CN112912081A - 作为用于纤维化、自噬和组织蛋白酶b(ctsb)、l(ctsl)和d(ctsd)相关疾病的新药剂的取代的2,4-二氨基-喹啉 - Google Patents
作为用于纤维化、自噬和组织蛋白酶b(ctsb)、l(ctsl)和d(ctsd)相关疾病的新药剂的取代的2,4-二氨基-喹啉 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新颖的2‑伯氨基‑4‑仲氨基‑喹啉衍生物,它们的制备,包含它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物可以用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流的药剂,和用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不得用于治疗任何形式的癌症。
Description
发明领域
本发明涉及2-伯氨基-4-仲环氨基-喹啉衍生物、其制备、包含它们的药物组合物及其作为药剂的用途。本发明的活性化合物首先可以用于治疗和预防纤维化和/或纤维化相关疾病,或特别是可以用于治疗或减轻或预防肺、心脏、肾、肠、腹膜、眼、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺、肝或皮肤中的纤维化。因此,本发明的第一个目的在于提供化合物,它们作为治疗和/或减轻和/或预防纤维化和治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病中的药剂中的用途。
其次,本发明的活性化合物可以用于治疗和预防增加的自噬流相关疾病,或第三,可以用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。
本发明没有针对任何形式的癌症的治疗。
纤维化或疤痕形成是一种病理状态,其特征在于胞外基质成分(例如胶原蛋白)的过度产生和积累,导致受影响器官的组织功能受损的组织结构丧失以及对不受控制的伤口愈合做出反应的器官衰竭。
纤维化可以在人体的几乎所有部位和组织中生长,并且是各种慢性疾病中器官衰竭和死亡的病理生理机制的组成部分。因此,纤维化可以在不同的器官中观察到,例如但不限于肺、心脏、肾脏、肠、腹膜、皮肤、眼睛、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺和肝脏。不管引发事件如何,所有纤维化疾病的共同特征在于胞外基质产生的肌成纤维细胞的活化,这是纤维化组织重塑的关键介体。
转化生长因子β(TGF-β)通过调节成纤维细胞表型和功能、诱导肌成纤维细胞转分化并促进基质蓄积在纤维发生中起核心作用。此外,TGF-β1的分泌依赖于不同细胞类型中的自噬依赖性途径。同样,现有文献普遍认为自噬(其为胞质蛋白和细胞器被来自与溶酶体融合的内质的网囊泡包裹的降解)在病理性纤维化的发展中起重要作用,并且其抑制作用对减少这种现象是有益的。此外,组织蛋白酶蛋白家族(溶酶体蛋白酶)在病理性纤维化发生和自噬过程中也起着关键作用。与自噬抑制方式相同,组织蛋白酶(B、L和D)的抑制被启示对减少病理性纤维化的有害作用具有有益的作用。
本发明的化合物首先表现出对自噬流的抑制,然后表现出对组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)表达的抑制。
此外,还研究了本发明的化合物在不同细胞系中调节自噬细胞过程的能力:HepG2(肝细胞癌细胞系),Huh-7(肝细胞癌细胞系)和RBE(胆上皮癌细胞系),且结果显示出对自噬细胞过程的抑制作用。
因此,可以预期本发明的化合物可以对如本公开中所述病理性纤维化结果的减轻具有有益作用。
为了验证这些假设,基于本发明化合物抑制静态成纤维细胞(人原代细胞或细胞系)向促纤维原性肌成纤维细胞的表型转化的能力评估了其体外抗纤维化活性。通过用TGF-β活化静止的成纤维细胞或原代细胞以诱导分化成表达某些促纤维化标记物例如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞来实现该效果。
最终,使用二乙基亚硝胺(DEN)大鼠肝纤维化动物模型,从先前的体外数据获得的结果和假设得到了体内证实和验证。
大鼠肝纤维化模型体内证实的抗纤维化活性与本发明的化合物作为自噬和组织蛋白酶抑制剂的完整体外活性使得本发明人可以预期在其他纤维化器官和纤维化相关疾病例如肺、心脏、肾、肠、腹膜、皮肤、眼、粘膜(口腔、阴道、子宫和肛门)、卵巢、前列腺和肝纤维化中的抗纤维化活性。
本发明的化合物,特别是实施例1、2、3和4中的那些已经公布在WO2016067112中,且可以预期本发明的化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病中的药物。
因此,本发明的第一个目的在于提供化合物,其用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化,和/或纤维化相关疾病中的药剂。
自噬是一种基于溶酶体的生理过程,在基础条件下会以低水平发生,从而不断降解不需要的胞质成分并生成产生能量的底物。在氧化应激、缺氧或营养饥饿期间,其水平升高以允许细胞存活。因此,自噬代表细胞稳态中所涉及的主要枢纽。它在许多谱系的分化中也起着关键作用,包括脂肪细胞、红细胞和淋巴细胞以及组织重塑。然而,在特定的环境条件下,自噬也可以介导细胞死亡,并且在机理方面重要的是区分自体吞噬细胞死亡,其是指“通过”因“使用”自噬的细胞死亡导致细胞死亡。因此,最近的研究启示自噬和细胞凋亡过程紧密嵌套,并且在信号转导元件之间共享串扰。特别显示出某些自噬相关(ATG)蛋白在自噬和细胞凋亡调节中起双重作用。以下就是这种情况:ATG5及其结合伴侣ATG12,BCL-2相互作用肌球蛋白膜突蛋白-样卷曲螺旋蛋白1(BECLIN1/beclin-1),酵母Atg6/空泡蛋白分选(Vps)-30的哺乳动物直系同源物,其通过与III类PI3K途径发生相互作用在形成自噬体过程中起作用,和微管相关蛋白轻链3(MAP1LC3/LC3),例如酵母Atg8的哺乳动物直系同源物。其他形式的细胞死亡也与自噬有关,例如坏死,坏死状凋亡(调节的Fas-依赖性,半胱天冬酶-不依赖性的非凋亡性细胞死亡)和焦亡(半胱天冬酶-1-依赖性细胞死亡)。
自噬的三种主要类型已被识别,并且可以通过其生理功能和它们用于将胞质货物递送至溶酶体的机制加以区分。它们是大分子自发吞噬作用(macroautophagy)、微吞噬和分子伴侣介导的自噬(CMA)。实际上,已经描述了更多形式的自噬。例如,可以提及的是,例如,嗜食性(针对聚集蛋白),线粒体自噬(针对线粒体),核糖体自噬(针对核糖体),过氧化物酶体吞噬(针对过氧化物酶体),内质网自噬(针对内质网,ER)和异体自噬(针对病原体)。因此,我们现在意识到,尽管自噬最初被视为非选择性(随机)胞质降解系统,但实际上其参与高度选择性和严格调控的底物递送过程。
大分子自发吞噬作用(通常称为“自噬”,在某些情况下会引起文献中的混乱)仍然是主要的自噬过程,因为通过它能够大量捕获大分子和整个细胞器。后者被捕获到双膜自噬体中,在其中被降解。因此,它表明了蛋白酶体降解的另一种机制,尽管已经越来越广泛地理解了在泛素-蛋白酶体系统(UPS)和大分子自发吞噬作用之间发生的串扰,但它处理了短命的胞内蛋白。自噬体与溶酶体的融合导致自溶酶体的形成,其中溶酶体糖苷酶、蛋白酶、脂肪酶和硫酸酯酶降解吸收的细胞成分,包括脂滴和蛋白质聚集体。关于分子伴侣介导的自噬过程(CMA),包含与KFERQ生化相关的特定肽基元的蛋白质在被溶酶体摄入和降解之前,先被HSPAS/HSC70伴侣蛋白识别。相反,在微自噬中,溶酶体膜的侵入直接吸收了胞质成分。
功能失调的自噬与多种人体疾病有关,例如神经变性疾病、心脏病、糖尿病或细菌感染。
大分子自发吞噬作用(自噬)是一种靶向细胞成分的重要机制,包括蛋白质、蛋白质聚集体、错误折叠的蛋白质和受损的细胞器,其可在溶酶体中降解。这种分解代谢的细胞自我消化过程是对饥饿或各种各样的生物应激的响应而诱发的,导致形成围绕蛋白质和细胞器的称为自噬体的双膜囊泡。然后,自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体,其中自噬体及其货物被降解,从而可以回收内含物并维持细胞体内平衡。这种溶酶体介导的细胞自我消化作用可循环利用胞内营养物,以在饥饿期间维持细胞新陈代谢,并消除在应激下蓄积的受损蛋白质和细胞器。尽管通过泛素介导的蛋白酶体降解途径消除了单个蛋白质,但自噬途径可以消除蛋白质聚集体和细胞器。因此,自噬与蛋白酶体功能互补并重叠,以防止饥饿和应激期间受损细胞成分的蓄积。通过这些功能,自噬是一种重要的细胞应激反应,其可维持蛋白质和细胞器的质量控制,保护基因组不受损伤,并维持细胞和哺乳动物的生存能力。
自噬由最初在酵母中鉴定出的ATG蛋白控制,而ATG蛋白具有哺乳动物的同源物。ATG蛋白由激酶、蛋白酶和两种泛素样缀合系统组成,它们可能与许多未知细胞蛋白协同起作用,以控制自噬体的形成,货物识别,吞食和向溶酶体的运输。自噬功能障碍是包括但不限于神经变性和肝病的疾病的主要诱因。许多人类神经变性疾病与异常突变体和/或多聚泛素化蛋白的蓄积以及过度的神经元细胞死亡有关。
自噬在细胞垃圾处理中的重要性是显而易见的,因为自噬是大型细胞亚结构,例如细胞器和蛋白质聚集体更新的唯一确定机制。如何识别细胞器并将其引导至自噬体进行降解可能涉及细胞器特异的过程,例如有丝分裂自噬和ER吞噬(内质网吞噬),它们可以减轻因功能失调的细胞器产生的氧化应激。在应激过程中蓄积的受损蛋白质可以通过蛋白酶体途径重新折叠、泛素化并降解,或者通过自噬聚集并降解。为了将受损或未折叠的蛋白质引导至自噬途径,p62与多泛素化的蛋白质结合,从而通过寡聚作用形成蛋白质聚集体,并与自噬体膜上的Atg8/LC3结合,以便将聚集体靶向自噬体进行降解。蛋白质聚集可能是一种通过螯合限制细胞暴露于有毒蛋白质的保护性机制,也是一种有效的包装和输送机制,其可以将受损的蛋白质收集并引导至自噬体。因此,无法通过自噬处置的p62聚集体显然对正常组织有毒性。
ATG6/BECN1-Vps34-ATG8/LC3复合物可调节自噬体的形成。LC3裂解、脂质化和膜易位经常用于监测自噬诱导。饥饿和压力激活自噬的机制部分通过蛋白激酶mTOR经PI-3激酶途径得到控制。生长因子和营养物质可利用性促进mTOR活化,从而抑制自噬,而饥饿和mTOR失活则刺激自噬。尽管还有其他调节自噬的机制,但mTOR在营养物和生长因子的可利用性、生长控制、自噬和新陈代谢之间提供了联系。
自噬在维持蛋白质质量控制中起着至关重要的作用,而有缺陷的自噬则牵涉疾病的发展,包括但不限于神经变性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、错构瘤综合征、遗传性肌肉疾病和肌病。
自噬是正常的生理过程,它对细胞存活、分化、发育和体内平衡起着关键作用。选择性或非选择性、规范性或非规范性的自噬过程比原先想象的要复杂得多。取决于有利或不利的细胞环境条件,自噬机器将促进细胞存活和细胞死亡,从而在例如细胞成分的生产与受损或多余细胞器和其他细胞成分的分解之间维持决定性的平衡。自噬显示出与其他几种降解途径(例如细胞凋亡和蛋白酶体介导的系统)的复杂、纠结、交织的联系。已在实验中证明或预期的许多细胞调节功能中,自噬决定性地控制免疫力和炎症,且任何受损的自噬信号转导都可能导致自身免疫性相关疾病。
大多数自身免疫性疾病的多因素和多态性极大地使其诊断和可减轻症状的治疗复杂化。除极少数情况外,治疗主要是姑息疗法,并且不针对疾病原因。尽管在过去的几十年中取得了巨大的进步,从而显著提高了患者的生存率,但仍在等待创新的治疗解决方案,这些解决方案应兼具功效、选择性和由此的减少次要作用和可靠性。没有适当的治疗,自身免疫患者的生活质量可能相对较差,并随着疾病的发展而下降(疲劳、疼痛、与特定症状相关的发热)。令人遗憾地,将症状减少至最低限度并且缓解炎症综合症(长期使用皮质类固醇、免疫抑制剂和肿瘤坏死因子(TNF-α)阻滞剂)所需的药物会引起整个免疫系统的改变,从而导致肠道出血、肾衰竭、血压升高、失眠、抑郁、精神病、骨质疏松症、肌肉丢失和糖尿病,更不用说压倒性的反复感染发作。在某些自身免疫疾病、例如影响中枢神经系统的那些疾病中,或在可能与系统性红斑狼疮(SLE)相关的抗磷脂综合症中,治疗解决方案有限,不具特异性,而且不幸的是有时无效。目前正在进行深入的研究,以开发基于分子靶标的新型免疫调节策略,该分子靶标参与失调的自身免疫过程,并且可以进行特异性重新定向。在这种情况下,对细胞和分子机制的了解尤为重要,这些机制强调自身免疫反应,且最具体地为对自身免疫细胞的稳态和调节是关键。
在术语自身免疫性疾病中,由自身免疫引起的疾病有八十多种,包括克罗恩病/CD;原发性胆汁性肝硬化,重症肌无力,免疫性血小板减少性紫癜,类风湿关节炎,神经精神病性系统性红斑狼疮,眼重症肌无力,牛皮癣关节炎。此外,一些个体可能同时患有一种以上的自身免疫性疾病,这使得随访和治疗的任务变得复杂,并且使得每种情况下都是独特的。但是,目前尚无针对大多数自身免疫性疾病的已知预防方法,并且通常没有特异性治疗方法。
公认有许多自身免疫性疾病。当它们局限于某些器官时,被表征为“器官-特异性”,例如甲状腺(例如格雷夫斯病、自身免疫性甲状腺炎、桥本病),胰腺(例如1型糖尿病,其中产生胰岛素的β细胞被破坏了)和肌肉(重症肌无力)或在不同位置涉及特定组织(例如古德帕斯彻病,会影响肺和肾的基膜)。相反,当它们牵涉全身的各种器官和组织时,它们被归类为“全身性”。全身性自身免疫疾病大家族中最具代表性的代表是系统性红斑狼疮(SLE),其中心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝脏、肾脏和神经系统可能受到影响。实际上,在这两个通常描述的家族之间,没有清晰的界线。例如,硬皮病,也称为系统性硬化症,是一种以皮肤硬化为特征的慢性全身性自身免疫性疾病,也以严重的形式影响血管、肌肉和内脏器官。
先天性免疫应答在自身免疫性疾病的诱导和调控中对适应性免疫产生重要影响。在先天免疫中,自噬在不同水平上起作用,特别是通过控制某些细胞因子和趋化因子的激活和释放(Deretic,V.J.Immunol.2012(189),15-20;Deretic,V.等人Nat.Rev.Immunol2013(13),722-737;Gros,F.和Muller S.Br J.Pharmacol.2014(171),4337-4359;Jones,S.等人Immunol.Cell Biol.2013(91),250-258;Saitoh,T.和Akira,S.J.Cell.Biol.2010(189),925-935)。自噬将激活TNFα、白介素(IL)-6、IL-8和I型干扰素(IFN)的分泌,同时控制IL-1α和β的产生(后者通过调节炎症小体激活和靶向前-He-If(用于降解),IL-18和I型干扰素。由此,一些分泌的细胞因子影响自噬。因此,T辅助细胞1型(Th1)和促炎细胞因子例如IFN-γ(通过免疫相关的GTPase家族M,IRGM),TNFα,IL-1α和β,IL-23,活性氧(ROS)和某些TLR(仍不为人所知的机制)的参与会诱导自噬。TWEAK(C2C12肌管中的TNF样弱凋亡诱导剂)、CD4+ T细胞中的IL-2、外周血单核细胞(PBMC)中的IL-6和肝癌细胞系中的TGF-β也可促进自噬。相反,发现Th2和调节性细胞因子例如IL-4、IL-13和IL-10,通过对STAT-3或-6途径和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)途径的影响以激活雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶点靶标,这可抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ULK1和由此抑制自噬体的形成。通过其对细胞因子分泌的影响,特别是在抗原呈递细胞(APC)中的分泌,自噬代表了免疫应答的关键调节剂。
尽管自噬在当前的教科书中还未被认识到如此重要的水平,但实际上它对适应性免疫的不同方面产生了深远的影响。它是胸腺T细胞选择中的主要参与者,也影响着T细胞的稳态、组成和极化,B细胞的存活,免疫耐受和抗原呈递。
自噬是将自身抗原传递给主要组织相容性复合体II(MHCII)分子的关键调控元件,这一发现已成为关键的转折点。经典地确定,MHC I分子将胞内源蛋白的肽呈递给T细胞,而MHCII分子将呈递来自外源蛋白和膜蛋白的抗原肽。因此,人们重新考虑了由MHCII肽激活T细胞的总体情况,并提出了免疫应答与细胞应激、细胞代谢、细胞营养和细胞环境之间的新联系,并进行了进一步分析。
后期促进复合物(APC)的蛋白水解活性低于其他细胞。例如,巨噬细胞,被溶酶体半胱氨酸蛋白酶(通常称为组织蛋白酶)切割的颗粒和蛋白质最终到达自溶酶体,它们产生蛋白质片段,其构成MHCII分子的肽的主要来源。溶酶体和自溶酶体具有为4-4.5的pH,最适合组织蛋白酶的蛋白水解活性。因此,在自身免疫方面很重要,MHCII分子可以结合由溶酶体蛋白水解产生的内源性抗原产生的肽。此类内源性抗原可以来自膜、胞质(包括囊泡成分)或核起源,并且可以通过几种形式的自噬转运到溶酶体网状结构中,供MHCII分子随后加工和呈递以促进CD4+ T细胞启动。
在迄今为止已检查的抗原的许多实例中,发现稳定性为影响抗原呈递的决定性因素。此外,由于通过组织蛋白酶蛋白进行的切割可以释放表位,但也可以破坏其他表位,因此组织蛋白酶调节对于定义所递送抗原肽的最终结构为更为重要的。最后,内在溶酶体蛋白酶在抗原呈递中的另一个重要作用在于它们对TLR受体信号传导几乎没有影响。最初要求保护的同时观察氯奎(CQ)对TLR9信号传导的影响,后来证明内在溶酶体蛋白酶也激活内体TLR 3、7和8,并且作用方式并非首先提出的。实际上,无论对于TLR9还是对于内体TLR,内溶酶体蛋白酶都可以通过将受体从无信号的全长形式转化为从N-末端区缺失的较短形式来发挥作用。尽管影响这种作用的确切机制(尤其是考虑到所涉及的特定蛋白酶)仍是研究辩论中的一个持续问题,但仍然可以将这种作用作为战略性的,因为TLR信号传导对于树突状细胞(DC)成熟至关重要,它决定了蛋白酶的活性,并因此影响呈递到MHCII分子上的肽的质量。这些数据凸显了TLR在自噬过程中与先天免疫和适应性免疫相结合的重要性。
自噬与免疫性之间的紧密相关性说明,自噬机制的任何失调都会影响免疫应答的各个方面,并导致自身免疫性的发生。
使自身反应性淋巴细胞得以存活的增强的自噬可以促进自身免疫。此外,通过胞内蛋白质消化产生自身抗原的自噬可以参与自身免疫的启动或维持。除了单核苷酸多态性(SNP)和易感性基因外,已知一些与自噬过程相关的基因的表达在自身免疫过程中也被改变。在类风湿性关节炎(RA)中,发现来自患者的破骨细胞中ATG7和BECLIN-1基因的表达均增加。还发现Atg7的表达被促炎性细胞因子TNF-α增加,该因子是通过调节滑膜炎症而成为发病机制的关键因素。其他研究也类似地证明,在自身免疫性脱髓鞘综合征和多发性硬化(MS)中,与健康对照组相比,ATG5基因表达也显著升高。
因此,自噬在自身免疫性疾病中的作用至关重要。在类风湿关节炎(RA)中,自噬显然在破骨细胞中被激活,并调节破骨细胞的分化。与骨关节炎滑膜成纤维细胞相比,在类风湿关节炎滑膜成纤维细胞中也发现这种自体吞噬过程的增加与类风湿关节炎滑膜组织中凋亡水平的降低有关。在类风湿关节炎中,由过量产生的TFN-α诱导的自噬的激活导致关节细胞凋亡的减少,更重要的是引起滑膜成纤维细胞的存活,而滑膜成纤维细胞是造成病理学情况的原因。这再次突出了自噬的双重作用,当它消除错误折叠或过多的细胞成分时具有细胞保护作用,但是自噬过量可能会有害并产生负面作用。此外,最近的一些发现强调了大分子自发吞噬作用在控制肌肉质量中的关键作用,并且自噬的失调在肌病和肌肉营养不良中已有描述。
解密导致免疫耐受性破坏和发展为自身免疫性疾病的分子和细胞机制仍然是科学和临床界广泛的研究领域。如今,无法识别出通用信号(universal signature),并且在很大程度上缺乏关于其向性的原因以及触发其启动和维持的要素的线索。有关控制在某些自身免疫性疾病(例如红斑狼疮)中发生的连续潮红期和遗精的事件还相对知之甚少。
因此,在本领域中存在对治疗干预以治疗和预防自身免疫性疾病的持续需求。特别地,需要针对以涉及自身免疫疾病的发生和持久性的关键细胞过程为目标的治疗性干预措施,例如自噬过程,其涉及免疫耐受的建立和维持以及免疫系统的适当有效性,这在自身免疫中尤为重要。因此,需要提供能够有利地调节自体吞噬过程的治疗性干预,作为治疗、预防和/或改善自身免疫性疾病症状的手段。
已发现大量化学物质可促进或抑制自噬,并且其中一些化合物已被广泛用于剖析自噬的潜在机制。最受欢迎的自噬诱导剂包括mTOR激酶抑制剂(例如雷帕霉素和torin 1,以及常用的自噬抑制剂包括氯喹(CQ)、3-甲基腺嘌呤、渥曼青霉素和巴氟洛霉素。尽管氯喹(CQ)或羟氯喹(HCQ)在自身免疫疾病疗法中提供了巨大的期望,但是CQ会诱发眼毒性并损害肾脏系统和功能,此外,尚不确定HCQ或CQ的耐受剂量是否能够在临床中达到在人体中有效抑制自噬的水平。此外,大部分可利用的自噬抑制剂例如CQ和HCQ缺乏特异性或效力。
因此,需要自噬存活途径的有效和特异性抑制剂,以便得到治疗其中自噬必须得到抑制的受试者的疾病的新的和强力的方法。
因此,本发明的第二个方面提供了用于抑制自噬流和治疗和/或减轻和/或预防增加的自噬流相关疾病的化合物。
本发明涉及本公开的化合物在治疗其中调节组织蛋白酶活性特别是组织蛋白酶B、D或L在治疗上有用的病症中的用途。本发明部分地基于对抑制组织蛋白酶B或组织蛋白酶L的功能或活性基本选择性的新型半胱氨酸蛋白酶抑制剂的发现,以及对抑制组织蛋白酶D的功能基本选择性的新型天冬氨酰蛋白酶抑制剂的发现。因此,本发明的第三个目的在于提供化合物,其用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、D(CTSD)和/或L(CTSL)的功能或活性和治疗和/或减轻和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、D(CTSD)和/或L(CTSL)相关疾病的药剂。
本领域技术人员将理解,使用本领域已知的任何方法都可以抑制组织蛋白酶的活性。抑制组织蛋白酶活性的方法的实例包括但不限于降低内源性组织蛋白酶基因的表达、降低组织蛋白酶mRNA的表达和抑制组织蛋白酶蛋白的活性。因此,组织蛋白酶抑制剂可以是减少组织蛋白酶基因表达的化合物或组合物,减少组织蛋白酶mRNA半衰期、稳定性和/或表达的化合物或组合物,或抑制组织蛋白酶蛋白功能的化合物或组合物。组织蛋白酶抑制剂可以是任何类型的化合物,包括但不限于多肽,核酸、适体、肽模拟物和小分子、或其组合。
组织蛋白酶抑制作用可以直接或间接地实现。例如,与组织蛋白酶蛋白,例如抗体或可溶性组织蛋白酶受体直接相互作用的化合物或组合物可以直接抑制组织蛋白酶。或者,组织蛋白酶可通过抑制组织蛋白酶受体的化合物或组合物,组织蛋白酶下游效应子,上调组织蛋白酶表达的上游调节剂或通过增加亚细胞器的pH值而间接抑制,其中组织蛋白酶被浓缩,例如,但不限于溶酶体细胞器。
减少内源性组织蛋白酶基因的表达包括提供组织蛋白酶基因表达的特异性抑制剂。减少组织蛋白酶mRNA或组织蛋白酶蛋白的表达包括降低组织蛋白酶mRNA的半衰期或稳定性或减少组织蛋白酶mRNA的表达。减少组织蛋白酶表达的方法包括、但不限于使用siRNA、microRNA、抗体、可溶性受体、反义核酸、核酶、编码转显性负突变体的表达载体、肽、小分子、组织蛋白酶基因、mRNA和蛋白质表达的其他特异性抑制剂及其组合的方法。
提出了组织蛋白酶这个名称,该名称源自古希腊的kathepsein(kata-down和hepsein“boil”),用于在弱酸性环境中具有活性的蛋白酶。后来,引入组织蛋白酶的名称用于丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶A和G,天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D和E以及溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶。
组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶是木瓜蛋白酶蛋白家族的成员,并且在医学研究领域是重要的酶类。在这个半胱氨酸蛋白酶家族中,有11种组织蛋白酶,称为:组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、V、W和X。它们具有独特的反应位点特性和不规则的组织特异性表达模式。溶酶体组织蛋白酶需要在溶酶体中具有还原性和微酸性的环境,例如在溶酶体中发现的,以使其具有最佳活性。这种特异性部分地解释了为什么组织蛋白酶在细胞酸性环境中以最高浓度被发现,例如溶酶体,其中组织蛋白酶浓度增加至1mM。因此,半胱氨酸组织蛋白酶最初被认为是胞内酶,其负责内体/溶酶体隔室的酸性环境中的非特异性、大量蛋白水解,其中它们降解胞内和外蛋白质。然而,组织蛋白酶也可以从溶酶体中释放到胞外介质中。半胱氨酸组织蛋白酶在溶酶体中蛋白质的降解和加工中起重要作用,而溶酶体牵涉某些酶原或激素的前体肽水解为活性形式,或激活其他蛋白水解酶系统。此外,组织蛋白酶也牵涉II类MHC表达。半胱氨酸组织蛋白酶的过表达已与某些炎症性疾病、骨质疏松症和类风湿关节炎相关,并可能导致严重疾病。许多传染物(细菌、病毒和原生动物)也使用宿主或它们自身的半胱氨酸蛋白酶进行感染、毒力和/或复制过程,并且靶向这些半胱氨酸蛋白酶为抗感染药物尝试的一种流行的策略。
半胱氨酸组织蛋白酶作为溶酶体蛋白酶的观点正在发生变化,因为现在有明确的证据表明它们位于其他细胞区室。除了参与蛋白质更新外,它们还构成了内体抗原呈递的重要组成部分。随着半胱氨酸组织蛋白酶的非内体作用越来越多,关于它们参与疾病例如类风湿关节炎等的知识也越来越多。最后,半胱氨酸组织蛋白酶是重要的调节剂和信号传导分子,因此组织蛋白酶的异常活性例如增加酶的表达、增强的活化或异常定位可能牵涉病理性事件的关键步骤。
由于组织蛋白酶B和L与多种人类疾病有关,因此已被广泛研究。因此,组织蛋白酶B的活性与这样的疾病状态有关,例如类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默病(AD)、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎症性呼吸系统疾病、肝纤维化、骨与关节疾病(例如骨质疏松症)。组织蛋白酶抑制剂作为制药流水线中治疗各种疾病的药物候选物包括肝纤维化的治疗,而组织蛋白酶K抑制剂由于其在骨吸收中的关键作用及其牵涉骨质疏松症也成为许多研究的目标。
类风湿关节炎的特征在于慢性滑膜关节发炎以及活化的CD4+ T细胞和APC,例如树突状细胞和巨噬细胞的浸润。它涉及关节软骨的逐渐破坏,最终导致关节功能丧失。除了金属蛋白酶之外,在风湿性关节炎患者的滑液中还鉴定出例如胶原蛋白酶和蛋白聚糖酶,溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶B和L。此外,组织蛋白酶B和L也牵涉骨降解。
组织蛋白酶B在CTSB基因编码的人类中。组织蛋白酶B属于木瓜蛋白酶家族的溶酶体半胱氨酸蛋白酶,并且在胞内蛋白水解中起重要作用。组织蛋白酶B是在粗糙的内质网上作为一种具有17个氨基酸的信号肽的前原酶而合成。然后将43/46kDa的细胞前溶酶素B转移到高尔基体中,并在其中形成活性组织蛋白酶B。成熟的组织蛋白酶B由25-26kDa的重链和5kDa的轻链组成,它们通过二硫键的二聚体连接。组织蛋白酶B是具有内肽酶和外肽酶活性的溶酶体半胱氨酸蛋白酶,其可能在蛋白质更新中起作用,并且典型地与参与自噬和免疫应答的溶酶体有关。组织蛋白酶B在组织蛋白酶中是独特的,因为它具有两个构象,即外肽酶(羧基二肽酶活性)和内肽酶活性,这归因于存在约20个氨基(Ile105-Thr125)酸插入物,称为“闭环”。当组织蛋白酶B充当外肽酶时,闭环没有通过两个盐桥(Asp22-His110和Asp224-Arg116)与酶体共价连接阻断了活性位点在底物引发位点的末端上的活性位点断裂。该事件仅在P1’和P2’位置留下了易裂键的底物C-末端的两个氨基酸残基的空间。此外,闭环提供了两个His残基(His110和His111),这些残基与底物的C末端羧化物结合,从而使外肽酶具有活性。外肽酶活性的最佳pH值约为5,这对于溶酶体隔室而言为适合的。
组织蛋白酶B在细胞内蛋白质分解代谢中起作用,在某些情况下还可能参与其他生理过程,例如免疫应答、激素激活和骨转换中抗原的加工。组织蛋白酶B可能会增强其他蛋白酶的活性,包括基质金属蛋白酶、尿激酶(丝氨酸蛋白酶尿激酶纤溶酶原激活物)和组织蛋白酶D。因此,蛋白酶抑制剂表达降低。也有证据表明组织蛋白酶B与气道和关节的慢性炎性疾病的病理以及胰腺炎有关。组织蛋白酶B对于胞外基质成分的蛋白水解、细胞间通讯的破坏和蛋白酶抑制剂表达的降低具有至关重要的地位。也有证据表明组织蛋白酶B牵涉气道和关节的慢性炎性疾病的病理学情况以及胰腺炎。
组织蛋白酶B在调节途径中也起β-分泌酶的作用,并且为分泌的胞外Aβ(淀粉样β肽)的主要来源。Aβ形成聚集体,其被广泛认为是阿尔茨海默病中的关键神经毒性剂。这些聚集体最终导致为阿尔茨海默病的病理特征的不溶性沉积物和致密的神经炎性斑块。因此,组织蛋白酶B的选择性抑制剂在阿尔茨海默病的潜在治疗中引起了巨大关注。
组织蛋白酶B也与纤维化疾病相关,包括乙型肝炎和丙型肝炎相关的肝纤维化,各种类型的脂肪变性(包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、各种形式的肺纤维化,包括特发性肺纤维化、肺活检后的间质性肺炎的病理学诊断、肾纤维化、心脏纤维化、视网膜血管生成、视网膜纤维化、视网膜神经胶质增生、硬皮病、全身性硬化和瘢痕疙瘩和其他形式的瘢痕形成。
组织蛋白酶L是一种重要的溶酶体内肽酶,与蛋白质降解的启动有关。组织蛋白酶L是肽酶C1家族的成员(半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶样家族的成员),在各种过程中起着重要作用,这些过程包括正常的溶酶体介导的蛋白质更新、抗原加工、骨吸收、蛋白质加工和细胞凋亡。组织蛋白酶L在细胞内溶酶体蛋白水解和外基质降解中起主要作用。组织蛋白酶L还牵涉糖尿病、免疫应答、关节软骨基质降解以及其他病理过程、包括骨质疏松症、肌病中的肌原纤维坏死、心肌缺血、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、肾病、病毒感染和肺气肿。肺气肿发生归因于肺弹性蛋白通过源自肺泡巨噬细胞的弹性蛋白酶(包括组织蛋白酶B、H、K、L和S)介导的过程进行性丧失或紊乱而发生。通过蛋白水解活性,组织蛋白酶L使呼吸道的分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)、α1-抗胰蛋白酶和两种主要的呼吸道蛋白酶抑制剂失活,此外,肺气肿患者肺的上皮细胞衬液具有增加的组织蛋白酶L活性,这共同导致组织蛋白酶L在肺气肿的进展中可能起主要作用。此外,对组织蛋白酶L的抑制也被证明可以阻断某些包膜病毒的进入过程,例如严重急性呼吸器官综合征冠状病毒(SARS-CoV)、埃波拉病毒(EBOV)、Hendra病毒(HeV)和Nipah病毒(NiV)病毒感染。有包膜病毒迫切需要组织蛋白酶L进行糖蛋白加工和裂解,以使病毒融合并进入宿主细胞。组织蛋白酶L同样参与代谢综合征,因为它控制脂肪形成和外周葡萄糖耐量。在肾脏疾病中,组织蛋白酶L通过蛋白水解过程中的发动蛋白调节足细胞功能,从而调节蛋白尿。组织蛋白酶L同样参与组织重塑,胞外基质降解,活性神经肽的产生,并且在胸腺上皮细胞的抗原呈递中具有一定作用。组织蛋白酶L同样参与激素肽的生产,例如ACTH、β-内啡肽和α-MSH。
组织蛋白酶D参与溶酶体生物发生和蛋白质靶向,也可能参与抗原加工和肽片段的呈递。组织蛋白酶D与许多疾病有关,包括阿尔茨海默病,结缔组织疾病和肌肉营养不良。组织蛋白酶D(CTSD)是一种可溶性溶酶体天冬氨酸内肽酶,其由CTSD基因编码,并在粗糙的内质网中合成为proCTSD。去除信号肽后,使proCTSD靶向内体以形成有活性的48kDa单链中间体,然后靶向溶酶体以形成具有完全活性的成熟蛋白酶,该蛋白酶由34-kDa重链和14-kDa轻链组成。除组织蛋白酶D外,众所周知的天冬氨酰蛋白酶还包括HIV天冬氨酰蛋白酶,肾素,胃蛋白酶A和C,BACE,疟原虫天冬氨酸蛋白酶或天冬氨酰血红蛋白酶。尚无已知的CTSD内源性抑制剂,且链霉菌属(Streptomyces)细菌而非真核动物细胞可合成称为胃酶抑素的天然抑制剂。在溶酶体中,发现成熟的CTSD主要在pH低于5时具有活性。但是,CTSD是唯一的蛋白水解酶,其在不同组织中的表达可响应于生长因子、细胞因子和维生素而受到调节。
组织蛋白酶D通常牵涉胞内或吞噬蛋白降解,且由此在蛋白质代谢、蛋白质分解代谢和抗原加工中起重要作用。
组织蛋白酶D同样与大脑退化性改变(例如阿尔茨海默病)相关。因此,组织蛋白酶D与淀粉样β前体蛋白(AβPP)的切割有关。淀粉样蛋白-β前体蛋白的蛋白水解作用可以释放淀粉样蛋白-β蛋白,这导致大脑中形成坚硬和不可溶的斑块,并且显然与阿尔茨海默病的发展有关。在与组织蛋白酶D的高蛋白水解活性相关的阿尔茨海默病患者的脑脊液中也发现组织蛋白酶D水平升高。此外,在亨廷顿病患者的活组织检查中测量到组织蛋白酶D活性也显著增加。
组织蛋白酶D在关节病的发展中也同样发挥着重要作用。因此,与正常髋相比,在患有关节炎的髋关节头部的关节软骨中测量到组织蛋白酶D的mRNA水平升高。组织蛋白酶D也显然在粘脂贮积病中起作用。组织蛋白酶D是软骨细胞中最广泛的蛋白酶,且其蛋白水解活性在骨关节炎患者的滑膜中、类风湿性关节炎患者的滑膜切除组织中或在关节病患者的软骨中同样得到了很好的确立。在关节病的情况下,在酸性水平的软骨区域会发生pH降低,其中组织蛋白酶D的蛋白水解活性最佳。pH值的这种降低对于理解软骨中的分解代谢过程至关重要。因此,在关节病的情况下,发现关节组织中的低pH值与疾病的严重程度和进展之间也具有直接的相关性。在pH为5.5时,会发生软骨的自身消化。胃酶抑素(peptatin)或利托纳韦可以在外植体培养物中抑制这种软骨的消化,这启示组织蛋白酶D在关节病中起着至关重要的作用,乃至起着关键作用,因为除BACE-1例外,胃酶抑素抑制天冬氨酰蛋白酶,并且已经在软骨组织中鉴定了只有组织蛋白酶D和BACE-1天冬氨酰蛋白酶。
因此,本发明的第三个方面提供了化合物,其用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂。
因此,本发明的第一个目的在于提供用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂的化合物。
本发明的第二个目的在于提供用作抑制自噬流和治疗和/或减轻和/或预防增加的自噬流相关疾病的药剂的化合物。
本发明的第三个方面提供了化合物,其用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂。
本发明的又一个目的是提供一种药物组合物,其包含治疗有效量的本发明的化合物、单独或彼此组合和/或与其他活性剂和/或药学上可接受的助剂、稀释剂或载体组合,本发明的目的还在于它们作为药剂的用途,其用于治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病和/或抑制自噬流和/或治疗和/或减轻和/或预防增加的自噬流相关疾病和/或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。
本发明的另一个目的在于提供用于治疗和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病和/或抑制自噬流和/或治疗与抑制自噬流相关疾病和/或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的方法。
本发明的上述和另外的特征和优点通过下列实施例并且参照附图将变得更显而易见,其中:
-图1描述了6小时和24小时HepG2细胞系处理后化合物2-3对组织蛋白酶B(CTSB)活性的影响(平均值±SD)。
-图2描述了6小时和24小时HepG2细胞系处理后化合物2-3对组织蛋白酶B和L(CTSB/L)活性的影响(平均值±SD)。
-图3描述了6小时和24小时HepG2细胞系处理后化合物2-3对组织蛋白酶D(CTSD)活性的影响(平均值±SD);
-图4:化合物2-3对两种肝细胞癌细胞系HepG2和Huh7中自噬流的影响;
-图5化合物2-2对RBE细胞系(肝内胆管上皮癌细胞系)中自噬流的影响。
-图6:化合物5-2对两种肝细胞癌细胞系HepG2和Huh7中自噬流的影响。
-图7:化合物2-3单独或与索拉非尼组合对大鼠的肝纤维化的影响;
-图8:化合物2-2和化合物5-3对大鼠的肝纤维化的影响;
-图9:通过天狼星红染色定量化合物2-2和化合物5-3对大鼠的肝纤维化的影响。
本发明基于如下鉴定:式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物可以用作在受试者、特别是哺乳动物中用于治疗纤维化和纤维化相关疾病、用于抑制和/或治疗和/或减轻和/或预防自噬流和相关疾病和/或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和相关疾病的药剂。
本发明还提供了制备本发明的化合物、用于其制备的中间体、包含本发明化合物的药物组合物的方法和作为在受试者、特别是哺乳动物中用于治疗纤维化疾病和相关疾病、用于抑制和/或治疗和/或减轻和/或预防自噬流和相关疾病和用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和相关疾病的药剂的用途。
根据本发明和发明,每当下文中所定义的术语或表述出现在文本中时,其是指下面给出的定义,并且必须照此理解:
◆"如本文所定义的"或“如上文所定义的”或“如上述所定义的”或"如所定义的"是指位于该表述之前的术语或表述首先如下所定义;这些表述是指对于每个基团的最广泛定义以及可以存在于如下说明书或最广泛权利要求中的每个实施方案中的每个取代基。
◆“即”是拉丁语表述也就是说(id est)的缩写,其翻译成“换句话说”。它用于引入已经描述的某些事件的改述或详细描述。
◆“例如”是拉丁语表述"例如(exempli gratia)"的缩写,其是指“为了实例的目的”或更通俗地为“如”。该术语用于引入已经描述的某些事件的实例。
◆“eq.”也是化学领域充分知晓的,其为"当量"的缩写,其为物质的量,所述量的物质在给定的化学反应中与任意量的另一种物质反应(或与任意量的另一种物质相当)。
◆表述“任选取代的”是指未被取代或被一个或多个取代基同时或独立地取代,所述取代基选自如本文所定义的卤原子;羟基;氰基;叠氮基;-硝基;羧基;-CF3;-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R8;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-(NR12-CH2CH2-)p-OR13;-(NR8-CH2CH2-)p-OR8’;-NR12-(CH2CH2-)p-NR12R13;-NR8-(CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R8;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12SO2-NR12R13;-NR8SO2-NR8R8’;-NR12R13;-NR8R8';-OR8;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子;一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8'及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基,优选所述任选取代的烯基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8'及其组合取代;如本文所定义的任选取代的炔基,优选所述任选取代的炔基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个-NR8R8'及其组合取代,如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个-NR8R8'及其组合取代,如本文所定义的任选取代的环烯基,优选所述任选取代的环烯基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个-NR8R8'及其组合取代,如本文所定义的任选取代的环炔基,优选所述任选取代的环炔基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个-NR8R8'及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;其中p为可以具有1,2、3、4或5的值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2,其中R8、R8’、R12和R13如通式(I)中所述。
◆表述“卤素”、“卤原子”、“卤素”或“卤素原子”无论在何处,显然都是指一个或多个原子,其可以选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、砹(At)和钿(tennessine)(Ts),优选氟、氯或溴,且更优选氟或氯。
◆表述“本发明化合物”、“本发明的各化合物”、“本公开的化合物”意在包括如上文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物,当上下文允许时,该表述包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、同位素变体、互变异构体、立体异构体及多晶型物。除非另有指示,否则单独的术语“化合物”的应用必须理解为式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其前药、其同位素变体、其互变异构体、其立体异构体及其多晶型物。
◆类似地,提及中间体,无论它们本身是否被要求保护,当上下文允许时都意味着包括它们的盐、溶剂化物和同位素变体。为了清楚起见,文本中有时会指出上下文允许的特定情况,但这些情况纯粹是示例性说明的,在上下文允许时并不旨在排除其它情况。
◆C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx,其中x为平等的整数,无论该分子的结构是直链的还是支链的。仅作为实例,“C1-C4”表示在该部分上存在1-4个碳原子,即包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此,仅作为实例,“C1-C4烷基”表示在烷基基团中存在1-4个碳原子,即,C1-C4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。无论在本文中何时出现,例如“1-10”的数值范围是指在给定范围内的每个整数;例如,“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子,无论该分子的结构是直链的还是支链的。
◆术语“烷基”单独或与其他基团组合是指1-20个碳原子(C1-C20个碳原子),优选1-16个碳原子(C1-C16个碳原子),更优选1-10个碳原子(C1-C10个碳原子)的低级烷基的支链或直链一价饱和脂族烃基。烷基可以为如本文所定义的任选取代的。
◆术语“低级烷基”单独或以组合方式表示具有1-10个碳原子的直链或支链烷基(“C1-C10-烷基”),优选具有1-5个碳原子的直链或支链烷基(“C1-C5-烷基”),且特别优选具有1-3个碳原子(“C1-C3-烷基”)的直链或支链烷基。低级烷基可以为如本文所定义的任选取代的。直链和支链低级烷基的非限制性实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构体戊基、异构体己基、异构体庚基、异构体辛基、异构体壬基、异构体癸基,优选甲基和乙基和丙基和异丙基和叔丁基和异丁基和仲丁基和异构体戊基,且最优选甲基和乙基和正丙基和异丙基和正丁基和叔丁基。
◆术语“烯基”表示包含烯键的直链或支链烃残基其中R’、R”、R”’和RIV是指烯基的剩余部分,其可以相同或不同。烯基部分的R’、R”、R”’和RIV部分可以为支链、直链或环状的。烯基可以具有2-10个碳原子(“C2-C10-烯基”),优选2-5个碳原子(“C2-C5-烯基”),特别优选2-4个碳原子(“C2-C4-烯基”)。烯基部分可以为支链、直链或环状的(其中,它还可以称作“环烯基”基团)。烯基还可以为具有2-6个碳原子的“低级烯基”,包括所有异构体形式(顺式、反式,Z、E)。烯基可以为如本文所定义的任选取代的。低级烯基的非限制性实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-戊烯-2-基、3-戊烯-4-基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、异己烯基。优选的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-丁烯-2-基和异戊烯基。
◆术语“炔基”表示包含炔键的直链或支链烃残基,其中两个碳原子形成三键R'-C≡C-R",其中R'和R"是指炔基的剩余部分,其可以相同或不同。炔基部分的R'和R"部分可以为支链、直链或环状的。炔基可以具有2-10个碳原子(“C2-C10-炔基”),优选2-5个碳原子(“C2-C5-炔基”),特别优选2-4个碳原子(“C2-C4-炔基”)。炔基可以为如本文所定义的任选取代的。炔基的非限制性实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、4-丁炔基、丁-2-炔-1-基、1-戊炔基、戊-2-炔-1-基、戊-3-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、戊-2-炔-3-基。优选的实例为丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基、丁-2-炔-1-基。炔基还可以为具有2-6个碳原子的“低级炔基”(“C2-C6-炔基”)。
◆术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳烃(例如芳基和杂芳基)和非芳烃(例如,环烷基和非芳族杂环)。环可以是单环或多环。环可以是任选取代的。
◆术语“环系”是指一个环或多于一个环。
◆术语“元环”可包括任何环状结构。术语“元”意指表示构成环的骨架原子的数目。因此,例如,环己基、吡啶、苯、吡喃和噻喃是6-元环,而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5-元环。
◆术语“稠合的”是指其中两个或更多个环共享一个或多个键的结构。
◆稠合系统的示例性实例包括如下部分:
◆术语“环烷基”表示仅包含碳和氢的单环或多环基团,其为饱和环且包含3-12个碳原子“C3-C12-环烷基”,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸烷。环烷基包括具有3-12个环原子的基团“C3-C12-环烷基”,优选3-8个环原子“C3-C8-环烷基”,且更优选3-7个环原子“C3-C7-环烷基”,且仍然更优选3-6个环原子“C3-C6-环烷基”。根据结构的不同,环烷基可以包含相邻和取代环烯基和/或烯基。环烷基可以如本文所定义任选被取代。环烷基的示例性实例包括下列部分:
等。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
◆术语“杂环基”、“非芳族杂环”、“杂环烷基”、“杂环基”或“杂脂环族基团”表示完全饱和或不饱和的、但不完全不饱和的3-9元单环基团,优选3-7元单环基团,且更优选3-6元单环基团,或包含5-16个原子、优选5-14个原子且更优选5-10个原子且仍然更优选5-9个原子的稠合杂环环系,其具有至少一个杂原子,所述杂原子当多于一个时同时或独立地选自氧原子、氮原子或硫原子。杂环基的每个环可以具有至少一个杂原子,所述杂原子当多于一个时同时或独立地选自氮原子、氧原子和/或硫原子。“杂环烷基”可以为如本文所定义的任选取代的。共价结合至“杂环烷基”可以在杂原子处或经由碳原子结合。在某些实施方案中,非芳族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基,例如,包含氧代-或硫代的基团。杂环基可以为如本文所定义的任选取代的。杂环烷基的实例包括、但不限于内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫酰亚胺、环状氨基甲酸酯、环脲、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二氧杂环己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烯、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-间二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、1,3-氧杂硫杂环戊烷以及对于氨基杂环来说的其N-氧化物。杂环烷基,也称为非芳香族杂环的示例性实例,包括:
等。
◆术语“杂环基”还包括碳水化合物的所有环形式,包括、但不限于单糖、二糖和寡糖。优选的杂环基为吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、双-四氢呋喃、吗啉、四氢吡喃、硫吗啉和葡糖醛酸等。杂环基可以为如本文所定义的任选取代的。
◆术语“环系取代基”是指任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地选自如本文所定义的卤原子、被一个或多个卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链烷基、如本文所定义的氟烷基、被一个或多个卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链烯基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链炔基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链环烷基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链环烯基、被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的或未被其取代的如本文所定义的直链或支链环炔基、如本文所定义的烷氧基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、羧基。
◆术语“环烯基”是指非芳族单环或多环系统,其包含约3-约12个碳原子,优选约5-约10个碳原子,优选约5-约7个碳原子,优选约5-约6个碳原子,其包含至少一个碳-碳双键C=C。环烯基可以任选被一个或多个相同或不同的并且如上所定义的“环系取代基”取代。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基,环己烯基,环庚-1,3-二烯基等。适合的多环环烯基的非限制性实施例是例如降冰片烯基等。环烯基可以为如本文所定义的任选取代的。
◆术语“环炔基”是指包含至少一个碳-碳三键(C≡C)的约8-约12个碳原子,优选约8-约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。环炔基可以任选被一个或多个相同或不同的并且如上所定义的“环系取代基”取代。单环环炔基的非限制性实例包括环辛炔基,环壬炔基,环癸炔基等。环炔基可以为如本文所定义的任选取代的。
◆术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被如本文所定义的卤原子替代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替代的某些实施方案中,卤原子彼此全部相同。在其中两个或更多个氢原子被卤原子替代的其他实施方案中,卤原子彼此全部相同或并不完全相同。
◆如本文所用的术语“氟烷基”是指其中至少一个氢被氟原子替代的烷基基团。氟烷基的实例包括但不限-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH(CH3)2等。“氟烷基”可以如本文所定义地任选地被取代。
◆术语“羧基”是指基团-CO2H。
◆术语“键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时,两个原子或两个部分之间的化学键。
◆“烷氧基”基团是指—O(C1-C10烷基)基团、—O(环烷基)基团、—O(杂环基)基团,其中“C1-C10烷基”、“C1-C10环烷基”和“杂环基”如上文所定义。术语“低级烷氧基”是指基团R'-O-,其中R'为低级烷基,且术语"低级烷基"具有上文给出的含义。烷氧基可以为如本文所定义的任选取代的。低级烷氧基的非限制性实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基,优选甲氧基和乙氧基和异丙氧基和叔丁氧基,最优选甲氧基和乙氧基。“烷氧基”基团的示例性实例包括、但不限于下列烷氧基分子系统:
◆术语“杂原子”是指除碳或氢之外的原子。杂原子典型地独立地选自氧(O)、硫(S)、氮(N)、硅(Si)、硼(B)和磷(P),但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中,两个或更多个杂原子可以彼此全部相同,或者两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其它杂原子。
◆如本文所用,术语“巯基”是指式-SH的基团。
◆如本文所用,术语“羟基”是指式-OH的基团。
◆术语“氰基”是指式—C≡N的基团。
◆术语“氰基烷基”是指如本文所定义的(C1-C10)-烷基基团,其被至少一个式—C≡N的氰基取代。
◆术语“叠氮基”是指式—N=N=N的基团—N3。
◆术语“硝基”是指式—NO2的基团。
◆术语“氨基”是指基团—NH2。
◆术语“或不进一步被取代”或“任选地或不进一步被取代”是指所涉及的基团可以是“任选取代的”基团,其可以被一个或多个另外的基团取代,所述另外的基团各自和独立地选择,它们相同或不同。
◆如本文所用,术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”是指分子的特定碎片或官能团。化学部分经常被认为包含在分子中或附接在分子上的化学实体。
◆术语“芳族”是指具有包含4n+2π电子的离域π-电子系统的平面环,其中n是从包括0(n∈N0)的正自然数中选择的整数。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的原子形成。芳族可以为如本所定义的任选取代的。术语“芳族”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶、噻唑)。该术语包括单环或稠环多环基团(即共有相邻的碳原子对的环,例如喹啉、喹唑啉,苯并噁唑)。
◆术语“芳基”是指芳族环,其中形成环的每个原子都是碳原子。芳环可以包含五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的碳原子,优选5-16个碳原子,更优选5-12个碳原子,并且,仍然更优选5-10个碳原子,且是指任意稳定的单环、双环和三环系统,其中至少一个环是芳族的。芳基可以为如本所定义的任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、联苯基和茚基。取决于结构,芳基可以为单基或二基,在这种情况下,其被称为亚芳基。亚芳基的实例包括,但不限于苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、萘-2,7-二基、萘-2,6-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、苊萘-二基、菲-3,8-二基、荧蒽-二基、3-甲基苯-1,4-二基等。“芳基”基团的示例性实例包括、但不限于下列芳基分子系统:
◆术语“杂芳基”或“杂芳族基团”通常是指5-8元环,优选5-6元环的芳族分子系统,其包含至少一个杂原子,所述杂原子多于一个时同时或独立地选自氮(N)、氧(O)和/或硫(S),且包含1-7个碳原子。包含单环杂芳基的此类杂芳基的实例为、但不限于:吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噻唑基和噻唑基。术语“杂芳基”进一步是指包含两个5-或6-元环的双环或三环芳族或部分不饱和基团,其中一个或多个环可独立地包含一个、两个、三个或四个独立地选自氮(N)、氧(O)和/或硫(S)的原子,例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噻唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[c]异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶基、嘌呤基、吲唑基、吲嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噁唑并[5,4-d]嘧啶基、噁唑并[4,5-d]嘧啶基、噻唑并[5,4-d]嘧啶基、噻唑并[4,5-d]嘧啶基、噁唑并[4,5-b]吡嗪基,噻唑并[4,5-b]吡嗪基、异噁唑并[4,5-b]吡嗪基、异噻唑并[4,5-b]吡嗪基、异噁唑并[4,5-d]嘧啶、异噻唑并[4,5-d]嘧啶、异噁唑并[5,4-d]嘧啶、异噻唑并[5,4-d]嘧啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c]嘧啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡啶基、异噁唑并[4,5-b]吡啶基、异噁唑并[4,3-d]嘧啶、异噻唑并[4,3-d]嘧啶并[3,4-d]嘧啶基、异噻唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶基。术语“杂芳基”或“杂芳族”是指包括一个或多个环和一个或多个独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的芳基基团。含N的“杂芳基”或“杂芳族”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮(N)的芳族基团。杂芳基可以为如本文所定义的任选取代的。
◆术语“杂芳基”或“杂芳族”还同样指稠合的杂芳基系统,其中两个或多个环共享一个或多个的键,包含7-16个环原子,优选8-13个环原子,更优选8-10个环原子,所述环原子包含1、2、3、4或5个同时或独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子,且包含至少一个碳原子(C),条件是稠合环不包括相邻的氧(O)和/或硫(S)原子。所述“杂芳基”可以为如本文所定义的任选取代的。与杂芳基共价结合可以出现在杂原子上或通过碳原子。还包括环氮的N-氧化物以及杂芳基,其中环氮被任选取代的烷基取代以形成季胺。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、噻唑基(thiozolyl)、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹唑啉基、吡嗪基及其N-氧化物等。可以考虑所有位置异构体(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基)。杂芳基可以为如本文所定义的任选取代的。“杂芳基”或“杂芳族”基团的示例性实例包括但不限于下列杂芳基分子系统:
◆术语“杂螺环”是指包含3-8个碳(C)原子和如本文所定义的1或2个杂原子的螺环结构,所述杂原子优选同时或独立地选自氮(N)、氧(O)和硫(S),条件是杂原子可以相邻,也可以不相邻。杂螺环基团可以为如本文所定义的任选取代的。
