JP6936818B2 - アミロイド及びアルツハイマー病の存在をスクリーニングアウトするための血液検査 - Google Patents
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Description
連邦政府資金による研究の言明
この発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）により授与されたＡＧ０３９３８９及びＡＧ１２３００による政府支援でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
この発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）により授与されたＡＧ０３９３８９及びＡＧ１２３００による政府支援でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、一般的に、プライマリケア、専門ケア、又は臨床試験設定における疾患スクリーニングの分野、より具体的には、アルツハイマー病の追加の診断手順から患者を除外し、それにより、全体的な疾患検出費用を低下させるための単純な血液検査を用いる方法に関する。
本発明の範囲を限定することなく、その背景は、血液マーカースクリーニングに関して記載される。
アルツハイマー病（ＡＤ，Alzheimer’s disease）は、最もよく見られる認知症であり、６５歳を超える人々についての死因の第５位である（Alzheimer's Association. 2008 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's & Dementia. 2008;4(2):110-133）。現在、５百万人を超える米国人がアルツハイマー病（ＡＤ）を患っている（Association As. 2013 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimer's & Dementia. 2013;9(2):1-72）。さらに、それらの数は２０５０年までに指数関数的に増大するだろうと推定される。ＡＤは、年間医療費が、循環器疾患（ＣＶＤ，cardiovascular disease）のものと同じくらいで、がんより多くかかる（Hurd MD, Martorell P, Delavande A, Mullen KJ, Langa KM. Monetary Costs of Dementia in the United States. New England Journal of Medicine. 2013;368(14):1326-1334）。これらの急速に増加する数の結果として、プライマリケア設定に用いられる、時間効率及び費用効率が高いスクリーニングツールの同定の必要性が増大している。
Centers for Medicare and Medicaid Servicesは、最近、認知試験を含むAnnual Wellness Visit（ＡＷＶ）を実施している（CMS.gov）；しかしながら、２０１５年米国老年学会の作業グループは、「高齢者は、彼らのプライマリケアプロバイダーを伴う日常的通院中、認知障害について不適切に評価されている」と報告した（American GSo. The Gerontological Society of American Workgroup on Cognitive Impairment Detection: Report and Recommendations. 2015）。この早期診断へのアクセスの制限は、処置開始の遅延、家族への諸サービスの提供の遅れ、並びに生活の質の全体的な低下、及び家族の負担の増加に関連している（Novak KR, J. Hispanics/Latinos and Alzheimer's disease. Alzheimer's Association; May 18, 2004 2004）。プライマリケア通院に利用できる時間（平均１８分間）が限られていることを考慮すれば、プライマリケアプロバイダーは、どのようにすればＡＷＶ必要条件を満たせるのかという大きなジレンマを抱き続けている。
Alzheimer's Association. 2008 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's & Dementia. 2008;4(2):110-133
Association As. 2013 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimer's & Dementia. 2013;9(2):1-72
Hurd MD, Martorell P, Delavande A, Mullen KJ, Langa KM. Monetary Costs of Dementia in the United States. New England Journal of Medicine. 2013;368(14):1326-1334
American GSo. The Gerontological Society of American Workgroup on Cognitive Impairment Detection: Report and Recommendations. 2015
Novak KR, J. Hispanics/Latinos and Alzheimer's disease. Alzheimer's Association; May 18, 2004 2004
一実施形態において、本発明は、プライマリケア設定、専門診療設定、又は臨床試験設定において、患者から血液又は血清サンプルを得るステップ；以下のタンパク質：ＦＡＢＰ、ベータ２ミクログロブリン、ＰＰＹ、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１，soluble tumor necrosis factor receptor 1）、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ−１、トロンボポエチン、α２マクログロブリン、エオタキシン３、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α，tumor necrosis factor-alpha）、テネイシンＣ（ＴＮＣ，tenascin C）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化制御ケモカイン，thymus and activation-regulated chemokine）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ，serum amyloid A）、及び細胞間細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１，intercellular cell-adhesion molecule-1）の少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、又は２１個の発現レベルを決定するステップ；サンプルからの発現レベルを、患者集団を代表する統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと比較するステップ；並びに統計的にロックダウンされた多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルとの比較から、患者がアルツハイマー病についてのさらなる診断検査から除外されるかどうかを決定し、それにより、前記患者のさらなる検査の必要性を除去するステップを含む、アルツハイマー病のさらなる診断手順の必要性から患者を除外するための方法を含む。一態様において、方法は、患者の年齢、性別、及び教育を因子として含めるステップをさらに含む。別の態様において、タンパク質の５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、又は２１個の発現レベルが決定される。別の態様において、方法は、アルツハイマー病について０．９５より高い陰性適中率を有する。別の態様において、方法は、アルツハイマー病について０．８０より高い陽性適中率を有する。別の態様において、方法は、軽度認知障害（ＭＣＩ，mild cognitive impairment）について０．９０より高い陰性適中率を有する。別の態様において、方法は、軽度認知障害について０．４以上、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８の陽性適中率を有する。別の態様において、方法は、アルツハイマー病について、０．９５より高い陰性適中率、及び０．４以上、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８の陽性適中率を有する。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加の診断検査を回避するステップであって、診断検査が、アルツハイマー病を排除するための、ＰＥＴアミロイド及び／又はタウスキャン、アミロイドスキャニング方法、アミロイド、タウ、及び他のアルツハイマーの診断バイオマーカーのアッセイのための腰椎穿刺、構造的及び機能的ＭＲＩから選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての特異的なアミロイド及び／又はタウを標的とする追加の処置を回避するステップであって、処置が、アミロイド又はタウ診断バイオマーカー（すなわち、ＰＥＴスキャン、腰椎穿刺）から選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカーを含み、ＡＤ、ＭＣＩ、及び神経変性疾患について０．９以上のＮＰＶ及び０．４以上のＰＰＶを有する。別の態様において、スクリーニングは、０．９０より高いＮＰＶで精度をさらに向上させるために、５個のタンパク質マーカー及び認知検査（例えば、電子的）を含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、ＭＭＳＥ、又はＭｏＣＡの少なくとも１つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、ＡＰＯＥ４ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、４個のタンパク質は、ＩＬ１０、ＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも３個はＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。
