JP2021533183A - がんおよび免疫障害を治療するための化合物、組成物、方法および使用 - Google Patents

がんおよび免疫障害を治療するための化合物、組成物、方法および使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーを使用した新規のポリペプチド−治療用化合物結合体、またはホルモン−治療用化合物結合体を提供するものであり、これにより当該ポリペプチドまたは当該ホルモンは、抗体薬剤結合体とは異なり、治療用化合物を担持するリガンド（ポリペプチドまたはホルモン）に結合する標的細胞上の受容体の発現を利用して、特定の細胞を標的とする機能を果たす。結合すると、リガンドと治療用化合物（一部の実施形態では複数の治療用化合物）は、受容体介在性エンドサイトーシスにより細胞内に入り、リンカーによりリガンドに結合された薬剤を放出して、細胞内構成要素と相互作用し、シグナル伝達プロセスを強化、回復または妨害する。ポリぺプチド−治療用化合物結合体またはホルモン−治療用化合物結合体のリガンドとしては、限定されないが、細胞表面の特異的受容体に対応する他のタンパク質の中でも、サイトカイン、増殖因子、およびホルモンが挙げられる。そうしたポリペプチド−治療用化合物結合体またはホルモン−治療用化合物結合体により標的とされる障害としては、限定されないが、免疫障害（例えば、アレルギーおよび自己免疫性障害）ならびにがんが挙げられる。

Description

本開示の分野
本開示は、障害の治療における治療的用途のための化合物、改変ポリペプチドまたは改変ホルモン、および当該化合物を含む医薬組成物に関する。より具体的には、ポリペプチドまたはホルモンに対する改変には、リンカーを使用して当該ポリペプチドまたは当該ホルモンに治療用化合物を付加することを含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ＩＬ−２ポリペプチドまたはそのホモログであり、障害は、免疫障害およびがんを含む。本開示は、薬学、腫瘍学、免疫学、化学および生化学の分野において応用される。
電子的に提出されるテキストファイルに関する説明
本明細書とともに電子的に提出される以下のテキストファイルの内容は、その全体で参照により本明細書に援用される：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＩＬ２Ｒ＿００３＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、データ記録日：２０１９年７月４日、ファイルサイズは約６キロバイト）。
抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ：ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）は、抗体に結合した薬剤を標的に送達するための手段として抗体−受容体の特異性を利用することにより、特異的に標的とされる組織および細胞への正確な薬剤送達を行う、薬理学の困難な探求対象を送達するものとして長く期待されていた［１，２］。特定の症例ではＡＤＣ法によって、腫瘍溶解剤または他の結合剤といった治療域が狭いことが多い薬剤を、従来の方法で可能だった濃度を超えた有効薬剤濃度で送達することが可能となった［３］。現在、４種のＡＤＣ（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、アドセトリス（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）、カドサイラ（Ｋａｄｃｙｌａ）、およびベスポンサ（Ｂｅｓｐｏｎｓａ））が米国、欧州および日本において臨床使用が承認されている［４］。
いくつかの非抗体タンパク質−薬剤結合体が作製され、検証されている［５］。そうした結合体としては、アルブミン−薬剤結合体、トランスフェリン−薬剤結合体、およびゼラチン−薬剤結合体が挙げられる［６］。いくつかのタンパク質が薬剤結合体との組み合わせで使用されている［７、８］。しかし治療用途のための新たなタンパク質および他の薬剤結合体に対するニーズがいまだ存在する。特に例えばタンパク質の半減期といった治療性能を改善するタンパク質および他の結合体（例えば、ホルモン−薬剤結合体）ならびに関連タンパク質結合体が求められている。さらに特定の場合では、タンパク質構成要素が、治療性能に貢献する場合がある。一部の場合には、結合体は、薬剤構成要素の治療的で非毒性の量の有効投与を可能にする場合がある。例えば、それ単独で投与された場合には受容できない毒性がある薬剤構成要素の投与を可能にする場合がある。すなわち一部の場合には、特定の結合体は、溶解度または他の性能を改善し、市場的に、および治療的に重要な量の結合体および／または結合体のタンパク質部分の作製と使用を可能とする。
本開示は、特定の受容体を選択的に標的とし、それに伴い搭載された結合治療用化合物と協調して特定の標的に対し調節効果を発揮するポリペプチド−治療用化合物結合体またはホルモン−治療用化合物結合体の新たなアプローチを提供する。がんの治療剤として開発され、その高いアフィニティによって疾患組織を選択的に標的として毒性搭載物を送達する、例えばサイトカイン、増殖因子（ＧＦ）およびホルモンなどの内因性タンパク質を利用するポリペプチド−治療用化合物結合体またはホルモン−治療用化合物結合体はすべて、本明細書に開示される内容とともに使用され得る。任意の特定の作用仮説に拘束されないが、前述のポリペプチドおよびホルモンは、細胞内伝達を介在する化学的メッセンジャーとして機能する。サイトカイン、増殖因子およびホルモンによる細胞機能ならびに核機能の制御は、細胞表面受容体（Ｒｃ）の活性化を通じて開始される場合がある。典型的には、シグナル伝達受容体は以下の２つの主要な構成要素を有している：１）リガンド特異性を担うリガンド−結合ドメイン、および２）リガンド結合時に生物反応の発生を開始させるエフェクターシグナル伝達ドメイン。その後、活性化された受容体は受容体介在性エンドサイトーシスを経て、切断可能なリンカーによりリガンドに結合された薬剤を放出し、他の構成要素と相互作用してシグナル伝達プロセスを完了、強化、回復または妨害し得る。すなわち本明細書に記載される「トロイの木馬」法を使用した、治療用化合物を送達するための手段が提供される。
治療用化合物は、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーを使用してポリペプチドまたはホルモンに結合されることができ、当該ポリペプチドまたは当該ホルモンは、治療用化合物を担持するリガンド（ポリペプチドまたはホルモン）に結合する標的細胞上の受容体の発現を利用して、特定の細胞を標的とする機能を果たし、標的指向性の治療用化合物送達において特異性を発揮する。抗体−治療用化合物結合体とは異なり、本開示の結合体は、受容体を発現する細胞へ治療用化合物を送達するために受容体特異的リガンドを使用する。結合すると、リガンドと治療用化合物（または一部の実施形態では、複数の治療用化合物）は、受容体介在性エンドサイトーシスにより細胞内に入り、リンカー切断後に放出されてもよい。切断不可能なリンカーが結合した治療用化合物は、放出が無くとも直接作用する。そうしたポリペプチド−治療用化合物結合体またはホルモン−治療用化合物結合体に対するリガンドは、サイトカインポリペプチド、増殖因子ポリペプチド、および／またはホルモン、ならびに細胞表面特異的受容体との他のポリペプチドから構成されてもよい。そうした治療用化合物−ポリペプチド結合体またはホルモン−治療用化合物結合体により標的とされる障害には、免疫障害（例えば、アレルギー、自己免疫性障害など）および特定のがんが含まれる。
本開示の一部の例示的実施形態には、以下の式（Ｉ）の構造：
Ｘ２ａ−（Ｘ３）ｍ （Ｉ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ２ａは、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体または互変異性体が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４または５である。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、切断可能なリンカーである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、切断不可能なリンカーである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、本明細書に開示されるように、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、Ｌ−８、Ｌ−９、Ｌ−１０、Ｌ−１１、Ｌ−１２、Ｌ−１３、Ｌ−１４、Ｌ−１５、Ｌ−１６、およびＬ−１９からなる群より選択され、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｌ−１およびＬ−１９からなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、本明細書に開示されるように、Ｌ−１７およびＬ−１８からなる群より選択される。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、免疫調節剤である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、ペボネディスタット（ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；ホルボール（Ｐｈｏｒｂｏｌ）１２−ミリスチン酸塩１３−酢酸塩；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；およびイミダゾリウム−キノキサリンからなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、以下からなる群より選択される。ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）。一部の実施形態では、Ｘ３は、ペボネディスタットである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；ホルボール（Ｐｈｏｒｂｏｌ）１２−ミリスチン酸塩１３−酢酸塩；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；イミダゾリウム−キノキサリン、およびＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）からなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、以下からなる群より選択される。ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、がん化学療法剤である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、以下からなる群より選択される。モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブ。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、モノメチルオーリスタチンＥである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される。本明細書に開示されるＡ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ａ−２０、Ａ−２１、Ａ−２２、Ａ−２３、Ａ−２４、Ａ−２５、Ａ−２６、Ａ−２７、Ａ−２８、Ａ−２９、Ａ−３０、Ａ−３１、Ａ−３２ Ａ−３３、Ａ−３４、Ａ−３５、Ａ−３６、Ａ−３７、Ａ−３８、Ａ−３９、Ａ−４０、Ａ−４１、Ａ−４２、Ａ−４３、Ａ−４４、Ａ−４５、Ａ−４６、Ａ−４７、Ａ−４８、Ａ−４９、Ａ−５０、およびＡ−５１、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａ−１、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａ−３２である。
本開示の一部の例示的実施形態には、以下の式（ＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体または互変異性体が含まれる。