◆如本文所用的,“同位素变体”是指包括本文所述的药用盐、水合物、溶剂化物及其前药在内的本公开的化合物,其中一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以掺混入本公开的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素,例如分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、180、170、18F、31P、32P、35S、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。本公开的化合物的同位素变体可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(3H)和碳-14(14C)标记的化合物因其易于制备和可检测性而特别优选。此外,用较重的同位素如氘(2H)的替代可以提供某些由更高的代谢稳定性而产生的治疗优势,例如增加体内半衰期或减少剂量需求,因此在某些情况下可能是优选的。包括其药用盐、酯、溶剂化物、水合物及前药在内的本发明化合物的同位素变体可通过本领域已知的任何手段制备。此外,用较重的同位素(例如氘)取代常规丰度的氢(1H)可以提供某些治疗优势,例如,由改善的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质产生的优势,产生具有改善的功效、安全性和/或耐受性。通过用13C替换常规丰度的12C也可以获得益处。
◆术语“保护的”、“保护基”和“保护性基团”是指在某些化学反应条件下存在阻止或阻断分子中特定化学反应性官能团化学反应的部分(即保护基)。保护基可以根据被保护的化学反应基团的类型以及采用的反应条件和分子中存在另外的反应基团或保护基团(如果有的话)的不同而改变。本领域中已知的保护基可以在Kocienski,P.PROTECTING GROUP,第3版,Georg Thieme Verlag(2003)或Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS,第4版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY(2006)中找到。
◆术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性并且在生物学上或其它方面不是不合需要的盐。药学上可接受的盐对被治疗受试者的整体健康没有持久的有害作用,或者没有消除化合物的生物学活性或特性,并且是相对无毒的,即可以对受试者施用所述材料、制剂、组合物或成分,而不会引起不期望的生物学作用或者与组合物所含有的任何成分不以有害的方式发生相互作用。用无机酸形成盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,优选盐酸、硫酸、以及用有机酸形成盐,例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、戊二酸、肉桂酸、扁桃酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外,这些盐可以通过将无机碱或有机碱加到游离酸中来制备。源自无机碱的盐包括,但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括、但不限于如下的盐:伯、仲和叔胺、取代胺、包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂,例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-(2-羟乙基)吡咯烷、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、N-乙基哌啶、多胺树脂等。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物也可以两性离子的形式存在。适合的盐的清单可以在如下文献中找到,例如,"Remington's PharmaceuticalSciences",第22版,Allen Loyd V.Jr.,(2012);和"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"第2版,Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2011)。式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物的特别优选的药学上可接受的盐为盐酸盐。
◆式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物也可以被溶剂化,例如水合的。该溶剂化可以在制造过程中完成,或者可以由于最初无水的式A或B的化合物的吸湿性而发生(水合)。术语“药学上可接受的盐”也包括生理学上可接受的溶剂化物。其中,术语“溶剂化物”是指本文所述的本发明的化合物,其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的药学上可接受的溶剂。在一些实施方案中,可以在用溶剂结晶的过程中形成溶剂化物。例如水、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲苯、乙酸异丙酯、二噁烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醇、丙酮、甲基丁基酮、环己烷、庚烷、1-丁醇、2-丁醇、甲基环己烷、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、1-戊醇、1-丙醇、叔丁基甲基醚、乙酸或甲醇等。溶剂化物的非限制性实例包括当溶剂为水时可形成的水合物,以及当溶剂为醇时可形成的醇化物。在一些实施方案中,化合物为单一多晶型物。在另一些实施方案中,化合物为多晶型物的混合物。在其他实施方案中,化合物为结晶形式。在其他实施方案中,化合物为无定形形式。
◆术语“水合物”是指本文所述的本发明的化合物,其还包括化学计量或非化学计量的量的由非共价分子间力结合的水。水合物包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。本发明化合物及其药学上可接受的盐的水合物可以通过使这些化合物或其药学上可接受的盐在适合的条件下与水接触以产生所选择的水合物来制备。
◆术语“溶剂化物”是指本文所述的本发明化合物,其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。在一些实施方案中,在用例如水、乙醇、异丙醇这样的溶剂结晶的过程中可以形成溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括当溶剂为水时可以形成的水合物,以及当溶剂为醇时可以形成的醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅作为实例,本文所述化合物的水合物可以方便地通过使用有机溶剂从水/有机溶剂混合物中重结晶制得,所述有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醇、乙腈、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、环己烷、庚烷、1-丁醇、2-丁醇、甲基环己烷、甲苯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、1-戊醇、1-丙醇、叔丁基甲基醚、乙酸或甲醇。另外,本文提供的化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在。通常,就本文提供的化合物及其用途而言,溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
◆术语“异构体”是具有相同分子式,但在性质、原子的键合顺序或原子在空间中的排列不同的化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”,不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”,或有时是光学异构体。本发明范围内关注式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物的所有立体异构体(例如,由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些立体异构体)、对映体形式和非对映体形式,可以是混合物,或者是纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在任何一个碳原子上具有不对称中心。因此,它们可以以其外消旋体的形式、以纯对映体和/或非对映体的形式或以这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。混合物可具有任何所需的立体异构体混合比。因此,例如,具有一个或多个手性中心并且以外消旋体或非对映体混合物形式存在的本发明的化合物可以通过本身已知的方法拆分为其光学纯的异构体,即对映异构体或非对映异构体。本发明的手性中心可以具有如IUPAC1974Recommendations所定义的S或R构型,并且可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”表示。外消旋体或非对映异构体混合物中可能存在的本发明化合物的分离可通过在手性或非手性相上进行柱分离,分步结晶或通过任选从旋光性溶剂中重结晶或使用旋光性酸或碱或通过用旋光活性试剂(例如,旋光醇、旋光胺、旋光酸)衍生化并随后消除基团来进行。本领域技术人员众所周知的拆分方法包括使用立体选择性化学或酶试剂的同等动力学拆分技术。立体选择性合成是化学或酶促反应,其中本领域技术人员众所周知,在形成新的立体中心时或在现有立体中心的转化过程中,单一反应物形成立体异构体的不相等混合物。立体选择性合成包括对映和非对映选择性转化,并且可能涉及使用手性助剂、试剂或催化剂。在某些情况下,本发明的化合物可能具有一个或多个双键,其中每个双键均以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合形式存在。本发明的化合物可以包含碳环或杂环,因此,存在由于环上的取代基排列而导致的几何异构体,所述环例如,环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢-2H-吡喃、1,4-二噁烷等。碳环或杂环上的取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型,其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准命名法使用。除非另有说明,否则描述碳环或杂环的结构涵盖“Z”和“E”异构体。碳环或杂环上的取代基也可以称为“顺式”或“反式”,其中术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧,而术语“反式”表示取代基在环的平面的相对侧。其中取代基位于环平面的同一侧和相对侧的化合物的混合物标为“顺/反”。下面描述了“R”、“S”、“E”、“Z”、“顺式”、“反式”异构体的示例性实例:
◆在本说明书和/或权利要求书中,具有不满足化合价的任何结构式、化合物、部分或化学示例被认为具有足以满足化合价的氢原子。
◆术语“受试者”、“患者”或“个体”可互换使用。如本文所用,术语“受试者”是指动物(例如鸟类、爬行动物和哺乳动物),优选哺乳动物,包括非灵长类动物(例如骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、山羊、绵羊、猫、狗、大鼠和小鼠)和非灵长类动物(例如猴子、黑猩猩和人)。哺乳动物是哺乳动物类别的任何成员,包括但不限于人类、非人类灵长类动物,例如黑猩猩,以及其他猿类和猴子物种;农场动物,例如牛、马、绵羊、山羊、猪;家畜,例如兔子、狗和猫;实验动物包括啮齿类动物,例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳类动物的例子包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一些实施方案中,所述受试者是哺乳动物。在优选的实施方案中,受试者是人。
◆术语“疗法”和“治疗”是指可以用于预防、治疗、管理或改善疾病(包括病毒或细菌感染或与之相关的症状,纤维化、辐射等)的任何方案、方法、组合物、制剂和/或药剂。在某些实施方案中,术语“疗法”和“治疗”是指可用于治疗、管理、预防或改善本领域技术人员已知的不同疾病的生物疗法、支持疗法和/或其他疗法。
◆术语“自噬流”是指在细胞环境(体外)和/或受试者(体内)和/或受试者的特定器官和/或受试者的器官亚部分中自体吞噬降解活性的量度。
◆术语“肝功能”是指肝脏的正常功能,包括但不限于合成功能,包括但不限于蛋白合成,例如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶,例如丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶或5'-核酸酶或γ-谷氨酰胺转肽酶等);胆红素合成、胆固醇合成、胆汁酸合成;肝代谢功能,包括但不限于碳水化合物代谢、脂质代谢;外源分子(例如药物和有毒物质)的解毒;血液动力学功能,包括内脏和门静脉血流动力学等。
◆术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗受试者的生存期的化合物量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化,并且可以本领域已知的方式确定。在每种具体情况下,将这种剂量调整至个体需求,包括所施用的一种或多种特定化合物,施用途径,所治疗的病症以及所治疗的患者。通常,对于体重约70kg的成年人口服或胃肠外施用,每日剂量0.1mg-5g,优选约0.1mg-1g,更优选0.5mg-500mg,且最优选约1mg-300mg应当是合适的,尽管在指示时可以超过上限。每日剂量可以单剂量或分剂量施用,或者对于肠胃外施用,可以作为连续输注给予。
◆如本文所用,术语“施用(administer)”,“施用(administering)”,“给药”等是指可用于能够使化合物或组合物递送至所需生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内、关节内、滑膜内、动脉内或输注)、局部、喷雾、鼻部、吸入、口含、阴道、直肠施用、皮下、跨粘膜、眼用制剂、腹膜内或通过植入型储库施用。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在优选的实施方案中,本文所述的化合物和组合物通过口服和通过胃肠外注射施用,且优选通过口服施用。
◆如本文所用,术语“共同给药”,“与......组合施用”及其语法等同物等意指包括将所选的多种治疗剂施用于单一个体,并且旨在包括以下治疗方案:其中药剂通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药。在一些实施方案中,本文所述的化合物将与其他药剂共同给药。这些术语包括向动物施用两种或更多种药剂,使得药剂和/或其代谢物同时存在于动物中。它们包括在单独的组合物中同时给药,在单独的组合物中在不同时间给药,和/或在其中存在两种药剂的组合物中给药。因此,在一些实施方案中,本发明化合物和其他药剂在单一组合物中给药。在一些实施方案中,将本发明化合物和其他试剂混合在组合物中。
◆术语“活性成分”、“活性物质”或“活性剂”是指化合物,其单独地或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用于个体,以用于治疗、预防或改善疾病状态、病症或疾病的一种或多种症状。如本文所用的,“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的光学活性异构体。
◆如本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”是指足够量的所施用的至少一种药剂或化合物,其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或疾病状态的一种或多种症状。结果可以是减少和/或减轻疾病的迹象、症状或原因,或生物系统的任何其他期望的改变。例如,用于治疗用途的“有效量”是提供疾病的临床显著降低所需要的包含本文公开的化合物的组合物的量。适当的“有效”量可能因个人而异。可以使用诸如剂量递增研究或药代动力学研究这样的技术来确定任何个案中的适当“有效”量。
◆术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指化合物或其药物组合物,其施用于受试者以治疗、预防或改善疾病状态、病症或疾病的一种或多种症状。
◆术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任意和所有材料,包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂,以及其他与药物施用相容的材料和化合物。除了与活性化合物不相容的任何常规介质或试剂之外,关注其在本发明组合物中的应用。还可以将补充的活性化合物掺入组合物。可以通过应用本领域已知的技术制备这些组合物,所述本领域已知的技术如下列文献中所述:Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第10版)2014,Loyd Allen,Howard C.Ansel编辑,Wolters Kluwer Health出版;和Remington:The Science andPratice of Pharmacy(第21版)2012,Loyd V.Allen编辑,Pharmaceutical Press出版,它们各自通过引用并入本文。
◆如本文所用,术语“药物组合物”是指生物活性化合物任选地与至少一种药学上可接受的化学成分混合,例如包括、但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、赋形剂等,其直接或间接来源于任意两种或多种成分的组合、复合或聚集或由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用。因此,本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任意组合物。
◆如本文所用,术语“药物组合”、“施用另外的疗法”、“施用另外的治疗剂”等是指由多于一种的活性成分的混合或组合产生的药物疗法,并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指至少一种本文所述化合物和至少一种联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于个体。术语“非固定组合”是指本文所述的至少一种化合物和至少一种联合药剂作为单独的实体同时地、并行地或具有可变的间隔时间限依次地施用于个体,其中这样的施用在个体体内提供两种或更多种化合物的有效水平。这些也适用于鸡尾酒疗法,例如施用三种或更多种活性成分。
◆术语“抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟(retardation)”为了本发明的目的旨在表示如下:“部分或完全抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟”。在这种情况下,通过常规的测量和测定方法测量和测定这种抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟是在本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此,例如,可以相对于完全抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟来测量和测定部分抑制(inhibiting)、抑制(inhibition)和/或延迟。
◆术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”意为包括延迟和/或排除病症、疾病或疾病状态和/或其伴随症状的发作的方法;阻止个体获得病症、疾病或疾病状态;或减少个体获得病症、疾病或疾病状态的风险。
◆术语“治疗(treat)”,“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指在将疗法施用于受试者以治疗疾病的上下文中,因施用疗法或疗法组合产生的如下效果的1、2、3、4、5种或5种以上:(i)疾病严重程度和/或与之相关的症状的减轻或改善;(ii)疾病持续期和/或与之相关的症状的减少;(iii)疾病和/或与之相关的症状的消退;(iv)病原体滴度降低;(v)与疾病相关的器官衰竭减轻;(vi)受试者住院治疗减少;(vii)住院治疗期限减少;(viii)受试者存活增加;(ix)感染消除;(x)感染进程和/或与之相关的症状抑制;(xi)病毒或细菌从细胞、组织或受试者扩散至另一细胞、组织或受试者的防止;和/或(xii)对另一种疗法效果的增强或改善。而且,通过消除或改善与潜在疾病有关的一种或多种生理症状,从而获得治疗益处,从而尽管个体仍然遭受潜在疾病的折磨,但是在个体中观察到了改善。为了预防益处,将组合物施用于有患特定疾病风险的个体,或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的个体,即使尚未诊断出该疾病。
◆术语“放射疗法”、“放射治疗”或“放疗”是本领域常用的术语,是指多种类型的放射疗法,包括内部和外部放射疗法、放射免疫疗法和使用各种类型的辐射,包括X-射线、伽马射线、α粒子、β粒子、光子、电子、中子、放射性同位素和其他形式的电离辐射。优选地,放疗涉及使用X-射线。
◆术语“纤维化”和“器官纤维化”是指纤维结缔组织作为对损伤或损害的修复性反应在器官中的发展。纤维化可以指作为正常愈合的一部分而发生的结缔组织沉积,或指作为病理过程而发生的过量组织沉积。当因伤害而发生纤维化时,使用术语“瘢痕形成”。纤维化是局部慢性炎症的结果,其特征是活化的成纤维细胞产生的胞外基质蛋白(ECM)异常沉积。体内发生的一些主要纤维化类型为:
-肺纤维化,是指导致间质性肺损伤,随后发生纤维化并最终失去肺弹性的多种病症。肺纤维化可能是多种其他疾病的继发性疾病,但在许多情况下其根本原因尚不清楚,在这种情况下,使用术语特发性肺纤维化。
-肝纤维化,其最终导致肝硬化。肝硬化是指瘢痕组织和结节,它们取代了肝组织并破坏了肝功能。该病症通常是由酒精中毒、肝硬化、糖尿病、脂肪肝疾病、肝硬化性和非肝硬化性门静脉高压、病毒性肝炎(包括乙型肝炎病毒、丁型肝炎或丙型肝炎病毒)感染、自身免疫性肝炎、胆道阻塞、铁超负荷(血色素沉着症)、非酒精性脂肪肝病,包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、局灶性脂肪肝,胆汁淤积性肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化、巴-希二氏综合征、心力衰竭、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化导致。
-心脏纤维化,其在心脏损伤后发生。由于心肌梗塞而受损的心脏区域可能会发生纤维化。心脏纤维化会影响心脏的瓣膜以及肌肉,从而使心脏变硬且难以适应。这会增加心力衰竭的风险。
-皮肤纤维化,其是指对损伤反应而在皮肤上形成的瘢痕组织,称为瘢痕疙瘩。
-硬皮病或全身性硬化症,其为结缔组织的自身免疫性疾病,主要影响皮肤,但也可能累及其他器官,例如肾脏、心脏和肺。
-肠纤维化,其是炎症性肠病(IBD)的常见并发症,并且在溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)中均可发生,但在克罗恩氏病中更为普遍。
-眼纤维化,其是指眼组织对损伤的反应。损伤可能是由于机械损伤或各种新陈代谢机能障碍而导致的,包括对炎症、局部缺血和退行性疾病的反应。对这种损伤的局部反应包括炎性细胞的浸润、新血管形成、改变的血管通透性、成纤维细胞和成纤维细胞样细胞的增殖、胞外基质的修饰以及最终对受损组织的某种消退。眼纤维化包括黄斑纤维化、黄斑前纤维化、视网膜纤维化、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、增生型糖尿病视网膜病变、眼外肌纤维化、纤维血管瘢痕形成、视网膜神经胶质增生、视网膜下纤维化、视网膜外层纤维化。
-肾纤维化或肾脏纤维化是几乎在每种类型的慢性肾脏疾病中都会发生的胞外基质过度积聚的必然结果。肾或肾脏纤维化是指肾小管间质性肾纤维化、肾小球硬化、肾小球损伤、糖尿病性肾病。
◆如本文所用,“病毒感染”是指病毒病原体导致的感染,其中基于来自受试者的症状或基于来自受试者的生物样品中存在病毒病原体的证实存在临床感染证据。
◆如本文所用,“非病毒感染”是指非病毒病原体导致的感染,例如细菌、真菌、原生动物或寄生虫,其中基于来自受试者的症状或基于来自受试者的生物样品中存在非病毒病原体的证实存在临床感染证据。
◆如本文所用,术语“传染性”描述了生物体进入宿主,在宿主中存活和繁殖的能力,而疾病的“传染性”则表明该疾病可以相对容易地传播给其他宿主。
◆如本文所用,术语“感染”是指外来物种(包括细菌、病毒、真菌、原生动物或寄生虫)对宿主生物的有害定居。在感染中,感染生物通常以消耗宿主来寻求利用宿主的资源进行繁殖。感染生物或病原体会干扰宿主的正常功能。宿主对感染的反应由宿主免疫系统的体液和细胞成分决定。“隐性感染”是没有症状的感染。
◆“病原体”或“传染原”在本文中以同义词使用,其是指任何导致疾病的病毒、细菌、真菌、原生动物或寄生虫,它们感染并且导致动物或植物中的疾病。
◆如本文所用,措词“治疗病毒感染”或措词“治疗感染了病原体、特别是病毒的个体”包括缓解、降低病毒感染的频率、严重程度和/或持续时间或消除其一种或多种症状。
◆如本文所用,“介质”是指体外或体内溶液、体液、细胞或组织。
◆为了通过主要的动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢,也可以将氘(2H)掺入式(I)的化合物中。主要的动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应速率的变化,这又是由同位素交换后形成共价键所必需的基态能量的变化引起的。较重的同位素交换通常会导致化学键的低能级状态降低,从而导致限速键断裂的速率降低。如果键断裂沿着多产物反应的坐标在鞍点区域中或附近发生,则产物分布比率可以基本上改变。例如,如果氘在一个不可交换的位置与一个碳原子键合(例如共价连接至芳基环,其中所述芳基环是苯基或萘基,则另一个实例是苄型氢原子:Ph-CH2-),kM/kD=2-7的速率差异是典型的。如果该速率差异成功地应用于易氧化或细胞色素代谢的式(I)化合物,则该化合物在体内的特性可因此得到显著改变,从而导致药代动力学特性改善。当发现和开发治疗剂时,本领域技术人员试图优化药代动力学参数,同时保留所需的体外特性。可以合理地假设许多药物动力学特性较差的化合物倾向于氧化代谢。当前可用的体外肝微粒体测定法提供了有关这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息,这反过来又使得可以合理设计具有通过对这种氧化代谢的耐受来改善稳定性的式(I)的氘代化合物。由此获得了式(I)的化合物的药代动力学曲线的显著改善,并且可以根据体内半衰期(T/2)的增加、最大治疗效果浓度(Cmax)、剂量响应曲线(AUC)下的面积和F并且就减少的清除率、剂量和材料成本而言定量地表示。以下旨在示例上述定义:将具有多个潜在的氧化代谢攻击位点的式(I)化合物制备成一系列类似物,例如苄型氢原子(例如Ph-CH2-)和键合在氮原子α位上的碳原子上的氢原子(例如N-CH2-),其中氢原子的各种组合被氘原子取代,因此,这些原子中的一些、大部分或全部氢原子被氘原子替代。半衰期的确定使得能够有利和准确地确定对氧化代谢的耐受性的改善程度。以这种方式确定,作为这种类型的氘-氢交换的结果,母体化合物的半衰期可以延长至多100%。在式(I)的化合物中用氘代替氢也可用于实现起始化合物代谢物谱的有利改变,从而减少或消除不期望的有毒代谢物。例如,如果有毒的代谢产物通过氧化碳氢键裂解(C-H)产生,则可以合理地假设氘代类似物将显著减少或消除不期望的代谢产物的产生,即使特定的氧化不是反应速率决定阶段也是如此。
◆术语“感觉过敏(hyperaesthesis)”与疼痛综合症有关。疼痛是一种复杂的感觉察知,作为一种急性事件,其具有警告和控制信号的特征,但是由于慢性疼痛已经消失,因此在这种情况下(作为慢性疼痛综合症)应被视为独立的综合症并加以治疗。痛觉过敏在医学上用于对疼痛的过度敏感性和对通常疼痛的刺激的反应的术语。例如,压力、热、冷或发炎可能会引起疼痛的刺激。痛觉过敏是一种感觉过敏形式,它是对刺激过度敏感的总称。异常性疼痛是医学上使用的术语,用于由通常不造成疼痛的刺激引起的疼痛感。
◆术语“前药”是指在生物系统内转化成本发明化合物的化合物。前药为无活性或活性低于药物自身的化学衍生物。在施用并在体内扩散后,前药衍生物经历一个或多个代谢过程,其释放出活性药物。前药向药物的转化通常是在酶促过程(通常通过代谢手段,例如水解、还原或氧化)的控制下进行,并且在其扩散到体内的过程中很少通过经典的化学反应进行。载体与药物之间的键可以是但不限于酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、亚胺、乙缩醛、醚(例如葡糖醛(glucoro)缀合)、可氧化的功能和分子系统、可还原的功能和可还原的分子系统、光活化的功能和光活化分子系统。例如,含有羟基的化合物的酯前药可以通过体内水解转化为母体分子。包含羟基的本发明化合物的适合的酯为,例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基双-β-羟基萘甲酸酯,龙胆酸酯(gestisates)、羟乙磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎宁酸酯。包含羧基的本发明化合物的酯前药的另一个实例可以通过体内水解转化成母体分子(酯前药的实例由Leinweber,F.J.Drug Metab.Res.1987(18),379-439描述;通过引用并入本文)。类似地,包含氨基的化合物的酰基前药可以通过体内水解转化成母体分子(这些和其他官能团包括胺、醇的前药实例描述在Prodrugs:Challenges and Rewards(部分1和2)中;Ed V.Stella,R.Borchardt等人,Springer,2007,和Prodrugs and Targeted Delivery:Towards BetterADME Properties Ed.J.Rautio,Seies Ed.R.Mannhold,H.Kubinyl,G.Folkers.Wiley-VCH2011,这些文献各自通过引用并入本文)。通常使用前药载体系统以便增加水溶性或脂溶性、降低毒性、增加敏感化合物的化学和生物学稳定性、增加体内循环时间(T1/2)、增加总药物暴露(AUC)和器官分布(PK-PD分布)和位点特异性靶向。
◆出于本发明的目的,作为在药物组合物中的术语“组合物”预期包括包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品以及直接或间接由任意两种或多种成分的组合、复合或聚集或一种或多种成分的解离或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的任意产品。因此,本发明的药物组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任意组合物。
◆如本文所用,“IC50”或“EC50”是指在由特定测试化合物诱导、引起或加强的特定响应的50%最大表达时引起剂量依赖性响应的该特定测试化合物的剂量、浓度或量。
◆术语“约”或“大约”是指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差,其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方案中,术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中,术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%内。
◆应理解,本文使用的措辞和术语是出于描述的目的,不应被视为限制。本文中“包括”、“包含”或“具有”及它们的变体的使用旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及其他的项目。
◆在某些情况下,本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以以不同的多晶型物形式存在,而且某些修饰物还可以为相对稳定的。化合物的所有这些多晶型形式都被认为属于本发明。如本文所用,术语“多晶型物”是指本文所述的本发明的化合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型物可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如,热或光)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)和溶出速率(可能影响生物利用度)。多晶型物典型地表现出不同的熔点、差示扫描量热法(DSC)曲线、IR光谱和X射线粉末衍射图案,其可用于鉴定。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如,差异氧化,使得剂型在由一种多晶型物组成时变色快于当其由另一种多晶型物组成时变色)或机械特性(例如,片剂在储存时崩解,因为动力学上有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物)或它们两者(例如,一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易分解)。多晶型物的不同物理性质会影响其加工。例如,一种多晶型物比另一种多晶型物更可能形成溶剂化物,或者可能比另一种多晶型物更难以过滤或除去杂质,例如,这归因于其颗粒形状或大小分布。本领域技术人员将理解,例如通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂,可以产生不同的多晶型物。例如,温度、压力、溶剂或溶剂混合物的变化可能产生多晶型物。另外,在一定条件下,一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。本发明包括所有这些多晶型物。
◆还已知化学物质在体内被转化为代谢产物,这些代谢产物在适当情况下甚至可能以更明显的形式同样引起所需的生物学作用。由本发明的任何化合物通过代谢在体内转化的任何生物活性化合物都是本发明范围和精神内的代谢物。如本文所用,术语“代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。
◆如本文所用,术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用,“代谢”是指生物体改变特定物质的过程的总和(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)。因此,酶可对化合物产生特定的结构改变。例如,细胞色素P450催化多种氧化和还原反应,而尿苷二磷酸葡糖醛酸内酯转移酶则催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基。
◆本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建和试剂,并且因此可以变化。还应理解,本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,而不旨在限制本文所述的方法和组合物的范围,其将仅由所附权利要求书限制。
本文所提及的所有出版物和专利均全文以引用方式并入本文,以描述和公开,例如出版物中描述的构建和方法,其可与本文所述的方法、组合物和化合物结合使用。提供本文所讨论的出版物用于其仅在本申请的提交日期之前的公开。本文中的任何内容均不得解释为承认本文所述的发明人无权凭借在先发明或由于任何其他原因而早于此类公开。
◆标准化学术语的定义可以在参考文献中找到,包括Carey和Sundberg的“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第5版A(2008)和B(2010)卷,Plenum Press,New York。除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提供具体定义,否则本文描述的与分析化学、合成有机化学以及药学和药物化学结合使用的命名法以及实验室方法和技术是本领域已知的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术可以例如使用制造商指定的试剂盒或如本领域通常完成的或如本文所述进行。前述技术和方法可以通常由本领域公知的常规方法进行,并且如本说明书通篇所引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述。
◆表述“同时或独立地”在本文中用于表示变量在任何情况下均适用,而与相同化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量无关。因此,例如,在一种化合物中,其中取代基Xi出现两次并被定义为“同时或独立地,基团G1或基团G2”,两个Xi可以为G1(同时),两个Xi可以为G2(同时),或者一个Xi可以为G1,而另一个为G2(独立地)。
◆在本文中,“抑制表达”是指抑制编码相应蛋白质例如组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)的核酸(RNA和/或DNA)的合成的抑制以及所述核酸向相应蛋白质的翻译的抑制,而且是对蛋白质本身的催化或信号传导活性的抑制。
本文描述了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体和立体异构体。
因此,本发明提供了式(I)的化合物
其中
L1可以选自单键;如本文所定义的任选取代的烷基,所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被如本文所定义的至少一个R6取代;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环炔基;-C=O;-SO;-SO2;-(C=O)-NR8;-(C=O)-O;-(C=O)-O-烷基;-SO2-NR8;-NR8。
R1可以选自如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被如本文所定义的至少一个R9取代;或如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被如本文所定义的至少一个R9取代。
R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8R8’;-(CO)-NR12R13;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;-SO2-NR12R13;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个取代-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8’或其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-OR7;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R5可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;羟基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;-NR2’R10;-O-R10;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-(CO)-R7;(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR7;-OR7;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13、一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代,和/或所述任选取代的烷基被或不进一步被一个或多个-NR12R13取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R6当多于一个时可以单独地或同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的烷氧基。
R7可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基,或R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R9当多于一个时可以单独地或同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的卤原子;羟基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;-NR2’R10;-O-R10;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR7;-OR7;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13、一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代,和/或所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被一个或多个-NR12R13取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R10可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;如本文所定义的任选取代的苄基,所述任选取代的苄基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;如本文所定义的任选取代的杂环基,所述任选取代的杂环基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代。
R11当多于一个时可以单独地或同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R8);-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R8;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR8;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R8;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如下基团取代:如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8’及其组合;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬和/或自噬相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
下文提供了本发明的另外的优选实施方案,这些实施方案的两个或多个的任意组合被视为在本发明的范围内。所述化合物的优选实施方案每次涉及特定的化合物,其用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病、自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病和抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂。
一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;如本文所定义的羰基;如本文所定义的任选取代的烷基,所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被如本文所定义的至少一个R6取代;或如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的羰基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的任选取代的烷基,所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被至少一个如本文所定义的R6基团取代;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的烷基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R1可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在本文公开的另一个优选的实施方案中,提供了式(I)的化合物,其中R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R1可以为任选取代的芳基时,所述任选取代的芳基可以优选为任选取代的萘基或任选取代的苯基等,更优选任选取代的苯基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R1可以为任选取代的芳基时,所述任选取代的芳基可以优选为任选取代的3-甲基苯-1,4-二基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R1可以为任选取代的芳基时,所述任选取代的芳基可以优选为任选取代的苯基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子和叔丁基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或1-甲基哌啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以为氢原子;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以选自氢原子;甲基;环丙基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,则R2’可以为甲基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10时,在R2’可以为环丙基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;-NR12R13,,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代、如本文所定义的任选取代的烯基、如本文所定义的任选取代的炔基、如本文所定义的任选取代的环烯基、如本文所定义的任选取代的环炔基、如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的苄基,如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代、如本文所定义的任选取代的烯基、如本文所定义的任选取代的炔基、如本文所定义的任选取代的环烯基、如本文所定义的任选取代的环炔基、如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代、如本文所定义的任选取代的芳基、任选取代的苄基、如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的苄基,如本文所定义的任选取代的杂芳基,如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的嘧啶基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的苄基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、环丙基、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、环丙基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中,R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-NR12R13,其中R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选的的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选的的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选的的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的苄基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的烷基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选的的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;或-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;羧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;羧基;叠氮基;L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子、氟、氯;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;甲氧基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;任选取代的烷基,所述任选取代的烷基优选被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的未取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氰基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-CF3;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以为氢原子;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以为氢原子,-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基可以被一个或多如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;-NR8R8’;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12R13;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;-NR2’R10;-O-R10;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12R13;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;-NR2’R10;-O-R10;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;-NR8R8’;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12R13;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的烷基;优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的未取代的烷基。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-O-R7;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-O-R7,其中R7可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-CO2H;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基、任选取代的苄基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们所连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选的的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的苄基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子或如本文所定义的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基,应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-CF3;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氰基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为叠氮基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为甲基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为羟基,甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氯;
应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氟;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR8R8’;其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子、任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基、如本文所定义的任选取代的芳基、如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的苄基,或R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR8R8’,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR8R8’,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR8R8’;,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子,-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子,-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子,-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子,-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子,-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子,-NR8-(C2-C10)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;-NR2’R10;-O-R10;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;-O-R10;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为氢原子;-NR2’R10;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,本文公开了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代,如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代,如本文所定义的任选取代的杂环基,所述任选取代的杂环基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代、如本文所定义的任选取代的杂环基,所述任选取代的杂环基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明的另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;或甲基或环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;如本文所定义的任选取代的杂环基,所述任选取代的杂环基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;或甲基;或环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;或甲基;或环丙基;且其中R10可以为任选取代的苯基,所述任选取代的苯基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;或甲基;或环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子或甲基;或环丙基;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;或任选取代的嘧啶-4-基;或任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为甲基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5为-NR2’R10,其中R2’可以为环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为甲基;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为环丙基;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被或不被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13 m,n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;所述任选取代的嘧啶-2-基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