本発明のさらに別の実施形態は、プライマリケア、専門ケア又は臨床試験設定において、患者から血液又は血清サンプルを得るステップ；以下のタンパク質：ＦＡＢＰ、ベータ２ミクログロブリン、ＰＰＹ、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ−１、トロンボポエチン、α２マクログロブリン、エオタキシン３、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化制御ケモカイン）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、及び細胞間細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、又は２１個の発現レベルを決定するステップ；サンプルからの発現レベルを、患者集団を代表する統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと比較するステップ；並びに、患者がアルツハイマー病についてのさらなる診断検査から除外されるかどうかを決定し、それにより、アルツハイマー病についての０．９０より高い陰性適中率で、患者のさらなる検査の必要性を除去するステップを含む、アルツハイマー病のさらなる診断検査の必要性から患者を除外するための方法を含む。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加のスクリーニング検査を回避するステップであって、スクリーニングが、ＰＥＴアミロイド及び／又はタウスキャン、アミロイドスキャニング方法、腰椎穿刺アミロイド及び／又はタウ手順、構造ＭＲＩ、並びに詳細な神経心理学的検査から選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、方法は、最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加の処置を回避するステップであって、処置が、アミロイド疾患修飾療法、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体遮断剤、及び他のアルツハイマーの治療から選択される、ステップをさらに含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカーを含み、ＡＤ、ＭＣＩ、及び神経変性疾患について０．９以上のＮＰＶ及び０．４以上のＰＰＶを有する。別の態様において、スクリーニングは、０．９０より高いＮＰＶで精度をさらに向上させるために、５個のタンパク質マーカー及び厳選した認知検査（電子的）を含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、ＭＭＳＥ、又はＭｏＣＡの少なくとも１つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、ＡＰＯＥ４ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、４個のタンパク質は、ＩＬ１０、ＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも３個はＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。
本発明のさらに別の実施形態は、プライマリケア設定における使用に適応した検出可能なマーカーを含む１つ又は２つ以上の試薬であって、検出可能なマーカーが、以下のタンパク質：ＦＡＢＰ、ベータ２ミクログロブリン、ＰＰＹ、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ−１、トロンボポエチン、α２マクログロブリン、エオタキシン３、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化制御ケモカイン）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、及び細胞間細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、又は２１個の発現レベルを決定するために用いられる、試薬；患者集団を代表する統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと共に、サンプルからの発現レベルを決定するアルゴリズムを含むコードセグメント；並びに、患者がアルツハイマー病についてのさらなる診断検査又は処置から除外されるかどうかを決定し、それにより、アルツハイマー病についての０．９０より高い陰性適中率で、患者のさらなる検査の必要性を除去するためにコードセグメントを用いるプロセッサを含む、アルツハイマー病を有することが疑われる患者を除外するためのプライマリケア、専門ケア及び臨床試験設定における使用に適応した血液検査を含む。別の態様において、方法は、０．９０より高いＮＰＶで精度をさらに向上させるために、認知検査を行うためのコードセグメントをさらに含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカー（ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、ＩＬ６）を含み、ＡＤ、ＭＣＩ、及び神経変性疾患について０．９以上のＮＰＶ及び０．４以上のＰＰＶを有する。別の態様において、スクリーニングは、０．９０より高いＮＰＶ及び０．５０より高いＰＰＶで精度をさらに向上させるために、５個のタンパク質マーカー（ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、ＩＬ６）及び厳選した認知検査（電子的）を含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、ＭＭＳＥ、又はＭｏＣＡの少なくとも１つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、ＡＰＯＥ４ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、４個のタンパク質は、ＩＬ１０、ＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも３個はＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。
別の実施形態において、本発明は、患者から血液又は血清サンプルを得るステップ；以下のタンパク質：ＦＡＢＰ、ベータ２ミクログロブリン、ＰＰＹ、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ−１、トロンボポエチン、α２マクログロブリン、エオタキシン３、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化制御ケモカイン）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、及び細胞間細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、又は２１個の発現レベルを決定するステップ；サンプルからの発現レベルを、統計的にロックダウンされた、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルと比較するステップ；患者集団を代表する、統計的にロックダウンされたサンプル、例えば、多民族の幅広い年齢範囲の統計的サンプルとの比較から、患者が脳アミロイド及び／又はタウを有する可能性が低いかどうかを決定するステップ；並びに、患者が、脳アミロイド及び／又はタウの存在を有することから排除される場合には、患者を臨床研究への加入から除外するステップを含む、患者をスクリーニングして、脳アミロイド及び／又はタウの存在を排除することにより臨床研究への加入から患者を除外するための方法を含む。別の態様において、スクリーニングは、５個のタンパク質マーカー、及び時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、ＭＭＳＥ、又はＭｏＣＡの少なくとも１つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を含み、ＡＰＯＥ４ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい。別の態様において、４個のタンパク質は、ＩＬ１０、ＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。別の態様において、タンパク質の少なくとも３個はＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦαである。
