JP2021535179A - 線維症、オートファジー、並びにカテプシンｂ（ｃｔｓｂ）、ｌ（ｃｔｓｌ）及びｄ（ｃｔｓｄ）関連疾患のための新しい薬剤としての置換２，４ジアミノキノリン - Google Patents

線維症、オートファジー、並びにカテプシンｂ（ｃｔｓｂ）、ｌ（ｃｔｓｌ）及びｄ（ｃｔｓｄ）関連疾患のための新しい薬剤としての置換２，４ジアミノキノリン Download PDF

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Abstract

本発明は、新規2-第一級アミノ-4-第二級アミノ-キノリン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、及び薬剤としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックスの阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD) 及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の阻害における使用のために有用であるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。

Description

本発明の分野
本発明は、2-第一級アミノ-4-第二級シクロアミノ-キノリン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、及び薬剤としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、第一に、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療と予防に有用であり得るか、又は特に肺、心臓、腎臓、腸、腹膜、目、粘液(口、膣、子宮、及び肛門)、卵巣、前立腺、肝臓又は皮膚における線維症の治療、軽減又は予防に有用であり得る。そのため、本発明の第一の目的は、線維症の治療、軽減及び／又は予防、並びに線維症の関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することである。
本発明の活性化合物は、第二に、増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療と予防に有用であり得るか、又は第三に、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD) の阻害に有用であり得、並びにカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。
本発明は、どんな形であっても癌の治療を扱わない。
線維症又は瘢痕形成は、細胞外マトリックス成分(例えば、コラーゲン)の過剰酸性と蓄積、患部器官における混乱した組織機能につながる組織アーキテクチャの欠損、及び非制御創傷治癒に応じた臓器障害を特徴とする病的状態である。
線維症は身体のほとんどあらゆる部分と組織で発症し、そして様々な慢性病において臓器障害や死亡の原因となっている病態生理学的機構の不可欠の部分である。そのため、線維症は、例えばこれだけに限定されるものではないが、肺、心臓、腎臓、腸、腹膜、皮膚、目、粘液(口、膣、子宮、及び肛門)、卵巣、前立腺及び肝臓などの様々な臓器で観察される。起因事象にかかわらず、すべての線維症に共通した特徴は、筋繊維芽細胞を産生する細胞外マトリックスの活性化であって、そしてそれが、線維性組織修復の主要な伝達物質である。
形質転換増殖因子β(TGF-β)は、線維芽細胞表現型及び機能の調節、筋繊維芽細胞分化転換の誘導、及びプロモートマトリックス蓄積を含め、線維形成における中心的役割を果たす。そのうえ、TGF-β1分泌は様々な細胞型におけるオートファジー依存性経路に依存する。同様に、実際に入手可能な文献では、(リソソームと融合する小胞体から小胞へのそれらの格納による細胞質タンパク質とオルガネラの分解である)オートファジーが病理学的な線維症の発生において大きな役割を果たし、その阻害がこの現象の軽減に有益であることに一般的に同意している。そのうえ、カテプシンタンパク質ファミリー(リソソームプロテアーゼ)もまた、病理線維症発生とオートファジープロセスで重要な役割を果たす。オートファジー阻害と同様に、カテプシン(B、L及びD)の阻害が病理線維症の有害な影響の軽減に有益効果を有することが示唆される。
本発明の化合物は、まず、オートファジーフラックスの阻害と、その後のカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の発現の阻害について実証された。
さらに、本発明の化合物はまた、様々な細胞株：HepG2(肝細胞癌細胞株)、Huh-7(肝細胞癌細胞株)、RBE(胆管癌細胞株)、においてオートファジー細胞プロセスを調節する能力を考慮して調査され、そしてその結果はオートファジー細胞プロセスの阻害を示した。
そのため、本発明の化合物は、本開示に記載の病理学的な線維症転帰の軽減に対して有益な効果を有すると予想され得る。
これらの仮説が正当であると確認するために、インビトロにおける抗線維活性が、静止繊維芽細胞(ヒト初代細胞又は細胞株)の線維形成促進性筋繊維芽細胞への形質転換を阻害する本発明の化合物の能力に基づいて評価された。この効果は、例えばα-平滑筋アクチン(α-SMA)などの任意の線維形成促進性マーカーを発現する筋繊維芽細胞への分化を誘発するTGF-βにより静止繊維芽細胞又は初代細胞を活性化することによって達成された。
最後に、その結果及び先のインビトロデータから得られた仮説は、ジエチルニトロサミン(DEN)ラット肝臓線維症動物モデルを使用して、インビボにおいて確認され、そして正当性が立証された。
オートファジー及びカテプシン阻害剤としての本発明の化合物の全体的なインビトロ活性と一緒に、ラット肝臓線維症モデルにおいてインビトロで確認された「抗線維」活性は、発明者らが他の線維性臓器及び線維症関連疾患、例えば肺、心臓、腎臓、腸、腹膜、皮膚、目、粘液(口、膣、子宮、及び肛門)、卵巣、前立腺及び肝臓の線維形成などにおける「抗線維」活性を予想することを可能にする。
本発明の化合物、特に実施例1、2、3及び4の化合物は、WO2016067112において既に公開されており、そして本発明の化合物は、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療及び／又は軽減及び／又は予防において薬物として使用されることが意図され得る。
そのため、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第一の目的である。
オートファジーは、リソソームに基づく生理学的プロセスであり、これは、基本条件では、不必要な細胞質の構成成分を連続的に分解するために低レベルで生じ、そして、エネルギー生成のための基質を作製する。酸化的ストレス、低酸素、又は栄養枯渇中、そのレベルは細胞生存を可能にする程度まで上昇する。したがって、オートファジーは、細胞のホメオスタシスに関与している主なハブを表す。また、脂肪細胞、赤血球、及びリンパ球を含む多くの系列の分化、並びに組織のリモデリングにおいて極めて重要な役割を果たす。しかし、特定の環境条件下では、オートファジーは、細胞死も媒介し得、そして、オートファジー細胞死(オートファジー「による」細胞死を指す)をオートファジー「を伴う」細胞死と区別することが機構的に重要である。したがって、最近の研究は、オートファジーのプロセスとアポトーシスのプロセスとが密接に関係しており、そして、シグナル伝達エレメント間のクロストークを共有していることを示唆している。特に、特定のオートファジー関連(ATG)タンパク質は、オートファジー及びアポトーシスの制御において二重の役割を果たしていることが示されている。これは、例えば、ATG5とその結合パートナーであるATG12、BCL-2相互作用ミオシン／モエシン様コイルドコイルタンパク質1(BECLIN1/beclin-1)、クラスIII PI3K経路と相互作用することによってオートファゴソームの形成中に作用する酵母Atg6/液胞タンパク質ソーティング(Vps)-30の哺乳類オルソログ、及び微小管関連タンパク質軽鎖3(MAP1LC3/LC3)酵母Atg8の哺乳類オルソログに当てはまる。また、壊死、ネクロプトーシス(制御されたFas依存性、カスパーゼ依存性の非アポトーシス細胞死)、及びピロプトーシス(カスパーゼ-1-依存性の細胞死)等の細胞死の他の形態もオートファジーと相互に関連している。
3つの主な種類のオートファジーが同定されており、そして、その生理学的機能及び細胞質カーゴをリソソームに送達するために用いる機構の両方によって区別することができる。該オートファジーは、マクロオートファジー、マイクロオートファジー、及びシャペロン介在性オートファジー、すなわち、シャペロン介在性オートファジー(CMA)である。実際には、オートファジーのより多くの形態が報告されている。例えば、(凝集タンパク質に対する)アグリファジー、(ミトコンドリアに対する)マイトファジー、(リボソームに対する)リボファジー、(ペルオキシソームに対する)ペキソファジー、(小胞体、ERに対する)レチキュロファジー、及び(病原体に対する)ゼノファジーに言及することができる。したがって、オートファジーは、元々非選択的(ランダム)な細胞質分解系としてみられていたが、実際は、基質送達の高度に選択的かつ厳密に制御されたプロセスに関与していることを本発明者らは現在認識している。
マクロオートファジー(一般的に「オートファジー」と称され、このことが、一部の場合、文献において混乱を生じさせる場合がある)は、大量に巨大分子及びオルガネラ全体を捕捉する能力を通して、依然として主なオートファジープロセスである。後者は、二重膜オートファゴソームに捕捉され、そこで分解される。したがって、それは、プロテアソーム分解の別の機構を表し、これは、むしろ、短命な細胞内タンパク質を処理するが、次第に理解されつつあるクロストークは、ユビキチン-プロテアソームシステム(UPS)とマクロオートファジーとの間で生じると記載されている。オートファゴソームとリソソームとの融合によって、飲み込まれた細胞の構成成分(脂質滴及びタンパク質凝集体を含む)がリソソームのグリコシダーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、及びスルファターゼによって分解されるオートリソソームが形成される。シャペロン介在性オートファジー(CMA)プロセスに関しては、KFERQに生化学的に関連する特定のペプチドモチーフを含有するタンパク質は、リソソームに内部移行し、そして、分解される前に、HSPA8/HSC70シャペロンタンパク質によって認識される。対照的に、マイクロオートファジーでは、細胞質成分は、リソソーム膜の貫入によって直接取り込まれる。
機能不全性オートファジーは、例えば神経変性疾病、心臓病、糖尿病又は細菌感染などの広範なヒト疾患に関連している。
マクロオートファジー(オートファジー)は、リソソーム内での分解のために、タンパク質、タンパク質凝集体、異常折り畳み構造タンパク質、傷害性細胞オルガネラを含めた細胞成分を標的とするための重要な機構である。この異化性の、細胞自己消化プロセスは、飢餓又は様々な生物学的なストレスに対応して誘発され、タンパク質やオルガネラを囲むオートファゴソームと呼ばれる二重膜小胞の形成を引き起こす。次に、オートファゴソームは、リソソームと融合してオートファゴリソソームを形成し、そこでは、内容物を再生し、細胞恒常性を維持することを可能にする、オートファゴソームとそれらのカーゴの分解がなされる。このリソソーム介在性細胞自己消化は、飢餓中の細胞代謝を支えて、細胞内の栄養物を再生し、かつ、ストレスの間に蓄積する損傷タンパク質やオルガネラを排除するのに役立つ。個々のタンパク質の排除はユビキチン介在性プロテアソーム分解経路によって起こるが、オートファジー経路はタンパク質凝集とオルガネラを排除できる。よって、オートファジーは、飢餓及びストレス中に損害された細胞成分の蓄積を予防するプロテアソームの機能を補足し、かつ、重なる。これらの機能を通して、オートファジーは、タンパク質及びオルガネラの品質を維持し、損傷からゲノムを保護し、並びに細胞と哺乳類の生存を支える、不可欠な細胞ストレス応答である。
オートファジーがATGタンパク質によって制御されることが、酵母で初めは同定され、それに関しては、哺乳類と一致していた。ATGタンパク質は、多くの未知の細胞タンパク質と協力してオートファゴソーム形成、カーゴ認識、貪食、及びリソソームへのトラフィッキングを監督するように機能するキナーゼ、プロテアーゼ、及び2つのユビキチン様結合系から成る。オートファジー機能不全は、これだけに限定されるものではないが、神経変性及び肝臓疾患を含めた疾患の主要原因である。多くのヒト神経変性疾患が、異常な変異、及び／又はポリユビキチン化タンパク質の蓄積と過度のニューロン細胞死に関連している。
オートファジーが、例えばオルガネラやタンパク質凝集などの大きい細胞基礎構造の代謝回転に関して唯一同定された機構であるので、細胞廃棄物処理におけるオートファジーの重要性は明らかである。どのようにオルガネラが認識され、分解のためにオートファゴソームに運ばれるかは、機能不全のオルガネラから生じる酸化ストレスを緩和し得るマイトファジーやER-ファジー(小胞体-ファジー)などのオルガネラ特異的プロセスに関与し得る。ストレス中に蓄積する損傷タンパク質は、プロテアソーム経路によって再折り畳みされ、ユビキチン化されて、分解されるか、又はオートファジーによって凝集され、分解される。傷害性又は変性タンパク質をオートファジー経路に向かわせるために、ポリユビキチン化タンパク質にp62が結合し、オリゴマー化によってタンパク質凝集体を形成し、分解のためにオートファゴソームに対して、オートファゴソーム膜上でAtg8/LC3を標的化する。タンパク質凝集は、隔離によって毒性タンパク質に対する細胞曝露を制限するための防御機構であり得、並びにオートファゴソームに損傷タンパク質を回収し、差し向ける効果的な包装及び送達機構であり得る。よって、オートファジーによるp62凝集体の処分ができないことは、正常組織に対して毒性であるように見える。
ATG6/BECN1-Vps34-ATG8/LC3複合体はオートファゴソーム形成を調整する。LC3切断、脂質化、及び膜転移は、オートファジー誘導を観察するのに頻繁に利用される。飢餓とストレスがオートファジーを活性化する機構は、タンパク質キナーゼmTORを介してPI-3キナーゼ経路によって一部制御されている。増殖因子と栄養利用が、オートファジーを抑制するmTOR活性化を促進するが、飢餓とmTOR不活性化はオートファジーを刺激する。オートファジーを調整する他の機構が存在するが、mTORは、栄養物と増殖因子利用可能性、生育調節、オートファジー、及び代謝との連結を提供する。
オートファジーは、タンパク質品質管理を維持する本質的役割を担っているが、欠陥があるオートファジーは、これだけに限定されるものではないが、神経変性の障害、自己免疫疾患、心臓血管疾患、代謝異常、過誤腫症候群、遺伝的筋障害、及びミオパチーを含めた疾患の発生にかかわる。
オートファジーは、細胞の生存、分化、発生、及びホメオスタシスにおいて極めて重要な役割を果たす正常な生理学的プロセスである。選択的であろうとなかろうと、カノニカルであろうとなかろうと、オートファジープロセスは、元々考えられていたよりもはるかに複雑である。好ましい細胞環境条件であるか又は好ましくない細胞環境条件であるかに応じて、オートファジー機構は、細胞の生存及び細胞死の両方を促進し、それによって、細胞成分の生産と、例えば損傷したか又は過剰なオルガネラ及び他の細胞構成要素の分解との間の決定的なバランスを維持する。オートファジーは、アポトーシス及びプロテアソームによって媒介されるシステム等、幾つかの他の分解経路と複雑で、未だ議論中の、絡み合った結び付きを示す。実験的に既に証明されているか又は予測されている多くの細胞制御機能の中でも、オートファジーは、免疫及び炎症を決定的に制御し、そして、何らかの正常な機能が損なわれたオートファジーのシグナル伝達が、自己免疫関連疾患につながる可能性がある。
ほとんどの自己免疫疾患の多因子性及び多形性によって、その診断及び症状を軽減するために適用することができる処置が劇的に複雑になる。非常に稀な症例を除いて、処置は大部分が対症療法的であり、そして、病気の原因を標的とするものではない。過去数十年間にわたる大きな進歩により患者の生存率は顕著に増大したが、有効性、選択性(ひいては、副次的効果の減少)、及び信頼性を兼ね備える革新的な処置的解決策が未だ待たれている。適合した処置がないので、自己免疫患者の生活の質は比較的低い場合があり、そして、疾患が進行するにつれて低下する(特定の症状に関連する疲労、疼痛、発熱)。残念なことに、症状を最小化し、そして、炎症性症候群を減速させるのに必要な薬物処置(すなわち、長期間にわたって使用されるコルチコステロイド、免疫抑制薬、及び腫瘍壊死因子(TNF-α)ブロッカー)は、圧倒的な感染エピソードの繰り返しは言うまでもなく、腸内出血、腎不全、血圧上昇、不眠症、鬱病、精神病、骨粗鬆症、筋肉喪失、及び糖尿病につながる免疫系全体の変化を誘導する。中枢神経系で発症するもの等の特定の自己免疫疾患又は全身性エリテマトーデス(SLE)に関連し得る抗リン脂質症候群において、処置的解決策は限定的であり、特異的ではなく、そして、残念なことに、時に非効率的である。無秩序な自己免疫プロセスに関与し、そして、特異的に再指向され得る分子標的に基づく新規免疫調節ストラテジを開発するために、現在精力的に研究が行われている。この状況では、自己免疫応答、そして、最も具体的にはホメオスタシス及び自己免疫細胞の制御を明白にする細胞及び分子機構をより理解することが中心となる。
自己免疫疾患という用語の下には、例えば、クローン病／CD；原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、神経精神全身性エリテマトーデス、眼筋無力症、乾癬性関節炎を含む、自己免疫によって引き起こされる18を超える病気が存在する。また、一部の個体は、同時に1を超える自己免疫障害を有する場合もあり、このことが、経過観察及び処置の作業を複雑にし、そして、各症例を独特のものにしている。しかし、ほとんどの自己免疫障害に公知の予防法は存在せず、そして、一般的に、特異的な治療法も存在しない。
多数の自己免疫疾患が認識されている。自己免疫疾患は、甲状腺(例えば、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、橋本病)、膵臓(例えば、インスリン産生ベータ細胞が破壊される1型糖尿病)、及び筋肉(重症筋無力症)等の特定の器官に限定されているか、又は様々な箇所における特定の組織に関わる(例えば、肺及び腎臓における基底膜で発症するグッドパスチャー病)場合、「器官特異的」であると特徴付けられる。対照的に、自己免疫疾患は、全身の様々な器官及び組織に関係している場合、「全身性」に分類される。全身性自己免疫疾患の大きなファミリーの最も象徴的な代表例は、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓、及び神経系で発症し得る全身性エリテマトーデス(SLE)である。実際には、これら2つの一般的に記載されるファミリーの間に明確な線引きは存在していない。例えば、皮膚の硬化を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患である、全身性強皮症としても知られている強皮症は、重篤な形態では血管、筋肉、及び内部器官でも発症する。
自然免疫応答は、重要なことに、自己免疫疾患の誘導及び制御において適応免疫に影響を与える。自然免疫では、オートファジーは、特に、特定のサイトカイン及びケモカインの活性化及び放出を制御することによって、様々なレベルで機能する(Deretic, V. J. Immunol. 2012 (189), 15-20; Deretic, V. et al. Nat. Rev. Immunol 2013 (13), 722-737; Gros, F. and Muller S. Br J. Pharmacol. 2014 (171), 4337-4359; Jones, S. et al. Immunol. Cell Biol. 2013 (91), 250-258; Saitoh, T. and Akira, S. J. Cell. Biol. 2010 (189), 925-935)。オートファジーは、TNFα、インターロイキン(IL)-6、IL-8、及びＩ型インターフェロン(IFN)の分泌を活性化するが、一方、IL-1α及びβ(後者は、インフラマソームの活性化を制御することによって、そして、分解についてpro-IL-1βを標的とすることによって)、IL-18、及びＩ型IFNの生成を制御する。次に、幾つかの分泌されたサイトカインがオートファジーに影響を与える。したがって、ヘルパーＴ1型(Th1)及び炎症促進性サイトカイン(例えば、IFN-γ(免疫関連GTPアーゼファミリーM、IRGMを介して)、TNFα、IL-1α及びβ、IL-23)、反応性酸素種(ROS)、及び幾つかのTLRの会合(未だあまり理解されていない機序)はオートファジーを誘導する。TWEAK(C2C12筋管における、アポトーシスのTNF様の弱い誘導因子)、CD4+T細胞におけるIL-2、末梢血単核細胞(PBMC)におけるIL-6、及び肝細胞癌の細胞株におけるTGF-βもオートファジーを促進する。逆に、Th2及び制御性サイトカイン(例えば、IL-4、IL-13、及びIL-10)は、STAT-3又は-6経路及びセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ(AKT)経路に対する効果を介して、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼULK1を阻害し、それによって、オートファゴソームを形成するラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)を活性化させることが見出された。特に、抗原提示細胞(APC)におけるサイトカイン分泌に対する効果を介して、オートファジーは、免疫応答の極めて重要な制御因子を表す。
現在の教科書ではこのような非常に重要なレベルまでは未だ認識されていないが、オートファジーは、実際には、適応免疫の様々な態様に対して顕著な効果を発揮する。それは、Ｔ細胞の胸腺選択において主な役割を果たし、Ｔ細胞のホメオスタシス、レパートリ、及び極性化、Ｂ細胞の生存、免疫寛容、並びに抗原提示にも影響を与える。
オートファジーが主要組織適合複合体II(MHCII)分子に自己抗原を送達するための重要な制御エレメントであるという発見は、重要な転換点であった。MHC I分子が細胞内起源のタンパク質由来のペプチドをＴ細胞に提示し、一方、MHCII分子は外因性及び膜のタンパク質由来の抗原性ペプチドを提示すると古くから確立されていた。したがって、MHCIIペプチドによるＴ細胞の活性化の全体像が大幅に再検討され、そして、免疫応答と細胞ストレス、細胞代謝、細胞栄養、及び細胞環境との間の新たな関係が示唆され、そして、更に分析された。
マクロファージ等の他の細胞よりもタンパク質分解活性の低い後期促進複合体(APC)において、最終的にオートリソソームに達する粒子及びタンパク質がリソソームシステインプロテアーゼ(一般的にカテプシンとして知られている)によって切断されることによりタンパク質断片が生じ、これがMHCII分子のためのペプチドの主な起源を構成する。リソソーム及びオートリソソームは、4〜4.5のpHを有し、これは、カテプシンタンパク質分解活性にとって最適である。したがって、自己免疫の状況において重要なことに、MHCII分子は、リソソームによるタンパク質分解によって生じる内因性抗原から生成されるペプチドに結合することができる。このような内因性抗原は、膜、細胞質(小胞成分を含む)、又は核の起源に由来し得、そして、CD4+T細胞の初回刺激を促進するためのその後のプロセシング及びMHCII分子による提示のためにオートファジーの幾つかの形態を介してリソソーム内ネットワークに輸送され得る。
これまでに調べられた抗原の多くの例において、安定性が、抗原提示に影響を与える決定要因であることが見出されている。更に、カテプシンタンパク質を介する切断は、エピトープを遊離させることができるだけでなく、幾つかの他のものを破壊することもできるので、カテプシンの制御は、送達される抗原ペプチドの最終パネルを規定するために更により戦略的に重要である。最後に、抗原提示におけるリソソーム内プロテアーゼの別の重要な役割は、TLR受容体シグナル伝達に対する影響にある。これは、TLR9シグナル伝達に対するクロロキン(CQ)の効果を観察している間に最初の研究で主張され、後に、リソソーム内プロテアーゼがエンドソームTLR3、7、及び8も活性化し、そして、作用機序が最初の研究で提唱されたものではなかったことが証明されている。実際には、TLR9に対してであろうとエンドソームTLRに対してであろうと、リソソーム内プロテアーゼは、受容体を非シグナル伝達性の完全長形態から、Ｎ末端領域から欠失したより短い形態に変換することによって作用する。特に関与している具体的なプロテアーゼを考慮すると、この効果の背後にある正確な機序については未だ試験の議論が続いているが、プロテアーゼ活性に影響し、その結果、MHCII分子上に提示されるペプチドの量に影響を与えるTLRシグナル伝達が樹状細胞(DC)成熟の中心となるので、このような効果が戦略的に重要であり得ることに変わりない。これらデータは、自然免疫及び適応免疫の両方に関連するオートファジープロセスにおけるTLRの重要性を強調するものである。
先に報告したオートファジーと免疫との間の密接な関係は、オートファジー機構の任意の調節解除が免疫応答の様々な態様に影響を及ぼし得、そして、自己免疫の発現につながり得る。自己反応性リンパ球の生存を可能にする強化されたオートファジーは、自己免疫を促進し得る。更に、細胞内タンパク質の分解を通じて自己抗原を生成するオートファジーは、自己免疫の開始又は維持に関与し得る。一塩基多型(SNP)及び易罹患性遺伝子に加えて、オートファジープロセスに関連する幾つかの遺伝子の発現が自己免疫中に調節されることが知られている。関節リウマチ(RA)では、ATG7及びBECLIN-1の両遺伝子発現もまた、患者由来の破骨細胞で増加することが示されている。滑膜炎の制御を通して、発病の重要な要素である炎症促進性サイトカインTNF-αによってAtg7の発現が増加することが同様に見出された。また、他の研究では、自己免疫性脱髄症候群及び多発性硬化症(MS)において、ATG5遺伝子の発現が健常対照に比べて著しく増加することも証明されている。
そのため、自己免疫疾患におけるオートファジーの役割は重要である。関節リウマチ(RA)では、オートファジーは、破骨細胞で活性化され、破骨細胞分化を調整するように見える。この増強された自食性プロセスは、関節リウマチ滑膜組織で還元されたアポトーシスレベルで骨関節炎滑液線維芽細胞相関物と比較して関節リウマチ滑液線維芽細胞においても見られた。関節リウマチでは、過剰産生されたTFN-αによって誘導されるオートファジーの活性化が、関節におけるアポトーシスの低減につながり、そして、より重要なことに、滑膜線維芽細胞の生存を引き起し、これが病状に関与している。これも、ミスフォールドされたか又は大量すぎる細胞成分を排除するときには細胞保護的であるが、オートファジー過剰であると有害になり得、そして、負の効果を生じさせ得るオートファジーの二重効果を強調する。さらに、多数の最近の知見は、筋量の制御におけるマクロオートファジーの極めて重要な役割を強調しており、そして、ミオパシー及び筋ジストロフィーにおいてオートファジーの誤制御が報告されている。
免疫寛容の破壊及び自己免疫疾患への進行につながる分子及び細胞機構の解明については、科学界及び臨床界において大きな研究の余地が残されている。現在、普遍的なサインを同定することができていないので、その向性の理由並びにその開始及び維持を誘発する要素に関する手がかりは大いに不足している。また、SLE等の特定の自己免疫疾患において生じる増悪及び寛解の持続期間を支配する事象に関しても比較的わずかしか知られていない。
したがって、自己免疫疾患を治療及び予防するための処置的介入が当技術分野において現在必要とされている。具体的には、自己免疫疾患の開始及び持続に関与する重要な細胞プロセス、例えば、自己免疫において特に重要な、免疫寛容及び免疫系の適切な有効性の確立及び維持に関与するオートファジープロセスを標的とする処置的介入が必要とされている。したがって、自己免疫障害の症状を治療、予防、及び／又は寛解するための手段として、オートファジープロセスを有利に調節することができる処置的介入を提供することが必要とされている。
多くの化学物資がオートファジーを促進するか又は阻害することがわかっており、そしてこれらの化合物の一部が、オートファジーの基礎となる機構を解明するのに広く使用される。最も一般的なオートファジー誘導因子としては、mTORキナーゼ阻害剤が挙げられる(例えば、ラパマイシン、トリン1、及び一般的に使用されるオートファジー阻害剤としては、クロロキン(CQ)、3-メチルアデニン、ウォルトマニン及びバフィロマイシンが挙げられる)。クロロキン(CQ)又はヒドロキシクロロキン(HCQ)が自己免疫疾患治療法において大きな期待を提供するが、CQは眼毒性を誘発し、腎臓系及び機能に損害を与える。そのうえ、HCQ又はCQの耐性用量が、ヒトにおける診療所での効果的なオートファジーの阻害に達しているかどうか不確実である。また、CQとHCQのような、利用可能なオートファジー阻害剤の大部分が、特異性又は効力のいずれかを欠いている。
よって、オートファジー生存経路の強力かつ特異的な阻害剤が、オートファジーが阻害されなければならない対象における疾患を治療するために、新規かつ強力なアプローチを提供する必要がある。
そのため、本発明の第二の目的は、オートファジーフラックスの阻害、並びに増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療及び／又は軽減及び／又は予防におけるそれらの使用のための化合物を提供することである。
本発明は、カテプシン活性の調節(特にカテプシンB、D又はL)が治療的に有効である状態の治療における本開示の化合物の使用に関する。
本発明は、カテプシンB又はカテプシンLの活性又は機能を阻害するために実質的に選択された新規なシステインプロテアーゼ阻害剤の発見、或いはカテプシンDの機能又は活性を阻害するために実質的に選択された新規なアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の発見に一部基づいている。そのため、本発明の第三の目的は、カテプシンB(CTSB)、D(CTSD)及び／又はL(CTSL) 機能又は活性の阻害、並びにカテプシンB(CTSB)、D(CTSD)及び／又はL(CTSL) 関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することである。
当業者は、カテプシン活性を阻害することが当該技術分野で知られている任意の方法を使用することで達成され得ることを理解している。カテプシン活性を阻害する方法の例としては、これだけに限定されるものではないが、内因性カテプシン遺伝子の発現の低減、カテプシンmRNAの発現の低減、及びカテプシンタンパク質の活性阻害が挙げられる。そのため、カテプシン阻害剤は、カテプシン遺伝子の発現を減少させる化合物又は組成物、カテプシンmRNAの半減期、安定性及び／又は発現を減少させる化合物又は組成物、或いはカテプシンタンパク質機能を阻害する化合物又は組成物であり得る。カテプシン阻害剤は、これだけに限定されるものではないが、ポリペプチド、核酸、アプタマー、ペプチド模倣物、若しくは小分子、又はその組み合わせを含めた任意のタイプの化合物であってもよい。
カテプシン阻害は直接的に又は間接的に実行されてもよい。例えば、カテプシンは、例えば抗体又は可溶性カテプシン受容体などのカテプシンタンパク質と直接相互作用する化合物又は組成物によって直接的に阻害されてもよい。あるいは、カテプシンは、カテプシン受容体、カテプシン下流エフェクター、カテプシン発現を上方制御する上流調節因子を阻害する化合物又は組成物もよって、或いはそこでカテプシンが濃縮されている、これだけに限定されるものではないが、リソソームオルガネラなどの細胞内小器官のpHを上げることによって間接的に阻害されてもよい。
内因性カテプシン遺伝子の発現の減少としては、カテプシン遺伝子発現の特異的阻害剤を提供することが挙げられる。カテプシンmRNA又はカテプシンタンパク質発現の減少としては、カテプシンmRNAの半減期又は安定性の低減、或いはカテプシンmRNA発現の低減が挙げられる。カテプシン発現の低減する方法としては、これだけに限定されるものではないが、siRNA、マイクロRNA、抗体、可溶性受容体、アンチセンス核酸、リボザイム、トランスドミナント陰性変異株をコードする発現ベクター、ペプチド、小分子、カテプシン遺伝子、mRNA、及びタンパク質の発現の他の特異的阻害剤、並びにその組み合わせを使用する方法が挙げられる。
名前カテプシン(古代ギリシャ語kathepsein(kataは「down」でありhepseinは「boil」である)に由来する)は弱酸性環境で活性であるプロテアーゼを示す。その後、名前カテプシンは、セリンプロテアーゼカテプシンAとG、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンDとE、及びリソソームシステインカテプシンプロテアーゼのために導入された。
カテプシンシステインプロテアーゼは、パパインタンパク質ファミリーのメンバーであり、薬の研究分野において重要な酵素のクラスである。このシステインプロテアーゼファミリーには：カテプシンB、C、F、H、K、L O、S、V、W、及びXとして知られている11種類のカテプシン酵素がある。それ彼らは独特な反応部位特性と不規則な組織特異的発現様式を有する。リソゾームカテプシンは最適活性のために、例えばリソソーム内で見られるような、還元されかつ弱酸性の環境を必要とする。そのような特殊性は、カテプシン濃度が1mMまで上昇しているリソソームなどの細胞酸性環境において、カテプシンが最高濃度で見られるかの理由の一部がわかる。そのため、システインカテプシンは、それらが細胞内及び細胞外のタンパク質を分解するエンドソーム/リソゾーム画分の酸性環境で非特異的に、大量のタンパク質分解に関与する、細胞内酵素であると最初はみなされていた。しかしながら、カテプシンはリソソームから細胞外媒質に等しく放出され得る。システインカテプシンは、あるザイモゲン又はホルモンの前駆体ペプチドを活性形態に加水分解するか、又は他のタンパク質分解酵素システムを活性化するのにかかわるリソソームにおけるタンパク質の分解と処理において重要な役割を果たす。加えて、カテプシンはまた、MHCクラスII発現にかかわる。システインカテプシンプロテアーゼの過剰発現は、他の疾患の中でも特定の炎症性疾患、骨粗鬆症及び関節リウマチに関係し、重篤な疾患をもたらす。多くの感染症剤(細菌、ウイルス及び原生動物)もまた、感染力、病原力及び／又は複製プロセスに宿主又はそれら自身のシステインプロテアーゼのいずれかを使用し、そしてこれらのシステインプロテアーゼの標的化は、抗感染症医薬品の取り組みのための一般的なストラテジーである。
リソゾームプロテアーゼとしてのシステインカテプシンに対する所見は、現在、他の細胞コンパートメントにおけるそれらの局在性の明らかな証拠に変わっている。タンパク質の代謝回転にかかわること以外に、それらはエンドソーム抗原提示の重要な部分を構築している。システインカテプシンの非エンドソームの役割の数の増加に伴って、特に関節リウマチなどの疾患におけるそれらの関与に関する知識もまた増加している。最後に、システインカテプシンは、重要な調節物質及びシグナル伝達分子であり、そのため、例えば酵素発現の増加、活性の増強又は異常な局在性などのカテプシンの異常な活性化は病理学的な事象の重要な段階に関与し得る。
カテプシンBとLは、多数のヒト疾患におけるそれらの関与のため、大規模に調査された。その結果、カテプシンB活性は、例えば関節リウマチ、骨関節炎、アルツハイマー病(AD)、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、炎症性呼吸器疾患、肝線維形成、骨及び関節障害(例えば、骨粗鬆症)などのそのような病状に関与した。医薬的なパイプラインにおける様々な疾患の治療のための薬物候補としてのカテプシン阻害剤としては、肝線維形成の治療が挙げられる一方で、カテプシンK阻害剤はまた、骨再吸収における重要な役割と骨粗鬆症におけるその関与により多くの研究の標的となった。
関節リウマチは、慢性滑膜関節炎症と、活性化されたCD4+T細胞及び例えば樹状細胞やマクロファージなどのAPCの浸潤を特徴としている。それは関節軟骨の進行性破壊にかかわり、最終的に関節機能の損失に至る。例えばコラゲナーゼやアグレカナーゼなどのメタロプロテアーゼに加えて、リソソームシステインカテプシンB及びLが関節リウマチ患者の滑液中で同定された。さらに、カテプシンB及びLはまた、骨分解にも関与した。
カテプシンBは、ヒトではCTSB遺伝子によってコードされた。カテプシンBは、パパインファミリーのリソソームシステインプロテアーゼに属して、細胞内タンパク質分解で重要な役割を果たしている。カテプシンBは、17個のアミノ酸から成るシグナルペプチドを有するプレプロ酵素として粗面小胞体で合成される。43/46kDaのプロカテプシンBは次に、ゴルジ体に輸送されて、そこで活性カテプシンBが形成された。成熟カテプシンBは25-26 kDaの重鎖と5kDaの軽鎖で構成され、そしてそれは、ジスルフィドの二量体によって連結される。カテプシンBは、タンパク質の代謝回転における役割を果たし得る、そしてオートファジーと免疫応答にかかわるリソソームに典型的に関連している、エンドペプチダーゼ及びエクソペプチダーゼ活性の両方を有するリソソームシステインプロテアーゼである。カテプシンBはカテプシンの中でも独特である、なぜなら、それは、「閉塞ループ」と呼ばれる約20個のアミノ酸(Ile105-Thr125)挿入物の存在により、2つの立体構造、エクソペプチダーゼ(カルボキシジペプチダーゼ活性)とエンドペプチダーゼ活性、を有するからである。カテプシンBがエクソペプチダーゼとして機能するとき、2つの塩橋(Asp22-His110とAsp224-Arg116)によって酵素本体に非共有結合的に連結された閉塞ループは、基質の刺激部位の末端で活性部位溝をブロックする。この事象は、P1’及びP2’位にて切断される結合の基質C末端の2アミノ酸残基のスペースだけ離れる。さらに、閉塞ループは、エクソペプチダーゼ活性を可能にする基質のC末端カルボキシラートに結合する2つのHis残基(His110とHis111)を提供する。エクソペプチダーゼ活性は、リソゾーム画分に好適である約5の至適pHを有する。
細胞内タンパク質異化及び特定の状況におけるカテプシンB機能はまた、例えば免疫応答における抗原の処理、ホルモン活性化及び骨ターンオーバなどの他の生理学的プロセスにも関与し得る。カテプシンBは、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ウロキナーゼ(セリンプロテアーゼウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子)及びカテプシンDを含めた他のプロテアーゼの活性を高め得る。そのため、カテプシンBは、細胞外マトリックス成分のタンパク質分解、細胞間情報伝達、及び低減されたプロテアーゼインヒビター発現に関して不可欠な立場にある。カテプシンBが気道、関節及び膵炎の慢性炎症性疾患の病理に関係するといういくつかの徴候もまた存在する。
カテプシンBはまた、調節経路においてβセクレターゼとして機能して、分泌細胞外Aβ(アミロイドβペプチド)の主要な起源である。Aβは、アルツハイマー病で主要な神経毒性物質であると広く考えられる凝集物を形成する。これらの凝集物は、アルツハイマー病の病理学的な特徴である不溶性の沈着物と高密度の神経突起プラークを究極的にもたらす。したがって、カテプシンBの選択的阻害剤はアルツハイマー病の潜在的治療において大いに着目されるものである。
カテプシンBはまた、肝炎B及びC関連肝線維形成、すべてのタイプの脂肪変性(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)及びアルコール関連脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝病変、特発性肺線維症を含めた肺線維症の形態、肺生検後に起こる間質性肺炎の病理学診断、腎線維症、心臓線維症、網膜血管新生、網膜線維症、網膜神経膠症、硬皮症、全身性硬化症及びケロイド、並びに瘢痕化の他の形態を含めた線維症にも関連する。
カテプシンLは、タンパク質分解の開始にかかわる重要なリソソームエンドペプチダーゼ酵素である。カテプシンLはペプチダーゼC1ファミリーのメンバー(システインプロテイナーゼのパパイン様ファミリーのメンバー)であり、そしてそれは、通常のリソソーム介在性タンパク質の代謝回転、抗原プロセシング、骨再吸収、タンパク質プロセシング及びアポトーシスを含めた様々なプロセスで重要な役割を果たす。カテプシンLには、細胞内リソソームタンパク質分解及び細胞外マトリックスの分解における主要な機能がある。カテプシンLもまた、糖尿病、免疫応答、関節軟骨マトリックスの分解、及び骨粗鬆症、ミオパチーにおける筋細線維壊死、心筋虚血、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、腎臓疾患、ウイルス感染及び肺気腫症を含めた他の生理学的プロセスに特に関連する規定の事象に関係した。肺気腫は、肺胞マクロファージ由来のエラスチン分解酵素(カテプシンB、H、K、L、及びSを含む)によって媒介されるプロセスを通した肺エラスチンの進行性消失又は異常により発症する。タンパク質分解活性によって、カテプシンLは分泌ロイコプロテアーゼ阻害剤(SLPI)、α1-アンチトリプシン及び気道の2種類の主要プロテアーゼ阻害剤を不活化し、そのうえ、肺気腫患者の肺の上皮内層流体はカテプシンL活性を増強し、そしてそれは、カテプシンLが肺気腫症の進行に大きな役割を果たし得ることも一緒に導いた。さらに、カテプシンLの阻害はまた、例えば重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)、エボラウイルス(EBOV)、Hendraウイルス(HeV)及びニパウイルス(NiV)ウイルス感染などのいくつかのエンベロープウイルスの同化プロセスを妨げることも示されている。エンベロープウイルスは、宿主細胞内へのウイルス融合及び侵入可能にするためのそれらの糖タンパク質プロセシング及び切断のためにカテプシンLを大いに必要とする。カテプシンLは、それが脂質生成と末梢耐糖能を制御するので、メタボリックシンドロームに同様に関与する。腎臓疾患では、カテプシンLは、ダイナミンのタンパク分解性プロセシングとそれによるタンパク尿によって有足細胞機能を調整する。カテプシンLは、組織修復、細胞外マトリックス分解、活性神経ペプチドの産生に同様に関与し、胸腺上皮細胞の抗原提示においていくつかの役割を担っている。カテプシンLは、例えばACTH、β-エンドルフィン及びα-MSHなどのペプチドホルモンの産生に同様に参加する。
カテプシンDは、リソソーム生合成及びタンパク質標的化に関与し、そしてまた、抗原プロセシングとペプチド断片の提示にも関与し得る。カテプシンDは、アルツハイマー病、結合組織病及び筋ジストロフィー症を含めた多数の疾患に関連した。カテプシンD(CTSD)は、CTSD遺伝子によってコードされて、プレプロCTSDとして粗面小胞体で合成される可溶性リソソームアスパラギン酸エンドペプチダーゼである。シグナルペプチド除去後に、プロCTSDは、エンドソームに標的化されて活性な、48-kDa、一本鎖中間体を形成し、次に、リソソームに標的化されて34-kDaの重鎖と14-kDaの軽鎖から構成された完全に活性な成熟プロテアーゼを形成する。カテプシンD以外に、周知のアスパルチルプロテアーゼとしては、HIVアスパルチルプロテアーゼ、レニン、ペプシンAとC、BACE、プラズメプシンン又はアスパルチル・ヘモグロビナーゼもまた挙げられる。CTSDの内在性阻害剤は知られておらず、ペプスタチンと呼ばれる天然阻害剤は、ストレプトマイセス種（Streptomyces）の細菌によって合成されるが、真核生物細胞によって合成されない。成熟CTSDはリソソーム内で見られるpH5未満で主に活性である。しかしながら、CTSDは、様々な組織において、増殖因子、サイトカイン及びビタミンに対応してその発現が調整される唯一のタンパク質分解酵素である。
カテプシンDは、通常、細胞内の又は貪食されたタンパク質の分解に関与するので、そのため、タンパク質の代謝、タンパク質の異化及び抗原プロセシングにおいて重要な役割を果たす。
カテプシンDは、例えばアルツハイマー病などの脳における変性変化と同様に関連している。したがって、カテプシンDはアミロイドβ前駆タンパク質(AβPP)の切断に関連している。アミロイドβ前駆タンパク質のタンパク質分解は、アミロイドベータタンパク質の放出を可能にし、そしてそれは、脳における硬くかつ不溶性のプラークの形成をもたらすので、アルツハイマー病の発症に関与すると考えられる。増強されたカテプシンDレベルはまた、カテプシンDの高いタンパク質分解活性に関連しているアルツハイマー患者の脳脊髄液中でも見られた。さらに、カテプシンD活性の有意の増大はハンチントン病患者からの生検検体においても計測される。
カテプシンDは、関節症の発症において、いくつかのレベルで同様に本質的な役割を担っている。よって、増強されたカテプシンDのmRNAレベルは、標準的な股関節と比較して、関節症を患っている股関節ヘッドの関節軟骨において計測される。また、カテプシンDはムコリピドーシスにおいても役割を果たしているように見える。カテプシンDは軟骨細胞内で最も広範なプロテイナーゼであり、そして、そのタンパク質分解活性は、変形性関節症患者からの滑膜、又は関節リウマチの患者の滑膜切除組織の中、又は関節症の患者の軟骨においても同様に十分に確立されている。関節症の症例では、カテプシンDのタンパク質分解活性が最適である酸性レベルにて、pHの低下が軟骨領域において起こる。pHにおけるこの低下は、軟骨の異化プロセスの理解のための非常に重要なものである。これにより、関節症の症例では、直接相関もまた、関節組織における低pHと、疾患の重症度及び進行との間で見られる。5.5のpHにて、軟骨の自己消化が起こる。この軟骨消化はペプタチン又はリトナビルによる組織片培養によって阻害され得、これは、BACE-1を除いて、ペプスタチンがアスパルチルプロテアーゼを阻害し、かつ、カテプシンD及びBACE-1アスパルチルプロテアーゼだけが軟骨組織で同定されていることから、関節症におけるカテプシンDの本質的役割、又は重要な役割さえ示唆している。
そのため、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害と、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第三の目的である。
よって、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第一の目的である。
増強されたオートファジーフラックスの阻害、並びに増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第二の目的である。
カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害と、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用のための化合物を提供することが、本発明の第三の目的である。
単独で、或いは互いに、及び／又は他の活性物質及び／又は医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体と組み合わせて、治療的有効量の本発明の化合物を含み、かつ、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防、オートファジーフラックスの阻害及び／又は増強されたオートファジーフラックス関連疾患の治療、軽減及び／又は予防、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としてのそれらの使用のための医薬組成物を提供することが、更なる本発明の目的である。
線維症及び／又は線維症関連疾患の治療及び／又は予防、及び／又はオートファジーフラックスの阻害、及び／又はオートファジーフラックスの阻害に関連する疾患の治療、及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害、及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL) 及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防のための方法を提供することが、本発明の別の目的である。
本発明の上記及び他の特徴、並びに利点は、以下の実施例によって、及び添付の図面に関してより容易に明らかになる。
図1は、処理の6時間及び24時間後の、HepG2細胞株におけるカテプシンB(CTSB)の、化合物2-3による阻害を示す。カテプシンB(CTSB)の化合物2-3による阻害は、6時間処理に関して2μM、4μMにて、及び24時間処理に関して2μMの投与量のときに、対照と比較して、統計的に有意であった(p<0.05)。 図2は、処理の6時間及び24時間後の、HepG2細胞株におけるカテプシンB及びL(CTSB/L)の、化合物2-3による阻害を示す。カテプシンB及びL(CTSB/L)の化合物2-3による阻害は、6時間処理に関して2μM、4μMにて、及び24時間処理に関して1μM、2μMの投与量のときに、対照と比較して、統計的に有意であった(p<0.05)。 図3は、処理の6時間及び24時間後の、HepG2細胞株におけるカテプシンD(CTSD)の、化合物2-3による阻害を示す。カテプシンD(CTSD)の化合物2-3による阻害は、6時間処理に関して2μM、4μMにて、及び24時間処理に関して2μMの投与量のときに、対照と比較して、統計的に有意であった(p<0.05)。 図4は、バフィロマイシンの存在(Baf+)又は不存在(Baf-)下、4時間及び24時間にわたり対照培地(0μMの化合物2-3)又は指示濃度の化合物2-3とインキュベートしたHepG2(A)及びHuh7(B)細胞株におけるLC3-I及びLC3-IIレベルのイムノブロット分析を示す。GAPDH免疫ブロッティングを添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(すなわち、LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIHソフトウェア、USA)を使用して決定した。各レーンの下に示したように、オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシンなし(Baf-)の正規化したLC3-IIレベル間の比とし決定し、任意のユニットで表現した。代表的なオートラジオグラムを示す。 この実験は、処理の4時間及び24時間後の、HepG2及びHuh7細胞株におけるオートファジーフラックスの、化合物2-3による阻害を示す。LC3-IIの蓄積がバフィロマイシン(図4、バフィロマイシンありのレーン(Baf+)とバフィロマイシンなしのレーン(Baf-)との比較)の存在下で促進されないことで、本発明の化合物2-3が細胞オートファジー含有量の分解を阻害したことを立証した。 図5は、バフィロマイシンの存在(Baf+)又は不存在(Baf-)下、24時間にわたり対照培地(0μMの化合物2-2)又は指示濃度の化合物2-2とインキュベートしたRBE細胞株におけるLC3-I及びLC3-IIレベルのイムノブロット分析を示す。GAPDH免疫ブロッティングを添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(すなわち、LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIHソフトウェア、USA)を使用して決定した。各レーンの下に示したように、オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシンなし(Baf-)の正規化したLC3-IIレベル間の比とし決定し、任意のユニットで表現した。代表的なオートラジオグラムを示す。 この実験は、処理の24時間後の、RBE細胞株におけるオートファジーフラックスの、化合物2-2による阻害を示す。LC3-IIの蓄積がバフィロマイシン(図5、バフィロマイシンなしのレーン(Baf-)とバフィロマイシンありのレーン(Baf+)との比較)の存在下で促進されないことで、本発明の化合物2-2が細胞オートファジー含有量の分解を阻害したことを立証した。 図6は、バフィロマイシンの存在(Baf+)又は不存在(Baf-)下、24時間にわたり対照培地(0μM)又は指示濃度の化合物5-2とインキュベートしたHepG2(A)及びHuh7(B)細胞株におけるLC3-I及びLC3-IIレベルのイムノブロット分析を示す。GAPDH免疫ブロッティングを添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(すなわち、LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIHソフトウェア、USA)を使用して決定した。各レーンの下に示したように、オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシンなし(Baf-)の正規化したLC3-IIレベル間の比とし決定し、任意のユニットで表現した。代表的なオートラジオグラムを示す。 この実験は、処理の24時間後の、Huh7及びHepG2細胞株におけるオートファジーフラックスの、本発明の化合物5-2による阻害を示す。LC3-IIの蓄積がバフィロマイシン(図6、バフィロマイシンありのレーン(Baf+)とバフィロマイシンなしのレーン(Baf-)との比較)の存在下で促進されないことで、本発明の化合物5-2が細胞オートファジー含有量の分解を阻害したことを立証した。そのため、本発明の化合物5-2は、HepG2及びHuh7細胞環境におけるオートファジーフラックスの阻害剤になり得る。 図7は、(A)にシリウスレッドで染色したな肝薄片の代表的な組織画像；及び(B)に総面積あたりのシリウスレッド染色面積の定量化；対照を100%として設定、を示す。14週間のDEN(50mg/kg/週間)、そして次に、6週間のビヒクル(群1)、Sorafenib10mg/kg/日(群2)、化合物2-3 15mg/kg/日(群3)、Sorafenib 10mg/kg/日＋化合物2-3 15mg/kg/日(群4)及び化合物2-3 15mg/kg/日(群5)の週1回の腹腔内注射を受けたラットからの肝切片(図7A)。シリウスレッド染色したなこれらのラット肝切片は、対照群(群1)と比較して又はSorafenib単独療法群(群2)と比較して、化合物2-3が単独又はSorafenibと組み合わせて、有意に(p<0.05)、かつ、量的(図7B)に肝臓線維症を軽減することを実証した。DEN肝硬変ラットモデルにおけるコラーゲン線維沈着のレベルは、対照群(群1)と比較して、群2(ソラフェニブ、10mg/kg/日)において13.6%、群3(化合物2-3、15mg/kg/日)において41.0%(p<0.05)、群4(ソラフェニブ10mg/kg/日+化合物2-3 15mg/kg/日)において60.7%(p=0.001)、及び群5(化合物2-3、30mg/kg/日)において45.3%(p=0.01)軽減した。 この実験では、DEN誘発肝硬変ラット動物モデルにおいて、動物に本発明の化合物2-3のみ又はSorafenib Raf-1、B-Raf、VEGFR-2、VEGFR3、PDGFRβ、Flt3、及びc-Kitキナーゼ阻害剤と組み合わせてを投与したときに、コラーゲン繊維質の細胞外性沈着の強い軽減を明確に示す。 図8は、13週間のDEN(50mg/kg/週間)、そして次に、7週間の、2つの投与スケジュール(群2と群3)による化合物2-2、並びに1つの投与スケジュールによる化合物5-3(群4)の週1回の腹腔内注射を受けたラットからの、シリウスレッドで染色した肝薄片を示す。群2は、経口の強制経口投与(p.o.)により1〜28日目(4週間) 20mg/kg/日の、そして次に、29〜50日目(3週間) 2日毎に20mg/kgの化合物2-2を受けた。群3は、経口の強制飼養によって3週間20mg/kg/日にて化合物2-2を受け、それに続いて、2週間のウォッシュアウトがあり、そして次に、経口の強制飼養によって3週間20mg/kg/日にて化合物2-2を受けた。群4は、経口の強制飼養によって1〜28日目(4週間) 20mg/kg/日にて、そして次に、経口の強制飼養によって29〜50日目(3週間)15mg/kg/日にて化合物5-3を受けた。試験の最後に、肝薄片のシリウスレッド染色は、肝臓の線維症(細胞外マトリックスタンパク質とコラーゲン線維沈着)の領域が対照群(群1)と比較して、本発明による化合物2-3によって処理した群(群2、3及び4)で有意に縮小したことを実証した。 シリウスレッド染色の定量化は、線維症(コラーゲン線維沈着)の領域が対照群と比較して、処置群2-2 20qd/qod、2-2 203WON/2WOFF/2WON及び5-3 20/15において、それぞれ23%、29%及び24%有意に(p<0.05)縮小したことを示した。 図9は、群1、2、3及び4で処理したラットから得られた肝薄片のシリウスレッド染色の定量分析を示す (図8を参照のこと)。コラーゲン繊維を含めた細胞外マトリックスタンパク質の沈着の低減は、対照群(群1)に対して、すべての2-2又は5-3投与群(群2、3及び4)において有意に、かつ、量的に低減された。対照群(群1)と比較して、DEN肝硬変ラットモデルにおけるコラーゲン線維沈着のレベルは、群2(化合物2-2)において23%(p=0.04)、群3(化合物2-2)において29%(p=0.01)、及び群4(化合物5-3)において24%(p=0.03)低減した。シリウスレッド染色で定量化されるコラーゲン線維沈着の低減は、対照群と比較して、すべての投与群に関して統計的に有意であった(p<0.05)(図9を参照のこと)。
本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物が、対象、特に哺乳類における、線維症及び線維症関連疾患の治療のため、オートファジーフラックス及び関連疾患の阻害、治療、軽減及び／又は予防のため、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び関連疾患の阻害のための治療薬として有効であり得るという識別に基づいている。
本発明はまた、本発明の化合物の調製のための方法、それらの調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに対象、特に哺乳類における、線維症障害と関連疾患、オートファジーフラックス及び関連疾患の阻害、治療、軽減及び／又は予防のため、及びカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び関連疾患の阻害のための治療薬としての使用を提供する。
別の方法で示さない限り常に、本テキスト及び本発明により、明細書中で以下に定義された用語又は表現は、テキストにおいて、それは以下の所定の定義を含意し、そしてそういうものとして理解されなければならない：
・「本明細書中に定義されるように」、「本明細書中で先に定義されるように」、「先に定義されるように」又は「定義されるように」とは、この表現に先行する用語又は表現が以下の所定の定義を最初に有する；これらの表現は、明細書又は最も広い請求項において以下に記載される各実施形態で提示され得る各基、並びに各置換基に関する最も広い定義を指す。
・「i.e.」はラテン語表現id estの略語であり、そしてそれは、「すなわち」と翻訳される。それは、既に述べられていることに対する言い換え又は詳細化を導入するのに使用される。
・「e.g.」とは、ラテン語表現「exempli gratia」の略語であり、「例のために」、より口語的には「例えば」を意味する。この用語は、既に述べられていることに関する例を導入するのに使用される。
・「eq.」は、化学で周知のように、所定の化学反応において任意量の別の物質と反応する(又はそれと同等である)物質の量である「当量」の略語である。
・「任意選択で置換された」という表現は、置換されないか、或いは本明細書中に定義される以下のハロゲン原子から選択される1若しくは複数の置換基で同時に又は独立に置換されることを意味する；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-ニトロ；カルボキシル；-CF3；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-(NR12-CH2CH2-)p-OR13；-(NR8-CH2CH2-)p-OR8’；-NR12-(CH2CH2-)p-NR12R13；-NR8-(CH2CH2-)p-NR8R8’、-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12SO2-NR12R13；-NR8SO2-NR8R8’；-NR12R13；-NR8R8’；-OR8；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルケニルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルキニルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル、好ましくは、前記任意選択で置換されるシクロアルケニルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル、好ましくは、前記任意選択で置換されるアルコキシは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子；1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって；又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；pが、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のいずれか一つであり得る等しい整数であり；ここで、R8、R8’、R12及びR13は、一般式(I)に記載のとおりのものである。
・「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「(複数の)ハロゲン」又は「(複数の)ハロゲン原子」という表現は、どこでも、それがフッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、アスタチン(At)、テネシン(Ts)、好ましくはフッ素、塩素、臭素、より好ましくはフッ素又は塩素から選択される(単数若しくは複数の)原子を意味する。
・「本発明の化合物」、「本発明の(複数の)化合物」、「本開示の化合物」という表現は、本明細書で以下に記載する一般式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物を包含することを意味し、そしてその表現は、状況がそのように許可する場合、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体的変異体、互変異性体、立体異性体及び多形体を含む。別段示されない限り、単独の「化合物」という用語の使用は、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、その水和物、その溶媒和物、そのプロドラッグ、その同位体的変異体、その互変異性体、その立体異性体、及びその多形体と理解されなければならない。
・同様に、それら自体が特許請求されているか否かに関係なく、中間体への言及は、状況がそのように許可する場合、その塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び同位体的変異体を包含することを意味する。分かりやすくするために、状況がそのように許可する場合、特定の実例が文章で時々示されるが、これらの実例は単に説明だけであって、状況がそのように許可する場合に定義された他の実例を除外することを意図しない。
・C1-Cxとしては、C1-C2、C1-C3…C1-Cxが挙げられ、ここで、分子、直鎖又は分岐の構造が何であっても、xは同一の整数である。ほんの一例として、「C1-C4」は、その部分に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、基は、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子又は4個の炭素原子を含むことを示す。よって、ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル基に1〜4個の炭素原子が存在すること、すなわち、C1-C4アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルの中から選択されることを示す。本明細書中に現れるときは常に、例えば「1〜10」といった数的範囲は、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「1〜10個の炭素原子」は、その基が、分子、直鎖又は分岐の構造が何であっても、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子、9個の炭素原子、又は10個の炭素原子を有し得ることを意味する。
・「アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わせで、1〜20個の炭素原子(C1-C20炭素原子)、好ましくは1〜16個の炭素原子(C1-C16炭素原子)、より好ましくは1〜10個の炭素原子の低級アルキル(C1-C10炭素原子)の分岐又は直鎖の1価脂肪族飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、本明細書中に定義されるように任意選択で置換され得る。
・「低級アルキル」という用語は、単独又は組み合わせで、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基(「C1-C10-アルキル」)、好ましくは1〜5個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基(「C1-C5-アルキル」)、そして特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル(「C1-C3-アルキル」)を意味する。低級アルキル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。線状及び分岐の低級アルキル基の制限されることのない例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル、異性体のオクチル、異性体のノニル、異性体のデカニルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及び異性体のペンチルであり、そして最も好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びtert-ブチルである。
・「アルケニル」という用語は、オレフィン結合
Figure 2021535179
 ｛式中、R’、R’’、R’’’及びRIVはアルケニル基の残存部分を指し、そしてそれは、同一であっても又は異なってもよい｝を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル部分のR’、R’’、R’’’及びRIV部分は、分岐、直鎖、又は環型であってもよい。アルケニル基は、2〜10個の炭素原子(「C2-C10-アルケニル」)、好ましくは2〜5個の炭素原子(「C2-C5-アルケニル」)、特に好ましくは、2〜4個の炭素原子(「C2-C4-アルケニル」)を有する。アルケニル部分は、分岐、直鎖、又は環型であってもよい(その場合、それはまた「シクロアルケニル」基としても知られている)。また、アルケニル基は、すべての異性体型(cis、trans Z、E)を含む、2〜6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」である場合もある。アルケニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。低級アルケニル基の制限されることのない例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、3-ペンテン-2-イル、3-ペンテン-4-イルイソペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、イソヘキセニルである。好ましい例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、2-ブテン-2-イル及びイソペンテニルである。
・「アルキニル」という用語は、2個の炭素原子が三重結合R’-C≡C-R’’を形成する｛式中、R’及びR’’はアルキニル基の残存部分を指し、そしてそれは、同一であっても又は異なっていてもよい｝アルキン結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル部分のR’及びR’’部分は、分岐、直鎖、又は環型であってもよい。アルキニル基は、2〜10個の炭素原子(「C2-C10-アルキニル」)、好ましくは2〜5個の炭素原子(「C2-C5-アルキニル」)、特に好ましい2〜4個の炭素原子(「C2-C4-アルキニル」)を有する。アルキニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。アルキニル基の制限されることのない例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、3-ブチニル、4-ブチニル、ブト-2-イン-1-イル、1-ペンチニル、ペント-2-イン-1-イル、ペント-3-イン-1-イル、ペント-4-イン-1-イル、ペント-2-イン-3-イルである。好ましい例は、プロピン-1-イル、プロピン-3-イル、ブチン-1-イル、ブチン-3-イル、ブチン-4-イル、ブト-2-イン-1-イルである。また、アルキニル基は、2〜6個の炭素原子を有する(「C2-C6-アルキニル」)「低級アルキニル」である場合がある。
・「環」という用語は、任意の共有結合性閉構造を指す。環としては、例えば、炭素環化合物(例えば、アリールとシクロアルキル)、複素環化合物(例えば、ヘテロアリールと非芳香族複素環化合物)、芳香族(例えば、アリールとヘテロアリール)、及び非芳香族(例えば、シクロアルキルと非芳香族複素環化合物)が挙げられる。環は、単環式であっても、又は多環式であってもよい。環は任意選択で置換され得る。
・「環系」という用語は、1つ又は2つ以上の環を指す。
・「員環」という用語は、あらゆる環状構造を包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格の原子の数を表示することを意図する。よって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ベンゼン、ピラン及びチオピランは6員環であり、そして、シクロペンチル、ピロール、フラン及びチオフェンは五員環である。
・「縮合」という用語は、2以上の環が1若しくは複数の結合を共有する構造を指す。縮合系に関する説明に役立つ例としては、以下の部分が挙げられる：
Figure 2021535179
・「シクロアルキル」という用語は、飽和環であり、かつ、3〜12個の炭素原子を含む、炭素と水素だけを含む単環式又は多環式ラジカル「C3-C12シクロアルキル」、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデカンなど、を意味する。シクロアルキル基としては、3〜12個の環原子を有する基「C3-C12シクロアルキル」、好ましくは3〜8個の環原子を有する基「C3-C8シクロアルキル」、そしてより好ましくは3〜7個の環原子を有する基「C3-C7-シクロアルキル」、そしてより一層好ましくは3〜6個の環原子を有する基「C3-C6シクロアルキル」が挙げられる。構造により、シクロアルキル基は、隣接し、かつ、置換されるシクロアルケニル及び／又はアルケニル基を含み得る。シクロアルキル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。シクロアルキル基に関する説明に役立つ例としては、以下の部分などが挙げられる：