本发明另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为嘧啶-2-基;所述嘧啶-2-基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,则R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;如本文所定义的任选取代的杂环基,所述任选取代的杂环基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,则R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被一个或多个R11取代;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,则R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,则R10可以为嘧啶-2-基;嘧啶-4-基;嘧啶-5-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,则R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为任选取代的吡啶-2-基;任选取代的吡啶-3-基;任选取代的吡啶-4-基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为吡啶-2-基;吡啶-3-基;吡啶-4-基;应当理解L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以为吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,所述任选取代的烷基优选被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;氰基;叠氮基;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;羟基;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以选自氢原子;羟基;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以为羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(I)的化合物,其中R11可以为甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;如本文所定义的任选取代的烷基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;如本文所定义的任选取代的烷基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;如本文所定义的任选取代的烷基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基或任选取代的3-甲基苯-1,4-二基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为任选取代的苯基或任选取代的3-甲基苯-1,4-二基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为任选取代的苯基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的任选取代的烷基;且R1可以为任选取代的苯基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;且R1可以为任选取代的芳基和R5可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的芳基和R5可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为氟或氯;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为氟或氯;应当理解R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为氯;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为氟;应当理解R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;如本文所定义的任选取代的烷基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为甲氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为羟基;甲氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为甲氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为甲氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为甲氧基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为任选取代的苯基和R5可以为羟基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为-CF3;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为-CF3;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为-CF3;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为-CF3;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R1可以为如本文所定义的任选取代的苯基,且R5可以为-CF3;应当理解,R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;且R2和R3可以独立地或同时选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R2和R3与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;或如本文所定义的任选取代的环烷基应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;或如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;或如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;或如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;或如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或叔丁基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或叔丁基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以同时或独立地选自氢原子或1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R1、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键、羰基、亚甲基(-CH2-);且R4可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;羧基;氰基;叠氮基;-CF3;-NR12R13;-COOR7;-(CO)-NR12R13;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;羧基;氰基;叠氮基;-CF3;-NR8R8’;-COOR7;-(CO)-NR8R8’;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;羧基;氰基;叠氮基;-CF3;-NR8R8’;-(CO)-NR8R8’;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;羧基;氰基;叠氮基;-CF3;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为-CF3;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为甲基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为氢原子;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为甲氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且R4可以为羟基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;羧基;氰基;叠氮基;-CF3;-NR8R8’;COOR7;-(CO)-NR12R13;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;羧基;氰基;叠氮基;-CF3;-NR8R8’;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氢原子;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为甲基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氟或氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氟或氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为氟或氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且其中R5可以为氟或氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氟;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为氟;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且其中R5可以为氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且其中R5可以为氟;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氯;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氟;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为羟基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为羟基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且其中R5可以为羟基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为羟基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为甲氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为甲氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基;且其中R5可以为甲氧基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基,应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基,应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-CF3,应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为氰基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为叠氮基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为任选取代的苯基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR8R8’;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10;或-O-R10;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-O-R10且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被至少一个取代R11;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-O-R10且其中R10可以为任选取代的苯基,所述任选取代的苯基进一步被或不进一步被至少一个取代R11;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-O-R10且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个取代R11;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为-OR10;,其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个取代R11;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为-OR10;,其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;甲基;环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;甲基;环丙基;且其中R10可以为任选取代的苯基,所述任选取代的苯基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;甲基;环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子,且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子,且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;甲基;环丙基;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;羰基;亚甲基(-CH2-);且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R5可以为-NR2’R10,其中R2’可以为氢原子;且其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中当R5可以为-NR2’R10或-OR10时,R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基,所述任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基进一步被或不进一步被至少一个R11取代;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中R11可以为任选取代的吡啶-2-基;任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1或2,优选2;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中n可以取如下值的任意一个:0,1,2,3,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为单键;且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基,且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为羰基,且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-)且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的卤原子且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的卤原子且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为氟原子且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为氟原子且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为氯原子且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为氯原子且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为羟基且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的烷氧基,且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(I)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-),且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基,且R5可以为如本文所定义的烷氧基,且其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(I)中给出的那些相同的定义。
在一些具体的实施方案中,本发明提供了选自如下的化合物:
-式(I-a)的2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(1-5)
-式(I-b)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(2-2)
-式(I-c)的2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(3-4)
-式(I-d)的2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(4-2)
-式(I-e)的2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(5-3)
-式(I-f)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3)
-式(I-g)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉(7-1)
-式(I-h)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2)
-式(I-i)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉(9-1)
-式(I-j)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2)
-式(I-k)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉(11-1)
-式(I-l)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-4)
-式(I-m)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-1)
-式(I-n)的2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5)
-式(I-o)的2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(15-1)
-式(I-p)的2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6)
-式(I-q)的2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-1)
-式(I-r)的2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(18-3)
-式(I-s)的2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1)
-式(I-t)的2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉(20-1)
-式(I-u)的2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2)
-式(I-v)的2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1)
-式(I-w)的2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2)
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬和/或自噬相关疾病的药剂,或用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在一些另外的具体实施方案中,本发明提供了选自如下的化合物:
-2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3),
-2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5),
-2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3),
-2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(6-4),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉盐酸盐(7-2),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(8-3),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉盐酸盐(9-2),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(10-3),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉盐酸盐(11-2),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐(12-5),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉盐酸盐(13-2),
-2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5),
-2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(15-2),
-2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6)
-2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(17-2),
-2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(18-4),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉盐酸盐(19-2),
-2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉盐酸盐(20-2),
-2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(21-2)
-2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(22-2),
-2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(23-3),
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在一个优选的实施方案中,提供了式(II)的化合物:
其中,
R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;
R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’或其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR12;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;
R5可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12;-O-(CO)-NR8;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8’;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR7;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代;和/或所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被一个或多个-NR12R13取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R7可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基或R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成任选取代的如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子和1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子和叔丁基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;-NR12R13;-(CO)-NR12R13;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;羧基;-NR12R13;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;-CF3;羧基;-NR12R13;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代、如本文所定义的任选取代的烯基、如本文所定义的任选取代的炔基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的环烯基、如本文所定义的任选取代的环炔基、如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的苄基,如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的苄基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、任选取代的烷基,如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、任选取代的嘧啶基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、环丙基、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、环丙基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基,如本文所定义的任选取代的苄基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基,应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基,应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基,应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;甲基;乙基;异丙基;叔丁基;环丙基;环丁基;环戊基;环己基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或如本文所定义的卤原子,所述卤原子优选为氟、氯或溴,更优选氟或氯;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;氰基;叠氮基;任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-CF3;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氰基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或羟基;或甲氧基,或乙氧基,或异丙氧基;或叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或甲氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或羟基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或叠氮基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为氢原子;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为甲基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为羟基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为甲氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为-CF3;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以为氰基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-(O-CH2CH2-)p-OR12;
-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-(O-CH2CH2-)p-OR8;
-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子,-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8R8’,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子或-NR8R8’;,其中R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基应当理解,R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8R8’,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8R8’,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8R8’,其中R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;如本文所定义的卤原子;甲基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;-NR8R8’;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12R13;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;-NR8R8’;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12R13;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;羟基;氟;氯;氰基;叠氮基;-CF3;甲基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;羟基;氟;氯;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为甲氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为乙氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为异丙氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为羟基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为氟;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为氯;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为-CF3;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为氰基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为叠氮基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为甲基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子,-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子,-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子,-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为氢原子,-NR8-(C2-C10)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R6、R7、R8、R8'、R9、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基、如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子和如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子和如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子和如本文所定义的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子和如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子和如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子和如本文所定义的任选取代的苄基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(II)的化合物,其中R5可以为-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;甲基;乙基;异丙基;叔丁基;环丙基;环丁基;环戊基;环己基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1或2;应当理解,R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1或2;且R2可以为氢原子,且R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氢原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氢原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为-CF3;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为-CF3;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氰基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12和R13、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氰基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为羟基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为羟基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为-CF3;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为-CF3;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氰基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氰基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为叠氮基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为叠氮基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氢原子;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(II)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氢原子;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(II)给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,本发明还提供了具有如下结构的式(III)的化合物:
其中,
R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;
R4,当n>1时可以单独或同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如下基团取代:如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;
R5可以选自氢原子;氟;氯;-CF3;甲基;羟基;任选取代的烷氧基;氰基;叠氮基;羧基;
R7可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;
R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;
R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;
n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;叔丁基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;-NR12R13。应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;叠氮基;羧基;-NR12R13;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基,如本文所定义的任选取代的苄基,或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、任选取代的嘧啶基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、环丙基、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基,应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;-CF3;氰基;叠氮基;羧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲氧基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R4可以为氢原子;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(III)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R5、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;如本文所定义的卤原子;甲基;-CF3;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;如本文所定义的卤原子;甲基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以选自氢原子;氟;氯;羟基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为氢原子;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以选自甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为甲氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为羟基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为氟;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为氯;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为-CF3;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为甲基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为氰基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为叠氮基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中R5可以为羧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R12、R13、m、n和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1或2,优选2;应当理解,R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;应当理解,R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;应当理解,R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成杂环基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;应当理解,R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氢原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氢原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为-CF3;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为-CF3;应当理解R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氰基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氰基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为甲氧基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为如本文所定义的卤原子;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氯;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氯;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氟;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为氟;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为羟基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R4可以为羟基;应当理解,R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氯应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2以及R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氟;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且2m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氯;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为叠氮基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为叠氮基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为-CF3;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为-CF3;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氰基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氰基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为如本文所定义的烷氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以选自甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以选自甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为甲氧基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为羟基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为1;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氢原子;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(III)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1;且m可以为2;且R2可以为氢原子;且R3可以为叔丁基;且R5可以为氢原子;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(III)中给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,本发明还提供了具有如下结构的式(IV)的化合物:
其中,
L1可以选自单键;如本文所定义的任选取代的烷基;羰基。
R1可以选自如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基。
R2和R3可以同时或独立地选自氢;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R4可以,当n>1时单独地或同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-R12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R10可以选自如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基。
R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R8);-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R13;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR8;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R13;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n可以表示可以具有值的任意一个的平等整数0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1.
m可以表示可以具有值1、2或3的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中L1可以为价键;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中L1可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中L1可以为亚甲基(-CH2-);应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中L1可以为羰基;应当理解,R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R1可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R1可以为任选取代的苯基;应当理解L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R1可以为3-甲基苯-1,4-二基;应当理解,L1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;且如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;且如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;1-甲基哌啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;且如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;叔丁基;应当理解L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基优选被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;-NR8R8’;-(CO)-NR12R13;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子、如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基优选被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;羧基;叠氮基;-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基优选被一个或多个卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;氰基;羧基;叠氮基;-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;氰基;羟基;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;任选取代的氟烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R4可以为氢原子;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基、如本文所定义的任选取代的芳基,如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基,应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的环烷基,应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基,应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另外一些优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以选自氢原子;甲基;环丙基;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以为氢原子;应当理解,L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R2’可以为甲基;应当理解L1、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R10可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自任选取代的吡啶-2-基;任选取代的吡啶-3-基;任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中R11可以为吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如下的基团取代:如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的烷氧基;羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;氰基;叠氮基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;羟基;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;任选取代的烷氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13,具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以选自氢原子;羟基;甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以为羟基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(IV)的化合物,其中R11可以为甲氧基;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1或2,优选2;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,L1、R1、R2、R2'、R3、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R1可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R1可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R1可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R1可以为3-甲基苯-1,4-二基;应当理解,L1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R1可以为3-甲基苯-1,4-二基;应当理解,L1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2’、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以采用的任意一个0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以采用的任意一个0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以采用的任意一个0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以采用的任意一个0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的苯基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基,或任选取代的吡啶-3-基,或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基,或任选取代的吡啶-3-基,或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子,且R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基,或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基,和R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基,和R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基,或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-2-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基,或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基,或吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基,或吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基,或吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基,或嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基,或吡啶-4-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基,且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基,且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基,且R11可以为吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(IV)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基,且R11可以为吡啶-3-基;应当理解,L1、R1、R2'、R4、R5、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述式(IV)中给出的那些相同的定义。