本発明の特徴及び利点のより完全な理解のために、添付の図と共に発明の詳細な説明が参照される。
ＡＤを検出し、且つＡＤを他の認知症から区別するための多段診断プロセスフローチャートを示す図である。
ＡＤを検出し、且つＡＤを他の認知症から区別するためのより詳細なフローチャートを示す図である。
ＳＰ＝０．９５を維持して、上位５個のマーカー（ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、ＩＬ６）を用いてＡＤを検出した結果を示す図であり、ＳＮは０．５０に下がり、その結果として、ＮＰＶ＝０．９４及びＰＰＶ＝０．５３を生じた。
１０個のマーカーの訓練セットを用いたＡＤ対ＮＣ血清についての感度／特異度を示すグラフである。
１０個のマーカーの訓練セットを用いたＡＤ対ＮＣ血清についての感度対特異度を示すグラフである。
３ＸＴｇ（ｎ＝９）及び対照（ｎ＝９）のマウス［図６Ａ］並びにヒト対照（Ｃ ｎ＝９）及びアルツハイマー病（ＡＤ ｎ＝９）患者［図６Ｂ］由来の脳組織切片が固定され、ＩＬ−６又はＴＮＦαに対する一次抗体及び蛍光標識二次抗体（緑色）で免疫染色されたことを示す図である。図６Ａ及び６Ｂのそれぞれの右側の棒グラフは、内皮特異的マーカー、フォンビルブランド因子（ｖＷＦ，von Willebrand factor、赤色）に対して標準化された微小血管のシグナル強度を表示し、対照値は１に設定された。＊＊＊ｐ＜０．００１。
本発明の様々な実施形態の作製及び使用が下記で詳細に論じられているが、本発明が、幅広い種類の特定の状況において具体化され得る、多くの適用できる発明概念を提供することは認識されるべきである。本明細書に論じられた特定の実施形態は、単に、本発明を作製し、且つ使用するための特定のやり方を例証するのみであり、本発明の範囲を定めるものではない。
この発明の理解を促すために、いくつかの用語が下記に定義される。本明細書に定義された用語は、当業者により一般的に理解されているような意味をもつ。「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」などの用語は、単数の実体のみを指すようには意図されず、一般的なクラスを含み、その特定の例が例証のために用いられ得る。本明細書における用語法は、本発明の特定の実施形態を記載するために用いられるが、それらの用法は、特許請求の範囲での概略を除き、本発明を定めるものではない。
本発明は、現在の社会基盤に適合し得、且つさらなる診断精密検査を必要としない患者を排除するために用いられる、追加の診断検査の必要性から患者を除外するための血液検査及び方法を含む。本発明は、地域密着型診療所、専門診療所、又は臨床試験設定内で多段検出プロセス（Schneider P, Hampel H, Buerger K. Biological marker candidates of alzheimer's disease in blood, plasma, and serum. CNS Neuroscience and Therapeutics. 2009;15(4):358-374）における第１ステップとしての役割を果たし得る、ＡＤ（O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A serum protein-based algorithm for the detection of Alzheimer disease. Archives of Neurology. 2010;67(9):1077-1081、O'Bryant S, Xiao, G, Barber, R, Reisch, J, Hall, J, Cullum, CM, Doody, R, Fairchild, T, Adams, P, Wilhelmsen, K, & Diaz-Arrastia, R. A blood based algorithm for the detection of Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2011;32:55-62、O'Bryant SE, Xiao G, Barber R, et al. A Blood-Based Screening Tool for Alzheimer's Disease That Spans Serum and Plasma: Findings from TARC and ADNI. PLoS ONE. 2011;6(12):e28092、O'Bryant SE, Xiao G, Edwards M, et al. Biomarkers of Alzheimer's disease among Mexican Americans. Journal of Alzheimer's Disease. 2013;34(4):841-849）についての新規な血液に基づいたスクリーニングツールを含む。プライマリケア設定内で早期診断を得ることは、最新の治療へのアクセスを増加させ、全体的な医療費を低下させ（Fillit H, Hill J. Economics of dementia and pharmacoeconomics of dementia therapy. American Journal Geriatric Pharmacotherapy. 2005;3(1):39-49）、介護施設への入所を遅延させ（Mueller SG, Weiner MW, Thal LJ, et al. Ways toward an early diagnosis in Alzheimer's disease: The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). Alzheimer's and Dementia. 2005;1(1):55-66）、地域の情報源との繋がりを促進し、介護者ストレスを低下させ（Connell CM, Roberts JS, McLaughlin SJ, Carpenter BD. Black and white adult family members' attitudes toward a dementia diagnosis. Journal of the American Geriatrics Society. 2009;57(9):1562-1568）、加えて、将来計画を支援する（Knopman D, Donohue JA, Gutterman EM. Patterns of care in the early stages of Alzheimer's disease: Impediments to timely diagnosis. Journal of the American Geriatrics Society. 2000;48(3):300-304）ことができる。このモデルは、プライマリケアにおける乳がんスクリーニングの進化にならう（Lundquist TS, Ready RE. Screening for Alzheimer's disease: Inspiration and ideas from breast cancer strategies. Journal of Applied Gerontology. 2015;34(3):317-328）。
（血液に基づいた、又はそうでない）バイオマーカーを設計する場合、使用又は目的適合性の状況（Cummings J, Raynaud F, Jones L, Sugar R, Dive C. Fit-for-purpose biomarker method validation for application in clinical trials of anticancer drugs. British Journal of Cancer. 2010;103(9):1313-1317、Jani D, Allinson J, Berisha F, et al. Recommendations for Use and Fit-for-Purpose Validation of Biomarker Multiplex Ligand Binding Assays in Drug Development. AAPS Journal. 2015、Lee JW, Devanarayan V, Barrett YC, et al. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharmaceutical Research. 2006;23(2):312-328）、及びバイオマーカー自体の所望の性能を定義することが重要である。この場合、プライマリケア設定に適用される場合、ＡＤ血液スクリーニング器具の全体的な目的は何か？それは、ＡＤを「診断する」ことなのか、又は誰がフォローアップ試験を必要とするのかを決定することなのか？