JP2022001869A - アミロイド及びアルツハイマー病の存在をスクリーニングアウトするための血液検査 - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)により授与されたA
G039389及びAG12300による政府支援でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
and Recommendations. 2015)。この早期診断へのアクセスの制限は、処置開始の遅延、家族への諸サービスの提供の遅れ、並びに生活の質の全体的な低下、及び家族の負担の増加に関連している(Novak KR, J. Hispanics/Latinos and Alzheimer's disease. Alzheimer's Association; May 18, 2004 2004)。プライマリケア通院に利用できる時間(平均18分間)が限られていることを考慮すれば、プライマリケアプロバイダーは、どのようにすればAWV必要条件を満たせるのかという大きなジレンマを抱き続けている。
−6、IL−7、IL−10、IL−18、I309、第VII因子、TARC(胸腺及び
活性化制御ケモカイン,thymus and activation-regulated chemokine)、血清アミロイ
ドA(SAA,serum amyloid A)、及び細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1,intercellular cell-adhesion molecule-1)の少なくとも4個、5個、6個、7個、8個、9
個、10個、15個、20個、又は21個の発現レベルを決定するステップ;サンプルからの発現レベルを、患者集団を代表する統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと比較するステップ;並びに統計的にロックダウンされた多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルとの比較から、患者がアルツハイマー病についてのさらなる診断検査から除外されるかどうかを決定し、それにより、前記患者のさらなる検査の必要性を除去するステップを含む、アルツハイマー病のさらなる診断手順の必要性から患者を除外するための方法を含む。一態様において、方法は、患者の年齢、性別、及び教育を因子として含めるステップをさらに含む。別の態様において、タンパク質の5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、又は21個の発現レベルが決定される。別の態様において、方法は、アルツハイマー病について0.95より高い陰性適中率を有する。別の態様において、方法は、アルツハイマー病について0.80より高い陽性適中率を有する。別の態様において、方法は、軽度認知障害(MCI,mild cognitive impairment)について0.90より高い陰性適中率を有する。別の態様に
おいて、方法は、軽度認知障害について0.4以上、例えば、0.5、0.6、0.7、0.8の陽性適中率を有する。別の態様において、方法は、アルツハイマー病について、0.95より高い陰性適中率、及び0.4以上、例えば、0.5、0.6、0.7、0.8の陽性適中率を有する。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加の診断検査を回避するステップであって、診断検査が、アルツハイマー病を排除するための、PETアミロイド及び/又はタウスキャン、アミロイドスキャニング方法、アミロイド、タウ、及び他のアルツハイマーの診断バイオマーカーのアッセイのための腰椎穿刺、構造的及び機能的MRIから選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての特異的なアミロイド及び/又はタウを標的とする追加の処置を回避するステップであって、処置が、アミロイド又はタウ診断バイオマーカー(すなわち、PETスキャン、腰椎穿刺)から選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカーを含み、AD、MCI、及び神経変性疾患について0.9以上のNPV及び0.4以上のPPVを有する。別の態様において、スクリーニングは、0.90より高いNPVで精度をさらに向上させるために、5個のタンパク質マーカー及び認知検査(例えば、電子的)を含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、MMSE、又はMoCAの少なくとも1つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、APOE4ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、4個のタンパク質は、IL10、IL5、IL6、及びTNFαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも3個はIL5、IL6、及びTNFαである。
カイン)、血清アミロイドA(SAA)、及び細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)の少なくとも4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、又は21個の発現レベルを決定するステップ;サンプルからの発現レベルを、患者集団を代表する統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと比較するステップ;並びに、患者がアルツハイマー病についてのさらなる診断検査から除外されるかどうかを決定し、それにより、アルツハイマー病についての0.90より高い陰性適中率で、患者のさらなる検査の必要性を除去するステップを含む、アルツハイマー病のさらなる診断検査の必要性から患者を除外するための方法を含む。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加のスクリーニング検査を回避するステップであって、スクリーニングが、PETアミロイド及び/又はタウスキャン、アミロイドスキャニング方法、腰椎穿刺アミロイド及び/又はタウ手順、構造MRI、並びに詳細な神経心理学的検査から選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加の処置を回避するステップであって、処置が、アミロイド疾患修飾療法、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体遮断剤、及び他のアルツハイマーの治療から選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカーを含み、AD、MCI、及び神経変性疾患について0.9以上のNPV及び0.4以上のPPVを有する。別の態様において、スクリーニングは、0.90より高いNPVで精度をさらに向上させるために、5個のタンパク質マーカー及び厳選した認知検査(電子的)を含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、MMSE、又はMoCAの少なくとも1つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、APOE4ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、4個のタンパク質は、IL10、IL5、IL6、及びTNFαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも3個はIL5、IL6、及びTNFαである。