在一个优选的实施方案中,本发明还提供了具有如下结构的式(V)的化合物:
其中
R2和R3可以同时或独立地选自氢;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R7可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如下基团取代:-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R10可以选自如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基。
R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基如本文所定义的;硝基;氰基;叠氮基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R8);-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R8;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R8;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;或R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢原子;1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R2和R3可以同时或独立地选自氢;叔丁基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、如本文所定义的一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;-NR8R8’;-(CO)-NR2R3;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;氰基;羧基,叠氮基-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;叠氮基;氰基;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;羟基;甲氧基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;甲基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;氟;氯;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢或甲基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基、甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基、甲氧基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;甲氧基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-CF3;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-NR8R8’;应当理解,R1、R2、R2’、R3、R5、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;羟基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R4可以为氢原子;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-(O-CH2CH2-)p-OR8;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,或R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基、如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的杂环基,应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、如本文所定义的任选取代的芳基,应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的苄基,应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子,如本文所定义的任选取代的杂芳基,应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R4可以,单独或当n>1时同时或独立地,选自氢原子;-(CO)-NR12R13,其中R12和R13可以同时或独立地选自氢原子、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基;应当理解,R2、R3、R7、R8、R8'、R10、R11、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R10可以选自如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R10可以选自任选取代的苯基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R10可以选自如本文所定义的任选取代的杂芳基环;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基;任选取代的嘧啶-4-基;任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以为任选取代的苯基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中R11可以为吡啶-3-基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;
-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-OR8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
另一个优选的实施方案提供了式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子取代;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的卤原子;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;-CF3;氰基;叠氮基;羟基;甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;羟基;甲氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;甲基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;氟;氯;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;羟基、甲氧基;乙氧基;异丙氧基;叔丁氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;羟基、甲氧基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;如本文所定义的任选取代的氟烷基;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,可以提供式(V)的化合物,其中R11可以选自氢原子;-CF3;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13、m、n和p'具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以取如下值的任意一个:1或2,优选2;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;应当理解,R2、R3、R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的烷基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的环烷基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为如本文所定义的任选取代的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成如本文所定义的杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成杂环基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2和R3可以与它们共价连接的氮原子一起连接成吡咯烷-1-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为1-甲基哌啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的苯基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的苯基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R11、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的苯基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的苯基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R11可以为吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R10、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;且R11可以为如本文所定义的任选取代的杂芳基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基,且R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为值2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基,和R11可以选自任选取代的吡啶-2-基、任选取代的吡啶-3-基或任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基、任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-2-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-2-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以为任选取代的吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基,或吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自任选取代的嘧啶-2-基、任选取代的嘧啶-4-基或任选取代的嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以取值为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以选自嘧啶-2-基、嘧啶-4-基,或嘧啶-5-基;且R11可以选自吡啶-2-基、吡啶-3-基,或吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基,、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基;且R11可以为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基和R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为任选取代的嘧啶-2-基和R11可以为任选取代的吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为1;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基和R11可以为吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
在另一个优选的实施方案中,本发明提供了式(V)的化合物,其中n可以取如下值的任意一个:0、1、2、3或4,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1,且m可以为2;且R2可以为氢原子和R3可以为叔丁基;且R10可以为嘧啶-2-基和R11可以为吡啶-3-基;应当理解,R4、R7、R8、R8'、R12、R13和p具有与上述给出的式(V)的那些相同的定义。
本文所述的实施方案的两个或多个的任意组合可以被视为在本发明的范围内。
本发明式(I)的有代表性的化合物包括、但不限于通式(II)的化合物,其可以如下表1中所示:
表1:式(II)的有代表性的化合物
本发明式(I)的有代表性的化合物包括、但不限于式(III)的化合物,可以如下表2中所示。
表2:式(III)的有代表性的化合物
本发明式(I)的有代表性的化合物包括、但不限于式(IV)的化合物,可以如下表3中所示。
表3:式(IV)的有代表性的化合物
本发明式(I)的有代表性的化合物包括、但不限于式(V)的化合物,可以如下表4中所示。
表4:式(V)的有代表性的化合物
有利地,本发明的化合物表现出强的抗纤维化作用并减少体内胞外基质的沉积。这种强大的抗纤维化作用和胞外基质沉积的减少很容易通过体外测定和大鼠模型体内得到证明。通过小于约30mg/kg,甚至小于约15mg/kg的口服剂量,本发明的化合物通常在体内具有功效。此外,本发明的化合物在小鼠和大鼠动物模型中口服施用后具有高生物利用度(分别为92%和67%)。
由于其令人惊奇的强大的抗纤维化作用以及体内观察到的胞外基质(胶原蛋白)沉积作用的降低,与现有技术的其他功效较低的抗纤维化药物(例如肝纤维化中的索拉非尼)相比,本发明的化合物可以以更低的剂量有利地施用,同时仍可达到等同乃至更优异的期望的生物学效果。另外,这种剂量减少可以有利地导致更少、乃至没有医学不良反应。此外,本发明化合物的高度抗纤维化作用本身就可以减少不期望的副作用,而与所施用的剂量无关。
因此,认为本发明的化合物可以对器官纤维化相关疾病有效,这可以导致避免或延迟受试者的器官衰竭。
还认为本发明的化合物可以改善器官纤维化的恢复,并且增加患有器官纤维化相关疾病的患者的存活能力。
因此,本发明的第一个方面在于分别提供式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体,它们用作治疗或预防与受试者、特别是哺乳动物纤维化相关的疾病或病症中的药剂。
本发明还涉及如上述所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物用作预期治疗器官纤维化相关疾病或在制备预期用于治疗器官纤维化相关疾病的药剂中的用途,所述器官纤维化可以选自慢性或非慢性障碍或医学病症。
本发明的一个优选的方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物,其用作治疗纤维化疾病中的药剂,所述纤维化疾病例如纤维化皮肤、纤维化肺、纤维化肝、纤维化肾、纤维化心脏、纤维化肌肉、纤维化前列腺、纤维化腹膜和纤维化眼。
在一些实施方案中,本发明的化合物可以用作治疗疾病或病症的药剂,无论该疾病或病症是否与纤维化相关,其选自硬皮病,肺疾病和病症,例如肺纤维化,包括特发性肺纤维化(IPF),非特发性肺纤维化,间质性肺炎,间质性肺病(ILD),特发性间质性肺病,肺性高血压,慢性阻塞性肺疾病(COPD)或结节病;心脏疾病和病症,例如因缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和高血压心脏病导致的心力衰竭、糖尿病心肌病和高血压;肝疾病和病症,例如肝硬化,血色素沉着症,乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、药物诱导性肝炎、威尔逊病、巴-希二氏综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道阻塞、胆道闭锁、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精相关性脂肪性肝炎、局灶性脂肪肝、脂肪肝病、酒精中毒、糖尿病、肝硬化和非肝硬化性门静脉高压、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化;肠疾病和病症,包括肠纤维化、结肠纤维化、小肠纤维化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、曼森血吸虫感染;肾疾病和病症,例如进行性肾病、肾小球肾炎、肾小球疾病、肾纤维化和糖尿病肾病;眼疾病和病症,例如糖尿病视网膜病变;皮肤纤维化疾病或皮下瘢痕形成,例如瘢痕疙瘩、粘连、肥厚性瘢痕形成或美容性瘢痕形成;神经系统相关纤维化;纵膈相关纤维化;腹膜后腔相关纤维化;关节和腱(关节纤维化);或作为胰腺疾病的辅助药或抗纤维化药,以此通过降低结缔组织间质密度来增加化疗药的穿透。
在另一个方面,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物,其用作预防纤维化疾病发作和/或复发的药剂。
在另一个方面,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物,其用作治疗和/或减轻纤维化-相关疾病的严重程度和/或进展的药剂。
在另一个方面,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物,其用作治疗、减轻纤维化相关疾病的严重程度和/或进展,或预防纤维化相关疾病的药剂。
本发明还包括药物组合物,其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括药物组合物,其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐,该药物组合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
在另一个方面,本发明包括式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由纤维化导致或与纤维化相关的一种或多种疾病、障碍或病症的药剂中的用途。
本发明还涉及治疗皮肤、肺、肝、肾、心脏、肌肉和眼的纤维化疾病的方法,包含对需要的受试者、特别是对需要的人施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的至少一种化合物的步骤。
这些治疗方法包括向人施用有效量的本文的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或药学上可接受的盐。
在另外一些实施方案中,本发明提供了用于降低患者发生与纤维化和/或纤维化相关疾病进展相关的临床并发症的可能性的化合物,通过延缓一种或多种纤维化患者器官的纤维化进展和/或降低该疾病的严重程度来进行。
在另一个方面,本发明的化合物或包含治疗有效量的化合物的药物组合物可以用作治疗和/或减轻纤维化和/或纤维化相关疾病严重程度和/或进展的药剂。
在另一个方面,本发明的化合物可以用作治疗、预防或减轻纤维化相关疾病严重程度和/或进展或预防纤维化相关疾病的药剂。
在另一个方面,本发明的化合物可以用于治疗、预防或减轻纤维化相关疾病的严重程度和/或进展。
与器官纤维化相关的有代表性的疾病包括、但不限于器官纤维化,其选自肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、肠纤维化和硬皮病。
在一个优选的实施方案中,纤维化-相关疾病可以为肝纤维化,且本发明的化合物可以用于治疗、减轻肝纤维化的严重程度和/或进展和/或预防肝纤维化。在该实施方案的一些方面,肝纤维化可能与以下疾病相关:肝硬化、血色素沉着症、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、药物诱导性肝炎、威尔逊病、巴-希二氏综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道阻塞、胆道闭锁、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精相关性脂肪性肝炎、局灶性脂肪肝、脂肪肝病、酒精中毒、糖尿病、肝硬化和非肝硬化性门静脉高压、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化、胆汁郁积性肝病。
在另一个方面,本发明还提供了本发明的化合物或药物组合物,其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体,该药物组合物用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病中的药剂。
在另一个方面,本发明还提供了治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病的方法,包含对有此需要的人或动物施用治疗有效量的本发明化合物或本发明药物组合物的步骤。
在另一个方面,本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体,其用作制备治疗纤维化相关疾病或减轻其严重程度的药剂。
在另一个方面,本发明还提供了本发明的化合物或包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体和药学上可接受的助剂、稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物,其用作治疗和/或减轻和/或预防器官纤维化的药剂,特别地,所述器官纤维化可以选自肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、肠纤维化和硬皮病。
在另一个方面,本发明还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体或药物组合物,其用作治疗和/或减轻和/或预防器官纤维化的药剂。特别地,所述器官纤维化可以选自肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、肠纤维化和硬皮病。
本发明的另一个方面提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体或本发明的药物组合物,其用作治疗纤维化相关疾病中的药剂,其中纤维化相关疾病可以选自肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化、肠纤维化和硬皮病。
在一个优选的实施方案中,本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药或其同位素变体、互变异构体或立体异构体或本发明的药物组合物,其用作治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病的药剂,其中纤维化相关疾病为肝纤维化。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肺纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肾纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防心脏纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防皮肤纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肌肉纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防眼纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肠纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肝纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肺纤维化的药剂的化合物,所述肺纤维化与特发性肺纤维化(IPF)、非特发性肺纤维化、间质性肺炎、间质性肺病(ILD)、特发性间质性肺病、肺性高血压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或结节病相关。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肾纤维化的药剂的化合物,所述肾纤维化与进行性肾病、肾小球肾炎、肾小球疾病、肾纤维化和糖尿病肾病相关。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防心脏纤维化的药剂的化合物,所述心脏纤维化与由缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和高血压心脏病引起的心衰、糖尿病心肌病和高血压相关。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防皮肤纤维化的药剂的化合物,所述皮肤纤维化与瘢痕疙瘩、粘连、肥厚性瘢痕形成或美容性瘢痕形成相关。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肌肉纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防前列腺纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防腹膜纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防眼纤维化的药剂的化合物。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防眼纤维化的药剂的化合物,其中所述眼纤维化与糖尿病视网膜病变相关。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肠纤维化的药剂的化合物,所述肠纤维化与下述相关:肠纤维化、结肠纤维化、小肠纤维化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、曼森血吸虫感染。
在一些实施方案中,本发明提供了用作治疗和/或减轻和/或预防肝纤维化的药剂的化合物,所述肝纤维化与下述相关:肝硬化、血色素沉着症、乙型肝炎病毒感染、丙型肝毒感染、丁型肝炎病毒感染、药物诱导性肝炎、先天性肝炎纤维化、威尔逊病、巴-希二氏综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道阻塞、胆道闭锁、自身免疫性肝炎、肝纤维化、门静脉高压、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、局灶性脂肪肝、肝硬化、酒精滥用、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精相关性脂肪性肝炎、脂肪肝病、糖尿病、胆汁郁积性肝病、胆汁郁积性肝病。
在几个实施方案中,本发明提供了用作治疗如下疾病的药剂的化合物:肝纤维化,包括减轻临床肝纤维化、降低肝纤维化发生的可能性和减少与肝纤维化相关的参数。肝纤维化可以作为与肝硬化相关的并发症例如门静脉高压、进行性肝功能不全或其他肝功能衰竭的前兆。因此,肝纤维化的减轻降低了这种临床并发症的发生率。因此,本发明提供了在降低患者发生与肝纤维化和肝硬化的进展相关的临床并发症的可能性中用作药剂的化合物。
在另一个方面,本发明还提供了治疗和/或减轻和/或预防纤维化相关疾病的方法,其中通过标准评分所测定纤维化水平在严重程度上可以得到减轻。
用治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物的治疗是否可以有效减轻肝脏纤维化,所述纤维化的水平可以通过许多成熟的测量肝纤维化和肝功能的技术的任意种来测定。
在一些实施方案中,纤维化程度可以通过活检测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过使用生物组织标志物的非侵入性方法测定。
在一些实施方案中,肝纤维化程度可以通过肝活检处理前和处理后分期测定,或肝纤维化阶段可以使用非侵入性方法评估,如通过标准评分系统测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法作为标准评分系统测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法使用生物标志物测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法使用血清生物标志物测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法使用血浆生物标志物测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法使用血清生化标志物测定,其中所述标志物可以为纤维化的直接标志物(1类纤维化标志物)和/或间接标志物(2类纤维化标志物)。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法使用生物标志物(非侵入性生物标志物)测定,其中所述标志物可以选自、但不限于透明质烷、层黏连蛋白、羟基脯氨酸、壳多糖酶-3-样蛋白1(YKL-40)、前胶原Ⅰ型羧基末端肽(PI1CP)、前胶原III型氨基末端肽(PIIINP)、IV型胶原蛋白、金属蛋白酶1(MMP-1)、金属蛋白酶2(MMP-2)、金属蛋白酶3(MMP-3)、金属蛋白酶7(MMP-7)、金属蛋白酶8(MMP-8)、金属蛋白酶9(MMP-9)、金属蛋白酶1的组织抑制剂(TIMP-1)、金属蛋白酶2的组织抑制剂(TIMP-2)、金属蛋白酶4的组织抑制剂(TIMP-4)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、转化生长因子-α(TGF-α)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、3-血小板衍生生长因子(PDGF)、MP3评分、微纤维相关糖蛋白4(MFAP-4)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)-丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血小板、白蛋白、α-2巨球蛋白、凝血酶原时间、γ-谷氨酰基转移酶(γ-GT)、载脂蛋白A1、凝血酶原时间+γ-谷氨酰基转移酶(γ-GT)和载脂蛋白A1(PGA)、PGA+α-2巨球蛋白(PGAA)、葡萄糖、天冬氨酸氨基转移酶-与-血小板比率指数(APRI)、胆红素、脲、血清触珠蛋白、α2-巨球蛋白、载脂蛋白-A、免疫球蛋白G、透明质酸、胆固醇(高末端脂蛋白胆固醇:HDL,低密度脂蛋白胆固醇:LDL)、甘油三酯、糖基化血红蛋白(hba1c)、Kreps von der Lungen-6抗原(KL-6)、表面活性蛋白A和D(分别为SP-A、SP-D)、赖氨酰氧化酶-样2(LOXL-2)、骨膜蛋白、CC趋化因子配体18(CCL18)、N-末端前脑利钠肽(NT-proBNP)、脑利钠肽(BNP)、胰岛素样生长因子2(IGFBP-2)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)、胞内粘附分子1和2(ICAM-1,ICAM-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、热激蛋白质70(HSP 70)、循环水平的CD45+Col-1+纤维细胞、循环水平的Sema7A+活化T细胞、转化转化生长因子-β1、生长分化因子-15、结缔组织生长因子、骨桥蛋白、骨甘蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖-1、多配体蛋白聚糖-4、半乳糖凝集素-3、向心素-1、白细胞介素1受体样1(IL1RL-1,也称作可溶性ST-2)、中段心房钠尿肽、筒箭毒碱、肌酸酐、估算肾小球滤过率(eGFR)、血脲和蛋白尿、胱蛋白酶抑制剂C、戊糖苷、8-羟基-2'-脱氧鸟苷(8-OHdG)、尿酸、结缔组织生长因子(CTGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)、白蛋白尿、转铁蛋白、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、脂肪细胞-脂肪酸结合蛋白(A-FABP)、中性白细胞明胶酶-伴随脂质运载蛋白(NGAL)、色素上皮细胞源性因子(PEDF)、肾损伤因子-1(KIM-1)、血管紧张素转化酶2(ACE2)、血管紧张素原、N-乙酰基-β-葡糖酰胺酶(N-acetyl-beta-glucosamynidase)(NAG)、α1-微球蛋白、成纤维细胞生长因子-21(FGF21)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)、色素上皮细胞源性因子(PEGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、肿瘤坏死受体1(TNFR1)、肿瘤坏死受体2(TNFR2)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFRSA1F)、单核细胞化学吸引蛋白质-1(MCP-1)、趋化因子(C-C基元)配体2(CCL2)、白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8),或使用评分系统(例如Forns指数、FIB-4评分、Lok指数、纤维化概率指数、Goteborg University硬化指数(GUCI)、Virahep-C模型、SHASTA指数、BAAT、NAFLD纤维化评分、BARD评分、SHASTA指数、Hepascore、欧洲肝纤维化小组(ELF)测定,或使用注册的评分指数(例如 增强的肝纤维化评分 测定,或用于患者年龄、患者性别、人体质量指数(BMI)的纤维化评价。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法、使用超声成像、超声检查技术或评分技术(例如超声回波描记术、瞬时弹性成像技术磁共振弹性成像技术(MR-弹性成像技术)、声辐射力脉冲成像(ARFI)、Fibro-CT)测定。
在一些另外的实施方案中,纤维化程度可以通过非侵入性方法、使用超声检查技术、计算机断层摄影术、磁共振成像(MRI)测定。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与新出现的肝硬化相关。
在一些实施方案中,肝硬化可能与酒精损伤相关。
在一些实施方案中,肝纤维化包含非肝硬化性肝纤维化。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与肝炎感染相关,包括、但不限于乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与新出现的疾病的一种或多种相关,例如肝硬化、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆汁郁积性肝病、慢性肝病、酒精性肝病、高胆固醇血症和高脂血症。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与糖尿病相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆道闭锁或原发性硬化性胆管炎相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁或胆道阻塞相关。
在一些另外的实施方案中,肝纤维化可能与自身免疫性肝炎相关。
在一些另外的实施方案中,肝纤维化可能与药物诱导性肝炎相关。
在一些另外的实施方案中,肝纤维化可能与血色素沉着症相关。
在一些另外的实施方案中,肝纤维化可能与α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊病、巴-希二氏综合征相关。
在一些另外的实施方案中,肝纤维化可能与门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化相关。
在一些另外的实施方案中,肝纤维化可能与肝硬化和非肝硬化性门静脉高压相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与代谢综合征相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与2型糖尿病相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与非酒精性脂肪肝病(NAFLD)相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与酒精性肝病相关。
在一些实施方案中,肝纤维化可能与酒精性脂肪性肝炎相关。
在一些实施方案中,所治疗的患者可能处于发生肝纤维化或肝硬化的风险中。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括、但不限于:肝硬化、血色素沉着症、乙型肝炎病毒感染、丙型肝毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、药物诱导性肝炎、威尔逊病、巴-希二氏综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆道阻塞、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、酒精性肝病、高胆固醇血症、高脂血症、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、局灶性脂肪肝、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝硬化和非肝硬化门静脉高压、心力衰竭、先天性肝炎纤维化、糖尿病。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎和药物诱导性肝炎。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆道阻塞。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、局灶性脂肪肝、胆汁郁积性肝病。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、肝硬化和非肝硬化门静脉高压、心力衰竭。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括威尔逊病、巴-希二氏综合征、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括心力衰竭、先天性肝炎纤维化、糖尿病。
在另一个实施方案中,本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与纤维化相关的肝病中的用途,包括肝硬化、血色素沉着症、糖尿病。
在一些另外的实施方案中,视网膜病变的程度可以通过多焦视网膜电流图、频域光学相干断层扫描来评估。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗与纤维化相关的肾疾病的药剂,例如、但不限于肾小球肾炎、肾小球疾病和糖尿病肾病。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗与纤维化相关的心脏疾病和病症的药剂,例如、但不限于因缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和高血压心脏病导致的心力衰竭、糖尿病心肌病和高血压。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗与纤维化相关的肺疾病和病症的药剂,例如、但不限于肺纤维化,包括特发性肺纤维化(IPF)、非特发性肺纤维化、间质性肺炎、间质性肺病(ILD)、特发性间质性肺病和肺性高血压。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗与纤维化相关的眼疾病和病症的药剂,例如、但不限于糖尿病视网膜病变。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗与纤维化相关的皮肤或皮下瘢痕形成的药剂。
在本发明的另一个方面,可以将式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物与一种或多种另外的抗纤维化药和/或多种用于稳定、改善、缓解、逆转、减轻或延迟纤维化疾病进展的药剂共同施用。所述另外的药剂可以用于特定器官纤维化的疗法中。例如、但不限于:对于肺纤维化,这类另外的药剂可以包括皮质类固醇,例如泼尼松或泼尼松龙,免疫原抑制剂,例如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、吗替麦考酚酯或N-乙酰半胱氨酸或酪氨酸蛋白酶抑制剂,例如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板源生长因子受体(PDGFR)(例如尼达尼布)或吡非尼酮等。其它药剂可以以与式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物组合的形式用于纤维化疾病状态,例如特发性肺纤维化、非特发性肺纤维化、间质性肺炎、间质性肺病(ILD)、糖尿病肾病、骨髓纤维化,包括NOX抑制剂(例如GKT-831)、半乳糖凝集素-3抑制剂(例如TD-139、Gal-300、Gal-400)、LPA1受体拮抗剂(例如AM966、UD-009、BMS-986020);重组人PTX-2(例如PRM-151);IL-3抗体(例如来金珠单抗、tralokinumab);LOXL2抗体(例如simtuzumab);CTGF抗体(例如FG-3019);IL-3/IL-4抗体(例如SAR156597);整联蛋白ανβ6(例如STX-100)。
在另一种形式中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗和/或减轻和/或预防自噬相关疾病的药剂。
此外,本公开提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善超自噬相关疾病症状的药剂,所述超自噬相关疾病的特征在于自噬流增加,例如、但不限于超伴侣蛋白(hyper-chaperone)介导的自噬性自身免疫性相关疾病或障碍。
在一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善需要的患者的疾病状态或病症的药剂,其中所述疾病状态或病症有利地响应于自噬抑制。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用于制备抑制生物系统中的自噬的药剂,其中自噬抑制可能为期望的。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作自噬的有效调节剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善特征在于自噬流增加的疾病症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善特征在于超-自噬(hyper-autophagy)的疾病症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善特征在于自噬流增加的疾病症状的药剂。
在一些实施方案中,所述疾病或障碍可以选自与过度或增加的自噬相关的疾病或障碍,其中所述过度或增加的自噬可能与分子伴侣介导的自噬(CMA)相关。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善超自噬相关免疫系统疾病或障碍的症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善特征在于自噬流增加的疾症状的药剂,其中所述自噬流增加可能与自身免疫障碍和相关疾病相关。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善特征在于自噬流增加的自身免疫疾病或障碍的药剂,其中所述自噬流增加可能与超分子伴侣介导的自噬(CMA)相关。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善有此需要的受试者的自身免疫疾病或慢性炎性疾病或障碍症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善有此需要的受试者的慢性炎性疾病或障碍症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善有此需要的受试者的自身免疫疾病症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善有此需要的受试者的慢性炎性疾病或障碍症状的药剂,其中慢性炎性疾病或障碍的特征可以在于自噬流增加。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善需要的受试者的疾病状态或病症的药剂,其中所述疾病状态或病症有利地响应于自噬抑制,其中所述疾病状态或病症可以选自:类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合征、狼疮、慢性荨麻疹或斯耶格仑病。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善特征在于自噬流增加的疾病症状的药剂,其中所述自噬流增加可以为超自噬-相关自身免疫障碍。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善超自噬-相关疾病或障碍症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善超-分子伴侣介导的自噬(CMA)相关疾病或障碍症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善自身免疫疾病或障碍(例如超-自噬相关的自身免疫疾病或超-分子伴侣介导的自噬相关自身免疫疾病)症状的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善慢性炎症相关疾病症状或障碍中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善超自噬-相关疾病或障碍症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善超-分子伴侣介导的自噬(CMA)相关疾病或障碍症状的药剂,其中所述超-分子伴侣介导的自噬(CMA)相关疾病或障碍可以选自类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、肌营养不良症(MD)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克罗恩病(CD)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、纤维肌痛、I型糖尿病、多肌炎、肺部疾病和慢性免疫性血小板减少症(ITP)。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善类风湿性关节炎症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善多发性硬化症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善肌营养不良症症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善哮喘症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善慢性阻塞性肺疾病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善克罗恩病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善纤维肌痛症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善I型糖尿病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善II型糖尿病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善多肌炎症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善肺部疾病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善慢性免疫性血小板减少症症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善慢性荨麻疹症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善斯耶格仑病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善抗磷脂抗体综合征症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善溃疡性结肠炎症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防和/或改善肠易激综合征症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防银屑病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防改善硬皮病症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防改善狼疮症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防改善神经精神病性狼疮症状中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物,其用作治疗或预防改善慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病症状中的药剂。
根据本发明,超自噬-相关疾病或障碍可以选自:类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、肌病、肌营养不良症(MD)、克罗恩病(CD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、纤维肌痛、多肌炎、肺部疾病、慢性免疫性血小板减少症(ITP)、神经精神病性狼疮、古-斯二氏综合征、类风湿性关节炎、格-巴病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、哮喘(急性或慢性)、嗜酸性气道炎症、肠易激综合征(IBS或IBD)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、II型糖尿病、脂肪组织再生、硬皮病、牛皮藓、阿尔茨海默病或帕金森病。
在一些另外的实施方案中,自身免疫疾病可以选自结缔组织病家族的自身免疫性病理学情况,其可以与非特异性全身器官疾病相关(例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病、斯耶格仑综合征或慢性少年关节炎)。
在另外的实施方案中,自身免疫疾病可以选自结缔组织病家族的自身免疫性病理学情况,其中所述结缔组织病可以与器官特异性自身免疫性病理学情况相关,例如、但不限于多发性硬化、胰岛素依赖性糖尿病、克罗恩病或大疱病。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其可以为自噬抑制剂,使得它们可用于治疗响应于自噬调节的疾病、病症和障碍,其中自噬可能失调,且更具体地为上调,例如、但不限于神经变性、心力衰竭、肥胖、少肌症、衰老、炎性障碍包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、胆汁性肝硬化、局部缺血/再灌注、炎性障碍和溶酶体贮积病、与胞内病原体相关的感染性疾病,所述胞内病原体包括病毒、细菌和寄生虫,例如锥虫,和疟疾。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作治疗病毒感染疾病的药剂。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作治疗病毒感染疾病的药剂,其中所述病毒可以选自甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒,优选甲型流感病毒。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作治疗病毒感染疾病中的药剂,其中所述病毒可以选自肝炎病毒,优选丙型肝炎病毒,更优选丙型肝炎病毒,其中所述丙型肝炎病毒可以为丙肝病毒。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作治疗病毒感染疾病的药剂,其中所述病毒可以选自嗜肝性DNA病毒(hepadnavirus),优选其中所述嗜肝性DNA病毒可以为乙肝病毒。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作治疗病毒感染疾病的药剂,其中所述病毒可以选自黄病毒属(例如西尼罗病毒、登革热病毒、蜱传脑炎病毒、黄热病毒、济卡病毒)。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其可以与能够抑制或减少自噬流的活性剂共同施用。本发明化合物与至少另一种活性剂的组合可以存在于同一药物组合物中,也可以存在于另一种药物组合物中。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其可以与免疫调节剂共同施用。
根据本发明,自噬相关疾病、障碍或病症可以为类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合征、狼疮、慢性荨麻疹和斯耶格仑病的一种或多种。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作抑制自噬和/或胞内体运输中的药剂。
在一些另外的实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作抑制内颗粒和溶酶体成熟和促成增加溶酶体pH的药剂。
在另一个方面,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作抑制自噬的药剂,所述抑制自噬通过阻断(bloking)哺乳动物细胞中自噬体与溶酶体之间的融合、由此导致自噬体蓄积来实现。
在一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作抑制有此需要的和受试者的疟疾的药剂。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作抑制疟疾中的药剂。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其用作预防疟疾中的药剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或其立体异构体的混合物或包含所述化合物的药物组合物,其可以与一种或多种另外的抗疟药共同施用于由此需要的受试者,所述抗疟药选自、但不限于阿莫地喹、阿莫吡喹、青蒿素、蒿甲醚、阿替夫林、青蒿氧烷、青蒿琥酯、阿托伐醌、克林霉素、氯喹、氯丙胍、双氢青蒿素、多西环素、二茂铁喹、卤泛群、奎纳克林、奎尼丁、奎宁、本芴醇、甲氟喹、伯氨喹、哌喹、氯胍、乙胺嘧啶-氨苯砜、乙胺嘧啶-磺胺多辛、吡萘啶、磺胺类、他非诺喹和甲氧苄啶。
在另一种形式中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B、D和/或L活性的抑制剂。
在一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B活性的抑制剂。
在一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶D活性的抑制剂。
在一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L活性的抑制剂。
在另外的实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B、D和L的抑制剂,并由此用于治疗或预防受试者的组织蛋白酶B、D和/或L依赖性疾病或病症。
在一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗有需要的患者的疾病状态或病症,其中所述疾病或病症有利地响应于组织蛋白酶活性、优选组织蛋白酶B、D和/或L的抑制。