プライマリケア設定（及び他の設定）において、ほとんど全てのスクリーニング検査についての使用の基本的な状況は、より侵襲的で、且つ費用のかかる手順を受ける患者の数を減らすためにその疾患を有しない者を排除することである。例えば、マンモグラフィは、陽性適中率（ＰＰＶ， positive predictive value）が３０％より下であるため、乳がんを確定しない（Campari C, Rossi PG, Mori CA, et al. Impact of the Introduction of Digital Mammography in an Organized Screening Program on the Recall and Detection Rate. Journal of Digital Imaging. 2016;29(2):235-242、Lee CS, Bhargavan-Chatfield M, Burnside ES, Nagy P, Sickles EA. The national mammography database: Preliminary data. American Journal of Roentgenology. 2016;206(4):883-890）。追加として、プライマリケアにおけるうつ病のスクリーニングは、低いＰＰＶ（例えば、０．１５〜０．２７）を有するが（Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964）、陰性適中力は優れている（０．９６より高い）（Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964）。どちらの場合においても、スクリーニング検査は、フォローアップ試験（生検、精神科医への紹介）を必要とする者のみがそのような手順を受けることを保証し、それは、患者にとって費用抑制及び不必要な医療サービスの低減として機能する。
本発明は、より高価かつより侵襲的な手順を受ける必要がないプライマリケアに見られる高齢の患者の８５％以上を排除するために用いることができるプライマリケアＡＤ血液スクリーニングである。しかしながら、ＡＤ血液検査におけるスクリーニング陽性は、（１）鑑別のための神経学専門試験；（２）認知検査；並びに最後に、（３）脳脊髄液分析及び／又はＰＥＴアミロイド画像化の多段神経診断プロセスをもたらし得る。ＡＤ血液スクリーニングロックダウン参照サンプルは、複数の診療所及び地域に基づく設定からのデータからなり、目的適合性のバイオマーカー検証方法により必要とされるように多民族性である。このＡＤ血液スクリーニングは、どの患者が、追加の高価かつ侵襲的な診断方法を受けるべきではないのかを決定し、それにより医療システムに実質的な費用節減を提供し得る、優れた適中力を生じる。
図１は、ＡＤについての多段神経診断精密検査及び鑑別診断のための最新の患者フローチャートの例を提供する。このプロセスは、ＡＤ及び非ＡＤ認知症について利用することができた。１番目のボックスにおいて、最初の診断又は結果は、診断質問に基づいて「はい」又は「いいえ」の回答を提供するように決定されることである。中央のボックスにおいて、質問は、アルツハイマー病が除外されているかどうかである。３番目のボックスにおいて、列挙された様々なバイオマーカーの発現レベルについて相対的な考慮がなされ、Ａ２Ｍ、Ｂ２Ｍ、エオタキシン、ＩＬ６、ＳＡＡ、ｓＩＣＡＭ１、ｓＶＣＡＭ１、ＴＡＲＣ、ＴＮＦａ、ＴＮＣのレベルの増加、代替として、及び加えて、患者がＡＰＯ４陽性であるかどうか、並びに／又は最後に、ＦＡＢＰ、ＦＶII、Ｉ３０９、ＩＬ１０、ＩＬ１８、ＭＩＰ１−ａ、ＰＰＹ、ＴＨＰＯのレベルの上昇があるかどうかを含む。ある特定の実施形態において、合わせて０．８以上、例えば、０．８５、０．９０、又は０．９５のＮＰＶを提供する５個のマーカーが選択される。
図２は、代替のフローチャートを提供する。１番目のボックスにおいて、最初の診断又は結果は、診断質問に基づいて「はい」又は「いいえ」の回答を提供するように決定されることである。中央のボックスにおいて、質問は、アルツハイマー病が除外されているかどうかである。３番目のボックスもまた、Ａ２Ｍ、Ｂ２Ｍ、エオタキシン、ＩＬ６、ＳＡＡ、ｓＩＣＡＭ１、ｓＶＣＡＭ１、ＴＡＲＣ、ＴＮＦａ、ＴＮＣのレベルの増加、代替として、及び加えて、患者がＡＰＯ４陽性であるかどうか、並びに／又は最後に、ＦＡＢＰ、ＦＶII、Ｉ３０９、ＩＬ１０、ＩＬ１８、ＭＩＰ１−ａ、ＰＰＹ、ＴＨＰＯのレベルの上昇があるかどうかを含むが、低い認知検査スコアの決定も含む。低い認知検査スコアは、例えば、時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ，mini-mental state examination）、若しくはＭｏＣＡ（モントリオール認知評価，Montreal Cognitive Assessment）、又はそれらの等価物の少なくとも１つから選択される認知検査、オンライン又は電子的検査を用いて、プライマリケアサイトで決定することができる。ある特定の実施形態において、認知検査及び／又はＡＰＯ４ジェノタイピングと共に、０．８以上、例えば、０．８５、０．９０、又は０．９５のＮＰＶ、及び０．４以上のＰＰＶを提供する５個のマーカーが選択される。
参加者。血液プロテオミクスデータを、複数の地域及び診療所に基づくコホートにわたる１，３２９人の個体から分析した。
ラテン系高齢者の健康及び加齢脳（ＨＡＢＬＥ，Health & Aging Brain Among Latino Elders）（Szerlip HM EM, Williams BJ, Johnson LA, Vintimilla RM & O'Bryant SE. Association of cognitive impairment with chronic kidney disease in Mexican Americans. Journal of the American Geriatric Society. 2015;63(10):2023-2028、Johnson LA, Gamboa A, Vintimilla R, et al. Comorbid Depression and Diabetes as a Risk for Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease in Elderly Mexican Americans. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;47(1):129-136）。ＨＡＢＬＥ研究、地域在住のメキシコ系アメリカ人及び非ヒスパニック系白人の間での認知的加齢の進行中の疫学研究から空腹時サンプルを分析した。ＨＡＢＬＥ研究は、ヒト疾患の研究を行う提携地域を含む、地域に基づく参加型調査（ＣＢＰＲ，community-based participatory research）アプローチを利用する。この研究は、ＩＲＢ認可プロトコールの下で行われ、各参加者（及び／又は認知障害者についての情報提供者）は、書面のインフォームドコンセントを提供した。各参加者は、問診（すなわち、病歴、薬物療法、及び保健行動）、詳細な神経心理学的検査、採血、及び健康診断（システムレビュー、Hachinski虚血インデックススケール、簡易神経学的スクリーニング）を受けた。検査は、参加者の好みによって英語又はスペイン語で履行された。コンセンサス診断は、公開された基準に従って割り当てられた（McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53）。
ＵＴＳＷ − アルツハイマー病センター。ＮＩＡにより資金供給されたＵＴＳＷ ＡＤＣバイオレポジトリからのサンプルを分析した。各参加者は、ＮＡＣＣプロトコールに従って、問診、神経心理学的検査、採血、及び健康診断を受けた。コンセンサス診断は、公開された基準に基づいて割り当てられた（McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53、McKeith IG, Fairbairn AF, Perry RH, Thompson P. The clinical diagnosis and misdiagnosis of senile dementia of Lewy body type (SDLT). British Journal of Psychiatry. 1994;165(SEP.):324-332、Anonymous. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry. 1994;57(4 (Print)):416-418、Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. Movement Disorders. 2007;22(12):1689-1707）。サンプルは、前のＡＤＣ作業からの診療所に基づく対象及び地域に基づく対象から引き出された。