本開示の一部の例示的実施形態には、以下の式（ＩＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体または互変異性体が含まれる。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、腫瘍溶解剤である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、免疫調節薬剤である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断可能なリンカーである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断不可能なリンカーである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合される。特に、Ｘ３が、腫瘍溶解剤である、またはＸ３が、免疫調節薬剤である実施形態である。特に、Ｘ２が、切断可能なリンカーである実施形態、およびＸ２が切断不可能なリンカーである実施形態である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合される。特に、Ｘ３が、腫瘍溶解剤である、またはＸ３が、免疫調節薬剤である実施形態である。特に、Ｘ２が、切断可能なリンカーである実施形態、およびＸ２が切断不可能なリンカーである実施形態である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８または９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、３、４、５、６、７、または８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、４、５、６、または７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、５、または６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍ＝ｎである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、ｍよりも大きい。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは１であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは２であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは２〜９の整数、３〜８の整数、４〜７の整数であり、またはｎは、５もしくは６であり得る。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１〜１１の整数である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１〜１０の整数である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４、５、６、７、または８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４または５である。
別の態様では、本開示は、対象の障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の治療有効量を、薬学的に許容可能な担体中で当該対象に投与することを含む。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１は、アシル化刺激タンパク質ポリペプチド、アディポカインポリペプチド、アルブインターフェロンポリペプチド、ケルベロス（Ｃｅｒｂｅｒｕｓ）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、エリスロポエチンポリペプチド、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンドポリペプチド、グロブリン構成ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、顆粒球コロニー刺激因子ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、肝細胞増殖因子ポリペプチド、ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１０ポリペプチド、インフラマソームポリペプチド、インターフェローム（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅ）ポリペプチド、インターフェロンポリペプチド、インターフェロンベータ−１ａポリペプチド、インターフェロンベータ−１ｂポリペプチド、インターフェロンガンマポリペプチド、Ｉ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩＩ型インターフェロンポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、インターロイキン１受容体アンタゴニストポリペプチド、インターロイキン８ポリペプチド、白血病抑制因子ポリペプチド、白血球増多因子ポリペプチド、リンホカインポリペプチド、リンホトキシンポリペプチド、リンホトキシンアルファポリペプチド、リンホトキシンベータポリペプチド、マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージ炎症性タンパク質ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、モノカインポリペプチド、マイオカインポリペプチド、マイオネクチンポリペプチド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼポリペプチド、オンコスタチンＭポリペプチド、オプレルベキンポリペプチド、血小板因子４ポリペプチド、炎症促進性サイトカインポリペプチド、プロメガポエチンポリペプチド、ＮＦκΒ活性化受容体リガンドポリペプチド、ストロマ細胞由来因子１ポリペプチド、アドレノメデュリンポリペプチド、アンギオポエチンポリペプチド、自己分泌型細胞運動刺激因子ポリペプチド、骨形成タンパク質ポリペプチド、毛様体神経栄養因子ポリペプチド、インターロイキン−６ポリペプチド、上皮増殖因子ポリペプチド、エフリンＡ１ポリペプチド、エフリンＡ２ポリペプチド、エフリンＡ３ポリペプチド、エフリンＡ４ポリペプチド、エフリンＡ５ポリペプチド、エフリンＢ１ポリペプチド、エフリンＢ２ポリペプチド、エフリンＢ３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２３ポリペプチド、ウシ胎児成長ホルモン（Ｆｏｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎ）ポリペプチド、グリア細胞由来神経栄養因子ポリペプチド、ニュールツリンポリペプチド、パーセフィンポリペプチド、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）ポリペプチド、増殖分化因子９ポリペプチド、肝癌由来増殖因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、インスリン様増殖因子−１ポリペプチド、インスリン様増殖因子−２ポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログ、ＩＬ−３ポリペプチド、ＩＬ−４ポリペプチド、ＩＬ−５ポリペプチド、ＩＬ−６ポリペプチド、ＩＬ−７ポリペプチド、ケラチノサイト増殖因子ポリペプチド、遊走刺激因子ポリペプチド、マクロファージ刺激タンパク質ポリペプチド、ミオスタチンポリペプチド、ニューレグリン１ポリペプチド、ニューレグリン２ポリペプチド、ニューレグリン３ポリペプチド、ニューレグリン４ポリペプチド、脳由来神経栄養因子ポリペプチド、神経成長因子ポリペプチド、ニューロトロフィン−３ポリペプチド、ニューロトロフィン−４ポリペプチド、胎盤増殖因子ポリペプチド、血小板由来増殖因子ポリペプチド、レナラーゼポリペプチド、抗アポトーシス生存因子ポリペプチド、Ｔ細胞増殖因子ポリペプチド、トロンボポエチンポリペプチド、形質転換増殖因子アルファポリペプチド、形質転換増殖因子ベータポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファポリペプチド、血管内皮増殖因子ポリペプチド、およびＷｎｔシグナル伝達経路ポリペプチドからなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、表４に記載されているアミノ酸配列を含む。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断可能なリンカーである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断不可能なリンカーである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、以下からなる群より選択される：本明細書に開示される、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｋ−４、Ｋ−５、Ｋ−６、Ｋ−７、Ｋ−８、Ｋ−９、Ｋ−１０、Ｋ−１１、Ｋ−１２、Ｋ−１３、Ｋ−１４、Ｋ−１５、Ｋ−１６、Ｋ−１９、およびＫ−２０、式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合しており、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｋ−１およびＫ−１９からなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｋ−１７およびＫ−１８からなる群より選択され、式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、図Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合している。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ１上の異なる２つの部位でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ１上の異なる２つのＣｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ１上の異なる２つのＬｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂはＸ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である。特定のかかる実施形態では、Ｘ２ｂは、Ｋ−１であり、Ｘ２ｃは、Ｋ−１９である。一部の実施形態では、Ｘ２ｂは、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−４、Ｋ−６、Ｋ−８、Ｋ−１１、Ｋ−１３、Ｋ−１５、Ｋ−１７、およびＫ−１８からなる群より選択され、およびＸ２ｃは、Ｋ−１９である。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｂ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎは、ｎ１であり、式中、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｃ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎは、ｎ２であり、式中、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する。