(胸腺及び活性化制御ケモカイン)、血清アミロイドA(SAA)、及び細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)の少なくとも4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、又は21個の発現レベルを決定するために用いられる、試薬;患者集団を代表する統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと共に、サンプルからの発現レベルを決定するアルゴリズムを含むコードセグメント;並びに、患者がアルツハイマー病についてのさらなる診断検査又は処置から除外されるかどうかを決定し、それにより、アルツハイマー病についての0.90より高い陰性適中率で、患者のさらなる検査の必要性を除去するためにコードセグメントを用いるプロセッサを含む、アルツハイマー病を有することが疑われる患者を除外するためのプライマリケア、専門ケア及び臨床試験設定における使用に適応した血液検査を含む。別の態様において、方法は、0.90より高いNPVで精度をさらに向上させるために、認知検査を行うためのコードセグメントをさらに含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカー(TNFα、CRP、IL7、IL5、IL6)を含み、AD、MCI、及び神経変性疾患について0.9以上のNPV及び0.4以上のPPVを有する。別の態様において、スクリーニングは、0.90より高いNPV及び0.50より高いPPVで精度をさらに向上させるために、5個のタンパク質マーカー(TNFα、CRP、IL7、IL5、IL6)及び厳選した認知検査(電子的)を含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、MMSE、又はMoCAの少なくとも1つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、APOE4ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、4個のタンパク質は、IL10、IL5、IL6、及びTNFαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも3個はIL5、IL6、及びTNFαである。
TARC(胸腺及び活性化制御ケモカイン)、血清アミロイドA(SAA)、及び細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)の少なくとも4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、又は21個の発現レベルを決定するステップ;サンプルからの発現レベルを、統計的にロックダウンされた、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと比較するステップ;患者集団を代表する、統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルとの比較から、患者が脳アミロイド及び/又はタウを有する可能性が低いかどうかを決定するステップ;並びに、患者が、脳アミロイド及び/又はタウの存在を有することから排除される場合には、患者を臨床研究への加入から除外するステップを含む、患者をスクリーニングして、脳アミロイド及び/又はタウの存在を排除することにより臨床研究への加入から患者を除外するための方法を含む。別の態様において、スクリーニングは、5個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、MMSE、又はMoCAの少なくとも1つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、APOE4ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、4個のタンパク質は、IL10、IL5、IL6、及びTNFαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも3個はIL5、IL6、及びTNFαである。
、「1つの(an)」、及び「その(the)」などの用語は、単数の実体のみを指すように
は意図されず、一般的なクラスを含み、その特定の例が例証のために用いられ得る。本明細書における用語法は、本発明の特定の実施形態を記載するために用いられるが、それらの用法は、特許請求の範囲での概略を除き、本発明を定めるものではない。
Adams, P, Wilhelmsen, K, & Diaz-Arrastia, R. A blood based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2011;32:55-62、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A Blood-Based Screening Tool for Alzheimer's Disease That Spans Serum and Plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6(12):e28092、O'Bryant SE, Xiao G, Edwards M, et al. Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans. Journal of Alzheimer's Disease. 2013;34(4):841-849)についての新規な血液に基づいたスクリーニングツールを含む。プ
ライマリケア設定内で早期診断を得ることは、最新の治療へのアクセスを増加させ、全体的な医療費を低下させ(Fillit H, Hill J. Economics of dementia and pharmacoeconomics of dementia therapy. American Journal Geriatric Pharmacotherapy. 2005;3(1):39-49)、介護施設への入所を遅延させ(Mueller SG, Weiner MW, Thal LJ, et al. Ways toward an early diagnosis in Alzheimer's disease: The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Alzheimer's and Dementia. 2005;1(1):55-66)、地域の情
報源との繋がりを促進し、介護者ストレスを低下させ(Connell CM, Roberts JS, McLaughlin SJ, Carpenter BD. Black and white adult family members' attitudes toward a dementia diagnosis. Journal of the American Geriatrics Society. 2009;57(9):1562-1568)、加えて、将来計画を支援する(Knopman D, Donohue JA, Gutterman EM. Patterns of care in the early stages of Alzheimer's disease: Impediments to timely diagnosis. Journal of the American Geriatrics Society. 2000;48(3):300-304)ことがで