メイヨクリニック、ジャクソンビルアルツハイマー病センター（Mayo Clinic, Jacksonville Alzheimer’s Disease Center）。ＮＩＡにより資金供給されたメイヨクリニックジャクソンビルＡＤＣバイオレポジトリからの診療所に基づくサンプルをアッセイした。各参加者は、ＮＡＣＣプロトコールに従って、問診、神経心理学的検査、採血、及び健康診断を受けた。コンセンサス診断は、公開された基準に基づいて割り当てられた（McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53、McKeith IG, Fairbairn AF, Perry RH, Thompson P. The clinical diagnosis and misdiagnosis of senile dementia of Lewy body type (SDLT). British Journal of Psychiatry. 1994;165(SEP.):324-332、Anonymous. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal Of Neurology, Neurosurgery, And Psychiatry. 1994;57(4 (Print)):416-418、Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. Movement Disorders. 2007;22(12):1689-1707）。
パナマ老化研究イニシアチブ（ＰＡＲＩ，Panama Aging Research Initiative）研究（Villarreal AE OBS, Edwards M, Grajales S & Britton GB for the Panama Aging Research Initiative. Serum-based protein profiles of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in elderly Hispanics. Neurodegener Dis Manag. 2016, in press）。パナマ人老化の史上初の研究である、ＰＡＲＩコホートからの地域に基づくサンプルをアッセイした。ＰＡＲＩ参加者は、パナマの首都であるパナマ市に位置する社会保障（ＳＳ，Social Security）の最大の公立病院の老人病科から募集された。各参加者は、問診、認知検査、及び採血を受けた。全ての参加者（又は彼らの代理人）は、インフォームドコンセント用紙にサインし、患者機密は、ヘルシンキ宣言（１９６４）に従い、違反されなかった。コンセンサス診断は、公開された基準に従って割り当てられた（McKhann D, Drockman, D., Folstein, M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group. Neurology. 1984;34:939-944、Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: An overview. CNS Spectrums. 2008;13(1):45-53）。表１は、各コホートの人口統計的特徴を含有する。
サンプル収集。ＵＴＳＷ−ＡＤＣ及びＰＡＲＩサンプルは非空腹時に収集され、一方、ＨＡＢＬＥサンプルは、空腹時に収集された。血清 − （１）血清サンプルを、１０ｍＬタイガートップ（tiger-top）チューブへ収集した；（２）サンプルを、垂直位置で、室温で、３０分間、凝固させた；（３）サンプルを、収集から１時間以内に、室温で、１３００ｘｇで１０分間、遠心分離した；（４）１．０ｍＬアリコートをクライオバイアル（cryovial）チューブへ移した；及び（５）サンプルを、使用するまで保存のために−８０℃フリーザーへ入れた。血漿 − （１）血液を、１０ｍＬラベンダートップ（lavender-top）（ＥＤＴＡ）チューブへ収集し、１０〜１２回、優しく反転させた；（２）チューブを、収集から１時間以内に、室温で、１３００ｘｇで１０分間、遠心分離した；（３）１ｍＬアリコートをクライオバイアルチューブへ移した；及び（４）チューブを、保存のために−８０℃フリーザーに入れた。表２は、診断による血液サンプルの内訳を提供する。
プロテオミクスアッセイ。プロテオミクスデータを、MSD社製のSECTOR Imager 2400A（www.mesoscale.comで入手可能）における電気化学発光（ＥＣＬ，electrochemiluminescence）を用いる多重バイオマーカーアッセイプラットフォームにより二連で得た。ＭＳＤプラットフォームは、ＡＤを含む様々な範囲のヒト疾患に関連したバイオマーカーをアッセイするのに広く用いられている。アッセイされるマーカーは、本発明者らの以前に検証されたＡＤ血液スクリーニング（O'Bryant SE, Xiao G, Zhang F, et al. Validation of a serum screen for alzheimer's disease across assay platforms, species, and tissues. Journal of Alzheimer's Disease. 2014;42(4):1325-1335）に由来し、ＦＡＢＰ、ベータ２ミクログロブリン、ＰＰＹ、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、ＣＲＰ、ＶＣＡＭ−１、トロンボポエチン、α２マクログロブリン、エオタキシン３、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１８、Ｉ３０９、第VII因子、ＴＡＲＣ（胸腺及び活性化制御ケモカイン）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、及び細胞間細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）を含んだ。アッセイプラットフォームの検出限界（例えば、ＬＤＤ）及び他の性能パラメータ（例えば、ＣＶなど）に関する情報は、第一著者から入手することができる。
統計的解析。解析を、ＩＢＭ ＳＰＳＳ２１及びＲを用いて実施した。カイ二乗及びｔ検定を用いて、カテゴリー変数（性別、人種）及び連続型変数（年齢、教育）、それぞれについて症例対対照を比較した。医学研究所（ＩＯＭ，Institute of Medicine）のガイドライン（Group BDW. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther.69:89-95）に従って、プライマリケア設定において参照として用いられたｎ＝１，１２８の個体の「ロックダウンされた」参照コホートが作成され、その残りのサンプルを、参照サンプルの検証のために利用した。このＡＤ血液スクリーニングを検討する全ての将来的な臨床試験及び他の地域に基づくプロジェクトは、このロックダウンされた参照サンプルを用いるだろう。このロックダウンされたコホートは、多民族性で、地域及び診療所に基づいており、検証されるバイオマーカーの実行に必要とされるように、幅広い年齢範囲を網羅する（Cummings J, Raynaud F, Jones L, Sugar R, Dive C. Fit-for-purpose biomarker method validation for application in clinical trials of anticancer drugs. British Journal of Cancer. 2010;103(9):1313-1317、Jani D, Allinson J, Berisha F, et al. Recommendations for Use and Fit-for-Purpose Validation of Biomarker Multiplex Ligand Binding Assays in Drug Development. AAPS Journal. 2015）。感度、特異度、及び受診者動作特性曲線（ＡＵＣ，receiver operating characteristic curve）下面積はＲＦ分析から生じた。陽性適中率（ＰＰＶ）及び陰性適中率（ＮＰＶ， negative predictive value）は、ベイズ統計学を用い、ＡＤの１２％推定基準率を用いて計算された（O'Bryant SE, Lucas JA. Estimating the predictive value of the Test of Memory Malingering: An illustrative example for clinicians. Clinical Neuropsychologist. 2006;20(3):533-540）。
表１は、サンプルの人口統計的特徴を提供する。参照「ロックダウンされた」コホート（ｎ＝１，１２８；対照 ｎ＝６１３、ＡＤ ｎ＝２５５、ＭＣＩ ｎ＝２６２）を利用して、残りのサンプル（ｎ＝２０１；対照 ｎ＝１０９、ＡＤ ｎ＝４５、ＭＣＩ ｎ＝４７）の間でＡＤを検出した。ＰＰＶ及びＮＰＶの計算について、１２％の集団基準率を用いた。「ロックダウンされた」参照コホートからのプライマリケアＡＤ血液検査に適用して、２１−タンパク質アルゴリズムは、０．８７のＡＵＣを生じた。年齢、性別、及び教育を加えることにより、ＡＵＣを０．８９に向上させた。したがって、ＰＰＶ及びＮＰＶを、２１−タンパク質の完全アルゴリズム＋人口統計学（年齢、性別、及び教育）を用いて計算した。０．９８における特異度（ＳＰ，specificity）を設定すると、感度（ＳＮ，Sensitivity）は０．６３であり、それは、結果として、０．８１のＰＰＶ及びＮＰＶ＝０．９５を生じた。費用低下及び拡張性を考慮しようとして、本発明者らは、ＡＤ血液検査を上位１０個のプロテオミクスマーカー（ＴＮＦａ、Ｉ３０９、ｓＩＣＡＭ１、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＴＮＣ、ＦＶII、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ５）だけに制限した。全体的なＡＵＣは０．９０であった。ＳＰ＝０．９８を維持する場合、ＳＮは０．５８に下がり、それは、結果として、ＰＰＶ＝０．８０及びＮＰＶ＝０．９５を生じた。図３は、ＡＤを検出するために上位５個のマーカー（ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、ＩＬ６）を用いた結果を示し、ＳＰ＝０．９５に維持すると、ＳＮは０．５０に下がり、それは結果として、ＮＰＶ＝０．９４及びＰＰＶ＝０．５３を生じた。