本開示において使用される場合、ｎという記載は、ｎ１、ｎ２、またはｎ１とｎ２の組み合わせを包含するものであり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は、その両端を含み、２〜１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎ１は、２または３であり、ｎ２は、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎ１は、２であり、ｎ２は、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎ１は、３であり、ｎ２は、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎ１は、１、２、３、４または５であり、ｎ２は、１、２または３である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、免疫調節剤である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；およびイミダゾリウム−キノキサリンからなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、以下からなる群より選択される：ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）。一部の実施形態では、Ｘ３は、ペボネディスタットである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；イミダゾリウム−キノキサリン、およびＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）からなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、がん化学療法剤である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、以下からなる群より選択される：モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブ。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、モノメチルオーリスタチンＥである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、以下からなる群より選択される：Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｑは、１、２、３または４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、以下からなる群より選択される：Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、およびＢ−５０。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−３２である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ここでｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、かつｎ１は、２または３であり、ｎ２は、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。本開示の態様は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、対象の障害を治療する方法に関するものであり、当該方法は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示の１つの態様は、対象の障害を治療する方法に関するものであり、当該方法は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示のある態様は、その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用に関するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示の別の態様は、その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示の１つの態様は、その必要のある対象の障害を治療するための、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または互変異性体の使用に関するものである。
本開示のある態様は、その必要のある対象の障害を治療するための、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関するものである。
本開示の別の態様は、その必要のある対象の障害を治療するための、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または互変異性体の使用に関するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示の１つの態様は、その必要のある対象の障害を治療するための、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示のある態様は、その必要のある対象の障害を治療する方法における使用ための、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体に関するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示の別の態様は、その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物に関するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示の方法、使用、医薬品、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物の一部の実施形態では、障害は、免疫障害である。本開示の方法、使用、医薬品、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物の一部の実施形態では、障害は、免疫障害であり、免疫障害は、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、または乾癬である。本開示の方法、使用、医薬品、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物の一部の実施形態では、障害は、免疫障害であり、免疫障害は、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である。
本開示の方法、使用、医薬品、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物の一部の実施形態では、障害は、がんである。障害ががんである、本開示の方法、使用、医薬品、使用のための化合物、または使用のための医薬組成物の一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである。
本開示の１つの態様は、表４に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドに関する。
本開示のある態様は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドに関する。
図１は、本開示の一部の実施形態に従う、配列特異的なＩＬ−２ポリペプチド−リンカー−治療用化合物結合体を示す図である。 図２Ａおよび２Ｂは、本開示の一部の実施形態に従う、Ｃｙｓ特異的ＩＬ−２ポリペプチド−リンカー−治療用化合物結合体を示す図である。Ｔｓ＝トシル、Ｒ基＝アルキル、アリール、およびアリールアルキル、Ｅ＋基＝例えばハロゲン化アルキル、アルキン、アルケンなどの求電子剤、Ａｒ＝例えばフェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環などのアリール基、Ｘ＝ハロゲン、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、および一般的な脱離基。 同上。 図３は、本開示の一部の実施形態に従う、様々なＣｙｓ特異的およびＬｙｓ特異的ＩＬ−２ポリペプチド−リンカー−治療用化合物結合体を示す図である。Ｒ基＝アルキル、アリールおよびアリールアルキルであり、Ａｒ＝例えばフェニル基、置換フェニル基、芳香族複素環などのアリール基である。 図４は、本開示の一部の実施形態に従う、Ｌｙｓ特異的ＩＬ−２ポリペプチド−リンカー−治療用化合物結合体を示す図である。Ｒ基＝アルキル、アリール、およびアリールアルキル。 図５Ａおよび５Ｂは、本開示の一部の実施形態に従う、いくつかの切断可能なリンカー（図５Ａ）および切断不可能なリンカー（図５Ｂ）を示す図である。 同上。 図６Ａの上のパネルは、様々な濃度の化学療法剤モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）で処理されたＩＬ−２（６０ｐＭ）刺激ＣＤ３＋Ｔ細胞芽球（増殖を測定）を示す。図６Ａの下のパネルは、ＭＭＡＥ（５０ｎＭ、ｃｏｍｂｏ）またはＣｏｎｊ．＝ＭＭＡＥ−ＩＬ２ポリペプチド結合体で処理された後のＩＬ−２（６０ｐＭ）刺激ＣＤ３＋Ｔ細胞芽球（活性を測定）を示す。結合体のＭＭＡＥ：ＩＬ−２の推定モル比は、１：１または３：１。Ｍｅｄ＝培地。図６Ｂの上のパネルは、様々な濃度のＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤ＭＬＮ４９２４（ペボネディスタット、Ｎ８ Ｉｎｈ．）で処理された後のＩＬ−２（１００ｐＭ）刺激ＣＤ３＋Ｔ細胞芽球（ｃｕｌｌｉｎ−５（ＣＵＬ５）と相互作用しているＮＥＤＤ８（Ｎ８）をウェスタンブロット法により測定）を示す。図６Ｂの下のパネルは、ＭＬＮ４９２４（２００ｎＭ、ｃｏｍｂｏ）またはＣｏｎｊ．＝ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２ポリペプチド結合体で処理された後のＩＬ−２（１００ｐＭ）刺激ＣＤ３＋Ｔ細胞芽球（ＥＬＩＳＡによってｐＳＴＡＴ５を測定）を示す。結合体のＭＬＮ４９２４：ＩＬ−２の推定モル比は、１：１または３〜４：１。ｍｅｄ＝培地 図７は、ＭＣ−ＦＩＴＣと結合しているＩＬ−２ポリペプチドが、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に相当するＴ細胞亜群を選択的に標識したことを示す。 図８は、ＩＬ−２ポリペプチドのシステイン残基が、細胞毒性搭載物であるＭＭＡＥを含むリンカーに結合した後の、標的指向性のＴｒｅｇ細胞死を示す。有糸分裂阻害剤ＭＭＡＥの、Ｔ細胞を標的とする選択的送達が観察され、細胞サイクルごとにおよそ２５％の細胞死が発生した。ＭＭＡＥ−ＩＬ−２結合体の処理により生じた細胞死は、がん化学療法遺伝毒性剤であるエトポシドにより生じた細胞死と比較された。 図９は、３名の食物アレルギー患者由来のＴｒｅｇの低用量ＩＬ−２活性化を示しており、３名の正常な血液バンク対照と比較された。低用量ＩＬ−２によりインビトロで活性化されたとき、アレルギー対象由来のＴｒｅｇにおいてＴｒｅｇ ＩＬ−２Ｒ脱感作の不完全な阻害が観察されており、正常対象のＴｒｅｇよりも患者のＴｒｅｇにおいて、より急速にｐＳＴＡＴ５が消失した。ｐＳＴＡＴ５はＴｒｅｇ機能に必要とされる遺伝子の発現を制御する転写因子である。 図１０は、低用量ＩＬ−２（１ｎｇ）と、ＮＡＥ阻害剤ＭＬＮ４９２４（４００μｇ）の組み合わせが、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおいて高血糖症の進行を阻害したことを示す。７〜９匹のマウスの群に、低用量ＩＬ−２、ＭＬＮ４９２４、２剤の組み合わせ、または生理食塩水（対照）のいずれかを１日１回、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により、膵臓のランゲルハンス島の重度の炎症（膵島炎）の発生と同時に１２週齢で始めて３週間処置した。毎週、高血糖症に関して、血糖値測定器と尾静脈血液を使用してマウスを分析し、２つの別個の採血が２５０ｍｇ／ｄｌを超えたときに高血糖症とみなした。 図１１は、低用量ＩＬ−２とＮＡＥ阻害剤ＭＬＮ４９２４の組み合わせが、自己免疫性の１型糖尿病のヒトにおいて、インビトロで投与されたときに制御性Ｔ細胞のｐＳＴＡＴ５発現を回復させる能力を有することを示している。 図１２は、マウス喘息モデル（ゴキブリ抗原（ＣＲＡ）吸入喘息）において、気管支肺胞洗浄液により分析された治療効果であり、低用量ＩＬ−２、ＮＡＥ阻害剤ＭＬＮ２９４、またはＮＡＥ阻害剤のＭＬＮ４９２４と低用量ＩＬ−２の組み合わせの投与の治療効果を示している。群の５匹のＢ６マウスが、ＣＲＡ（２日間毎日、０．０３ｍｌ生理食塩水中、５ｍｇを吸入した）に対して感作され、そして感作後１５日目、１８日目、および２１日目にチャレンジとして感作した。各チャレンジから３０分以内に、マウスは以下の４つの処置のうちの１つを受けた：対照として生理食塩水、低用量ＩＬ−２（１００ｎｇ）、ＭＬＮ４９２４（２００μｇ）、または低用量ＩＬ−２とＭＬＮ４９２４の組み合わせ。 図１３は、図１２と同じ喘息モデルマウスにおいてマウスの肺胞から採取された細胞で実施された気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）解析の結果を示す。群の５匹のＢ６マウスが、ＣＲＡ（２日間毎日、０．０３ｍｌ生理食塩水中、５ｍｇを吸入した）に対して、感作後１５日目、１８日目、および２１日目に感作された。各チャレンジから３０分以内に、マウスに以下の３つの処置のうちの１つを行った：対照として生理食塩水、または低用量ＩＬ−２、またはＭＬＮ４９２４−ＩＬ２タンパク質薬剤結合体（ＰＤＣ）。これらの実験から、図１２で認められた併用療法よりもＰＤＣの方が喘息治療において効果が高いことが示された。 図１４は、ループス腎炎のマウスモデルで測定された疾患の重大性の指標としてのタンパク尿の結果を示す。これらのデータから、薬剤が付加されていない低用量ＩＬ−２と比較した、ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２タンパク質薬剤結合体の治療効果が示される。２４週齢を超え、タンパク尿スコアが５００ｍｇ／ｄｌより高い（ＮＺＢｘＮＺＷ）のＦ１マウスの群に、ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２タンパク質薬剤結合体、または薬剤が無い同量の低用量ＩＬ−２のいずれかを５日間、毎日腹腔内投与した。ＰＤＣで処置されたマウスは８匹、低用量ＩＬ−２で処置されたマウスは５匹であった。未処置の５匹の対照マウスは直ちにタンパク尿が上昇し、安楽死された。これらのデータから、ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２ ＰＤＣを用いた処置は、ループス腎炎の治療において低用量ＩＬ−２よりも効果が高いことが示唆される。