Figure 2021535179
好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
・「複素環基」、「非芳香族複素環化合物」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素脂環式」という用語は、3〜9員単環式基、好ましくは3〜7員単環式基、そしてより好ましくは3〜6員単環式基であるか、或いは少なくとも1つのヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、2つ以上であるとき、同時又は独立に、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選ばれる、5〜16個の原子、好ましくは5〜14個の原子、そしてより好ましくは5〜10個の原子、そしてより一層好ましくは5〜9個の原子を含む縮合複素環式環系である、完全飽和又は不飽和だが、完全不飽和でないものを意味する。複素環基の各環は、少なくとも1つのヘテロ原子を有して、前記ヘテロ原子は、2つ以上であるとき、同時又は独立に、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選ばれる。「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。「ヘテロシクロアルキル」への共有結合は、ヘテロ原子において又は炭素原子を介して存在する。特定の実施形態において、非芳香族複素環化合物としては、1若しくは複数のカルボニル又はチオカルボニル基、例えば、オキソ-やチオ-含有基など、が挙げられる。複素環基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。ヘテロシクロアルキルの例としては、これだけに限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバマート、環状尿素、ヘトラヒドロチオピラン、4H-ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ダイオキシン、1,4-ジオキサン、ピペラジン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3-ジオキソール、1,3-ジオキソラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノンエステル、チアゾリン、チアゾリジン、1,3-オキサチオラン及びアミノ複素環化合物のためのそのN-オキシドが挙げられる。非芳香族複素環化合物とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の説明に役立つ例としては、以下のものなどが挙げられる：
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
・「複素環式基」という用語としてはまた、これだけに限定されるものではないが、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含む炭水化物のすべての環形態も挙げられる。好ましい複素環基は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ビステトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、グルクロン酸などである。複素環基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「環系置換基」という用語は、本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択される、独立に1若しくは複数の置換基で任意選択で置換される、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義される直鎖又は分岐のアルキル、本明細書中に定義されるフルオロアルキル、1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義される直鎖又は分岐のアルケニル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義される直鎖又は分岐のアルキニル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義されるシクロアルキル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない、本明細書中に定義されるシクロアルケニル、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換される又は置換されない本明細書中に定義されるシクロアルキニル、本明細書中に定義されるアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシルを意味する。
・「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合C=Cを含む、約3〜約12個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子、より好ましくは約5〜約7個の炭素原子、そしてより一層好ましくは約5〜約6個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニルは、同一であっても又は異なってもよく、かつ、先に定義されるとおりのものである、1若しくは複数の「環系置換基」で任意選択で置換される。単環式シクロアルケニルの制限されることのない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの制限されることのない例としては、例えば、ノルボルニルエニル（norbornylenyl）などである。シクロアルケニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合(C≡C)を含む、約8〜約12個の炭素原子、好ましくは約8〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルキニルは、同一であっても又は異なってもよく、かつ、先に定義されるとおりのものである、1若しくは複数の「環系置換基」で任意選択で置換される。単環式シクロアルキニルの制限されることのない例としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニルなどが挙げられる。シクロアルキニル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」という用語としては、少なくとも1つの水素が本明細書中に定義されるハロゲン原子で置換される、本明細書中に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造が挙げられる。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される特定の実施形態において、ハロゲン原子は互いにすべてが同一である。2つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換される他の実施形態において、ハロゲン原子は、互いにすべて同一であるか、又は同一ではない。
・「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中に使用される場合、少なくとも1つの水素がフッ素原子に置換されている、本明細書中に定義される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。フルオロアルキル基の例としては、これだけに限定されるものではないが、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CF3)2、CF2CH(CH3)2などが挙げられる。「フルオロアルキル」は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「カルボキシル」という用語は、基-CO2Hを意味する。
・「カルボニル」という用語は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、及びその誘導体に生じる有機官能基又はラジカルに対応する基：
Figure 2021535179
 を意味し、式中、以下の：
Figure 2021535179
 は、カルボニルとその化合物の骨格の間の結合を具体化している。
・「結合」又は「単結合」という用語は、結合でによってつながれたその原子がより大きな構造の一部であると考えられるときの、2つの原子又は2つの部分の間の化学結合を指す。
・「アルコキシ」基は、-O(C1-C10アルキル)基、-O(シクロアルキル)基、-O(ヘテロシクリル)基を指し、式中、「C1-C10アルキル」、「C1-C10シクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は先に定義されるとおりのものである。「低級アルコキシ」という用語は基R’-O-を指し、式中、R’は低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は先に示した意味を有する。アルコキシ基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。低級アルコキシ基の制限されることのない例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert-ブトキシ、最も好ましいメトキシ及びエトキシが挙げられる。「アルコキシ」基に関する説明に役立つ実例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のアルコキシ分子系：
Figure 2021535179
 が挙げられ、式中、以下の：
Figure 2021535179
 はその化合物の置換基と骨格の間の結合を具体化している。
・「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素(O)、硫黄(S)、窒素(N)、シリコン(Si)、ホウ素(B)、及びリン(P)の中から典型的に独立に選択されるが、これらの原子に制限されない。2以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、その2以上のヘテロ原子は、すべてが互いに同一であっても、又はその2以上のヘテロ原子の一部又はすべてがそれぞれ他のものと異なっていてもよい。
・「チオール」という用語は、本明細書中で使用される場合、式-SH基を指す。
・「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式-OH基を指す。
・「シアノ」という用語は、式-C≡N基を指す。
・「シアノアルキル」という用語は、少なくとも1つの式-C≡Nのシアノ基で置換されている、本明細書中に定義される(C1-C10)アルキルラジカルを意味する。
・「アジド」という用語は、式-N=N=Nのラジカル-N3を指す。
・「ニトロ」という用語は、式-NO2のラジカルを指す。
・「アミノ」という用語は、基-NH2を指す。
・「さらに置換されない」又は「任意選択で又はさらに置換されない」というは、「任意選択で置換される」基になり得る参照基が、1若しくは複数の追加の基で置換され得ることを意味し、前記追加の基は、個別にかつ独立して、同一又は別々に選択される。
・「部分」、「化学部分」、「基」及び「化学基」という用語は、本明細書中で使用される場合、ある分子の特定の断片又は官能基を指す。化学部分は、ある分子に埋め込まれているか又は付着した認識された化学物質であることが多い。
・「芳香族」という用語は、4n＋2π個(nは、0から含めた正の自然数(n∈N0)から選択される整数である)の電子を含む非局在化π電子系を有する平面状の環を指す。芳香族環は、5,6,7,8,9、又は10以上の原子から形成することができる。芳香族は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(例えば、フェニル)、及び複素環式アリール(又は「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」)基(例えば、ピリジン、チアゾール)の両方を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式基(すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環、例えばキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール)基を含む。
・「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個以上の炭素原子、好ましくは5〜16個の炭素原子、より好ましくは5〜12個の炭素原子、そしてより一層好ましくは5〜10個の炭素原子を含有することができ、かつ、少なくとも1つの環が芳香族である、任意の安定した単環式、二環式及び三環式環系を意味する。アリール基は、任意選択で置換され得る。アリール基の例には、特に限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、ビフェニル、及びインデニルが含まれる。構造に依存してアリール基は、モノラジカル又はジラジカルであってもよく、その場合、これはアリーレン基として知られている。アリーレン基の例には、特に限定されるものではないが、ベンゼン-1,3-ジイル、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、アセナフテン-ジイル、フェナントレン-3,8-ジイル、フルオロアンテン-ジイル、3-メチルベンゼン-1,4-ジイルなどが含まれる。「アリール」基に関する説明に役立つ実例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のアリール分子系が挙げられる：
Figure 2021535179
・用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、一般に、少なくとも1つのヘテロ原子を含む、5〜8員環、好ましくは5〜6員環の芳香族分子系を指し、前記ヘテロ原子は、2つ以上が、同時又は独立に、窒素(N)、酸素(O)及び／又は硫黄(S)から選択され、かつ、1〜7個の炭素原子を含む。単環ヘテロアリール基を含む斯かるヘテロアリールの例は、これだけに限定されるものではないが、以下のものである：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、2-オキソル、2-ジヒドロピリジニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル及びチアゾリル。「ヘテロアリール」という用語は、さらに、2つの5員又は6員環を含み、一方又は両方の環が窒素(N)、酸素(O)又は硫黄(S)から独立に選択される1、2、3又は4個の原子を含み得る二環式又は三環式芳香族又は部分不飽和基を指し、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジル、イミダゾ[1,2-α]ピリジル、キノキサリニル、キナゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソオキサゾリル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジニル、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジニル、プリニル、インダゾリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-α]ピリジニル、イミダゾ[1,5-α]ピリジニル、イミダゾ[1,5-α]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジニル、ピラゾロ[1,5-α]ピリジニル、ピロロ[1,2-α]ピリミジニル、ピロロ[1,2-α]ピラジニル、ピロロ[1,2-c]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル、チアゾロ[4,5-b]ピリジニル、チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-c]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、オキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジニル、チアゾロ[4,5-d]ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-b]ピラジニル、チアゾロ[4,5-b]ピラジニル、イソキサゾロ[4,5-b]ピラジニル、イソチアゾロ[4,5-b]ピラジニル、イソキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジニル、イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジニル、イソキサゾロ[5,4-b]ピリミジニル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリミジニル、イソキサゾロ[5,4-c]ピリジニル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、イソキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、イソキサゾロ[4,3-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[4,3-d]ピリミジニル、イソキサゾロ[3,4-d]ピリミジニル、イソチアゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジニルである。「ヘテロアリール」又はあるいは「複素芳香族」という用語は、1若しくは複数の環と、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から独立に選択される1若しくは複数のヘテロ原子を包含するアリール基を指す。N-含有「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子(N)である芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「ヘテロアリール」又はあるいは「複素芳香族」という用語また、縮合ヘテロアリール系とも呼ばれ、ここで、2以上の環が、同時又は独立に、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択される1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含み、かつ、少なくとも1個の炭素原子(C)を含むが、但し、その縮合環は、隣接する酸素が(O)及び／又は硫黄(S)原子を含まない、7〜16個の環原子、好ましくは8〜13個の環原子、より好ましくは8〜10個の環原子を含む1若しくは複数の結合を共有する。前記「ヘテロアリール」は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。ヘテロアリールへの共有結合は、ヘテロ原子において又は炭素原子を介して存在し得る。環窒素のN-オキシドもまた、環窒素が任意選択で置換され得るアルキル基によって置換されて、四級アミンを形成するヘテロアリールと同様に含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、チオゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、ピラジニル、及びそのN-オキシドなどである。すべての位置異性体(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、及びピリミジン-6-イル)が企図される。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」基に関する説明に役立つ実例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のヘテロアリール分子系が挙げられる：
Figure 2021535179
Figure 2021535179
・ベンジルという用語は、以下の式：
Figure 2021535179
 の基を指し、式中、以下の：
Figure 2021535179
 はベンジルと化合物の骨格の間の結合を具体化している。ベンジル基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「ヘテロスピロ環式」という用語は、3〜8個の炭素 (C)原子と、本明細書中に定義される、好ましくは同時である又は独立に、窒素(N)、酸素(O)及び硫黄(S)から選択されるが、但し、そのヘテロ原子は隣接しても又はしていなくてもよい、1又は2個のヘテロ原子を含有するスピロ環式構造を指す。ヘテロスピロ環式基は、本明細書中に定義されるように、任意選択で置換され得る。
・「同位体変異体」という用語は、それぞれ本明細書中に記載されている医薬的塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを含む本開示の化合物を指し、ここで1個以上の原子は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体(例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、31P、32P、35S、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及び131I)が含まれる。本開示化合物の同位体変異体は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化(3H)及び炭素-14(14C)標識化合物は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素(2H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少をもたらすことができ、従って状況によっては好ましいことがある。医薬的塩、エステル、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグを含む本発明の化合物の同位体変異体は、当技術分野で公知の任意の手段により調製することができる。さらに、重水素などのより重い同位体による通常の豊富な水素(1H)の置換は、例えば改善された吸収、分布、代謝、及び／又は排泄(ADME)特性から生じる治療的利点を与えることができ、改良された有効性、安全性、及び／又は耐容性を有する薬物を作り出すことができる。また、通常は豊富な12Cを13Cで置き換えることにより、利益を得ることもできる。
・「保護された」、「保護基(protecting group)」、及び「保護基(protective group)」という用語は、ある反応条件下にある分子中の特定の化学反応性の官能基の反応を防止又は遮断する部分(すなわち、保護基)の存在を指す。保護基は、保護される化学反応性基の種類、ならびに使用される反応条件、及びもしあれば、分子中の追加の反応性基又は保護基の存在に依存して、変化する。当該分野で公知の保護基は、Kocienski, P. PROTECTING GROUP 3rd ed., Georg Thieme Verlag (2003)又はGreene, T.W., Wuts, P.G.M. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4st ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (2006)中に見いだされる。
・「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。医薬的に許容される塩は、治療される対象の健康全般に対して持続的な有害効果がないか、又はその化合物の生物学的活性又は特性を廃棄することなく、かつ、比較的無毒性であり、すなわち、それが含有されている組成物の成分のいずれとも望ましくない生物学的効果若しくは有害な様式での相互作用を引き起こすことなく、その材料、配合物、組成物又は構成要素が対象に投与され得る。塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸、硫酸、及び、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシリン酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、グルタル酸、桂皮酸、マンデル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、N-アセチルシステインなどの有機酸により形成されるものである。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製されてもよい。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N-(2-ヒドロエチル)ピロリジン、リジン、アルギニン、グリシン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるがこれに限定されない。式Iの化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物はまた、双性イオンの形態でも存在し得る。好適な塩のリストは、例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences", 22th ed., Allen Loyd V. Jr., (2012); and in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 2nd ed. by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011)中に見ることができる。式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)による化合物の特に好ましい医薬的に許容される塩は、塩酸塩である。
・式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び(V)による化合物はまた、溶媒和、例えば、水和されていてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成され得るか、又は例えば、最初に式A又はBの無水化合物の吸湿特性の結果(水和)として生じてもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、生理学的に許容される溶媒和物も含む。ここで、「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論的、又は非化学量論的量の医薬として許容される溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において溶媒和物は、水、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、イソプロパノール、アセトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサン、ヘプタン、1-ブタノール、2-ブタノール、メチルシクロヘキサン、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソブチル、1-ペンタノール、1-プロパノール、tert-ブチルメチルエーテル、酢酸又はメタノールなどの溶媒を使用する結晶化プロセス中に形成し得る。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。いくつかの実施形態において、化合物は単一の多形体である。ある他の実施形態において、化合物は多形体の混合物である。他の実施形態において、化合物は結晶形態である。さらに他の実施形態において、化合物は非結晶形態である。
・「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。水和物には、特に限定されるものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。本発明の化合物及び医薬的に許容されるその塩の水和物は、これらの化合物又は医薬的に許容されるその塩に、適切な条件下で水を接触させることにより調製することにより、選択した水和物を生成することができる。
・「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論的、又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において溶媒和物は、水、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒を使用する結晶化プロセス中に形成し得る。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に便利に調製又は形成することができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、特に限定されるものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、シクロヘキサン、ヘプタン、1-ブタノール、2-ブタノール、メチルシクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、1-ペンタノール、1-プロパノール、tert-ブチルメチルエーテル、酢酸又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより便利に調製することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和していない形態及び溶媒和した形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及びその用途の目的で非溶媒和形態と、等価であると考えられる。
・「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は配列、又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」又は時には光学異性体と呼ばれる。式(I)、(II)、(III)、(IV)又は(V)による化合物の全ての立体異性体(例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの)、鏡像異性体、及びジアステレオ異性体は、混合物中で又は純粋もしくは実質的に純粋な形成で、本発明の範囲内であると考えられる、本発明の化合物は、任意の炭素原子で不斉中心を有することができる。その結果、それらはラセミ体、純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で、又はこれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の所望の混合比を有することができる。従って、例えば、1つ以上のキラリティー中心を有し、ラセミ化合物又はジアステレオ異性体混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体公知の方法により、光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体又はジアステレオ異性体に分画することができる。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるS又はR立体配置を有し得、そして「(＋)」、「(−)」、「R」又は「S」という記号によって示され得る。ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物で存在し得る本発明の化合物の分離は、キラル又は非キラル相でのカラム分離、分別結晶化、又は任意選択で光学活性溶媒からの再結晶化により、又は光学活性酸もしくは塩基の使用、又は例えば光学活性アルコール、光学活性アミン、光学的に活性な酸などの光学活性試薬による誘導体化、及び引き続く基の脱離により行うことができる。当業者に周知の分割方法としては、立体選択的な化学物質又は酵素試薬を使用した等速度論的分割方法が挙げられる。立体選択的合成は、単一の反応物が新しい立体中心の作製中に又は既存のものの形質転換中に、立体異性体の不均一な混合物を形成する化学反応又は酵素反応であって、そしてそれは、当業者にとって周知である。立体選択的合成は、エナンチオ-及びジアステレオ選択的形質転換の両方を包含し、そしてキラル補助、試薬又は触媒の使用にかかわってもよい。場合によっては、本発明の化合物は、各二重結合がE(トランス)又はZ(シス)配置、又はそれらの組み合わせで存在する1個以上の二重結合を有することができる。本発明の化合物は、炭素環式又は複素環式環を含んでもよくて、そのため、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン、1,4-ジオキサンなどの(単数若しくは複数の)環周りの置換基の配置から生じる幾何異性体として存在している。炭素環式又は複素環式環周りの置換基の配置は「Z」又は「E」形状と示され、ここで、用語「Z」及び「E」はIUPAC標準用語体系に従って使用される。別段の定めがない限り、炭素環式又は複素環式環式環を示す構造は「Z」及び「E」異性体の両方を包含する。炭素環式又は複素環式環周りの置換基はまた、「cis」又は「trans」とも呼ばれ、ここで、「cis」という用語は環平面の同じ側に置換基を描き、及び「trans」という用語は環平面の反対側に置換基を描く。置換基が環平面の同じ側と反対側の両方に配置される化合物の混合物は「cis/trans」と示された。「R」、「S」、「E」、「Z」、「cis」、「trans」異性体の説明に役立つ実例は、以下に示される：
Figure 2021535179
・本明細書及び／又は本明細書中の請求項の不飽和原子価を有する任意の式、化合物、部分又は化学物質の例示は、原子価を飽和するのに十分な(単数若しくは複数の)水素原子を有すると思われる。
・「対象」、「患者」又は「個人」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用する「対象(単数)」及び「対象(複数)」という用語は、動物(例えば、鳥類、爬虫類及び哺乳動物)、好ましくは非霊長類(例えば、ラクダ、ロバ、ゼブラ、乳牛、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス)及び霊長類(例えば、サル、チンパンジー、及びヒト)を含む動物をいう。哺乳動物は、これだけに限定されるものではないが、ヒト、例えばチンパンジー、並びに他の類人猿及び猿種などの非ヒト霊長動物；例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；例えばウサギ、イヌ及びネコなどの家庭内動物；例えばラット、マウス、モルモットなどの齧歯動物を含む実験動物を含めた哺乳類クラスの任意のメンバーである。非哺乳類の例としては、これだけに限定されるものではないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本明細書中に提供された方法及び組成物のいくつかの実施形態において、対象は哺乳類である。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
「療法(therapies)」及び「療法(therapy)」という用語は、本明細書中に記載される、ウイルス若しくは細菌感染、又はそれに関連する症状、癌などを含む疾患の予防、治療、管理又は改善に仕様され得る、任意の(単数若しくは複数の)プロトコル、(単数若しくは複数の)方法、組成物、製剤、及び／又は(単数若しくは複数の)剤を指し得る。特定の実施形態では、「療法(therapies)」及び「療法(therapy)」という用語は、当業者に知られている様々な疾患の治療、管理、予防、又は改善に有用である、生物学的療法、支持療法、及び／又はその他の療法を指す。
・「オートファジーフラックス」という用語は、細胞環境(インビトロ)及び／又は対象(インビボ)及び／又は対象の特定の臓器及び／又は対象の臓器の下位区分における自食性分解活性の手段を指す。
・「肝機能」という用語は、これだけに限定されるものではないが、例えば血清タンパク質(例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ、例えばアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、5’-ヌクレシダーゼ又はγ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど)などのタンパク質合成機能；ビリルビンの合成、コレステロールの合成、胆汁酸の合成；これだけに限定されるものではないが、糖代謝、脂質代謝を含めた肝臓代謝機能；外来分子(例えば、薬物や毒物)の解毒作用；内臓及び門脈の血行動態を含めた血行動体機能など
肝臓の正常機能を指す。
・化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減又は緩和するか、又は治療される対象の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変えることができ、当技術分野で公知の方法で決定することができる。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療される患者を含む各特定のケースにおける個々の要件に合わせて調整されてもよい。指示された場合に上限を超えることができるが、一般に、約70kgの成人の経口又は非経口投与の場合、1日用量が0．1mg〜5g、好ましくは約0．1mg〜1g、より好ましくは0．5mg〜500mg、最も好ましくは約1mg〜300mgの範囲が適切であるべきである。1日用量は、単回用量又は分割用量として投与することができ、又は非経口投与であってもよく、連続注入として与えてもよい。
・本明細書で使用される用語「投与する」、「投与している」、「投与」などは、化合物又は組成物を所望の生物学的作用部位に送達するのに使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、動脈内、滑液嚢内、関節間、又は注入を含む)、局所、スプレー、経鼻、吸入、頬側、腟、及び直腸、皮下、経粘膜、眼製剤、腹腔、又は移植したリザーバを介した投与が含まれる。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法と共に使用することができる投与技術に精通している。好適な実施態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与及び非経口的に注射剤によって投与され、より好ましくは経口的に投与される。
・本明細書で使用される用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等語などは、選択された治療薬の単一の個体への投与を包含することを意味し、薬剤が、同じ又は異なる投与経路により、又は同じ時間もしくは異なる時間に投与される治療処方を包含することを意味する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、動物への2種以上の薬剤の投与を包含し、その結果、両方の薬剤及び／又はこれらの代謝産物が同時に個々に存在する。これらには、別々の組成物中の同時投与、別々の組成物中の異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物中での投与が含まれる。従っていくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、単一の組成物中で投与される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、組成物中で混合される。
・用語「活性成分」、「活性物質」、又は「活性薬剤」は、状態、障害、又は疾患の1種又は2種以上の症状を治療、予防、又は改善するために、被験体に、単独で又は1種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて投与される化合物又はその医薬組成物を指す。本明細書で使用される「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であり得る。
・本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」、又は「医薬的有効量」は、治療される疾患又は状態の1つ以上の症状をある程度緩和する、投与される少なくとも1種の薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効」量は、個人により異なる場合がある。個々の場合の適切な「有効」量は、用量漸増研究又は薬物動力学研究などの技術を使用して決定することができる。
・用語「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法剤」は、状態、障害、又は疾患の1種以上の症状を治療、予防、又は改善するために被験体に投与される化合物、又はその医薬組成物を指す。
・「医薬的に許容される担体」という用語は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含む、医薬投与に適合する任意の及びすべての材料を含むことを意図する。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が企図される。補充の活性化合物も組成物中に組み込むことができる。これらの組成物は、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Tenth Edition) 2014, Edited by Loyd Allen, Howard C. Ansel, published by Wolters Kluwer Health and Remington: The Science and Pratice of Pharmacy (Twenty-second Edition) 2012, Edited by Loyd V. Allen, Published by Pharmaceutical Press,、に記載される当該技術分野で公知の技術を適用することによって調製さえ得、それぞれが参考して本明細書に援用される。
・本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、任意の2以上の構成要素の、直接的又は間接的な、組み合わせ、複合体生成又は凝集から、或いは2以上の構成要素のの解離、或いは2以上の構成要素の他のタイプの反応又は相互作用からもたらされる、特に限定されるものではないが、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤などの少なくとも1種の医薬的に許容される化学成分と任意選択で混合された、生物学的に活性な化合物を指す。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって作り出されるあらゆる組成物を包含する。
・本明細書で使用される用語「医薬的組み合わせ」、「追加療法の実施」、「追加治療薬の投与」などは、2種以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じる医薬療法を指し、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも1種と少なくとも1種の補助剤とが、単一の実体又は投与の形態で同時に個体に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも1種と少なくとも1種の補助剤とが、別個の実体として同時に又は可変介入時間制限内で連続して投与されることを意味し、このような投与は、個体の体内における2種以上の化合物の有効レベルを提供する。これらはまた、カクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。
・「阻害すること、阻害、及び／又は遅延」という用語は、本発明の目的を以下のように参照することを意図する：「部分的又は完全な阻害すること、阻害、及び／又は遅延」。この場合、通常の測定及び決定方法により、そのような阻害すること、阻害、及び／又は遅延を測定及び決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。従って、例えば部分的な阻害すること、阻害、及び／又は遅延は、完全な阻害すること、阻害、及び／又は遅延に関連して、測定及び決定することができる。
・「予防する」、「予防している」、及び「予防」という用語は、障害、疾患、又は状態、及び／又はそれに付随する症状の発症を遅延及び／又は排除する方法、被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するのを妨げる方法、又は被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するリスクを低下させる方法、を含むことを意味する。
・本明細書で使用する「治療する(treat)」、「治療(treatment)」及び「治療すること(treating)」という用語は、ウイルス感染を治療するための対象への療法の投与の文脈において示すものであり、療法又は療法の組み合わせの投与から得られる以下の効果の1、2、3、4、5又はそれ以上を指す：(i)疾患及び／又はそれに関連する症状の重篤度の軽減又は改善；及び(ii)疾患及び／又はそれに関連する症状の持続時間の減少；(iii)疾患及び／又はそれに関連する症状の退縮；(iv)病原体の力価の低下；(v)疾患に関連する臓器不全の減少；(vi)対象の入院の減少；(vii)入院期間の短縮；(viii)対象の生存の増加；(ix)感染の排除；(x)感染及び／又はそれに関連する症状の進行の阻害；(xi)細胞、組織又は対象から別の細胞、組織又は対象へのウイルス又は細菌の拡散の阻害；及び／又は(xii)別の療法の治療効果の増強又は改善。また、個体が依然として根底にある障害に罹患しているにも関わらず、基礎疾患に関連する1つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により、治療上の利益が達成されて、個体において改善が観察される。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある個体に、又は疾患の診断が行われていないにもかかわらず、疾患の生理的症状の1つ以上を報告する個体に投与される。
・用語「放射線療法(radiation therapy)」、「放射線療法的処置」、又は「放射線療法(radiotherapy)」は、内部及び外部の放射線療法、放射線免疫療法を含む複数のタイプの放射線療法、ならびに様々なタイプの放射線(X線、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子、光子、電子、中性子、放射性同位体を含む、複数のタイプの放射線、及び他の形態の電離放射線)の使用を指す。好ましくは、放射線療法はX線の使用を含む。
・「線維症」及び「臓器線維症」という用語は、傷害又は損傷に対する修復の応答として臓器における繊維状結合組織の発生を指す。線維症は、正常な治癒の一部として起こる結合組織沈着又は生理学的プロセスとして起こる過剰量の組織沈着を指してもよい。線維症が傷害に対応して起こるとき、「瘢痕化」という用語が使用される。線維症は、局所的な慢性炎と因果関係があり、活性化された筋繊維芽細胞によって産生される細胞外マトリックスタンパク質(ECM)の異常な沈着を特徴とする。身体で起こる線維症のいくつかの主なタイプは以下のとおりである：
・間腔性肺傷害を引き起こす多くの状態と、それに続く線維症と最終的な肺弾性の損失を指す肺線維症。肺線維症は、他の様々な疾患の二次的状態として起こり得るが、多くの場合、根本にある原因は不明確であり、そのような場合、特発性肺線維症という用語が使用されている。
・末期では肝硬変につながる肝線維形成。肝硬変は、肝臓組織に置き換わり、肝機能を混乱させる瘢痕組織と小結節を指す。その状態は、一般的に、習慣性飲酒、肝硬変、糖尿病、脂肪性肝疾患、肝臓硬変症と非肝臓硬変症性門脈圧亢進、ウイルス性肝炎による感染症(B型肝炎ウイルス、δ型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスを含む)、自己免疫性肝炎、胆道閉塞、鉄過負荷(血色素症)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む非アルコール性脂肪性肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、限局性脂肪肝、胆汁うっ滞性肝疾患、α-1抗トリプシン欠乏、ウィルソン疾患、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖、原発性胆汁性肝硬変、バッドキャリー症候群、心不全、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的肝炎線維症によって引き起こされる。
・心臓損傷後に起こる心臓の線維症。心筋梗塞のため損害を受けた心臓の領域は、線維症を受ける可能性がある。心臓の線維症は心臓の弁、並びに筋肉に影響し、そしてそれらは、硬くなり、そして柔軟さを失う。これは心不全のリスクを高める。
・傷害に対応して皮膚上に形成する瘢痕組織を指す皮膚線維症は、ケロイドとも呼ばれる。
・主として皮膚に影響するが、例えば腎臓、心臓及び肺などの他の臓器にもかかわる、結合組織の自己免疫疾患である硬皮症又は全身性硬化症。
・腸の線維症は、炎症性腸疾患(IBD)でよく見られる合併症であり、潰瘍性大腸炎(UC)とクローン病(CD)の両方に起こり得るが、クローン病ではるかに多く蔓延する。
・目の線維症は、傷害への眼組織の応答を指す。傷害は、機械的な損傷又は炎症、虚血及び変性疾患への応答を含めた様々な代謝的な機能不全の結果として起こり得る。斯かる傷害への局所反応としては、炎症細胞による浸潤、新生血管形成、変更された血管透過、繊維芽細胞及び線維芽細胞様細胞の増殖、細胞外マトリックスの修飾、損傷組織の最終的なある種の分解能が挙げられる。目の線維症としては、黄斑の線維症、前黄斑線維症、網膜線維症、網膜障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、外眼筋の線維症、血管結合組織の瘢痕化、網膜グリオーシス、網膜下線維症、網膜上線維症が挙げられる。
・腎臓の線維症(renal fibrosis)又は腎線維症(kidney fibrosis)は、ほぼすべてのタイプの慢性腎臓病で起こる細胞外マトリックスの過剰な蓄積の必然的な結果である。腎臓の線維症又は腎線維症は、尿細管間質性腎線維症、糸球体硬化症、糸球体障害、糖尿病性腎症を指す。
・「ウイルス感染症」とは、本明細書中で使用される場合、症状に基づいているか、又は対象からの生物学的サンプル中のウイルス病原体の存在の証拠に基づく感染症に関する臨床上の証拠が存在する、ウイルス病原体による感染症を指す。
・「非ウイルス性感染症」とは、本明細書中で使用される場合、例えば細菌、真菌、原虫又は寄生生物などの非ウイルス性病原体による感染症を指し、ここでは、症状に基づいているか、又は対象からの生物学的サンプル中の非ウイルス病原体の存在の証拠に基づく。
・「感染力」という用語は、本明細書中に使用される場合、生物体が宿主中に侵入して、生き残って、増殖する能力を説明するが、疾患の「伝染性」は疾患が他の宿主に移される相対的な容易さを示す。
・「感染症」という用語は、本明細書中に使用される場合、ウイルス、真菌、原虫又は寄生生物を含めた外来細菌による宿主生物への有害な転移増殖を指す。感染症では、感染生物は、一般的に、宿主を犠牲にして、増殖するために宿主のリソースを利用しようとするものである。感染生物又は病原菌は、宿主の正常機能を妨げる。感染症への宿主の応答は、宿主の免疫系の液性及び細胞成分によって封じ込められる。「潜在感染」は、症状を全く示さないものである。
・「病原菌」又は「伝染性物質」は、本明細書では互換的に使用され、動物又は植物に感染して、疾患を引き起こす、いずれかの疾患を引き起こすウイルス、細菌、真菌、原生動物、又は寄生生物も指す。
・「ウイルス感染症の治療」という語句、又は「病原菌、具体的にはウイルス、に感染した個人の治療」という語句は、本明細書中に使用される場合、そのウイルス感染の1若しくは複数の症状の頻度、重症度及び／又は持続性を緩和する、軽減することを包含する。
・「培地」とは、本明細書中に使用される場合、ビトロ又はインビボにおける溶液、体液、細胞又は組織を指す。
一次速度論的同位体効果により化合物の酸化代謝を操作する目的で、重水素(2H)はまた、式(I)による化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換により生ずる化学反応速度の変化であり、従って、これは、前記同位体交換に続く共有結合形成のために必要とされる基底状態のエネルギーの変化により生ずる。より重い同位体の置換は、化学結合の基底状態エネルギーを通常低下させ、律速の結合開裂段階の速度低下を生ずる。その結合開裂が複数の生成物が生じる反応の反応座標に沿って鞍点又はその近傍で起こる場合、生成物の分布比は実質的に変化する。例として、交換し得ない状態(例えば、アリール環(ここで、前記アリール環は、例えばフェニル又はナフチルであり、更なる例はベンジル水素原子である)への共有結合する：Ph-CH2-)、で炭素原子に重水素が結合している場合、速度差kM/kD=2〜7が典型的である。この速度差は、酸化又はシトクロム代謝を受けやすい式(I)による化合物にうまく適用すると、それにより、生体中での前記化合物の特性に劇的に影響し、結果として薬物動態学的特性が改良される。
治療薬の発見及び開発では、当業者であれば、望ましい生体外的特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態学的特性が乏しい多くの化合物が酸化代謝を受けやすいと考えることは当を得ている。現在入手可能な生体外肝ミクロソームアッセイは、この酸化代謝の過程に関する貴重な情報を提供し、このような酸化代謝に対する耐性で安定性が改善された式Ｉの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。そのため、式(I)による化合物の薬物動態学的特性を著しく改良でき、定量的には、生体内半減期(t/2)、治療効果が最大となる濃度(Cmax)、用量応答曲線下の面積(AUC)、及びFを増加でき、在庫、投薬量、及び材料コストを低減できる。
以下は上記定義を例示することを意図する。酸化代謝の攻撃が可能な部位、例えば、窒素原子に対してα-位の炭素原子に結合したベンジル水素原子(例えば、Ph-CH2-)及び窒素原子(例えば、N-CH2-)を持つ式(I)による化合物は、これらの水素原子の幾つか、大部分又は全部が重水素原子で置換されているように、水素原子が重水素原子により置換されている種々の組み合わせの一連の類縁体として調製される。半減期を決定することにより、酸化代謝に対する耐性が改良された程度を、良好かつ正確に決定することができる。このようにして、その様に水素原子を重水素で置換した結果、親化合物の半減期を最大で100%延ばすことができると判断される。
式(I)による化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を低減又は排除する目的で、出発化合物の代謝物特性を好ましく変化させるために用いることができる。例えば、毒性代謝物が、炭素-水素(C-H)結合の酸化的開裂により生じる場合、特定の酸化が律速段階でない場合でも、重水素化類縁体は望ましくない代謝物の産生を大きく低減又は排除すると合理的に考えることができる。
・「知覚過敏症」という用語は疼痛症候群に関連する。疼痛は、急性事象として、警告及び制御信号の性質を有するが、慢性疼痛ではこれがなくなり、この場合、(慢性的疼痛症候群として)、独立している症候群と見なされ、治療されなければならない複雑な知覚である。痛覚過敏とは、疼痛に対する過度の感度と、一般的に、苦痛な刺激に対する反応のための医学に使用される用語である。疼痛を引き起こし得る刺激は、例えば、圧力、熱さ、冷たさ又は炎症である。痛覚過敏は、知覚過敏の形態であり、刺激への過度の感度のための総称である。異痛は、通常、疼痛を引き起こさない刺激によって引き起こされる痛覚に関して医学で使用される用語である。
・「プロドラッグ」とは、生物学的系内で本発明の化合物に変換される化合物を意味する。プロドラッグは、薬物自体よりも不活性であるか、又はそれ以下の化学誘導体である。体内に投与して拡散後、プロドラッグ誘導体は、活性薬物を放出する1つ以上の代謝過程を経る。プロドラッグから薬物への変換は、一般に酵素プロセス(通常、代謝手段、例えば加水分解、還元又は酸化)の制御下で実施され、体内でのその拡散中に古典的な化学反応によってはあまり起こらない。担体と薬物との間の結合は、限定されないが、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、イミン、アセタール、エーテル(例えばグルコロ結合(glucoro conjugation))、酸化可能な官能基及び分子系、還元可能な官能基及び還元可能な分子系、光活性化官能基及び光活性化分子系を含む。例えば、ヒドロキシル基を含有する化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む本発明の化合物の好適なエステルは、例えば酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート(methylene-bis-β-hydroxynaphthoates)、ゲスチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩(di-p-toluoyltartrates)、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸が挙げられる。別の例として、カルボキシ基を含む本発明の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る(エステルプロドラッグの例は、Leinweber, F.J. Drug Metab. Res.1987 (18), 379-439に記載され、参照により本明細書に組み込まれる)。同様に、アミノ基を含有する化合物のアシルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る(アミン及びアルコールを含むこれら及び他の官能基のプロドラッグの例は、Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt et al., Springer, 2007, and Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties Ed. J. Rautio, Seies Ed. R. Mannhold, H. Kubinyl, G. Folkers. Wiley-VCH 2011に記載されており、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる)。プロドラッグキャリアシステムは、一般に、水溶性又は脂溶性を高め、毒性を低減し、感受性化合物の化学的及び生物学的安定性を高め、体内循環時間(T1/2)を増加させ、全薬物暴露(AUC)及び臓器分布(PK-PDプロファイリング)及び部位特異的ターゲティングを増加するために使用される。
・本発明の目的のための医薬組成物中のような用語「組成物」は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の2種以上の成分の組み合わせ、複合体化、又は凝集から、又は1種以上の成分の解離から、又は1種以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
・本明細書で使用されるIC50又はEC50は、特定の試験化合物により誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大発現の50％で、用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度、又は量を指す。
・用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは一部は、値がどのように測定又は決定されるかに依存する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1,2,3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、ある値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0．5％、又は0．05％以内である。
・本明細書で使用される表現及び用語は、説明のためのものであり、限定的であると見なされるべきではないことを理解されたい。本明細書中の「含む(including)」「含む(comprising)」、又は「有する」、及びそれらの変形は、その後に列挙される項目及びその同等語ならびに追加の項目を含むことを意味する。
・場合によっては、、本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグは、様々な多形形態で存在してもよく、ある種の修飾物がさらに準安定であることがある。本明細書で使用される用語「多形体」は、本明細書に記載の本発明の化合物の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体が、異なる物理的、化学的、及び／又は分光学的特性を示すことがある。異なる物理的特性としては、特に限定されるものではないが、安定性(例えば、熱又は光)、圧縮性、及び密度(製剤化及び製品製造において重要)、及び溶解速度(これは生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある)が含まれる。多形体は、典型的には、異なった融点、示差走査熱量計測(DSC)プロファイル、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示し、そしてそれは、識別に使用され得る。安定性の差異は、化学反応性(例えば、別の多形体ではなくある多形体からなる場合、剤形がより急速に変色するような示差的酸化)、又は機械的特性(例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換されて、錠剤が貯蔵中に砕ける)、又はその両方(例えば、1つの多形体の錠剤は高湿度でより壊れやすい)の変化から生じ得る。多形体の異なる物理的性質は、それらの処理に影響を及ぼし得る。例えば1つの多形体は例えば、その粒子の形状、サイズ、又は粒度分布のために、他のものよりも、溶媒和物を形成し易いか、又は濾過又は洗浄がより困難であり得る。当業者は、様々な多形体が、例えばその化合物を作製する際に使用される反応条件又は試薬を変更又は調整することによって生じ得ることを理解している。例えば、温度、圧力、溶媒又は溶媒の混合物における変化が、多形体をもたらし得る。加えて、多形体は、一定の条件下で別の多形体に自然に変換され得る。本発明は斯かるすべての多形体を含む。
・さらに、化学物質が体内で代謝産物に変換され、これが、適切な場合には、いくつかの状況では、より顕著な形態でさえも所望の生物学的作用を引き出すことができることが知られている。本発明の化合物のいずれかからの代謝によりインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲と精神内の代謝産物である。本明細書で使用される用語「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体を指す。
・本明細書で使用される用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される用語「代謝された」は、生物により特定の物質が変化するプロセス(特に限定されるものではないが、加水分解反応、及び酵素により触媒される反応を含む)の全体を指す。すなわち酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じ得る。例えば、サイトクロムP450は種々の酸化還元反応を触媒するが、ウリジン2リン酸グルクロン酸転移酵素は、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性グルクロン酸分子の転移を触媒する。
・本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、従って変更し得る。本明細書で使用される用語は、具体的な実施態様のみを説明するためのものであり、本明細書に記載の方法及び組成物の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によりのみ限定されることも理解されたい。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、例えば、その刊行物に記載されている構築物及び方法論を記載及び開示する目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれが、これらは、本明細書に記載の方法、組成物、及び化合物に関連して使用し得る。本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これは、本明細書に記載された発明者が、先行発明により又は他の何らかの理由で、そのような開示に先行する資格がないことを認めるものと、理解すべきではない。
・標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 5TH ED.”Vols. A (2008) and B (2010), Plenum Press, New York を含む参考文献中に見いだされる。特に別の指定がなければ、当業者の技術範囲内である質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。特に別の指定がなければ、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、医薬品化学、及び製薬化学と関連して使用される命名法、及び実験手順及び技術は、当該分野で公知である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用することができる。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養や形質転換(例えば、電気穿孔法、リポフェクション)のために、標準的な技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当技術分野で一般的に行われているか、又は本明細書に記載されているように、実施することができる。前述の技術及び手順は、当技術分野で公知の従来の方法、及び本明細書全体を通して引用及び議論されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように、一般的に行うことができる。
・「同時又は独立に」という表現は、本明細書において、同じ化合物内の同一又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在に関係なく、変数は任意の1つの例に適用されることを示すために使用される。すなわち例えば、置換基Xiが2回現れ、「同時又は独立に、基G1又は基G2」と定義される化合物において、両方のXiがG1であっても(同時)、両方のXiがG2であってもよく(同時)、又は1つのXiがG1で他方がG2であってもよい。
・本テキスト中の「発現の阻害」とは、対応するタンパク質、例えば、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、D(CTSD)をコードする核酸(RNA及び／又はDNA)の合成の阻害、並びに前記核酸の対応するタンパク質への変換の阻害を意味するが、しかしまた、そのタンパク質自体の触媒又はシグナル伝達活性の阻害も意味するであろう。
式(I)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、立体異性体が、本明細書中に記載されている。
そのため、本発明は、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のために、以下の式(I)：
Figure 2021535179
｛式中、
L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-C=O；-SO；-SO2；-(C=O)-NR8；-(C=O)-O；-(C=O)-O-アルキル；-SO2-NR8；-NR8、から選択され得；
R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；或いは本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され得；
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8R8’；-(CO)-NR12R13；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；-SO2-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R6は、単独、同時又は独立に、2つ以上であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ、から選択され得；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択され得るか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R9は、単独、同時又は独立に、2つ以上であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R10は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、前記任意選択で置換されるベンジルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され得；
R11は、単独、同時又は独立に、2つ以上であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得る｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
本発明の他の好ましい実施形態は、今後提示される、本発明の範囲内と考えられるこれらの実施形態のうちの2以上の任意の組み合わせである。その都度、前記好ましい実施形態の化合物は、線維症及び／又は線維症関連疾患、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防、並びにオートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害、並びにカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD)の阻害、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤の使用のための特定の化合物に関係する。
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、単結合；本明細書中に定義されるカルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、単結合であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義されるカルボニルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解