次に、参照「ロックダウンされた」コホートを用いて、軽度認知障害（ＭＣＩ）を検出した。図４は、上位１０個のプロテオミクスマーカー（ＴＮＦａ、Ｉ３０９、ｓＩＣＡＭ１、ＣＲＰ、ＩＬ１０、ＴＮＣ、ＦＶII、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ５）についての、１０マーカー訓練セットを用いた、ＡＤ対ＮＣ血清の感度／特異度を示すグラフである。図５は、２１マーカー訓練セットを用いた、ＡＤ対ＮＣ血清についての感度対特異度を示すグラフである。完全２１−タンパク質アルゴリズム＋人口統計学を用いると、ＡＵＣは０．８８であった。ＳＰを０．９８に維持すると、ＳＮは０．４２であり、それは、結果として、ＰＰＶ＝０．７４及びＮＰＶ＝０．９３を生じた。１０−タンパク質＋人口統計学アルゴリズムのみに制限した場合、ＡＵＣは０．８９に向上した。ＳＰを０．９８に設定した場合、ＳＮは０．４５であり、それは結果として、ＰＰＶ＝０．７５及びＮＰＶ＝０．９３を生じた。ＭＣＩを検出するために上位５個のマーカー（ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、ＩＬ６）を用い、ＳＰ＝０．９０に維持すると、ＳＮは０．４２に下がり、それは結果として、ＮＰＶ＝０．９０及びＰＰＶ＝０．４３を生じた。
任意の神経変性疾患（パーキンソン病（ＰＤ，Parkinson’s Disease）、レビー小体型認知症（ＬＤＢ，Lewy Body Dementia）、ダウン症候群（ＤＳ，Down Syndrome）、ＡＤ対ＮＣ）を検出するために、予備的分析も行った。２１−タンパク質＋人口統計学ＡＤ血液検査を用いると、全体的なＡＵＣは０．９２であった。ＳＰ＝０．９８に設定すると、ＳＮは０．６２であった。任意の神経変性疾患の１５％基準率を用いると、任意の神経変性疾患（ＡＤ、ＰＤ、ＬＤＢ、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ，Frontotemporal dementia）、及び血管性認知症（ＶａＤ，vascular dementia））を検出することについて、ＰＰＶは０．８５であり、ＮＰＶ＝０．９４であった。上位１０個のマーカーを用いると、ＡＵＣは０．８９であった。ＳＰ＝０．９５に維持すると、ＳＮは０．４０であり、それは結果として、ＰＰＶ＝０．５９及びＮＰＶ＝０．９０を生じた。任意の神経変性疾患を検出するために上位５個のマーカー（ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、ＩＬ６）を用いて、ＳＰ＝０．９５を維持すると、ＳＮは０．４０に下がり、それは結果として、ＮＰＶ＝０．９０及びＰＰＶ＝０．５９を生じた。
これらの結果は、ＡＤ血液検査が、どの患者がフォローアップ試験を受けるのが正当であるかを決定するためのプライマリケアツールとしての役割を果たすことを実証している。上記で言及されているように、この検査の目的は、診断ではなく、むしろ、誰が、より費用がかかり、且つより侵襲的な手順のための紹介を必要とするかを経験的に判断することにおいてプライマリケアの医師を助けるためのツールを提供することである。プライマリケアプロバイダーにとってそのようなツールを利用できることは、不適切な紹介の数を減らすことにより、専門診療所、ＣＳＦバイオマーカー分析、及びアミロイドＰＥＴスキャンへのアクセスを増加させる役割を果たすだろう。
本発明のＡＤ血液スクリーニングは、ＡＤを検出することについて、優れたＮＰＶ（０．９５）及び優れたＰＰＶ（０．８０）を提供する。実際、ＡＤ血液検査は、プライマリケアにおいて現在利用されているたいていのスクリーニング装置より性能が優れていた。ＡＤ血液スクリーニングはまた、ＭＣＩを排除することにおいても優れており（ＮＰＶ＝０．９３）、ＰＰＶもまた非常に良かった（０．７５）。ＡＤ血液検査が、ＡＤについてのプライマリケアスクリーニングツールとしての使用の状況（ＣＯＵ，context of use）のために構築されたことを考慮すれば、この低い方のＰＰＶは驚くことではない。しかしながら、ＭＣＩに適用される場合、ＡＤ血液スクリーニングはなお、多くの一般的に利用されるプライマリケアスクリーニングに匹敵して、又はそれより良く機能する。表３は、比較を目的として、様々な条件についての幅広い範囲のスクリーニングツールの概略を提供する。
例えば、１５−項目老年期うつ病スケールは、適切な基準率が適用された場合（Birrer RB, Vemuri SP. Depression in later life: A diagnostic and therapeutic challenge. American Family Physician. 2004;69(10):2375-2382）、プライマリケア設定においてうつ病をスクリーニングすることについて、ＰＰＶ＝０．１５及びＮＰＶ＝０．９９を生じる（Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964）。ＣＥＳ−Ｄは、大うつ病についてＰＰＶ＝０．２７及びＮＰＶ＝１．０、並びに小うつ病についてＰＰＶ＝０．１０及びＮＰＶ＝０．９６を提供した（Watson LC, Pignone MP. Screening accuracy for late-life depression in primary care: A systematic review. Journal of Family Practice. 2003;52(12):956-964）。糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ，diabetic ketoacidosis）を検出するための救急室スクリーニング設定における尿検査試験紙は、ＰＰＶ＝０．１５であるが、ＮＰＶ＝０．９９を生じる。Ｇ−ＦＯＢＴは、結腸直腸がんを検出することについて、ＰＰＶ＝０．３５及びＮＰＶ＝０．９９を提供する（Elsafi SH, Alqahtani NI, Zakary NY, Al Zahrani EM. The sensitivity, specificity, predictive values, and likelihood ratios of fecal occult blood test for the detection of colorectal cancer in hospital settings. Clinical and Experimental Gastroenterology. 2015;8:279-284）。肺がんスクリーニングのための低線量ＣＴは、ＰＰＶ＝０．４２及びＮＰＶ＝０．９９を提供する。ＰＳＡは、低いＰＰＶを有するが、優れたＮＰＶを有する（Arora S, Henderson SO, Long T, Menchine M. Diagnostic accuracy of point-of-care testing for diabetic ketoacidosis at emergency-department triage: β-hydroxybutyrate versus the urine dipstick. Diabetes Care. 2011;34(4):852-854）。妊娠糖尿病を検出することについて、毛細管血血糖のみは、２０％ ＰＰＶを有するが、０．９５のＮＰＶを有する（Bhavadharini B, Mahalakshmi MM, Maheswari K, et al. Use of capillary blood glucose for screening for gestational diabetes mellitus in resource-constrained settings. Acta Diabetologica. 2016;53(1):91-97）。
表２に見られるように、多数のスクリーニング装置は、優れたＮＰＶを提供し、したがって、これらの最初のスクリーニング検査は、より侵襲的で、且つより費用のかかる次の試験を必要としない莫大な数の患者をスクリーニングアウトする。したがって、本発明者らのＡＤ血液スクリーニング（及びＭＣＩに適用された場合）は、使用の状況をプライマリケアツール内に置いた場合、許容パラメータ内で確実に機能し、全ての１，３６７個のサンプルを含有する本発明者らの最終の「ロックダウンされた」サンプルは、臨床試験適用の準備ができている（表２参照）。本発明は、さらなる試験も支援する、プライマリケアレベルにおけるＡＤ血液検査での神経変性疾患の検出を初めて提供する。