本開示の詳細な説明
本開示は、例えば免疫障害やがんなどの障害の治療に有用な化合物（例えば、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を提供する。本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、もしくは互変異性体は、リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含み得る。さらに本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を含む医薬組成物、ならびに使用方法、使用のための化合物、および当該化合物を含む、使用のための医薬組成物を含む医薬品を提供する。本開示はさらに、リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含む化合物の調製に有用な、治療用化合物とリンカーを含む化合物を提供する（例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体）。本開示はさらに、ＩＬ−２の生理活性ホモログポリペプチドも提供する。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、もしくは互変異性体は、リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含み、免疫障害またはがんの治療に有用な、高度に標的指向性の治療を提供する。生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンは、細胞表面受容体と選択的に相互作用し、受容体介在性エンドサイトーシスを通じて細胞に取り込まれる。その後、本開示の化合物は細胞に取り込まれて分解され、細胞内に治療用化合物を放出する。本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を用いた免疫障害またはがんの治療は、リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含み、特異的であり、潜在的に標準治療と比較してオフターゲット効果を低減させ、標的細胞に対する高アフィニティを呈して免疫原性を下げ得る。本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、もしくは互変異性体は、リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含み、免疫障害またはがんの治療において非常に強力であり得、および循環中、および保存中に生理学的ｐＨで安定的であり得る。
リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含む本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の自身の標的細胞および受容体に対する特異性によって、必要とされる治療用化合物の治療投与量が減少し、副作用が低減され、そして潜在的に治療域が広くなる。例えば治療用化合物のＴＡＳ２およびペボネディスタットは両方とも本明細書に詳述されるＮＥＤＤ化阻害剤であり、がんおよび免疫障害の治療が有望視されている。しかしこれらの化合物は臨床試験において明白な毒性の問題による課題を抱えている。本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を使用することによって、治療効果を呈するために必要とされる治療用化合物の量が減少するはずであり、おそらくナノモルまたはマイクロモルの濃度の治療用化合物の投与量ではなく、わずかピコモルの治療用化合物濃度の投与量で、治療用化合物の毒性を低減させる可能性が高い。意外なことに、これらの投与濃度は、通常、低用量ＩＬ−２ポリペプチド療法で利用されている投与量濃度と一致しており、治療効果が失われることはない。低用量ＩＬ−２ポリペプチド療法ではＩＬ−２ポリペプチドの濃度は、１００ピコモル〜２００ピコモルを超えることはできない。
本開示は特に、限定されないが、腫瘍性疾患および免疫学的（自己免疫性を含む）疾患を含む障害に対し、有効な免疫療法である生物活性ポリペプチド、ホルモン、ＩＬ−２ポリペプチド、または生物活性ＩＬ−２ホモログポリペプチド結合体を提供する。再度、任意の特定の作用仮説に拘束されることは望まないが、適応免疫系は通常、制御性Ｔ細胞と呼ばれる白血球のサブセットによりバランスを維持している。制御性Ｔ細胞は、自己抗原に対する免疫反応を制御することによる免疫のチェック機構の維持に重要であり、自己免疫性疾患の予防に役立っている。細胞と分子からなる複雑な自然免疫系と適合免疫系は協働して作用してヒトの健康を維持する（免疫ホメオスタシス）［９］。自己免疫性、アレルギー性および炎症性障害における主要な適合免疫の欠落には、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ＩＬ−２受容体（ＩＬ−２Ｒ）およびＩＬ−２を介したシグナル伝達の調節異常が含まれる。そうした免疫障害では、制御性Ｔ細胞の欠陥のある阻害を原因とした不充分な免疫制御が存在し、ＩＬ−２Ｒの脱感作とＩＬ−２Ｒのシグナル伝達の切断が早過ぎて、制御性Ｔ細胞の機能に必要な遺伝子の転写が停止してしまう（図９）。
ＩＬ−２に結合した後のＩＬ−２受容体（ＩＬ−２Ｒ）のシグナル伝達、およびＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１）の活性化によって、ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ‐５（ＳＴＡＴ‐５）の活性化が導かれる。ｐＳＴＡＴ５は、生存や拡大増殖ではなくＴｒｅｇの機能に必要な遺伝子の発現を制御する転写因子である。生存や拡大増殖は他のシグナル伝達分子により制御されている。ＪＡＫ１は、ｐＪＡＫ１に結合するｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（ＳＯＣＳ３）により不活性化され、ＳＴＡＴ−５のＪＡＫリン酸化を阻害する。次いでＳＯＣＳ３は、エロンギン、Ｃｕｌｌｉｎ５、ＲＢＸ、およびユビキチントランスフェラーゼ（Ｅ２）との複合構成体のｃｕｌｌｉｎ ｒｉｎｇ ｌｉｇａｓｅ（ＣＲＬ）タンパク質複合体を形成する。ＣＲＬ複合体は通常、ＩＬ−２Ｒと相互作用しているｐＪＡＫ１を分解し、ＩＬ−２Ｒを脱感作するが、Ｔｒｅｇではこの活性は阻害される。ＳＯＣＳ３ ＣＲＬ活性は、ｃｕｌｌｉｎ５上の特定のリシンのＮＥＤＤ化による翻訳後修飾に依存する。正常なＴｒｅｇでは、リシンはＧＲＡＩＬと呼ばれるユビキチンＥ３によりユビキチン化される。このユビキチン化はＮＥＤＤ化と競合し、ＩＬ−２Ｒの脱感作を阻害する。そしてｐＪＡＫ１にＳＴＡＴ５のリン酸化を継続させ、その発現を、Ｔｒｅｇトランスクリプトーム制御機能が転写されるために必要な最大で５時間、維持する。自己免疫性アレルギーおよび食物アレルギーの患者のＴｒｅｇは、ＩＬ−２Ｒの脱感作の阻害に欠陥を有しており、Ｔｒｅｇ機能に必要な遺伝子を転写するために必要とされる５時間、ｐＳＴＡＴ５を発現させられない。ＭＬＮ４９２４のように、ＮＡＥ阻害剤によるＣｕｌｌｉｎ５のＮＥＤＤ化の阻害によって、このＩＬ−２Ｒの脱感作阻害に関するフィードバック制御ループが強化または回復し、ＪＡＫがキナーゼとしての機能を継続することができるようになり、ＳＴＡＴ−５がリン酸化および活性化されて、ＩＬ−２Ｒシグナル伝達の脱感作が阻害される。この受容体脱感作の阻害によって、制御性Ｔ細胞の増殖に必要な遺伝子の転写が生じる。
ゆえに本開示は、１つの化合物（タンパク質薬剤結合体）としてＩＬ−２タンパク質と別の低分子を統合し、制御性Ｔ細胞上に構造的に発現されるＩＬ−２の高アフィニティ受容体（ＩＬ−２Ｒ）を特異的に標的とするためのプラットフォーム戦略を提供するものである［１０］。本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を用いて制御性Ｔ細胞を標的とすることによって、制御性Ｔ細胞の機能が回復または強化され、免疫障害が治療される。一部の実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｃｕｌｌｉｎ５のＮＥＤＤ化を阻害するＮＥＤＤ化阻害剤を含み、それに伴い、ｐＪＡＫ１へのユビキチンの移送を阻害し、ｐＪＡＫ１の機能が維持される。
ＩＬ−２ポリペプチドもしくはその生理活性ホモログポリペプチド、サイトカインポリペプチド、増殖因子ポリペプチド、またはホルモンを利用することで、本開示はさらに、免疫制御を低下させることによりがんを治療するための新たな治療法を提供するものであり、ここで免疫制御とは、腫瘍浸潤性制御性Ｔ細胞が、腫瘍の拒絶（または破壊）を阻害することである［１０］。本明細書に記載されるがんの治療方法は、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇを殺傷、または腫瘍浸潤Ｔｒｅｇを不活化してがんを治療することに焦点が置かれている。したがって、細胞溶解性薬剤または細胞増殖抑制性薬剤と結合したＩＬ−２を使用することで、腫瘍浸潤性Ｔｒｅｇを不活化し、適合免疫応答が腫瘍を破壊することができるようになる。
ＩＬ−２Ｒ以外の他の標的、例えばサイトカイン、増殖因子、またはホルモンの受容体も、本明細書に開示される治療用低分子と結合したサイトカインポリペプチド、増殖因子ポリペプチド、またはホルモンを使用して標的とすることができる。
概説
本明細書において「ａ」および「ａｎ」といった冠詞が使用され、それらは当該冠詞の文法上の対象の１つまたは複数（例えば、少なくとも１つ）を指す場合がある。例示として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」とは、１つの要素または複数の要素を意味する場合がある。
本開示において「および／または」という用語が使用され、それらは別段の示唆が無い限り、「および」または「または」のいずれかを意味する場合がある。
特定の記載が無い限り、本明細書において使用される場合、「約」という用語は、特定の値の±１０％の値の範囲を指す場合がある。例えば、「約２００」という文言は、２００の±１０％、または１８０〜２２０を含む場合がある。別段であることが記載されない限り、約という用語は、±２０％、±１０％、または±５％などを含む値の範囲を指す場合がある。
「ＩＬ−２生理活性ホモログポリペプチド」とは、非野生型のＩＬ−２ポリペプチドを指す場合があり、コードアミノ酸および非コードアミノ酸、化学改変アミノ酸または生化学改変アミノ酸または誘導体化アミノ酸、野生型ＩＬ−２ポリペプチドのバリアント、ＩＬ−２ポリペプチドの融合物、または改変ペプチド主鎖を有するＩＬ−２ポリペプチドが挙げられる。本明細書に開示されるＩＬ−２生理活性ホモログポリペプチドも、アミノ酸の挿入、欠失、変異および／または置換によって、野生型のＩＬ−２ポリペプチドとは異なるバリアントであってもよい。本明細書に開示されるＩＬ−２生理活性ホモログポリペプチドは、ＩＬ−２ポリペプチドと、別の非ＩＬ−２ポリペプチド（例えば、チオレドキシン）との融合物であってもよい。例えば、本明細書に開示されるＩＬ−２生理活性ホモログポリペプチドは、コードアミノ酸および非コードアミノ酸、化学改変アミノ酸または生化学改変アミノ酸または誘導体化アミノ酸、野生型ＩＬ−２ポリペプチドのバリアント、または改変ペプチド主鎖を有するＩＬ−２ポリペプチドを含み得る非野生型ＩＬ−２ポリペプチドと、別の非ＩＬ−２ポリペプチド（例えば、チオレドキシン）との融合物であってもよい。