される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義されるアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本明細書中に開示される、さらに他の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるアリールであり得るとき、前記任意選択で置換されるアリールは、好ましくは任意選択で置換されるナフチル又は任意選択で置換されるフェニルであり得、そしてより好ましくは任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるアリールであるとき、前記任意選択で置換されるアリールは、好ましくは任意選択で置換される3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるアリールであるとき、前記任意選択で置換されるアリールが好ましくは任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか、又はR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得、L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子とtert-ブチルから同時又は独立に選択され得、L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子又は1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得、L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は水素原子であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’は、水素原子；メチル；シクロプロピル、から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’がメチルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5が-NR2’R10であり得るときに、そのとき、R2’がシクロプロピルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I) の化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって前記置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’、及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のNR8R8’、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニルで置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基で置換され、から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され得、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、任意選択で置換されるベンジルで置換され、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、任意選択で置換されるピリミジンから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、メチル、シクロプロピル、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、メチル、シクロプロピル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択される｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択される｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は-NR12R13｛式中、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択でヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いは、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択でヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；又は(CO)-NR12R13｛R12とR13が同時又は独立に、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され得る｝から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；カルボキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アジド、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有する
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；メトキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子、フッ素、塩素から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシ、から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換され得る；から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；本明細書中に定義される非置換アルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；メチルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；シアノから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-CF3から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4は水素原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が、水素原子；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であり得るときに、水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-NR8R8’；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；-NR2’R10；-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；-NR2’R10；-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；NR8R8’；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、R5が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換され；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される非置換アルキルであり得る。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-O-R7であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-O-R7｛式中、R7は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-CO2Hであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13が、同時又は独立に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子又は本明細書中に定義されるヘテロシクリル基から選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO-NR12R13｛式中、R12、及びR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結される｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13｛式中、R12とR13は、同時又は独立に、水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はCF3であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はシアノであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はヒドロキシルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はアジドであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はメチルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はメトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はヒドロキシル、メトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はメトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は塩素であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5はフッ素であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子、任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得るか；或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’ ｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR8R8’ ｛式中、R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから選択され得る｝であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-(O-CH2CH2-)p-OR8であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR2’R10；-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子、-O-R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR2’R10であり得； L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本明細書中に開示される、好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール基、前記任意選択で置換されるアリール基は1若しくは複数のR11であり、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は- NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子、メチル又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は、水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるフェニルであり得、前記任意選択で置換されるフェニルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子；メチル；又はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’はメチルであり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5、-はNR2’R10｛式中、R2’はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’はメチルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’はシクロプロピルであり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10であり得；｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、1若しくは複数のR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明の更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10｛式中、R2’は水素原子であり得；及び式中、R10はピリミジン-2-イルであり得、前記ピリミジン-2-イルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10がピリミジン-2-イル；ピリミジン-4-イル；ピリミジン-5-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10がピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基でありえ；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル；任意選択で置換されるピリジン-3-イル；任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11はピリジン-2-イル；ピリジン-3-イル；ピリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11が、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記置換されるアルキルが、1若しくは複数のハロゲン原子で好ましくは置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3；シアノ；アジド；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は水素原子；フッ素；塩素；メチル；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11が水素原子；フッ素；塩素から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11が水素原子；ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11は水素原子；ヒドロキシル、メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11がヒドロキシルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物が提供され得、式中、R11がメトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニル又は任意選択で置換される3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニル又は任意選択で置換される3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5はカルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、フッ素又は塩素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5はカルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニル、フッ素又は塩素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は塩素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はフッ素であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；R1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシル；メトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はメトキシであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフェニルであり得；及びR5は-CF3であり得；R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニルであり得；及びR2とR3は、独立に又は同時に、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得るか、或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、本明細書中に定義される水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル又は任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子又はtert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子又はtert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R2とR3は水素原子又は1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は水素原子又は1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R1、R2’、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；-アジド；-CF3；-NR12R13；-COOR7；-(CO)-NR12R13であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；-COOR7；-アジド；-CF3；NR8R8’、(CO)-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；アジド；-CF3；-NR8R8’；a-(CO)-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は、水素原子、本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；アジド；-CF3であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は-CF3であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はメチルであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は水素原子であり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はヒドロキシル；メトキシ；エトキシ、イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及びR4はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；カルボキシル；シアノ；アジド；-CF3；-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は水素原子であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はメチルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び、式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び、式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び、式中、R5はフッ素又は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は塩素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はフッ素であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はヒドロキシルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ；tert-ブトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；及び式中、R5はメトキシであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-CF3であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はシアノであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5はアジドであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は任意選択で置換されるフェニルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR8R8’であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10；又は-O-R10であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-O-R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-O-R10｛式中、R10は任意選択で置換されるフェニルであり得、前記任意選択で置換されるフェニルは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-O-R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-OR10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-OR10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子；メチル；シクロプロピルであり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。

別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は、任意選択で置換されるフェニルであり得、前記任意選択で置換されるフェニルは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及びR2’が水素原子；メチル；シクロプロピルであり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子；メチル；シクロプロピルであり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得、前記任意選択で置換されるアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子；メチル(シクロプロピル)であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-NR2’R10｛式中、R10は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されない｝であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合；カルボニル；メチレン(-CH2-)であり得；及び式中、R5は-NR2’R10であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；｛式中、R10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、少なくとも1つのR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R5は-NR2’R10であり得；及び式中、R2’は水素原子であり得；及びR10が任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、少なくとも1つのR11でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5は-NR2’R10又は-OR10であり得；そのとき、R10が本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及びR5は-NR2’R10又は-OR10であり得るとき；そのとき、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルである；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得、前記任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルは、少なくとも1つのR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル；任意選択で置換されるピリジン-3-イル又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1又は2、そして、好ましくは2であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは2であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、nは値0、1、2、3、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1は単結合であり得；及び式中、nは値0、1、2、3、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかであり得；及びmは2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がカルボニルであり得；及び式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、好ましくは0又は1のうちのいずれかであり得；及びmは1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がカルボニルであり得；及びnは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかであり得；及びmは2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びnは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5が本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態が式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5が本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はフッ素原子であり得；nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はフッ素原子であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は塩素原子であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は塩素原子であり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1がメチレン(-CH2-)であり得；及びR1が、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は本明細書中に定義されるアルコキシであり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(I)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；及びR1は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；及びR5は、本明細書中に定義されるアルコキシであり得；及びnが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(I)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
いくつかの特定の実施形態において、本発明は、以下の：
- 式(I-a)の2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(1-5)
Figure 2021535179
 - 式(I-b)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(2-2)
Figure 2021535179
 - 式(I-c)の2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(3-4)
Figure 2021535179
- 式(I-d)の2-｛4[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチルフェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(4-2)
Figure 2021535179
 - 式(I-e)の2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(5-3)
Figure 2021535179
 - 式(I-f)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3)
Figure 2021535179
- 式(I-g)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン(7-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-h)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン(8-2)
Figure 2021535179
 - 式(I-i)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン(9-1)
Figure 2021535179
- 式(I-j)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2)
Figure 2021535179
 - 式(I-k)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン(11-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-l)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-4)
Figure 2021535179
- 式(I-m)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-n)の2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(14-5)
Figure 2021535179
 - 式(I-o)の2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(15-1)
Figure 2021535179
- 式(I-p)の2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(16-6)
Figure 2021535179
 - 式(I-q)の2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(17-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-r)の2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(18-3)
Figure 2021535179
- 式(I-s)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-t)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(20-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-u)の2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(21-2)
Figure 2021535179
- 式(I-v)の2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(22-1)
Figure 2021535179
 - 式(I-w)の2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(23-2)
Figure 2021535179
 から選択される化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における使用のために、提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
ある他の特定の実施形態において、本発明は、以下の：
- 2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(1-6)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(2-3)、
- 2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(3-5)、
- 2-｛4[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチルフェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(4-3)、
- 2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン塩酸塩(6-4)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン塩酸塩(7-2)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン塩酸塩(8-3)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン塩酸塩(9-2)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩(10-3)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン塩酸塩(11-2)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン塩酸塩(12-5)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン塩酸塩(13-2)、
- 2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(14-5)、
- 2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(15-2)、
- 2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(16-6)、
- 2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(17-2)、
- 2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(18-4)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン塩酸塩(19-2)、
- 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリンヒドロクロリド塩酸塩(20-2)、
- 2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(21-2)、
- 2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(22-2)、
- 2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(23-3)、
から選択される化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における使用のために、提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
好ましい実施形態において、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のために、以下の式(II)：
Figure 2021535179
｛式中、
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR12；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12；-O-(CO)-NR8；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8’；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択され得るか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得る｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；から同時又は独立に選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基；から同時又は独立に選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態においても、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；から同時又は独立に選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；から同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R2とR3は水素原子と1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R2とR3は、水素原子とtert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、1若しくは複数の-NR8R8’、及びその組み合わせで置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ニトロ；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR12R13；-(CO)-NR12R13；から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR12R13から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-CF3；カルボキシル；-NR12R13から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’で置換され、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’で置換され、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；又は-NR12R13が選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；R12とR13が水素原子、任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、任意選択で置換されるピリミジンから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；R12とR13が水素原子、メチル、シクロプロピル、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；R12とR13が水素原子、メチル、シクロプロピル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；R12とR13が水素原子、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、R4が水素原子；-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中R4が単独、同時又は独立に、、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は水素原子；メチル；エチル；イソプロピル；tert-ブチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジドから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又は本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；前記ハロゲン原子は、好ましくはフッ素、塩素、臭素、より好ましくはフッ素又は塩素であり；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子フッ素；塩素；メチル；-CF3；シアノ；アジド；任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-CF3から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；シアノから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又は本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ又はtert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又はメトキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又はヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又はアジドから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が水素原子であり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4がメチルであり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4がヒドロキシルであり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4がメトキシであり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が-CF3であり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4がシアノであり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、NR8-(C2-C8)アルキル-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、NR8-(C2-C8)アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又は-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；NR8R8’から選択され得；式中、R8とR8’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又は-NR8R8’から選択され得；式中、R8とR8’が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8R8’から選択され得；式中、R8とR8’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8R8’から選択され得；式中、R8とR8’は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8R8から選択され得；式中、R8とR8’は、本明細書中に定義される水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；本明細書中に定義されるハロゲン原子；メチルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-NR8R8’；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-NR8R8’；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12R13であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；-NR8R8’であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシ；ヒドロキシル；フッ素；塩素；シアノ；アジド；-CF3；メチルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシ；ヒドロキシル；フッ素；塩素から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はメトキシであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はエトキシであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はイソプロポキシであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はtert-ブトキシであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はヒドロキシルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はフッ素であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は塩素であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は-CF3であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はシアノであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はアジドであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5はメチルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は-O-CH2CH2-)p-OR8であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR8-(C2-C10)アルキル-NR8R8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-NR8-(C2-C10)アルキル-OR8’であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R6、R7、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル基、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、水素原子と本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、水素原子と本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、水素原子と本明細書中に定義されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、水素原子と本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、水素原子と本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、水素原子と本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；及び式中、R12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態は、式(II)による化合物を提供し、式中、R5は、-(CO)-NR12R13であり得；式中、R12とR13は水素原子；メチル；エチル；イソプロピル；tert-ブチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1又は2であり得；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基であり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基であり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1又は2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は水素原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は水素原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメチルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメチルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は-CF3であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は-CF3であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はシアノであり得；R5、R7、R8、R8’、R12及びR13、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はシアノであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はヒドロキシルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はヒドロキシルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は-CF3であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は-CF3であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はシアノであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はシアノであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はアジドであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はアジドであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメチルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメチルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は水素原子であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(II)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は水素原子であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(II)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明はまた、好ましい実施形態において、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のために、以下の式(III)：
Figure 2021535179
｛式中、
R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R5は、水素原子；フッ素；塩素；-CF3；メチル；ヒドロキシル；任意選択で置換されるアルコキシ；シアノ；アジド；カルボキシルから選択され得；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択され得るか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得る｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物も提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；から同時又は独立に選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；から同時又は独立に選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態においても、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；から同時又は独立に選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；から同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；tert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の実施形態において、式(III) による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’、及びその組み合わせで置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR12R13から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1 nであるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR12R13から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義されるような任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義されるような任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子から；-NR12R13選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、任意選択で置換されるピリミジンから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、メチル、シクロプロピル、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(Co)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、本明細書中に定義される水素原子、任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(Co)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(Co)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；-CF3；シアノ；アジド；カルボキシルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又はメトキシから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子又はヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R4が水素原子であり得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12-(CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、NR8-(C2-C8)アルキル-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(III)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、NR8-(C2-C8)アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；本明細書中に定義されるハロゲン原子；メチル；-CF3から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；本明細書中に定義されるハロゲン原子；メチルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子；フッ素；塩素；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は水素原子であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；
R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はメトキシであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はヒドロキシルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はフッ素であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は塩素であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5は-CF3であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はメチルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はシアノであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はアジドであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、R5はカルボキシルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R12、R13、m、n、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1又は2、好ましくは2であり得；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基であり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基であり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は水素原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は水素原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメチルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメチルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は-CF3であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は-CF3であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はシアノであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はシアノであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメトキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はメトキシであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は、本明細書中に定義されるハロゲン原子であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は塩素であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4は塩素であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はフッ素であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はフッ素であり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はヒドロキシルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR4はヒドロキシルであり得；R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；及びR4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；及びR4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R5はヒドロキシルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは2であり得；及びR2とR3は、それらがピロリジン-1-イルを形成する共有結合されて、窒素原子と一緒に連結され得；及びR5はヒドロキシルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はフッ素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及び2mが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は塩素であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はアジドであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はアジドであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は-CF3であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は-CF3であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメチルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメチルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はシアノであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はシアノであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は本明細書中に定義されるアルコキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はメトキシであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5はヒドロキシルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は水素原子であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、式(III)による化合物が提供され得、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR5は水素原子であり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(III)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明はまた、好ましい実施形態において、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のために、以下の構造を有する式(IV)：
Figure 2021535179
｛式中、
L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；カルボニルから選択され得；
R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得；
R2とR3は、同時又は独立に、水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義されるヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-R12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択され得るか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得；