プライマリケアスクリーニングのための方法としての役割を果たすことに加えて、ＡＤ血液検査はまた、疾患修飾薬（ＦＤＡが認可した場合の治験及び薬物療法）へのアクセスを増加させるための多大な利点を有する。具体的には、これらの薬物の１つについてＦＤＡ認可が得られたならば、治験への算入又は処置の考慮のためのＰＥＴアミロイド画像化を受けるべきではない者を排除するためのＡＤ血液スクリーニングの適用。ＰＥＴアミロイドスキャニングは高価であり、がんと同様に、薬物介入を決定することにおける実行可能な第一選択ではない。本発明者らのＡＤ血液スクリーニングが、ＰＰＶ＝０．７０と共にＮＰＶ＝０．９０（上記の結果に基づいた予想されるものより低い）を提供するならば、これは、ＰＥＴアミロイドスキャニングの必要性を有意に低下させるだろう。例えば、ＳＰ＝０．９８及びＳＮ＝０．４２で上記のＭＣＩ結果を用いると、ＰＰＶ＝０．７４及びＮＰＶ＝０．９３。合計１０，０００人の患者が、（治験エントリー又は薬物投与のために）ＰＥＴスキャニングの適格性について選別されたならば、ＰＥＴアミロイドスクリーニング費用は、１スキャンあたり５，０００ドル（このスキャンの予想される臨床費用よりはるかに少ない）において、およそ５千万ドルである。ＡＤ血液検査が第一選択として用いられる場合、それは、ＰＥＴスキャンを受けることから８，６４２人の成人を正確に排除し、ＰＥＴスキャンスクリーニング費用を４３００万ドル分、低減することができる。もう一度言うが、基本的な目的は、ＰＥＴスキャンを必要としない人を排除することである。このＡＤ血液スクリーニングを利用できることは、結果として、治験のためのスクリーニング予算の有意な費用節減、及び疾患修飾薬を診療へ組み込むことを考慮した場合の費用節減を生じ得る。ＦＤＡは今のところ、アミロイドスキャニング方法を是認しなければならず、それゆえに、このＡＤ血液スクリーニングを利用できることはまた、血液検査におけるスクリーニング陽性である人についてアミロイドＰＥＴスキャンについての償還を達成するために用いることができる（すなわち、費用抑制）。したがって、ＡＤ血液検査を利用できることはまた、現在の医療システムへの疾患修飾薬の履行のための費用効率が高い方法を提供することができる。
本発明のＡＤ血液スクリーニングは、プライマリケア医師にとって強力なツールである。このツールは、スクリーニング陽性である人が診断、加えて鑑別診断のための追加のステップを受けるように診断プロセスを精緻化する。このプロセスはまた、疾患修飾薬がＦＤＡ認可になったならば、ＰＥＴアミロイドスキャンの費用効果を合理化且つ最大限にすることができる。
次に、本発明者らは、血液に基づいたアルゴリズム（上記）からの同じマーカーが、Ｔｇ２５７６ ＡＤマウス及びヒト由来の脳微小血管において有意に変化したかどうかを決定しようとした。脳微小血管を、固定し、ＩＬ６及びＴＮＦαに対する一次抗体並びに蛍光標識二次抗体（緑色）で免疫染色した。棒グラフは、内皮特異的マーカー、フォンビルブランド因子（ｖＷＦ − 赤色）に対して標準化されたシグナル強度を表示する。データは、群あたり９匹のマウスからである（対照に対してｐ＜０．００１）。ヒトについて、ＡＤ患者（ｎ＝９）及び対照（ｎ＝９）由来の脳組織切片の１００％が正しく同定された。
図６Ａ及び６Ｂは、３ＸＴｇ（ｎ＝９）及び対照（ｎ＝９）マウス［図６Ａ］並びにヒト対照（Ｃ ｎ＝９）及びアルツハイマー病（ＡＤ ｎ＝９）患者［図６Ｂ］由来の脳組織切片が固定され、ＩＬ−６又はＴＮＦαに対する一次抗体及び蛍光標識二次抗体（緑色）で免疫染色されたことを示す。図６Ａ及び６Ｂのそれぞれの右側の棒グラフは、内皮特異的マーカーのフォンビルブランド因子（ｖＷＦ − 赤色）に対して標準化された微小血管のシグナル強度を表示し、対照値は１に設定された。＊＊＊ｐ＜０．００１。
アルツハイマー病についてのバイオマーカーは、ヒト及び動物モデルにわたってクロス確認されるべきである。バイオマーカーは、３ＸＴｇマウス及びヒトアルツハイマー病患者由来の脳微小血管において有意に変化することが示された。さらに、アルツハイマー病患者（ＡＤ ｎ＝９）及びヒト対照（Ｃ ｎ＝９）由来の脳組織切片の１００％が、本発明を利用して、正しく同定された。
本発明者らはさらに、３ＸＴｇ（ｎ＝９）及び対照（ｎ＝９）マウス由来の末梢血清を、ＥＣＬを用いて分析した。本発明者らは、上位８個のマーカーのうちの４個（ＩＬ１０、ＩＬ５、ＩＬ６、ＴＮＦα）をアッセイした。ロジスティック回帰分析及び上位バイオマーカーのうちの４個（ＩＬ１０、ＩＬ５、ＩＬ６、ＴＮＦα）を用いて、マウスの９９％が、正しく分類された。３個の血清マーカー（ＩＬ５、ＩＬ６、及びＴＮＦα）だけで、９０％相関が見出された。したがって、本発明は、脳組織分析と血液に基づいた検査の両方を用いて、種にわたってクロス確認されている。
研究は、６人の個体（ＡＤ ｎ＝２、ＭＣＩ ｎ＝２、対照 ｎ＝２）の間でアミロイドＡβ ＰＥＴスキャン及び血液バイオマーカー分析を用いて行われた。６人の参加者のうちの４人がＡβについて陽性であった（２人ＡＤ、１人ＭＣＩ、及び１人対照）。本発明の血液スクリーニングは、Ａβ陽性を検出することにおいて１００％正確であった。この場合もやはり、本発明は、脳組織分析と血液に基づいた検査の両方を用いてヒトにおいて確証された。
発見から臨床利用までのステップについて医学研究所（ＩＯＭ）ガイドラインの文脈に当てはめた場合、ＡＤ血液検査は、プライマリケア設定の使用の状況内で本格的な臨床試験を行うように包括的に準備された唯一の作業である。そのような治験は、ＡＤ血液検査の検証を必要とされる。追加として、この作業は、本方法の本格的な実行のために「ロックダウンされた」参照コホートを確立し、この参照コホートは、診療所及び地域に基づく成人及び高齢者、加えて複数の民族を網羅するような唯一の包括的に利用可能なコホートである。
したがって、本発明は、プライマリケア設定における使用について費用効果及び時間効果の高い、且つどの患者がフォローアップ試験及び手順を必要とするかを決定する、プライマリケア設定のためのＡＤ血液検査を初めて、提供する。本発明のＡＤ血液スクリーニングはまた、現在利用可能な薬物療法及び資源へのアクセスを増加させる。追加として、ＡＤプライマリケアツールを利用できることは、利用可能になったならば、より侵襲的な診断手順（ＣＳＦ又はバイオマーカーの画像化）、加えて疾患修飾薬へのアクセスを増加させるだろう。ＡＤ血液スクリーニングは、多くのプライマリケアスクリーニング試験と等価に、又はそれより良く機能する。
この明細書に論じられた任意の実施形態は、本発明の任意の方法、キット、試薬、又は組成物に関して実行することができること、及び逆もまた同様であることが企図される。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために用いることができる。
本明細書に記載された特定の実施形態は、例証として示され、本発明の限定としてではないことは理解されるだろう。この発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態に使用することができる。本明細書に記載された特定の手順との多数の等価物を、当業者は認識し、又は日常的な実験だけを用いて、確かめることができるだろう。そのような等価物は、この発明の範囲内であるとみなされ、特許請求の範囲により網羅される。
本明細書に言及された全ての刊行物及び特許出願は、当業者のレベルを示す。全ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み入れられていることを具体的に、且つ個々に示されているかのように、同じ程度で、参照により本明細書に組み入れられている。
特許請求の範囲及び／又は本明細書における、用語「を含むこと（comprising）」と共に用いられる場合の語「１つの（a）」又は「１つの（an）」の使用は、「１つ（one）」を意味し得るが、それはまた、「１つ、又は２つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つ、又は１つより多い」という意味と一致する。特許請求の範囲における用語「又は」の使用は、代替物のみを指し、又は代替物が相互に排他的であることを明確に示されていない限り、「及び／又は」を意味するが、本開示は、代替物のみと「及び／又は」を指す定義を支持する。この出願を通して、用語「約」は、値が、その値を決定するために用いられているデバイス、方法に関する誤差の固有の変動、又は研究対象間に存在する変動を含むことを示すために用いられる。
この明細書及び特許請求の範囲に用いられる場合、語「を含むこと（comprising）」（並びに「を含む（comprise）」及び「を含む（comprises）」などの「を含むこと（comprising）」の任意の形）、「を有すること（having）」（並びに「を有する（have）」及び「を有する（has）」などの「を有すること（having）」の任意の形）、「を含むこと（including）」（並びに「を含む（includes）」及び「を含む（include）」などの「を含むこと（including）」の任意の形）、又は「を含有すること（containing）」（並びに「を含有する（contains）」及び「を含有する（contain）」などの「を含有すること（containing）」の任意の形）は、包括的、又は開放型であり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書に提供された組成物及び方法のいずれかの実施形態において、「を含むこと（comprising）」は、「から本質的になること（consisting essentially of）」又は「からなること（consisting of）」に置き換えられ得る。本明細書に用いられる場合、句「から本質的になること（consisting essentially of）」は、特定された整数又はステップ、加えて特許請求された発明の特性又は機能に実質的に影響することがない整数又はステップを要求する。本明細書に用いられる場合、用語「からなること（consisting of）」は、列挙された整数（例えば、特徴、要素、特性、性質、方法／プロセスのステップ、又は限定）又は整数の群（例えば、特徴（複数可）、要素（複数可）、特性（複数可）、性質（複数可）、方法／プロセスのステップ（複数可）、又は限定（複数可））のみの存在を示すように用いられる。