きる。このモデルは、プライマリケアにおける乳がんスクリーニングの進化にならう(Lundquist TS, Ready RE. Screening for Alzheimer's disease: Inspiration and ideas from breast cancer strategies. Journal of Applied Gerontology. 2015;34(3):317-328)。
British Journal of Cancer. 2010;103(9):1313-1317、Jani D, Allinson J, Berisha F, et al. Recommendations for Use and Fit-for-Purpose Validation of Biomarker Multiplex Ligand Binding Assays in Drug Development. AAPS Journal. 2015、Lee JW, Devanarayan V, Barrett YC, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharmaceutical Research. 2006;23(2):312-328)、及びバイオマーカー自体の所望の性能を定義することが重要である。この場合、
プライマリケア設定に適用される場合、AD血液スクリーニング器具の全体的な目的は何か?それは、ADを「診断する」ことなのか、又は誰がフォローアップ試験を必要とするのかを決定することなのか?プライマリケア設定(及び他の設定)において、ほとんど全てのスクリーニング検査についての使用の基本的な状況は、より侵襲的で、且つ費用のかかる手順を受ける患者の数を減らすためにその疾患を有しない者を排除することである。例えば、マンモグラフィは、陽性適中率(PPV, positive predictive value)が30%より下であるため、乳がんを確定しない(Campari C, Rossi PG, Mori CA, et al. Impact of the Introduction of Digital Mammography in an Organized Screening Program
on the Recall and Detection Rate. Journal of Digital Imaging. 2016;29(2):235-242、Lee CS, Bhargavan-Chatfield M, Burnside ES, Nagy P, Sickles EA. The national mammography database: Preliminary data. American Journal of Roentgenology. 2016;206(4):883-890)。追加として、プライマリケアにおけるうつ病のスクリーニングは、低いPPV(例えば、0.15〜0.27)を有するが(Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964)、陰性適中力は優れている(0.96より高い)(Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964)。どちらの場合においても、スクリーニング検査は、フォローアップ試験(生検、精神科医への紹介)を必要とする者のみがそのような手順を受けることを保証し、それは、患者にとって費用抑制及び不必要な医療サービスの低減として機能する。
認知評価,Montreal Cognitive Assessment)、又はそれらの等価物の少なくとも1つか
ら選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を用いて、プライマリケアサイトで決定することができる。ある特定の実施形態において、認知検査及び/又はAPO4ジェノタイピングと共に、0.8以上、例えば、0.85、0.90、又は0.95のNPV、及び0.4以上のPPVを提供する5個のマーカーが選択される。
Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease in Elderly Mexican Americans.
Journal of Alzheimer's Disease. 2015;47(1):129-136)。HABLE研究、地域在住
のメキシコ系アメリカ人及び非ヒスパニック系白人の間での認知的加齢の進行中の疫学研究から空腹時サンプルを分析した。HABLE研究は、ヒト疾患の研究を行う提携地域を含む、地域に基づく参加型調査(CBPR,community-based participatory research)アプローチを利用する。この研究は、IRB認可プロトコールの下で行われ、各参加者(及び/又は認知障害者についての情報提供者)は、書面のインフォームドコンセントを提供した。各参加者は、問診(すなわち、病歴、薬物療法、及び保健行動)、詳細な神経心理学的検査、採血、及び健康診断(システムレビュー、Hachinski虚血インデックススケ
ール、簡易神経学的スクリーニング)を受けた。検査は、参加者の好みによって英語又はスペイン語で履行された。コンセンサス診断は、公開された基準に従って割り当てられた(McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer'sdisease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53)。
al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53、McKeith IG, Fairbairn AF, Perry RH, Thompson P. The clinical diagnosis and misdiagnosis of senile dementia of
Lewy body type (SDLT). British Journal of Psychiatry. 1994;165(SEP.):324-332、Anonymous. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry. 1994;57(4 (Print)):416-418、Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. Movement Disorders. 2007;22(12):1689-1707)。サンプルは、前のADC作業からの診療所に基づく対
象及び地域に基づく対象から引き出された。
ジャクソンビルADCバイオレポジトリからの診療所に基づくサンプルをアッセイした。各参加者は、NACCプロトコールに従って、問診、神経心理学的検査、採血、及び健康診断を受けた。コンセンサス診断は、公開された基準に基づいて割り当てられた(McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53、McKeith IG, Fairbairn AF, Perry RH, Thompson P. The clinical diagnosis and misdiagnosis of senile dementia of Lewy body type (SDLT). British Journal of Psychiatry. 1994;165(SEP.):324-332、Anonymous. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry. 1994;57(4 (Print)):416-418、Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. Movement Disorders. 2007;22(12):1689-1707)。