R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R13；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12-(-CH2CH2-O)p-R13；NR8-(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R13；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得る｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、L1は結合であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、L1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる実施形態において、発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、L1はメチレン(-CH2-)であり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、L1はカルボニルであり得；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態における、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R1は本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態における、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R1が本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R1が任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態における、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R1が3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；L1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態においても、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；から同時又は独立に選択され得；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態においても、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；tert-ブチルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって優先的に置換され、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’、及びその組み合わせ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR8R8’；-(CO)-NR12R13から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子によって優先的に置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アジド；-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子によって好ましくは置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチル；シアノ；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；メチルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R4が水素原子であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得、L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、それらが共有結合されて、任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから同時又は独立に選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる任意の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’は水素原子；メチル；シクロプロピルから選択され得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’は水素原子であり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R2’はメチルであり得；L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R10は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R10はピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換アリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル；任意選択で置換されるピリジン-3-イル；任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、R11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(IV)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記本明細書中に定義される置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシ；シアノ；アジドから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチル；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチルから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素から選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13が、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11がヒドロキシルであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(IV)による化合物が提供され得、式中、R11がメトキシであり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1又は2、好ましくは2であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；L1、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR1は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR1は3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；L1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR1は3-メチルベンゼン-1,4-ジイルであり得；L1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であることであることであり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるフェニルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びそして、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルから選択され得いて任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであることであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、又はピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、又はピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(IV)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(IV)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本発明はまた、好ましい実施形態において、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のために、以下の構造を有する式(V)：
Figure 2021535179
｛式中、
R2とR3は、同時又は独立に、水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択され得るか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され得；
R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義されるヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12-(-CH2CH2-O)p-R13；NR8-(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得；
R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され得るか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；
nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得；
pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表し得る｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供するが；但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
さらに、実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
好ましい実施形態においても、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；から同時又は独立に選択され得；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素原子；1-メチルピペリジン-4-イルから同時又は独立に選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
他の実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R2とR3は水素；tert-ブチルから同時又は独立に選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態には、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択のアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、本明細書中に定義される1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数の-NR8R8’、及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；カルボキシル；-NR8R8’；-(CO)-NR2R3から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；カルボキシル；アジドa-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3；アジド；シアノ；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチル；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素；メチルから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；フッ素；塩素から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態には、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素又はメチルから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；メトキシから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-CF3から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-NR8R8’から選択され得；R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得；式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；ヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R4が水素原子であり得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得、R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物を提供し、式中、R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得るか；或いはR12とR13が、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択のヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13は、それらが共有結合されて、任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R4が単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；-(CO)-NR12R13から選択され得；及び式中、R12とR13が水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから同時又は独立に選択され得；R2、R3、R7、R8、R8’、R10、R11、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R10は任意選択で置換されるフェニルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール環から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R10はピリミジン-2-イルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換アリールであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるフェニルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル；任意選択で置換されるピリジン-3-イル；任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、R11はピリジン-3-イルであり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-OR8から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態は、式(V)による化合物を提供し、式中、R11は水素原子；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記本明細書中に定義される置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチル；-CF3；シアノ；アジド；ヒドロキシル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；tert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチル；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素；メチルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；フッ素；塩素から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11は、水素原子；ヒドロキシル；メトキシから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11が水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキルから選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
別の好ましい実施形態において、式(V)による化合物が提供され得、式中、R11が水素原子；-CF3から選択され得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、m、n、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1又は2のうちのいずれか一つであり得、好ましくは2であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；R2、R3、R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基であり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2とR3は、それらが共有結合されて、ピロリジン-1-イルを形成する窒素原子と一緒に連結され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3は1-メチルピペリジン-4-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmは1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、別の好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるフェニルであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるフェニルであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル；任意選択で置換されるピリミジン-4-イル；任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であることであることであり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R11、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるフェニルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるフェニルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；R2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；R11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3isはtert-ブチルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R10、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；及びR11は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが値2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イル、任意選択で置換されるピリジン-3-イル、又は任意選択で置換されるピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びそして、R10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-2-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルから選択され得いて任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであることであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-4-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イル、任意選択で置換されるピリミジン-4-イル、又は任意選択で置換されるピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが値1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、又はピリミジン-5-イルから選択され得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イルから選択され得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルであり得；及びR11はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10は任意選択で置換されるピリミジン-2-イルであり得；及びR11は任意選択で置換されるピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが1であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；R4、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
さらに、更なる好ましい実施形態において、本発明は式(V)による化合物を提供し、式中、nが値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれか一つであり得；及びmが2であり得；及びR2は水素原子であり得；及びR3はtert-ブチルであり得；及びR10はピリミジン-2-イルであり得；及びR11はピリジン-3-イルであり得；L1、R1、R2’、R4、R5、R7、R8、R8’、R12、R13、及びpが、式(V)について先に与えられたのと同じ定義を有することは理解される。
本明細書中に記載した実施形態の2つ以上から成るあらゆる組み合わせが、本発明の範囲内にあると考えられ得る。
本発明による一般式(I)の代表的な化合物としては、これだけに限定されるものではないが、以下の表1に示され得る一般式(II)による化合物が挙げられる：
Figure 2021535179
Figure 2021535179
本発明による一般式(I)の代表的な化合物としては、これだけに限定されるものではないが、以下の表2に示され得る一般式(III)による化合物が挙げられる：
Figure 2021535179
Figure 2021535179
本発明による一般式(I)の代表的な化合物としては、これだけに限定されるものではないが、以下の表3に示され得る一般式(IV)による化合物が挙げられる：
Figure 2021535179
本発明による一般式(I)の代表的な化合物としては、これだけに限定されるものではないが、以下の表4に示され得る一般式(V)による化合物が挙げられる：
Figure 2021535179
有利なことには、本発明の化合物は、インビボにおいて強い抗線維性効果を示し、そして細胞外マトリックス沈着を減少させる。この強い抗線維性効果と細胞外マトリックス沈着の減少は、インビトロアッセイによって及びラットモデルにおいてインビボにおいて容易に実証された。本発明の化合物は、概して、約30mg/kg未満の経口投薬によって、及び約15mg/kg未満でさえ、インビボにおける有効性値を有する。そのうえ、本発明の化合物は、経口投与後にマウスとラット動物モデルで高い生物学的使用能を示す(それぞれ92%と67%)。
インビボにおいて観察された驚くほど強い抗線維性効果と細胞外マトリックス(コラーゲン)沈着効果の減少のため、本発明の化合物は、有利なことに、従来技術の他のそれほど強力でない抗線維性薬物(例えば、肝線維症におけるSorafenib)と比較して低用量にて投与され、それに対して、まだ同等であるか、又は優れた所望の生物学的効果さえ達成した。加えて、かかる用量の低減は、有利なことに、より低い医療上の有害影響、又はそれがないことにさえつながる。そのうえ、本発明の化合物の高い抗線維性効果は、適用された用量にかかわらずそれ自体の望ましくない副作用の削減に転換され得る。
よって、本発明の化合物は、象の臓器障害を回避するか又は遅らせることにつながり得る臓器線維症関連疾患に対して有効であると考えられ得る。
また、本発明の化合物が、臓器線維症の退縮と臓器線維症関連疾患に罹患している患者の生存可能性の増大を改善し得ると考えられ得る。
そのため、本発明の第一の目的は、対象、特に哺乳類の線維症に関連する疾患又は状態の治療又は予防における薬剤としての使用のための、式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、或いはそれぞれ医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、又はプロドラッグ、或いはその同位体的変異体、互変異性体、又は立体異性体を提供する。
本発明はまた、慢性又は非慢性障害又は医療的状態から選択され得る臓器線維症関連疾患の治療が意図される薬剤としての使用のため、又はその調製のための、先に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物の使用にも関する。
本発明の1つの好ましい態様は、例えば線維性皮膚、線維性肺、線維症肝臓、線維性腎臓、線維性心臓、線維性筋肉、線維性前立腺、線維性腹膜及び線維性眼などの線維症の治療における薬剤としてのその使用のための式(I) 、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物に向けられる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、強皮症、例えば特発性肺線維症、非特発性肺線維症間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、特発性間質性肺疾患、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又はサルコイドーシスを含む肺線維症などの肺疾患及び状態；例えば虚血性心疾患、心弁膜疾患、高血圧性心疾患、糖尿病の心筋障害、及び高血圧による心不全などの心臓病及び状態；例えば肝硬変、血色素症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎、薬物性肝炎、ウイルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆道閉塞症、胆管閉鎖症、肝臓の線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、限局性脂肪肝、脂肪性肝疾患、習慣性飲酒、糖尿病、肝臓硬変症と非肝臓硬変症門脈圧亢進、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的な肝炎線維症などの肝疾患と状態；例えば腸管線維症、結腸線維症、小腸線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、マンソン住血吸虫の感染症を含む腸疾患と状態；例えば進行性腎臓病糸球体腎炎、糸球体疾患、腎線維症や糖尿病性腎症などの腎臓病と状態；としては、糖尿病性網膜症などの眼病と状態；例えばケロイド、癒着、肥厚性瘢痕化又は化粧品性瘢痕化などの皮膚線維症又は皮下瘢痕化；神経系関連線維症；縦隔関連線維症；後腹膜腔関連線維症；関節と腱(関節線維化)から選択される線維症に関連するか否かに関係なく、或いは結合組織支質の密度を低減することによって化学療法剤の透過を増強するための膵臓病におけるアジュバント又は抗線維性として、疾患又は状態を治療するために薬剤として使用されてもよい。
別の態様において、本発明は、線維症の発症及び／又は再発の予防における薬剤としてのその使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物に向けられる。
別の態様において、本発明は、線維症関連疾患の進行及び／又は重症度を治療及び／又は軽減するための薬剤としてのその使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物に向けられる。
別の態様において、本発明は、線維症関連疾の重症度及び／又は進行の治療、軽減するため、又は予防するための薬剤としてのその使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物に向けられる。
本発明はまた、治療的有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の少なくとも1つの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防での薬剤としての使用のため、或いはオートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックスの阻害及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD) 及び／又はカテプシンB(CTSB)の予防の、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD)関連疾患の阻害における薬剤としての使用のための、治療的有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の少なくとも1つの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を含むが、但し、前記化合物は、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない。
別の態様において、本発明は、線維症によって引き起こされたか又はそれに関連する1若しくは複数の疾患、障害又は状態の治療又は予防のための治療薬の調製における式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物、又は医薬として許容されるその塩の使用を含む。
本発明はまた、治療的有効量の少なくとも1つの式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物を、必要としている対象、特に必要としているヒトに、投与するステップを含む、皮膚、肺、肝臓、腎臓、心臓、筋肉及び眼の線維症を治療する方法に向けられる。
治療の方法は、ヒトに有効量の本明細書中の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)による化合物又は医薬的に許容される塩の投与を含む。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、1若しくは複数の線維化した患者臓器の線維症の進行を軽減することによって、及び／又は疾患の重症度を軽減することによって線維症及び／又は線維症関連疾患の進行に関連した臨床合併症を患者が発症する可能性を軽減するための化合物を提供する。
別の態様において、本発明の化合物（cocmpounds）、又は治療的有効量の化合物を含む医薬組成物は、線維症及び／又は線維症関連疾患（dideases）の重症度及び／又は進行を治療及び／又は軽減するための薬剤として使用され得る。
さらに、更なる態様において、本発明の化合物は、線維症関連疾患の重症度及び／又は進行を治療するか、予防するか、又は軽減させるため、或いは線維症関連疾患を予防するための薬剤として使用され得る。
さらに、更なる態様において、本発明の化合物は、線維症関連疾患の進行及び／又は重症度を治療するか、予防するか、又は軽減させるのに使用され得る。
臓器線維症に関連する代表的な疾患としては、これだけに限定されるものではないが、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、腎線維症、眼の線維症、腸の線維症、及び強皮症からなる群から選択される臓器線維症が挙げられる。
好ましい実施形態において、線維症関連疾患は、肝線維症であり得、そして本発明の化合物が肝線維症の進行及び／又は重症度を治療及び／又は軽減するのに、又はそれを予防するのに使用され得る。この実施形態のいくつかの態様において、肝線維症は、肝硬変、血色素症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎、薬物誘発性肝炎、ウイルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆道閉塞症、胆管閉鎖症、肝臓の線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、限局性脂肪肝、脂肪性肝疾患、習慣性飲酒、糖尿病、肝臓硬変症、非肝臓硬変症門脈圧亢進、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的な肝炎線維症、胆汁うっ滞性肝疾患に関連し得る。
別の態様において、本発明はまた、線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための、本発明による化合物、或いは治療的有効量の本発明による化合物、又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ、又はその同位体的変異体、互変異性体若しくは立体異性体及び医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物をを提供する。
さらに、更なる態様において、本発明はまた、それを必要としているヒト又は動物に対する、治療的活性量の本発明の化合物、又は本発明による医薬組成物を投与するステップを含む、線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防する方法も提供する。
さらに、更なる態様において、本発明はまた、線維症関連疾患の重症度を治療又は軽減するための薬剤の製造における薬剤としての使用のための、本発明による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグ、又はその同位体的変異体、互変異性体、若しくは立体異性体も提供する。
別の態様において、本発明はまた、臓器線維症の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のための、治療的有効量の本発明による化合物、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ、又はその同位体的変異体、互変異性体、立体異性体及び医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物も提供する。特に、臓器線維症は、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、腎線維症、眼の線維症、腸の線維症、及び強皮症から選択され得る。
別の態様において、本発明はまた、臓器線維症の重症度を治療又は軽減させる際の薬剤としての使用のために、本発明による化合物、医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ、又はその同位体的変異体、互変異性体、立体異性体、又は医薬組成物も提供する。特に臓器線維症は、肺線維症、心臓線維症、肝線維症、腎線維症、眼の線維症、腸の線維症、及び強皮症から選択され得る。
本発明の別の態様において提供されるものは、線維症関連疾患の治療における薬剤としての使用のための、本発明による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその同位体的変異体、互変異性体、立体異性体、或いは本発明による医薬組成物であり、ここで、前記線維症関連疾患は、肺線維症、心臓線維症肝線維症、腎線維症、眼の線維症、腸の線維症、及び強皮症から成る群から選択され得る。
好ましい実施形態において、本発明は、線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としてのその使用のために、本発明による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその同位体的変異体、互変異性体、立体異性体、或いは本発明による医薬組成物を提供し、ここで、前記線維症関連疾患は肝線維症である。
いくつかの実施形態において、本発明は肺線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は腎線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は心臓線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は皮膚線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は筋肉の線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は眼の線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は腸の線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は肝線維症の治療、軽減、及び／又は予防で薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、特発性肺線維症(IPF)、非特発性肺線維症間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、特発性間質性肺疾患、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又はサルコイドーシスに関連する肺線維症の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、進行性腎臓病糸球体腎炎、糸球体疾患、腎線維症及び糖尿病性腎症に関連する腎線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、虚血性心疾患、心弁膜疾患、高血圧性心疾患、糖尿病の心筋障害、及び高血圧による心不全に関連する心臓線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ケロイド、癒着、肥厚性瘢痕化又は化粧品性瘢痕化に関連する皮膚線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は筋肉の線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は前立腺の線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は腹膜線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は眼の線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は眼の線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供し、ここで、眼の線維症は糖尿病性網膜症に関連する。
いくつかの実施形態において、本発明は、腸管線維症、結腸線維症、小腸線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、マンソン住血吸虫の感染症に関連する腸の線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、肝硬変、血色素症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、薬物性肝炎、先天的な肝炎線維症、ウイルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失、原発性胆汁性肝硬変、胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆道閉塞症、胆管閉鎖症、自己免疫性肝炎、肝臓の線維症、門脈圧亢進、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、限局性脂肪肝、肝硬変、アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール関連脂肪性肝炎、脂肪性肝疾患、糖尿病、胆汁うっ滞性肝疾患に関連した肝線維症の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、臨床的肝臓線維症を軽減する、肝線維症が起こるという可能性を低減する、及び肝線維症に関連するパラメーターを低減することを含む肝線維症の治療における薬剤としての使用のための化合物を提供する。肝線維症は、門脈圧亢進、進行性肝不全又は他の肝不全などの肝硬変に関連する合併症への前兆である可能性がある。
そのため、肝線維症の軽減は、斯かる臨床的合併症の発生を低減する。従って、本発明は、患者が肝線維症と肝硬変の進行に関連する臨床的合併症を発症する可能性を低減する際の薬剤としての使用のための化合物を提供する。
別の態様において、本発明はまた、線維症関連疾患の治療、軽減及び／又は予防の方法も提供し、ここで、前記線維症レベルは、標準的なスコアリングとして計測される重症度で軽減され得る。
治療的有効量の本発明による化合物又は医薬組成物を用いた治療が肝線維症を軽減するのに有効であるか否かにかかわらず、線維症のレベルは、肝線維症と肝機能を測定するための多くの十分に確立された技術のいずれかによって測定され得る。
いくつかの実施形態において、線維症の程度は生検検体によって測定され得る。
ある他の実施形態において、線維症の程度は生物組織マーカーを使用する非侵襲的方法で測定され得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症の程度は、肝生検の治療前及び治療後ステージ分類によって決定されても、又は肝線維症のステージは、標準的な採点法によって計測される非侵襲的方法を使用して推定されてもよい。
ある他の実施形態において、線維症の程度は標準的な採点法として非侵襲的方法で測定され得る。
ある他の実施形態において、線維症の程度は生物学的マーカーを使用する非侵襲的方法で測定され得る。
ある他の実施形態において、線維症の程度は生物学的な血清マーカーを使用する非侵襲的方法で測定され得る。
ある他の実施形態において、線維症の程度は生物学的な血漿マーカーを使用する非侵襲的方法で測定され得る。
ある他の実施形態において、線維症の程度は、生化学的血清マーカーを使用する非侵襲的方法で測定され得、ここで、そのマーカーは、直接的なマーカー(第1種線維症マーカー)であっても、及び／又は線維症の間接的なマーカー(第2種線維症マーカー)であってもよい。
ある他の実施形態において、線維症の程度は、生物学的マーカー(非侵襲性バイオマーカー)を使用した非侵襲的方法で測定されても（ここで、前記マーカーは、これだけに限定されるものではないが、Hyaluronan、Laminin、ヒドロキシプロリン、キチナーゼ-3様タンパク質1(YKL-40)、プロコラーゲンＩ型カルボキシ末端ペプチド(PI1CP)、プロコラーゲンIII型アミノ末端ペプチド(PIIINP)、IV型コラーゲン、メタロプロテイナーゼ1(MMP-1)、メタロプロテイナーゼ2(MMP-2)、メタロプロテイナーゼ3(MMP-3)、メタロプロテイナーゼ7(MMP-7)、メタロプロテイナーゼ8(MMP-8)、メタロプロテイナーゼ9(MMP-9)、メタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤(コラーゲン分解酵素阻害-1)、メタロプロテイナーゼ2の組織阻害剤(コラーゲン分解酵素阻害-2)、メタロプロテイナーゼ4の組織阻害剤(コラーゲン分解酵素阻害-4)、形質転換増殖因子β1(TGF-β1)、形質転換増殖因子-α(TGF-α)、α-平滑筋アクチン (α-SMA)、3-血小板-誘導増殖因子(PDGH)、MP3スコア、微小線維関連糖タンパク質4(MFAP-4)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)からアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)へ、血小板、アルブミン、α-2マクログロブリン、プロトロンビン時間＋グルタミル転移酵素-γ(γ-GT)とアポリポタンパク質A1、プロトロンビン時間＋γ-グルタミル転移酵素(γ-GT)とアポリポタンパク質A1(PGA)、PGA＋α-2マクログロブリン(PGAA)、グルコース、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ対血小板の比の指数(APRI)、ビリルビン、尿素、血清ハプトグロビン、α2-マクログロブリン、アポリポタンパク質A、免疫グロブリンG、ヒアルロン酸、コレステロール(高密度リポタンパク質コレステロール：HDL、低密度リポタンパク質コレステロール：LDL)、トリグリセリド、グリコシル化ヘモグロビン(hba1c)、クレプスフォンデルルンゲン-6抗原(KL-6)、サーファクタントプロテインA及びD(それぞれSP-A、SP-D)、リシルオキシダーゼ様2(LOXL-2)、Periostin、CCケモカインリガンド18(CCL18)、N末端プロ-脳ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)、脳ナトリウム利尿性ペプチド(BNP)、インスリン様増殖因子2(IGFBP-2)、インスリン様増殖因子結合タンパク質1(IGFBP-1)、細胞間癒着分子1及び2(ICAM-1、ICAM-2)、血管内皮増殖因子(VEGF)、ヒートショックタンパク質70(HSP70)、CD45+Col+線維細胞の循環レベル、Sema7A+活性T細胞の循環レベル、形質転換増殖因子β1、増殖分化因子-15、結合組織増殖因子、オステオポンチン、オステオグリシン、Syndecan-1、Syndecan-4、Galectin-3、カルジオトロフィン-1、インターロイキン1受容体様1(IL1RL-1は可溶性ST-2としても知られている)、中央領域親心房性利尿ペプチド、ミオスタチン、クレアチニン、推定腎糸球体濾過値(eGFR)、血中尿素とタンパク尿、シスタチンC、Pentosidine、8-ヒドロキシ-2’-デオキシグアノシン(8-OHdG)、尿酸、結合組織増殖因子(CTGF)、形質転換増殖因子β1(TGF-β1)、タンパク尿、トランスフェリン、肝臓型脂肪酸結合タンパク質(L-FABP)、脂肪細胞-脂肪酸結合タンパク質(A-FABP)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、色素上皮誘導因子(PEDF)、腎障害分子-1(KIM-1)、アンギオテンシン変換酵素2(ACE2)、Angiotensinogen、N-アセチル-β-グルコサミニダーゼ(NAG)、α1-ミクログロブリン、繊維芽細胞増殖因子-21(FGF21)、繊維芽細胞増殖因子-23(FGF23)、色素上皮由来因子(PEGF)、腫瘍壊死因子(TNF-α)、腫瘍壊死受容体1(TNFR1)、腫瘍壊死受容体2(TNFR2)、TNF受容体スーパーファミリーメンバー1A(TNFRSA1F)、単球遊走因子(MCP-1)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(CCL2)、インターロイキン-18(IL-18)、インターロイキン-1(IL-1)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)から選択され得る）を使用した、又は採点システム(例えば、Forns指数、FIB-4スコア、Lok指数、Fibrosis Probability Index、Goteborg University Cirrhosis Index(GUCI)、Virahep-Cモデル、SHASTA指数、BAAT、NAFLD線維症スコア、BARDスコア、SHASTA指数、Hepascore、ヨーロッパ肝線維症パネル(ELF)）を使用した非侵襲的方法で測定されても、又は登録されたスコア化指数（例えば、Fibrotest(登録商標)、Fibroindex(登録商標)、Fibrosure(登録商標)、Hepascore(登録商標)、Fibrospect(登録商標)、Fibrospect(登録商標)II、FibroQ(登録商標)、Enhanced Liver Fibrosisスコア(ELF(登録商標))、Fibrometers(登録商標)、ACTItest(登録商標))を使用した非侵襲的方法で測定されても、或いは線維症評価において、患者の年齢、患者の性別、体格指数(BMI)を使用した非侵襲的方法で測定されてもよい。
ある他の実施形態において、線維症の程度は、超音波撮像、超音波検査法又はスコアリング技術(例えば、音波検査法、Transient Elastography(Fibroscan(登録商標))、核磁気共鳴弾性率計測法(MR-エラストグラフィー)、音響放射力インパルス(ARFI)、Fibro-CT)を使用する非侵襲的方法で測定され得る。
ある他の実施形態において、線維症の程度は、超音波検査法、コンピュータトモグラフィー、核磁気共鳴画像法(MRI)を使用する非侵襲的方法で測定され得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は新たに発生した肝臓硬変症に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝臓硬変症はアルコール損傷に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は非硬変性肝線維症を含む。
いくつかの実施形態において、肝線維症は、これだけに限定されるものではないが、B型肝炎、C型肝炎、及びδ型肝炎を含む肝炎感染症に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は、例えば肝臓硬変症、原発性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝障害、高コレステロール血症及び高脂血症などの1若しくは複数の新たに発生した疾患に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は糖尿病に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は原発性胆汁性肝硬変(PBC)、胆管閉鎖症又は原発性硬化性胆管炎に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は原発性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症又は胆道閉塞症に関連し得る。
いくつかの更なる実施形態において、肝線維症は自己免疫性肝炎に関連し得る。
いくつかの更なる実施形態において、肝線維症は薬物性肝炎に関連し得る。
いくつかの更なる実施形態において、肝線維症は血色素症に関連し得る。
いくつかの更なる実施形態において、肝線維症はα-1抗トリプシン欠乏、ウィルソン疾患、バッドキャリー症候群に関連し得る。
いくつかの更なる実施形態において、肝線維症は門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的な肝炎線維症に関連し得る。
いくつかの更なる実施形態において、肝線維症は肝臓硬変症と非肝臓硬変症門脈圧亢進に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症はメタボリックシンドロームに関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は2型糖尿病に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は非アルコール性脂肪性肝病変(NAFLD)に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症はアルコール性肝障害に関連し得る。
いくつかの実施形態において、肝線維症はアルコール性脂肪性肝炎に関連し得る。
いくつかの実施形態において、治療される患者は、肝線維症又は肝臓硬変症を発症するリスクがあってもよい。
さらに別の実施形態において、本発明は、これだけに限定されるものではないが、肝硬変、血色素症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎、薬物誘発肝炎、ウイルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝炎、アルコール性肝障害、高コレステロール血症、高脂血症、肝臓の線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、限局性脂肪肝、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、肝臓硬変症と非肝臓硬変症門脈圧亢進、心不全、先天的な肝炎線維症、糖尿病を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、B型肝炎ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎及び薬物誘発肝炎を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)又は医薬として許容されるその塩の化合物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、限局性脂肪肝、胆汁うっ滞性肝疾患を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、非アルコール性脂肪肝が疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、肝臓硬変症及び非肝臓硬変症門脈圧亢進、心不全を含む線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、ウィルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、心不全、先天的な肝炎線維症、糖尿病を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、肝硬変、血色素症、糖尿病を含めた線維症に関連する肝疾患を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)又は医薬として許容されるその塩の化合物の使用に関する。
いくつかの他の実施形態において、網膜障害の程度は、多焦点網膜電図記録、スペクトルドメイン光学コヒーレンストモグラフィーによって評価され得る。
本発明はまた、これだけに限定されるものではないが、例えば、糸球体腎炎、糸球体疾患、及び糖尿病性腎症などの線維症に関連する腎臓病の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
本発明はまた、これだけに限定されるものではないが、例えば、虚血性心疾患、心弁膜疾患、高血圧性心疾患、糖尿病の心筋障害、及び高血圧による心不全などの線維症に関連する心臓病及び状態の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
本発明はまた、これだけに限定されるものではないが、例えば、特発性肺線維症が(IPF)、非特発性肺線維症間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、特発性間質性肺疾患及び肺高血圧症を含めた肺線維症などの線維症に関連する肺疾患及び状態の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
本発明はまた、これだけに限定されるものではないが、例えば糖尿病性網膜症などの線維症に関連する眼病及び状態の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
本発明はまた、線維症に関連する皮膚又は皮下瘢痕化の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
本発明の別の態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物若しくは医薬として許容されるその塩又は医薬組成物は、1若しくは複数の追加抗線維性剤、及び／又は線維症の進行を安定化、改善、緩和、回復、軽減、又は遅延するのに使用されるより多くの剤と一緒に同時投与されてもよい。追加の剤は、(単数若しくは複数の)特定の臓器における線維症の治療法で使用されてもよい。例えば、これだけに限定されるものではないが、肺線維症に関する斯かる追加の剤としては、例えばプレドニゾン又はプレドニソロンなどのコルチコステロイド、例えばシクロホスファミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、又はN-アセチルシステインなどの免疫抑制剤、或いはとしては、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)や血小板誘導成長因子受容体(PDGFR)(例えば、ニンテダニブ)又はピルフェニドンなどのチロシンキナーゼ阻害剤を挙げることができる。
NOX阻害剤(例えば、GKT-831)、ガレクチン-3阻害剤(例えば、TD-139、Gal-300、Gal-400)、LPA1受容体拮抗薬(例えば、AM966、UD-009、BMS-986020)；組み換えヒトPTX-2(例えば、PRM-151)；IL-3抗体(例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ)；LOXL2抗体(例えば、シムツズマブ)；CTGF抗体(例えば、FG-3019)；IL-3/IL-4抗体(例えば、SAR156597)；インテグリンανβ6(例えば、STX-100) を含めた他の剤が、例えば特発性肺線維症、非特発性肺線維症間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、糖尿病性腎症、骨髄繊維症(II)などの線維性病状のために、式(I) 、(III)、(IV)、及び(V)による化合物と組み合わせで使用されてもよい。
別の形態では、本発明は、オートファジー関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらに、本開示は、例えば、これだけに限定されるものではないが、過剰シャペロン媒介性オートファジー自己免疫性関連疾患又は障害などの増強されたオートファジーフラックスを特徴とする過剰オートファジー関連疾患の症状の治療又は予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、又は医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要としている患者の病状又は状態の治療、予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記病状又は状態は、自食作用の阻害に対して有利に応答する。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、オートファジーの阻害が所望され得る生物系のオートファジーの阻害のための薬剤の製造において、式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、オートファジーの強力なモジュレーターとしての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、増強されたオートファジーフラックスを特徴とする疾患の症状の治療又は予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、過剰オートファジーを特徴とする疾患の症状の治療又は予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、増強されたオートファジーフラックスを特徴とする疾患の症状の治療又は予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、過度の又は増強されたオートファジーに関連する疾患又は障害から成る群から選択され、ここで、前記過度の又は増強されたオートファジーは、シャペロン介在性オートファジー(CMA)に関連する可能性がある。
さらなる実施形態において、本発明は、過剰オートファジー関連免疫系疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、増強されたオートファジーフラックスを特徴とする疾患の症状の治療又は予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記増強されたオートファジーフラックスは、自己免疫疾患と関連疾患に関連し得る。
さらなる実施形態において、本発明は、増強されたオートファジーフラックスを特徴とする自己免疫疾患又は障害の治療又は予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記増強されたオートファジーフラックスが過剰シャペロン介在性オートファジー(CMA)に関連し得る。
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象の自己免疫疾患又は慢性炎症性疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象の慢性炎症性疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象の自己免疫疾患の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象の慢性炎症性疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記慢性炎症性疾患又は障害が増強されたオートファジーフラックスを特徴とし得る。
別の実施形態において、本発明は、必要としている対象の病状又は状態（前記病状又は状態はオートファジーの阻害に有利に応答する）の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記病状又は状態は、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん様疾患又はシェーグレン病から選択され得る。
別の実施形態において、本発明は、増強されたオートファジーフラックスを特徴とする疾患の症状の治療又は予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記増強されたオートファジーフラックスは過剰オートファジー関連自己免疫疾患であり得る。
別の実施形態において、本発明は、過剰オートファジー関連の疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、過剰シャペロン介在性オートファジー(CMA)関連疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患又は障害(例えば、過剰オートファジー関連自己免疫疾患又は過剰シャペロン介在性オートファジー関連自己免疫疾患)の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体に同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性炎症関連疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、過剰オートファジー関連免疫疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、過剰シャペロン介在性オートファジー(CMA)関連疾患又は障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供し、ここで、前記過剰シャペロン介在性オートファジー(CMA)関連疾患又は障害は、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、筋ジストロフィー症(MD)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病(CD)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、繊維筋痛、I型糖尿病、多発性筋炎、呼吸器系疾患、及び慢性免疫性血小板減少(ITP)から選択され得る。
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、多発性硬化症の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、筋ジストロフィー症の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、喘息の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、クローン病の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、繊維筋痛の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、I型糖尿病の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明はII型糖尿病の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は多発性筋炎の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は呼吸器系疾患の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は慢性免疫性血小板減少の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は慢性じんましん様疾患の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は薬剤としての使用のためのシェーグレン(Sjorgen)病の症状の治療、予防、及び／又は改善における式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は抗リン脂質抗体症候群の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は潰瘍性大腸炎の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は過敏性腸管症候群の症状の治療、予防、及び／又は改善における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は乾癬の症状の治療又は予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は強皮症の症状の治療又は予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明はループスの症状の治療又は予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は神経精神病学的ループスの症状の治療又は予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の症状の治療又は予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物を提供する。
本発明によると、過剰オートファジー関連疾患又は障害は、以下の：関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、ミオパチー、筋ジストロフィー症(MD)、クローン病(CD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD) 、繊維筋痛、多発性筋炎、呼吸器系疾患、慢性免疫性血小板減少(ITP)、神経精神病学的ループス、グジェロット-シェーグレン症候群、関節リウマチ、ギラン-バーレ病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、喘息(急性又は慢性)、好酸球性気道炎症、過敏性腸管症候群(IBS又はIBD)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、II型糖尿病、脂肪組織の再生、強皮症、乾癬、アルツハイマー又はパーキンソン病から選択され得る。
いくつかの更なる実施形態において、自己免疫疾患は、結合組織病のファミリーから成る自己免疫性病理から選択され得、その結合組織病は、非特異性全身的臓器疾患(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、又は慢性若年性関節炎)に関連し得る。
他の実施形態において、自己免疫疾患は、結合組織病のファミリーから成る自己免疫性病理から選択され得、ここで、前記結合組織病は、例えば、これだけに限定されるものではないが、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病、クローン病、又は水疱性疾患などの臓器特異性自己免疫性病理に関連し得る。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、オートファジーが調節されない、特に上方制御されるオートファジー調節に感受性を有する疾患、状態、及び障害(例えば、これだけに限定されるものではないが、神経変性、心不全、肥満、サルコペニア、加齢、(クローン病、潰瘍性大腸炎、胆汁性肝硬変、虚血/再潅流、炎症性疾患、及びリソソーム蓄積症を含めた)炎症性疾患、例えばトリパノソーマやマラリアなどのウイルス、細菌及び寄生生物を含めた細胞内病原体に関連した感染症）を治療するためにそれらを有用にしている、オートファジーの阻害剤であり得る式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
本発明は、更なるいくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染症の治療における薬剤としての使用のための、式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
更なるいくつかの実施形態において、本発明はウイルス感染症の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、前記ウイルスはインフルエンザウイルスA、B、及びCから選択され得、好ましくはインフルエンザウイルスAである。
更なるいくつかの実施形態において、本発明はウイルス感染症の治療における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、前記ウイルスは、ヘパシウイルス、好ましくはヘパシウイルスC、より好ましくはヘパシウイルスC(前記ヘパシウイルスCはC型肝炎ウイルスであってもよい)から選択され得る。
更なるいくつかの実施形態において、本発明はウイルス感染症の治療において薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、そのウイルスは、ヘパドナウイルスから選択され得、好ましくは、ここで、前記ヘパドナウイルスはB型肝炎ウイルスであってもよい。
更なるいくつかの実施形態において、本発明はウイルス感染症の治療において薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、そのウイルスは、フラビウイルス(例えば、西ナイルウイルス、デングウイルス、ダニ介在性脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、ジカ-ウイルス)から選択され得る。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、オートファジーフラックスを阻害又は軽減することができる活性物質と同時投与され得る、式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
少なくとも1つの追加活性物質と、本発明の化合物との組み合わせは、同じ医薬組成物又は別の1つの医薬組成物で存在し得る。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、免疫調節薬と同時投与され得る式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明によると、オートファジー関連疾患、障害又は状態は、関節リウマチ、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん様疾患及びシェーグレン病のうちの1若しくは複数であり得る。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、オートファジー及び／又はエンドソームトラフィックの阻害において薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの他の実施形態において、本発明は、エンドソームやリソソームの成熟化を阻害し、及びリソソームpHの上昇に貢献する際の薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