本明細書に用いられる場合、用語「又はそれらの組合せ」は、その用語の前にある列挙された項目の全ての順列及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣの少なくとも１つを含み、特定の文脈において順序が重要である場合には、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢも含む。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの１つ又は２つ以上の項目又は用語の繰り返しを含有する組合せが明確に含まれる。典型的には、別段に文脈から明らかではない限り、いかなる組合せにおいても項目又は用語の数に制限はないことを当業者は理解しているだろう。
本明細書に用いられる場合、非限定的に、「約」、「実質的な」、又は「実質的に」などの近似の語は、そのように修飾された場合、必ずしも絶対的又は完全であるとは限らないと理解される状態であるが、その状態を存在していると呼ぶのを正当化することも同然であると、当業者にとってみなされるだろう状態を指す。記載が変わり得る程度は、変化がどれくらい大きく設定され得るかに依存し、修飾された特徴が、修飾されていない特徴の必要とされる特性及び能力をまだ有すると当業者にまだ認識させるだろう。一般的に、ただし、前の議論を条件として、「約」などの近似の語により修飾される、本明細書における数値は、その述べられた値から少なくとも±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、１０％、１２％、又は１５％だけ、変動し得る。
本明細書に開示され、及び特許請求された組成物及び／又は方法の全ては、本開示に照らして、過度の実験なしに作製及び実行することができる。この発明の組成物及び方法は、好ましい実施形態に関して記載されているが、本発明の概念、精神、及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載された組成物及び／又は方法に、並びに方法のステップにおいて、又はステップの順番において、バリエーションが適用され得ることは当業者に明らかであろう。当業者に明らかな全てのそのような類似した置換及び改変は、添付の特許請求の範囲により定義されているような本発明の精神、範囲、及び概念の内にあると考えられる。
（参考文献）
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Claims (10)
- 患者由来の血液又は血清サンプル中のＴＮＦ−α、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、及びＩＬ６の発現レベルを決定するステップ；並びに
前記血液又は血清サンプルからの発現レベルと、前記患者の年齢、性別、及び教育を因子として含む人口統計的特徴とを基に、前記患者がアルツハイマー病についてのさらなる検査から除外されるかどうかを決定するステップであって、それにより、前記患者のさらなる検査の必要性を除去する、ステップ；
を含む、アルツハイマー病のさらなる分析の必要性から前記患者を除外するためのデータの作成方法。 - 患者がアルツハイマー病についてのさらなる検査から除外されるかどうかを決定するステップにおいて、患者の年齢、性別、及び教育を因子として含む人口統計的特徴を、統計的に確立された、多民族の幅広い年齢範囲の人口統計的特徴と比較する、請求項１に記載の作成方法。
- 発現レベルを決定するステップにおいて、ＦＡＢＰ、ベータ２ミクログロブリン、ＰＰＹ、可溶性腫瘍壊死因子受容体１（ｓＴＮＦＲ１）、ＶＣＡＭ−１、トロンボポエチン、α２マクログロブリン、エオタキシン３、テネイシンＣ（ＴＮＣ）、ＩＬ１０、ＩＬ１８、Ｉ３０９、第VII因子、胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、並びに細胞間細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）から選択される１個、２個、３個、４個、５個、１０個、１５個、又は１６個のタンパク質の発現レベルが、さらに決定される、請求項１又は２に記載の作成方法。
- アルツハイマー病について０．９５より高い陰性適中率を有し、アルツハイマー病について０．４以上の陽性適中率を有し、軽度認知障害について０．９０より高い陰性適中率を有し、軽度認知障害について０．４５以上の陽性適中率を有し、又はアルツハイマー病について、０．９５より高い陰性適中率、及び０．８０より高い陽性適中率を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の作成方法。
- 最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加のスクリーニング検査を回避するステップであって、前記スクリーニングが、ＰＥＴアミロイド及び／又はタウスキャン、アミロイドスキャニング方法、腰椎穿刺アミロイド及び／又はタウ手順、構造的ＭＲＩ、並びに詳細な神経心理学的検査から選択される、ステップ、又は最初のスクリーニングがアルツハイマー病について陰性である場合には、アルツハイマー病についての追加の処置を回避するステップであって、前記処置が、アミロイド疾患修飾療法、タウ治療、コリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体遮断剤、及び他のアルツハイマーの治療から選択される、ステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の作成方法。
- スクリーニングが、アルツハイマー病、軽度認知障害、及び神経変性疾患について０．９以上の陰性適中率及び０．４以上の陽性適中率を生じ、０．９０より高い陰性適中率で精度をさらに向上させるために、時計描画、発話流暢性、トレイルメイキングテスト、ミニメンタルステート検査、又はモントリオール認知評価の少なくとも１つから選択されるオンライン又は電子的検査から選択される、厳選した認知検査をさらに含み、ＡＰＯＥ４ジェノタイプを決定することをさらに含んでもよい、請求項５に記載の作成方法。
- 発現レベルを決定するステップにおいて、少なくとも、Ｉ３０９、ｓＩＣＡＭ１、ＩＬ１０、ＴＮＣ、及びＦＶＩＩの発現レベルをさらに決定し、
患者がアルツハイマー病についてのさらなる検査から除外されるかどうかを決定するステップにおいて、患者の年齢、性別、及び教育を因子として含む人口統計的特徴を、統計的に確立された、多民族の幅広い年齢範囲の人口統計的特徴と比較し、
アルツハイマー病について０．９５より高い陰性適中率を有する、
請求項１〜６のいずれかに記載の作成方法。 - プライマリケア設定における使用に適応した検出可能なマーカーを含む１つ又は２つ以上の試薬であって、前記検出可能なマーカーが、ＴＮＦ−α、ＣＲＰ、ＩＬ７、ＩＬ５、及びＩＬ６の発現レベルを決定するために用いられる、前記試薬；
統計的に確立された、多民族の幅広い年齢範囲の人口統計的特徴と共に、血液又は血清サンプルからの発現レベルを決定するアルゴリズムを含むコードセグメントであって、前記人口統計的特徴が、年齢、性別、及び教育を因子として含む、前記コードセグメント；並びに
患者がアルツハイマー病についてのさらなる検査又は処置から除外されるかどうかを決定し、それにより、アルツハイマー病についての０．９５より高い陰性適中率で、前記患者のさらなる検査の必要性を除去するために前記コードセグメントを用いるプロセッサ；
を含む、アルツハイマー病を有することが疑われる前記患者を除外するためのプライマリケア設定における使用に適応した血液検査システム。 - ０．９０より高い陰性適中率で精度をさらに向上させるために、認知検査を行うためのコードセグメントをさらに含む、請求項８に記載の血液検査システム。
- 患者がアルツハイマー病についてのさらなる検査から除外されるかどうかを決定するステップにおいて、患者の年齢、性別、及び教育を因子として含む人口統計的特徴を、統計的に確立された、多民族の幅広い年齢範囲の人口統計的特徴と比較し、血液又は血清サンプルからの発現レベルと、患者の年齢、性別、及び教育を因子として含む人口統計的特徴とを基に、患者が脳アミロイド及び／又はタウを有する可能性が低いかどうかをさらに決定し、
前記患者が、脳アミロイド及び／又はタウの存在を有することから排除される場合には、前記患者を臨床研究への加入から除外する、
患者をスクリーニングして、脳アミロイド及び／又はタウの存在を排除することにより臨床研究への加入から前記患者を除外するためのデータを作成する方法である、請求項１〜６のいずれかに記載の作成方法。
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