在另外一些实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于制备治疗有需要的患者的疾病状态或病症的药剂,其中组织蛋白酶B、D和/或L的抑制可以为期望的。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于制备治疗有需要的患者的疾病状态或病症的药剂,其中所述疾病状态或病症有利地响应于组织蛋白酶B、D和/或L活性抑制。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其可以为组织蛋白酶B、D和/或L的有效调节剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其可以有效地治疗、预防和/或改善特征在于组织蛋白酶B、D和/或L活性增加的疾病症状。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其可以有效地治疗、预防和/或改善特征在于组织蛋白酶B、D和/或L上调和/或活性的疾病症状。
在一些实施方案中,本公开的化合物可以为细胞半胱氨酸蛋白酶的有效抑制剂,其中所述半胱氨酸蛋白酶可以优选为组织蛋白酶B和/或组织蛋白酶L。
在一些实施方案中,本公开的化合物可以为细胞天冬氨酰蛋白酶的有效抑制剂,其中所述天冬氨酰蛋白酶可以优选为组织蛋白酶D。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,它们可以有效地用于治疗、预防和/或改善有此需要的受试者的阿尔茨海默病、风湿性关节炎、炎症性气道疾病、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、多发性硬化、骨与关节疾病或障碍的症状。
在一些另外的实施方案中,本发明的化合物可以为组织蛋白酶B、溶酶体半胱氨酸蛋白酶的抑制剂,且由此可以用于治疗与组织蛋白酶B的正常活性或其表达增加相关的疾病状态,例如阿尔茨海默病、关节炎、炎症性疾病例如慢性和急性胰腺炎、炎症性气道疾病和骨与关节障碍,包括骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病和其他自身免疫疾病、肝纤维化包括与乙型肝炎和/或丙型肝炎相关的肝纤维化、所有类型的脂肪变性(包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、各种形式的肺纤维化,包括特发性肺纤维化、肺活检后间质性肺炎的病理诊断、肾纤维化、心脏纤维化、眼中的视网膜血管发生和纤维化/神经胶质过多症、硬皮病和系统性硬化病。
在另一个方面,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗病毒病原体感染的受试者或处于病毒病原体感染风险中的受试者。本发明的化合物可以单独使用,或任选地与一种或多种活性剂包括抗病毒剂联用。
在另一个方面,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗病毒病原体感染的受试者或处于病毒病原体感染风险中的受试者。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗病毒病原体感染的受试者或处于病毒病原体感染风险中的受试者,通过抑制病毒进入宿主细胞的步骤来进行。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗病毒病原体感染的受试者。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗处于发生病毒感染的风险中的受试者。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于抑制病毒进入哺乳动物细胞。
在另一个方面,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于治疗病毒病原体感染的受试者或处于病毒病原体感染风险中的受试者。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于抑制病毒进入哺乳动物细胞。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于治疗病毒病原体感染的受试者。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于治疗处于发生病毒感染风险中的受试者。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于治疗有此需要的受试者的病毒感染。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗有此需要的受试者的病毒感染。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于治疗被非病毒病原体感染所感染的受试者,其中所述非病毒病原体感染可以优选为寄生虫。
在另一个方面本,发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶B抑制剂,用于治疗患有骨质疏松症或处于发生骨质疏松症的风险中的受试者。
在另一个实施方案中,所述病毒病原体可以选自严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS)、埃波拉病毒和Hendra病毒(亨尼波病毒)。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗非病毒病原体感染的受试者,其中所述非病毒病原体感染可以优选为寄生虫。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗处于发生非病毒病原体感染风险中的受试者,其中所述非病毒病原体感染可以优选为寄生虫。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶L抑制剂,用于治疗患有影响骨和软骨重塑的疾病或障碍或处于影响骨和软骨重塑的疾病或障碍风险中的受试者。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶D抑制剂,用于有效治疗、预防和/或改善有此需要的受试者的阿尔茨海默病的症状。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶D抑制剂,用于有效治疗、预防和/或改善有此需要的受试者的肌营养不良症的症状。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶D抑制剂,用于有效治疗和/或预防选自阿尔茨海默病、亨庭顿病、粘脂贮积病、接触性皮炎、迟发性超敏反应、炎症、子宫内膜异位症、瘢痕形成、良性前列腺增生、佝偻病、皮肤病例如银屑病、免疫性疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病的生理学和/或病理生理学状态。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶D抑制剂,用于有效治疗和/或预防选自疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理学和/或病理生理学状况。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物或其药学上可接受的盐,其作为组织蛋白酶D抑制剂,用于有效治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理学和/或病理生理学状况。
本文所述的实施方案的两个或多个的任意组合可以被视为在本发明的范围内。
可以将本发明的化合物配制成组合物(参见下文的“药物组合物”部分)。任选地,所述组合可以包含一种或多种本发明的化合物和/或一种或多种另外的活性物质(参见下文的“药物组合”部分)。所述药物组合物和药物组合可以为任意适合的形式(视对个体的期望的施用方式而定)。
药物组合物
因此,在另一个方面,本发明还提供了药物组合物,其包含作为活性成分的一种或多种本发明化合物。典型地,用作活性成分的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体(例如赋形剂、稀释剂或助剂)一起配制。通常,作为活性成分的本发明化合物以治疗有效量存在于本发明的药物组合物中。
如下文详细描述的,本发明的药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式给药,包括适于以下的那些形式:口服给药,例如,浸液(drenches)(水溶液或非水溶液或悬浮液),片剂、例如靶向于面颊、舌下和全身吸收的那些,丸剂,粉末,颗粒,应用于舌的糊剂;肠胃外给药,例如,通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射,例如作为无菌溶液或悬浮液或缓释制剂;局部应用,例如,作为乳膏剂、软膏剂或应用于皮肤的控释贴剂或喷雾剂;阴道内或直肠内,例如作为子宫托、乳膏剂或泡沫;舌下;眼部;透皮;鼻部;肺;或鞘内。
本文所用的短语“治疗有效量”是指,其以适用于任何医疗的合理的利益/风险比有效地在动物的至少一个细胞亚群中产生一些所期望的治疗效果的化合物、材料或包含本发明化合物的组合物的量。
可用作药学上可接受的载体的材料的代表性实例包括但不限于:糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉末状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石粉;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油类,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,例如丙二醇;多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇;酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;pH缓冲溶液;聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐;和药物制剂中使用的其他无毒的相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂、例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:水溶性抗氧化剂,例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等;油溶性抗氧化剂,例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等;以及金属螯合剂,例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适用于口服、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些制剂。制剂可以方便地以单位剂型呈现,并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、具体的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。
通常,百分之百中,该量为约0.1%至约99%的活性成分,优选约5%至约70%、最优选约10%至约30%。
在某些实施方案中,本发明的制剂包含赋形剂,其选自环糊精,纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐);和本发明的化合物。在某些实施方案中,前述制剂使得本发明的化合物可口服生物利用。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常,通过将本发明的化合物与液体载体或粉碎的固体载体或上述两者均匀且紧密地结合,然后,如果需要,使产品成形,来制备制剂。
适于口服给药的本发明制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(使用矫味的基质,通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末制剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油型或油包水型液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为锭剂(使用惰性基质,如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等,各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。化合物本发明也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式给药。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末制剂、颗粒剂、触摸剂(touches)等)中,活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合,所述载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下的任何一种:填充剂或增充剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸;粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶;保湿剂,例如甘油;崩解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;溶液缓凝剂,例如石蜡;吸收促进剂,例如季铵化合物和表面活性剂,例如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠;湿润剂,例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂;吸收剂,例如高岭土和膨润土;润滑剂,如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物;着色剂;和控释剂,例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软壳明胶胶囊和硬壳明胶胶囊中的填充剂,使用诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugars)等赋形剂,以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制来制备,任选地含有一种或多种辅助成分。压制片可使用粘合剂(例如,明胶或羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,羟基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面-活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型(例如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任选地用包衣和壳来刻痕或制备,所述包衣例如肠溶包衣和药物制剂领域中熟知的其它包衣。也可以使用例如各种比例的羟基丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来配制它们以提供其中的活性成分的缓慢释放或受控释放。它们可以配制成快速释放,例如冷冻干燥。它们可以通过如下方法来灭菌:例如通过细菌截留过滤器进行过滤,或掺入可溶于无菌水中的无菌固体组合物形式的灭菌剂,或在使用前立即掺入一些其它无菌的可注射介质。这些组合物还可以任选地含有遮光剂,并且可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适,活性成分也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。
用于本发明化合物的口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外,液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂、例如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇,油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油),甘油,四氢呋喃醇,聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,及其混合物。
除惰性稀释剂外,口服组合物还可包含辅料,如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外,悬浮液还可含有助悬剂,例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯基山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明的药物组合物的制剂可以栓剂形式呈现,其可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体混合来制备,所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐/酯,它在室温下是固体,但在体温下是液体,因此会在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明制剂还包括阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫体或喷雾剂,它们包含本领域公知适合这些的载体。
用于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合,并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物外,软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可以包含赋形剂,例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和二氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外,粉末剂和喷雾剂还可含有赋形剂,例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂,例如氯氟烃和挥发性未取代的烃,例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有额外的优点,即提供本发明化合物向身体的受控递送。这些剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量的速率。
预期眼科制剂、眼用软膏剂、粉末、溶液等也包括在本发明的范围内。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液、或在使用之前可重组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合,其可以含有糖类、醇类、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、其使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如,可以通过使用包衣材料如卵磷脂,通过在分散体的情况下维持所需的粒径,以及通过使用表面活性剂,来维持适当的流动性。
这些组合物还可含有助剂,如防腐剂,湿润剂,乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等,可以确保防止微生物对主题化合物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂,例如糖、氯化钠等。此外,可以通过包含延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射的药物形式的延长吸收。
在某些情况下,为了延长药物的作用,期望减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有溶解度差的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。然后,药物的吸收速率取决于其溶出率,由此可以取决于晶体粒度和晶型。或者,可以通过将药物溶于或混悬于油性媒介物来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性质,可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
当本发明的化合物作为药物施用于有需要的受试者(例如人或动物)时,它们本身可以被给予或作为含有例如0.1%-99%(优选5-60%,更优选10-30%)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物来给予。
本发明的制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给予。它们当然以适合于每种给药途径的形式给予。例如,它们以片剂或胶囊形式给药,通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等给药,通过注射、输注或吸入给药;通过洗剂或软膏剂局部给药;以及通过栓剂直肠给药。口服给药是优选的。
本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外施用”是指除肠内给药和局部给药以外的给药方式,通常通过注射给药,包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、被膜内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下腔、椎管内和胸骨内注射和输注。
本文所用的短语“全身给药”、“全身施用”,“外周给药”和“外周施用”是指化合物、药物或其他材料的除了直接给予中枢神经系统内以外的给药,使其进入患者的全身,并因此经历新陈代谢和其他类似过程,例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何适合的给药途径施用于有需要的受试者(例如人或动物)以用于治疗,所述给药途径包括口服给药、经鼻给药(例如通过喷雾)、直肠、阴道内、肠胃外(例如皮下、皮内、静脉内、肌内、动脉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害内、通过颅内注射、通过输注技术或通过连续输注)、脑池内、通过植入型储库、通过注射、皮下、腹膜内、跨粘膜、以眼用制剂形式和局部给药、例如通过粉末、软膏剂或滴剂、包括口腔和舌下。
无论选择何种给药途径,可以通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其可以以适合的水合物形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平,以便获得有效实现特定患者、组合物和给药方式的所期望的治疗反应的活性成分的量,且对患者无毒性。
所选择的剂量水平首先取决于所治疗的受试者(人或动物)和所使用的本发明的特定化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、同位素变体、互变异构体或立体异构体的活性。在将药物组合物施用于人类个体的情况下,每日剂量通常由处方医师确定,剂量通常根据个体的年龄、性别、饮食、体重、一般健康状况和反应、个体症状的严重程度、所治疗的确切适应症或病况、所治疗的适应症或病况的严重程度、给药时间、给药途径、组合物的处置、排泄率、药物组合以及处方医师的酌情权而变化。此外,给药途径可根据病况及其严重程度而变化。优选地,药物组合物是单位剂型。在这种形式中,制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量,例如,达到所需目的的有效量。确定针对特定情况的适当剂量在本领域的技术范围内。通常,用小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后,少量地增加剂量直至达到在这种情况下的最佳效果。为方便起见,如果需要,可以将总的日剂量分成多份并在一天中分批给药。考虑到上述这些因素,将根据主治医师(医师)的判断来调节本文所述的化合物以及如果适用的话,其它治疗剂和/或疗法的给药量和给药频率。因此,待给药的药物组合物的量可以广泛变化。给药可以以每天约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量进行(以单剂量或分剂量给药),更优选每天至少约0.1mg/kg体重。特定的治疗剂量可包括,例如,约0.01mg至约7000mg的化合物,并且优选包括,例如,约0.05mg至约2500mg。更具体地,在对体重约70kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下,0.1mg至5g、优选约0.1mg至1g、更优选0.5mg至500mg、最优选约1mg至300mg的每日剂量应该是适当的,虽然指示时可以超过上限。根据具体的应用,单位剂量制剂中活性化合物的量可以从约0.1mg至1000mg、优选约1mg至300mg、更优选10mg至200mg之间变化或调节。在某些情况下,低于上述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余,而在其他情况下,仍可以使用更大的剂量而不会引起任何的有害副作用,例如,将这些较大剂量分成几个小剂量以便全天给药。给药量将根据所用化合物的具体的IC50或EC50值而变化。在其中化合物不是唯一疗法的组合应用中,可以施用较少量的化合物并且仍然具有治疗或预防效果。如果需要,活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量给药,所述亚剂量在全天中以适当的间隔分开给药,任选地以单位剂型或根据特定药物的要求每隔4-120小时给药。优选的给药是每天一次给药。在某些实施方案中,可以通过口服施用或通过注射施用药物组合物。本文的方法关注施用有效量的化合物和包含一种或多种化合物的药物组合物以达到期望或所述的效果。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素,包括所用特定化合物的活性,年龄,体重,一般健康状况,性别,饮食,给药时间,排泄率,药物组合,疾病的严重程度和病程,病状或症状,患者对疾病的态度以及治疗医师的判断。
然而,可以改变本发明药物组合物中各成分的实际剂量水平和给药的时程,以便获得一定量的活性成分,该量可以有效地实现针对特定患者、药物组合物和给药方式所需的治疗反应,对患者无毒性。因此,在适当情况下可能有必要偏离规定的量,尤其是取决于患者的年龄,性别,体重,饮食和总体健康状况,给药途径,对活性成分的个体反应,制剂的性质以及进行施用的时间或间隔。因此,在某些情况下以小于上述最小量进行处置可能是令人满意的,而在其他情况下,必须超过规定的上限。在较大剂量给药的情况下,建议将它们分成一天中分散的多个单独剂量。
尽管能够单独施用本发明的化合物,但优选以药物制剂(组合物)形式施用化合物。与其他药物类似,可以将本发明的化合物配制为以任何便利的方式用于人或兽用药物给药。
在另一个方面本,发明提供了药物组合物,其包含治疗有效量的如上所述的本发明主题化合物的一种或多种,将其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。如下文详细描述的,可以将本发明的药物组合物专门配制成固体或液体形式施用,包括适合于如下的那些:口服施用,例如,兽用顿服药(水溶液饱或非水溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、粉末、颗粒、涂布于舌上的糊剂;胃肠外施用,例如,通过皮下、肌内或静脉内注射,例如作为无菌溶液或混悬液;局部施用,例如,作为施用于皮肤、肺或粘膜的霜剂、软膏剂或喷雾剂;或阴道内或直肠内,例如,作为阴道环、霜剂或泡沫体;舌下或口含;眼部;透皮;或鼻部。
本发明的化合物可以作为本身或与药学上可接受的载体混合施用,也可以与抗微生物剂例如青霉素,头孢菌素,氨基糖苷和糖肽联合施用。因此,联合疗法包括依次,同时和分开地施用活性化合物,其方式为第一个施用的药物的治疗效果在随后的可以被施用时可能不会完全消失。
微乳化技术可以改善一些亲脂性(水不溶性)药剂的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo,S.K.等人Drug Development and Industrial Pharmacy 1991(17),1685-1713)和REV 5901(Sheen,P.C.等人J.Pharm.Sci.1991(80),712-714)。除其他以外,微乳化通过优先将吸收引导至淋巴系统而不是循环系统,因此绕开肝脏来提供增强的生物利用度,并防止化合物肝胆循环中的破坏。尽管考虑所有适合的两亲性载体,但是目前优选的载体通常是那些具有一般认为安全(GRAS)的状态、可以溶解本发明的化合物、以及在溶液与复杂的水相(例如在人胃肠道中发现的水相)相接触时在稍后阶段将其微乳化的载体。通常,满足这些要求的两亲性成分具有2-20的HLB(亲水亲油平衡)值,并且其结构含有C6-C20范围内的直链的脂肪族基团。实例可以为聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯和聚乙二醇。特别考虑市售的两亲性载体,包括Gelucire-系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(均由Gattefosse Corporation,Saint Priest,France制造和销售)、PEG-单油酸酯、PEG-二油酸酯、PEG-单-月桂酸酯和二月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等(由在美国和全球的许多公司生产和销售)。适用于本发明的亲水性聚合物是易溶于水的、可共价连接到形成囊泡的脂质、并且在体内耐受且没有毒性作用(即,是生物相容的)的那些。适合的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚丙交酯)、聚乙醇酸(也称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚乙烯醇。优选的聚合物是分子量为约100或120道尔顿至约5,000或10,000道尔顿、更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿的聚合物。在特别优选的实施方案中,聚合物是聚乙二醇,其具有约100至约5,000道尔顿的分子量,更优选具有约300至约5,000道尔顿的分子量。在特别优选的实施方案中,聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG-750)。聚合物也可以由其中的单体数量来定义;本发明的优选实施方案利用至少约三种单体的聚合物,例如由三种单体(约150道尔顿)组成的PEG聚合物。可适用于本发明的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基噁唑啉、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺和衍生的纤维素、例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
在某些实施方案中,本发明的制剂包含生物相容的聚合物,其选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(邻)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯,以及它们的掺合物、混合物或共聚物。
环糊精可以为环状低聚糖,由6、7或8个葡萄糖单元组成,分别用希腊字母α,β或γ表示。尚不知晓是否存在少于6个葡萄糖单元的环糊精。葡萄糖单元可以通过α-1,4-糖苷键连接。由于糖单元的椅式构象,所有的仲羟基(在C2、C3处)位于环的一侧,而在C6处的所有伯羟基位于另一侧。因此,外表面可以为亲水的,使环糊精为水溶性的。相反,环糊精的空腔是疏水的,因为它们被C3和C5处的氢原子以及类似醚的氧排列。这些基质允许与各种相对疏水的化合物配合,所述化合物包括例如类固醇化合物,如17.β-雌二醇(参见,例如van Uden,W.等人Plant Cell Tiss.Org.Cult.1994(38)103-113)。通过范德华相互作用和氢键形成发生配合。关于环糊精化学的综述,参见Wenz,G.Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.1994(33)803-822。
脂质体由至少一个包封水性内部隔室的脂质双层膜组成。脂质体可以通过膜类型和大小来表征。小的单层囊泡(SUV)具有单层膜,且通常直径为0.02μm至0.05μm;大的单层囊泡(LUVS)典型地大于0.05μm。寡层大囊泡(oligolamellar large vesicle)和多层囊泡具有多个典型地同心的膜层,并且通常大于0.1μm。具有几个非同心膜的脂质体,即包含在较大囊泡内的几个较小囊泡,可以称为多泡囊泡。
本发明的一个方面涉及包含含有本发明化合物的脂质体的制剂,其中配制脂质体膜以提供具有增加的承载能力的脂质体。或者,或另外,化合物本发明可包含在脂质体的脂质体双层内或吸附至脂质体的脂质体双层上。本发明的化合物可以用脂质表面活性剂聚集并在脂质体的内部空间内携带;在这些情况下,配制脂质体膜以抵抗活性剂-表面活性剂聚集体的破坏作用。
根据本发明的一个实施方案,脂质体的脂质双层含有用聚乙二醇(PEG)衍生化的脂质,使得PEG链从脂质双层的内表面延伸至由脂质体封装的内部空间内,并且从脂质双层的外部延伸至周围环境内。包含在本发明的脂质体内的活性剂是可溶性形式。表面活性剂和活性剂的聚集体(例如,含有所关注的活性剂的乳液或胶束)可以被包封在本发明的脂质体的内部空间内。表面活性剂用于分散和溶解活性剂,并且可以选自任何适合的脂肪族、脂环族或芳香族表面活性剂,包括但不限于生物相容的具有不同链长的溶血磷脂酰胆碱(LPC)(例如,约C14-约C20)。聚合物衍生的脂质如PEG-脂质也可用于胶束形成,因为它们将起到抑制胶束/膜融合的作用,并且因为向表面活性剂分子中加入聚合物会降低表面活性剂的CMC并有助于胶束形成。优选具有在微摩尔范围内的CMC的表面活性剂;较高的CMC表面活性剂可用于制备包封在本发明的脂质体内的胶束,然而,胶束表面活性剂单体可影响脂质体双层稳定性,并且是设计具有所需稳定性的脂质体的因素。
本发明的脂质体可以通过本领域已知的多种技术中的任何一种制备。参见,例如,美国专利第4,235,871号;公布的PCT申请WO 96/14057;New RRC,Liposomes:A practicalapproach,IRL Press,Oxford(1990),33-104页;Lasic DD,Liposomes from physicstoapplications,Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1993。
例如,可以通过将用亲水性聚合物衍生的脂质扩散至预先形成的脂质体内来制备本发明的脂质体,例如通过将预先形成的脂质体暴露于由脂质-接枝聚合物组成的胶束,脂质浓度对应于在脂质体中所需的衍生化脂质的最终摩尔百分比。含有亲水性聚合物的脂质体也可以通过本领域已知的均质化、脂质-场水合或挤出技术形成。
特别地,将脂质体制备成在选定的大小范围内具有基本上均匀的大小。一种有效的筛分方法涉及将脂质体的水性悬浮液挤出通过一系列的具有选定的均匀孔径的聚碳酸酯膜;膜的孔径大致与通过该膜挤出而产生的脂质体的最大尺寸相一致。参见例如美国专利第4,737,323号(1988年4月12日)。本发明的制剂的释放特征取决于封装材料、经封装的药物的浓度和释放调节剂的存在。例如,可以将释放操控为pH依赖性,例如,使用仅在低pH下(如在胃中)或在较高pH下(如在肠中)释放的pH敏感性包衣。肠溶包衣可用于防止发生释放直至在通过胃之后释放。封装在不同材料中的多种包衣或氨腈的混合物可用于获得在胃中的初始释放,然后在肠中的随后释放。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶且主要在特定pH下在肠液中溶解的聚合物。小肠可以为胃与大肠(结肠)之间的胃肠道组成部分,并且包括十二指肠;空肠和回肠。十二指肠的pH可以约为5.5,空肠的pH可以约为6.5,且远端回肠的pH可以约为7.5。因此,肠溶材料可以不溶,直至pH例如约为5.0,约5.2,约5.4,约5.6,约5.8,约6.0,约6.2,约6.4,约6.6,约6.8,约7.0,约7.2,约7.4,约7.6,约7.8,约8.0,约8.2,约8.4,约8.6,约8.8,约9.0,约9.2或约9.4。释放也可以通过包含盐或孔形成剂来控制,所述盐或孔形成剂可以增加水的吸收或通过从胶囊中扩散而释放药物。改变药物溶解度的赋形剂也可用于控制释放速率。也可以掺入增强基质降解或从基质释放的试剂。它们可以被添加到药物中,作为单独的相(即作为颗粒)添加或可以共溶解在聚合物相中,这具体取决于化合物。在所有情况下,该量应在0.1%至30%(w/w聚合物)之间。降解促进剂的类型包括无机盐,例如硫酸铵和氯化铵,有机酸,例如柠檬酸,苯甲酸和抗坏血酸,无机碱,例如碳酸钠,碳酸钾,碳酸钙,碳酸锌和氢氧化锌,以及有机碱,例如硫酸鱼精蛋白,精胺,胆碱,乙醇胺,二乙醇胺和三乙醇胺以及表面活性剂例如和可以在基质中作为颗粒加入增加微结构的成孔剂(例如水溶性化合物,例如无机盐和糖)。该范围应在百分之一和百分之三十之间(w/w聚合物)。
也可以通过改变颗粒在肠道中的停留时间来调控摄取。例如,这可以通过用粘膜粘合剂聚合物包被颗粒或选择包封材料来实现。实例包括大多数具有游离羧基的聚合物,例如脱乙酰壳多糖,纤维素,尤其是聚丙烯酸酯(如本文所用,聚丙烯酸酯是指包括丙烯酸酯基和修饰的丙烯酸酯基的聚合物,例如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯)。肠溶材料的实例包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP),邻苯二甲酸羟丙基甲基甲基纤维素(HPMPC),聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP),醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),偏苯三酸乙酸纤维素,琥珀酸羟丙基甲基纤维素,乙酸琥珀酸纤维素,乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素,丙酸邻苯二甲酸纤维素,乙酸马来酸纤维素,乙酸丁酸纤维素,乙酸丙酸纤维素,甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物,丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物,甲基乙烯基醚和马来酸酐共聚物,甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物,天然树脂例如玉米蛋白,虫胶和copal collophorium,以及几种市售的肠溶分散体系(例如EudragitL30D55,Eudragit FS30D,Eudragit L100,Eudragit S100,Kollicoast EMM30D,Estacryl 30D,Coateric和Aquateric)。上述每种材料的溶解度可以为已知的或可以易于在实验室中体外测定。
前述可以是可能材料的清单,但是受益于本公开的本领域技术人员将认识到其不可能是详尽无遗的,并且可以存在其他可以满足本发明目的的肠溶材料。
另外,本发明的化合物可以与一种或多种其他活性剂(成分或药物)组合使用,以治疗、预防、抑制或改善本发明的化合物或另一种活性剂有效用的疾病或状况。本发明的化合物或药物组合物可以与一种或多种其他抗纤维化剂,和/或更多用于缓和、改善、稳定、逆转、减慢或延缓纤维化疾病状态进展的试剂共同配制或共同施用。特定的另外的药剂可以用于治疗特定器官的纤维化。
本发明的化合物或药物组合物可以与一种或多种另外的抗自噬剂,和/或更多用于缓和、改善、稳定、逆转、减慢或延缓自噬疾疾病状态和/或相关疾病进展以及用于抑制自噬流的药剂共同配制或共同施用。
本发明的化合物或药物组合物可以与一种或多种另外的组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)抑制剂和/或用于缓解、改善、稳定、逆转、减缓或延迟相关疾病进展的药剂共同配制或共同施用。
典型地,这些药物的组合可以比单独使用任何一种药物更安全或更有效,或者这些组合可以比基于单独药物的加和性能所预期的更安全或更有效。这些其他药物可以通过通常使用的途径和量与本发明化合物同时或依次施用。当本发明的化合物可以与一种或多种其他药物同时使用时,含有此类其他药物和本发明的化合物的组合产品可以是优选的。然而,组合疗法还包括其中本发明的化合物和一种或多种其他药物可以以不同的重叠方案施用的疗法。可以考虑,当与其他活性成分组合使用时,本发明的化合物或其他活性成分或两者可以以比单独使用时更低的剂量有效地使用。因此,本发明的药物组合物可以包括除本发明的化合物以外的一种或多种其他活性剂的那些。当本发明的药物组合物包括本文所述的各式的化合物和一种或多种其他治疗或预防剂的组合时,所述化合物和其他活性剂可以以在单一疗法方案中通常施用剂量的约1-100%,优选约5%-95%,更优选约20%-80%的剂量水平存在。
在一些具体的实施方案中,本发明的活性化合物可以与本发明的至少另一种化合物和/或另外的活性剂组合,其中构成该组合的成分可以在治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病和/或自体吞噬性疾病和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病中同时、分开或依次使用。
在一些另外的具体实施方案中,可以将本发明的药物组合物施用于有此需要的人或动物,该药物组合物包含至少另一种治疗活性剂,将所述至少另一种治疗活性剂配制在至少另一种药物组合物中,其中构成该联合疗法的药物组合物可以在治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病和/或自体吞噬性疾病和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病中同时、分开或依次使用。
在本发明药物组合物的一些另外的具体实施方案中,本发明的化合物可以与至少另一种治疗活性剂组合。特别地,另外的治疗剂可以用于治疗纤维化和/或纤维化相关疾病和/或自体吞噬性疾病和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗纤维化和/或纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗心脏纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗肺纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗前列腺纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗眼纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗肾纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗腹膜纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗皮肤纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗肠纤维化-相关疾病的药剂。
在一些实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗肝纤维化-相关疾病的药剂。
在一些另外的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗如下疾病的药剂:非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、局灶性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精相关肝病、肝硬化、原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆道阻塞、胆汁郁积性肝病、慢性肝病、高胆固醇血症、高脂血症、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、药物诱导性肝炎、门静脉高压、酒精性肝炎、威尔逊病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色素沉着症、自身免疫性肝炎、巴-希二氏综合征、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化和糖尿病。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎的药剂。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗局灶性脂肪肝、酒精相关肝病、肝硬化、胆汁郁积性肝病、慢性肝病、高胆固醇血症、高脂血症的药剂。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗心力衰竭、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、门静脉高压。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗肝硬化和非肝硬化门静脉高压的药剂。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆道阻塞的药剂。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆道阻塞的药剂。
在一些另外更优选的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗血色素沉着症的药剂。
在一些另外的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗1型糖尿病的药剂。
在一些另外的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗2型糖尿病的药剂。
在一些另外的实施方案中,可以包括在本文所述的药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗心力衰竭、高胆固醇血症、高脂血症的药剂。
在一个具体的实施方案中,可以包括在本发明药物组合物中的另外的活性剂可以用作治疗纤维化和/或纤维化相关疾病和/或自体吞噬性疾病和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)相关疾病的药剂。
优选地,所述另外的活性剂可以用作药剂,其选自如下药物种类,例如:
酪氨酸激酶抑制剂,例如血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板源生长因子受体(PDGFR)拮抗剂(例如伊马替尼、BOT-191、尼洛替尼、达沙替尼)、表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂或抑制剂(例如索拉非尼、瑞戈非尼、厄洛替尼、尼达尼布(Nintedanib)或吡非尼酮等);双重VEGFR/PDGFR拮抗剂(例如尼达尼布、索拉非尼、瑞戈非尼);
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)(例如塞隆西替尼);雷帕霉素(mTOR)抑制剂(例如依维莫司)哺乳动物靶标;雷帕霉素复合物1mTOR1/2抑制剂哺乳动物靶标(例如雷帕霉素,Palomid-529);Janus激酶1(JAK1)和Janus激酶2(JAK2)抑制剂(例如鲁索替尼、巴立替尼);蛋白激酶B(PKB,也称作Akt)抑制剂(例如奥米帕西伯);黏着斑激酶1(FAK1)抑制剂(例如PF-562271);c-Jun N-末端激酶(JNK)抑制剂(例如坦齐塞替尼);分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂(例如MMI-0100);IκB激酶(IKK)抑制剂(例如IMD-1041,Bardoxolonemethyl);活化的B细胞的核因子κ-轻链增强子(NF-Rho-联合蛋白激酶(ROCK)抑制剂(例如Y-27632);26S蛋白酶抑制剂(例如硼替佐米);半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生,VX-166,Z-VAD-fmk);磷酸二酯酶抑制剂(例如CTP-499);组织蛋白酶B抑制剂(例如VBY-376,CA-074Me);S100钙结合蛋白A9(S100A9,也称作迁移抑制因子相关蛋白14(MRP14)或钙粒蛋白B)抑制剂(例如帕喹莫德);前胶原-脯氨酸双加氧酶(也称作脯氨酰羟化酶)抑制剂(例如HOE-077);Smad蛋白质(Mothers against decapentaplegic homolog)2(SMAD2)/Smad蛋白质3(SMAD3)双重抑制剂(例如吡非尼酮);Smad蛋白质3(SMAD3)和Smad蛋白质4(SMAD3)双重抑制剂(例如己酮可可碱);Smad蛋白质3(SMAD3)抑制剂(例如SIS-3,甘草酸苷);mi RNA 21(mR-21)抑制剂(例如抗-miR-21寡核苷酸)、转甲基化抑制剂(例如腺苷甲硫氨酸);BMP结合内皮调节剂(BMPER)抑制剂(例如DNA甲基化);NADPH氧化酶(NOX同种型1-5)抑制剂(例如GKT-831、GTK-771、GM-CT-01、GR-MD-02、GCS-100)、活性氧(ROS)抑制剂(例如GKT137831、N-乙酰半胱氨酸、线粒体醌、丹参缩酚酸B、白藜芦醇);具有抗氧化特性的维生素和维生素衍生物(例如吡多胺、α-生育酚);胶原蛋白衍生物(例如IW001);半乳糖凝集素-3抑制剂(例如TD-139、Gal-300、Gal-400)、LPA1受体拮抗剂(例如AM966、UD-009、BMS-986020);重组人PTX-2(例如PRM-151);IL-3抗体(例如来金珠单抗、tralokinumab);LOXL2抑制剂或抗体(例如β-氨基丙腈、辛妥珠单抗);转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂(例如SHP-627、氢苯乙酮、PXS-25、地司特肽、夫苏木单抗、LY2382770);转化生长因子βI型受体激酶(ALK5)抑制剂(例如SB-431542、ALK5抑制剂II、加尼西替尼);骨形态发生蛋白7(BMP7)激动剂(例如THR-184);肝细胞生长因子受体(c-Met/HGFR)刺激剂(例如Refanalin);IL-3/IL-4抗体(例如SAR156597);IL-13抑制剂(例如德曲库单抗、Tralokinumab);IL-1R1拮抗剂(例如阿那白滞素);IL-1βR拮抗剂(例如Rilonacept);IL-13/IL-4dual抑制剂(例如SAR156597);C-C基元趋化因子配体2(CCL2)抑制剂(例如卡鲁阿卜、宾达利);整联蛋白ανβ6(例如STX-100,CWHM-12);干扰素-γ受体刺激剂(IFN-γR,例如Actimmune);干扰素-α(例如IFN-αLozenges);基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂(例如巴马司他);基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂(例如巴马司他);广谱基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(例如马立马司他);溶血磷脂酸受体(LPAR)拮抗剂(BMS-986020);蛋白酶活化受体1(PAR1)拮抗剂(例如PAR1拮抗、FR-171113、Vorapaxar、阿托帕沙);前列环素受体激动剂(例如贝前列素、伊洛前列素、曲前列尼尔);血管活性肠肽(VIP)受体激动剂(例如阿肽地尔);白细胞弹性蛋白酶抑制剂(例如西维来司他);凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI,例如UK-396082);松弛素受体刺激剂(例如塞拉欣);血清淀粉样蛋白(SAP)、也称作Pentraxin-2刺激剂(例如PRM-151);整联蛋白-α5(ITGA5)抑制剂(例如薯蓣皂甙);转谷氨酰胺酶2(TGM2)、也称作谷氨酰胺γ谷氨酰转肽酶2抑制剂(例如NTU281);抗氧化剂(例如生育酚,维生素E,Lovaza);TNFα抑制剂(例如己酮可可碱、英利昔单抗、依那西普、戈利木单抗、沙利度胺、泊马度胺、贝利木单抗)、抗凝结剂(例如华法林、乙酰水杨酸);PPARγ、法格列扎、二十二碳六烯酸、Saroglitazar、Elafibranor、罗格列酮);肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂,包括血管紧张素I转化酶(ACE)抑制剂(例如氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、莫昔普利);钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、氯维地平、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米、粉防己碱);内皮缩血管肽(ET-1)拮抗剂(例如安立生坦、波生坦、西他生坦、阿曲生坦、Sparsentan、马昔腾坦);草药[例如叶下珠(Phyllanthus urinaria)、扶正化瘀(FZHY)、Qishenyiqi(QSYQ)、祛湿化瘀煎剂(QHD)、草药化合物861(Cpd 861)、小柴胡汤(XCHT)、大黄蛰虫(Dahuangzhechong)(DHZCP)、Han-dan-gan-le、Qianggan-Rongxian decoction、益肝康(Yi-gan-kang)、银杏提取物、金樱子(Rosa laevigata Michx)(RLTS)、六味五灵(Liuweiwuling)(LWWL)、血府逐瘀汤(XFZY)、Diwu Yanggan(DWYG)、丁香罗勒(Ocimum gratissimum)提取物(OGE)、银翘散(YCS)、人参平肺汤、护气阴(Hu-qi-yin)、改进的苦参甘草处方(mKG)、Sho-seiryu-to(TJ-19)、Hochu-ekki-to(TJ-41)、参龙汤(Shenlong decoction)、玉屏风散、当归补血汤(DBTG)];Farnesoid X(FXR)配体(例如INT-747、INT-767、Px-102、Px-104、奥贝胆酸、妥芬异丙酯、GW4064);内源性大麻素受体1(CB1)拮抗剂(例如姜黄素);内源性大麻素受体2(CB2)激动剂(例如β-石竹烯)μ-阿片类受体拮抗剂(例如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬);5-羟色胺(5HT)拮抗剂(例如甲硫替平);皮质类固醇药(例如地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松、曲安西龙);雌激素受体β(ERβ,也称作NR3A2)激动剂(例如染料木黄酮);C-C趋化因子受体2型(CCR2)抑制剂(例如RS-504393);C-C趋化因子受体5型(CCR5)抑制剂(例如马拉韦罗);CCR2和或CCR5拮抗剂(例如Cenicriviroc);结缔组织生长因子(CTGF)抑制剂或拮抗剂(例如FG-3019、RXI-109、PF-06473871);半乳糖凝集素-3抑制剂(例如GR-MD-02)、血管粘连蛋白-1(VAP1)抑制剂或拮抗剂(例如BTT-1023);赖氨酰氧化酶-氧-2(LOXL2)抑制剂或拮抗剂(例如铜结合配体:D-青霉胺、β-氨基丙腈;抗-LOXL2抗体:AB0023、Simtuzumab);金属螯合剂,优选锌、铜和铁螯合剂,更优选铁螯合剂(例如去铁胺、去铁酮、地拉罗司);α4β7整联蛋白拮抗剂(例如维多珠单抗、那他珠单抗、MLN02);甲硫氨酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如ZGN-839、TNP-470、夫马洁林)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(例如恩帕格列净、canagliflozin、达格列净、ipragliflozin)5-氨基水杨酸;6-硫鸟嘌呤、6-巯嘌呤、硫唑嘌呤;重组IL-10、胰岛素、熊去氧胆酸、鞘氨醇1-磷酸信号传导调节剂(例如鞘氨醇激酶调节剂或抑制剂)、鞘脂合成调节剂或秋水仙碱。
本发明的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物还可以与下列辅助疗法联合应用:
-止吐药:NK-1受体拮抗剂:卡索匹坦(以商品名和由GlaxoSmithKline销售)、阿瑞匹坦、罗拉匹坦;5-HT3受体拮抗剂:多拉司琼、格拉司琼、米氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼;多巴胺拮抗剂:阿立必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪;抗组胺药H1组胺受体拮抗剂:赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、羟嗪、美克洛嗪、异丙嗪;和
-质子泵抑制剂药:奥美拉唑,兰索拉唑,右兰索拉唑,埃索美拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,艾普拉唑;和
-皮质类固醇药:地塞米松,泼尼松龙,泼尼松,甲泼尼龙,氢化可的松,曲安西龙。
-抗糖尿病药:胰岛素,二甲双胍;过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(PPARγ),包括噻唑烷二酮家族药物,如:罗格列酮,吡格列酮,曲格列酮,奈格列酮;Lyn激酶激活剂(例如MLR1023);促分泌物药物,包括磺酰脲衍生物(例如甲苯磺丁脲,醋酸己脲,氯磺丙脲,妥拉磺脲,格列吡嗪,格列本脲,格列美脲,格列齐特,格列吡脲,格列喹酮)和非磺酰脲类衍生物(例如瑞格列奈,那格列奈)。
-降血压药:血管紧张素转化换酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利,贝那普利,莫昔普利,培哚普利,喹那普利,雷米普利,群多普利),血管紧张素II受体拮抗剂(例如氯沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,替米沙坦,非马沙坦,阿齐沙坦,依普罗沙坦,厄贝沙坦),β1受体阻滞剂(例如醋丁洛尔,阿替洛尔,倍他洛尔,比索洛尔,卡替洛尔,卡维地洛,艾司洛尔,拉贝洛尔,美托洛尔,纳多洛尔,奈必洛尔,喷布洛尔,吲哚洛尔,普萘洛尔,索他洛尔,噻吗洛尔),钙通道阻滞剂(例如氨氯地平,氯维地平,地尔硫卓,非洛地平,伊拉地平,尼卡地平,尼莫地平,尼索地平,维拉帕米),肾素抑制剂(例如阿利吉仑)。
-利尿药,包括碳酸酐酶抑制剂(例如乙酰唑胺,Diclorphanamide,醋甲唑胺),髓袢利尿剂(例如布美他尼,依他尼酸,托拉塞米,呋塞米,依他尼酸),保钾利尿剂(例如Eplerone,氨苯蝶啶,螺内酯,阿米洛利,螺内酯),噻嗪利尿剂(例如吲达帕胺,氢氯噻嗪,氯噻酮,美托拉宗,methylclothiazide,氢氯噻嗪,氯噻嗪,methylclothiazide,苄氟噻嗪,泊利噻嗪,氢氟噻嗪),其他利尿药,例如:帕马溴,甘露糖醇。