「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は本明細書において相互交換可能に使用されてもよく、任意の長さのアミノ酸の重合型を指す場合があり、コードアミノ酸および非コードアミノ酸、化学改変アミノ酸または生化学改変アミノ酸または誘導体化アミノ酸、全長ポリペプチド、ポリペプチド断片、ポリペプチドのバリアント、短縮型ポリペプチド、融合ポリペプチド、または改変ペプチド主鎖を有するポリペプチドが含まれ得る。本明細書に開示されるポリペプチドも、アミノ酸の挿入、欠失、変異および／または置換によって、具体的に列挙される「参照」ポリペプチド（例えば、野生型ポリペプチド）とは異なるバリアントであってもよい。
一部の実施形態では、三次元構造を壊すことなく、またはポリペプチドの機能を妨げることなく、ポリペプチドのアミノ酸配列中に保存的置換が為されてもよい。保存的置換は、アミノ酸を、類似した疎水性、極性およびＲ鎖の長さのアミノ酸を互いに置換することで、当業者によって実現されてもよい。さらに異なる種に由来する相同タンパク質の並置配列を比較することにより、コードされるタンパク質の基礎的な機能が変化することなく種間で変異しているアミノ酸残基を見つけることで保存的置換が特定されてもよい。「保存的アミノ酸置換」という用語は、類似した側鎖を有するアミノ酸残基のタンパク質における互換性を指す場合がある。例えば脂肪族側鎖を有するアミノ酸グループは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなり、脂肪属−ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸グループは、セリンおよびスレオニンからなり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸グループは、アスパラギンおよびグルタミンからなり、芳香族側鎖を有するアミノ酸グループは、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなり、塩基性側鎖を有するアミノ酸グループは、リシン、アルギニンおよびヒスチジンからなり、そして硫黄含有側鎖を有するアミノ酸グループは、システインおよびメチオニンからなる。例示的な保存的アミノ酸置換基は、バリン−ロイシン−イソロイシン、フェニルアラニン−チロシン、リシン−アルギニン、アラニン−バリン、およびアスパラギン−グルタミンである。
ポリペプチドは別のポリペプチドに対し、あるパーセントの「配列同一性」を有している。これは並置されたときに、塩基またはアミノ酸が同じであるパーセント、および２つの配列を比較しているときは、同じ相対位置にあるパーセントを意味する。配列同一性は多くの異なる様式で決定することができる。配列同一性を決定するために、配列はワールドワイドウェブ上で、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｌｉ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｔｃｏｆｆｅｅ／ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｍｕｓｃｌｅ／ｍａｆｆｔ．ｃｂｒｃ．ｊｐ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／をはじめとするサイトで入手可能な様々な方法およびコンピュータープログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｔ−ＣＯＦＦＥＥ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴなど）を使用して並置されることができる。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０を参照のこと。
「置換されていてもよい」とは、水素と、一価または二価のラジカルとの置換を指す場合がある。適切な置換基としては例えば、本明細書に既定されるヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ（ｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、メトキサミジノ（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、イミジノ（ｉｍｉｄｉｎｏ）、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルなどが挙げられる。置換基それ自身が置換されてもよい。置換基上に置換される基は、例えば、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであってもよく、式中、Ｒは典型的には水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。置換される置換基が直鎖基を含む場合、置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれで発生してもよい。置換される置換基は、共有結合した炭素もしくはヘテロ原子の直鎖、分岐配列または環状配列であってもよい。
本明細書において使用される場合、「低級アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖のアルキル基を指す場合があり、それら炭素原子は独立して、非置換であるか、または例えば１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは他の基で置換されている。低級アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
「アルキレニル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す場合がある。本開示化合物において採用される典型的なアルキレニル基は、主鎖中に１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキレニル基である。
「アルケニル」とは、本明細書において、１個以上の二重結合と、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のラジカルを指す場合がある。
「アルキニル」とは、本明細書において、１個以上の三重結合と、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のラジカルを指す場合がある。
「ハロ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルラジカルを指す場合がある。
本明細書において使用される場合、「低級アルコキシ」とは、ＲＯ−を指す場合があり、式中、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシの代表例としてはメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「低級アルキルチオ」とは、ＲＳ−を指す場合があり、式中、Ｒは低級アルキルである。
「アルコキシアルキル」とは、−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２基を指し、式中、ａｌｋ１はアルキレニルまたはアルケニルであり、ａｌｋ２はアルキルまたはアルケニルである。
「低級アルコキシアルキル」とは、ａｌｋ１が低級アルキレニルまたは低級アルケニルであり、ａｌｋ２が低級アルキルまたは低級アルケニルである本明細書に規定されるアルコキシアルキルを指す。
「アリールオキシアルキル」とは、アルキレニル−Ｏ−アリール基を指す。
「アラルコキシアルキル（Ａｒａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ）」とは、アルキレニル−Ｏ−アラルキル基を指し、式中、アラルキルは低級アラルキルである。
「シクロアルキル」とは、単環または多環の低級アルキル置換基を指す。典型的なシクロアルキル基は、３〜８個の主鎖（すなわち環）原子を有し、各主鎖原子は任意で置換炭素である。シクロアルキル置換基の文脈において使用される場合、多環という用語は本明細書において縮合または非縮合の環状炭素構造およびスピロ環を指す。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ボルニル、ノルボルニルなどが挙げられる。
本明細書において「シクロヘテロアルキル」とは、１〜５個、より典型的には１〜４個のヘテロ原子（例えば窒素、硫黄および酸素などの非炭素原子）を環構造中に有するシクロアルキル置換基を指し、環中の原子の残りは任意で置換炭素である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピロリジノン−イルなどが挙げられる。
「（シクロアルキル）アルキル」および「（シクロヘテロアルキル）アルキル」とは、それぞれシクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルで置換されたアルキル鎖を指す。
「ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを指す。「ハロ低級アルコキシ」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシラジカルを指す。
本明細書において「ハロ」とは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンラジカルを指す。
「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族環を有し、３〜１４個の主鎖炭素原子を有する、単環および多環の芳香族基、または縮合環系を指す。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基を指す。典型的には、本開示化合物で採用されるアラルキル基は、当該アラルキル基のアルキル部分内に１〜６個の炭素原子が組み込まれている。本開示化合物に採用される適切なアラルキル基としては例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族環の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有するアリール基を指し、環原子の残りは芳香族または非芳香族の炭素原子である。アリール置換基との繋がりで使用される場合、「多環」という用語は本明細書において、縮合および非縮合の環構造を指し、少なくとも１つの環構造は芳香族であり、例えばベンゾジオキソゾロ、ナフチルなどがある。本開示化合物において置換基として採用されるヘテロアリール部分の例としては、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。
本明細書において「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。本明細書において「低級アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲＩ基を指し、式中、ＲおよびＲＩはそれぞれ独立して、水素または低級アルキルから選択される。本明細書において「アリールアミノ」という用語は、−ＮＲＲＩ基を指し、式中、Ｒはアリールであり、ＲＩは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルである。本明細書において「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＲＲＩ基を指し、式中、Ｒはアラルキルであり、ＲＩは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルである。「ヘテロアリールアミノ」および「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、アリールアミノおよびアラルキルアミノに対する類推により規定される。
本明細書において「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。「低級アルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」および「ヘテロアラルキルアミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＩを指し、式中、ＲおよびＲＩは独立して、それぞれ本明細書における対応する用語に対する類推による、水素、ならびに置換されていてもよい低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルである。