、認知検査、及び採血を受けた。全ての参加者(又は彼らの代理人)は、インフォームドコンセント用紙にサインし、患者機密は、ヘルシンキ宣言(1964)に従い、違反されなかった。コンセンサス診断は、公開された基準に従って割り当てられた(McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53)
。表1は、各コホートの人口統計的特徴を含有する。
室温で、30分間、凝固させた;(3)サンプルを、収集から1時間以内に、室温で、1300xgで10分間、遠心分離した;(4)1.0mLアリコートをクライオバイアル(cryovial)チューブへ移した;及び(5)サンプルを、使用するまで保存のために−80℃フリーザーへ入れた。血漿 − (1)血液を、10mLラベンダートップ(lavender-top)(EDTA)チューブへ収集し、10〜12回、優しく反転させた;(2)チューブを、収集から1時間以内に、室温で、1300xgで10分間、遠心分離した;(3)1mLアリコートをクライオバイアルチューブへ移した;及び(4)チューブを、保存のために−80℃フリーザーに入れた。表2は、診断による血液サンプルの内訳を提供する。
プラットフォームは、ADを含む様々な範囲のヒト疾患に関連したバイオマーカーをアッセイするのに広く用いられている。アッセイされるマーカーは、本発明者らの以前に検証されたAD血液スクリーニング(O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, et al. Validation of
a serum screen for alzheimer's disease across assay platforms, species, and tissues. Journal of Alzheimer's Disease. 2014;42(4):1325-1335)に由来し、FABP、ベータ2ミクログロブリン、PPY、可溶性腫瘍壊死因子受容体1(sTNFR1)、CRP、VCAM−1、トロンボポエチン、α2マクログロブリン、エオタキシン3、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)、テネイシンC(TNC)、IL−5、IL−6、IL−7、IL−10、IL−18、I309、第VII因子、TARC(胸腺及び活性化制
御ケモカイン)、血清アミロイドA(SAA)、及び細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)を含んだ。アッセイプラットフォームの検出限界(例えば、LDD)及び他の性能パラメータ(例えば、CVなど)に関する情報は、第一著者から入手することができる。
ドライン(Group BDW. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther.69:89-95)に従って、プライマリケア
設定において参照として用いられたn=1,128の個体の「ロックダウンされた」参照コホートが作成され、その残りのサンプルを、参照サンプルの検証のために利用した。このAD血液スクリーニングを検討する全ての将来的な臨床試験及び他の地域に基づくプロジェクトは、このロックダウンされた参照サンプルを用いるだろう。このロックダウンされたコホートは、多民族性で、地域及び診療所に基づいており、検証されるバイオマーカーの実行に必要とされるように、幅広い年齢範囲を網羅する(Cummings J, Raynaud F, Jones L, Sugar R, Dive C. Fit-for-purpose biomarker method validation for application in clinical trials of anticancer drugs. British Journal of Cancer. 2010;103(9):1313-1317、Jani D, Allinson J, Berisha F, et al. Recommendations for Use and
Fit-for-Purpose Validation of Biomarker Multiplex Ligand Binding Assays in Drug
Development. AAPS Journal. 2015)。感度、特異度、及び受診者動作特性曲線(AUC,receiver operating characteristic curve)下面積はRF分析から生じた。陽性適中
率(PPV)及び陰性適中率(NPV, negative predictive value)は、ベイズ統計学を用い、ADの12%推定基準率を用いて計算された(O'Bryant SE, Lucas JA. Estimating the predictive value of the Test of Memory Malingering: An illustrative example for clinicians. Clinical Neuropsychologist. 2006;20(3):533-540)。
N,Sensitivity)は0.63であり、それは、結果として、0.81のPPV及びNP
V=0.95を生じた。費用低下及び拡張性を考慮しようとして、本発明者らは、AD血液検査を上位10個のプロテオミクスマーカー(TNFa、I309、sICAM1、CRP、IL10、TNC、FVII、IL6、IL7、IL5)だけに制限した。全体的なAUCは0.90であった。SP=0.98を維持する場合、SNは0.58に下がり、それは、結果として、PPV=0.80及びNPV=0.95を生じた。図3は、ADを検出するために上位5個のマーカー(TNFα、CRP、IL7、IL5、IL6)を用いた結果を示し、SP=0.95に維持すると、SNは0.50に下がり、それは結果として、NPV=0.94及びPPV=0.53を生じた。
対NC)を検出するために、予備的分析も行った。21−タンパク質+人口統計学AD血液検査を用いると、全体的なAUCは0.92であった。SP=0.98に設定すると、SNは0.62であった。任意の神経変性疾患の15%基準率を用いると、任意の神経変性疾患(AD、PD、LDB、前頭側頭型認知症(FTD,Frontotemporal dementia)、及び血管性認知症(VaD,vascular dementia))を検出することについて、PPV
は0.85であり、NPV=0.94であった。上位10個のマーカーを用いると、AUCは0.89であった。SP=0.95に維持すると、SNは0.40であり、それは結果として、PPV=0.59及びNPV=0.90を生じた。任意の神経変性疾患を検出するために上位5個のマーカー(TNFα、CRP、IL7、IL5、IL6)を用いて、SP=0.95を維持すると、SNは0.40に下がり、それは結果として、NPV=0.90及びPPV=0.59を生じた。
RB, Vemuri SP. Depression in later life: A diagnostic and therapeutic challenge. American Family Physician. 2004;69(10):2375-2382)、プライマリケア設定においてうつ病をスクリーニングすることについて、PPV=0.15及びNPV=0.99を生じる(Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964)。CES−Dは、大うつ病についてPPV=0.27及びNPV=1.0、並びに小うつ病についてPPV=0.10及びNPV=0.96を提供した(Watson LC, Pignone MP.
Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964)。糖尿病性ケトアシドーシス(DKA,diabetic ketoacidosis)を検出するための救急室スクリーニング設定における
尿検査試験紙は、PPV=0.15であるが、NPV=0.99を生じる。G−FOBTは、結腸直腸がんを検出することについて、PPV=0.35及びNPV=0.99を提供する(Elsafi SH, Alqahtani NI, Zakary NY, Al Zahrani EM. The sensitivity, specificity, predictive values, and likelihood ratios of fecal occult blood test for
the detection of colorectal cancer in hospital settings. Clinical and Experimental Gastroenterology. 2015;8:279-284)。肺がんスクリーニングのための低線量CTは、PPV=0.42及びNPV=0.99を提供する。PSAは、低いPPVを有するが、優れたNPVを有する(Arora S, Henderson SO, Long T, Menchine M. Diagnostic accuracy of point-of-care testing for diabetic ketoacidosis at emergency-department triage: β-hydroxybutyrate versus the urine dipstick. Diabetes Care. 2011;34(4):852-854)。妊娠糖尿病を検出することについて、毛細管血血糖のみは、20% PP
Vを有するが、0.95のNPVを有する(Bhavadharini B, Mahalakshmi MM, Maheswari K, et al. Use of capillary blood glucose for screening for gestational diabetes mellitus in resource-constrained settings. Acta Diabetologica. 2016;53(1):91-97)。
び「を有する(has)」などの「を有すること(having)」の任意の形)、「を含むこと
(including)」(並びに「を含む(includes)」及び「を含む(include)」などの「を含むこと(including)」の任意の形)、又は「を含有すること(containing)」(並び
に「を含有する(contains)」及び「を含有する(contain)」などの「を含有すること
(containing)」の任意の形)は、包括的、又は開放型であり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書に提供された組成物及び方法のいずれかの実施形態において、「を含むこと(comprising)」は、「から本質的になること(consisting essentially of)」又は「からなること(consisting of)」に置き換えられ得る。本明細書に用いられる場合、句「から本質的になること(consisting essentially of)
」は、特定された整数又はステップ、加えて特許請求された発明の特性又は機能に実質的に影響することがない整数又はステップを要求する。本明細書に用いられる場合、用語「からなること(consisting of)」は、列挙された整数(例えば、特徴、要素、特性、性
質、方法/プロセスのステップ、又は限定)又は整数の群(例えば、特徴(複数可)、要素(複数可)、特性(複数可)、性質(複数可)、方法/プロセスのステップ(複数可)、又は限定(複数可))のみの存在を示すように用いられる。
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Claims (1)
- プライマリケア設定において患者から血液又は血清サンプルを得るステップ;
以下のタンパク質:FABP、ベータ2ミクログロブリン、PPY、可溶性腫瘍壊死因子受容体1(sTNFR1)、CRP、VCAM−1、トロンボポエチン、α2マクログロブリン、エオタキシン3、腫瘍壊死因子−アルファ(TNF−α)、テネイシンC(TNC)、IL−5、IL−6、IL−7、IL−10、IL−18、I309、第VII因子
、胸腺及び活性化制御ケモカイン(TARC)、血清アミロイドA(SAA)、及び細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)の少なくとも4個の発現レベルを決定するステップ;
前記サンプルからの発現レベルを、患者集団を代表する統計的サンプルと比較するステップ;並びに
前記統計的サンプルとの比較から、前記患者がアルツハイマー病についてのさらなる検査から除外されるかどうかを決定し、それにより、前記患者のさらなる検査の必要性を除去するステップ
を含む、アルツハイマー病のさらなる分析の必要性から前記患者を除外するための方法。
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