-降胆固醇药,包括3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂(例如阿托伐他汀,西立伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,Pivastatin,吡伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀或烟酸(例如Niaspan,Nicoar),胆固醇吸收抑制剂(例如考来替泊,考来烯胺,考来维仑),贝特类药物(例如非诺贝特,吉非罗齐),前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂(例如Alirocumab,Evolocumab)。
本公开内容中所引用的参考文献均不应被理解为承认所引用的参考文献是对本发明的可专利性具有负面影响的现有技术。
在另一个方面,本发明涉及药盒,其包含(a)本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物;和(b)另外的活性物质,作为药物组合同时、单独或依次应用,用于治疗纤维化相关疾病和/或自噬疾病和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病。
在另一个方面,本发明涉及药盒,其包含(a)本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物;和(b)另外的活性物质,作为药物组合同时、单独或依次应用,用于治疗纤维化相关疾病。
在另一个方面,本发明涉及药盒,其包含(a)本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物;和(b)另外的活性物质,作为药物组合同时、单独或依次应用,用于治疗肝纤维化相关疾病。
在另一个方面,本发明涉及药盒,其包含(a)本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物;和(b)另外的活性物质,作为药物组合同时、单独或依次应用,用于治疗心脏纤维化相关疾病。
在另一个方面,本发明涉及药盒,其包含(a)本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物;和(b)另外的活性物质,作为药物组合同时、单独或依次应用,用于治疗肺纤维化相关疾病。
在另一个方面,本发明涉及药盒,其包含(a)本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物;和(b)另外的活性物质,作为药物组合同时、单独或依次应用,用于治疗肾纤维化相关疾病。
在另一个方面,本发明还提供了治疗纤维化相关疾病和/或自体吞噬性疾病和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和D(CTSD)相关疾病的方法,包含对有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物。
本发明还提供了用于治疗纤维化相关疾病的方法,例如肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肠纤维化、眼纤维化、前列腺纤维化、腹膜纤维化和硬皮病,该方法包含对有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
在某些实施方案中,本发明提供了治疗和/或基本上预防脂肪肝病和/或肝纤维化的方法,例如治疗如下疾病的方法:非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或相关肝纤维化、局灶性脂肪肝、胆汁郁积性肝病、代谢综合征、2型糖尿病、肝硬化、酒精相关性肝病、患者的肝移植、肝衰竭、慢性肝病、心力衰竭、长期酒精暴露、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、药物诱导性肝炎、威尔逊病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色素沉着症、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、自身免疫性肝炎、糖尿病、肝硬化和非肝硬化门静脉高压、胆道阻塞、铁超负荷(血色素沉着症)、巴-希二氏综合征、心力衰竭、门静脉高压、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病和先天性肝炎纤维化,该方法通过对有此需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物来进行。
本发明的特征还在于提高患有肝纤维化的患者的肝功能的方法,包含施用治疗有效量的本发明的化合物以提高肝功能。可以通过测定参数评价肝功能,所述参数选择血清转氨酶水平、凝血酶原时间、血清胆红素水平、血小板计数、血清白蛋白水平、门静脉边缘压力(portal sedge pressure)的改善、腹水程度的降低、脑病水平的降低和体内血管曲张程度的降低。
在一些实施方案中,所公开的方法可以涉及治疗患有糖尿病(例如1型、2型糖尿病)或前驱糖尿病病症的患者,其中处于治疗中的患者可以不是肥胖的,或者可以患有肥胖症。
在一些实施方案中,本发明提供了方法和组合物,其包括第二种活性剂或施用第二种活性剂。例如,患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者还可能患有其他病症,例如糖尿病、高血压、高胆固醇水平和高脂肪酸甘油酯水平。因此,本文关注可以为公开的化合物与至少另一种活性剂组合,所述另一种活性剂可以用于治疗这些病症的一种或多种。例如,第二种活性剂可以为,例如抗糖尿病药(例如二甲双胍和/或噻唑烷二酮,例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮或萘格列酮)、抗氧化剂(例如维生素E、硒或甜菜碱)、降血压药(例如赖诺普利、厄贝沙坦、普萘洛尔)、降胆固醇药(例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、烟酸)。
在另外的实施方案中,关注的方法还包括向患者施用活性剂,例如如下的一种或多种:胺碘酮、抗病毒药例如核苷和核苷酸类似物、阿司匹林、皮质类固醇、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、甲氨蝶呤、他莫昔芬或四环素。
附图描述
为了更好地理解本发明,结合附图来说明,其中
-图1显示处理6小时和24小时后,化合物2-3对组织蛋白酶B(CTSB)在HepG2细胞系中的抑制作用。当以2μM、4μM进行6小时处理和2μM进行24小时处理给药时,化合物2-3对组织蛋白酶B(CTSB)的抑制作用与对照组相比具有统计学显著性(p<0.05)。
-图2显示处理6小时和24小时后,化合物2-3对组织蛋白酶B和L(CTSB/L)在HepG2细胞系中的抑制作用。当以2μM、4μM进行6小时处理和1μM、2μM进行24小时处理给药时,化合物2-3对组织蛋白酶B和L的抑制作用(CTSB/L)与对照组相比具有统计学显著性(p<0.05)。
-图3显示处理6小时和24小时后,化合物2-3对组织蛋白酶D(CTSD)在HepG2细胞系中的抑制作用。当以4μM处理6小时和2μM处理24小时给药时,化合物2-3对组织蛋白酶D(CTSD)的抑制作用与对照组相比具有统计学显著性(p<0.05)。
-图4显示在巴弗洛霉素存在(Baf+)或不存在(Baf-)下与对照培养基(0μM化合物2-3)或所示浓度的化合物2-3一起温育4小时和24小时的HepG2(A)和Huh7(B)细胞系中LC3-I和LC3-II水平的免疫印迹分析。GAPDH免疫印迹用作上样对照。使用ImageJ软件(NIH软件,USA)确定校准的LC3-II水平(即LC3-II信号/GAPDH信号比)。如下每条泳道所示,将自体吞噬流量测定为以巴弗洛霉素(Baf+)和不含巴弗洛霉素(Baf-)校准的LC3-II水平之比,并且以任意单位表示。显示了代表性的放射自显影图。
该实验显示了在处理4小时和24小时后,化合物2-3对HepG2和Huh7细胞系中自噬流的抑制作用。在巴弗洛霉素存在下LC3-II的蓄积没有增强(图4,具有巴弗洛霉素的泳道(Baf+)与不含巴弗洛霉素(Baf-)的泳道的比较)支持本发明的化合物2-3抑制了细胞自体吞噬内容物降解。
-图5显示在巴弗洛霉素存在(Baf+)或不存在(Baf-)下与对照培养基(0μM化合物2-2)或所示浓度的化合物2-2一起温育24小时的RBE细胞系中LC3-I和LC3-II水平的免疫印迹分析。GAPDH免疫印迹用作上样对照。使用ImageJ软件(NIH软件,USA)确定校准的LC3-II水平(即LC3-II信号/GAPDH信号比)。如下每条泳道所示,将自体吞噬流量测定为以巴弗洛霉素(Baf+)和不含巴弗洛霉素(Baf-)的校准的LC3-II水平之比并且以任意单位表示。显示了代表性的放射自显影图。
该实验显示了处理24小时后,化合物2-2对RBE细胞系中自噬流的抑制作用。在巴弗洛霉素存在下,LC3-II的蓄积没有增强(图5,不含巴弗洛霉素(Baf-)的泳道与含巴弗洛霉素(Baf+)的泳道的比较)支持本发明的化合物2-2抑制了细胞自体吞噬内容物降解。
-图6显示在巴弗洛霉素存在(Baf+)或不存在(Baf-)下与对照培养基(0μM)或所示浓度的化合物5-2一起温育24小时的HepG2(A)和Huh7(B)细胞系中LC3-I和LC3-II水平的免疫印迹分析。GAPDH免疫印迹用作上样对照。使用ImageJ软件(NIH软件,USA)确定校准的LC3-II水平(即LC3-II信号/GAPDH信号比)。如下每条泳道所示,将自体吞噬流量测定为以巴弗洛霉素(Baf+)和不含巴弗洛霉素(Baf-)的校准的LC3-II水平之比并且以任意单位表示。显示了代表性的放射自显影图。
该实验显示了在处理24小时后,本发明的化合物5-2抑制了Huh7和HepG2细胞系中的自噬流。在巴弗洛霉素存在下LC3-II的蓄积没有增强(图6,含巴弗洛霉素(Baf+)的泳道与不含巴氟霉素(Baf-)的泳道的比较)支持本发明的化合物5-2抑制了细胞自体吞噬内容物降解。因此,本发明的化合物5-2可以作为HepG2和Huh7细胞环境中自噬流的抑制剂。
-图7显示在(A)中用天狼星红染色的肝切片的代表性组织学图像;和在(B)中对天狼星红染色面积/总面积的定量;将对照设定为100%。肝脏切片来自接受每周腹膜内注射DEN(50mg/kg/周)持续14周,然后是媒介物(组1),索拉非尼10mg/kg/天(组2),化合物2-315mg/kg/天(组3),索拉非尼10mg/kg/天+化合物2-3 15mg/kg/天(组4)和化合物2-315mg/kg/天(组5)、持续6周的大鼠(图7A)。天狼星红染色的这些大鼠肝脏切片表明与对照组(组1)相比或与索拉非尼单一疗法组(组2)相比,单独使用化合物2-3或与索拉非尼联合使用可明显(p<0.05)和定量(图7B)减轻肝纤维化。与对照组(组1)相比,在组2(索拉非尼,10mg/kg/天)中,DEN肝硬化大鼠模型中胶原蛋白纤维的沉积水平降低了13.6%,在组3(化合物2-3,15mg/kg/天)中降低了41.0%(p<0.05)),在组4(索拉非尼10mg/kg/天+化合物2-3 15mg/kg/天)中降低了60.7%(p=0.001),且在组5(化合物2-3,30mg/kg/天)中降低了45.3%(p=0.01),与对照组(组1)相比。
该实验清楚地描绘了当给动物单独施用本发明的化合物2-3或与索拉非尼、Raf-1、B-Raf、VEGFR-2、VEGFR3、PDGFRβ、Flt3和c-Kit激酶抑制剂组合施用时,DEN诱导的肝硬化大鼠动物模型中胶原蛋白纤维胞外沉积显著减少。
-图8显示用天狼星红染色的大鼠肝脏切片,大鼠接受每周一次腹膜内注射DEN(50mg/kg/周)并持续13周,然后根据两种施用方案(组2和组3)接受7周化合物2-2和根据一个施用方案(组4)接受化合物5-3。从第1-28天(4周)开始,组2通过口腔管饲法(p.o.)接受20mg/kg/天的化合物2-2,然后从第29天到第50天(3周)每2天接受20mg/kg剂量。组3经口腔管饲以20mg/kg/天的剂量接受化合物2-2,持续3周,随后2周的清除期,然后经口腔管饲以20mg/kg/天的剂量接受化合物2-2,持续3周。组4从1-28天(4周)开始以20mg/kg/天的剂量接受化合物5-3,从第29天到50天(3周)通过口腔管饲接受15mg/kg/天。在本研究结束时,肝切片的天狼星红染色表明,在用本发明化合物2-3处理的组中,肝纤维化(胞外基质蛋白和胶原蛋白纤维沉积)的面积与对照组(组1)相比显著减少(组2、3和4)。
天狼星红染色的定量显示,处理组2-2 20qd/qod、2-2 203WON/2WOFF/2WON和5-3 20/15中的纤维化(胶原蛋白纤维沉积)面积与对照组相比显著(p<0.05)减少,分别降低23%、29%和24%。
图9显示得自组1、2、3和4中处理的大鼠肝脏切片的天狼星红染色的定量分析(参见图8)。在所有2-2或5-3处理组(组2、3和4)中,与对照组(组1)相比,包括胶原蛋白纤维在内的胞外基质蛋白沉积的减少在定量和显著地减少。与对照组(组1)相比,DEN肝硬化大鼠模型中胶原蛋白纤维的沉积水平降低了,在组2(化合物2-2)中降低了23%(p=0.04),在组3(化合物2-2)中降低了29%(p=0.01),以及在组4(化合物5-3)中降低了24%(p=0.03)。与对照组相比,对于所有处理组,以天狼星红染色定量的胶原蛋白纤维沉积减少均具有统计学显著性(p<0.05)。(参见图9)。
结论
首先在实施例25、26、27和28中描述的细胞内数据表明本发明的化合物为自噬流和组织蛋白酶B、D和L蛋白水解活性的有效抑制剂。
体内研究(见实施例29)表明,本发明的化合物能够减轻肝硬化或肝硬化前病变的严重程度,并能够降低肝纤维化速率,且由此降低患肝癌、失代偿性肝硬化的风险和/或改善肝功能和形态。如本文所证明,在患有肝硬化或肝硬化前期病变的受试者中,施用治疗有效量的本发明的化合物和/或施用包括至少一种本发明的化合物和至少另一种活性剂的联合疗法导致降低肝纤维化和相关疾病及进程。
由于本发明的化合物降低了包括胶原蛋白纤维在内的胞外基质成分的沉积速率,因此本发明的化合物在体内具有抗纤维化活性,包括有此需要的人或动物,用于治疗或预防各种器官和组织的病理性纤维化,包括、但不限于肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、眼纤维化、前列腺纤维化、腹膜纤维化。
可以举出下列实施例。这些实施例仅出于示例目的,不能被解释为以任何方式限定本发明的范围。
实施例:
用于制备本发明的化合物的一般合成
本发明还提供了用于制备如上述所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物的一般化学制备方法。
可以使用不同的有机化学方法制备本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物,包括本领域技术人员公知的那些方法。
在一些实施方案中,本发明式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物的合成可以按照一般合成方法来进行,所述方法包含下列步骤(另外参见方案1、2、3和4):
步骤1:使具有如下结构的式(I-a)化合物:
其中R4和n如式(I)中所述,
与卤化试剂或卤化或磺酸酯化条件反应,以便制备相应的具有如下结构的式(I-b)的卤代或拟卤代衍生物:
其中R4和n如式(I)中所述,
且X、X’为如上所述的卤原子,优选-Cl、-Br或-I等,优选-Br或-I或拟卤化物活性基团(例如优选磺酸酯,例如三氟甲磺酸酯等),
步骤2:使式(I-b)的中间体化合物与具有如下结构的式(I-c)的氨基衍生物反应:
其中L1、R1和R5如式(I)中所述。
为了形成具有如下结构的式(I-d)的中间体化合物:
其中R4、L1、R1和R5和n如式(I)中所述,
且X为如上所述的卤原子或如上所述的拟卤化物活性基团。
步骤3:使式(I-d)的中间体化合物与具有如下结构的式(I-e)的环氨基衍生物反应:
其中R2、R3和m如式(I)中所述。
为了形成具有如下结构的式(I)的最终化合物:
其中L1、R1、R2、R3、R4和R5、n和m如式(I)中所述。
方案1:
该一般合成方法的步骤1可以按照本领域公知的各种标准方法进行,相当于羟基取代的杂芳基的卤化,其中-OH被卤原子取代,优选被-Cl、-Br或-I取代。特别地,可以在标准卤化条件下,使用纯净的POCl3(0.5-20摩尔当量),在回流条件下直至原料耗尽,即可以得到氯化物衍生物。在某些情况下,氯化反应可以在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、氯苯等)中进行,POCl3作为0.5-20当量的摩尔当量使用,优选0.5-10当量。在这类条件下,可以使用质子海绵,例如二甲基苯胺、吡啶或二异丙基乙胺等。在POCl3条件下氯化可以使用二取代的甲酰胺催化,典型地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉等。可以使用催化量的纯净的N,N-二取代的甲酰胺(例如二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉等)或在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、氯苯等)中用SOCl2或草酰氯取代POCl3。反应在30℃-110℃温度下进行,更优选40℃至回流条件。可以使用溴化剂,例如纯净的PBr3或在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、氯苯等)中,使用0.5-20当量的摩尔当量的PBr3,优选0.5-5当量,在室温至回流的反应条件温度下,优选50℃至回流条件得到2,4-二溴喹啉衍生物。偶联对PBr3-N,N-二甲基甲酰胺可以等同有利地用于这类反应。选择性溴化可以在更温和的条件下,使用N-溴琥珀酰亚胺和三苯膦,或使用水溶性膦等,使用1-6当量的溴化剂,优选2-5当量进行。该反应可以在惰性溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷等)中进行。使用这类溴化条件,反应可以在0℃至回流条件的温度下进行,优选20℃-60℃。在某些情况下,N-琥珀酰亚胺溴化剂可以被N-溴糖精、N-溴酞酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等代替。碘化可以使用N-碘琥珀酰亚胺和三苯膦或使用水溶性膦等、使用1-6当量的碘化剂、优选2-5当量进行。在这类条件下,可以使用其他的碘化剂,例如N-碘酞酰亚胺、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。可以通过卤素交换也同样可以得到式(I-b)的2,4-二卤代喹啉,例如从氯化物到碘化物衍生物可以使用,例如、但不限于在惰性溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷、乙腈等)中的NaI-AcCl或在乙腈或丙酮中的NaI或在本领域技术人员众所周知的相转移催化下进行。
磺酸酯(式I-b的拟卤化物衍生物)可如下获得:通过羟基喹啉与磺酰氯衍生物(例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯等)反应,或在非亲核碱(例如有机化学中经常使用的质子海绵或取代的胺,例如2,6-卢剔淀、可力丁、N,N,N′,N′-四甲基-1,8-萘二胺、三乙胺、N,N-二甲苯基乙胺等)存在下使用磺酸酐(例如甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、3-氯-4-甲基苯磺酸酐、九氟丁磺酸酐等)得到。在某些情况下,可以使用催化的吡啶类似物(例如吡啶,4-(二甲基氨基)吡啶等)。该反应可以在-80℃至回流条件的温度下,优选在0℃-50℃的温度下,在惰性溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷等)中进行,对于最具有反应性的磺酸酯,更优选-80℃至30℃。
本领域技术人员将理解,可以使用其他合成路线来合成式(I-b)的化合物。尽管在附图和一般方法中描述和讨论了特定的试剂,但是其他起始原料和试剂可以很容易地代替以得到各种衍生物和/或反应条件。另外,根据本公开,可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法对通过所述方法制备的许多示例性化合物进行进一步修饰。
注意:式(I-a)的化合物(最终携带一个或多个基团R4的2,4-羟基-喹啉衍生物可以为商购的,也可以根据本领域技术人员公知的方法制备。在某些情况下,式(I-a)的化合物可能独立带有一个或多个特定的化学反应性官能团(例如胺、羟基、巯基、羧基、醛等),它们可以与所需的反应竞争并产生不期望的副反应产物。为了防止形成不期望的键和副反应产物,可以使用官能团保护策略,这种基团保护策略是本领域技术人员众所周知的,因此,可以使用保护基暂时掩蔽特定的化学反应性官能团以形成期望的中间体或最终化合物。如说明书中所用,术语“被保护的”、“保护基”和“保护性基团”是指存在防止或阻止在某些反应条件下分子中的特定化学反应官能团反应。保护基将根据被保护的化学反应性基团的类型以及所采用的反应条件和分子中存在的其他反应性或保护基团(如果有的话)的不同而变化。本领域已知的保护基可以在Kocienski,P.PROTECTING GROUP第3版;Georg ThiemeVerlag(2003)或Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,第4版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY(2006)中找到。
步骤1(参见方案1,参见上文),式(I-b1)的任选取代的2,4-二氯喹啉的合成的一般方法:
向搅拌的2,4-二羟基喹啉衍生物(I-a,1.0eq.)在惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、氯苯等,优选氯仿、二氯乙烷、甲苯,1-10个体积)中的溶液中滴加磷酰氯(5-40eq.,优选5-20eq.,通过反应器内部温度的发展控制加料速率)。将得到的混合物在60℃-110℃搅拌(依赖于底物反应性)至反应完成。然后使该反应混合物达到室温,倾入冰水,用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到粗化合物,通过快速色谱法纯化。在某些另外的条件下,该反应可以在无溶剂条件下进行,在这类情况中,调整POCl3的量,以便得到均匀的反应混合物。在某些另外的条件下,反应完成后,使反应混合物达到室温,倾入冰水。用水洗涤得到的饼状物,可能再使用有机溶剂洗涤(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇)。干燥得到的固体,不经进一步纯化用于下一步。
在某些更特定的条件下,该反应可以如下进行:在搅拌下,向2,4-二羟基喹啉衍生物(I-a,1.0eq.)中滴加POCl3(5eq.,调整加料速率以便维持反应器内部温度<15℃)。搅拌得到的混合物,回流加热直至反应完成。然后冷却该反应混合物,减压浓缩,与甲苯共蒸发2次。然后将所得残余物溶于有机溶剂(例如EtOAc、MeOAc、t-BuOMe、CH2Cl2),用1N NaOH水溶液、水、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到标题化合物,对应于2,4-二氯喹啉衍生物(1-b1)。
方案2:
该一般方法的步骤2可以根据本领域技术人员已知的各种标准方法进行,以使式(I-b)的卤素或拟卤化物(优选为磺酸酯)取代的杂芳基与式(I-c)的氨基之间进行杂偶联。该化学合成方法可以在以下条件进行:标准Buchwald(或Buchwald-Hartwig)胺化条件(Ruiz-Castillo,P.,Buchwald,S.L.Chem.Rev.2016(116),12564-12649;或Ge,S.等人J.Am.Chem.Soc.2014(136),1617-1627;或Surry,D.S.,Buchwald S.L.Chemical Science2011(2),27-50),特别地在配体钯催化剂(例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd2(dba)3、氯化烯丙基钯(II)二聚物[(allyl)PdCl]2、氯化巴豆基钯(II)二聚物[(巴豆基)PdCl]2氯化肉桂基钯(II)二聚物[(肉桂基)PdCl]2等)存在下,优选二齿螯合物有机磷配体(例如Xantphos[161265-03-8]、BINAP[98327-87-8]、RuPhos[787618-22-8],SPhos[657408-07-6]、XPhos[564483-18-7]、BrettPhos[1070663-78-3]等,优选接具有宽螯合角的膦配体)和在有机或无机碱(例如:叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、乙酸钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾等)的存在下,在惰性溶剂(例如甲苯、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、N,N-二甲基-甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃(MTHF)、乙醇、甲醇、水及其任意混合物)中进行。步骤2在室温至150℃的温度下进行,优选40℃-120℃,更优选60℃-110℃。步骤2在微波照射下或不在微波照射下进行。
注意:式(I-b)的化合物(2,4-二卤代-喹啉或2,4-二拟卤代喹啉)(最终携带基团R4)和式(I-c)的化合物(氨基衍生物)为商购的或根据本领域技术人员公知的方法制备。
步骤2(参见方案2,参见上文),合成式(I-d1)的取代的2-氨基-4-二氯喹啉的一般方法:
向在氮气或氩气气氛中原料(I-b)(10mmol)在干MTHF(20ml)(THF、甲苯、DMF、DME、NMP、二噁烷、水及其任意的混合物可以等同地用于这类交叉偶联反应)中的溶液中加入胺衍生物(I-c,1.1-5eq.,优选1.1-2.0)和碱,例如t-BuONa(1.1-7eq.,优选1.5-5eq.)。用氮气或氩气给得到的混合物脱气10min,然后加入Xantphos或其他二齿螯合物膦配体,其通常用于氨基芳基或氨基杂芳基Pd辅助的交叉偶联反应(例如10mmol,0.1eq.)和Pd(OAc)2(例如5.0mmol,0.05eq.,Pd以0.001eq.-0.20eq.使用,优选0.01-0.05eq.)(在有关使用二齿螯合物膦配体方面,例如Xantphos、BINAP、SPhos、XPhos或BrettPhos,优选可以使用0.5eq.的“Pd”,且可使用另外的Pd(II)源,但优选Pd(OAc)2),将该反应混合物回流加热至反应完成。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩或淬灭,然后用盐水和水不混溶性溶剂例如EtOAc或DCM分配。使残余物在盐水与EtOAc之间分配,用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到粗混合物。通过快速色谱法纯化粗产物,得到2-(取代的氨基)-4-氯喹啉(I-d)。
在某些特定条件下,反应如下进行:
在氮气或氩气气氛中向2,4-二氯喹啉衍生物(I-b1,1eq.)在干THF(2-10ml/mmol2,4-二氯喹啉I-b1)(甲苯和二噁烷溶剂同样可以用于这类反应)中的溶液中加入胺衍生物(I-c,1-3eq.,优选1.05-1.5eq.)和t-BuONa(1.1-5eq.,优选1.5-3.0eq.)(其他碱源也可以用于这类反应,如K2CO3、K3PO4)。用氮气或氩气给得到的混合物脱气10min,然后加入通常用于氨基芳基交叉偶联或氨基杂芳基Pd辅助的交叉偶联反应的Xantphos或其他二齿螯合物膦配体(0.005-0.3eq.,优选0.02-0.2eq.)和Pd(OAc)2(在有关使用二齿螯合物膦配体方面,使用0.5eq.的“Pd”,参见上文,可使用其他Pd(II)源,但优选加入Pd(OAc)2),将得到的反应混合物从40℃加热至回流(优选60℃-回流)直至反应完成。然后将该反应混合物冷却至室温,用盐水淬灭。然后用EtOAc萃取得到的混合物,用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到粗混合物。通过快速色谱法或制备型HPLC纯化粗产物,得到2-(取代的氨基)-4-氯喹啉(I-d1)。
在某些更具体的条件下,反应如下进行:
在氮气或氩气气氛中向2,4-二氯喹啉衍生物(I-b1,1eq.)在干THF(2ml/mmol化合物I-b1)中的溶液中加入胺衍生物(I-c,1.10eq.)和K2CO3(2.8eq.)。用氮气或氩气给得到的混合物脱气10分钟,然后加入Xantphos(0.10eq.)和Pd(OAc)2(0.05eq.),将得到的反应混合物回流加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物在水与EtOAc之间分配,用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到残余物。通过快速色谱法纯化粗产物,得到标题化合物,相当于2-(取代的氨基)-4-氯喹啉(I-d1)。
根据本领域技术人员已知的方法,使用钯辅助的芳基/芳基偶联或钯辅助的芳基/氨基-芳基交叉偶联反应可同样地组装并得到氨基取代基衍生物(I-c)。
方案3:
该一般方法的步骤3按照本领域技术人员已知的不同的标准方法进行。式(I-d)的化合物与式(I-e)的氨基取代的环仲胺之间的杂偶联可以按照标准Buchwald方法(如上所述)或在无钯条件下进行。特别地,使携带喹啉部分4位上活化的基团(卤化物或拟卤化物,优选氯、溴、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯,更优选氯或溴)的化合物(I-d)进行来自环仲胺的亲核攻击。式(I-d)的化合物可以进行喹啉部分4位上的亲核加成反应,然后消去离去基(典型地为芳族系统上的亲核取代(SNAr))。同时,该反应使用过量的可以用作亲核试剂和碱的式(I-e)的环仲胺进行,因为该反应过程生成H+作为副产物。另外,可以使用另外的碱,例如有机碱或无机碱。有机碱可以优选取自氨基碱家族(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、9-氮杂久洛尼定等)或醇盐(例如叔丁醇锂、乙醇锂、异丙醇锂、甲醇锂或其钠或钾的相应盐形式等)。此外,无机碱可以用于这类亲核反应,其可选自碳酸盐或磷酸盐碱(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸三锂、磷酸三钠、磷酸三钾等)。该反应优选在惰性极性溶剂中(例如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜等)在25℃-200℃的温度下(优选50℃-160℃)进行,偶联反应可以在微波照射下,也可以不在微波照射下进行。
注意:最终携带基团R2和R3的式(I-e)的化合物(氨基取代的环仲胺)为商购的或根据本领域技术人员公知的方法制备。
步骤3(参见方案3,参见上文),用于合成式(I)的取代的2-取代的氨基-4-取代的氨基-环氨基喹啉的一般方法:
向2-(取代的-氨基)-4-氯喹啉(I-d1,1.0eq.)和氨基取代的仲环胺(I-e,1.0-3.0eq.,优选1.02-2.0)在NMP(1-10ml/mmol I-d1,可以使用其他溶剂,例如DMF)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DiPEA,1.1-5eq.,优选1.2-2.5eq.,在某些具体的实例中为1.6-2.0eq.)。在某些反应和反应条件下,可以使用其他有机碱或无机碱(参见上文)。然后将得到的反应混合物加热至60℃-200℃,优选80℃-160℃的温度,直到反应完成,视底物的反应性而定。在某些反应和反应条件下,使用微波炉利用非热微波作用辅助反应。然后,冷却该反应混合物,用1NNaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到残余物。然后通过快速色谱法或制备型HPLC纯化粗产物,得到式(I)的取代的2-取代的-氨基-4-取代的氨基-环氨基喹啉碱形式。
在某些更具体的条件下,反应可以如下进行:
向2-(取代的-氨基)-4-氯喹啉(I-d1,1.0eq.)和氨基取代的仲环胺(I-e,1.2eq.)在NMP(2ml/mmol I-d1)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DiPEA,1.8eq.)。然后将得到的反应混合物加热至在140℃反应,直到反应完成。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到残余物。然后通过快速色谱法纯化粗产物,得到标题化合物,相当于式(I)的取代的2-取代的-氨基-4-取代的氨基-环氨基喹啉碱形式。
通过用DCM稀释并且添加2N HCl的Et2O溶液或HCl的EtOH溶液(1-4eq.)将该化合物转化成盐酸盐。将得到的溶液在室温搅拌15min,过滤,减压浓缩。将得到的盐酸盐溶于H2O,然后冷冻干燥,得到标题化合物,对应于式(I)的取代的2-取代的-氨基-4-取代的氨基-环氨基喹啉盐酸盐形式。
方案4:
依赖于式(I-e)和(I-c)的化合物携带的反应性基团,牵涉的保护/脱保护策略及其相应的反应性,本发明式(I)的化合物还可以根据方案4中所述的化学合成策略合成,其中首先进行式(I-e)的取代的环仲胺的加成,然而使式(I-c)的氨基衍生物进行偶联。步骤2’和3’可以如上述相应的步骤3和步骤2中所述进行。
注意:在某些情况下,式(I-a)-(I-f)的化合物可以独立地带有一个或多个特定的化学反应性官能团(例如胺、羟基、巯基、羧基、醛等),它们可以与期望的反应竞争并产生不期望的副反应产物。为了防止形成不期望的键和副反应产物,可能涉及官能团的保护策略。该基团保护策略是本领域技术人员众所周知的。因此,保护基可用于暂时掩蔽特定的化学反应性官能团,从而使得可以形成期望的中间体或最终化合物。如本说明书中所用,术语“被保护的”、“保护基”和“保护性基团”是指存在以下部分(即保护基),该部分防止或阻止在某些反应条件下分子中特定化学反应性官能团的反应。保护基将根据被保护的化学反应性基团的类型以及所采用的反应条件和分子中存在其他反应性或保护基团(如果有的话)的不同而变化。本领域中已知的保护基可以在Kocienski,P.PROTECTING GROUP第3版;Georg Thieme Verlag(2003)或Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS,第4版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY(2006)中找到。
在上述方案1、2、3和4中,起始化合物(例如化合物(I-a)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-d)、(I-d1),(I-e))和化学中间体在未描述其制备方法时为商购的,或其化学合成描述在文献中,否则可以根据本文所述或本领域技术人员公知的方法制备。
实施例提供了制备式I、II、III、IV和V的化合物的示例性方法。本领域技术人员将理解,可以使用其他合成路线来合成式I、II、III、IV和V的化合物。尽管在附图和实施例中描述和讨论了特定的起始原料和试剂,但是其他起始原料和试剂可以很容易地取代以得到各种衍生物和/或反应条件。另外,根据本公开,可以使用本领域技术人员熟知的常规化学方法对通过所述方法制备的许多示例性化合物进行进一步修饰。
本发明包括式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中L1为L1-矩阵(Matrix)中的任意要素(表5),R1-R5为R1-R5-矩阵中的任意要素(表6),R2-R3为中R2-R3-矩阵的任意要素(表7),R4可以为R4-矩阵中的任意要素(表8)。
可以根据本发明中公开的一般方法(参见上文)和操作(参见下文)和/或本领域技术人员公知的化学方法制备下列式(I)的化合物。
●条件是:
-n可以表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1.
-m可以表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
-p可以表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
下文的矩阵表L1、R1-R5、R2、R3和R4(表5-8)定义了式(I)中所示的通用骨架上存在的取代基。通过选择L1、R1-R5、R2-R3,和R4矩阵中的任何要素,并且定位于式(I)中相应L1、R1、R2、R3、R4和R5位置上来定义化合物。因此,根据m值和L1、R1-R5、R2-R3和R4矩阵的任意组合定义化合物。可以根据取自表5-8中所述的矩阵的m、L1和Ri(其中i为1-5的整数)取代基各自的组合确定化合物。
例如,来自实施例1的化合物1-5可以如下定义:
因此,化合物1-5的矩阵定义为L1:A1_R1-R5:A1_R2-R3:D2_R4:A1_m:2
表5:L1-矩阵价键
表6:R1-R5矩阵
表7:R2,R3矩阵
表8:R4-矩阵
涉及实施例1、2、3和4的材料和方法
缩写和首字母缩写
本领域普通的有机化学技术人员使用的缩写词的综合列表出现在The ACS StyleGuide Effective Communication of Scientific Information(第3版,2006年6月,Editors A.M.Coghill和L.R.Garson)或Guidelines for Authors for the Journal ofOrganic Chemistry中。所述列表中包含的缩写和本领域普通的有机化学技术人员使用的所有缩写都特此通过引用并入。出于本发明的目的,化学元素根据元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986-87进行确定。
更具体地,当本公开上下文中使用下列缩写时,它们具有以下含义:
-EtOAc:乙酸乙酯
-CH2Cl2:二氯甲烷
-DCM:二氯甲烷
-DiPEA:N,N-二异丙基乙胺
-DME:二甲氧基乙烷
-DMF:N,N-二甲基甲酰胺
-EtOAc:乙酸乙酯
-CH2Cl2:二氯甲烷
-DCM:二氯甲烷
-DiPEA:N,N-二异丙基乙胺
-DME:二甲氧基乙烷
-DMF:N,N-二甲基甲酰胺
-Et2O:乙醚
-ES+:正模式电喷雾电离
-HCl:盐酸
-HMBC:异核重键相关,核磁共振
-HPLC:高效液相色谱法
-MeCN:乙腈
-MS:质谱,质谱法
-MTBE:甲基叔丁基醚
-NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮
-NMR:核磁共振实验
-RT:室温
-UPLC:超效液相色谱法
-THF:四氢呋喃
-MTHF:2-甲基四氢呋喃
-TLC:薄层色谱法
-1H NMR:质子核磁共振
-13C NMR:碳核磁共振
-Δ:回流加热
-g:克
-h:小时
-M:mol.L-1(摩尔)
-m:多重峰
-MHz:兆赫
-min:分钟
-ml:毫升
-μM:微摩尔
-mol:摩尔
-mmol:豪摩尔
-MW:微波
-m/z:质荷比
-q:四重峰
-tr:保留时间(HPLC)
-rt:室温
-s:单峰
-t:三重峰
-TPP:三苯膦
由于本发明的化合物可含有一种以上的碱性胺官能团,因此,本发明化合物的盐形式可含有一种以上的酸加成(例如HCl)。例如,对于HCl作为酸加成,盐酸盐的化学计量可以是可变的并且取决于化合物的pKa和用于成盐的HCl的当量。因此,盐酸盐形式表示为x.HCl,其中x为≥1并且为整数或为HCl盐。
试剂和溶剂得自商品供应商,并且不经进一步纯化使用,另有指定的除外。干燥干二氯甲烷,用CaCl2蒸馏,并且储存在氩气气氛中分子筛上。在氩气气氛中用钠/二苯酮羰游基干燥无水四氢呋喃,并且使用前蒸馏。使用Merck硅胶(SiO2 40-63μM或15-40μM)作为固定相进行快速色谱纯化。
至少一些鉴定为本文的“中间体”的化合物的应被视为本发明的化合物。
使用Bruker Avance 300MHz、Bruker Avance 400MHz或Bruker Avance 500MHz记录NMR光谱。
分析型超高效液相色谱法-质量分析(UHPLC-MS):UPLC Waters Acquity,UV DAD,与质谱仪偶联。
HPLC-MS,方法A:柱Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm,1.7μm),流动相:A:H2O+0.1%HCO2H,B:MeCN+0.1%HCO2H。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):从0min/5%B至4min/98%B,流速0.6ml/min。柱温:40℃。质量:串联四极板质谱Waters Quattro Premier XE。
HPLC-MS,方法B:柱Supelco Titan C18(2.1x50mm,1.9μm),流动相:A:H2O+0.1%HCO2H,B:MeCN+0.1%HCO2H。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/5%B-4min/98%B,流速0.6ml/min。柱温:40℃。质量:串联四极板质谱Waters Quattro Premier XE.
HPLC-MS,方法C:柱Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm,1.7μm),流动相:A:H2O+0.1%HCO2H,B:MeCN+0.1%HCO2H。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/2%B-0.2min/2%B-1.5min/98%B,流速:0.8ml/min。柱温:45℃。质量:Agilent 6150四极。
HPLC-MS,方法D:柱Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm,1.7μm),流动相:A:H2O+0.1%HCO2H,B:MeCN+0.1%HCO2H。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/3%B-0.4min/3%B-2.2min/98%B,流速:0.8ml/min。柱温:45℃。质量:Agilent 6150四极。
HPLC-MS,方法E:柱Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm,1.7μm),流动相:A:H2O+0.1%HCO2H,B:MeCN+0.1%HCO2H。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/3%B-0.2min/3%B-1.5min/95%B,流速:0.8ml/min。柱温:60℃。质量:Agilent 6150四极。
HPLC-MS,方法F:柱Atlantis HPLC T3 C18(4.6x250mm,5.0μm),流动相:A:H2O+10mM乙酸铵,B:MeCN。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/2%B-2.0min/2%B-10.0min/98%B,流速:1.0ml/min。柱温:室温。质量:Agilent 6150四极。
HPLC-MS,方法G:柱Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm,1.7μm),流动相:A:H2O+0.1%TFA,B:MeCN+0.1%TFA。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/2%B-0.3min/2%B-2.3min/98%B,流速:0.8ml/min。柱温:60℃。质量:Agilent 6150四极。
HPLC-MS,方法H:柱X-bridge C18(4.6x75mm,3.5μm),流动相:A:H2O+10mM乙酸铵,B:MeCN。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/10%B-0.2min/10%B-2.5min/75%B-3.0min/100%B,流速:2.0ml/min.柱温:环境温度.质量:Agilent 6150四极。
HPLC-MS,方法I:柱Proshell 120SB-C18(4.6x75mm,2.7μm),流动相:A:H2O+0.1%HCO2H,B:MeOH。洗脱条件包含线性梯度(分钟/%B):0min/5%B-0.5min/5%B-4.0min/90%B,流速:2.0ml/min。柱温:35℃。质量:Agilent 6150四极。
实施例1:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6)的制备。
中间体4-叔丁基氨基哌啶(1-2)的制备:
1.1. 1-苄基-4-叔丁基氨基哌啶(1-1)的合成
维持在低于+15℃的温度下向N-苄基-4-哌啶酮(60.0g,314mmol)在500ml干甲苯和叔丁基胺(135ml,1280mmol)中的溶液中滴加四氯化钛(23.0ml,210mmol)在250ml干甲苯中的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌20h,然后通过垫过滤。将甲苯溶液转入高压氢化反应器,加入催化剂二氧化铂(160mg,0.70mmol)。将氢气以5巴的压力导入反应器,使反应在室温下进行2天。然后用2M NaOH水溶液(400ml)稀释得到的混合物,通过垫过滤。分离各层,用甲苯萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到68.05g(收率88%)橙色油状物,对应于N-苄基-4-叔丁基氨基哌啶(1-1)。
质量,方法A:(ES+)C16H26N2理论值246;测定值247[M+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
1.2. 4-叔丁基氨基哌啶(1-2)的合成
在氢气化学反应器中并且在氮气气氛中向氮气脱气的N-苄基-4-叔丁基氨基哌啶1-1(68.05g,276mmol)在700ml甲醇中的溶液中加入50%湿披钯碳粉末10wt%(29.40g,13.81mmol,5mol%)。然后将氢气以3巴的压力导入反应器,使反应在室温下进行2天。然后通过垫过滤得到的混合物,减压浓缩滤液,得到38.86g(收率90%)黄色固体,对应于4-叔丁基氨基哌啶(1-2)。
质量,方法A:(ES+)C9H20N2理论值156;测定值157[M+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
1.3. 2,4-二氯喹啉(1-3)的合成
在0℃,向喹啉-2,4-二醇(50.0g,310mmol)中滴加磷酰氯(250ml,2682mmol)。将得到的混合物搅拌,回流加热过夜。然后冷却该反应混合物,减压浓缩,与500ml甲苯共蒸发2次。将残余物溶于CH2Cl2(500ml),用冷水洗涤。用CH2Cl2萃取水层,用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色固体(57.0g,收率93%),对应于2,4-二氯喹啉(1-3)。
质量,方法A:(ES+)C9H5Cl2N理论值197;测定值198[M+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
1.4. 2-(4-氯苯基氨基)-4-氯喹啉(1-4的合成)
在氮气气氛中,向2,4-二氯喹啉1-3(2.00g,10.1mmol)在干THF(20ml)中的溶液中加入4-氯苯胺(1.45g,11.1mmol)和K2CO3(3.91g,28.3mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5min,然后加入Xantphos(590mg,1.01mmol)和Pd(OAc)2(120mg,0.5mmol),将该反应混合物回流加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 7/3-0/10),得到2.13g(收率73%)黄色固体,对应于2-(4-氯苯基氨基)-4-氯喹啉(1-4)。
质量,方法A:(ES+)C15H10Cl2N2理论值288;测定值289[M+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
1.5. 2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(1-5)的合成
向2-(4-氯苯基氨基)-4-氯喹啉1-4(1.00g,3.46mmol)和4-(叔丁基氨基)哌啶(684mg,4.38mmol)在5ml NMP中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.947ml,5.47mmol),将该混合物在140℃加热24小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色液体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 8/2-2/8),得到淡黄色固体。使该固体从MeCN中重结晶,得到1.19g(收率84%)白色固体,对应于2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(1-5)。
HPLC-MS,方法A:tr=1.24min,(ES+)C24H29ClN4理论值408;测定值409[M+H],353[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
1.6. 2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6)的制备
向2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉1-5(440mg,1.1mmol)在4ml EtOH中的混悬液中滴加371μL 7.25M HCl的EtOH溶液。固体溶解后,将该混合物在室温搅拌20分钟。然后将得到的溶液减压浓缩至一半体积,加入6ml乙醚。将得到的混合物在室温搅拌1小时,得到白色固体,过滤出来,用乙醚冲洗,在45℃真空干燥,得到401mg(收率85%)白色固体,对应于2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6)。
HPLC-MS,方法A:tr=1.21min,(ES+)C24H29ClN4理论值408;测定值409[M+H],353[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD)
13C NMR(75MHz,CD3OD)
实施例2:2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3)的制备
2.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(2-1)的合成
向在氮气气氛中,向2,4-二氯喹啉1-3(1.00g,5.05mmol)在干THF(10ml)中的溶液中加入4-氯苄胺(1.46g,10.1mmol)和t-BuONa(1.36g,14.1mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5min,然后加入Xantphos(295mg,0.51mmol)和Pd(OAc)2(58mg,0.25mmol),将该反应混合物回流加热2小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/DCM 5/5-0/10),得到897mg(收率59%)棕色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(2-1)。
质量,方法A:(ES+)C16H12Cl2N2理论值302;测定值303[M+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
2.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(2-2)的合成
向2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉2-1(1.05g,3.46mmol)和4-(叔丁基氨基)-哌啶1-2(0.684g,4.38mmol)在5ml NMP中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.947ml,5.47mmol),将该混合物在140℃加热22小时。然后将该反应混合物冷却至室温,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc8/2-0/10),得到黄色固体。使该固体从MeCN中重结晶,得到904mg(收率62%)白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(2-2)。
HPLC-MS,方法A:tr=1.30min,(ES+)C25H31ClN4理论值422;测定值423[M+H],368[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CDCl3)
2.3 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉2-2(450mg,1.06mmol)在2.5ml EtOH中的混悬液中滴加400μL 7M HCl的EtOH溶液。固体溶解后,将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后减压浓缩得到的溶液,加入乙醚。将得到的混合物在室温搅拌,研磨,得到淡黄色固体,过滤出来,用乙醚冲洗,真空干燥。将淡黄色固体溶于纯水,然后冷冻干燥,得到401mg(收率94%)白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3)。
HPLC-MS,方法A:tr=1.31min,(ES+)C25H31ClN4理论值422;测定值423[M+H],369[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
实施例3:2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5)的制备
3.1 2-甲基-N1-(嘧啶-2-基)-N4-(叔丁基氧基羰基)-苯-1,4-二胺(3-1)的合成
用氮气给2-甲基-N4-(叔丁基氧基羰基)-苯-1,4-二胺(2.40g,10.8mmol)、2-氯嘧啶(0.78g,6.5mmol)和K2CO3(2.24g,16.2mmol)在干THF(48ml)中的溶液脱气15分钟。然后加入Pd(OAc)2(58mg,0.26mmol)和BINAP配体(320mg,0.52mmol),第二次给该反应混合物脱气20分钟。最终将该反应混合物回流加热1小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 10/0-7/3),得到650mg(收率33%)棕色固体,对应于2-甲基-N1-(嘧啶-2-基)-N4-(叔丁基氧基羰基)-苯-1,4-二胺(3-1)。
HPLC-MS,方法A:tr=2.06min,(ES+)C16H20N4O2理论值300;测定值301[M+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD)
3.2 2-甲基-N1-(嘧啶-2-基)-苯-1,4-二胺(3-2)的合成
在室温下,向2-甲基-N1-(嘧啶-2-基)-N4-(叔丁基氧基羰基)-苯-1,4-二胺3-1(1.18g,3.93mmol)中滴加3M HCl的甲醇溶液(15ml)。然后将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后减压浓缩该反应体系,使残余物分配在DCM与1M NaOH水溶液之间。用CH2Cl2萃取得到的水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到787mg(收率98%)黄色油状物,对应于2-甲基-N1-(嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(3-2)。
质量,方法A:(ES+)C11H12N4理论值200;测定值201[M+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD)
3.3 2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-氯喹啉(3-3)的合成
用氮气给2-甲基-N1-(嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺3-2(771mg,3.85mmol)、2,4-二氯喹啉1-3(693mg,3.5mmol)和K2CO3(1.35g,9.80mmol)在干THF(7ml)中的溶液脱气20分钟。然后加入Pd(OAc)2(47mg,0.21mmol)和XantPhos配体(61mg,0.10mmol),第二次给该反应混合物脱气20分钟。最终将该反应混合物回流加热4小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在水与EtOAc之间,用EtOA萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 10/0-5/5),得到520mg(收率41%)黄色固体,对应于2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-氯喹啉(3-3)。
质量,方法A:(ES+)C20H16ClN5理论值361;测定值362[M+H]
3.4 2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(3-4)的合成
向2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-氯喹啉3-3(350mg,0.97mmol)在NMP(1.5ml)中的溶液中加入4-叔丁基氨基哌啶1-2(760mg,4.80mmol)。将得到的溶液在200℃在实验室微波炉中加热30分钟。然后冷却得到的反应混合物,使其分配在水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 10/0-5/5),得到75mg(收率16%)棕色固体,对应于2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉3-4。
HPLC-MS,方法A:tr=1.15min,(ES+)C29H35N7理论值481;测定值482[M+H],426[M-tBu+H]
3.5 2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5)的制备
将3.0M HCl的EtOH溶液(290μL)滴加到2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉3-4(75mg,0.16mmol)中。将得到的混合物在室温搅拌1小时。过滤得到的混合物,减压蒸发,得到80mg(收率93%)淡黄色固体,对应于2-[4-(2-嘧啶基氨基)-3-甲基-苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5).