「チオ」とは、−ＳＨを指す。低級アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、（シクロアルキル）アルキルチオ、および（シクロヘテロアルキル）アルキルチオという用語は、−ＳＲを指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「スルホニル」とは本明細書において、−ＳＯ２−基を指す。低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、テクスチトヘテロアリールスルホニル（ｔｅｘｔｉｔｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）、シクロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル、（シクロアルキル）アルキルスルホニル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルスルホニルという用語は、−ＳＯ２Ｒを指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
本明細書において「スルフィニル」とは、−ＳＯ−基を指す。低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロヘテロアルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアラルキルスルフィニル、（シクロアルキル）アルキルスルフィニル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルスルフィニルという用語は、−ＳＯＲを指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「ニトリロ」とは、−ＣＮを指す。
「ホルミル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルという用語は、−Ｃ（ＯＲ）−を指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「チオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）−基を指す。低級アルキルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、シクロヘテロアルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルオキシルチオカルボニル（ａｒａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌ）、ヘテロアラルキルチオカルボニル、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルチオカルボニルという用語は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ−を指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「カルボニルオキシ」とは概して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指す。低級アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロヘテロアルキルカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルオキシ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルオキシという用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「オキシカルボニル」とは、−ＯＣ（Ｏ）−基を指す。低級アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、（シクロアルキル）アルキルオキシカルボニル、（シクロヘテロアルキル）アルキルオキシカルボニルという用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「カルボニルアミノ」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）−基を指す。低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキルカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、および（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルアミノという用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ−を指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、または（シクロヘテロアルキル）アルキルである。さらに本開示は、ｎ−置換されたカルボニルアミノ（−ＮＲＩＣ（Ｏ）Ｒ）を含み、式中、ＲＩは置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、Ｒは上記の定義を保持している。
「カルボニルチオ」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−基を指す。低級アルキルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、シクロヘテロアルキルカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオ、ヘテロアラルキルカルボニルチオ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルチオ、（シクロヘテロアルキル）アルキルカルボニルチオという用語は、−Ｃ（Ｏ）ＳＲを指し、式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、および（シクロヘテロアルキル）アルキルである。
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から誘導された部分を指す。そうした部分には、二重結合形式（グアニジンの２位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（（Ｈ２Ｎ）２−Ｃ＝ＮＨ−）を担持する窒素原子で結合された部分、および一重結合形式（グアニジンの１位または３位、例えばＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）を担持する窒素原子のいずれかで結合された部分を含む。いずれか窒素で水素原子は例えば低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルなどの適切な置換基で置換され得る。
「アミジノ」とは、Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ１−部分（Ｎ１窒素のラジカル）およびＲ−（ＮＲ１）ＣＮ−部分（Ｎ２窒素のラジカル）を指し、式中、ＲおよびＲ１は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルであり得る。
「イミノ」とは、−Ｃ（＝ＮＲ）−基を指し、式中、Ｒはそれぞれ、水素、または置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。「イミノ低級アルキル」、「イミノシクロアルキル」、「イミノシクロヘテロアルキル」、「イミノアラルキル」、「イミノヘテロアラルキル」、「（シクロアルキル）イミノアルキル」、「（シクロイミノアルキル）アルキル」、「（シクロイミノヘテロアルキル）アルキル」、および「（シクロヘテロアルキル）イミノアルキル」という用語は、それぞれイミノ基を含む、置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、（シクロアルキル）アルキル基、および（シクロヘテロアルキル）アルキル基を指す。
「オキシイミノ」とは、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−基を指し、式中、Ｒはそれぞれ、水素（「ヒドロキシイミノ」）、または置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。「オキシイミノ低級アルキル」、「オキシイミノシクロアルキル」、「オキシイミノシクロヘテロアルキル」、「オキシイミノアラルキル」、「オキシイミノヘテロアラルキル」、「（シクロアルキル）オキシイミノアルキル」、「（シクロオキシイミノアルキル）アルキル」、「（シクロオキシイミノヘテロアルキル）アルキル」、および「（シクロヘテロアルキル）オキシイミノアルキル」という用語は、それぞれオキシイミノ基を含む、置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、（シクロアルキル）アルキル基、および（シクロヘテロアルキル）アルキル基を指す。
本明細書において使用される場合、「メチレン」とは、ｓｐ３混成形式を有する非置換、一置換または二置換された炭素原子を指す（すなわち、−ＣＲＲＩ−であり、式中、ＲおよびＲ’は水素または独立置換基である）。
本明細書において使用される場合、「メチン（Ｍｅｔｈｉｎｅ）」とは、ｓｐ２混成形式を有する非置換または置換された炭素原子を指す（すなわち、ＣＲ＝または＝ＣＲ−であり、式中、Ｒは水素または置換基である）。
本開示の化合物
本開示は、例えば免疫障害やがんなどの障害の治療に有用な化合物（例えば、式ＩＩおよび式ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体に関連する。より具体的には、本開示の化合物（例えば、式ＩＩおよび式ＩＩＩ）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体、もしくは互変異性体は、リンカーを使用して治療用化合物の付加を含むよう改変された生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンを含み得る。本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体はさらに、リンカーに連結された治療用化合物も含む。
ある態様では、本開示は、以下の式（Ｉ）の構造：
Ｘ２ａ−（Ｘ３）ｍ （Ｉ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ２ａは、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を提供する。
式（Ｉ）に示されるように、ｍにより規定される数の複数のＸ３部分は、Ｘ２ａに付加され得る。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４または５である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９である。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１〜１０の整数である。
Ｘ２ａは、本明細書において示されるように多くの形式を取り得るリンカーである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンとまだ反応していないリンカーである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、切断可能なリンカーである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、切断不可能なリンカーである。本明細書において使用される場合、「切断可能なリンカー」とは、リソソーム特異的酵素および／またはエンドソーム特異的酵素の切断部位、例えばβ−グルクロニダーゼ部位、β−ガラクトシダーゼ部位、またはカテプシン部位などを含むリンカーを指す場合がある。切断可能なリンカーを用いることで、結合体が細胞内に移行した後でのみ、治療用化合物は、当該治療用化合物の細胞内標的の近傍で解放され得る。標的指向型の解放は、障害治療を目的として毒性のある強力な治療用化合物の使用を可能とし得る。「切断不可能なリンカー」とは、放出されずに直接作用する治療用化合物に結合したリンカーを指す場合がある。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、表１に列記されるリンカーであり、Ｘ２ａの右側は、描かれているように、Ｘ３に結合される。表１において、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、または治療用化合物に付加される追加のグリコールリンカー。