更なる態様において、本発明は、哺乳動物細胞内でのオートファゴソームとリソソーム間の融合を遮断し、その結果、オートファゴソームの蓄積につながるオートファジーの阻害における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要としている対象のマラリアの阻害における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの阻害における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の、混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、マラリアの予防における薬剤としての使用のための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象に対して、これだけに限定されるものではないが、アモジアキン、アモピロキン、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテフレン、アルテロラン、アルテスネイト、アトバコン、クリンダマイシン、クロロキン、クロルプログアニル、ジヒドロアルテミシンイン、ドキシサイクリン、フェルロキン、ハロファントリン、キナクリン、キニジンキニーネ、ルメファントリン、メフロキン、プリマキン、ピペラキン、プログアニル、ピリメタミンダプソン、ピリメタミンスルファドキシン、ピロナリジン、スルホンアミド、タフェノキン及びトリメトプリムから選択される1若しくは複数の追加抗マラリア剤と共に同時投与され得る式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは前記化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の形態において、本発明は、カテプシンB、D及び／又はLの活性の阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物、又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明はカテプシンBの活性の阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明はカテプシンDの活性の阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明はカテプシンLの活性の阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、カテプシンB、D及びLの阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)又は医薬として許容されるその塩を提供するので、そのため、対象のカテプシンB、D及び／又はL依存性疾患又は状態を治療又は予防するために有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要としている患者の病状又は状態を治療するための式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、前記病状又は状態は、カテプシン活性、優先的にカテプシンB、D及び／又はLの阻害に対して有利に応答する。
更なるいくつかの実施形態において、本発明は、カテプシンB、D及び／又はLの阻害が所望され得る、それを必要としている患者の病状又は状態を治療するための薬剤の製造における式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、必要としている対象における病状又は状態を治療するための薬剤の製造における式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、前記病状又は状態は、カテプシンB、D及び／又はLの活性の阻害に対して有利に応答する。
さらなる実施形態において、本発明はカテプシンB、D、及び／又はLの活性の強力なモジュレーターである式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、増強されたカテプシンB、D及び／又はL活性を特徴とする疾患の症状を治療、予防及び／又は改善するのに有効であり得る式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、カテプシンB、D及び／又はLの活性の上方制御及び／又は活性化を特徴とする疾患の症状の治療、予防及び／又は改善に有効であり得る式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物はインセルロにおいてシステインプロテアーゼの強力な阻害剤であり得、ここで、前記システインプロテアーゼは優先的にカテプシンB及び／又はカテプシンLであり得る。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物はインセルロにおいてアスパルチルプロテアーゼの強力な阻害剤であり得、ここで、前記アスパルチルプロテアーゼは優先的にカテプシンDであり得る。
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている対象のアルツハイマー病、リウマチ疾患関節炎、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、多発性硬化症、骨関節疾患又は障害の症状を治療、改善及び／又は予防するのに効果的であり得る、カテプシンBの阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
更なるいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、カテプシンB、リソソーム、システインプロテアーゼの阻害剤であり得るので、そのため、カテプシンBの正常な活性又は発現増加に関連する病状、例えばアルツハイマー病、関節炎、例えば慢性及び急性膵炎などの炎症性疾患、炎症性気道疾患、並びに骨粗鬆症、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬及び他の自己免疫性障害を含む骨及び関節障害、B及び／又はC型肝炎に関連する肝線維症を含めた肝線維症、すべてのタイプの脂肪変性(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)及びアルコール関連脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝病変、特発性肺線維症を含めた肺線維症の形態、肺生検から起こる間質性肺炎の病理学診断、腎線維症、心臓の線維症、眼の網膜血管新生及び線維症/グリオーシス、強皮症(schleroderma)及び全身性硬化症、を治療するのに有用であり得る。
さらに別の態様において、本発明は、ウイルス病原体によって感染した又は感染症のリスクがある対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物を提供する。本発明の化合物は、単独、又は任意選択で抗ウイルス剤を含めた1若しくは複数の活性物質と共に使用されてもよい。
さらに別の態様において、本発明は、ウイルス病原体によって感染した又は感染症のリスクがある対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、宿主細胞内へのウイルスの侵入ステップを阻害することによってウイルス病原体によって感染した又は感染症のリスクがある対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス病原体によって感染した対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス感染症を発症するリスクがある対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物細胞内へのウイルスの侵入を阻害するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ウイルス病原体によって感染した又は感染症のリスクがある対象を治療するためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、哺乳動物細胞内へのウイルスの侵入を阻害するためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス病原体によって感染した対象を治療するためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス感染症を発症するリスクがある対象を治療するためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、それを必要としている対象にウイルス感染の治療のためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、それを必要としている対象のウイルス感染の治療のためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、非ウイルス性病原体感染によって感染した対象を治療するためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、前記非ウイルス性病原体感染は好ましくは寄生性であり得る。
別の態様において、本発明は、骨粗鬆症に罹患している又は骨粗鬆症発症のリスクがある対象を治療するためのカテプシンB阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに、更なる実施形態において、ウイルス病原体は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS)、エボラウイルス及びヘンドラウイルス(ヘニパウイルス)から成る群から選択され得る。
別の実施形態において、本発明は、非ウイルス性病原菌によって感染した対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、前記非ウイルス性病原体感染は好ましくは寄生性であり得る。
別の実施形態において、本発明は、非ウイルス性病原体感染を発症するリスクがある対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供し、ここで、前記非ウイルス性病原体感染は好ましくは寄生性であり得る。
さらに別の実施形態において、本発明は、骨又は軟骨再形成に影響する疾患又は障害に罹患している又はそのリスクがある対象を治療するためのカテプシンL阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、それを必要としている対象のアルツハイマー病の症状を治療、予防及び／又は改善するのに有効なカテプシンD阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、それを必要としている対象の筋ジストロフィー症の症状を治療、予防及び／又は改善するのに有効なカテプシンD阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらに、更なる実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ムコリピドーシス、接触皮膚炎、遅発性過敏反応、炎症、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大、くる病、例えば乾癬、免疫疾患、自己免疫疾患及び免疫不全症などの皮膚疾患から成る群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療及び／又は予防に有効なカテプシンD阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) の化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、疼痛、異痛及び痛覚過敏から成る群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療及び／又は予防に有効なカテプシンD阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、関節症、外傷性軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛及び痛覚過敏から成る群から選択される生理学的及び／又は病態生理学的状態の治療及び／又は予防に有効なカテプシンD阻害剤としての式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V) による化合物又は医薬として許容されるその塩を提供する。
本明細書中に記載した実施形態の2つ以上の任意の組み合わせが本発明の範囲内で考えられ得る。
本発明の化合物は、組成物で処方され得る(以下の項「医薬組成物」を参照のこと)。任意選択で、組成物は、1若しくは複数の本発明による化合物及び／又は1若しくは複数の追加作用物質を含み得る(以下の項「医薬の組み合わせ」を参照のこと)。医薬組成物及び医薬の組み合わせは、(個人に対する所望の投与方法に依存する)任意の適切な形態であり得る。
医薬組成物
従って別の態様において本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物の1種以上を含み得る医薬組成物を提供する。典型的には、活性成分として使用される本発明の化合物は、1種以上の医薬的に許容される担体(例えば、賦形剤、希釈剤、又は補助剤)とともに配合される。一般に本発明の化合物は、本発明の医薬組成物中に活性成分として治療有効量で存在し得る。
以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、特に固体又は液体の形態で投与するために配合することができ、以下に適合するものを含む：経口投与、例えば飲薬(水性又は非水性溶液又は懸濁液)、錠剤、例えば、頬、舌下、及び全身吸収を標的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、非経口投与、例えば滅菌溶液又は懸濁液又は徐放性製剤として、皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による非経口投与；局所塗布、例えばクリーム、軟膏、又は制御放出パッチ又はスプレーとして皮膚に塗布する；膣内又は直腸内に、例えばペッサリー、クリーム、又はフォームとして；舌下；眼に；経皮的に；鼻に；肺に；又は髄腔内に投与する。
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、任意の医療処置に適用可能な、妥当な利益／リスク比で、動物の細胞の少なくとも亜集団で何らかの所望の治療効果を生じるのに有効であり得る、化合物、材料、又は本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
医薬的に許容される担体として役立ち得る材料の代表的な例には、特に限定されるものではないが、糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、及びその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂及び坐薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル；寒天；増量剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；pH緩衝化溶液；ポリエステル、ポリカーボネート、及び／又はポリ無水物；医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が含まれる。
組成物中にはまた、湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も存在し得る。
医薬的に許容される酸化防止剤の例には、水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム；脂溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール；及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸が含まれる。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものを含み得る。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学分野において公知の任意の方法により調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、100％のうち約0．1％〜約99％の活性成分、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％である。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及びポリマー担体、例えばポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含む。特定の実施態様において、上記製剤は、本発明の化合物を経口で生体使用可能にする。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と、及び任意選択で1種以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般に製剤は、本発明の化合物を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と、均一かつ密接に会合させ、次に必要ならば生成物を成形することにより調製され得る。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味付けされた基剤、通常はスクロース、及びアカシア、又はトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤の形態、又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ(不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する)として、及び／又は口腔洗浄剤などとして、それぞれ本発明の化合物の所定量を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本発明の固体剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、タッチ剤など)において、活性成分は、1種以上の医薬的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと、及び／又は以下の任意のもの充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシア；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物及び界面活性剤、例えばポロキサマー、及びラウリル硫酸ナトリウム；湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物；着色剤；及び制御放出剤、例えばクロスポビドン又はエチルセルロース、と混合され得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤は、任意選択で1種以上の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、任意選択で、腸溶性コーティング及び製薬分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して、切れ目を入れるか又は調製される。それらはまた、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように調製して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はミクロスフェアを提供することもできる。それらは、迅速な放出のためにのために調製、例えば凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターにより濾過して、又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを、又は優先的には消化管の特定の部分において、任意選択で遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、上記の賦形剤の1種以上を使用してマイクロカプセル化された形態であり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が含まれる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天-寒天、及びトラガント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
直腸又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは、1つ以上の本発明の化合物に、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸塩を含む1種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体を混合することにより調製することができ、及びこれは室温で固体であり得るが、体温では液体であり、従って直腸又は膣内で溶けて活性化合物を放出する。
膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であり得ることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤を含む。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有することができる。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボン、及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを含むことができる。
経皮パッチは、体内への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより作製することができる。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用し得る。そのような流れの速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることにより制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると考えられ得る。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の1種以上の化合物を、1種以上の医薬的に許容される無菌の等張性の水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、又は使用直前に無菌の注射可能な溶液又は分散液で復元可能な無菌の粉末と組み合わせて含み、これは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図された受容体の血液と等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有していてもよい。
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有してもよい。対象化合物に対する微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実にすることができる。等張剤(例えば糖、塩化ナトリウム)を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の包含によりもたらされ得る。
場合により、薬物の作用を持続させるために、皮下又は筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましいこともある。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用により達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより達成され得る。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成され得る。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織に適合し得るリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することにより調製され得る。
本発明の化合物が医薬品として、必要とする被験体(例えばヒト又は動物)に投与され得る場合、それ自体を投与するか、又は例えば0．1〜99％(好ましくは5〜60％、より好ましくは10〜30％)の活性成分を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的、又は直腸的に投与することができる。それらは、もちろん各投与経路に適した形態で投与され得る。例えば、これらは、錠剤又はカプセル剤で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤などにより、注射、注入、又は吸入により；ローション又は軟膏による局所的に；座薬による直腸的に、投与され得る経口投与が好ましい。
本明細書で使用される語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、通常注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、特に限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、膣内、嚢下、くも膜下腔、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。
本明細書で使用される「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」という語句は、化合物、薬物、又は他の物質を、中枢神経系に直接投与する以外の投与を意味し、従ってこれは、患者の系内に入り、従って代謝及び他の同様のプロセス、例えば皮下投与の対象となり得る。
これらの化合物は、必要な被験体(例えば、ヒト又は動物)に、例えば経口的に、例えば(スプレーにより)鼻内、直腸内、膣内、非経口的(例えば、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、頭蓋内注射によって、輸液技術によって又は連続点滴によって)、嚢内、移植リザーバを介して、注射によって、皮下、腹腔内、経粘膜、眼科用調製物及び散剤として、軟膏として、又は滴剤として(頬及び舌下を含む)局所的に投与することを含む、適切な投与経路により投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来法により、医薬的に許容される剤形に製剤化され得る。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者への毒性無しで、特定の患者、組成物、及び投与様式について、所望の治療応答を達成するのに有効であり得る量の活性成分を得るように変化し得る。
選択される投与量レベルは、まず、治療される被験体(ヒト又は動物)に、及び使用されている本発明の特定の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体変異体、互変異性体、又はその立体異性体の活性に依存する。医薬組成物がヒト個体に投与され得る場合、1日用量は、通常処方する医師により決定され、その用量は一般的に、個体の年齢、性別、食事、体重、一般的健康、及び応答、個体の症状の重症度、治療される正確な適応症又は状態、治療される正確な適応症又は状態の重症度、投与される時間、投与経路、組成物の性質、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び処方医師の裁量に依存する。また投与経路は、状態及びその重症度に依存して変化し得る。好ましくは、医薬組成物は単位剤形であり得る。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む単位用量に細分され得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内であり得る。一般に治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量で開始され得る。その後、その状況下での最適作用に達し得るまで、用量を少量ずつ増加させ得る。便宜上、必要であれば1日の総投与量を分割し、1日の中で分割して投与してもよい。本明細書に記載の化合物の投与量及び頻度、及び適用可能であれば他の治療薬及び／又は治療法は、上記した要因を考慮して担当する臨床家(医師)の判断に従って調節される。従って、投与される医薬組成物の量は、広範囲に変わり得る。
投与は、約0.001mg/kg体重〜約100mg/kg体重/日(単回投与又は分割投与で)、より好ましくは少なくとも約0.1mg/kg体重/日で行われる。特定の治療用量は、例えば約0.01mg〜約7000mgの化合物を含み、好ましくは、例えば約0.05mg〜約2500mgを含む。より詳細には、体重が約70kgの成人の経口又は非経口投与の場合には、0.1mg〜5g、好ましくは約0.1mg〜1g、より好ましくは0.5mg〜500mg、最も好ましくは約1mg〜300mgの範囲の1日用量が適当であるが、必要な場合は上限を超えてもよい。単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に依存して、約0.1mg〜1000mg、好ましくは約1mg〜300mg、より好ましくは10mg〜200mgに変更又は調整することができる。場合によっては、上記範囲の下限を下回る投与量レベルは十二分に適切であり、他の場合には、より多い投与量を、1日を通して投与するために数回に分けて投与することにより、有害な副作用を引き起こすことなく使用し得る。投与される量は、使用される化合物の特定のIC50値又はEC50値に依存して変化する。化合物が唯一の治療ではない組み合わせ適用では、より少ない量の化合物を投与することが可能であり、それでも治療作用又は予防作用を有する可能性がある。所望であれば、活性化合物の有効1日用量は、1日を通して適切な間隔で別々に、任意選択で単位剤形で、2、3、4、5、6又はそれ以上の副用量として、或いは特定の薬物の要件によって4〜120時間毎に投与することができる。好ましい投与は1日1回投与であり得る。特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与によっても又は注射によっても投与され得る。本明細書中の方法は、所望の効果又は記述の効果を達成するための1若しくは複数の化合物を含む有効量の化合物又は医薬組成物の投与を企図する。
先に列挙されたものより低い又は高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者のための特効薬と治療計画は、用いられた特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般の状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態又は症状の重症度及び経過、疾患に対する患者の体内動態、並びに治療している医師の判断を含む様々な因子に依存する。
それにもかかわらず、本発明の医薬組成物の中の構成要素の投与の実際の投与量レベル及びタイムコースは、その患者にとって毒性になることなく、特定の患者、医薬組成物、及び投与方法に関して所望の治療反応を達成するのに有効である有効成分の量を得るために変更され得る。そのため、必要に応じて、特に年齢、性別、体重、食事、患者の健康全般の状態、投与経路、有効成分への個々の応答、調製物の性質、並びに実施される投与の期間又は間隔の関数としての、規定の量からの逸脱が必要とされ得る。よって、場合によっては、前述の最小限の量より少量での管理に満足できない可能性もあるが、他の場合では、規定の上限が超えられなければならない。より多量の投与事象の際、それらをその日にわたって分割した複数の個別の用量に分割することが望ましい。
本発明の化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬製剤(組成物)として投与することが好ましい。本発明の化合物は、他の医薬品と同様に、ヒト又は動物用医薬品に使用するための任意の便利な方法で投与するために配合することができる。
別の態様において本発明は、1種以上の医薬的に許容される担体(添加剤)及び/又は希釈剤とともに配合された、上記の本発明の1種以上の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、特に固体又は液体の形態で投与するために配合することができ、以下のように適合されるものを含む：経口投与、例えば飲薬(水性又は非水性溶液又は懸濁液)、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、非経口投与、例えば滅菌溶液又は懸濁液として、皮下、筋肉内、又は静脈内注射による非経口投与；局所塗布、例えば、皮膚、肺、又は粘膜に塗布されるクリーム、軟膏、又はスプレー；膣内又は直腸内投与、例えばペッサリー、クリーム、又はフォーム；舌下又は頬に；眼に；経皮的に；鼻に投与。
本発明の化合物は、そのままで又は医薬的に許容される担体と混合して投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、及び糖ペプチドなどの抗菌剤と併用して投与することもできる。従って併用療法は、最初に投与されたものの治療作用が、次の化合物が投与されるときに、完全に消失しないような方法で、活性化合物の逐次、同時、及び別々の投与を含む。
マイクロ乳化技術は、いくつかの親油性(水不溶性)薬剤の生物学的使用能を改善することができる。例には、トリメトリン(Trimetrine)( Dordunoo, S. K. et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1991 (17), 1685-1713)及びREV5901(Sheen, P. C. et al. J. Pharm. Sci. 1991 (80), 712-714)がある。特に、マイクロ乳化は、循環系の代わりにリンパ系への吸収を優先することにより生物学的使用能の向上をもたらし、これにより、肝臓をバイパスして肝胆道循環における化合物の破壊を防止する。全ての適切な両親媒性の担体が意図され得るが、現時点で好ましい担体は、「一般的に安全であると認められている」(GRAS：General-Recognised-as-Safe)状態を有し、本発明の化合物を可溶化し、そして溶液が後に複合的水相(例えば、ヒトの消化管中に見られるもの)と接触する後の段階で、これをマイクロ乳化することができるものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、2〜20のHLB(親水性対親油性バランス)値を有し、及びそれらの構造が、C6〜C20の範囲の直鎖脂肪族基を含有する。例は、ポリエチレングリコール化脂肪グリセリド及びポリエチレングリコールであり得る。市販の両親媒性担体が特に企図され、例えばGelucireシリーズ、Labrafil、Labrasol、又はLauroglycol(全てGattefosse Corporation, Saint Priest, Franceにより製造及び販売されている)、PEG-モノオレエート、PEG-ジオレエート、PEG-モノラウレート及びジラウレート、レシチン、ポリソルベート80など(米国及び世界各地の多くの企業により製造及び販売されている)である。
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、容易に水溶性であり、小胞形成脂質に共有結合され、毒性作用なしでインビボで耐容される(すなわち、生体適合性である)ものである。好適なポリマーには、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(ポリラクチドとも呼ばれる)、ポリグリコール酸(ポリグリコリドとも呼ばれる)、ポリ乳酸-ポリグリコール酸コポリマー、及びポリビニルアルコールが含まれる。っこてなポリマーは、約100又は120ダルトンから約5,000又は10,000ダルトンまで、より好ましくは約300ダルトンから約5,000ダルトンまでの分子量を有するポリマーである。特に好適な実施態様において、ポリマーは、約100〜約5,000ダルトン、より好ましくは約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。特に好適な実施態様において、ポリマーは、750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG-750)であり得る。ポリマーはまた、その中のモノマーの数により定義することもできる。本発明の好適な実施態様は、少なくとも約3個のモノマーのポリマー、例えば3つのモノマー(約150ダルトン)からなるPEGポリマーを使用する。本発明における使用に適する他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び誘導体化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルとメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリスチレン、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、多糖類、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、及びこれらのブレンド、混合物、又はコポリマーを含む。
シクロデキストリンは、6、7、又は8個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖であり、それぞれギリシャ文字のアルファ、ベータ、又はガンマ文字で表される。グルコース単位が6個未満のシクロデキストリンは存在しないことが知られている。グルコース単位は、α-1,4-グルコシド結合により連結されている。糖単位の椅子形立体配置の結果として、全ての2級ヒドロキシル基(C2、C3)は環の一方の側に位置し、C6の全ての1級ヒドロキシル基は他方側に位置する。結果として、外面が親水性になり、シクロデキストリンを水溶性にする。対照的に、シクロデキストリンの空洞は、C3及びC5原子の水素及びエーテル様酸素により裏打ちされているため、疎水性である。これらのマトリックスは、例えば、17β-エストラジオールなどのステロイド化合物を含む様々な比較的疎水性の化合物との錯化を可能にする(例えば、van Uden, W. et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 1994 (38) 103-113)。錯化は、ファンデルワールス相互作用及び水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学の一般的な総説については、Wenz, G. Agnew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994 (33) 803-822を参照のこと。
リポソームは、水性内部区画を囲む少なくとも1つの脂質二重層膜からなる。リポソームは、膜の種類及びサイズにより特徴づけることができる。小さい単一ラメラ小胞(SUV)は、単一の膜を有し、典型的には直径が0.02〜0.05μmの範囲であり、大きい単一ラメラ小胞(LUV)は、典型的には0.05μmより大きくてもよい。オリゴラメラの大きい小胞及びマルチラメラ小胞は、複数の通常は同心の膜層を有し、典型的には0.1μmより大きくてもよい。いくつかの非同心膜を有するリポソーム、すなわちより大きな小胞内に含まれるいくつかのより小さい小胞は、多小胞と呼ばれ得る。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤に関し、ここで、リポソーム膜は、増大した担持容量を有するリポソームを提供するように処方され得る。あるいは又はさらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層内に含まれていても吸着されていてもよい。本発明の化合物は、脂質界面活性剤と凝集させて、リポソームの内部空間内に運ぶことができる。これらの場合、リポソーム膜は、活性薬剤-界面活性剤凝集物の破壊的な作用に抵抗するように調製され得る。
本発明の1つの実施態様において、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール(PEG)で誘導体化された脂質を含み、従って、PEG鎖が脂質二重層の内面から、リポソームにより封入された内部空間に延び、脂質二重層の外側から周囲の環境へと延びる。本発明のリポソームに含まれる活性薬剤は、可溶化形態であり得る。界面活性剤と活性薬剤の凝集物(例えば、目的の活性薬剤を含むエマルジョン又はミセル)は、本発明のリポソームの内部空間内に捕捉されてもよい。界面活性剤は、活性薬剤を分散させ、可溶化するように作用し、特に限定されるものではないが、様々な鎖長の生体適合性リゾホスファチジルコリン(LPC)(例えば、約C14〜約C20)を含む任意の適切な脂肪族、脂環式、又は芳香族界面活性剤から選択することができる。PEG-脂質などの高分子誘導体化脂質も、ミセル/膜融合を阻害するように作用し、界面活性剤分子へのポリマーの添加が界面活性剤の臨界ミセル濃度(CMC)を低下させ、ミセル形成を助けるため、ミセル形成に使用することができる。マイクロモル範囲のCMCを有する界面活性剤が好ましい。より高いCMCの界面活性剤を使用して、本発明のリポソーム内に閉じ込められたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマーはリポソーム二重層安定性に影響を及ぼし、所望の安定性を有するリポソームを設計する要因となるであろう。
本発明のリポソームは、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第4,235,871号；公開PCT出願国際公開第96/14057号；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照のこと。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーで誘導体化された脂質を、予め形成されたリポソーム中に、例えば脂質グラフト化ポリマーからなるミセルに、あらかじめ形成されたリポソームを、誘導体化されたリポソームの最終モルパーセントに相当する、リポソーム内で所望である脂質濃度で、暴露することにより調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームはまた、当技術分野で公知のように、ホモジナイズ化、脂質-場水和、又は押出技術により形成することができる。
特に、リポソームは、選択されたサイズ範囲において実質的に均質なサイズを有するように調製され得る。有効なサイズ調整方法の1つは、選択された均一な孔サイズを有する一連のポリカーボネート膜を通してリポソームの水性懸濁液を押し出すことである。膜の孔径は、その膜を通した押し出しにより生成される最大サイズのリポソームにほぼ対応する。例えば、米国特許第4,737,323号(1988年4月12日)を参照のこと。本発明の製剤の放出特性は、封入材料、封入された薬物の濃度、及び放出修飾物質の存在に依存する。例えば放出は、例えば胃におけるように低いpHでのみ又は腸におけるようなより高いpHでのみ放出するpH感受性コーティングを使用して、pH依存性になるように操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過するまで放出が起こらないようにすることができる。異なる材料に封入されたシアンアミドの複数のコーティング又は混合物を使用して、最初に胃で放出されて、その後腸で放出されるようにすることができる。腸溶性材料は、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり得、かつ、特定のpHの腸液中で主に可溶性であり得るポリマーを指す。小腸は、胃と大腸(結腸)の間の胃腸管(腸)の一部であり、十二指腸；空腸及び回腸を含む。十二指腸のpHは、約5.5であり得、空腸のpHは約6.5であり得、及び末端の回腸のpHは約7.5であり得る。従って、腸溶性材料は、例えば約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2又は9.4のpHまで不溶性であり得る。放出はまた、カプセルからの拡散による水の摂取又は放出を増加させることができる塩又は細孔形成剤の包含により操作することもできる。放出速度を制御するために、薬物の溶解度を改変する賦形剤を使用することもできる。マトリックスの分解又はマトリックスからの放出を増強する薬剤も組み込むことができる。それらは薬物に添加することができ、別個の相として(すなわち微粒子として)添加することができ、又は化合物に依存してポリマー相に共溶解することができる。すべての場合において、その量は0.1〜30パーセント(w/wポリマー)でなければならない。分解促進剤の種類には、無機塩、例えば硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウム、有機酸、例えばクエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛、有機塩基、例えば硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン、ならびに界面活性剤、例えばTween(登録商標)及びPluronic(登録商標)が含まれる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤(すなわち、無機塩及び糖などの水溶性化合物)が、微粒子として添加され得る。範囲は1〜30パーセント(w/wポリマー)でなければならない。
取り込みはまた、腸内の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば粒子を粘膜接着ポリマーで被覆するか、又は封入材料として選択することにより達成することができる。例には、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えばキトサン、セルロース、特にポリアクリレート(本明細書中で使用される場合、ポリアクリレートは、アクリレート基及び修飾アクリレート基を含むポリマー、例えばシアノアクリレート及びメタクリレートを指す)が含まれる。腸溶性材料の例としては、酢酸セルロースフタラート(phatalate)(CAP) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMPC)、酢酸ビニルフタラート(PVAP)、ヒドロキシプロピル酢酸メチルセルローススクシナート(HPMCAS)、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、酢酸セルローススクシナート、酢酸セルロースヘキサヒドロフタラート、セルロースプロピオネートフタラート、酢酸セルロースマレアート、酢酸セルロースブチレート、酢酸セルロースプロピオネート、メチルメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチルのコポリマー、メチルメタクリレートとメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー、エチルメチルアクリレート-メタアクリル酸メチルクロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、例えばゼイン、セラック及びコーパルコロホリウムなどの天然樹脂、及びいくつかの市販の腸溶性分散システム(例えば、Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoast EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及びAquateric)が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、公知であり得るか、又は研究室でインビトロにおいて容易に決定できる。
上記は可能性のある材料のリストであるが、開示の恩恵を受ける当業者は、それが絶対的であり得ず、存在の目的を満たす他の腸溶性材料があると認めるであろう。
さらに本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の活性薬剤が有用性有する疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善において、1種以上の他の活性薬剤(成分、薬物)と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物又は医薬組成物は、1若しくは複数の追加抗線維性剤、及び／又は線維症の状況の進行を緩和、改善、安定化、回復、減速又は遅延するのに使用されるより多くの剤と同時処方又は同時投与されてもよい。特定の追加の剤が(単数若しくは複数の)特定の臓器の線維症のための治療法で使用されてもよい。
本発明の化合物又は医薬組成物は、1若しくは複数の追加抗オートファジー剤、及び／又はオートファジー疾患の状況及び／又は関連疾患の進行を緩和、改善、安定化、回復、減速又は遅延する、並びにオートファジーフラックスの阻害するのに使用されるより多くの剤と同時処方又は同時投与されてもよい。
本発明の化合物又は医薬組成物は、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD) の1若しくは複数の追加阻害剤、及び／又はその関連疾患の進行を緩和、改善、安定化、回復、減速又は遅延する(単数若しくは複数の)剤と同時処方又は同時投与されてもよい。
典型的には、薬物の組み合わせはいずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効であり、又は組み合わせは、個々の薬物の付加的特性に基づいて予想されるよりも安全であるか又はより有効であり得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続的に、一般的に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を1種以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物と本発明の化合物を含有する併用生成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、本発明の化合物と1個以上の他の薬物が、異なる重複スケジュールで投与される治療法も含まれ得る。他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物又は他の活性成分又はその両方は、それぞれが単独で使用される場合よりも少ない用量で有効に使用され得ることが企図され得る。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種以上の他の活性薬剤を含むものを含むことができる。本発明の医薬組成物が本明細書中に記載した式の化合物と1若しくは複数の追加治療薬又は予防薬の組み合わせを含むとき、その化合物と(単数若しくは複数の)追加の作用物質は、単独療法の投薬計画において通常投与する投薬量の約1〜100%、好ましくは約5〜95%、より好ましくは約20〜80%の投与量レベルで存在し得る。
いくつかの特定の実施形態において、本発明の活性化合物は、本発明の他の少なくとも1つの化合物及び／又は他の活性物質に関連し、ここで、前記組み合わせを構成する成分は、線維症及び／又は線維症関連疾患、及び／又はオートファジー疾患及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療、軽減及び／又は予防において同時、別々、又は連続して使用するためのものであり得る。
いくつかの他の特定の実施形態において、本発明による医薬組成物は、少なくとも1つの追加治療的活性物質を含み、それを必要としているヒト又は動物に投与され、そして前記少なくとも1つの追加治療的活性物質は、別の少なくとも1つの追加医薬組成物に処方され、ここで、前記併用療法を構成する医薬組成物は、線維症及び／又は線維症関連疾患、及び／又はオートファジー疾患及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療、軽減及び／又は予防において同時、別々、又は連続して使用するためのものであり得る。
本発明の医薬組成物のいくつかの他の特定の実施形態において、本発明の化合物は他の少なくとも1つの追加の治療的活性物質に関連する。具体的には、その追加の治療的活性物質は、線維症、線維症関連疾患、オートファジー疾患、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)、及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療のためのものであり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、治療線維症及び／又は線維症関連疾患のための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、心臓の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、肺の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、前立腺の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、眼の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、腎臓の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、腹膜の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、皮膚の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、腸の線維症関連疾患であると治療するための薬剤として使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、肝臓の線維症関連疾患を治療するための薬剤として使用され得る。
更なるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、非アルコール性脂肪性肝病変(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、限局性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール関連する肝疾患、肝臓硬変症、原発性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、高コレステロール血症、高脂血症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎、薬物誘発肝炎、門脈圧亢進、アルコール性肝炎、ウイルソン病、α1アンチトリプシン欠失、血色素症、自己免疫性肝炎、バッドキャリー症候群、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的な肝炎線維症、及び糖尿病を治療するための薬剤として使用され得る。
より一層好ましいいくつかの実施形態において、記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、B型肝炎がウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎を治療するための薬剤として本明細書中に使用され得る。
より一層好ましいいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、限局性脂肪肝、アルコール関連肝疾患、肝臓硬変症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、高コレステロール血症、高脂血症を治療するための薬剤として使用され得る。
より一層好ましいいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、心不全、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、門脈圧亢進を治療するための薬剤として使用され得る。
より一層好ましいいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、肝臓硬変症、非肝臓硬変症、門脈圧亢進を治療するための薬剤として使用され得る。
より一層好ましいいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、非アルコール性脂肪性肝病変(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆管胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症を治療するための薬剤として使用され得る。

より一層好ましいいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、原発性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症を治療するための薬剤として使用され得る。
より一層好ましいいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、血色素症を治療するための薬剤として使用され得る。
更なるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、1型糖尿病を治療するための薬剤として使用され得る。
更なるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、2型糖尿病を治療するための薬剤として使用され得る。
更なるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載した医薬組成物に含まれ得る(単数若しくは複数の)追加の活性物質は、心不全、高コレステロール血症、高脂血症を治療するための薬剤として使用され得る。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物に含まれる場合がある(単数若しくは複数の)追加活性物質は、線維症、線維症関連疾患、オートファジー疾患、カテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及びD(CTSD) 関連疾患の治療薬として使用され得る。好ましくは、追加活性物質は、以下のものなどの薬物クラスから選択される薬剤として使用され得る：
チロシンキナーゼ阻害剤、例えば血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)及び血小板誘導増殖因子受容体(PDGFR)拮抗薬(例えば、Imatinib、BOT-191、Nilotinib、Dasatinib)、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)拮抗薬又は阻害剤(例えば、Sorafenib、Regorafenib、Erlotinib、Nintedanib又はPirfenidoneなど)；デュアルVEGFR/PDGFR拮抗薬(例えば、Nintedanib、Sorafenib、Regorafenib)など；
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)(例えば、Selonsertib)；ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)阻害剤(例えば、Everolimus)；ラパマイシン複合体1の哺乳類標的mTOR1/2阻害薬(例えば、Rapamycin、Palomid-529)；ヤヌスキナーゼ1(JAK1)及びJanusキナーゼ2(JAK2)阻害剤(例えば、Ruxolitinib、Baricitinib)；タンパク質キナーゼB(PKB、Aktとも呼ばれる)阻害剤(例えば、Omipalisib)；焦点接着キナーゼ1(FAK1)阻害剤(例えば、PF-562271)；c-JunN末端キナーゼ(JNK)阻害剤(例えば、Tanzisertib)；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)阻害剤(例えば、MMI-0100)；IκBキナーゼ(IKK)阻害剤(例えば、IMD-1041、Bardoxolone methyl)；活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー(NF-Rho関連タンパク質キナーゼ(ROCK)阻害剤(例えば、Y-27632)；26Sプロテアーゼ阻害剤(例えば、Bortezomib)；カスパーゼ阻害剤(例えば、Emricasan、VX-166、Z-VAD-fmk)；ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、CTP-499)；カテプシンB阻害剤(例えば、VBY-376、CA-074Me)；S100カルシウム結合タンパク質A9(S100A9、遊走抑制因子関連タンパク質14(MRP14) 又はカルグラヌリンBとも呼ばれる)阻害剤(例えば、Paquinimod)；プロコラーゲン-プロリンジオキシゲナーゼ(プロリル水酸化酵素とも呼ばれる)阻害剤(例えば、HOE-077)；マザーズアゲインストデカペンタプレジック相同体2 (SMAD2)/マザーズアゲインストデカペンタプレジック相同体3(SMAD3) 二重阻害剤(例えば、Pirfenidone)；マザーズアゲインストデカペンタプレジック相同体3(SMAD3)とマザーズアゲインストデカペンタプレジック相同体4(SMAD3)二重阻害剤(例えば、Pentoxifylline)；マザーズアゲインストデカペンタプレジック相同体3(SMAD3)阻害剤(例えば、SIS-3、Glycyrrhizin)；mi RNA21(mR-21)阻害剤(例えば、抗miR-21オリゴヌクレオチド)、メチル基転移阻害剤(例えば、Ademetionine)；BMP結合内皮調節物質(BMPER)阻害剤(例えば、DNAメチル化)；NADPHオキシダーゼ(NOXアイソフォーム1〜5)阻害剤(例えば、GKT-831、GTK-771、GM-CT-01、GR-MD-02、GCS-100)、活性酸素分子種(ROS)阻害剤(例えば、GKT137831、N-アセチルシステイン、Mitoquinone、Salvianolic acid B、Resveratrol)；抗酸化性を有するビタミンとビタミン誘導体(例えば、Pyridoxamine、α-トコフェロール)；コラーゲン誘導体(例えば、IW001)；ガレクチン-3阻害剤(例えば、TD-139、Gal-300、Gal-400)、LPA1受容体拮抗薬(例えば、AM966、UD-009、BMS-986020)；組み換えヒトPTX-2(例えば、PRM-151)；IL-3抗体(例えば、lebrikizumab、tralokinumab)；LOXL2阻害剤又は抗体(例えば、β-アミノプロピオニトリル、Simtuzumab)；形質転換増殖因子-β(TGF-β)阻害剤(例えば、SHP-627、ヒドロニドン、PXS-25、ジシテルチド、フレソリムマブ、LY2382770)；形質転換増殖因子βＩ型受容体キナーゼ(ALK5)阻害剤(例えば、SB-431542、ALK5 Inhibitor II、Galunisertib)；骨形成タンパク質7(BMP7)作動薬(例えば、THR-184)；肝細胞増殖因子受容体(c-Met/HGFR)刺激薬(例えば、Refanalin)；IL-3/IL-4抗体(例えば、SAR156597)；IL-13阻害剤(例えば、Dectrekumab、Tralokinumab)；IL-1R1拮抗薬(例えば、Anakinra)；IL-1βR拮抗薬(例えば、Rilonacept)；IL-13/IL-4二重阻害剤(例えば、SAR156597)；C-Cモチーフケモカインリガンド2(CCL2)阻害剤(例えば、Carlumab、Bindarit)；インテグリンανβ6(例えば、STX-100、CWHM-12)；インターフェロン-γ受容体刺激薬(IFNγR、例えば、Actimmune)；インターフェロン-α(例えば、IFN-α Lozenges)；マトリックスメタロプロテアーゼー2(MMP-2)阻害剤(例えば、Batimastat)；マトリックスメタロプロテイナーゼー9(MMP-9)阻害剤(例えば、Batimastat)；広範囲マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害剤(例えば、Marimastat)；リゾホスファチジン酸受容体(LPAR)拮抗薬(BMS-986020)；プロテアーゼ活性化受容体1(PAR1)拮抗薬(例えば、PAR1拮抗、FR-171113、Vorapaxar、Atopaxar)；プロスタサイクリン受容体作動薬(例えば、Beraprost、Iloprost、Treprostinil)；血管作動性小腸ペプチド(VIP)受容体作動薬(例えば、Aviptadil)；白血球エラスターゼ阻害剤(例えば、Sivelestat)；トロンビン-アクチバブルフィブリン溶解阻害剤(TAFI、例えば、UK-396082)の阻害剤；リラキシン受容体刺激薬(例えば、Serelaxin)；血清アミロイドタンパク質(SAP)（Pentraxin-2刺激薬とも呼ばれる）(例えば、PRM-151)；インテグリンα5(ITGA5)阻害剤(例えば、Dioscin)；トランスグルタミナーゼ2(TGM2)（グルタミンγ-グルタミルトランスフェラーゼ2阻害薬とも呼ばれる）(例えば、NTU281)；抗酸化剤(例えば、Tocopherol、ビタミンE、Lovaza)；TNFα阻害剤(例えば、Pentoxifylline、Infliximab、Etanercept、Golimumab、Thalidomide、Pomalidomide、Belimumab)、抗凝血物質(例えば、ワーファリン、Acetylsalicylic acid)；PPARγ(Farglitazar、Docosahexaenoic、Saroglitazar、Elafibranor、Rosiglitazone)；レニン-アンジオテンシン系(RAS)遮断剤含有阻害剤アンギオテンシンI変換酵素(ACE)(例えば、Losartan、Candesartan、Irbesartan、Moexipril)；カルシウムチャネル遮断薬(例えば、Amlodipine、Clevidipine、Diltiazem、Felodipine、Isradipine、Nicardipine、Nimodipine、Nisoldipine、Verapamil、Tetrandrine)；エンドセリン(ET-1)拮抗薬(例えば、Ambrisentan、Bosentan、Sitaxentan、Atrasentan、Sparsentan、Macitentan)；生薬[例えば、コミカンソウ(Phyllanthus urinaria)、Fuzheng Huayu(FZHY)、Qishenyiqi(QSYQ)、Qushi Huayu煎じ薬 (QHD)、生薬成分861(Cpd 861)、Xiao Chai Hu Tang(XCHT)、Dahuangzhechong(DHZCP)、Han-dan-gan-le、Qianggan-Rongxian煎じ薬、Yi-gan-kang、Ginkgo biloba抽出物、Rosa laevigata Michx(RLTS)、Liuweiwuling(LWWL)、Xuefuzhuyu(XFZY)、Diwu Yanggan(DWYG)、Ocimum gratissimum抽出物(OGEs)、Yin Chiao San(YCS)、Renshen pingfei煎じ薬、Hu-qi-yin、改変Kushen Gancao処方(mKG)、Sho-seiryu-to (TJ-19)、Hochu-ekki-、(TJ-41)、Shenlong煎じ薬、Yupingfeng、Danggui-Buxue-Tang (DBTG)]；Farnesoid X(FXR)リガンド(例えば、INT-747、INT-767、Px-102、Px-104、Obeticholic acid、Turofexorate isopropyl、GW4064)；Endocannabinoid受容体1(CB1)拮抗薬(例えば、Curcumin)；Endocannabinoid受容体2(CB2)作動薬(例えば、β-カリオフィレン)；μオピオイド受容体拮抗薬(例えば、Naltrexone、Naloxone、Nalmefene)；セロトニン(5HT)拮抗薬(例えば、Methiothepin)；コルチコステロイド剤(例えば、Dexamethasone、プレドニソロン、プレドニゾン、メチルプレドニソロン、ヒドロコーチゾン、トリアムシノロン)；エストロゲン受容体β(ERβ、NR3A2とも呼ばれる)作動薬(例えば、Genistein)；2型C-Cケモカイン受容体(CCR2)阻害剤(例えば、RS-504393)；5型C-Cケモカイン受容体(CCR5)阻害剤(例えば、Maraviroc)；CCR2、CCR5拮抗薬(例えば、Cenicriviroc)；結合組織増殖因子(CTGF)阻害剤又は拮抗薬(例えば、FG-3019、RXI-109、PF-06473871)；Galecttin-3阻害剤(例えば、GR-MD-02)、血管接着タンパク質1(VAP1)阻害剤又は拮抗薬(例えば、BTT-1023)；リジルオキシダーゼ様2(LOXL2)阻害剤又は拮抗薬(例えば、銅結合リガンド：D-ペニシラミン、β-アミノプロピオニトリル；抗LOXL2抗体：AB0023、Simtuzumab)；金属キレート剤、優先的に亜鉛、銅、鉄のキレート剤、より優先的に鉄キレート剤(例えば、Deferoxamine、Deferiprone、Deferasirox)；α4β7インテグリン拮抗薬(例えば、Vedolizumab、Natalizumab、MLN02)；メチオニンアミノペプチダーゼ2(MetAP2)阻害剤(例えば、ZGN-839、TNP-470、Fumagillin)、ナトリウム-グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤(例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン)；5-アミノサリチル酸；6-チオグアニン、6-メルカプトプリン、アザチオプリン；遺伝子組み換えIL-10、インスリン、ウルソデオキシコール酸、スフィンゴシン1-リン酸ホスファートシグナル伝達モジュレーター(例えば、スフィンゴシンキナーゼモジュレーター又は阻害剤)、スフィンゴ脂質生合成モジュレーター又はコルヒチン。
本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の化合物はまた、以下の補助療法と組み合わせて使用され得る：
-制嘔吐：NK-1受容体拮抗物質：Casopitant(GlaxoSmithKlineによって商品名Rezonic(登録商標)及びZunrisa(登録商標)で販売されている)、Aprepitant、Rolapitant；5-HT3受容体拮抗剤：Dolasetron、Granisetron Mirtazapine、Ondansetron、Palonosetron、Tropisetron；ドパミン拮抗薬：Alizapride、Domperidone、Metoclopramide、Prochlorperazine、抗ヒスタミン剤H1ヒスタミン受容体拮抗剤：Cyclizine、Diphenhydramine、Dimenhydrinate、Doxylamine、Hydroxyzine、Meclizine、プロメタジン；及び
-細胞保護剤：Amifostine(商品名Ethyol(登録商標)で販売されている)、ロイコボリン(カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られている)；及び
-プロトンポンプ阻害剤：オメプラゾール、ランソプラゾール、Dexlansoprazole、Esomeprazole、Pantoprazole、Rabeprazole、Ilaprazole；及び
-コルチコステロイド剤：デキサメタゾン、プレドニソロン、プレドニゾン、メチルプレドニソロン、ヒドロコーチゾン、トリアムシノロン。