HPLC-MS,方法A:tr=1.14min,(ES+)C29H35N7理论值481;测定值482[M+H],426[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD+几滴DMSO-d6)
实施例4:2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3)的制备
4.1 2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-氯喹啉(4-1)的合成
向2-甲基-N1-[4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]苯-1,4-二胺(1.18g,4.26mmol)、2,4-二氯喹啉1-3(767mg,3.87mmol)在干THF(11.9ml)中的溶液中加入K2CO3(2.7g,19.0mmol)并用氮气给该反应混合物脱气15分钟。然后加入XantPhos配体(226mg,0.387mmol)和Pd(OAc)2(44mg,0.19mmol),第二次给该反应混合物脱气15分钟。然后,最终将得到的混合物回流加热过夜。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 10/0-0/10),得到1.08g(收率64%)棕色固体,对应于2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-氯喹啉(4-1)。
质量,方法A:(ES+)C25H19ClN6理论值438;测定值439[M+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD)
4.2 2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(4-2)的合成
向2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-氯喹啉4-1(1.0g,2.28mmol)在NMP(10ml)中的溶液中加入4-叔丁基氨基哌啶1-2(1.8g,11.0mmol)。然后将该反应混合物在200℃在实验室微波炉中加热90分钟。使得到的混合物分配在水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(EtOAc/DCM 3/2,然后DCM/MeOH 9/1),得到1.01g黄色固体,使其从EtOH中重结晶,得到550mg(收率43%)白色固体,相对应于2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(4-2)。
HPLC-MS,方法A:tr=1.20min,(ES+)C34H38N8理论值558;测定值559[M+H],503[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
4.3 2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3)的制备
向2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉4-2在EtOH(5.5ml)中的混悬液中滴加3.0M HCl的EtOH溶液(4ml)。过滤出形成的黄色固体,与环己烷一起研磨。过滤出该混悬液,得到505mg(收率77%)白色固体,对应于2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3)。
HPLC-MS,方法A:tr=1.22min,(ES+)C34H38N8理论值558;测定值559[M+H],503[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD+几滴DMSO-d6)13C NMR(125MHz,CD3OD)
实施例5:2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2)和碱形式(5-3)的制备
5.1 2-(4-氟苄基氨基)-4-氯喹啉(5-1)的合成
在氮气气氛中,向2,4-二氯喹啉1-3(25.0g,126mmol)在干THF(200mL)中的溶液中加入4-氟苄基胺(32.1g,257mmol)和t-BuONa(25.0g,260mmol)。用氮气给该反应混合物脱气20min,然后加入Xantphos(2.651g,4.582mmol)和Pd(OAc)2(510mg,2.27mmol),将该反应混合物回流加热3小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 100:0-70:30),得到13.6g(收率37%)棕色固体,相当于2-(4-氟苄基氨基)-4-氯喹啉(5-1)。
HPLC-MS,方法B:tr=1.79min,(ES+)C16H12ClFN2理论值286;测定值287[M+H]
5.2 2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2)的合成
向2-(4-氟苄基氨基)-4-氯喹啉5-1(13.60g,47.4mmol)和4-(叔丁基氨基)-哌啶1-2(9.64g,61.7mmol)在NMP(68mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(13.2mL,75.8mmol),将该反应混合物在140℃加热18小时。然后将该溶液冷却至室温,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度EtOAc/MeOH 100:0-80:20),得到黄色固体。然后使该固体从环己烷中重结晶,得到10.1g黄色固体。将该黄色固体溶于EtOH(90mL),滴加10.9mL 5.25M HCl的EtOH溶液。然后减压浓缩该反应混合物。将得到的残余物溶于丙酮(85mL)和iPrOH(25mL),将该混合物回流加热30min,冷却至室温,在氮气气氛中过滤,得到黄色固体。用丙酮洗涤固体,真空干燥,得到7.1g(收率31%)黄褐色固体,相当于2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2)。
HPLC-MS,方法B:tr=1.15min,(ES+)C25H33Cl2FN4理论值479;测定值407[M-HCl+H],351[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD)
5.3 2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(5-3)的制备
向2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2.10g)在EtOAc(300mL)中的溶液中滴加1N NaOH水溶液(150mL),将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。分离各层,用EtOAc萃取水层。用H2O洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到1.55g(收率87%)黄色固体,相当于2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(5-3)。
HPLC-MS,方法B:tr=1.16min,(ES+)C25H33Cl2FN4理论值479;测定值407[M-HCl+H],351[M-tBu+H]
1H NMR(300MHz,CD3OD)
实施例6:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(6-4)的制备。
6.1 2,4-氯-8-甲氧基喹啉(6-1)的合成
在0℃,向2-甲氧基苯胺(5.0g,40.6mmol)和丙二酸(6.34g,60.97mmol)中滴加磷酰氯(50ml)。将得到的混合物搅拌,回流加热过夜。然后冷却该混合物,减压浓缩,与甲苯一起共蒸发。然后将残余物溶于DCM,用冷水洗涤。用DCM萃取水层,用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAC 8/2-5/10),得到2.5g(收率27%)淡黄色固体,对应于2,4-二氯-8-甲氧基喹啉(6-1)。
HPLC-MS,方法C:tr=2.02min,(ES+)C10H7Cl2NO理论值227;测定值228[M+H].
1H NMR(500MHz,CDCl3)
6.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-8-甲氧基喹啉(6-2)的合成
在氮气气氛中,向2,4-二氯-8-甲氧基喹啉6-1(2.0g,8.81mmol)在干THF(20ml)中的溶液中加入4-氯苄胺(1.86g,13.21mmol)和K2CO3(2.43g,17.6mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5min,然后加入Xantphos(509mg,0.81mmol)和Pd(OAc)2(98mg,0.44mmol),将该反应混合物回流加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAC 09/01-04/06),得到1.2g(收率41%)棕色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-8-甲氧基喹啉(6-2)。
HPLC-MS,方法D:tr=1.30min,(ES+)C17H14Cl2N2O理论值332;测定值333[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)
6.3 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3)的合成
向2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-8-甲氧基喹啉(6-2,1.2g,3.61mmol)和4-叔丁基氨基哌啶(1-2,0.563g,3.61mmol)在10ml NMP中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.3ml,7.22mmol),将该混合物在140℃在密封试管中加热48小时。然后冷却该反应混合物,用水稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc8/2-0/10),得到800mg(收率50%)淡黄色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3)。
HPLC-MS,方法D:tr=0.99min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
6.4 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(6-4)的合成
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3,0.1g,0.301mmol)在0.1ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的EtOH溶液(0.1ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后减压浓缩该反应混合物,用乙醚洗涤,得到75mg(收率74%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(6-4)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.55min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例7:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉盐酸盐(7-2)的制备。
7.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉(7-1)的合成
在0℃向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3,0.8g,1.76mmol)在10ml DCM中的溶液中滴加BBr3(0.83ml,8.84mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48小时。然后冷却该反应混合物,用冰水稀释,用10%MeOH/DCM萃取得到的混合物,用饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过制备型HPLC纯化粗产物,得到400mg(收率51%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基喹啉(7-1)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.51min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
7.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉盐酸盐(7-2)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉(7-1,0.4g,0.913mmol)在4ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的EtOH溶液(1.0ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩得到的反应混合物,用乙醚洗涤,得到323mg(收率75%)灰白色固体,对应于(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基喹啉盐酸盐(7-2)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.95min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例8:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(8-3)的制备。
8.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(8-1)的合成
在氮气气氛中,向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(3.0g,13.21mmol)在干THF(30ml)中的溶液中加入4-氯苄胺(2.79g,19.82mmol)和t-BuONa(2.53g,26.42mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5min,然后加入Xantphos(764mg,1.32mmol)和Pd(OAc)2(148mg,0.66mmol),将该反应混合物回流加热3小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAC 9/1-6/4),得到1.5g(收率34%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(8-1)。
HPLC-MS,方法B:tr=1.86min,(ES+)C17H14Cl2N2O理论值332;测定值333[M+H]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
8.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2)的合成
向2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-7-甲氧基喹啉(8-1,1.5g,4.51mmol)和4-叔丁基氨基哌啶(1-2,0.775g,4.96mmol)在10ml NMP中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.6ml,9.03mmol),将该混合物在140℃在密封试管中加热72小时。然后冷却该反应混合物,用水稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAC8/2-0/10),得到800mg(收率39%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.56min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
8.3 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(8-3)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2,0.1g,0.301mmol)在0.1ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(0.1ml),将该混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩得到的反应混合物,用乙醚洗涤产物,得到85mg(收率79%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(8-3)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.99min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例9:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉盐酸盐(9-2)的制备。
9.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉(9-1)的合成
在0℃,向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2,0.8g,1.76mmol)在10ml DCM中的溶液中滴加BBr3(0.83mL,8.84mmol)。将得到的反应体系在室温搅拌48小时。然后冷却该反应混合物,用冰水稀释,用10%MeOH/DCM萃取得到的混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过制备型-HPLC纯化粗产物,得到280mg(收率36%),对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉(9-1)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.51min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
9.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉盐酸盐(9-2)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉(9-1,0.250g,0.570mmol)在3ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(1.0ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后减压浓缩该反应混合物,用乙醚洗涤残余物,得到240mg(收率82%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉盐酸盐(9-2)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.95min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例10:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(10-3)的制备。
10.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(10-1)的合成
在氮气气氛中,向2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(5.00g,21.92mmol)在干THF(50ml)中的溶液中加入4-氯苄胺(4.67g,32.89mmol)和t-BuONa(4.2g,43.85mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5min,然后加入Xantphos(1.26g,2.19mmol)和Pd(OAc)2(0.24g,1.09mmol),将该反应混合物回流加热3小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度乙酸乙酯/石油醚1/10-3/10),得到2.3g(收率31%)黄色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(10-1)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.88min,(ES+)C17H14Cl2N2O理论值332;测定值333[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)
10.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2)的合成
向2-(4-氯苄基氨基)-4-氯-6-甲氧基喹啉(10-1,1.5g,4.50mmol)和4-(叔丁基氨基)-哌啶(0.84g,5.40mmol)在10ml NMP中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.9ml,22.52mmol),将该混合物在140℃在密封试管中加热72小时。然后冷却该反应混合物,用水稀释,过滤,减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc 2/8-0/10),得到850mg(收率34%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.97min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H].
1H NMR(400MHz,CDCl3)
10.3 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(10-3)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2,0.1g,0.22mmol)在3ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(1.0ml)。将得到的反应混合物在室温搅拌1小时。然后减压浓缩该反应混合物,用乙醚洗涤残余物,得到0.07mg(收率65%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-3)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.96min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例11:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉盐酸盐(11-2)的制备。
11.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉(11-1)的合成
在0℃,向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2,750mg,1.65mmol)在10ml DCM中的溶液中加入BBr3(0.91ml,8.25mmol),将得到的反应混合物在室温搅拌12小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaHCO3水溶液淬灭,用10%MeOH/DCM萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色固体。通过制备型-HPLC纯化粗产物,得到400mg(收率55%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉(11-1)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.95min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
11.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉盐酸盐(11-2)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉11-1(0.4g,0.913mmol)在3ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(1.0ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后减压浓缩该反应混合物,用乙醚洗涤残余物,得到323mg(收率75%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉盐酸盐(11-2)。
HPLC-MS,方法F:tr=9.47min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
实施例12:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐(12-5)的制备。
12.1 2,4-二氯-5-甲氧基-8-溴喹啉(12-1)的合成
在0℃,向2-溴-5-甲氧基苯胺(10.0g,494mmol)和丙二酸(7.72g,74.23mmol)中滴加POCl3(100ml)。将得到的混合物回流搅拌过夜。然后冷却该反应混合物,减压浓缩,与甲苯(500ml)一起共蒸发2次。将残余物溶于DCM(500ml),用冷水洗涤。用DCM萃取水层,用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色固体(6.0g,收率:40%),对应于2,4-二氯-5-甲氧基-8-溴喹啉(12-1)。
HPLC-MS,方法C:tr=2.21min,(ES+)C10H6BrCl2NO测定值306[M+所需的305;H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
12.2 2,4-二氯-5-甲氧基喹啉(12-2)的合成
在-78℃,向搅拌的2,4-二氯-5-甲氧基-8-溴喹啉(12-1,6.0g,19.54mmol)在THF(60ml)中的溶液中滴加n-BuLi(29.31mmol,2.5M的正己烷溶液,11.7mL)。将得到的混合物在-78℃搅拌1小时,在-78℃滴加MeOH(5mL)。然后使该混合物达到0℃,搅拌1小时。然后通过添加水(20ml)和二氯甲烷(20ml)使反应停止。分离2层,用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到3.0g(收率=79%)黄色固体,对应于2,4-二氯-5-甲氧基喹啉(12-2)。
HPLC-MS,方法C:tr=2.10min,(ES+)C10H7Cl2NO理论值227;测定值228[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
12.3 2-4-氯-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-3)的合成
向2,4-二氯-5-甲氧基喹啉12-2(1.0g,4.38mmol)和4-(叔丁基氨基)-哌啶(0.68g,4.38mmol)在5ml NMP中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.91ml,5.25mmol),将该反应混合物在140℃加热5小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc 8/2-0/10),得到黄色固体600mg(收率40%)白色固体,对应于2-氯-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-3)。
HPLC-MS,方法B:tr=1.55min,(ES+)C19H26ClN3O理论值347;测定值348[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
12.4 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-4)的合成
在氮气气氛中,向2-氯-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-3,0.6g,1.72mmol)在干THF(10ml)中的溶液中加入4-氯苄胺(0.36g,2.58mmol)和t-BuONa(0.248g,2.58mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5分钟,然后加入Xantphos(100mg,0.17mmol)和Pd(OAc)2(19mg,0.08mmol),将该反应混合物回流加热3小时。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/DCM 5/5-0/10),得到240mg(收率31%)棕色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-4)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.97min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
12.5 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐(12-5)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-4,0.06g,0.13mmol)在3ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(0.5ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩得到的混合物,用乙醚洗涤残余物,得到60mg(收率93%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐(12-5)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.98min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例13:2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-2)的制备。
13.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-1)的合成
在0℃下,向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-5,150mg,0.331mmol)在4ml DCM的溶液中加入BBr3(183μl,1.656mmol),将得到的反应混合物在室温搅拌12小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaHCO3水溶液淬灭,用10%MeOH/DCM萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色固体。通过制备型-HPLC纯化粗产物,得到70mg(收率48%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
13.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉盐酸盐(13-2)的制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-1,60mg,0.132mmol)在3ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(0.5ml),将得到的混合物在室温搅拌1小时。然后,减压浓缩得到的混合物,用乙醚洗涤残余物,得到57mg(收率91%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉盐酸盐(13-2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例14:2-(2-甲氧基-4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5)的制备。
14.1 2-甲氧基-4-氯苄醇(14-1)的合成
在0℃在氮气气氛中,向2-甲氧基-4-氯苯甲酸甲酯(10.0g,50mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.0M LiAlH4的THF溶液(75mL,75mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌3小时。然后真空除去溶剂,将残余物在5%乙酸水溶液(pH 6)中搅拌15分钟。然后用EtOAc萃取水层,用盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产物,为黄褐色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc100/5),得到7.5g(收率=87%)白色固体,对应于2-甲氧基-4-氯苄醇(14-1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
14.2 1-(叠氮基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯(14-2)的合成
在室温下在氮气气氛中,向搅拌的2-甲氧基-4-氯苄醇(14-1,7.5g,43.45mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加SOCl2(6.1mL,86.90mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌6小时。然后将该反应混合物倾入冰水(100mL)中,用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到4-氯-1-(氯甲基)-2-甲氧基苯,不经进一步纯化用于下一步。
将4-氯-1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(7.5g,39.25mmol)溶于DMF(70mL),加入NaN3(7.6g,117.77mmol),然后加入几滴水,将得到的反应混合物在室温下搅拌20小时。然后将该反应混合物倾入冷水,用乙醚萃取。用水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到1-(叠氮基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯(7.5g,粗产物),将其不经进一步纯化用于下一步。2-甲氧基-4-氯苄胺(14-2)
1H NMR(400MHz,CDCl3)
14.3 2-甲氧基-4-氯苄胺(14-3)的合成
向搅拌的1-(叠氮基甲基)-4-氯-2-甲氧基苯(14-2,7.5g,38.07mmol)在THF(70ml)中的溶液中依次加入三苯膦(29.94g,114.21mmol)和水(2.0mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌3天。然后将该反应混合物倾倒在1M HCl水溶液上,用EtOAc萃取。用1M HCl水溶液洗涤合并的有机层。用饱和Na2CO3水溶液将合并的水相碱化至pH 10,用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到5.2g(收率=75%),对应于2-甲氧基-4-氯苄胺(14-3),将其不经进一步纯化用于下一步。
HPLC-MS,方法E:tr=0.82min,(ES+)C8H10ClNO(ES+)理论值171;测定值172[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
14.4 2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(14-4)的合成
在氮气气氛中,向2,4-二氯喹啉(1-3,3.0g,15.15mmol)在干THF(50ml)中的溶液中加入(4-氯-2-甲氧基苯基)甲胺(14-3,3.9g,22.72mmol)和t-BuONa(2.9g,30.30mmol)。用氮气给得到的混合物脱气5min,然后加入Xantphos(0.87g,1.5mmol)和Pd(OAc)2(170mg,0.75mmol),将得到的反应混合物在微波条件下加热至100℃保持30分钟。然后将该反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/DCM 5/5-0/10),得到2.1g(收率50%),对应于2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(14-4),为棕色固体。
HPLC-MS,方法E:tr=1.31min,(ES+)C17H14Cl2N2O理论值332;测定值333[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
14.5 2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5)的 合成
向2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(14-4,1.5g,4.5mmol)和4-(叔丁基氨基)哌啶(1-2,0.84g,5.40mmol)在NMP(5ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.9ml,22.52mmol),将得到的反应混合物在140℃加热5小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc8/2-0/10),得到黄色固体。然后使该固体从MeCN中重结晶,得到800mg(收率40%)白色固体,对应于2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.54min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例15:2-(2-羟基-4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐 (15-2)的制备。
15.1 2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(15-1)的合 成
在0℃,向(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5,0.7g,1.54mmol)在10ml DCM中的溶液中加入BBr3(0.85mL,7.7mmol),将得到的反应混合物在室温搅拌48小时。然后冷却该反应混合物,用冰水稀释,用10%MeOH/DCM萃取得到的混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过制备型-HPLC纯化粗产物,得到250mg(收率36%)淡黄色固体,对应于(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(15-1)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.94min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]。
15.2 2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(15- 2)的制备
向搅拌的2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(15-1,0.25g,0.569mmol)在3ml乙醇中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(1.0ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩得到的混合物,用乙醚洗涤残余物,得到280mg(收率88%)灰白色固体,对应于(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(15-2)。
HPLC-MS,方法F:tr=10.80min,(ES+)C25H32Cl2N4O理论值438;测定值439[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
实施例16:2-(3-甲氧基-4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16- 6)的制备。
16.1 2-氯-5-甲基茴香醚(16-1)的合成
向2-氯-5-甲基苯酚(25.0g,174.8mmol)在MeCN(250mL)中的溶液中加入K2CO3(36.2g,262.23mmol),然后加入碘甲烷(13mL,209.79mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌16小时。然后用盐水使该反应混合物淬灭,用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到淡黄色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/5),得到20.0g(收率=74%)白色固体,对应于2-氯-5-甲基茴香醚(16-1)。
HPLC-MS,方法G:tr=1.74min,(ES+)C8H9ClO理论值156;测定值157[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
16.2 4-(溴甲基)-1-氯-2-甲氧基苯(16-2)的合成
向搅拌的2-氯-5-甲基茴香醚(16-1,20.0g,127.71mol)在CCl4(200mL)中的溶液中加入AIBN(4.19g,25.54mol)和NBS(22.7g,127.7mol)。将得到的反应混合物回流加热3小时。然后冷却该反应混合物,用1N HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层,过滤,减压浓缩,得到22g(收率=78%)淡黄色固体,对应于2-氯-5-(溴甲基)茴香醚(16-2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
16.3 2-氯-5-(叠氮基甲基)茴香醚(16-3)的合成
向搅拌的2-氯-5-(溴甲基)茴香醚(16-2,20.0g,84.92mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入NaN3(16.5g,254.76mmol),然后加入几滴水。将得到的反应体系在室温下搅拌24小时。然后将该反应混合物倾倒在水上,用乙醚萃取。用水洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,减压浓缩,得到15.6g(粗产物)淡黄色固体,对应于2-氯-5-(叠氮基甲基)茴香醚(16-3),将其不经进一步纯化用于下一步。
16.4 3-甲氧基-4-氯苄胺(16-4)的合成
向搅拌的2-氯-5-(叠氮基甲基)茴香醚(16-3,15.0g,75.91mmol)在THF(150ml)中的溶液中依次加入三苯膦(59.71g,227.7mmol)和水(5.0mL)。然后将得到反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将该反应混合物倾倒在1M HCl水溶液上,用EtOAc萃取。用1M HCl水溶液洗涤合并的有机层,用饱和Na2CO3水溶液将合并的水相碱化至pH 10,然后用DCM萃取。用Na2SO4干燥合并的DCM有机层,过滤,减压浓缩,得到7.0g(收率=54%)淡黄色油状物,对应于3-甲氧基-4-氯苄胺(16-4)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.76min,(ES+)C8H10ClNO理论值171;测定值172[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
16.5 2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(16-5)的合成
在氮气气氛中,向搅拌的2,4-二氯-喹啉(1-3,5.0g,25.38mmol)在NMP(25ml)中的溶液中加入3-甲氧基-4-氯苄胺(16-4,4.30g,25.38mmol),将得到的反应混合物在110℃加热3小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。Na2SO4用干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc 8/2-0/10),得到1.5g(收率17%)黄色固体,对应于2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(16-5)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.85min,(ES+)C17H14Cl2N2O理论值332;测定值333[M+H]
16.6 2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6)的 合成
向2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(16-5,1.5g,4.51mmol)和4-(叔丁基氨基)哌啶(1-2,1.0g,6.77mmol)在NMP(10ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1ml,6.77mmol),将得到的反应混合物在220℃在微波条件下加热40分钟。然后冷却该反应混合物,用水稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/EtOAc 8/2-0/10),得到0.70g(收率36%)淡黄色固体,对应于2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.95min,(ES+)C26H33ClN4O理论值452;测定值453[M+H]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
实施例17:2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-2) 的制备。
17.1 2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-1)的合 成
在0℃,向搅拌的2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6,0.7g,1.54mmol)在DCM中的溶液中加入BBr3(0.85mL 7.70mmol),将得到的反应混合物在室温搅拌12小时。然后用冰浴冷却该反应混合物,用冰水稀释,用10%MeOH/DCM萃取得到的混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,得到浅棕色固体。通过制备型-HPLC纯化粗产物,得到280mg(收率45%)灰白色固体,对应于2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-1)。
HPLC-MS,方法C:tr=1.52min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]
17.2 2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(17- 2)的制备
向2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-1,0.28g,0.63mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(1.0ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后减压浓缩该反应混合物,用乙醚洗涤残余物,得到260mg(收率86%)灰白色固体,对应于2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(17-2)。
HPLC-MS,方法E:tr=0.89min,(ES+)C25H31ClN4O理论值438;测定值439[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
实施例18:2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(18- 4)的制备。
18.1 4-氯喹啉N-氧化物(18-1)的合成
在0℃,向搅拌的4-氯喹啉(3.0g,18.40mmol)在氯仿中的溶液中加入间-氯过苯甲酸(16.29g,94.39mmol),将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后用饱和NaHCO3水溶液碱化该反应混合物。用水、盐水洗涤有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到黄色固体。用乙醚洗涤产物,得到1.9g(收率=57%)淡黄色固体,对应于4-氯喹啉N-氧化物(18-1)。
HPLC-MS,方法E:tr=1.01min,(ES+)C9H6ClNO理论值179.01;测定值180[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)
18.2 2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-氯喹啉(18-2)的合成
将4-氯喹啉N-氧化物(18-1,1.50g,8.379mmol)、苯甲酰氯(4.69g,33.52mmol)和4-氯苯甲酰胺(1.55g,10.055mmol)的混合物在搅拌下在160℃加热30分钟。然后将该反应混合物冷却至室温,用EtOAc稀释,过滤。用甲醇洗涤固体残余物,真空干燥,得到0.95g(收率=36%)淡黄色固体,对应于2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-氯喹啉(18-2)。
HPLC-MS,方法H:tr=3.29min,(ES+)C16H10Cl2N2O理论值316;测定值317[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
18.3 2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(18-3)的合成
向2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-氯喹啉(18-2,1.3g,4.113mmol)和4-(叔丁基氨基)哌啶(1-2,0.770g,4.9375mmol)在NMP(13ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.4ml,7.59mmol),将得到的反应混合物在160℃加热4小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用干燥合并的有机层Na2SO4,过滤,减压浓缩,得到黄色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度环己烷/EtOAc 8/2-0/10),得到灰白色固体。使该固体从MeCN中重结晶,得到0.55g(收率30%)白色固体,对应于2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(18-3)。
HPLC-MS,方法E:tr=1.05min,(ES+)C25H29ClN4O理论值436;测定值437[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
18.4 2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(18-4)的 制备
向2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(18-3,0.55g,1.26mmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入7.2M HCl的乙醇溶液(1.0ml),将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后减压浓缩该反应混合物,用乙醚洗涤残余物,得到350mg(收率59%)灰白色固体,对应于2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(18-4)。
HPLC-MS,方法H:tr=2.33min,(ES+)C25H29ClN4O理论值436;测定值437[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
实施例19:2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉 (19-2)的制备。
19.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(2-1)的合成
中间体2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(2-1)的合成可以按照与下列方法相同的方式进行:
在氮气气氛中,向2,4-二氯喹啉(1-3,20.0g,101mmol)在干THF(200ml)中的溶液中加入4-氯苄胺(24.7mL,202mmol)和t-BuONa(27.2g,283mmol)。用氮气给得到的混合物脱气10min,然后加入Xantphos(5.8g,10.1mmol)和Pd(OAc)2(1.1g,5.0mmol),将该反应混合物回流加热3小时。然后将得到的反应混合物冷却至室温,减压浓缩。使残余物分配在盐水与EtOAc之间,用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到棕色油状物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度石油醚/DCM 5/5-0/10),得到13.5g(收率44%)棕色固体,对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉(2-1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)
19.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1)的合成
合成2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1)使用如下一般方法进行。
向2-取代的氨基-4-氯喹啉(1.0eq.,例如2-(4-氯苄基氨基)-4-氯喹啉2-1)和环仲胺(1.25eq.,例如4-(吡咯烷-1-基)哌啶)在NMP(2ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.6eq.),将得到的反应混合物在140℃加热24小时。然后冷却该反应混合物,用1N NaOH水溶液(25mL)稀释,用EtOAc萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥,过滤,减压浓缩,得到残余物。通过快速色谱法纯化粗产物(梯度DCM/EtOAc 10/0-0/10),得到棕色固体(收率60%),对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)
19.3 2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉盐酸盐(19-2)的 制备
向2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1,210mg,0.499mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入2N HCl的Et2O溶液(1ml,4eq.)。将得到的混合物在室温下搅拌15分钟,然后减压浓缩。将得到的盐溶于H2O,然后冷冻干燥,得到254mg(收率=定量)淡黄色固体(收率=88%),对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉盐酸盐(19-2)。
HPLC-MS,方法I:tr=3.02min,(ES+)C25H29ClN4理论值420;测定值421[M+H]。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
实施例20:2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉 盐酸盐(20-2)的制备。
20.1 2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉(20- 1)的合成
合成2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉(20-1)使用实施例19中所述的一般方法进行。得到对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉(20-1)的化合物,为灰白色固体,收率为57%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
20.2 2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉盐酸 盐(20-2)的制备
2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉盐酸盐(20-2)的制备使用与实施例19-3中所述相同的方法进行。得到对应于2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉盐酸盐(20-2)的化合物,为灰白色固体,收率为87%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
实施例21:2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2)的制 备。
21.1 2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氯喹啉(21-1)的合成
合成2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氯喹啉(21-1)使用实施例19-1中所述的一般方法进行。得到对应于2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-氯喹啉(21-1)的化合物,为黄色固体,收率为41%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
21.2 2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2)的合成
合成2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2)使用实施例19-2中所述的一般方法进行。得到对应于2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2)的化合物,为淡黄色固体,收率为48%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
实施例22:2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1)的合 成。
22.1 2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1)的合成
合成2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1)使用实施例17-1中所述的一般方法进行。得到对应于2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1)的化合物,为淡黄色固体,收率为42%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
22.2 2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(22-2)的合 成
2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(22-2)的制备使用与实施例19-3中所述相同方法进行。得到对应于2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(22-2)的化合物,为灰白色固体,收率为89%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