表１：Ｘ２ａリンカーの例
Figure 2021533183
Figure 2021533183
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式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、Ｌ−８、Ｌ−９、Ｌ−１０、Ｌ−１１、Ｌ−１２、Ｌ−１３、Ｌ−１４、Ｌ−１５、Ｌ−１６、およびＬ−１９からなる群より選択される切断可能なリンカーである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｌ−１およびＬ−１９からなる群より選択される切断可能なリンカーである。
式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２ａは、Ｌ−１７およびＬ−１８からなる群より選択される切断不可能なリンカーである。
図５Ａおよび５Ｂは、切断可能なリンカーと切断不可能なリンカーの例を示しており、それらは本明細書において詳細に検討される。
治療用化合物Ｘ３は、望ましい治療アプリケーションに対して適切な任意の治療用化合物であってもよい。免疫障害（例えば、アレルギー、自己免疫など）の治療に有用な治療用化合物の例としては、限定されないが、以下のクラスの免疫調節剤が挙げられる：免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤（例えば、ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）阻害剤）、ユビキチン活性化酵素（ＵＡＥ）阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤（Ｅ１阻害剤）、およびプロテアソーム阻害剤。そうした治療用化合物の例としては、限定されないが、ペボネディスタット（ＭＬＮ４９２４）；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；ホルボール（Ｐｈｏｒｂｏｌ）１２−ミリスチン酸塩１３−酢酸塩；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリン；およびイミダゾリウム−キノキサリン、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体が挙げられる。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ペボネディスタット（ＭＬＮ４９２４）、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、またはＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ペボネディスタットである。そうした治療用化合物の例としては、限定されないが、ペボネディスタット（ＭＬＮ４９２４）；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリン；イミダゾリウム−キノキサリン、およびＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体が挙げられる。一部の実施形態では、免疫調節剤は、ペボネディスタット（ＭＬＮ４９２４）、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）、またはＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）。
がんの治療に有用な治療用化合物の例としては、限定されないが、以下のクラスのがん化学療法剤が挙げられる：腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤が挙げられる。そうした治療用化合物の例としては、限定されないが、ブセレリン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シスプラチン、クリンダマイシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エベロリムス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、インジブリン、イリノテカン、イソトレチノイン、メトトレキサート、パクリタキセル、オキサリプラチン、リファブチン、ツブリシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、ディスコデルモライド、およびモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、または前述のいずれかの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは互変異性体が挙げられる。一部の実施形態では、治療剤は、ＭＭＡＥである。
一部の実施形態では、Ｘ３は、所望の治療アプリケーションに適する任意の治療用化合物であってもよい。免疫障害（例えば、アレルギー、自己免疫など）の治療に有用な治療用化合物の例としては、限定されないが、以下のクラスの免疫調節剤が挙げられる：抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および酵素阻害剤。がんの治療に有用な治療用化合物の例としては、限定されないが、以下のクラスのがん化学療法剤が挙げられる：アルキル化剤、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、抗生物質、およびプロテアソーム阻害剤。そうした治療用化合物の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ブセレリン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シスプラチン、クリンダマイシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エベロリムス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、インジブリン、イリノテカン、イソトレチノイン、メトトレキサート、モノメチル、オーリスタチンＥ、オキサリプラチン、パクリタキセル、リファブチン、チューブリシン、およびビンブラスチン。一部の実施形態では、Ｘ３は、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｘ３は、以下からなる群より選択される：モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブ。一部の実施形態では、Ｘ３は、モノメチルオーリスタチンＥである。
本開示に有用な治療用化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体の例は、表２に詳述される。表２において、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、ヘテロアリールなどである。Ｒ２はＨ、アルキル、アリールなどである。
表２：Ｘ３の治療用化合物の例
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一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表３に列記される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体である。表３において、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、または治療用化合物に付加される追加のグリコールリンカーであり、ｐは、１、２、３、４、５または６である。
表３：式（Ｉ）の化合物の例
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一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ａ−１、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ａ−３２である。
ある態様では、本開示は、以下の式（ＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を提供する。
別の態様では、本開示は、以下の式（ＩＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性のあるホモログポリペプチドであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を提供する。
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）に示されるように、ｍにより既定される数である、複数のＸ３部分は、Ｘ２に付加されてもよく、およびｎにより既定される数である、複数のＸ２−（Ｘ３）ｍ部分は、Ｘ１に付加されてもよい。言い換えると、複数の治療用化合物が、１つのリンカーに連結されてもよい。そして治療薬剤−リンカー化合物は、ポリペプチドまたはホルモン上の１つ以上の位置で、ポリペプチドまたはホルモン（Ｘ３）に付加されてもよい。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ１上の異なる２つの部位でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ１上の異なる２つのＣｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ１上の異なる２つのＬｙｓ残基でＸ１に結合される。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂはＸ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎはｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である。生物活性ポリペプチド上の２つの異なるＣｙｓ残基と結合を形成することにより、当該２つの異なるＣｙｓ残基がジスルフィド結合内に再架橋され、ポリペプチドの構造完全性が維持されて、受容体の結合と機能が保存される。Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂがＸ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎが、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ここで、ｎ１が、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２が、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせが、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であるとき、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の式は、以下の式（ＩＶ）により示され得る：
［（Ｘ３）ｍ−Ｘ２ｂ］ｎ１−Ｘ１−［Ｘ２ｃ−（Ｘ３）ｍ］ｎ２ （ＩＶ）、
およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１に結合される各Ｘ２は、Ｘ２ｂ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎはｎ１であり、ここで、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１に結合される各Ｘ２は、Ｘ２ｃ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎはｎ２であり、式中、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する。