抗糖尿病薬：インスリン、メトホルミン；例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾンなどのチアゾリジンジオンファミリーの薬物を含むペルオキジゾーム増殖薬活性化受容体γ作動薬(PPARγ)；Lynキナーゼ活性化因子(例えば、MLR1023)、スルホニル尿素誘導体(例えば、Tolbutamide、Acetohexamide、Chlorpropamide、Tolazamide、Glipizide、Glibenclamide、Glimepiride、Gliclazide、Glyclopyramide、Gliquidone)及び非スルホニル尿素誘導体(例えば、Repaglinide、Nateglinide)を含めた分泌促進剤。
-血圧降下薬：アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、(例えば、Lisinopril、Benazepril、Moexipril、Perindopril、Quinapril、Ramipril、Trandolapril)、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(例えば、Losartan、Candesartan、Valsartan、Telmisartan、Fimasartan、Azilsartan、Eprosartan、Irbesartan)、β1受容体遮断薬(例えば、アセブトロール、Atenolol、Betaxolol、Bisoprolol、Carteolol、Carvedilol、Esmolol、Labetalol、Metoprolol、Nadolol、Nebivolol、Penbutolol、Pindolol、Propanolol、Sotalol、Timolol)、カルシウムチャネル遮断薬、(例えば、Amlodipine、Clevidipine、Diltiazem、Felodipine、Isradipine、Nicardipine、Nimodipine、Nisoldipine、Verapamil)、Renin阻害剤(例えば、Aliskiren)。
-利尿剤；炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、Acetazolamide、Diclorphanamide、Methazolamide)、ループ利尿薬(例えば、Bumetanide、Ethacrynic acid、Torsemide、Fursemide、Ethacrynic acid)、カリウム保持性利尿薬(例えば、Eplerone、トリアムテレン、Spironolactone、Amiloride、Spironolactone)、チアジド利尿薬、(例えば、Indapamide、ヒドロクロロチアジド、Chlorthalidone、Metolazone、Methylclothiazide、Hydrochlorothiazide、Chlorothiazide、Methylclothiazide、Bendroflumethiazide、Polythiazide、Hydroflumethiazide)、例えばPamabrom、Mannitolを伴った他の利尿剤を含む。
-コレステロール降下薬、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素(HMG-CoA還元酵素)阻害剤(例えば、Atorvastatin Cerivastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Pivastatin Rosuvastatin Simvastatin又はニコチヌール酸(例えば、Niaspan、Nicoar))、コレステロール吸収阻害薬(例えば、Colestipol、Cholestyramine、Colesevelam)、フィブレート薬(例えば、Fenofibrate、Gemfibrozil)、Proprotein変換因子ズブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)阻害剤(例えば、Alirocumab、Evolocumab)を含む。
本開示の中でおこなった参考文献の引用は、引用された参考文献が、本発明の特許性に不利に影響する従来技術であろう従来技術として理解されるべきものではない。
別の態様において、本発明は、線維症関連疾患、及び／又はオートファジー疾患、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療のための、同時の、又は別々の、又は連続した使用のための医薬の組み合わせとして、(a) 本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物；(b) 追加作用物質を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、線維症関連疾患を治療するための同時の、又は別々の、又は連続した使用のための医薬の組み合わせとして(a) 本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物；及び(b)追加作用物質を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、肝線維症関連疾患を治療するための同時の、又は別々の、又は連続した使用のための医薬の組み合わせとして(a) 本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物；及び(b)追加作用物質を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、心臓線維症関連疾患を治療するための同時の、又は別々の、又は連続した使用のための医薬の組み合わせとして(a) 本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物；及び(b)追加作用物質を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、肺線維症関連疾患を治療するための同時の、又は別々の、又は連続した使用のための医薬の組み合わせとして(a) 本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物；及び(b)追加作用物質を含むキットに関する。
別の態様において、本発明は、腎線維症関連疾患を治療するための同時の、又は別々の、又は連続した使用のための医薬の組み合わせとして(a) 本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物；及び(b)追加作用物質を含むキットに関する。
別の態様において、本発明はまた、それを必要としている患者に治療的有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)若しくは式(V)による化合物を投与することを含む、線維症関連疾患、及び／又はオートファジー疾患、及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及びD(CTSD)関連疾患を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、それを必要としている患者に治療的有効量の本発明による化合物又は本発明による医薬組成物を投与することを含む、例えば肺線維症、心臓線維症、肝線維症、腎線維症、腸の線維症、眼の線維症、前立腺線維症、腹膜線維症及び強皮症などの線維症関連疾患を治療するための方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、それを必要としている患者に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、脂肪性肝疾患及び／又は肝線維症を治療する及び／又は実質的に予防する、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び／又は関連肝線維症、限局性脂肪肝、胆汁うっ滞性肝疾患、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肝臓硬変症、アルコール関連肝疾患、患者におけるの肝移植、肝不全、慢性肝疾患、心不全、慢性アルコール曝露、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、薬物誘発肝炎、ウイルソン病、α1アンチトリプシン欠失、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、自己免疫性肝炎、糖尿病、肝臓硬変症及び非肝臓硬変症門脈圧亢進、胆道閉塞症、鉄過負荷(血色素症)、バッド-キャリー症候群、心不全、門脈圧亢進、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、及び先天的な肝炎線維症を治療する方法を提供する。
本発明はまた、肝機能が向上するように治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、肝線維症に罹患している患者の肝臓機能を増強する方法を特徴とする。肝機能は、血中トランスアミナーゼ値、プロトロンビン時間、血中ビリルビン値、血液血小板数、血中アルブミン値、門脈圧(portal sedge pressure)の改善、腹水の程度の軽減、脳性疾患のレベルの軽減及び内部静脈瘤の軽減から成る群から選択されるパラメーターを計測することによって評価されてもよい。
いくつかの実施形態において、開示した方法は、糖尿病(例えば、1型、2型糖尿病)又は前糖尿状態の患者の治療に向けられ得る。ここで、治療を受ける患者は肥満体でないか、或いは肥満に罹患していてはならない。
いくつかの実施形態において、本発明は、第二の活性物質を含むか又は第二の活性物質を投与する方法及び組成物を提供する。例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を患っている患者はまた、例えば糖尿病、高血圧、高コレステロールレベル及び高脂肪性グリセリドレベルなどの他の状態を有していてもよい。よって、本明細書中に企図されているのは、これらの状態の1若しくは複数を治療するのに使用され得る他の少なくとも1つの剤と組み合わせた、開示した化合物であり得る。例えば、第二の活性物質は、例えば抗糖尿病薬(例えば、メトホルミン及び／又は例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン又ネトグリタゾンなどのチアゾリジンジオン)、抗酸化剤(例えば、ビタミンE、セレニウム又はベタイン)、血圧降下薬 (例えば、Lisinopril、Irbesartan、propanolol)、コレステロール降下薬(例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ニコチヌール酸)であり得る。
他の実施形態において、企図される方法は、患者への、例えばアミオダロン、例えばヌクレオシド及びヌクレオチド類似体などの抗ウイルス薬、アスピリン、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の薬物、メトトレキサート、タモキシフェン又はテトラサイクリンのうちの1若しくは複数などの活性物質を投与することをさらに含む。
結論
実施例25、26、27及び28に最初に記載されたインセルロデータは、本発明の化合物がオートファジーフラックス、カテプシンB、D及びLタンパク質分解活性の強力な阻害剤であることを示した。
インビボ研究(実施例29を参照のこと)は、本発明の化合物が肝硬変又は肝臓硬変前期病巣の重症度を低減することができ、及び肝線維症の進行速度の原則を可能にし、そのため肝細胞癌腫、非代償性肝硬変のリスクの軽減、及び／又は肝機能と形態学の好転を可能にし得ることを実証した。本明細書で実証されるように、肝硬変又は肝臓硬変前病巣を患っている対象において、治療的有効量の本発明の化合物の投与、及び／又は少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの追加活性物質とを含有する併用療法の投与は、肝線維症及び関連疾患、並びに進行を軽減する。
本発明の化合物はコラーゲン繊維を含めた細胞外マトリックス成分の沈着速度を減速させるので、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、眼の線維症、前立腺線維症、腹膜線維症を含めた様々な臓器及び組織の病理学的な線維症の治療及び／又は予防のための、それを必要としているヒト又は動物を含めたインビボにおける抗線維性活性を請求し得る。
以下の実施例を説明し得る。これらの実施例は、例示目的のためだけであって、あらゆる形であっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明の化合物を調製するための一般的な合成
本発明は、先に定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び／又は(V)による化合物を調製するための一般的な化学反応プロセスをさらに提供する。
本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)及び／又は(V)による化合物は、当業者に知られているものを含めた様々な有機化学方法を使用して調製され得る。
いくつかの実施形態において、本発明による式(I)、(II)、(III)、(IV)及び／又は(V)による化合物の合成は、以下のステップを含む一般合成手順に従って実施され得る(スキーム1、2、3及び4もまた参照のこと) ：
ステップ1：以下の構造を有する式(I-a)：
Figure 2021535179
 ｛式中、R4とnは一般式(I)の下で記載したとおりのものである｝
の化合物を、ハロゲン化試薬と、或いはハロゲン化又はスルホナートエステル化条件で、以下の構造を有する一般式(I-b)：
Figure 2021535179
 ｛式中、R4とnは一般式(I) の下で記載したとおりのものであり、及びX’とXは、先に記載したハロゲン原子であるか、好ましくは-Cl、-Br又は-I、より好ましくは-Br又は-Iであるか、或いは擬ハロゲン化リビング基(例えば、優先的にスルホン酸エステル、例えば、トリフルオロメタンスルホナートなど)である｝
の対応するハロゲン化又は偽ハロゲン化誘導体を調製するために反応させる。
ステップ2：式(I-b)の中間化合物を、以下の構造を有する式(I-c)：
Figure 2021535179
 ｛式中、L1、R1及びR5は一般式(I)の下で記載したとおりのものである｝のアミノ誘導体と反応させる。
以下の構造を有する式(I-d)：
Figure 2021535179
 ｛式中、R4、L1、R1、R5及びnは一般式(I)の下で記載したとおりのものであり、及びXは先に記載したハロゲン原子又は先に記載した擬ハロゲン化リビング基である｝
の中間化合物を形成させる。
ステップ3：式(I-d)の中間化合物を、以下の構造を有する式(I-e)：
Figure 2021535179
 ｛式中、R2、R3及びmは一般式(I)の下で記載したとおりのものである｝の環状アミノ誘導体と反応させる。
以下の構造を有する式(I)：
Figure 2021535179
 ｛式中、L1、R1、R2、R3、R4、R5、n及びmは一般式(I)の下で記載したとおりのものである｝
の最終的な化合物を形成させる。
スキーム1：
Figure 2021535179
 この一般合成手順のステップ1は、ヒドロキシル置換ヘテロアリールのハロゲン化に相当する当該技術分野で周知の様々な標準手続きの下で実施され得、ここで、-OHはハロゲン原子、好ましくは-Cl、-Br又は-Iによって置換される。特に、クロライド誘導体は、出発物質の消費まで還流温度でPOCl3未希釈物(0.5〜20モル当量)を使用した標準的なハロゲン化条件下で得られてもよい。いくつかの実例において、塩素化反応は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼンなど)の中でおこなわれてもよく、そしてPOCl3を0.5〜20の当量、好ましくは0.5〜10当量のモル当量として使用する。斯かる状態では、例えばジメチルアニリン、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンなどのプロトンスポンジが使用されてもよい。POCl3条件下での塩素化は、二置換ホルムアミド、典型的にN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-ホルミルピペリジン、N-ホルミルモルホリンなどを使用して触媒されてもよい。POCl3は、触媒量のN,N-二置換ホルムアミド未希釈物(例えば、ジメチルホルムアミド、N-ホルミルピペリジン、N-ホルミルモルホリンなど)を使用して、又は不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼンなど)の中で、SOCl2又は塩化オキサリルによって置換される。その反応は30℃〜110℃、より好ましくは40℃〜還流条件に及ぶ温度から開始し得る。2,4-ジブロモキノリン誘導体は、例えばPBr3未希釈物などの臭素化剤を使用して、或いは不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼンなど)の中で0.5〜20当量、好ましくは0.5〜5当量のモル当量のPBr3を使用して、そして室温〜還流、好ましくは50℃〜還流条件に及ぶ反応条件の温度にて得てもよい。カップルPBr3-N,N-ジメチルホルムアミドは、有利なことに、斯かる反応に等しく使用され得る。選択的臭素化は、N-ブロモコハク酸イミドとトリフェニルホスフィンを使用するか、又は水溶性ホスフィンなどを使用して、1〜6当量、好ましくは2〜5当量の臭素化剤を使用して、より温和な条件下で開始し得る。その反応は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、2-メチルヘトラヒドロフラン、ジオキサンなど)の中で開始し得る。斯かる臭素化条件を使用して、その反応は0℃〜還流条件、好ましくは20℃〜60℃に及ぶ温度から開始され得る。いくつかの実例において、N-ブロモコハク酸イミド臭素化剤は、N-ブロモサッカリン、N-ブロモフタルイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインなどによって置換され得る。ヨウ素化は、N-ヨードスクシンイミドとトリフェニルホスフィンを使用して、又は水溶性ホスフィンなどを用いて、1〜6当量、好ましくは2〜5当量のヨウ素化試薬を使用して開始され得る。斯かる条件下、例えばN-ヨードフタルイミド、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントインなどの他のヨウ素化試薬が使用されてもよい。式(I-b)の2,4-ジハロゲノキノリンは、例えば、これだけに限定されるものではないが、不活性溶媒(例えば、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、アセトニトリルなど)中、NaI-AcClを使用するか、又はアセトニトリル若しくはアセトン中、NaIを使用するか、或いは当業者に周知の相間移動触媒作用下で、例えば、クロリドからヨウ化誘導体へのハロゲン交換によって同様に入手してもよい。
スルホン酸エステル(式(I)bの擬ハロゲン化物誘導体)は、スルホン酸クロリド誘導体(例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、塩化ベンゼンスルホニル、パラートルエンスルホニルクロリドなど)との反応によって、或いは非求核塩基(有機化学で通常使用される、例えばプロトンスポンジ又は置換アミンなど、例えば、2,6-ルチジン、コリジン、N,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、スルホン酸無水物(例えば、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、パラ-トルエンスルホン酸無水物、3-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物など)を使用して、ヒドロキシキノリンから得られてもよい。いくつかの実例において、触媒ピリジン類似体が使用されてもよい(例えば、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなど)。その反応は、不活性溶媒(例えば、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、2-メチルヘトラヒドロフラン、ジオキサンなど)中、-80℃〜還流条件、好ましくは0℃〜50℃、より好ましくは大部分の反応性スルホナートに関して-80℃〜30℃に及ぶ温度にて開始し得る。
当業者は、他の合成経路が式(I-b)による化合物を合成するのに使用され得ることを理解している。特定の試薬が図面及び一般手法で示され、そして考察されているが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、記載した方法で調製した例示的な化合物の多くが、当業者に周知の従来の化学反応を使用して、この開示の観点からさらに修飾され得る。
注意事項：式(I-a)の化合物(2,4-ヒドロキシ-キノリン誘導体、最終的に1若しくは複数の基R4を担持する)は、市販されているか、又は当業者に知られている方法によって調製され得る。場合によっては、式(Ia)の化合物及び／又はアルカリ化剤(Ig)が、1個以上の特定の化学反応性官能基(例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アルデヒドなど)を独立して有することがあり、これは、所望の反応と競合し、望ましくない副反応生成物をもたらす可能性がある。望ましくない結合及び副反応生成物の形成を防止するために、官能基保護戦略を使用することができる。この基保護戦略は、当業者に公知である。すなわち保護基を使用して、特定の化学反応性官能基を一時的にマスクして、所望の中間体又は最終化合物の形成を可能にすることができる。本明細書で使用される用語「保護された」、「保護基(protecting group)」、及び「保護基(protective group)」とは、ある反応条件下にある分子中の特定の化学反応性の官能基の反応を防止又は遮断する部分(すなわち、保護基)の存在を指す。保護基は、保護される化学反応性基の種類、ならびに使用される反応条件、及びもしあれば、分子中の追加の反応性基又は保護基の存在に依存して、変化する。当該分野で公知の保護基は、Kocienski, P. PROTECTING GROUP 3rd ed.; Georg Thieme Verlag (2003) or Greene, T.W., Wuts, P.G.M. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4st ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (2006)中に見いだされる。
ステップ1(スキーム1を参照のこと、上記参照)、任意選択で置換される式(I-b1)の2,4-ジクロロキノリンの合成のための一般手順：
Figure 2021535179
不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼンなど、好ましくはクロロホルム、ジクロロエタン、トルエン1〜10倍量)中の2,4-ジヒドロキシキノリン誘導体(I-a、1.0eq.)の撹拌溶液に、ホスホリルクロリドを滴下して加えた(5〜40eq.、好ましくは5〜20eq.、投入添加速度は内部反応器温度の上昇によって制御した)。得られた混合物を60℃〜110℃(基質反応性に依存する)で反応完了まで撹拌した。次に、反応混合物を、室温にし、氷水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製される未精製の化合物を得た。いくつかの他の条件において、その反応は溶媒を含まない条件で開始され得、斯かる場合、POCl3の数量は、均一系反応混合物を得るように調整される。いくつかの他の条件において、反応完了後に、反応混合物を室温にし、そして氷水中に注ぎ入れた。得られたケーキを水で洗浄し、そして有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール)を使用した追加洗浄の可能性がある。得られた固体を、乾燥させ、更なる精製なしで次のステップに使用した。
いくつかのより具体的条件において、反応が以下のとおり実施され得る：2,4-ジヒドロキシキノリン誘導体(I-a、1.0eq.)に、撹拌下でPOCl3を滴下して加えた(5eq.、投入速度は、<15℃の内部反応器温度を維持するように調整した)。得られた混合物を、反応完了まで還流温度で撹拌及び加熱した。次に、反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮し、そしてトルエンと二回共沸した。次に、得られた残渣を有機溶媒(例えば、EtOAc、MeOAc、t-BuOMe、CH2Cl2) で溶かし、1N NaOH水溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロキノリン誘導体(1-b1)に相当する表題化合物を得た
。
スキーム2：
Figure 2021535179
 この一般手法のステップ2を、式(I-b)のハロゲン又は擬ハロゲン化物(優先的にスルホン酸エステル)によって置換されるヘテロアリールと、式(I-c)のアミノ誘導体との間のヘテロカップリングのための、当業者に知られている様々な標準手法の下で実施され得る。その化学合成手順は、不活性溶媒(例えば、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルー2-ピロリドン(NMP)、1,4-ジオキサン、2-メチルヘトラヒドロフラン(MTHF)、エタノール、メタノール、水、及びその任意の混合物)中、特にリガンド、好ましくは二座配位性有機リン配位子(例えば、Xantphos[161265-03-8]、BINAP[98327-87-8]、RuPhos[787618-22-8]、SPhos[657408-07-6]、XPhos[564483-18-7]、BrettPhos[1070663-78-3]など、好ましくは幅広いバイト角を有するホスフィンリガンドのパラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、Tris(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)Pd2(dba)3、Allylpalladium(II)クロリド二量体[(アリル)PdCl]2、Crotylpalladium(II)クロリド二量体[(クロチル)PdCl]2、シンナミルパラジウム(II)クロリド二量体[(シンナミル)PdCl]2など)の存在下、或いは有機の塩基又は無機の塩基(例えばtert-ブトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、メトキシドナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、酢酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムなど)の存在下、標準的なバックウォルド(又はバックウォルド-ハートウィグ)アミノ化条件下で実施されてもよい(Ruiz-Castillo, P., Buchwald, S.L. Chem. Rev. 2016 (116), 12564-12649; or Ge, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2014 (136), 1617-1627; or Surry, D.S., Buchwald S.L. Chemical Science 2011 (2), 27-50)。
ステップ2を、室温から150℃の温度まで、好ましくは40℃〜120℃、さらに好ましくは60℃〜110℃で実施する。ステップ2をマイクロ波照射下で又はそれなしで実施する。
注意事項：式(I-b)の化合物(2,4-ジハロ-キノリン又は2,4-偽ジハロ-キノリン)は基R4を最終的に担持し、及び式(I-c) の化合物(アミノ誘導体)は、市販であるか、又は当業者に知られている方法に従って調製し得る。
ステップ2(スキーム2を参照のこと、上記参照)、式(I-d1)の置換2-アミノ-4-ジクロロキノリンの合成のための一般手順：
Figure 2021535179
窒素又はアルゴンガス下、乾燥MTHF(20ml)(THF、Toluene、DMF、DME、NMP、Dioxane、水及び任意のその混合物も同様に斯かるクロスカップリング反応に使用し得る)中の出発物質(I-b)(10mmol)の溶液に、アミン誘導体(I-c、1.1〜5eq.、好ましくは1.1〜2.0)及び例えばt-BuONaなどの塩基(1.1〜7eq.、好ましくは1.5〜5eq.)を加えた。得られた混合物を窒素又はアルゴンを用いて10分間脱気し、次に、Xantphos又はアミノアリール又はアミノヘテロアリールPd補助クロスカップリング反応で通常使用する他の二座ホスフィン配位子(例えば、10mmol、0.1eq.)及びPd(OAc)2(例えば、5.0mmol、0.05eq.、Pdは0.001eq.〜0.20eq.、好ましくは0.01〜0.05eq.で使用した)(使用した二座配位性ホスフィンリガンド、例えばXantphos、BINAP、SPhos、XPhos若しくはBrettPhosなどに関して、好ましくは0.5 eq.の「Pd」が使用され得、さらに他のPd(II)起源が使用され得るが、優先的にPd(OAc)2が使用される)を加え、その反応混合物を還流温度下で反応完了まで加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮し、クエンチし、次に、塩水と例えばEtOAc又はDCMなどの水非混和性溶媒を用いて分配させた。残渣を、塩水とEtOAcの間で分配させ、そして、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の混合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(置換アミノ)-4-クロロキノリン(I-d)を得た。
もう少し具体的な条件において、反応を以下のとおり実施する：
Figure 2021535179
 窒素又はアルゴンガス下、乾燥THF(2,4-ジクロロキノリンI-b1 1mmolあたり2〜10ml)(トルエン及びジオキサン溶媒は斯かる反応に同様に使用できる)中の2,4-ジクロロキノリン誘導体(I-b1、1eq.)の溶液に、アミン誘導体(I-c、1〜3eq.、好ましくは1.05〜1.5eq.)とt-BuONa(1.1〜5eq.、好ましくは1.5〜3.0eq.)を加えた(K2CO3、K3PO4のような他の塩基起源を斯かる反応に使用する)。得られた混合物を、窒素又はアルゴンで10分間脱気し、次に、Xantphos、或いはアミノアリールクロスカップリング又はアミノヘテロアリールPd補助クロスカップリング反応で通常使用する他の二座ホスフィン配位子(0.005〜0.3eq.、好ましくは0.02〜0.2eq.)及びPd(OAc)2(使用した二座配位性に関して、0.5 eq.の「Pd」が使用され得、さらに他のPd(II)起源が使用されるが(上記を参照のこと)、優先的にPd(OAc)2である)を加え、得られた反応混合物を反応完了まで40℃〜還流温度(好ましくは60℃〜還流温度)に加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、塩水でクエンチした。次に、得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の混合物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー又は調製用HPLCによって精製して、2-(置換アミノ)-4-クロロキノリン(I-d1)を得た。
もう少し具体的な条件において、反応を以下のとおり実施する：
窒素又はアルゴンガス下、乾燥THF(化合物I-b1 1mmolあたり2ml)中の2,4-ジクロロキノリン誘導体(I-b1、1eq.) 溶液に、アミン誘導体(I-c、1.10eq.)とK2CO3(2.8eq.)を加えた。得られた混合物を窒素ガス又はアルゴンガスを用いて10分間脱気し、次に、Xantphos(0.10eq.)とPd(OAc)2(0.05eq.)を加え、そして得られた反応混合物を還流温度下で2時間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間で分配させ、そして、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、2-(置換アミノ)-4-クロロキノリン(I-d1)に相当する表題化合物を得た。
アミノ置換基誘導体(I-c)は、当業者に知られている方法からのパラジウム補助アリール/アリールカップリング又はパラジウム補助アリール/アミノアリールクロスカップリング反応を使用して同様に構築され、得られる。
スキーム3：
Figure 2021535179
この一般手法のステップ3を当業者に知られている様々な標準手法の下で実施する。一般式(I-d) の化合物と、一般式(I-e)のアミノ置換環状第二級アミンとの間のヘテロカップリングを、標準的なバックウォルド法(先に記載したとおり)下で実施しても、又はパラジウム不含条件下で実施してもよい。特に、キノリン部分の4-位にリビング基(ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物、好ましくは塩素、臭素、トリフラート、トシレート、メシレート、より好ましくは、塩素又は臭素)を担持する化合物(I-d)は、環状第二級アミンから求核攻撃に晒される。一般式(I-d)による化合物は、キノリン部分の4-位において求核付加を受け、続いて、脱離基の排除(典型的に芳香族系(SNAr)における求核置換)を受け得る。反応は、求核剤及び塩基として使用され得、同時に、反応プロセスが副産物としてH+を作り出すので、過剰量の一般式(I-e)の環状第二級アミンを用いて開始され得る。さもなければ、追加塩基、例えば有機塩基又は無機塩基などが、使用され得る。有機塩基は、優先的にアミノ塩基ファミリー(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、9-アザジュロリジンなど)又はアルコキシドから得てもよい(例えば、tert-ブトキシドリチウム、エトキシドリチウム、イソプロポキシドリチウム、メトキシドリチウム、そのナトリウム又はカリウムのそれぞれの塩など)。
そのうえ、炭酸塩基又はリン酸塩基から得られた無機塩基(例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムなど)を斯かる求核反応に使用してもよい。反応を、25℃〜200℃(優先的に50℃〜160℃)の温度でにて、優先的に不活性極性溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシドなど)の中で実施してもよく、そしてカップリング反応は、マイクロ波照射下で処理されても、又は処理されなくてもよい。
注意事項：基R2とR3を最終的に担持する式(I-e) による化合物(アミノ置換環状第二級アミン)は、市販であるか又は当業者に知られている方法によって調製される。
ステップ3(スキーム3を参照のこと、上記参照)、式(I)の置換2-置換-アミノ-4-置換アミノ-シクロアミノキノリンの合成のための一般手順：
Figure 2021535179
NMP(I-d1 1mmolあたり1〜10ml、例えばDMFなどの他の溶媒を使用してもよい)中の2-(置換-アミノ)-4-クロロキノリン(I-d1、1.0eq.)とアミノ置換二級シクロアミン(I-e、1.0〜3.0eq.、好ましくは1.02〜2.0) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DiPEA、1.1〜5eq.、好ましくは1.2〜2.5eq.、いくつかの具体例において1.6〜2.0eq.)を加えた。いくつかの反応及び反応性条件において、他の有機塩基又は鉱物塩基を使用してもよい(上記を参照のこと)。次に、得られた反応混合物を反応完了まで、基質反応性に依存する60℃〜200℃、好ましくは80℃〜160℃の温度で加熱した。いくつかの反応及び反応性条件において、反応を電子レンジを使用して非熱性マイクロ波効果で補助する。次に、反応混合物を冷まし、1NのNaOH水溶液で希釈し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー又は調製用HPLCによって精製して、一般式(I)の置換2-置換-アミノ-4-置換アミノ-シクロアミノキノリン塩基形態を得た。
もう少し具体的な条件において、反応を以下のとおり実施する：
NMP(I-d1 1mmolあたり2ml)中の2-(置換-アミノ)-4-クロロキノリン(I-d1、1.0eq.)とアミノ置換二級シクロアミン(I-e、1.2eq.) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DiPEA、1.8eq.)を加えた。次に、得られた反応混合物を反応完了まで140℃にて加熱した。次に、反応混合物を冷まし、1NのNaOH水溶液で希釈し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。次に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、一般式(I)の置換2-置換-アミノ-4-置換アミノ-シクロアミノキノリン塩基形態に相当する表題化合物を得た。
その化合物を、DCMによる希釈、そしてEt2O中の2N HCl水溶液又はEtOH(1〜4eq.)中のHCl溶液の添加によって塩酸塩に変換する。得られた溶液を、室温にて15分間撹拌し、そして濾別又は減圧下で濃縮した。得られた塩酸塩をH2Oで溶解し、次に、凍結乾燥して、一般式(I)の置換2-置換-アミノ-4-置換アミノ-シクロアミノキノリン塩酸塩形態に相当する表題化合物を得た。
スキーム4：
Figure 2021535179
一般式(I-e)及び(I-c)による化合物が担持する反応性基、関与する保護/脱保護基ストラテジー、及びそれらのそれぞれの反応性により、本発明による式(I)による化合物はまた、スキーム4で示した化学合成のストラテジーに従って合成でき、ここで、一般式(I-e)の置換環状第二級アミンの付加が最初に起こり、そして、式(I-c)のアミノ誘導体のカップリングが二番目に現れる。ステップ2’と3’は、それぞれステップ3及びステップ2に関して先に記載したように実施し得る。
注意事項：場合によっては、式(Ia)〜(1-f)の化合物が、1個以上の特定の化学反応性官能基(例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アルデヒドなど)を独立して有することがあり、これは、所望の反応と競合し、望ましくない副反応生成物をもたらす可能性がある。望ましくない結合及び副反応生成物の形成を防止するために、官能基保護戦略を使用することができる。この基保護戦略は、当業者に公知である。すなわち保護基を使用して、特定の化学反応性官能基を一時的にマスクして、所望の中間体又は最終化合物の形成を可能にすることができる。本明細書で使用される用語「保護された」、「保護基(protecting group)」、及び「保護基(protective group)」とは、ある反応条件下にある分子中の特定の化学反応性の官能基の反応を防止又は遮断する部分(すなわち、保護基)の存在を指す。保護基は、保護される化学反応性基の種類、ならびに使用される反応条件、及びもしあれば、分子中の追加の反応性基又は保護基の存在に依存して、変化する。当該分野で公知の保護基は、Kocienski, P. PROTECTING GROUP 3rd ed.; Georg Thieme Verlag (2003) or Greene, T.W., Wuts, P.G.M. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 4st ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (2006)中に見いだされる。
上記のスキーム1、2、3及び4において、出発化合物(例えば、化合物(I-a)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-d)、(I-d1)、(I-e)) 及び化学中間体は、それらの調製方法が記載されていない場合は、市販されているか、又は文献に記載されているか、又はそれらの化学合成は、本明細書に記載されている方法若しくは当業者に公知の方法に従って製造することができる。
実施例は、式I、II、III、IV、及びVの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、式I、II、III、IV、及びVの化合物を合成するのに他の合成経路を使用し得ることを理解している。特定の出発物質及び試薬が図面及び実施例で図示及び考察されているが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、記載した方法で調製した例示的な化合物の多くが、当業者に周知の従来の化学反応を使用して、この開示の観点からさらに修飾され得る。
本発明は、式(I)による化合物及び医薬として許容されるその塩を含み、式中、L1はL1-マトリックスのいずれかの要素であり(表5)、R1-R5はR1-R5-マトリックスのいずれかの要素であり(表6)、R2-R3はR2-R3-マトリックスのいずれかの要素であり(表7)、R4はR4-マトリクスのいずれかの要素であり得る(表8)。
一般式(I)の以下の化合物は、本発明で開示した一般手法(上記参照)と手順(下方参照)及び／又は当業者に知られている化学手順に従って調製し得る。
・但し：
- nは値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有し得る同一整数を表す。
- mは値1、2又は3、好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表す。
- pは値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有し得る同一整数を表す。
Figure 2021535179
以下のマトリックスの表L1、R1-R5、R2、R3及びR4は、式(I)で示した一般的な足場上に存在する置換基を定義する(表5〜8)。化合物は、L1、R1-R5、R2-R3及びR4マトリックスから任意の要素を選択することによって定義され、そして一般式(I)内のそれらのそれぞれのL1、R1、R2、R3、R4及びR5位置に配置される。そのため、化合物は、m値と、L1、R1-R5、R2-R3及びR4マトリックスとの任意の組み合わせから定義される。化合物は、表5〜8に記載のマトリックスから得られた各m、L1及びRi(ここで、iは1〜5の整数である)置換基の組み合わせから同定できる。
例えば、実施例1の化合物1-5は以下のように定義できる：
Figure 2021535179
化合物1-5のマトリックス定義は：L1：A1_R1-R5：A1_R2-R3：D2_R4：A1_m：2である。
Figure 2021535179
表6：R1-R5マトリックス
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
Figure 2021535179
実施例1、2、3及び4に関する材料と方法
略語と頭字語
有機化学の当業者により使用される略語の包括的なリストは、The ACS Style Guide Effective Communication of Scientific Information (third edition, June 2006, Editors A.M. Coghill and L.R. Garson)又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに記載されている。前記リストに含まれる略語及び有機化学の当業者により使用される全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の目的において化学元素は、元素の周期律表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に従って特定される。
より詳しくは、本開示を通して以下の略語が使用される場合、それらは以下の意味を有する：
- AcOEt：酢酸エチル；
- CH2Cl2：ジクロロメタン
- DCM：ジクロロメタン
- DiPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
- DME：ジメトキシエタン
- DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
- Et2O：ジエチルエーテル
- ES＋：陽性モードによる電子噴霧イオン化
- HCl：塩酸
- HMBC：ヘテロ核多重結合相関、核磁気共鳴
- HPLC：高速液体クロマトグラフィー
- MeCN：アセトニトリル
- MS：質量スペクトル、質量分析
- MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
- NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
- NMR：核磁気共鳴実験
- RT：室温
- UPLC：超高速液体クロマトグラフィー
- THF：テトラヒドロフラン
- MTHF：2-メチルヘトラヒドロフラン
- TLC：薄層クロマトグラフィー
- 1HNMR：プロトン核磁気共鳴
- 13C NMR：炭素核磁気共鳴
- Δ：還流下で加熱
- g：グラム
- h：時間
- M：モルL-1(モル)
- m：多重線
- MHz：メガヘルツ
- min：分
- ml：ミリリットル
- μM：マイクロモル
- mol：モル
- mmol：ミリモル
- MW：マイクロ波
- m/z：質量対電荷比
- q：カルテット
- tr：保持時間(HPLC)
- rt：室温
- s：シングレット
- t：トリプレット
- TPP：トリフェニルホスフィン
本発明の化合物は2個以上の塩基性アミン官能基を含むことができるため、本発明の化合物の塩形態は2個以上の酸付加物(例えばHCl)を含むことができる。例えば、酸付加物としてのHClについては、塩酸塩の化学量論は可変的であり、塩生成に使用される化合物のpKa及びHClの同等物に依存し得る。従って、塩酸塩形態は、x.HClとして表されるか、ここでxは1以上であり、かつ、整数である、或いはHCl塩として表される。
試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手し、別段の記載が無い限り、さらに精製することなく使用した。乾燥塩化メチレンを乾燥させ、CaCl2で蒸留し、アルゴン下でモレキュラーシーブ4A上にて貯蔵した。無水テトラヒドロフランをアルゴン下でナトリウム／ベンゾフェノンケチルで乾燥させ、使用前に蒸留した。固定相としてMerckシリカゲル(SiO2 40〜63μM又は15〜40μM)でフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。
NMRスペクトルをBruker Avance 300MHz、Bruker Avance 400MHz又はBruker Avance 500MHzにより記録した。
分析用Ultra High Performance Liquid Chromatography-質量分析(UHPLC-MS)：質量分析計に連結したUPLC Waters Acquity、UV DAD。
HPLC MS、方法A：Column Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm、1.7μm)、移動相：A：H2O+0.1%のHCO2H、B：MeCN+0.1%のHCO2H。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/5%のBから4分/98%のBへ、0.6ml/分の流量。カラム温度：40℃。質量：タンデム四重極Waters Quattro Premier XE。
HPLC-MS、方法B：Column Supelco Titan C18(2.1x50mm、1.9μm)、移動相：A：H2O+0.1%のHCO2H、B：MeCN+0.1%のHCO2H。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/5%のBから4分/98%のBへ、0.6ml/分の流量。カラム温度：40℃。質量：タンデム四重極Waters Quattro Premier XE。
HPLC-MS、方法C：Column Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm、1.7μm)、移動相：A：H2O+0.1%のHCO2H、B：MeCN+0.1%のHCO2H。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/2%のBから0.2分/2%のBから1.5分/98%のBへ、0.8ml/分の流量。カラム温度：45℃。質量：Agilent6150四重極。
HPLC-MS、方法D：Column Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm、1.7μm)、移動相：A：H2O+0.1%のHCO2H、B：MeCN+0.1%のHCO2H。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/3%のBから0.4分/3%のBから2.2分/98%のBへ。流量：0.8ml/分。カラム温度：45℃。質量：Agilent6150四重極。
HPLC-MS、方法E：Column Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm、1.7μm)、移動相：A：H2O+0.1%のHCO2H、B：MeCN+0.1%のHCO2H。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/3%のBから0.2分/3%のBから1.5分/95%のBへ。流量：0.8ml/分。カラム温度：60℃。質量：Agilent6150四重極。
HPLC-MS、方法F：Column Atlantis HPLC T3 C18(4.6x250mm、5.0μm)、移動相：A：H2O+10mMの酢酸アンモニウム、B：MeCN。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/2%のBから2.0分/2%のBから10.0分/98%のBへ。流量：1.0ml/分。カラム温度：室温。質量：Agilent6150四重極。
HPLC-MS、方法G：Column Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm、1.7μm)、移動相：A：H2O+0.1%のTFA、B：MeCN+0.1%のTFA。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/2%のBから0.3分/2%のBから2.3分/98%のBへ。流量：0.8ml/分。カラム温度：60℃。質量：Agilent6150四重極。
HPLC-MS、方法H：カラムX-架橋C18、(4.6x 75mm、3.5μm)、移動相：A：H2O+10mMの酢酸アンモニウム、B：MeCN。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：0分/10%のBから0.2分/10%のBから2.5分/75%のBから3.0分/100%のBへ。流量：2.0ml/分。カラム温度：周囲温度。質量：Agilent6150四重極。
HPLC-MS、方法I：Column Proshell 120 SB-C18(4.6x 75mm、2.7μm)、移動相：A：H2O+0.1%のHCO2H、B：MeOH。溶出条件は線状グラジエント(分/%B)を含む：
0分/5%のBから0.5分/5%のBから4.0分/90%のBへ。流量：2.0ml/分。カラム温度：35℃。質量：Agilent6150四重極。
実施例1：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(1-6)の調製。
Figure 2021535179
中間体4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-2)の製造：
Figure 2021535179
1.1. 1-ベンジル-4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-1)の合成
Figure 2021535179
+15℃以下を維持した温度にて、乾燥トルエン及びtert-ブチルアミン(135ml、1280mmol)500ml中のN-ベンジル-4-ピペリジノン(60.0g、314mmol)の溶液に、乾燥トルエン250ml溶液中の四塩化チタン(23.0ml、210mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)パッドで濾過した。トルエン溶液を高圧水素化反応器に移し、触媒二酸化プラ白金(160mg、0.70mmol)を添加した。水素を圧力5バールで反応器に導入し、反応を室温で2日間進行させた。次いで、得られた混合物を2M NaOH水溶液(400ml)で希釈し、Celite(登録商標)パッドで濾過した。層を分離し、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ベンジル-4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-1)に対応する橙色オイル68.05g(収率88％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C16H26N2、要求246；実測値247[M＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
1.2. 4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-2)の合成
Figure 2021535179
水素化化学反応器において及び700mLのメタノール中の1-ベンジル-4-tert-ブチルアミノピペリジン1-1 (68.05g、276mmol)の窒素脱気溶液に、窒素下で、炭素粉末上のパラジウム10wt％、50％湿潤(29.40g、13.81mmol、5mol％)を加えた。次に、水素を3バールの圧力で反応器に導入し、反応を室温で2日間進行させた。次いで、得られた混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-2)に対応する黄色固体38.86g(収率90％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C9H20N2 要求156；実測値157[M＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
1.3. 2,4-ジクロロキノリン(1-3)の合成
Figure 2021535179
キノリン-2,4-ジオール(50.0g、310mmol)に0℃で塩化ホスホリル(250ml、2682mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を撹拌し、還流下で一晩加熱した。その後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、トルエン500mlで2回共沸させた。次いで、残留物をCH2Cl2 (500ml)に取り出し、冷水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロキノリン(1-3)に相当する褐色固体(57.0g、収率93％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C9H5Cl2N 要求197；実測値198[M＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
1.4. 2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-クロロキノリン(1-4)の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF(20ml)中の2,4-ジクロロキノリン1-3 (2.00g、10.1mmol)の溶液に、4-クロロアニリン(1.45g、11.1mmol)及びK2CO3(3.91g、28.3mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、次いでXantphos(590mg、1.01mmol)及びPd(OAc)2(120mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を還流下で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(7／3〜0／10の勾配シクロヘキサン／EtOAc)で精製して、2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-クロロキノリン(1-4)に対応する黄色固体2.13g(収率73％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C15H10Cl2N2 要求288；実測値289[M＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
1.5. 2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(1-5)の合成
Figure 2021535179
5mlのNMP中の2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-クロロキノリン1-4 (1.00g、3.46mmol)及び4-(tert-ブチルアミノ)-ピペリジン(684mg、4.38mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.947ml、5.47mmol)を加え、混合物を140℃で24時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、1N NaOH水溶液で希釈し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色液体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(8／2から2／8の勾配シクロヘキサン／EtOAc)で精製して黄色がかった固体を得た。この固体をMeCNから再結晶して、2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(1-5)に相当する白色固体1.19g(収率84％)を得た。
HPLC-MS：tr＝1.24分、(ES＋)C24H29ClN4 要求408；実測値409[M＋H]、353[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
1.6. 2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(1-6) の調製
Figure 2021535179
4mlのEtOH中の2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン1-5 (440mg、1.1mmol)の懸濁液に、EtOH中のHCl3.25M溶液371μLを滴下して加えた。固体を溶解した後に、混合物を室温で20分間撹拌した。次に、得られた溶液を減圧下で約半分に濃縮し、エーテル6mlを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌して白色固体を得、それを濾過し、エーテルですすぎ、45℃にて真空下で乾燥させて、2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(1-6)に相当する白色固体401mg(収率85％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.21分、(ES＋)C24H29ClN4 要求408；実測値409[M＋H]、353[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、CD3OD)
13C NMR(75MHz、CD3OD)
実施例2：2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(2-3)の調製
Figure 2021535179
2.1. 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(2-1)の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF(10ml)中の2,4-ジクロロキノリン1-3 (1.00g、5.05mmol)の溶液に、4-クロロベンジルアミン(1.46g、10.1mmol)及びt-BuONa(1.36g、14.1mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、次いでXantphos(295mg、0.51mmol)及びPd(OAc)2(58mg、0.25mmol)を加え、反応混合物を還流下で2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を鹹水(brine)とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色オイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5／5〜0／10の勾配シクロヘキサン／DCM)により精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(2-1)に相当する褐色固体897mg(収率59％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C16H12Cl2N2 要求302；実測値303[M＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
2.2. 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(2-2)の合成
Figure 2021535179
5mlのNMP中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン2-1 (1.05g、3.46mmol)及び4-(tert-ブチルアミノ)-ピペリジン1-2 (0.684g、4.38mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.947ml、5.47mmol)を加え、混合物を140℃で22時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、1N NaOH水溶液で希釈し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(8／2〜0／10の勾配シクロヘキサン／EtOAc)で精製して、黄色の固体を得た。次に、この固体をMeCNから再結晶して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(2-2)に相当する白色固体904mg(収率62％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.30分、(ES＋)C25H31ClN4 要求422；実測値423[M＋H]、368[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、CDCl3)
2.3. 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(2-3)の調製
Figure 2021535179
2.5mLのEtOH中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン2-2 (450mg、1.06mmol)の懸濁液に、EtOH中の7MのHCl溶液400μLを滴下して添加した。固体を溶解した後に、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、得られた溶液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた混合物を撹拌し、室温で粉砕して黄色がかった固体を得、それを濾過し、エーテルですすぎ、真空下で乾燥させた。黄色がかった固体を純水に溶解させた後、凍結乾燥して2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(2-3)に相当する白色固体401mg(収率94％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.31分、(ES＋)C25H31ClN4、要求422；実測値4
23[M＋H]、369[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
実施例3：2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(3-5)の調製
Figure 2021535179
3.1. 2-メチル-N1-(ピリミジン-2-イル)-N4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ベンゼン-1,4-ジアミン(3-1)の合成
Figure 2021535179
乾燥THF(48ml)中の2-メチル-N4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ベンゼン-1,4-ジアミン(2.40g、10.8mmol)、2-クロロピリミジン(0.78g、6.5mmol)及びK2CO3(2.24g、16.2mmol)を窒素で15分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(58mg、0.26mmol)及びBINAPリガンド(320mg、0.52mmol)を加え、反応混合物を20分間で2回脱気した。反応混合物を最後に還流下で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10／0〜7／3の勾配シクロヘキサン／EtOAc)により精製して、2-メチル-N1-(ピリミジン-2-イル)-N4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ベンゼン-1,4-ジアミン(3-1)に相当する褐色固体650mg(収率33％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝2.06分、(ES＋)C16H20N4O2 要求300；実測値301[M＋H]
1H NMR(300MHz、CD3OD)
3.2. 2-メチル-N1-(ピリミジン-2-イル)-ベンゼン-1,4-ジアミン(3-2)の合成
Figure 2021535179
2-メチル-N1-(ピリミジン-2-イル)-N4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ベンゼン-1,4-ジアミン(1.18g、3.93mmol)に、室温で3M HClのメタノール溶液(15mL)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応を減圧下で濃縮し、残渣をDCMと1M NaOH水溶液との間で分配した。得られた水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-メチル-N1-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(3-2)に相当する黄色油787mg(収率98％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C11H12N4 要求200；実測値201[M＋H]
1H NMR(300MHz、CD3OD)
3.3. 2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-クロロキノリン(3-3)の合成
Figure 2021535179
乾燥THF(7ml)中の2-メチル-N1-(ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン3-2 (771mg、3.85mmol)、2,4-ジクロロキノリン1-3 (693mg、3.5mmol)及びK2CO3(1.35g、9.80mmol)の溶液を、窒素で20分間脱気した。次いで、Pd(OAc)2(47mg、0.21mmol)及びXantPhosリガンド(61mg、0.10mmol)を添加し、反応混合物を20分間で2回脱気した。反応混合物を最後に還流下で4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10／0〜5／5の勾配シクロヘキサン／EtOAc)により精製して、2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-クロロキノリン(3-3)に相当する黄色固体520mg(収率41％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C20H16ClN5、要求361；実測値362[M＋H]
3.4. 2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(3-4)の合成
Figure 2021535179
NMP(1.5ml)中の2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-クロロキノリン3-3 (350mg、0.97mmol)の溶液に、4-tert-ブチルアミノピペリジン1-2 (760mg、4.80mmol)を添加した。得られた溶液を実験用電子レンジで200℃、30分間加熱した。次に、得られた反応混合物を冷却し、水とEtOAcとの間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10／0〜5／5の勾配シクロヘキサン／EtOAc)により精製して、2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン3-4に相当する褐色固体75mg(収率16％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.15分、(ES＋)C29H35N7 要求481；実測値482[M＋H]、426[M-tBu＋H]
3.5. 2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(3-5) の調製
Figure 2021535179
EtOH中のHClの3.0M溶液(290uL)を、2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン3-4 (75mg、0.16mmol)に添加した。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて、2-[4-(2-ピリミジニルアミノ)-3-メチル-フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(3-5)に相当する黄色がかった固体80mg(収率93％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.15分、(ES＋)C29H35N7の計算値481；実測値482[M＋H]、426[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、CD3OD＋数滴のDMSO-d6)
実施例4：2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(4-3)の調製