实施例23:2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2)的合成。
23.1 2-苄基氨基-4-氯喹啉(23-1)的合成
2-苄基氨基-4-氯喹啉(23-1)的合成使用实施例19-1中所述的一般方法进行。得到对应于2-苄基氨基-4-氯喹啉(23-1)的化合物,为黄色固体,收率为52%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
22.2 2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2的合成)
合成2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2)使用实施例19-2中所述的一般方法进行。得到对应于2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2)的化合物,为淡黄色固体,收率为57%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
22.3 2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(23-3)的合成
2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(23-3)的制备使用与实施例19-3中所述相同的方法进行。得到对应于2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(23-3)的化合物,为灰白色固体,收率84%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
实施例24:制备包含本发明化合物的药物制剂:
制剂A:液体口服施用
本发明的化合物:50-500mg
柠檬酸一水合物:210mg
氢氧化钠:36mg
矫味剂
水:适量(q.s.)至100ml
制剂B:静脉内施用
本发明的化合物:0.1-10mg
柠檬酸一水合物:105mg
氢氧化钠:18mg
葡萄糖一水合物:适量(q.s.)至制成等渗制剂
静脉内施用水:适量(q.s.)至100ml
制剂B:片剂
本发明的化合物:1%
硬脂酸:25%
微晶纤维素:73%
胶体二氧化硅:1%
生物学数据
实施例25:化合物2-3对HepG2细胞系中组织蛋白酶B、D和L的抑制
使用一些溶酶体酶的功能性测定法,在用化合物2-3(化合物2-2的盐酸盐形式)处理6小时和24小时后,研究肝细胞癌(HCC)细胞系HepG2中的溶酶体功能:两种半胱氨酸蛋白酶:组织蛋白酶B(CTSB)和组织蛋白酶L(CTSL),和一种天冬氨酸蛋白酶:组织蛋白酶D(CTSD)。测试化合物2-3的2组3种浓度(1μM、2μM和4μM,6小时;和0.5μM、1μM和2μM,24小时),至少一式三份进行,并且进行4次独立的实验。沙利霉素(7.5μM,6小时和24小时)用作阳性对照。
方法:
细胞培养:
将HepG2细胞系维持在包含1%青霉素-链霉素(目录号P06-07100,Dutscher)和10%FBS(胎牛血清)(目录号11543407,Life Technologies)的DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)高葡萄糖(目录号L0103-500,Dutscher)中。在37℃与5%CO2下培养细胞。
细胞铺板:
在实验前一天,准备具有每孔2.7mL培养基中250,000个细胞的6-孔板(目录号353046,Dutscher)。
测试物制备:
用过滤的H2O mQ溶解化合物2-3,制成10mM储备溶液,并且用稀释剂(=培养基与0.4%H2O mQ)制备5μM、10μM、20μM和40μM的系列工作溶液(10X溶液):“稀释1”由10mM储备溶液在培养基中制成,且接下来的系列稀释液在稀释剂中制备,维持恒定百分比H2O。
沙利霉素[CAS 53003-10-4]用作阳性对照,并且用甲醇溶解,制成10mM储备溶液,且用培养基制备75μM的10X溶液。
用测试物处理:
将300μL化合物2-3 10X溶液(10μM、20μM和40μM溶液,6小时处理,和5μM、10μM和20μM溶液,24小时处理)或300μL稀释剂(=未处理的(NT)条件)或300μL沙利霉素10X溶液分配在适合的孔中(4个孔/条件)。细胞处理后,使6-孔板返回至温育器,持续6小时或24小时。
细胞提取物的制备:
6小时或24小时细胞处理后,从每个孔中除去培养基。小心地用PBS(磷酸缓冲盐水,目录号L0615-500,Dutscher)冲洗细胞,并且用500μL/孔的胰蛋白酶溶液分离。在37℃胰蛋白酶(目录号L0930-100,Dutscher)温育5min后,每孔加入800μL培养基,并且转入1.5mL试管。然后用800μL PBS冲洗每个孔,且将相应溶液汇集在每个相应的1.5mL试管中。在4℃以2,500rpm离心细胞混悬液5min。此时,对于每个处理条件,将细胞沉淀汇集在1.5mL试管中,并且在4℃以2500rpm离心5min。将细胞沉淀与蛋白酶抑制剂混合物(1片/50mLPBS,目录号4693132001,Sigma)重悬于900μL PBS,并且分入2个条件下(300μL用于CTSD测定且600μL用于CTSB,且既有组织蛋白酶B,又有组织蛋白酶L(CTSB/L)测定)。在4℃以2500rpm离心细胞混悬液5min。然后用50μL乙酸盐缓冲液(乙酸钠0.1M,pH 5.5,目录号EU0310,Euromedex)与蛋白酶抑制剂/组织蛋白酶混合物测定法(0.5mM PMSF,目录号78830-5g,Sigma;1mM MMTS,目录号64306-1mL,Fluka;0.5mM EDTA,目录号P10-15100,Dutscher)和0.04mM佩帕斯汀A(目录号sc-45036A,Santa Cruz Biotechnologies),用于CTSB/L和CTSB;和0.5mM PMSF、1mM MMTS、0.5mM EDTA,用于CTSD)裂解细胞沉淀。然后进行3个冷冻-融化循环以裂解细胞。然后在4℃以12,000rpm将细胞裂解产物离心10min。使用Bradford试剂(目录号B6916-500ML,Sigma-Aldrich)评价总蛋白质浓度,并且将细胞裂解产物储存在-80℃,直至催化活性测定。
催化活性的测定:
使用合成底物Z-Phe-Arg-7-酰氨基-4-甲基香豆素(Z-FR-AMC,荧光香豆素基部分的释放,目录号03-32-1501,Calbiochem)通过荧光法测定CTSB/L的总肽酶活性,同时通过使用选择性底物Z-Arg-Arg-7-酰氨基-4-甲基香豆素(Z-RR-AMC,目录号219392,Calbiochem)测定CTSB的催化活性。或者,在甲氧基香豆素-4-乙酰基-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2(MOCAc-GKPILF~FRLK(Dnp)-D-R-NH2,一种CTSD的选择性分子内淬灭的荧光底物,目录号219360-1MG,Merck)存在下测定CTSD的肽酶活性。
将细胞裂解产物(1μg总蛋白)与乙酸盐缓冲液(0.1M乙酸钠)pH5.5(目录号EU0310,Euromedex)、10mM DTT(目录号233155,Calbiochem)、2mM EDTA(目录号108418,Merck)和0.01%(目录号B0217,BIO BASIC CANADA INC)在30℃一起预温育10分钟,然后测定CTSB/L和CTSB活性。或者,将细胞裂解产物(1μg总蛋白)与柠檬酸盐缓冲液pH 4.0(0.1M乙酸钠,目录号C-3674Sigma,2mM EDTA目录号108418Merck,包含0.01%目录号B0217 BIO BASIC CANADA INC)在30℃一起预温育10分钟,然后测定CTSD活性。最终,用于监测肽酶活性的底物的相应终浓度对于Z-FR-AMC和Z-RR-AMC(激发波长:350nm;发射波长:460nm)为50μM,且对于MOCAc-GKPILF~FRLK(Dnp)-D-R-NH2(激发波长:325nm;激发波长:390nm)为20μM。在37℃,在温和搅拌下用荧光读数器(Geminispectrofluorimeter,Molecular Devices)连续记录释放的荧光。合成蛋白酶抑制剂E-64[CAS:66701-25-5](CTSB/L抑制剂,100μM),CA-074[CAS:134448-10-5](CTSB特异性抑制剂,50μM)和胃酶抑素A[CAS:6305-03-3](CTSD抑制剂,50μM)用作对照,以证实特异性活性和抑制的检测。一式三份测定样品。酶促活性斜率使用软件Softmaxpro(MolecularDevices)计算。
数据分析
进行4次独立实验。将数据表示为平均值+标准偏差(SD)。
对于每个实验和每个测试条件,如下所述,通过比较处理条件下的酶促活性斜率与非处理条件下(NT)的酶促活性斜率来确定每种组织蛋白酶的活性百分比:
使用GraphPad Prism 7(GraphPad Software,Inc.La Jolla,CA)图示数据。
统计学分析:
使用Dunnett多重比较检验计算平均值比较。使用GraphPad Prism7(GraphPadSoftware,Inc.La Jolla,CA)进行统计学分析。
结果:
6小时处理后,化合物2-3以剂量响应方式降低组织蛋白酶B、D和L的蛋白水解活性(图1、图2和图3)。最高化合物2-3浓度(2μM和4μM)显著降低了CTSB和CTSB/L活性(与NT相比75.4%和54.0%的CTSB活性,与NT相比78.0%和55.3%的CTSB/L活性),且4μM的化合物2-3诱导CTSD活性的显著降低(与NT相比60.6%的CTSD活性)。
24小时处理后,化合物2-3处理后,这种功能性抑制是持续性的。
如书目录中所述(Yue,W.等人Autophagy 2013(9),714-729),6小时和24小时处理后,阳性对照(沙利霉素)显著降低组织蛋白酶B、D和L的蛋白水解活性。
如图1、2和3中所示的这些结果表明,本发明的化合物2-3诱导HepG2细胞系中组织蛋白酶B、D和L的蛋白水解活性抑制,从而支持化合物2-3诱导细胞中的一些溶酶体功能抑制。
实施例26:化合物2-3对HepG2和Huh7细胞系中自噬流的抑制
由于化合物2-3诱导组织蛋白酶B、D和L的蛋白水解活性抑制(参见实施例1),从而支持一些溶酶体功能抑制,而这可能影响细胞自噬流,所以在两种肝细胞癌(HCC)细胞系Huh7和HepG2中评价化合物2-3调节细胞自噬过程和功能的能力。为了该目的,使用LC3-II的免疫印迹分析来分析本发明化合物2-3存在或不存在下LC3-II(轻链3磷脂酰乙醇胺缀合物)的蓄积。
方法:
细胞培养:
将HepG2细胞维持在包含1%青霉素-链霉素(目录号P06-07100,Dutscher)和10%FBS(目录号SV30160.03C,Dutscher)的DMEM低葡萄糖(目录号21885025,Thermo-Fischer)中。将Huh7细胞系维持在包含1%青霉素-链霉素(目录号P06-07100,Dutscher)和10%SVF(目录号SV30160.03C,Dutscher)的DMEM高葡萄糖(目录号L0103-500,Dutscher)中。在37℃与5%CO2下培养细胞。
细胞铺板:
在实验前一天,准备具有每孔1.8mL培养基中HepG2 250,000个细胞和Huh7 310,000个细胞的6-孔板。
测试物制备:
用过滤的H2O mQ溶解化合物2-3,制成10mM储备溶液,并且用稀释剂(=含有培养基与1.0%H2O mQ,HepG2,和与1.6%,Huh7)制备系列工作溶液(10X溶液),5μM,10μM和20μM,HepG2;和4μM,8μM和16μM,Huh7,以维持恒定百分比的H2O。用DMSO溶解巴弗洛霉素(CAS[88899-55-2],目录号B1793-10UG,Sigma),制成160.6μM储备溶液,并且用培养基制备20.1μM工作溶液(200X溶液)。还制备了“Baf稀释剂”溶液,其相当于DMSO在巴弗洛霉素200X溶液中的稀释液(含有12.5%DMSO的培养基)。
用测试物处理:
将200μL化合物2-3 10X溶液(溶液:5μM、10μM、20μM,HepG2处理;和4μM、8μM和16μM,Huh7处理)或200μL稀释剂(=0μM条件)分配在适合的孔中(6个孔/条件)。细胞处理后,使6-孔板返回至温育器,持续24小时。温育期结束前2小时,对于每种化合物2-3条件,加入10μL巴弗洛霉素200X溶液或10μL“Baf稀释剂”溶液:3个孔加入巴弗洛霉素(Baf+)和3个孔加入“Baf稀释剂”(Baf-)。
细胞提取物的制备:
4小时或24小时细胞处理后,从每个孔中除去培养基。小心地用PBS(目录号L0615-500,Dutscher)冲洗细胞,并且用500μL/孔的胰蛋白酶溶液分离。在37℃胰蛋白酶(目录号L0930-100,Dutscher)温育8min后,每孔加入500μL培养基,并且转入1.5mL试管。然后用1mLPBS冲洗每个孔,且将相应溶液汇集在每个相应的1.5mL试管中。在4℃以2,500rpm离心细胞混悬液5min。此时,对于每个处理条件,将细胞沉淀汇集在1.5mL试管中,并且在4℃以2500rpm离心5min。将细胞沉淀与蛋白酶抑制剂混合物(1片/50mL PBS)(目录号4693132001,Sigma)重悬于500μL PBS。在4℃以2500rpm离心细胞混悬液5min。用哺乳动物蛋白质萃取缓冲液(目录号28941279,GE Healtcare)与蛋白酶抑制剂混合物(目录号4693132001,Sigma)裂解细胞沉淀。使用BCA试剂(目录号23227,ThermoFischer)评价总蛋白质浓度,并且将细胞裂解产物储存在-80℃,直至进行蛋白酶印迹分析。
LC3-II免疫印迹:
使用15%SDS-PAGE凝胶分离用4X加样缓冲液制备的在细胞裂解产物中的蛋白质(10μg总蛋白)。使用家兔抗-LC3B(1/3000,目录号L7543,Sigma-Aldrich)和山羊抗-家兔(1/40,000,目录号111-035-003Jackson Immunoresearch)抗体进行LC3-II免疫印迹分析。GAPDH(3-磷酸甘油醛脱氢酶)免疫印迹(小鼠抗-GAPDH(1/5000,H00002597-M01,Abnova)和山羊抗-小鼠(1/40,000,目录号115-035-003,Jackson Immunoresearch)用作加样对照。使用ImageJ软件(NIH software,USA)测定校准的LC3-II水平(LC3-II信号/GAPDH信号比)。将细胞自噬流测定为含有巴弗洛霉素(Baf+)与不含巴弗洛霉素(Baf-)的经校准的LC3-II水平之比,并且以任意单位表示。将本实验重复至少2次,且有代表性的放射自显影图如图4中所示。
结果:
图4中所示的结果表明,在4小时和24小时处理后,本发明的化合物2-3以剂量依赖性方式显著诱导LC3-II形式在处理的细胞系(HepG2和Huh7)中的蓄积(图4)。增强的LC3-II水平可能与增加的自噬体合成或与减少的自噬体更新(turnover)相关。然而,化合物2-3诱导的LC3-II蓄积在晚期自噬抑制剂巴弗洛霉素存在下并未增强(图4,含有巴弗洛霉素(Baf+)的泳道与没有巴弗洛霉素(Baf-)的泳道的比较)支持了本发明的化合物2-3抑制细胞自噬内容物降解,这意味着本发明的化合物2-3为HepG2和Huh7细胞系中的细胞自噬流抑制剂。
实施例27:化合物2-2对RBE细胞系中自噬流的抑制
还在肝内胆管癌细胞系RBE中评价了本发明的化合物2-2调节细胞自噬过程的能力。
方法:
细胞培养:
将RBE细胞系维持在包含1%青霉素-链霉素(目录号P06-07100,Dutscher)和10%FBS(目录号SV30160.03C,Dutscher)的RPMI(Roswell Park Memorial Institute)1640中。在37℃与5%CO2下培养RBE细胞系。
细胞铺板:
在实验前一天,准备具有每孔1.8mL培养基中125,000个细胞的6-孔板。
测试物制备:
用过滤的DMSO溶解化合物2-2,制成10mM储备溶液,并且用稀释剂(=含有0.12%DMSO的培养基)制备连续工作溶液(10X溶液),9μM、18μM和36μM,以维持恒定百分比的DMSO。用DMSO溶解巴弗洛霉素[CAS 88899-55-2](目录号B1793-10UG,Sigma),制成160.6μM储备溶液,并且用培养基制备20.1μM工作溶液(200X溶液)。还制备了“Baf稀释剂”溶液,其相当于DMSO在巴弗洛霉素200X溶液中的稀释液(含有12.5%DMSO的培养基)。
用测试物处理
将200μL化合物2-2 10X溶液(9μM、18μM、36μM的溶液,处理24小时)或200μL稀释剂(=0μM条件)分配在适合的孔中(6个孔/条件)。细胞处理后,使6-孔板返回至温育器,持续24小时。温育期结束前2小时,对于每种化合物2-2条件,加入10μL巴弗洛霉素200X溶液或10μL“Baf稀释剂”溶液:3个孔加入巴弗洛霉素(Baf+)和3个孔加入“Baf稀释剂”(Baf-)。
细胞提取物的制备:
24小时细胞系处理后,从每个孔中除去培养基。小心地用PBS(目录号L0615-500,Dutscher)冲洗细胞,并且用500μL/孔的胰蛋白酶溶液分离。在37℃胰蛋白酶(目录号L0930-100,Dutscher)温育8min后,每孔加入500μL培养基,并且转入1.5mL试管。然后用1mLPBS冲洗每个孔,且将相应溶液汇集在每个相应的1.5mL试管中。在4℃以2,500rpm离心细胞混悬液5min。此时,对于每个处理条件,将细胞沉淀汇集在1.5mL试管中,并且在4℃以2500rpm离心5min。将细胞沉淀与蛋白酶抑制剂混合物(1片/50mL PBS,目录号4693132001,Sigma)重悬于500μL PBS。在4℃以2500rpm离心细胞混悬液5min。然后用哺乳动物蛋白质萃取缓冲液(目录号28941279,GE Healtcare)与蛋白酶抑制剂混合物(目录号4693132001,Sigma)裂解细胞沉淀。使用BCA试剂(目录号23227,ThermoFischer)评价总蛋白质浓度,并且将细胞裂解产物储存在-80℃,直至进行蛋白酶印迹分析。
LC3-II免疫印迹:
使用15%SDS-PAGE凝胶分离用4X加样缓冲液制备的在细胞裂解产物中的蛋白质(10μg总蛋白)。使用家兔抗-LC3B(1/3000,目录号L7543,Sigma-Aldrich)和山羊抗-家兔(1/40,000,目录号111-035-003Jackson Immunoresearch)抗体进行LC3-II免疫印迹分析。GAPDH免疫印迹(小鼠抗-GAPDH(1/5000,H00002597-M01,Abnova)和山羊抗-小鼠(1/40,000,目录号115-035-003,Jackson Immunoresearch)用作加样对照。使用ImageJ软件(NIHsoftware,USA)测定校准的LC3-II水平(LC3-II信号/GAPDH信号比)。将细胞自噬流测定为含有巴弗洛霉素(Baf+)与不含巴弗洛霉素(Baf-)的经校准的LC3-II水平之比,并且以任意单位表示。将本实验重复至少2次,且有代表性的放射自显影图如图5中所示。
结果:
图5中所示的结果表明,在24小时RBE细胞系处理后,本发明的化合物2-2以剂量依赖性方式显著诱导LC3-II形式蓄积(图4)。正如使用Huh7和HepG2细胞系所证实的(实施例25),本发明的化合物2-2诱导RBE细胞系中LC3-II的蓄积,其在巴弗洛霉素存在下并未增强(图5,含有巴弗洛霉素(Baf+)的泳道与没有巴弗洛霉素(Baf-)的泳道比较),支持了化合物2-2诱导RBE细胞系中自噬内容物的降解。这些结果表明,本发明的化合物2-2在RBE细胞系中诱导细胞自噬流的抑制。
实施例28:化合物5-2对在HepG2和Huh7细胞系中自噬流的抑制
还使用本发明的化合物5-2在HepG2和Huh7系中研究了对自噬流的抑制作用。一般方法与上述实施例25中所述的相同。
方法:
细胞培养:
将HepG2细胞系维持在包含1%青霉素-链霉素(目录号P06-07100,Dutscher)和10%FBS(目录号SV30160.03C,Dutscher)的DMEM低葡萄糖(目录号21885025,Thermo-Fischer)中。将Huh7细胞系维持在包含1%青霉素-链霉素(目录号P06-07100,Dutscher)和10%SVF(目录号SV30160.03C,Dutscher)的DMEM高葡萄糖(目录号L0103-500,Dutscher)中。在37℃与5%CO2下培养细胞。
细胞铺板:
在实验前一天,准备具有每孔1.8mL培养基中HepG2 250,000个细胞和Huh7 310,000个细胞的6-孔板。
测试物制备:
用过滤的H2O mQ溶解化合物5-2,制成10mM储备溶液,并且用稀释剂(=培养基与1%H2O mQ,HepG2;和与1.6%H2O mQ,Huh7)制备连续工作溶液(10X溶液):5μM、10μM和20μM,HepG2;和4μM、8μM和16μM,Huh7,以维持恒定百分比的H2O。用DMSO溶解巴弗洛霉素(目录号B1793-10UG,Sigma),制成160.6μM储备溶液,并且用培养基制备20.1μM工作溶液(200X溶液)。还制备了“Baf稀释剂”溶液,其相当于DMSO在巴弗洛霉素200X溶液中的稀释液(含有12.5%DMSO的培养基)。
用测试物处理:
将200μL化合物5-2 10X溶液(溶液:5μM、10μM和20μM,HepG2;和4μM、8μM和16μM,Huh7)或200μL稀释剂(=0μM条件)分配在适合的孔中(6个孔/条件)。处理后,使6-孔板返回至温育器,持续24小时。温育期结束前2小时,对于每种化合物5-2条件,加入10μL巴弗洛霉素200X溶液或10μL“Baf稀释剂”溶液:3个孔加入巴弗洛霉素(Baf+)且3个孔加入“Baf稀释剂”(Baf-)。
细胞提取物的制备:
24小时细胞系处理后,从每个孔中除去培养基。小心地用PBS(目录号L0615-500,Dutscher)冲洗细胞,并且用500μL/孔的胰蛋白酶溶液分离。在37℃胰蛋白酶(目录号L0930-100,Dutscher)温育8min后,每孔加入500μL培养基,并且转入1.5mL试管。然后用1mLPBS冲洗每个孔,且将得到的溶液汇集在每个相应的1.5mL试管中。在4℃以2,500rpm离心细胞混悬液5min。此时,对于每个处理条件,将细胞沉淀汇集在1.5mL试管中,并且在4℃以2500rpm离心5min。将沉淀与蛋白酶抑制剂混合物(1片/50mL PBS,目录号4693132001,Sigma)重悬于500μL PBS。在4℃以2500rpm离心细胞混悬液5min。然后用哺乳动物蛋白质萃取缓冲液(目录号28941279,GE Healtcare)与蛋白酶抑制剂混合物裂解细胞沉淀。使用BCA试剂(目录号23227,ThermoFischer)评价总蛋白质浓度,并且将细胞裂解产物储存在-80℃,直至进行蛋白酶印迹分析。
LC3-II免疫印迹:
使用15%SDS-PAGE凝胶分离用4X加样缓冲液制备的在细胞裂解产物中的蛋白质(10μg总蛋白)。使用家兔抗-LC3B(1/3000,目录号L7543,Sigma-Aldrich)和山羊抗-家兔(1/40,000,目录号111-035-003Jackson Immunoresearch)抗体进行LC3-II免疫印迹分析。GAPDH免疫印迹(小鼠抗-GAPDH(1/5000,H00002597-M01,Abnova)和山羊抗-小鼠(1/40,000,目录号115-035-003,Jackson Immunoresearch)用作加样对照。使用ImageJ软件(NIHsoftware,USA)测定校准的LC3-II水平(LC3-II信号/GAPDH信号比)。将细胞自噬流测定为含有巴弗洛霉素(Baf+)与不含巴弗洛霉素(Baf-)的经校准的LC3-II水平之比,并且以任意单位表示。将本实验重复至少2次,且有代表性的放射自显影图如图6中所示。
结果:
图6中所示的结果表明,在24小时处理后,本发明的化合物5-2以剂量依赖性方式在两个处理的细胞系(HepG2和Huh7)中显著诱导LC3-II形式蓄积(图6)。增强的LC3-II水平可能与增加的自噬体合成或减少的自噬体更新相关。然而,化合物5-2诱导的LC3-II蓄积在巴弗洛霉素存在下并未增强(图6,含有巴弗洛霉素(Baf+)的泳道与没有巴弗洛霉素(Baf-)的泳道的比较),这支持了本发明的化合物5-2抑制细胞自噬内容物的降解。因此,这些数据证实,本发明的化合物5-2为HepG2和Huh7细胞环境中细胞自噬流的抑制剂。
实施例29:使用二乙基亚硝胺(DEN)诱导的大鼠动物模型肝硬化的化合物2-2、2-3 和5-3的体内抗纤维化活性
如在肝纤维化的二乙基亚硝胺(DEN)肝硬化大鼠模型中所证实,在体内,化合物5-3、化合物2-2和化合物2-3(化合物2-2的盐酸盐形式)显示肝抗纤维化活性。该动物模型能够在14周诱导后展示出广泛的肝纤维化,导致具有多病灶肝癌(HCC)的代偿性肝硬化(Schiffer,E.等人Hepatology 2005(41),307-314)。本文将DEN肝硬化大鼠动物模型用作肝纤维化的特异性动物模型。
化合物2-3单独或与索拉非尼(Sorafenib)组合的体内抗纤维化活性评价:
方法:
将在本研究开始时体重约280g的42只Fisher 344雄性大鼠(得自Charles RiverLaboratories France,包括备用动物)随机分成5个8只动物的组(组1、2、3和5)或6只动物的组(组4),并且以每只笼子3只动物寄居,给予可自由取得的食物和水,并且允许适应至少5天,然后开始测试。
14次每周腹膜内注射DEN(以50mg/kg/周腹膜内注射(i.p.)DEN)后得到DEN肝硬化大鼠模型。然后根据表9治疗动物,持续6周。在该体内实验中,在肝纤维化动物模型中评价化合物2-3单独或与索拉非尼(Raf-1、B-Raf、VEGFR-2、VEGFR3、PDGFRβ、Flt3和c-Kit的多激酶抑制剂)组合的抗纤维化活性。治疗6周后,使用CO2处死全部动物,并且采集大鼠肝脏用于分析。根据大鼠肝切片的天狼星红染色评价肝纤维化组织的定量。
研究设计:
本研究设计如表1中所述,简言之:
表9:研究1,DEN-诱导的大鼠肝硬化的设计
a将来自组1、2、3、4和5的全部动物每日治疗1次(q.d.),持续6周。bp.o.口服(管饲)。
口服制剂:
每日将索拉非尼和化合物2-3口服施用1次(管饲)。通过将200mg片(200mg甲苯磺酸盐索拉非尼片,)的糖衣溶于DMSO配制索拉非尼。通过与1mL聚氧乙烯蓖麻油(EL,Sigma-Aldrich)和1mL 95%乙醇/片混合制备索拉非尼乳剂。用纯水稀释得到的乳剂,得到适合于口腔管饲的索拉非尼溶液。用注射用水配制化合物2-3(组3和5)。通过混合相同体积的单一药物制剂制备化合物2-3+索拉非尼的组合(组4),然后进行口腔管饲。对照组(组1)的媒介物为注射用水。
结果:(参见图7)
通过天狼星红染色对肝纤维化组织的定量显示,与对照组(组1)相比,第3组和第5组中的肝纤维化(胶原蛋白纤维)面积(area)显著减少(分别为p=0.0467和0.0121)。在其中将化合物2-3与索拉非尼联合施用的联合疗法组(组4)中观察到最强的作用。在第4组(本发明的化合物2-3+索拉非尼)中施用的联合疗法显示,肝纤维化减轻明显高于对照组(组1)或单一疗法中施用索拉非尼(组2)时(分别为p=0.0013和0.0170,(图7)。与对照组(组1)定量比较,DEN肝硬化大鼠模型中胶原蛋白纤维的沉积水平在组2(索拉非尼)中降低了13.6%,组3(化合物2-3)中降低了41.0%(p<0.05),组4(索拉非尼+化合物2-3)中降低了60.7%(p=0.001)和组5(化合物2-3,30mg/kg)中降低了45.3%(p=0.01)。
化合物2-2和5-3的抗纤维化活性的体内评价:
方法:
使用相同的肝纤维化二乙基亚硝胺(DEN)肝硬化大鼠动物模型,进行第二次体内实验,其中包括化合物2-2(化合物2-3的碱形式),非连续的口服给药方案和化合物5-3,每日口服暴露。通过管饲法(口腔管饲法)口服施用化合物2-2和5-3,每日1次,持续7周。
用DEN处理大鼠13周(50mg/kg/周的腹膜内注射(i.p.)),然后在7周内按照表10的剂量方案进行治疗。在本研究结束时,将所有动物均使用CO2处死,并采集大鼠肝脏进行分析。肝纤维化组织的定量通过大鼠肝切片的天狼星红染色进行评价。
研究设计:
本研究设计如表2中所述,简言之:
组2包含8只动物并且相应的动物通过口腔管饲(口服,p.o.)每日给予(q.d.)化合物2-2,20mg/kg/天,持续4周,然后以20mg/kg每隔2天1次,持续3周(q.o.d.:隔日一次,1天治疗,当天不治疗)。
组3包含8只动物并且相应的动物通过口腔管饲(口服,p.o.)每日给予(q.d.)化合物2-2,20mg/kg/天,持续3周,然后为2周停止治疗期,然后又通过口腔管饲(口服,p.o.)每日给予化合物2-2(q.d.),20mg/kg/天,持续2周。
组4包含8只动物并且相应的动物通过口腔管饲(口服,p.o.)每日给予(q.d.)化合物5-3,20mg/kg/天,持续4周,然后通过口腔管饲(口服,p.o.)每日给予(q.d.)化合物5-3,15mg/kg/天,持续3周。
表10:研究2,DEN-诱导的肝硬化大鼠的设计
a组1“对照”大鼠每天用媒介物治疗1次(q.d.:每天一次)。组2“2-2 20qd/qod”大鼠从第1-28天(4周)用化合物2-2治疗,每日口腔管饲(q.d.)20mg/kg,然后每2天20mg/kg(q.o.d.:隔日1次,1天治疗,1天未治疗),持续3周。组3“2-2 203WON/2WOFF/2WON”大鼠通过每日口腔管饲(q.d.)20mg/kg的化合物2-2,持续3周,然后停止治疗2周,然后又用化合物2-2以20mg/kg每天通过口腔管饲法(q.d.)治疗2周。组4“5-3 20/15”大鼠从第1-28天(4周)通过p.o.(管饲法)q.d.用化合物5-3以20mg/kg治疗,然后从第29天到本研究结束(3周),通过口腔管饲法(q.d.)每天以15mg/kg的剂量治疗。b p.o.per os.口服制剂:
用盐酸酸化至pH 4的注射用水配制化合物2-2和5-3。
结果:
如图8中所示,与对照组(组1)相比,用化合物2-2和5-3治疗的组的纤维化面积显著减小:组2:2-2 20qd/qod、组3:2-2 203WON/2WOFF/2WON,和组4:5-3 20/15。在用本发明的化合物2-2和5-3治疗的组中(组2、3和4),肝切片显示与对照组相比,纤维化的面积显著减小(参见图8)。
图9显示得自第1、2、3和4组中治疗的大鼠的肝切片的天狼星红染色的定量分析(参见图8)。在所有2-2或5-3治疗组(组2、3和4)中,与对照组(组1)相比,包括胶原蛋白纤维在内的胞外基质蛋白沉积的减少都为定量和显著的减少。与对照组(1)相比,DEN肝硬化大鼠模型中胶原蛋白纤维的沉积水平在组2(化合物2-2)中降低了23%(p=0.04),在组3(化合物2-2)中降低了29%(p=0.01),和在组4(化合物5-3)中降低了24%(p=0.03)。与对照组相比,所有治疗组的天狼星红染色中定量的胶原蛋白纤维沉积减少均具有统计学显著性(p<0.05)(参见图9)。
结论
用肝纤维化的二乙基亚硝胺(DEN)肝硬化大鼠模型进行的这些体内研究(实施例29中所述)使得可以证实本发明的化合物2-2和2-3(化合物2-2的盐酸盐形式)和化合物5-3显著降低了体内肝纤维化。这些抗纤维化的体内数据有效验证了基于首先在实施例25、26、27和28中描述的细胞数据的本公开的合理性,所述实施例表明本发明的化合物为自噬流和组织蛋白酶B、D和L蛋白水解活性的有效抑制剂。
这些体内研究表明,本发明的化合物能够减轻肝硬化或肝硬化前期病变的严重程度,并降低肝纤维化进程的速率,从而降低肝细胞癌、代偿性肝硬化的风险和/或改善肝功能和形态。如本文所证明,在患有肝硬化或肝硬化前期病变的受试者中,施用治疗有效量的本发明的化合物和/或给予包括本发明的至少一种化合物和至少另一种活性剂的联合疗法导致肝纤维化和相关疾病和进展减轻。
由于本发明的化合物降低了包括胶原蛋白纤维的胞外基质成分的沉积速率,因此,要求保护本发明的化合物在体内的抗纤维化活性,包括对有此需要的人或动物治疗或预防不同器官和组织的病理性纤维化,包括但不限于肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、眼纤维化、前列腺纤维化和腹膜纤维化。
Claims (25)
1.式(I)的化合物
其中
L1选自单键;如本文所定义的任选取代的烷基,所述任选取代的烷基进一步被或不进一步被如本文所定义的至少一个R6取代;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环炔基;-C=O;-SO;-SO2;-(C=O)-NR8;-(C=O)-O;-(C=O)-O-烷基;-SO2-NR8;-NR8,
R1选自如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基被至少一个如本文所定义的R9取代或未进一步被其取代;或如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基被至少一个如本文所定义的R9取代或未进一步被其取代,
R2和R3同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8R8’;-(CO)-NR12R13;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;-SO2-NR12R13;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基,
R2’选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基,
R4单独或在n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个-NR8R8’或其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R5选自氢原子;如本文所定义的卤原子;羟基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;-NR2’R10;-O-R10;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR7;-O(R7);-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13、一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代,和/或所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13取代或不进一步被其取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R6同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的烷氧基。
R7选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’同时独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R9同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的卤原子;羟基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;-NR2’R10;-O-R10;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR7;-O(R7);-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13、一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代,和/或所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13取代或不进一步被其取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R10选自氢原子;如本文所定义的任选取代的芳基,所述任选取代的芳基被一个或多个R11取代或不进一步被其取代;如本文所定义的任选取代的苄基,所述任选取代的苄基被一个或多个R11取代或不进一步被其取代;如本文所定义的任选取代的杂芳基,所述任选取代的杂芳基被一个或多个R11取代或不进一步被其取代;如本文所定义的任选取代的杂环基,所述任选取代的杂环基被一个或多个R11取代或不进一步被其取代。
R11同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R8);-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R8;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR8;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R8;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
2.权利要求1的化合物,选自式(I-a)的2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(1-5);式(I-b)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(2-2);式(I-c)的2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(3-4);式(I-d)的2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(4-2);式(I-e)的2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉(5-3);式(I-f)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉(6-3);式(I-g)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉(7-1);式(I-h)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉(8-2);式(I-i)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉(9-1);式(I-j)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉(10-2);式(I-k)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉(11-1);式(I-l)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉(12-4);式(I-m)的2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉(13-1);式(I-n)的2-(2-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(14-5);式(I-o)的2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(15-1);式(I-p)的2-(3-甲氧基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(16-6);式(I-q)的2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(17-1);式(I-r)的2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(18-3);式(I-s)的2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉(19-1);式(I-t)的2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉(20-1);式(I-u)的2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(21-2);式(I-v)的2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(22-1);式(I-w)的2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉(23-2);及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
3.权利要求1的化合物,选自2-(4-氯苯基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(1-6);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(2-3);2-[3-甲基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯基氨基]-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(3-5);2-{4-[4-(吡啶-3-基)-2-嘧啶氨基]-3-甲基-苯基氨基}-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(4-3);2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2);2-(4-氟苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-喹啉盐酸盐(5-2);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基喹啉盐酸盐(6-4);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-8-羟基啉盐酸盐(7-2);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-甲氧基喹啉盐酸盐(8-3);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-7-羟基啉盐酸盐(9-2);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-甲氧基喹啉盐酸盐(10-3);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-6-羟基啉盐酸盐(11-2);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-甲氧基喹啉盐酸盐(12-5);2-(4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)-5-羟基啉盐酸盐(13-2);2-(2-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(15-2);2-(3-羟基-4-氯苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(17-2);2-(4-氯苯甲酰氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(18-4);2-(4-氯苄基氨基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]喹啉盐酸盐(19-2);2-(4-氯苄基氨基)-4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}喹啉盐酸盐(20-2);2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(21-2);2-(4-羟基苄基氨基)-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(22-2);2-苄基氨基-4-(4-叔丁基氨基哌啶-1-基)喹啉盐酸盐(23-3);及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
4.权利要求1的化合物,具有式(II)的结构
其中,
R2和R3同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基;
R4单独或在n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’或其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR12;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;
R5选自氢原子;如本文所定义的卤原子;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12;-O-(CO)-NR8;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8’;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C10)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C10)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C10)-烷基-OR7;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个叠氮基、一个或多个硝基、一个或多个氰基、一个或多个羧基及其组合取代;和/或所述任选取代的烷基被一个或多个-NR12R13取代或不进一步被其取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R7选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基,或R8和R8’与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
5.权利要求1的化合物,具有式(III)的结构
其中,
R2和R3同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基;
R4单独或在n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12(-CH2CH2-O)p-R13;-NR8(-CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;
R5选自氢原子;氟;氯;-CF3;甲基;羟基;任选取代的烷氧基;氰基;叠氮基;羧基;
R7选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;
R8和R8’同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基;
R12和R13同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基;
n表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
6.权利要求1的化合物,具有式(IV)的结构:
其中,
L1选自单键;如本文所定义的任选取代的烷基;羰基。
R1选自如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基。
R2和R3同时或独立地选自氢;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R2’选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R4单独或在n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R10选自如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基。
R11选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;氰基;叠氮基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R8);-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R13;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR13;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR8;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R13;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个卤原子、一个或多个羟基、一个或多个如本文所定义的烷氧基或一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
7.权利要求1的化合物,具有式(V)的结构:
其中
R2和R3同时或独立地选自氢;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R2和R3与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R4单独或在n>1时同时或独立地,选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基、一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的烷氧基;羟基;硝基;叠氮基;氰基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R7);-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R7;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R7;-NR8-(CO)-R7;-NR12-(CO)-OR7;-NR8-(CO)-OR7;-O-(CO)-OR7;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2)p-OR12;-(O-CH2CH2)p-OR7;-(O-CH2CH2)p-NR12R13;-(O-CH2CH2)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R7;-SO2-R7;-NR12-SO2-R7;-NR8-SO2-R7;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR7;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R7选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R8和R8’同时或独立地选自氢原子;如本文所定义的任选取代的烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的杂环基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;或R8和R8’与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
R10选自如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的杂芳基。
R11选自氢原子;如本文所定义的卤原子;如本文所定义的任选取代的烷氧基;如本文所定义的羟基;硝基;氰基;叠氮基;-NR12R13;-NR8R8’;-O-(R8);-(CO)-R8;-(CO)-O-R8;-(CO)-NR12R13;-(CO)-NR8R8’;-O-(CO)-R8;-(CO)-NR12OH;-(CO)-NR8OH;-O-(CO)-NR12R13;-O-(CO)-NR8R8’;-NR12-(CO)-R8;-NR8-(CO)-R8’;-NR12-(CO)-OR13;-NR12-(CO)-OR8;-NR8-(CO)-OR8’;-O-(CO)-OR8;-NR12-(CO)-NR12R13;-NR8-(CO)-NR8R8’;-(O-CH2CH2-)p-OR12;-(O-CH2CH2-)p-OR8;-(O-CH2CH2-)p-NR12R13;-(O-CH2CH2-)p-NR8R8’;-NR12-(CH2CH2-O)p-R13;-NR8-(CH2CH2-O)p-R8’;-SO2-R8;-NR12-SO2-R8;-NR8-SO2-R8’;-SO2-NR12R13;-SO2-NR8R8’;-NR12-SO2-NR12R13;-NR8-SO2-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-NR12R13;-NR8-(C2-C8)-烷基-NR8R8’;-NR12-(C2-C8)-烷基-OR13;-NR8-(C2-C8)-烷基-OR8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被一个或多个如本文所定义的卤原子、一个或多个羟基、如本文所定义的一个或多个烷氧基或一个或多个-NR8R8’及其组合取代;如本文所定义的任选取代的氟烷基;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烷基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基。
R12和R13同时或独立地选自氢原子;-(CO)-R7;-(CO)-O-R7;-(CO)-NR8OH;-(CO)-NR8R8’;-SO2-R7;-SO2-NR8R8’;如本文所定义的任选取代的烷基,优选所述任选取代的烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的环烷基,优选所述任选取代的环烷基被至少一个-NR8R8’取代;如本文所定义的任选取代的烯基;如本文所定义的任选取代的炔基;如本文所定义的任选取代的环烯基;如本文所定义的任选取代的环炔基;如本文所定义的任选取代的芳基;如本文所定义的任选取代的苄基;如本文所定义的任选取代的杂芳基;如本文所定义的任选取代的杂环基;或R12和R13与所共价连接的氮原子一起形成如本文所定义的任选取代的杂环基。
n表示可以具有0、1、2、3或4值的任意一个的平等整数,优选0、1、2或3,更优选0、1或2,仍然更优选0或1。
m表示可以具有1、2或3值的任意一个的平等整数,优选1或2,更优选2。
p表示可以具有1、2、3、4或5值的任意一个的平等整数,优选1、2、3或4,更优选1、2或3,仍然更优选1或2。
及其任意药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,所述化合物用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流和/或自噬流相关疾病的药剂,或用作抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或治疗和/或预防组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的药剂;条件是所述化合物不用于治疗任何形式的癌症。
8.权利要求1-7任一项的化合物,用作治疗纤维化疾病和病症,例如纤维化皮肤、纤维化肺、纤维化肝、纤维化肾、纤维化心脏、纤维化肌肉、纤维化前列腺、纤维化腹膜和纤维化眼中的药剂。
9.权利要求8的化合物,用作治疗皮肤纤维化皮肤疾病和病症的药剂,例如硬皮病、皮下瘢痕,例如瘢痕疙瘩、粘连、肥厚性瘢痕或美容性瘢痕。
10.权利要求8的化合物,用作治疗非纤维化疾病和病症,例如肺纤维化,包括特发性肺纤维化(IPF)、非特发性肺纤维化、间质性肺炎、间质性肺病(ILD)、特发性间质性肺病、肺性高血压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或结节病中的药剂。
11.权利要求8的化合物,用作治疗肝纤维化疾病和病症中的药剂,例如肝硬化、血色素沉着症、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、威尔逊氏病、巴-希二氏综合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆道阻塞、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎、酒精滥用、局灶性脂肪肝、胆汁淤积性肝病、肝硬化和非肝硬化门静脉高压、门静脉血栓形成、肝静脉闭塞性疾病、先天性肝炎纤维化、心力衰竭、糖尿病。
12.权利要求8的化合物,用作治疗肾纤维化疾病和病症,例如进行性肾脏疾病肾小球肾炎、肾小球疾病、肾纤维化和糖尿病肾病中的药剂。
13.权利要求8的化合物,用作治疗心脏纤维化疾病和病症,例如因缺血性心脏病、瓣膜性心脏病和高血压性心脏病而导致的心力衰竭、糖尿病心肌病和高血压中的药剂。
14.权利要求8的化合物,用作治疗肠纤维化疾病和病症,包括肠纤维化、结肠纤维化、小肠纤维化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、曼森血吸虫感染中的药剂。
15.权利要求8的化合物,用作治疗眼纤维化疾病和病症例如糖尿病视网膜病变中的药剂。
16.权利要求8的化合物,用作治疗纤维化疾病和病症中的药剂,例如神经系统相关纤维化;纵膈相关纤维化;腹膜后腔相关纤维化;关节和腱(关节纤维化);或用作胰腺疾病的辅助药或抗纤维化药,如此通过减小结缔组织基质密度而增加化疗药穿透。
17.权利要求1-7任一项的化合物,用作治疗或预防和/或改善自噬或超自噬和/或自噬或超自噬相关疾病或特征在于增加的自噬流的疾病或有利地响应于自噬抑制的病症中的药剂。
18.权利要求17的化合物,用作治疗或预防和/或改善自噬和/或自噬相关疾病或障碍中的药剂,所述疾病或障碍选自类风湿性关节炎(RA)、疟疾、抗磷脂抗体综合征、狼疮、慢性荨麻疹、古-斯二氏综合征、格林-巴利病,阿尔茨海默病或帕金森病,嗜酸性气道炎症,脂肪组织再生,牛皮癣、多发性硬化(MS)、肌营养不良症(MD)、肌病、哮喘、慢性肺阻塞性疾病(COPD)、克罗恩病(CD)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病(CIDP)、纤维肌痛、糖尿病、多肌炎、肺部疾病、慢性免疫性血小板减少症(ITP)、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、牛皮癣、硬皮病,神经变性、心力衰竭、肥胖症、少肌症、衰老、炎症性疾病、缺血/再灌注、溶酶体贮积病、与细胞内病原体(包括病毒、细菌和寄生虫例如锥虫)相关的感染性疾病。
19.权利要求1-7任一项的化合物,用作组织蛋白酶B、D和/或L活性的抑制剂。
20.权利要求19的化合物,用作治疗或预防需要的受试者中组织蛋白酶B、D和/或L依赖性疾病或病症的药剂。
21.权利要求19的化合物,用作抑制组织蛋白酶B、D和/或L活性的药剂。
22.权利要求19的化合物,用作治疗或预防有需要的受试者的如下疾病和/或改善其症状的药剂:阿尔茨海默病、风湿性关节炎、炎症性气道疾病、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、多发性硬化、骨关节疾病或障碍、关节炎、炎性疾病例如慢性和急性胰腺炎、炎症性气道疾病以及骨和关节疾病,包括骨质疏松症、骨关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣和其他自身免疫性疾病、肝纤维化,包括与乙型肝炎和/或丙型肝炎相关的肝纤维化,所有类型的脂肪变性(包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、肝硬化、自身免疫性肝炎、胆道阻塞、血色素沉着症、α-1抗胰蛋白酶缺乏、威尔逊氏病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、巴-希二氏综合征、门静脉血栓形成、肝静脉阻塞性疾病、先天性肝炎纤维化、心力衰竭、各种形式的肺纤维化,包括特发性肺纤维化、肺活检后间质性肺炎的病理性诊断、肾纤维化、心脏纤维化、眼中的视网膜血管生成和纤维化/神经胶质增生、硬皮病和系统性硬化病。
23.药物组合物,包含治疗有效量的权利要求1-7的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物,用作治疗/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病的药剂,或用作治疗和/或减轻和/或预防自噬相关疾病和抑制自噬流的药剂,或用于抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或相关疾病的药剂。
24.权利要求23的药物组合物,包含治疗有效量的本发明的化合物彼此的组合和/或与另外的活性剂和/或药学上可接受的助剂、稀释剂或载体的组合。
25.治疗和/或减轻和/或预防纤维化和/或纤维化相关疾病,或抑制自噬和/或自噬相关疾病和抑制自噬流,或抑制组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)和/或组织蛋白酶B(CTSB)、L(CTSL)和/或D(CTSD)相关疾病的方法,包含下列步骤:对需要的受试者,特别是对需要的人施用治疗有效量的权利要求1-7的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、多晶型物、互变异构体、同位素变体、异构体、立体异构体或立体异构体混合物或包含治疗有效量的权利要求1-7的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的至少一种化合物的药物组合物。
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- 2021-03-19 ZA ZA2021/01880A patent/ZA202101880B/en unknown
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