Figure 2021535179
4.1. 2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-クロロキノリン(4-1)の合成
Figure 2021535179
乾燥THF(11.9ml)中の2-メチル-N1-[4-(ピリジン-3-イル)-ピリミジン-2-イル]ベンゼン-1,4-ジアミン(1.18g、4.26mmol)、2,4-ジクロロキノリン1-3 (767mg、3.87mmol)の溶液に、K2CO3(2.7g、19.0mmol)を加え、反応混合物を窒素で15分間脱気した。次いで、XantPhosリガンド(226mg、0.387mmol)及びPd(OAc)2(44mg、0.19mmol)を加え、反応混合物を15分間で2回脱気した。次に、得られた反応混合物を、最後に還流下で一晩加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10／0〜0／10の勾配シクロヘキサン／EtOAc)により精製して、2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-クロロキノリン(4-1)に相当する褐色固体1.08g(収率64％)を得た。
質量、方法A：(ES＋)C25H19ClN6 要求438；実測値439[M＋H]
1H NMR(300MHz、CD3OD)
4.2. 2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(4-2)の合成
Figure 2021535179
NMP(10ml)中の2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-クロロキノリン4-1 (1.0g、2.28mmol)の溶液に、4-tert-ブチルアミノピペリジン1-2 (1.8g、11.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を実験室の電子レンジで200℃にて90分間加熱した。得られた混合物を水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc／DCM 3／2からDCM／MeOH 9／1)により精製して1.01gの黄色固体を得、これをEtOHから再結晶して2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(4-2)に相当する550mg(収率43％)の白色固体を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.20分、(ES＋)C34H38N8 要求558；実測値559[M＋H]、503[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
4.3. 2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(4-3) の調製
Figure 2021535179
EtOH中の2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン4-2 (5.5ml)に、EtOH中の3.0M HClの溶液(4ml)を滴下して加えた。形成された黄色固体を濾別し、次いでシクロヘキサンで粉砕した。この懸濁液を濾過して、2-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチル-フェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(4-3)に相当する白色固体505mg(収率77％)を得た。
HPLC-MS、方法A：tr＝1.22分、(ES＋)C34H38N8、要求558；実測値559[M＋H]、503[M-tBu＋H]
1H NMR(300MHz、CD3OD＋数滴のDMSO-d6)13C NMR(125MHz、CD3OD)
実施例5：2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)及び塩基形態(5-3) の調製
Figure 2021535179
 5.1 2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(5-1) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF中、2,4-ジクロロキノリン 1-3(25.0g、126mmol)の溶液(200mL)に、4-フルオロベンジルアミン(32.1g、257mmol)とt-BuONa(25.0g、260mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間脱気し、次に、Xantphos(2.651g、4.582mmol)とPd(OAc)2(510mg、2.27mmol)を加え、そして、反応混合物を還流温度下で3時間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOAcとの間で分配し、そして、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント シクロヘキサン/EtOAc、100：0から70：30)で精製して、2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(5-1)に相当する13.6g(37%の収率)の茶色の固体を得た。
HPLC-MS、方法B：tr＝1.79分、(ES+)C16H12ClFN2 要求286；実測値287[M+H]
5.2 2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2) の合成
Figure 2021535179
NMP中の2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン5-1(13.60g、47.4mmol)と4-(tert-ブチルアミノ)のピペリジン1-2(9.64g、61.7mmol) の溶液(68mL)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.2mL、75.8mmol)を加え、そしてその反応混合物を140℃にて18時間加熱した。次に、溶液を室温に冷まし、1N NaOH水溶液で希釈し、そして得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント EtOAc/MeOH、100：0から80：20)によって精製して、黄色の固体を得た。この固体をシクロヘキサンから再結晶して、10.1gの黄色の固体を得た。次に、黄色の固体をEtOH(90mL)で溶解し、そしてEtOH中のHClの5.25M溶液10.9mLを滴下して加えた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトン(85mL)とiPrOH(25mL)で溶解し、その混合物を、還流温度下で30分間加熱し、室温に冷まし、窒素下で濾過して、黄色の固体を得た。その固体を、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)に相当する7.1gのベージュ色の固体(31%の収率)を得た。
HPLC-MS、方法B：tr＝1.15分、(ES+)C25H33Cl2FN4 要求479；実測値407[M-HCl+H]、351[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz、CD3OD)
5.3 2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(5-3) の調製
Figure 2021535179
EtOAc中の2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)- キノリン塩酸塩(2.10g)の溶液(300mL)に、1N NaOH水溶液(150mL)を滴下して加え、そして得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌した。層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(5 3)に相当する1.55g(87%の収率) の黄色の固体を得た。
HPLC-MS、方法B：tr＝1.16分、(ES+)C25H33Cl2FN4 要求479；実測値407[M HCl+H]、351[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz、CD3OD)
実施例6：2-(4-クロロフェニルアミノ) 4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン塩酸塩(6-4)の調製
Figure 2021535179
6.1 2,4-クロロ-8-メトキシキノリン(6-1)の合成
Figure 2021535179
2-メトキシアニリン(5.0g、40.6mmol)とマロン酸(6.34g、60.97mmol)に、0℃の塩化ホスホリル(50ml)を滴下して加えた。得られた混合物を、撹拌し、かつ、還流温度下で一晩加熱した。次に、混合物を、冷やし、減圧下で濃縮し、そしてトルエンで2回共蒸留した。次に、残渣を、DCMに溶かし、冷水によって洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAC 8/2から5/10)で精製して、2,4-ジクロロ-8-メトキシキノリン(6-1)に相当する2.5g(27%の収率)の黄色がかった固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝2.02分、(ES+)C10H7Cl2NO 要求227；実測値228[M+H]
1H NMR(500MHz、CDCl3)
6.2 2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロ-8-メトキシキノリン(6-2)の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF中の2,4-ジクロロ-8-メトキシキノリン6-1(2.0g、8.81mmol) の溶液(20ml)に、4-クロロベンジルアミン(1.86g、13.21mmol)とK2CO3(2.43g、17.6mmol)を加えた。得られた混合物を窒素を用いて5分間脱気し、次に、Xantphos(509mg、0.81mmol)とPd(OAc)2(98mg、0.44mmol)を加え、そしてその反応混合物を還流温度下で16時間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOACとの間で分配し、そして水層をEtOACで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAC 9/1から4/6)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロ-8-メトキシキノリン(6-2)に相当する1.2g(41%の収率)の茶色の固体を得た。
HPLC-MS、方法D：tr＝1.30分、(ES+)C17H14Cl2N2O要求332；実測値333[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
6.3 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3)の合成
Figure 2021535179
10mlのNMP中の2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロ-8-メトキシキノリン(6-2、1.2g、3.61mmol)と4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-2、0.563g、3.61mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.3ml、7.22mmol) を加え、そしてその混合物を封管内で140℃にて48時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、水で希釈し、そして得られた混合物をEtOACで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 8/2から0/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3)に相当する800mg(50%の収率)の黄色がかった固体を得た。
HPLC-MS、方法D：tr＝0.99分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
6.4 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリンの塩酸塩(6-4)の合成
Figure 2021535179
0.1mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3、0.1g、0.301mmol)の溶液に、EtOH(0.1ml)中のHClの7.2M溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン塩酸塩(6-4)に相当する75mg(74%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.55分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例7：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン塩酸塩(7-2) の調製
Figure 2021535179
7.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン(7-1) の合成
Figure 2021535179
10mlのDCM中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3、0.8g、1.76mmol) の溶液に、0℃にてBBr3(0.83ml、8.84mmol) を滴下して加えた。得られた混合物を、室温にて48時間撹拌した。次に、反応混合物を冷まし、得られた混合物を氷水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物を調製用HPLCによって精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン(7-1)に相当する400mg(51%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.51分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
7.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン塩酸塩(7-2) の調製
Figure 2021535179
4mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン(7-1、0.4g、0.913mmol) の溶液に、EtOH(1.0ml)中のHClの7.2M溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルによって洗浄して、(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン塩酸塩(7-2)に相当する323mg(75%の収率) のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.95分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例8：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン塩酸塩(8-3)の調製
Figure 2021535179
8.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロ-7-メトキシキノリン(8-1) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF(30ml)中の2,4-ジクロロ-7-メトキシキノリン(3.0g、13.21mmol)の溶液に、4-クロロベンジルアミン(2.79g、19.82mmol)とt-BuONa(2.53g、26.42mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、次に、Xantphos(764mg、1.32mmol)とPd(OAc)2(148mg、0.66mmol)を加え、そして反応混合物を還流温度下で3時間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOAcとの間で分配し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAC 9/1から6/4)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロ-7-メトキシキノリン(8-1)に相当する1.5g(34%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法B：tr＝1.86分、(ES+)C17H14Cl2N2O 要求332；実測値333[M+H]
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
8.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン(8-2) の合成
Figure 2021535179
10mlのNMP中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロ-7-メトキシキノリン(8-1、1.5g、4.51mmol)と4-tert-ブチルアミノピペリジン(1-2、0.775g、4.96mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6ml、9.03mmol) を加え、そしてその混合物を封管内で140℃にて72時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、得られた混合物を水で希釈し、そしてEtOACで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAC 8/2から0/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン(8-2)に相当する800mg(39%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.56分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
8.3 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン塩酸塩(8-3) の調製
Figure 2021535179
0.1mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン(8-2、0.1g、0.301mmol)の溶液に、エタノール(0.1ml)中のHClの7.2M溶液を加え、そしてその混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン塩酸塩(8-3)に相当する85mg(79%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.99分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例9：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン塩酸塩(9-2) の調製
Figure 2021535179
9.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン(9-1) の合成
Figure 2021535179
10mlのDCM中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル) -7-メトキシキノリン(8-2、0.8g、1.76mmol)の溶液に、0℃にてBBr3(0.83mL、8.84mmol)を滴下して加えた。得られた反応物を、室温にて48時間撹拌した。次に、反応混合物を冷まし、混合物を氷水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物をPrep-HPLCによって精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン(9-1)に相当する280mg(36%の収率)を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.51分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
9.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン塩酸塩(9-2) の調製
Figure 2021535179
3mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン(9-1、0.250g、0.570mmol) の溶液に、エタノール(1.0ml)中の7.2MのHCl 溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン塩酸塩(9-2)に相当する240mg(82%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.95分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例10：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩(10-3)の調製
Figure 2021535179
 10.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロ-6-メトキシキノリン(10-1) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF(50ml)中の、2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリン(5.00g、21.92mmol)の溶液に、4-クロロベンジルアミン(4.67g、32.89mmol)とt-BuONa(4.2g、43.85mmol) を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、次に、Xantphos(1.26g、2.19mmol)とPd(OAc)2(0.24g、1.09mmol)を加え、そして反応混合物を還流温度下で3時間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOAcとの間で分配し、そして、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 酢酸エチル/石油エーテル 1/10から3/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロ-6-メトキシキノリン(10-1)に相当する2.3g(31%の収率)の黄色の固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.88分、(ES+)C17H14Cl2N2O 要求332；実測値333[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
10.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2) の合成
Figure 2021535179
10mlのNMPの2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロ-6-メトキシキノリン(10-1、1.5g、4.50mmol)と4-(tert-ブチルアミノ)ピペリジン(0.84g、5.40mmol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.9ml、22.52mmol) を加え、そしてその混合物を封管内で140℃にて72時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、水で希釈し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 2/8から0/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2)に相当する850mg(34%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.97分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
10.3 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩(10-3) の調製
Figure 2021535179
3mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2、0.1g、0.22mmol)の溶液に、エタノール(1.0ml)中の7.2M HCl溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-3)に相当する0.07mg(65%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.96分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例11：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン塩酸塩(11-2) の調製
Figure 2021535179
 11.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン(11-1) の合成
Figure 2021535179
0℃にて10mlのDCM中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2、750mg、1.65mmol) の溶液に、BBr3(0.91ml、8.25mmol)を加え、そして得られた反応混合物を室温にて12時間撹拌した。次に、反応混合物を、冷まし、1N NaHCO3水溶液でクエンチし、そして得られた混合物を10%のMeOH/DCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。粗生成物をPrep-HPLCによって精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン(11-1)に相当する400mg(55%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.95分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
11.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン塩酸塩(11-2) の調製
Figure 2021535179
3mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン11-1(0.4g、0.913mmol)の溶液に、エタノール(1.0ml) 中の7.2M HCl溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン塩酸塩(11-2)に相当する323mg(75%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法F：tr＝9.47分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
実施例12：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン塩酸塩(12-5) の調製
Figure 2021535179
 12.1 2,4-ジクロロ-5-メトキシ--8-ブロモキノリン(12-1)の合成
Figure 2021535179
2-ブロモ-5-メトキシアニリン(10.0g、494mmol)とマロン酸 (7.72g、74.23mmol) に、0℃にてPOCl3(100ml)を滴下して加えた。得られた混合物を還流温度下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、冷やし、減圧下で濃縮し、トルエン(500ml)で2回共蒸留した。次に、残渣を、DCM(500ml)に溶かし、冷水で洗浄した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロ-5-メトキシ-8-ブロモキノリン(12-1)に相当する茶色の固体(収率：6.0g、40%)を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝2.21分、(ES +)C10H6BrCl2NO 要求305；実測値306[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
12.2 2,4-ジクロロ-5-メトキシキノリン(12-2)の合成
Figure 2021535179
THF(60ml)中の2,4-ジクロロ-5-メトキシ-8-ブロモキノリン(12-1、6.0g、19.54mmol)の撹拌溶液に、78℃にてn-BuLi(29.31mmol、n-ヘキサン中2.5M、11.7mL)を滴下して加えた。得られた混合物を-78℃にて1時間撹拌し、そして-78℃にてMeOH(5mL)を滴下して加えた。次に、混合物を、0℃にし、1時間撹拌した。次に、反応物を水(20ml)とジクロロメタン(20ml)の添加によってクエンチした。2つの層を分離し、そして、水層をジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2,4-ジクロロ-5-メトキシキノリン(12-2)に相当する3.0g(収率=79%)の黄色の固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝2.10分、(ES+)C10H7Cl2NO 要求227；実測値228[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
12.3 2-4-クロロ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-3)の合成
Figure 2021535179
5mlのNMP中の2,4-ジクロロ-5-メトキシキノリン12-2(1.0g、4.38mmol)と4-(tert-ブチルアミノ)ピペリジン(0.68g、4.38mmol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.91ml、5.25mmol)を加え、そして反応混合物を140℃にて5時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、得られた混合物を1N NaOH水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 8/2から0/10)で精製して、2-クロロ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-3)に相当する600mg(40%の収率)の白色の固体（黄色の固体）（a yellow solid 600 mg (yield 40%) of a white solid）を得た。
HPLC-MS、方法B：tr＝1.55分、(ES+)C19H26ClN3O 要求347；実測値348[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
12.4 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-4) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF(10ml)中の2-クロロ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-3、0.6g、1.72mmol)の溶液に、4-クロロベンジルアミン(0.36g、2.58mmol)とt-BuONa(0.248g、2.58mmol)を加えた。得られた混合物を5分間窒素で脱気し、次に、Xantphos(100mg、0.17mmol)とPd(OAc)2(19mg、0.08mmol)を加え、そして反応混合物を還流温度下で3時間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOAcとの間で分配し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/DCM 5/5から0/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-4) に相当する240mg(31%の収率)の茶色の固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.97分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
12.5 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン塩酸塩(12-5) の調製
Figure 2021535179
3mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-4、0.06g、0.13mmol)の溶液に、エタノール(0.5ml)中の7.2M HCl溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン塩酸塩(12-5) に相当する60mg(93%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.98分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例13：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-2) の調製
Figure 2021535179
 13.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-1) の合成
Figure 2021535179
0℃にて4mlのDCM中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-5、150mg、0.331mmol) の溶液に、BBr3(183μl、1.656mmol)を加え、そして得られた反応混合物を室温にて12時間撹拌した。次に、反応混合物を冷まし、1N NaHCO3水溶液によってクエンチし、そして得られた混合物を10%のMeOH/DCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体を得た。粗生成物をPrep-HPLCによって精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-1) に相当する70mg(48%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
13.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン塩酸塩(13-2) の調製
Figure 2021535179
3mlのエタノール中の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-1、60mg、0.132mmol) の溶液に、エタノール(0.5ml)中の7.2M HCl溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン塩酸塩(13-2) に相当する57mg(91%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例14：2-(2-メトキシ-4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(14-5) の調製
Figure 2021535179
 14.1 2-メトキシ-4-クロロベンジルアルコール(14-1)の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、THF(100mL)中のメチル2-メトキシ-4-クロロベンゾエート(10.0g、50mmol) の溶液に、0℃にてTHF(75mL、75mmol)中の1.0M LiAlH4溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を5%の酢酸水溶液(pH6)中で15分間撹拌した。水層をEtOAcで抽出し、次に、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色のオイルとして粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 100/5)で精製して、2-メトキシ-4-クロロベンジルアルコール(14-1)に相当する7.5g(収率=87%)の白色固体をを得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)
14.2 1-(アジドメチル)-4-クロロ-2-メトキシベンゼン(14-2) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、DCM(100mL)の中2-メトキシ-4-クロロベンジルアルコール(14-1、7.5g、43.45mmol)の撹拌溶液に、窒素下、室温にてSOCl2 (6.1mL、86.90mmol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて6時間撹拌した。次に、反応混合物を、氷水(100mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタンによって抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-クロロ-1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼンを得、更なる精製なしで次のステップに使用した。
4-クロロ-1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン(7.5g、39.25mmol)を、DMF(70mL)で溶解し、そして、NaN3(7.6g、117.77mmol)を加え、続いて、数滴の水を加え、そして、得られた反応混合物を室温にて20時間撹拌した。次に、反応混合物を、冷水中に注ぎ入れ、エーテルによって抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(アジドメチル) -4-クロロ-2-メトキシベンゼンを得(7.5g、未精製物)、更なる精製なしで次のステップに使用した。2-メトキシ-4-クロロベンジルアミン(14-2)
1H NMR(400MHz、CDCl3)
14.3 2-メトキシ-4-クロロベンジルアミン(14-3)の合成
Figure 2021535179
THF(70ml)の1-(アジドメチル)-4-クロロ-2-メトキシベンゼン(14-2、7.5g、38.07mmol) の撹拌溶液に、その後トリフェニルホスフィン(29.94g、114.21mmol)と水(2.0mL)を加えた。得られた反応混合物を室温にて3日間撹拌した。次に、反応混合物を、1MのHCl水溶液中に注ぎ入れ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1MのHCl水溶液で洗浄した。合わせた水相を、飽和Na2CO3水溶液でpH10に塩基性化し、DCMで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-メトキシ-4-クロロベンジルアミン(14-3)に相当する5.2g(収率=75%)を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.82分、(ES+)C8H10ClNO(ES+) 要求171；実測値172[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
14.4 2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(14-4) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、無水THF(50ml)中の2,4-ジクロロキノリン(1-3、3.0g、15.15mmol)の溶液に、(4-クロロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン(14-3、3.9g、22.72mmol)とt-BuONa(2.9g、30.30mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、次に、Xantphos(0.87g、1.5mmol)とPd(OAc)2(170mg、0.75mmol)を加え、そして得られた反応混合物をマイクロ波条件下で100℃まで30分間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOAcとの間で分配し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/DCM 5/5から0/10)で精製して、2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(14-4)に相当する茶色の固体として2.1g(50%の収率)を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝1.31分、(ES+)C17H14Cl2N2O 要求332；実測値333[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
14.5 2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(14-5) の合成
Figure 2021535179
NMP(5ml)中の2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(14-4、1.5g、4.5mmol)と4-(tert-ブチルアミノ)ピペリジン(1-2、0.84g、5.40mmol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.9ml、22.52mmol)を加え、そして得られた反応混合物を140℃にて5時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、1NのNaOH水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 8/2から0/10)で精製して、黄色の固体を得た。次に、この固体を、MeCNからの再結晶化して、2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(14-5) に相当する800mg(40%の収率)の白色固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.54分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例15：2-(2-ヒドロキシ-4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(15-2)の調製
Figure 2021535179
 15.1 2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(15-1) の合成
Figure 2021535179
10mlのDCM中の(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(14-5、0.7g、1.54mmol) の溶液に、0℃にてBBr3(0.85mL、7.7mmol)を加え、そして得られた反応混合物を室温にて48時間撹拌した。次に、反応混合物を冷まし、混合物を氷水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物をPrep-HPLCによって精製して、(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(15-1)に相当する250mg(36%の収率)の黄色がかった固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.94分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
15.2 2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(15-2) の調製
Figure 2021535179
3mlのエタノール中の2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(15-1、0.25g、0.569mmol) の撹拌溶液に、エタノール(1.0ml)中の7.2M HCl溶液を加え、得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(15-2) に対応する280mg(88%の収率) のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法F：tr＝10.80分、(ES+)C25H32Cl2N4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
実施例16：2-(3-メトキシ-4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(16-6)の調製
Figure 2021535179
 16.1 2-クロロ-5-メチルアニソール(16-1)の合成
Figure 2021535179
MeCN(250mL)中の2-クロロ-5-メチルフェノール(25.0g、174.8mmol)の溶液に、K2CO3(36.2g、262.23mmol)を加え、続いてヨウ化メチル(13mL、209.79mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温にて16時間撹拌した。次に、反応混合物を、塩水によってクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色がかった固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液：石油エーテル/EtOAc 100/5)で精製して、2-クロロ-5-メチルアニソール(16-1)に相当する20.0g(収率=74%)の白色の固体を得た。
HPLC-MS、方法G：tr＝1.74分、(ES+)C8H9ClO 要求156；実測値157[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
16.2 4-(ブロモメチル)-1-クロロ-2-メトキシベンゼン(16-2) の合成
Figure 2021535179
CCl4(200mL)中の2-クロロ-5-メチルアニソール(16-1、20.0g、127.71mol)の撹拌溶液に、AIBN(4.19g、25.54mol)とNBS(22.7g、127.7mol)を加えた。得られた反応混合物を還流温度下で3時間加熱した。次に、反応混合物を、冷まし、1N HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液、及び塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-クロロ-5-(ブロモメチル)アニソール(16-2)に相当する22g(収率=78%)の薄黄色の固体を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)
16.3 2-クロロ-5-(アジドメチル)アニソール(16-3)の合成
Figure 2021535179
DMF(150mL)中の2-クロロ-5-(ブロモメチル)アニソール(16-2、20.0g、84.92mmol) の撹拌溶液に、NaN3(16.5g、254.76mmol)を加え、続いて、数滴の水を加えた。得られた反応物を室温にて24時間撹拌した。次に、反応混合物を、水に注ぎ入れ、そしてエーテルによって抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2-クロロ-5-(アジドメチル)アニソール(16-3)に相当する15.6g(粗生成物) の黄色がかった固体を得、更なる精製なしで次のステップに使用した。
16.4 3-メトキシ-4-クロロベンジルアミン(16-4)の合成
Figure 2021535179
THF(150ml)中の2-クロロ-5- (アジドメチル)アニソール(16-3、15.0g、75.91mmol) の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(59.71g、227.7mmol)と水(5.0mL)を続いて加えた。次に、得られた反応混合物を室温にて48時間撹拌した。次に、反応混合物を、1MのHCl水溶液上に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を1MのHCl水溶液で洗浄し、合わせた水相を、飽和Na2CO3水溶液でpH10に塩基性化し、次に、DCMで抽出した。合わせたDCM有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-メトキシ-4-クロロベンジルアミン(16-4)に相当する7.0g(収率=54%)の黄色がかったオイルを得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.76分、(ES+)C8H10ClNO 要求171；実測値172[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
16.5 2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(16-5) の合成
Figure 2021535179
窒素ガス下、NMP(25ml)中の2,4-ジクロロキノリン(1-3、5.0g、25.38mmol)の撹拌溶液に、3-メトキシ-4-クロロベンジルアミン(16-4、4.30g、25.38mmol)を加え、そして得られた反応混合物を110℃にて3時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、混合物を1N NaOH水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 8/2から0/10)で精製して、2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロキノリン(16-5) に相当する1.5g(17%の収率)の黄色の固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.85分、(ES+)C17H14Cl2N2O 要求332；実測値333[M+H]
16.6 2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(16-6) の合成
Figure 2021535179
NMP(10ml)中の2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(16-5、1.5g、4.51mmol)と4-(tert-ブチルアミノ)ピペリジン(1-2、1.0g、6.77mmol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1ml、6.77mmol)を加え、そして得られた反応混合物をマイクロ波条件下で220℃にて40分間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/EtOAc 8/2から0/10)で精製して、2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(16-6) に相当する0.70g(36%の収率)の黄色がかった固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.95分、(ES+)C26H33ClN4O 要求452；実測値453[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
実施例17：2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(17-2) の調製
Figure 2021535179
 17.1 2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(17-1) の合成
Figure 2021535179
DCM中の2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(16-6、0.7g、1.54mmol)の撹拌溶液に、0℃にてBBr3(0.85mL、7.70mmol)を加え、そして得られた反応混合物を室温にて12時間撹拌した。次に、反応混合物を、氷浴内で冷やし、氷水で希釈し、そして得られた混合物を10%のMeOH/DCMで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。粗生成物をPrep-HPLCによって精製して、2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(17-1)に相当する280mg(45%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法C：tr＝1.52分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
17.2 2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(17-2) の調製
Figure 2021535179
エタノール(3ml)中の2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(17-1、0.28g、0.63mmol) の溶液に、エタノール(1.0ml)中の7.2M HCl溶液を加え、得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(17-2) に相当する260mg(86%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝0.89分、(ES+)C25H31ClN4O 要求438；実測値439[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
実施例18：2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(18-4) の調製
Figure 2021535179
 18.1 4-クロロキノリンN-オキシド(18-1)の合成
Figure 2021535179
クロロホルム中の4-クロロキノリン(3.0g、18.40mmol)の撹拌溶液に、0℃にてm-クロロ過安息香酸(16.29g、94.39mmol)を加え、そして得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。有機層を水塩水、で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。残渣をジエチルエーテルによって洗浄し、4-クロロキノリンN-オキシド(18-1)に相当する1.9g(収率=57%)の黄色がかった固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝1.01分、(ES+)C9H6ClNO 要求179.01；実測値180[M+H]
1H NMR(400MHz、CDCl3)
18.2 2-(4-クロロベンズアミド)-4-クロロキノリン(18-2) の合成
Figure 2021535179
4-クロロキノリンN-オキシド(18-1、1.50g、8.379mmol)、塩化ベンゾイル(4.69g、33.52mmol)及び4-クロロベンズアミド(1.55g、10.055mmol)の混合物を撹拌しながら160℃にて30分間加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、EtOAcで希釈し、濾過した。固形残渣をメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥さて、2-(4-クロロベンズアミド) -4-クロロキノリン(18-2) に相当する0.95g(収率=36%)の黄色がかった固体を得た。
HPLC-MS、方法H：tr＝3.29分、(ES+)C16H10Cl2N2O 要求316；実測値317[M+H]
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)
18.3 2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(18-3) の合成
Figure 2021535179
NMP(13ml)中の2-(4-クロロベンズアミド)-4-クロロキノリン(18-2、1.3g、4.113mmol)と4-(tert-ブチルアミノ)ピペリジン(1-2、0.770g、4.9375mmol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4ml、7.59mmol) を加え、そして得られた反応混合物を160℃にて4時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、混合物を1N NaOH水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント シクロヘキサン/EtOAc 8/2から0/10)で精製して、オフホワイトを固体にを得た。この固体をMeCNから再結晶して、2-(4-クロロベンズアミド) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(18-3)に相当する0.55g(30%の収率)の白色固体を得た。
HPLC-MS、方法E：tr＝1.05分、(ES+)C25H29ClN4O 要求436；実測値437[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
18.4 2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(18-4) の調製
Figure 2021535179
エタノール(4ml)中の2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(18-3、0.55g、1.26mmol) の溶液に、エタノール(1.0ml)中の7.2M HCl溶液を加え、そして得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をジエチルエーテルによって洗浄して、2-(4-クロロベンズアミド) -4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(18-4) に相当する350mg(59%の収率)のオフホワイトの固体を得た。
HPLC-MS、方法H：tr＝2.33分、(ES+)C25H29ClN4O 要求436；実測値437[M+H]
1H NMR(500MHz、DMSO-d6)
実施例19：2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(19-2)の調製
Figure 2021535179
 19.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(2-1) の合成
中間体2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(2-1)の合成は以下の手順と同様に実施できる：
Figure 2021535179
窒素ガス下、乾燥THF(200ml)中の2,4-ジクロロキノリン(1-3、20.0g、101mmol)の溶液に、4-クロロベンジルアミン(24.7mL、202mmol)とt-BuONa(27.2g、283mmol) を加えた。得られた混合物を、窒素で10分間脱気し、次に、Xantphos(5.8g、10.1mmol)とPd(OAc)2(1.1g、5.0mmol)を加え、そして反応混合物を還流温度下で3時間加熱した。次に、得られた反応混合物を、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を塩水とEtOAcとの間で分配し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 石油エーテル/DCM 5/5から0/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロキノリン(2-1)に相当する13.5g(44%の収率)の茶色の固体を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)
19.2 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1) の合成
Figure 2021535179
2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1)の合成を、以下の一般手法を使用して実施した。
NMP(2ml)中の2-置換アミノ-4-クロロキノリン(1.0eq.、例えば、2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-クロロキノリン 2-1)と環状第二級アミン(1.25eq.、例えば、4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6eq.) を加え、そして得られた反応混合物を140℃にて24時間加熱した。次に、反応混合物を冷まし、得られた混合物を1NのNaOH水溶液(25mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(グラジエント DCM/EtOAc 10/0から0/10)で精製して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1) に相当する茶色の固体(60%の収率)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)
19.3 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン塩酸塩(19-2) の調製
Figure 2021535179
DCM(4ml)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1、210mg、0.499mmol) の溶液に、Et2O(1ml、4eq.)中の2N HCl水溶液を加えた。得られた混合物を、室温にて15分間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた塩をH2Oで溶解し、次に、凍結乾燥して、2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン塩酸塩(19-2)に相当する254mg(収率=定量的)の黄色がかった固体(収率=88%)を得た。
HPLC-MS、方法I：tr＝3.02分、(ES+)C25H29ClN4 要求420；実測値421[M+H]
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
実施例20：2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン塩酸塩(20-2)の調製
Figure 2021535179
 20.1 2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(20-1) の合成
Figure 2021535179
2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(20-1) の合成を、実施例19に記載の一般手法を使用して実施した。2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(20-1) に相当する化合物を57%の収率でオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
20.2 2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝ キノリン塩酸塩 (20-2) の調製
Figure 2021535179
2-(4-クロロベンジルアミノ) -4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝ キノリン塩酸塩(20-2)の調製を、実施例19-3に記載のものと同じ手順を用いて実施した。2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン塩酸塩(20-2) に相当する化合物を87%の収率でオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
実施例21：2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(21-2)の調製
Figure 2021535179
 21.1 2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(21-1)の合成
Figure 2021535179
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(21-1) の合成を、実施例19-1に記載の一般手法を使用して実施した。2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-クロロキノリン(21-1) に相当する化合物を41%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
21.2 2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(21-2) の合成
Figure 2021535179
2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(21-2)の合成を、実施例19-2に記載の一般手法を使用して実施した。2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(21-2) に相当する化合物を48%の収率で黄色がかった固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
実施例22：2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(22-1)の合成
Figure 2021535179
 22.1 2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(22-1) の合成
Figure 2021535179
2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(22-1) の合成を、実施例17-1に記載の一般手法を使用して実施した。2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(22-1) に相当する化合物を42%の収率で黄色がかった固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
22.2 2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(22-2) の合成
Figure 2021535179
2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(22-2) の調製を、実施例19-3に記載のものと同じ手順を用いて実施した。2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(22-2) に相当する化合物を89%の収率でオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
実施例23：2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(23-2)の合成
Figure 2021535179
 23.1 2-ベンジルアミノ-4-クロロキノリン(23-1)の合成
Figure 2021535179
2-ベンジルアミノ-4-クロロキノリン(23-1)の合成を、実施例19-1に記載の一般手法を使用して実施した。2-ベンジルアミノ-4-クロロキノリン(23-1)に相当する化合物を52%の収率で黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
22.2 2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(23-2)の合成
Figure 2021535179
2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(23-2)の合成を、実施例19-2に記載の一般手法を使用して実施した。2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(23-2)に相当する化合物を57%の収率で黄色がかった固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
22.3 2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(23-3)の合成
Figure 2021535179
2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(23-3)の調製を、実施例19-3に記載のものと同じ手順を用いて実施した。2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(23-3)に相当する化合物を84%の収率でオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)
実施例24：本発明の化合物を含む調製医薬製剤：
配合物A：液体経口投与
本発明の化合物：50-500mg
クエン酸一水和物：210mg
水酸化ナトリウム：36mg
香味料
水：100mlに適量(q.s.)
製剤B：静脈内投与
本発明の化合物：0.1-10mg
クエン酸一水和物：105mg
水酸化ナトリウム：18mg
デキストロース一水和物：等張調製物にするのに適量(q.s.)
静脈内投与用水：100mlに適量(q.s.)
製剤B：錠剤製剤
本発明の化合物：1%
ステアリン酸：25%
微細結晶セルロース：73%
コロイド状シリカ：1%
生物学的データ
実施例25：化合物2-3によるHepG2細胞株におけるカテプシンB、D及びLの阻害
リソソーム機能を、いくつかのリソソーム酵素活性：2つのシステインプロテイナーゼ：カテプシンB(CTSB)、カテプシンL(CTSL)、及び1つのアスパラギン酸プロテイナーゼ：カテプシンD(CTSD)、の機能アッセイを使用して、化合物2-3(化合物2-2の塩酸塩形態)を用いた処理の6時間及び24時間後の肝細胞癌腫(HCC)細胞株HepG2で調査した。化合物2-3の3つの濃度の二セット(6時間では1μM、2μM、及び4μM、24時間では0.5μM、1μM、及び2μM)を、少なくとも三連で試験し、そして、4つの独立した実験を実施した。サリノマイシン(6時間と24時間で7.5μM)を正の対照として使用した。
方法：
細胞培養：
HepG2細胞株を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Cat#P06-07100、Dutscher)と10%のFBS(ウシ胎仔血清)(カタログ番号11543407、Life Technologies)を含有するDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)高グルコース(Cat#L0103-500、Dutscher)中で維持した。細胞を5%のCO2で37℃にて培養した。
細胞平板培養：
実験前日に、1ウェルあたりの2.7mLの培地中に250,000個の細胞が入った6ウェルプレート(カタログ番号353046、Dutscher)を調製した。
試験品目調製：
化合物2-3を、濾過したH2O mQで溶解して、10mMの原液を作製し、そして、連続使用液(10×溶液)を、希釈剤(=0.4%のH2O mQを含む培地)を用いて5μM、10μM、20μM、及び40μMにて調製した：「希釈1」を培地中10mMの原液から作製し、以降の段階希釈をH2Oの一定のパーセンテージを維持するようにその希釈剤で作製した。
サリノマイシン[CAS53003-10-4]を陽性の対照として使用し、メタノールで溶解して、10mMの原液を作り、そして75μMの10×溶液を培地を用いて調製した。
試験品目を用いた処理：
300μLの化合物2-3の10×溶液(6時間の処理では10μM、20μM、及び40μMの溶液及び24時間の処理では5μM、10μM、及び20μMの溶液)又は300μLの希釈剤(=無処置(NT)条件)又は300μLのサリノマイシンの10×溶液を適切なウェル(4ウェル/条件)に分配した。細胞処理後に、6ウェルプレートを6時間又は24時間インキュベータに戻した。
細胞抽出物の調製：
細胞処理の6時間又は24時間後に、各ウェルから培地を取り出した。細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水、Cat#L0615-500、Dutscher)で慎重にすすぎ、1ウェルあたり500μLのトリプシン液で剥がした。37℃にて5分間のトリプシン(Cat#L0930-100、Dutscher)インキュベーション後に、800μLの培地をウェル毎に加え、1.5mLのチューブに移した。次に、800μLのPBSを、各ウェルをすすぐのに使用した、そして、対応する溶液をそれぞれの1.5mLの対応するチューブの中に貯留した。細胞懸濁液を4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。このとき、各処理条件に関して、細胞ペレットを1.5mLのチューブ内に貯留し、そして4℃にて2500rpmで5分間遠心分離した。細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(50mLのPBSあたり1錠、Cat#4693132001、Sigma)の入った900μLのPBSで再懸濁し、2つの条件に分けた(CTSDアッセイのための300μL、並びにCTSB及びカテプシンBとカテプシンL両方の(CTSB/L)アッセイのための600μL)。細胞懸濁液は4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。次に、細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤のカクテル/カテプシンアッセイ(0.5mMのPMSF、Cat#78830-5g Sigma；1mMのMMTS、Cat#64306-1mL、Fluka；0.5mMのEDTA、Cat#P10-15100、Dutscher)、並びにCTSB/LとCTSBのための0.04mMのPepastin A(Cat#sc-45036A、Santa Cruz Biotechnologies)、並びにCTSDのための0.5mMのPMSF、1mMのMMTS、0.5mMのEDTA、の入った50μLの酢酸緩衝液(酢酸ナトリウム0.1M、pH5.5、Cat#EU0310Euromedex) の中で溶解させた。次に、3回の凍結融解サイクルをおこなって、細胞を溶解させた。次に、細胞溶解物を4℃にて12,000rpmで10分間遠心分離した。総タンパク質量濃度を、ブラッドフォード試薬(Cat#B6916-500ML、Sigma-Aldrich)を使用して評価し、そして、細胞溶解物を-80℃にて触媒活性計測まで保存した。
触媒活性の測定：
CTSB/Lの総合的なペプチダーゼ活性を、合成基質Z-Phe-Arg-7-アミド-4-メチルクマリン(Z-FR-AMC、蛍光クマリル部分の放出、Cat#03-32-1501、Calbiochem)を使用して蛍光定量的に決定し、その一方で、CTSBの触媒活性を、選択的基質Z-Arg-Arg-7-アミド-4-メチルクマリン(Z-RR-AMC、Cat#219392、Calbiochem)を使用することによって計測した。あるいはCTSDのペプチダーゼ活性を、メトキシクマリン-4-アセチルGly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2(MOCAc-GKPILF~FRLK(Dnp)-D-R-NH2、選択する分子内クエンチされたCTSDの蛍光発生基質、Cat#219360-1MG、Merck)の存在下で計測した。
細胞溶解物(総タンパク質量1μg)を、CTSB/LとCTSB活性の計測に先立ち、30℃にて10分間酢酸緩衝液(0.1M酢酸ナトリウム)pH5.5(Cat#EU0310、Euromedex)、10mMのDTT(Cat#233155、Calbiochem)、2mMのEDTA(Cat#108418、Merck)、及び0.01%のBrij(登録商標)35(Cat#B0217、BIO BASIC CANADA INC)と共にプレインキュベートした。あるいは、細胞溶解物(総タンパク質量1μg)を、CTSD活性の計測に先立ち、30℃にて10分間、クエン酸バッファーpH4.0(0.1Mクエン酸ナトリウムCat#C-3674 Sigma、2mMのEDTA Cat#108418Merck、0.01%のBrij(登録商標)35Cat#B0217 BIO BASIC CANADA INC含有)と共にプレインキュベートした。最後に、ペプチダーゼ活性を観察するための基質のそれぞれの終濃度は、Z-FR-AMCとZ-RR-AMCに関して50μMであった(励起波長：350nm；発光波長：460nm)及びMOCAc-GKPILF~FRLK(Dnp)-D-R-NHに関して20μM(励起波長：325nm；発光波長：390nm)。放出した蛍光を、ゆるやかな撹拌下、37℃にて蛍光リーダー(Geminiスペクトロフルオリメータ、Molecular Devices)を用いて継続的に記録した。合成のプロテアーゼ阻害剤E-64[CAS：66701-25-5](CTSB/L両方の阻害剤、100μM)、CA-074[CAS：134448-10-5](CTSBの特異的阻害剤、50μM)、及びPepstatin A[CAS：6305-03-3](CTSDの阻害剤、50μM)を、比活性と阻害の検出を確認するための対照として使用した。サンプルを三連で計測した。酵素活性の傾きをソフトウェアSoftmaxpro(Molecular Devices)で計算した。
データ分析：
4つの独立した実験を実施した。データを平均±標準偏差(SD)として提示する。
各実験及びそれぞれの試験条件に関して、それぞれのカテプシンの活性のパーセンテージを、以下で記載するように、無処理条件(NT)での酵素活性の傾きに対する処理条件での酵素活性の傾きを比較することによって決定した：
データをGraphPad Prism7(GraphPad Software, Inc.La Jolla、CA)を使用して図面で表示した。
統計解析：
計測値の比較を、Dunnettの多重比較検定を使用して計算した。統計的分析を、GraphPad Prism7(GraphPad Software, Inc.La Jolla、CA)を使用して実施した。
結果：
処理の6時間後に、化合物2-3は、用量-応答様式でカテプシンB、D、及びLのタンパク質分解活性を低減させた(図1、図2、及び図3)。最も高い化合物2-3濃度(2μM及び4μM)はCTSBとCTSB/Lの活性を有意に低減させ(NTに対して75.4%及び54.0%のCTSB活性、NTに対して78.0%及び55.3%のCTSB/L活性)、そして、4μMの化合物2-3はCTSD活性の有意な低減を引き起こした(NTに対して60.6%のCTSD活性)。
処理の24時間後に、この機能的阻害は化合物2-3処理後に永続的であった。
陽性対照(サリノマイシン)は、参考文献一覧に記載のとおり、処理の6時間と24時間後にカテプシンB、D、及びLのタンパク質分解活性を有意に低減させた(Yue, W. et al. Autophagy 2013 (9), 714-729)。
図1、2、及び3で示したこれらの結果は、本発明の化合物2-3がHepG2細胞株におけるカテプシンB、D、及びLのタンパク質分解活性の阻害を引き起こしたことを示し、そして化合物2-3がインセルロにおいていくつかリソソーム機能の阻害を引き起こしたことを裏付けた。
実施例26：化合物2-3によるHepG2及びHuh7細胞株におけるオートファジーフラックスの阻害
化合物2-3は細胞のオートファジーフラックスに影響し得るいくつかのリソソーム機能の阻害を裏づけるカテプシンB、D、及びL(実施例1を見る)のタンパク質分解活性の阻害を引き起こすので、化合物2-3が細胞のオートファジーのプロセス及び機能を調節する能力を、2種類の肝細胞癌腫(HCC)細胞株：Huh7とHepG2、で評価した。このために、本発明の化合物2-3の存在又は不存在でのLC3-II(軽鎖3ホスファチジルエタノールアミンコンジュゲート)の蓄積をLC3-IIのイムノブロット分析を使用して分析した。
方法：
細胞培養：
HepG2細胞株を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Cat#P06-07100、Dutscher)と10%のFBS(Cat#SV30160.03C、Dutscher)を含有するDMEM低グルコース(Cat#21885025、Thermo-Fischer)中で維持した。Huh7細胞株を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Cat#P06-07100、Dutscher)と10%のSVF(Cat#SV30160.03C、Dutscher)を含有するDMEM高グルコース(Cat#L0103-500、Dutscher)中で維持した。細胞株を5%のCO2で37℃にて培養した。
細胞平板培養：
実験前日に、1ウェルあたりの1.8mLの培地中、HepG2では250,000個の細胞及びHuh7では310,000個の細胞を含む6ウェルプレートを調製した。
試験品目調製：
化合物2-3を濾過したH2O mQで溶解して、10mMの原液を作製し、そして、連続使用液(10×溶液)を、希釈剤(=HepG2では1.0%及びHuh7では1.6%のH2O mQを含む培養培地)を用いてHepG2では5μM、10μM及び20μM、及びHuh7では4μM、8μM及び16μMにて、H2Oの一定のパーセンテージを維持するように調製した。バフィロマイシン(CAS[88899-55-2]、Cat#B1793-10UG、Sigma)をDMSOで溶解して、160.6μMの原液を作製し、そして、使用液(200×溶液)を20.1μMにて培地を用いて調製した。バフィロマイシン 200×溶液(12.5%のDMSOを含む培地)におけるDMSOの希釈物に相当する「Baf希釈剤」溶液もまた、調製した。
試験品目を用いた処理：
200μLの化合物2-3の10×溶液(HepG2処理では5μM、10μM、20μM及びHuh7処理では4μM、8μM及び16μMの溶液)又は200μLの希釈剤(=0μM状態)を適切なウェル(6穴/条件)に分配した。細胞処理後に、6ウェルプレートを24時間インキュベータに戻した。インキュベーション期間終了の2時間前に、10μLのバフィロマイシン 200×溶液又は10μLの「Baf希釈剤」溶液を、化合物2-3の各条件：バフィロマイシンを含む3つのウェル(Baf+)と「Baf希釈剤」を含む3つのウェル(Baf-)、のために加えた。
細胞抽出物の調製：
細胞処理の4時間及び24時間後に、各ウェルから培地を取り出した。細胞をPBS(Cat#L0615-500、Dutscher)で慎重にすすぎ、1ウェルあたり500μLのトリプシン液で剥がした。37℃にて8分間のトリプシン(Cat#L0930-100、Dutscher)後に、500μLの培地をウェル毎に加え、1.5mLのチューブに移した。次に、1mLのPBSを、各ウェルをすすぐのに使用した、そして、対応する溶液をそれぞれの1.5mLの対応するチューブの中に貯留した。細胞懸濁液を4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。このとき、各処理条件に関して、細胞ペレットを1.5mLのチューブ内に貯留し、そして4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(50mLのPBSあたり1錠)(Cat#4693132001、Sigma)の入った500μLのPBSで再懸濁した。細胞懸濁液は4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号4693132001、Sigma)を含むMammalian Protein Extraction Buffer(Cat#28941279、GE Healtcare)で溶解させた。総タンパク質量濃度を、BCA試薬(カタログ番号23227、ThermoFischer)を使用して評価し、そして細胞溶解物を-80℃にてウェスタンブロット分析まで保存した。
LC3-II免疫ブロッティング：
4×添加液によって調製した細胞溶解物(10μgの総タンパク質量)中のタンパク質を15%のSDS-PAGEゲルを使用して分離した。LC3-II免疫ブロッティング分析を、ウサギ抗LC3B(1/3000、Cat#L7543、Sigma-Aldrich)とヤギ抗ウサギ(1/40,000、Cat#111-035-003 Jackson Immunoresearch)抗体を使用して実現した。GAPDH(グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ)免疫ブロッティング(マウス抗GAPDH(1/5000、H00002597-M01、Abnova)とヤギ抗マウス(1/40,000、Cat#115-035-003、Jackson Immunoresearch)を添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIH software, USA)を使用して決定した。細胞オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシン(Baf-)なしの正規化したLC3-IIレベルの間の比として決定し、そして任意の単位で表した。実験を少なくとも2回反復し、そして代表的なオートラジオグラムを図4に示す。
結果：
図4で示した結果は、本発明の化合物2-3が、用量依存的様式で、処理の4時間及び24時間後に両処理細胞株(HepG2とHuh7)においてLC3-II形態の蓄積を有意に誘発することを実証する(図4)。高められたLC3-IIレベルは、増強されたオートファゴソーム合成又は低減されたオートファゴソーム代謝回転に関連する。しかしながら、LC3-IIの化合物2-3-誘発蓄積は、後期ステージオートファジー阻害剤であるバフィロマイシンの存在下では促進されず(図4、バフィロマイシンあり(Baf+)のレーンと、バフィロマイシンなし(Baf-)のレーンとの比較)、本発明の化合物2-3が細胞オートファジー内容物の分解を阻害したことを裏づけ、そしてそれは、本発明の化合物2-3がHepG2及びHuh7細胞株のインセルロにおけるオートファジーフラックスの阻害剤であることを意味する。
実施例27：化合物2-2によるRBE細胞株におけるオートファジーフラックスの阻害
本発明の化合物2-2が細胞のオートファジープロセスを調節する能力もまた、肝内胆管癌細胞株RBEで評価した。
方法：
細胞培養：
RBE細胞株を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Cat#P06-07100、Dutscher)とRPMI(Roswell Park Memorial Institute)1640(Cat#L0498-500、Dutscher)含有の10%のFBS(Cat#SV30160.03C、Dutscher)で維持した。RBE細胞株を5%のCO2で37℃にて培養した。
細胞平板培養：
実験前日に、1ウェルあたりの1.8mLの培地中、125,000個の細胞を含む6ウェルプレートを調製した。
試験品目調製：
化合物2-2を濾過したDMSOで溶解して、10mMの原液を作製し、そして、連続使用液(10×溶液)を、希釈剤(=0.12%のDMSOを含む培養培地)を用いて9μM、18μM及び36μMにて、DMSOの一定のパーセンテージを維持するように調製した。バフィロマイシン(CAS[88899-55-2]、Cat#B1793-10UG、Sigma)をDMSOで溶解して、160.6μMの原液を作製し、そして、使用液(200×溶液)を20.1μMにて培地を用いて調製した。バフィロマイシン 200×溶液(12.5%のDMSOを含む培地)におけるDMSOの希釈物に相当する「Baf希釈剤」溶液もまた、調製する。
試験品目を用いた処理：
200μLの化合物2-2の10×溶液(24時間の処理では9、18及び36μMの溶液)又は200μLの希釈剤(=0μM状態)を適切なウェル(6穴/条件)に分配した。細胞処理後に、6ウェルプレートを24時間インキュベータに戻した。インキュベーション期間終了の2時間前に、10μLのバフィロマイシン 200×溶液又は10μLの「Baf希釈剤」溶液を、化合物2-2の各条件：バフィロマイシンを含む3つのウェル(Baf+)と「Baf希釈剤」を含む3つのウェル(Baf-)、のために加えた。
細胞抽出物の調製：
細胞株処理の24時間後に、各ウェルから培地を取り出した。細胞をPBS(Cat#L0615-500、Dutscher)で慎重にすすぎ、1ウェルあたり500μLのトリプシン液で剥がした。37℃にて8分間のトリプシン(Cat#L0930-100、Dutscher)後に、500μLの培地をウェル毎に加え、1.5mLのチューブに移した。次に、1mLのPBSを、各ウェルをすすぐのに使用した、そして、得られた溶液をそれぞれの1.5mLの対応するチューブの中に貯留した。細胞懸濁液を4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。このとき、各処理条件に関して、細胞ペレットを1.5mLのチューブ内に貯留し、そして4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(50mLのPBSあたり1錠)(Cat#4693132001、Sigma)の入った500μLのPBSで再懸濁した。細胞懸濁液は4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。次に、細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号4693132001、Sigma)を含むMammalian Protein Extraction Buffer(Cat#28941279、GE Healtcare)で溶解させた。総タンパク質量濃度を、BCA試薬(カタログ番号23227、ThermoFischer)を使用して評価し、そして細胞溶解物を-80℃にてウェスタンブロット分析まで保存した。
LC3-II免疫ブロッティング：
4×添加液によって調製した細胞溶解物(10μgの総タンパク質量)中のタンパク質を15%のSDS-PAGEゲルを使用して分離した。LC3-II免疫ブロッティング分析を、ウサギ抗LC3B(1/3000、Cat#L7543、Sigma-Aldrich)とヤギ抗ウサギ(1/40,000、Cat#111-035-003 Jackson Immunoresearch)抗体を使用して実現した。GAPDH免疫ブロッティング(マウス抗GAPDH(1/5000、H00002597-M01、Abnova)とヤギ抗マウス(1/40,000、Cat#115-035-003、Jackson Immunoresearch)を添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIH software, USA)を使用して決定した。細胞オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシン(Baf-)なしの正規化したLC3-IIレベルの間の比として決定し、そして任意の単位で表した。実験を少なくとも2回反復し、そして代表的なオートラジオグラムを図5に示す。
結果：
図5で示した結果は、本発明の化合物2-2が、RBE細胞株処理の24時間後にLC3-II形態の用量依存的蓄積を有意に誘発したことを実証する。Huh7及びHepG2細胞株(実施例25)で実証されたように、本発明の化合物2-2は、バフィロマイシンの存在下で促進されなかった(図5、バフィロマイシンあり(Baf+)のレーンと、バフィロマイシンなし(Baf-)のレーンとの比較)RBE細胞株におけるLC3-IIの蓄積を引き起こし、化合物2-2がRBE細胞株においてオートファジー内容物の分解を阻害したことを裏づけている。これらの結果は、本発明の化合物2-2がRBE細胞株においてインセルロでオートファジーフラックスの阻害を引き起こしたことを実証する。
実施例28：化合物5-2によるHepG2及びHuh7細胞株におけるオートファジーフラックスの阻害
また、オートファジーフラックスの阻害を、HepG2及びHuh7細胞株において本発明の化合物5-2を用いて調査した。一般手法は実施例25で以前に記載したものと同じであった。
方法：
細胞培養：
HepG2細胞株を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Cat#P06-07100、Dutscher)と10%のFBS(Cat#SV30160.03C、Dutscher)を含有するDMEM低グルコース(Cat#21885025、Thermo-Fischer)中で維持した。Huh7細胞株を、1%のペニシリン-ストレプトマイシン(Cat#P06-07100、Dutscher)と10%のSVF(Cat#SV30160.03C、Dutscher)を含有するDMEM高グルコース(Cat#L0103-500、Dutscher)中で維持した。細胞を5%のCO2で37℃にて培養した。
細胞平板培養：
実験前日に、1ウェルあたりの1.8mLの培地中、HepG2では250,000個の細胞及びHuh7では310,000個の細胞を含む6ウェルプレートを調製した。
試験品目調製：
化合物5-2を濾過したH2O mQで溶解して、10mMの原液を作製し、そして、連続使用液(10×溶液)を、希釈剤(=HepG2では1%のH2O mQ及びHuh7では1.6%のH2O mQを含む培養培地)を用いてHepG2では5μM、10μM及び20μM、及びHuh7では4μM、8μM及び16μMにて、H2Oの一定のパーセンテージを維持するように調製した。バフィロマイシン(Cat#B1793-10UG、Sigma)をDMSOで溶解して、160.6μMの原液を作製し、そして、使用液(200×溶液)を20.1μMにて培地を用いて調製した。バフィロマイシン 200×溶液(12.5%のDMSOを含む培地)におけるDMSOの希釈物に相当する「Baf希釈剤」溶液もまた、調製した。
試験品目を用いた処理：
200μLの化合物5-2の10×溶液(HepG2では5μM、10μM、20μM及びHuh7では4μM、8μM及び16μMの溶液)又は200μLの希釈剤(=0μM状態)を適切なウェル(6穴/条件)に分配した。処理後に、6ウェルプレートを24時間インキュベータに戻した。インキュベーション期間終了の2時間前に、10μLのバフィロマイシン 200×溶液又は10μLの「Baf希釈剤」溶液を、化合物5-2の各条件：バフィロマイシンを含む3つのウェル(Baf+)と「Baf希釈剤」を含む3つのウェル(Baf-)、のために加えた。
細胞抽出物の調製：
細胞処理の24時間後に、各ウェルから培地を取り出した。細胞をPBS(Cat#L0615-500、Dutscher)で慎重にすすぎ、1ウェルあたり500μLのトリプシン液で剥がした。37℃にて8分間のトリプシン(Cat#L0930-100、Dutscher)後に、500μLの培地をウェル毎に加え、1.5mLのチューブに移した。次に、1mLのPBSを、各ウェルをすすぐのに使用した、そして、得られた溶液をそれぞれの1.5mLの対応するチューブの中に貯留した。細胞懸濁液を4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。このとき、各処理条件に関して、細胞ペレットを1.5mLのチューブ内に貯留し、そして4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル(50mLのPBSあたり1錠、Cat#4693132001、Sigma)の入った500μLのPBSで再懸濁した。細胞懸濁液は4℃にて2,500rpmで5分間遠心分離した。次に、細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含むMammalian Protein Extraction Buffer(Cat#28941279、GE Healtcare)で溶解させた。総タンパク質量濃度を、BCA試薬(カタログ番号23227、ThermoFischer)を使用して評価し、そして細胞溶解物を-80℃にてウェスタンブロット分析まで保存した。
LC3-II免疫ブロッティング：
4×添加液によって調製した細胞溶解物(10μgの総タンパク質量)中のタンパク質を15%のSDS-PAGEゲルを使用して分離した。LC3-II免疫ブロッティング分析を、ウサギ抗LC3B(1/3000、Cat#L7543、Sigma-Aldrich)とヤギ抗ウサギ(1/40,000、Cat#111-035-003 Jackson Immunoresearch)抗体を使用して実現した。GAPDH免疫ブロッティング(マウス抗GAPDH 1/5000、Cat#H00002597-M01、Abnovaとヤギ抗マウス 1/40,000、Cat#115-035-003、Jackson Immunoresearch)を添加対照として使用した。正規化したLC3-IIレベル(LC3-IIシグナル/GAPDHシグナル比)を、ImageJソフトウェア(NIH software, USA)を使用して決定した。細胞オートファジーフラックスを、バフィロマイシンあり(Baf+)とバフィロマイシン(Baf-)なしの正規化したLC3-IIレベルの間の比として決定し、そして任意の単位で表した。実験を少なくとも2回反復し、そして代表的なオートラジオグラムを図6に示す。
結果：
図6で示される結果は、本発明の化合物5-2が、用量依存的様式で、処理の24時間後に両処理細胞株(HepG2とHuh7)においてLC3-II形態の蓄積を有意に誘発することを実証する(図6)。高められたLC3-IIレベルは、増強されたオートファゴソーム合成又は低減されたオートファゴソーム代謝回転に関連する。しかしながら、LC3-IIの化合物5-2-誘発蓄積は、バフィロマイシンの存在下では促進されず(図6、バフィロマイシンなし(Baf-)のレーンと、バフィロマイシンあり(Baf+)のレーンとの比較)、本発明の化合物5-2が細胞オートファジー内容物の分解を阻害したことを裏づけた。そのため、これらのデータは、本発明の化合物5-2がHepG2及びHuh7細胞環境においてインセルロでオートファジーフラックスの阻害剤であることを実証する。
実施例29：ラット動物モデルにおいてジエチルニトロソアミン(DEN)誘発肝硬変を使用した化合物2-2、2-3及び5-3のインビボ抗線維性活性
インビボにおいて、化合物5-3、化合物2-2、及び化合物2-3(化合物2-2の塩酸塩形態)は、肝線維症のジエチルニトロソアミン(DEN)肝硬変ラットモデルで実証されたように、肝臓抗線維性活性を実証した。この動物モデルは、過剰な肝線維症を発症させ、誘導の14週間後に多病巣性肝臓癌(HCC)を伴った代償性肝硬変に至る(Schiffer, E. et al. Hepatology 2005 (41), 307-314)。DEN肝硬変ラット動物モデルを肝線維症の特定の動物モデルとしてここでは使用した。
単独又はソラフェニブと組み合わせた化合物2-3の抗線維性活性のインビボ評価：
方法
試験開始時に約280gと計量された、42匹のFisher344雄ラット(Charles River Laboratories Franceから取得し、予備の動物を含む)を、8匹(群1、2、3及び5)又は6匹(群4)の動物から成る5つの群に無作為化し、そして食餌と水を自由摂取させ、1ケージあたり3匹の動物を収容し、試験開始前の少なくとも5日間順応させた。
DEN肝硬変ラットモデルを、DEN(50mg/kg/週間のDENの腹腔内注射(i.p.))の14回の週1回の腹腔内注射後に入手した。次に、動物を、表9に従って6週間処理した。このインビボ実験では、化合物2-3の抗線維性活性を、単独で又はソラフェニブ(Raf-1、B-Raf、VEGFR-2、VEGFR3、PDGFRβ、Flt3及びc-Kitのマルチキナーゼ阻害剤)と組み合わせて、肝線維症動物モデルにおいて評価した。6週間の処理後に、すべての動物をCO2を使用して屠殺し、そしてラット肝臓を分析のために採収した。肝臓線維性組織の定量化をラット肝切片のシリウスレッド染色によって評価した。
試験デザイン：
試験デザインを表1に簡潔に記載する：
※群1は、6週間にわたりビヒクルの経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.)8匹の動物を含んでいた。
※群2は、6週間にわたり10mg/kg/日にてソラフェニブの経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.) 8匹の動物を含んでいた。
※群3は、6週間にわたり15mg/kg/日にて化合物2-3の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.) 8匹の動物を含んでいた。
※群4は、6週間にわたり10mg/kg/日のソラフェニブと組み合わせて、15mg/kg/日にて化合物2-3の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.) 6匹の動物を含んでいた。
※群5は、6週間にわたり30mg/kg/日にて化合物2-3の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.) 8匹の動物を含んでいた。
Figure 2021535179
 a群1、2、3、4及び5からのすべての動物を6週間を通じて1日1回(q.d.)処理した。b p.o. per os(強制飼養)
経口製剤：
ソラフェニブと化合物2-3を1日1回p.o.(強制飼養)投与した。ソラフェニブを、DMSO中に200mg錠の糖衣を溶解することによって処方した(200mgソラフェニブトシレートタブレット、Nexavar(登録商標))。ソラフェニブ乳濁液を、1錠あたり1mLのポリーオキシルヒマシ油(Cremophor(登録商標) EL、Sigma-Aldrich)と1mLの95% エタノールを混ぜることによって調製した。得られた乳濁液を、精製水で希釈して、経口強制飼養に好適なソラフェニブの溶液を得た。化合物2-3(群3及び5)を注射用に水で処方した。化合物2-3+ソラフェニブ(群4)の組み合わせを、同じ体積の単回薬物製剤を混合することによって経口強制飼養の直前に調製した。対照群(群1)のためのビヒクルは注射用の 水であった。
結果：(図7を参照のこと)
シリウスレッド染色による肝臓線維性組織の定量化は、肝線維症(コラーゲン線維)の面積が対照群(群1)と比較して、群3及び5(それぞれp=0.0467と0.0121)で有意に減少したことを示した。最も強い効果を組み合わせ処理群(群4)で観察し、そのとき、化合物2-3をソラフェニブと組み合わせて投与した。群4(本発明の化合物2-3+ソラフェニブ)で投与された併用療法は、対照群(群1)、又はソラフェニブ(群2)を単独療法で投与したときに観察されたものより有意に高い肝線維症削減を示した(それぞれp=0.0013及び0.0170、図7)。対照群(群1)と量的に比較して、DEN肝硬変ラットモデルにおけるコラーゲン線維沈着のレベルは、群2(ソラフェニブ)において13.6%、群3(化合物2-3)において41.0%(p<0.05)、群4(ソラフェニブ+化合物2-3)において60.7%(p=0.001)、及び群5(化合物2-3、30mg/kg)において45.3%(p=0.01)低減した。
化合物2-2と5-3の抗線維性活性のインビボ評価：
方法：
同じ肝線維症のジエチルニトロソアミン(DEN)肝硬変ラット動物モデルを用いた、第二のインビボ実験を、経口服薬スケジュールを中断した化合物2-2(化合物2-3の塩基形態) と毎日の経口曝露を用いた化合物5-3を含んで実施した。化合物2-2と5-3を、7週間を通じて1日1回、強制飼養(経口強制飼養)によってp.o.投与した。
ラットを、13週間DENで処理し(50mg/kg/週間の腹腔内注射(i.p.))、次に、7週間を通じて表10の投与計画に従って処理した。試験の終了時点で、すべての動物をCO2を使用して屠殺し、そしてラット肝臓を分析のために採取した。肝臓線維性組織の定量化をラット肝切片のシリウスレッド染色によって評価した。
試験デザイン：
試験デザインを表2に簡潔に記載する：
※群1は、7週間にわたりビヒクルの経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.)6匹の動物を含んでいた。
※群2は、20mg/kg/日にて4週間にわたり化合物2-2の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与され(q.d.)、次に、20mg/kgにて2日毎(q.o.d.：quaque altera die、ある日処理し、翌日無処理)に3週間にわたり化合物2-2の経口強制飼養(per os、p.o.)を投与された8匹の動物を含んでいた。
※群3は、20mg/kg/日にて3週間にわたり化合物2-2の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与され(q.d.)、次に、2週の無処理期間、次に、20mg/kg/日にて2週間にわたり化合物2-2の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.)、8匹の動物を含んでいた。
※群4は、20mg/kg/日にて4週間にわたり化合物5-3の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与され(q.d.)、次に、15mg/kg/日にて3週間にわたり化合物5-3の経口強制飼養(per os、p.o.)を1日1回投与された(q.d.)、8匹の動物を含んでいた。
Figure 2021535179
 表10：試験2、DEN誘発肝硬変ラットのデザイン
a群1「対照」ラットを1日1回(q.d.：quaque die) ビヒクルで処理した。群2「2-2 20qd/qod」ラットを、20mg/kgで1日1回の経口強制飼養(q.d.)によって1〜28日目(4週間)、次に、3週間にわたり2日毎に(q.o.d.：quaque altera die、ある日処理し、翌日無処理) 20mg/kgにて、化合物2-2で処理した。群3「2-2 203WON/2WOFF/2WON」ラットを、1日1回の経口強制飼養(q.d.)によって3週間にわたり20mg/kgにて化合物2-2で処理し、続いて2週間の無処理期間、次に、1日1回の経口強制飼養(q.d.)によって2週間にわたり20mg/kgにて化合物2-2で処理した。群4「5-3 20/15」ラットを、p.o.(強制飼養)q.d.によって1〜28日目(4週間)に20mg/kgにて、次に、15mg/kgにて1日1回の経口強制飼養(q.d.)ｂによって29日目から試験終了まで(3週間)化合物5-3で処理した。b p.o. per os。
経口製剤：
化合物2-2及び5-3を、塩酸でpH4に酸性化した注射用水で処方した。
結果：
図8に示されるように、線維性領域は、対照群(群1)と比較して、化合物の2-2及び5-3によって処理した群：群2：2-2 20qd/qod、群3：2-2 203WON/2WOFF/2WON及び群4：5-3 20/15、で有意に減少した。本発明の化合物2-2及び5-3で処理した群(群2、3、及び4)では、肝薄片は、対照群と比較して、線維症の領域が有意に減少したことを示した(図8を参照のこと)。
図9は、群1、2、3及び4で処理したラットから得られた肝薄片のシリウスレッド染色の定量分析を示す(図8を参照のこと)。コラーゲン繊維を含めた細胞外マトリックスタンパク質の沈着の減少は、対照群(群1)に対して、すべての2-2又は5-3投与群(群2、3、及び4)で量的に、かつ、有意に減少した。対照群(群1)と比較して、DEN肝硬変ラットモデルにおけるコラーゲン線維沈着のレベルは、群2(化合物2-2)において23%(p=0.04)、群3(化合物2-2)において29%(p=0.01)、及び群4(化合物5-3)において24%(p=0.03)減少した。シリウスレッド染色で定量化したコラーゲン線維沈着の減少は、対照群と比較して、すべての投与群に関して統計的に有意であった(p<0.05)(図9を参照のこと)。
結論
これらのインビボ試験(実施例29に記載)を、本発明の化合物2-2及び2-3(化合物2-2の塩酸塩形態)、並びに化合物5-3がインビボにおいて肝線維症を有意に軽減することを実証することを可能にする、肝線維症のジエチルニトロソアミン(DEN)肝硬変ラット動物モデルを用いて実施した。これらの抗線維インビボデータは、本発明の化合物がオートファジーフラックス、並びにカテプシンB、D及びLタンパク質分解活性の強力な阻害剤であることを示した実施例25、26、27及び28に最初に記載したインセルロデータに基づいてこの開示の合理性が正当であると立証した。
これらのインビボ試験は、本発明の化合物が肝硬変又は肝臓硬変前期病巣の重症度を軽減できる、及び肝線維症進行の速度の減速し、そのため肝細胞癌腫、非代償性肝硬変のリスクを軽減及び／又は肝機能及び形態の好転を可能にすることを実証した。本明細書で実証されたように、肝硬変又は肝臓硬変前期病巣を患っている対象において、治療的有効量の本発明の化合物の投与、及び／又は少なくとも1つの追加活性物質と共に少なくとも1つの本発明の化合物を含有する併用療法の投与が、肝線維症及び関連疾患、並びに進行の軽減をもたらす。
本発明の化合物はコラーゲン繊維を含めた細胞外マトリックス成分の沈着速度を減速させるので、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、腎線維症、眼の線維症、前立腺線維症、及び腹膜線維症を含めた様々な臓器及び組織の病理学的な線維症の治療及び／又は予防のために、それを必要としているヒト又は動物を含めたインビボにおける抗線維性活性を主張する。

Claims (25)

  1. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(I)：
    Figure 2021535179
     ｛式中、
    L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR6によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-C=O；-SO；-SO2；-(C=O)-NR8；-(C=O)-O；-(C=O)-O-アルキル；-SO2-NR8；-NR8、から選択され；
    R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；或いは本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、本明細書中に定義される少なくとも1つのR9によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され；
    R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8R8’；-(CO)-NR12R13；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；-SO2-NR12R13；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-O(R7)；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R6は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ、から選択され；
    R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R9は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；-NR2’R10；-O-R10；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-O(R7)；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’ ；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R10は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール、前記任意選択で置換されるアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル、前記任意選択で置換されるベンジルは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、前記任意選択で置換されるヘテロアリールは、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、前記任意選択で置換されるヘテロシクリル基は、1若しくは複数のR11によってさらに置換されるか若しくはさらに置換されず、から選択され；
    R11は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；NR8(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
  2. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における薬剤としての使用のため、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の：式(I-a)の2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(1-5)；式(I-b)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(2-2)；式(I-c)の2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(3-4)；式(I-d)の2-｛4[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチルフェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(4-2)；式(I-e)の2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン(5-3)；式(I-f)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン(6-3)；式(I-g)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン(7-1)；式(I-h)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン(8-2)；式(I-i)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン(9-1)；式(I-j)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン(10-2)；式(I-k)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン(11-1)；式(I-l)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン(12-4)；式(I-m)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン(13-1)；式(I-n)の2-(2-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(14-5)；式(I-o)の2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(15-1)；式(I-p)の2-(3-メトキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(16-6)；式(I-q)の2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(17-1)；式(I-r)の2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(18-3)；式(I-s)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン(19-1)；式(I-t)の2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリン(20-1)；式(I-u)の2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(21-2)；式(I-v)の2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(22-1)；式(I-w)の2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)キノリン(23-2)、から選択される化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物である、請求項1に記載の化合物。
  3. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における薬剤としての使用のため、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の：2-(4-クロロフェニルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(1-6)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(2-3)；2-[3-メチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルアミノ]-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(3-5)；2-｛4[4-(ピリジン-3-イル)-2-ピリミジンアミノ]-3-メチルフェニルアミノ｝-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(4-3)；2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)；2-(4-フルオロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(5-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-メトキシキノリン塩酸塩(6-4)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-8-ヒドロキシキノリン塩酸塩(7-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-メトキシキノリン塩酸塩(8-3)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-7-ヒドロキシキノリン塩酸塩(9-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-メトキシキノリン塩酸塩(10-3)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-6-ヒドロキシキノリン塩酸塩(11-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-メトキシキノリン塩酸塩(12-5)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-5-ヒドロキシキノリン塩酸塩(13-2)；2-(2-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(15-2)；2-(3-ヒドロキシ-4-クロロベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(17-2)；2-(4-クロロベンズアミド)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(18-4)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]キノリン塩酸塩(19-2)；2-(4-クロロベンジルアミノ)-4-｛4[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル｝キノリンヒドロクロリド塩酸塩(20-2)；2-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(21-2)；2-(4-ヒドロキシベンジルアミノ)-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(22-2)；2-ベンジルアミノ-4-(4-tert-ブチルアミノピペリジン-1-イル)-キノリン塩酸塩(23-3)、から選択される化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物である、請求項1に記載の化合物。
  4. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(II)：
    Figure 2021535179
     ｛式中、
    R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR12；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R5は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12；-O-(CO)-NR8；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8’；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C10)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C10)-アルキル-OR7；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR7；-(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR12R13、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシ、1若しくは複数のアジド、1若しくは複数のニトロ、1若しくは複数のシアノ、1若しくは複数のカルボキシル及びその組み合わせで置換され、及び／又は前記任意選択で置換されるアルキルは、でさらに置換されるか若しくはさらに置換されず；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R8とR8’は、独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の構造を有する化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
  5. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(III)：
    Figure 2021535179
     ｛式中、
    R2とR3は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R5は、水素原子；フッ素；塩素；-CF3；メチル；ヒドロキシル；任意選択で置換されるアルコキシ；シアノ；アジド；カルボキシルから選択され；
    R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の構造を有する化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
  6. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(IV)：
    Figure 2021535179
     ｛式中、
    L1は、単結合；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；カルボニルから選択され；
    R1は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
    R2とR3は、同時又は独立に、水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R2’は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義されるヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
    R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R8；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R13；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12-(-CH2CH2-O)p-R13；NR8-(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R13；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の構造を有する化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
  7. 線維症及び／又は線維症関連疾患の治療、軽減、及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジー及び／又はオートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用のため、オートファジーフラックス及び／又はオートファジーフラックス関連疾患の阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)の阻害における、及び／又はカテプシンB(CTSB) 、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患の治療及び／又は予防における薬剤としての使用のためのものであるが；但し、あらゆる形態の癌の治療に使用してはならない、以下の式(V)：
    Figure 2021535179
     ｛式中、
    R2とR3は、同時又は独立に、水素；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR2とR3は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R4は、単独、同時又は独立に、n>1であるときに、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子によって、1若しくは複数のヒドロキシルによって、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、又は1若しくは複数の-NR8R8’及びその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；シアノ；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R7)；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR12R13；-(CO)-NR8R8’；-O-(CO)-R7；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R7；-NR8-(CO)-R7；-NR12-(CO)-OR7；-NR8-(CO)-OR7；-O-(CO)-OR7；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2-)p-OR12；-(O-CH2CH2-)p-OR7；-(O-CH2CH2-)p-NR12R13；-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’；-NR12(-CH2CH2-O)p-R13；-NR8(-CH2CH2-O)p-R7；-SO2-R7；-NR12-SO2-R7；-NR8-SO2-R7；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR7；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R7は、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、1若しくは複数の-NR8R8’で置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R8とR8’は、同時又は独立に、水素原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール、から選択されるか、或いはR8とR8’は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    R10は、本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリールから選択され；
    R11は、水素原子；本明細書中に定義されるハロゲン原子；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルコキシ；本明細書中に定義されるヒドロキシル；ニトロ；シアノ；アジド；-NR12R13；-NR8R8’；-O-(R8)；-(CO)-R8；-(CO)-O-R8；-(CO)-NR12OH；-(CO)-NR8OH；-O-(CO)-NR12R13；-O-(CO)-NR8R8’；-NR12-(CO)-R8；-NR8-(CO)-R8’；-NR12-(CO)-OR13；-NR12-(CO)-OR8；-NR8-(CO)-OR8’；-O-(CO)-OR8；-NR12-(CO)-NR12R13；-NR8-(CO)-NR8R8’；-(O-CH2CH2)p-OR12；-(O-CH2CH2)p-OR8；(O-CH2CH2)p-NR12R13；-(O-CH2CH2)p-NR8R8’；-NR12-(-CH2CH2-O)p-R13；NR8-(-CH2CH2-O)p-R8’；-SO2-R8；-NR12-SO2-R8；-NR8-SO2-R8’；-SO2-NR12R13；-SO2-NR8R8’；-NR12-SO2-NR12R13；-NR8-SO2-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-NR12R13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-NR8R8’；-NR12-(C2-C8)-アルキル-OR13；-NR8-(C2-C8)-アルキル-OR8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、本明細書中に定義される1若しくは複数のハロゲン原子、1若しくは複数のヒドロキシル、本明細書中に定義される1若しくは複数のアルコキシによって、1若しくは複数の-NR8R8’、又はその組み合わせによって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるフルオロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択され；
    R12とR13は、同時又は独立に、水素原子；-(CO)-R7；-(CO)-O-R7；-(CO)-NR8OH；-(CO)-NR8R8’；-SO2-R7；-SO2-NR8R8’；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるアルキルは、少なくとも1つの-NR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキル、好ましくは前記任意選択で置換されるシクロアルキルは、少なくとも1つのNR8R8’によって置換され；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルケニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるシクロアルキニル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるベンジル；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロアリール；本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基、から選択されるか；或いはR12とR13は、それらが共有結合されて、本明細書中に定義される任意選択で置換されるヘテロシクリル基を形成する窒素原子と一緒に連結され；
    nは、値0、1、2、3又は4、好ましくは0、1、2又は3、より好ましくは0、1又は2、より一層好ましくは0又は1のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    mは、値1、2又は3、に好ましくは1又は2、より好ましくは2のうちのいずれかを有する同一整数を表し；
    pは、値1、2、3、4又は5、好ましくは1、2、3又は4、より好ましくは1、2又は3、より一層好ましくは1又は2のうちのいずれかを有する同一整数を表す｝の化合物、並びに任意の医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物。
  8. 例えば線維性皮膚、線維性肺、線維症肝臓、線維性腎臓、線維性心臓、線維性筋肉、線維性前立腺、線維性腹膜及び線維性眼などの線維症の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. 例えば強皮症などの皮膚線維症及び状態、例えばケロイド、癒着、肥厚性瘢痕化又は化粧品性瘢痕化などの皮下瘢痕化の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  10. 例えば特発性肺線維症、非特発性肺線維症間質性肺炎、間質性肺疾患(ILD)、特発性間質性肺疾患、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)又はサルコイドーシスを含む肺線維症などの肺線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  11. 例えば肝硬変、血色素症、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、デルタ肝炎ウイルス感染症、自己免疫性肝炎、ウイルソン病、バッドキャリー症候群、α1アンチトリプシン欠失、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆管閉鎖症、胆道閉塞症、肝臓の線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール依存症、限局性脂肪肝、コレステロール性肝疾患、肝臓硬変症と非肝臓硬変症門脈圧亢進、門脈血栓症、肝静脈閉塞病、先天的な肝炎線維症などの肝線維症及び状態、心不全、糖尿病の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  12. 例えば進行性腎臓病糸球体腎炎、糸球体疾患、腎線維症や糖尿病性腎症などの腎線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  13. 例えば虚血性心疾患、心弁膜疾患、高血圧性心疾患、糖尿病の心筋障害、及び高血圧による心不全などの心線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  14. 例えば腸管線維症、結腸線維症、小腸線維症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、マンソン住血吸虫の感染症を含む腸線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  15. 例えば糖尿病性網膜症などの眼線維症及び状態の治療における薬剤としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  16. 例えば神経系関連線維症；縦隔関連線維症；後腹膜腔関連線維症；関節と腱(関節線維化)などの線維症及び状態の治療における薬剤として、或いは結合組織支質の密度を低減することによって化学療法剤の透過を増強するための膵臓病におけるアジュバント又は抗線維性としてのその使用のための、請求項8に記載の化合物。
  17. オートファジー若しくは過剰オートファジー及び／又はオートファジー若しくは過剰オートファジー関連疾患、或いはオートファジーフラックスの増強又はオートファジーの阻害に対して有利に応答する状態を特徴とする疾患の治療、予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  18. 関節リウマチ(RA)、マラリア、抗リン脂質抗体症候群、ループス、慢性じんましん様疾患、グジェロット-シェーグレン症候群、ギラン-バーレ病、アルツハイマー又はパーキンソン病、好酸球性気道炎症、脂肪組織の再生、乾癬、多発性硬化症(MS)、筋ジストロフィー症(MD)、ミオパチー、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、クローン病(CD)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、繊維筋痛、糖尿病、多発性筋炎、呼吸器系疾患、慢性免疫性血小板減少(ITP)、潰瘍性大腸炎、過敏性腸管症候群、乾癬、強皮症、神経変性、心不全、肥満、サルコペニア、加齢、炎症性障害、虚血/再潅流、リソソーム蓄積症、ウイルス、細菌及びトリパノソーマなどの寄生生物を含めた細胞内病原体に関連する感染症から選択されるオートファジー及び／又はオートファジー関連疾患又は障害の治療、予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための、請求項17に記載の化合物。
  19. カテプシンB、D及び／又はLの活性の阻害剤としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  20. 必要としている対象のカテプシンB、D及び／又はL依存性疾患又は状態の治療又は予防のための薬剤としての使用のための、請求項19に記載の化合物。
  21. カテプシンB、D及び／又はLの活性を阻害するための薬剤としての使用のための、請求項19に記載の化合物。
  22. それを必要としている対象のアルツハイマー病、リウマチ疾患関節炎、炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、多発性硬化症、骨関節疾患又は障害、関節炎、例えば慢性及び急性膵炎などの炎症性疾患、炎症性気道疾患、並びに骨粗鬆症、骨関節炎、関節リウマチ、乾癬及び他の自己免疫性障害を含む骨及び関節障害、B及び／又はC型肝炎に関連する肝線維症を含めた肝線維症、すべてのタイプの脂肪変性(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)及びアルコール関連脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝病変、肝臓硬変症、自己免疫性肝炎、胆道閉塞症、血色素症、α-1抗トリプシン欠乏、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、バッドキャリー症候群、門脈血栓症、肝臓静脈閉塞性疾患、先天的な肝炎線維症、心不全、特発性肺線維症を含めた肺線維症の形態、肺生検から起こる間質性肺炎の病理学診断、腎線維症、心臓の線維症、眼の網膜血管新生及び線維症/グリオーシス、強皮症(schleroderma)及び全身性硬化症の症状の治療又は予防及び／又は改善における薬剤としての使用のための請求項19に記載の化合物。
  23. 線維症及び／又は関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用、オートファジー関連疾患の治療、軽減及び／又は予防における薬剤としての使用、及びオートファジーフラックスの阻害のため、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び／又は関連疾患の阻害における使用のための、治療的有効量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V)の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物。
  24. 互いに組み合わせて及び／又は他の活性物質と組み合わせて、治療的有効量の本発明の化合物、及び／又は医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
  25. 線維症及び／又は線維症関連疾患を治療、軽減及び／又は予防する、或いはオートファジー及び／又はオートファジー関連疾患を阻害する、並びにオートファジーフラックスを阻害する、或いはカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)及び／又はカテプシンB(CTSB)、L(CTSL)及び／又はD(CTSD)関連疾患を阻害する方法であって、必要としている対象、特に必要としているヒトに、治療的有効量の、少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V) の化合物、又は医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体的変異体、異性体、立体異性体又は立体異性体の混合物、或いは治療的有効量の、少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)、(II)、(III)、(IV)若しくは(V) の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
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