本開示において使用される場合、ｎという記載は、ｎ１、ｎ２、およびｎ１とｎ２の組み合わせを包含するものであり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は、その両端を含み、２〜１１である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４、５、６、７、または８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２、３、４または５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０である。一部の実施形態では、ｍは、１〜１０の整数である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、６、７、８または９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、３、４、５、６、７、または８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、４、５、６、または７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、２、３、４、５、または６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１、または２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、３、または４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、５、または６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは２〜９の整数、３〜８の整数、４〜７の整数であり、またはｎは、５もしくは６であり得る。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、１〜１１の整数である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍ＝ｎである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｎは、ｍよりも大きい。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは１であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは２であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは３であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは４であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは５であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、４であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、５であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、６であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、７であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、８であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、９であり、ｎは、１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、５である。式
（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、ｍは、１０であり、ｎは、１１である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂはＸ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは２であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは３であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは４であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ
２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは５であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは６であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは７であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは８であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは９であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であ
り、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｍは１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は２であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は３であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は１であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は２であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は３であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は４であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１は５であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであるとき、ｎ１＝ｎ２である。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｂ部分である。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｃ部分である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１に結合される各Ｘ２は、Ｘ２ｂ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎは、ｎ１であり、式中、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは２であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは３であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは４であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは５であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは６であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では
、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは７であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは８であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは９であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｍは１０であり、ｎ１は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は２であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は３であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は１、２、３、４または５であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は１であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は２であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は３であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は４であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｂであり、ｎがｎ１であるとき、ｎ１は５であり、ｎ２は１、２または３である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ１に結合される各Ｘ２は、Ｘ２ｃ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎは、ｎ２であり、式中、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは２であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは３であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは４であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは５であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは６であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では
、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは７であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは８であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは９であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は４である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は５である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は６である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は７である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は８である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は１０である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｍは１０であり、ｎ２は１１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は２または３であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は２であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は３であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は１、２、３、４または５であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は１、２、３、４または５であり、ｎ２は１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は１、２、３、４または５であり、ｎ２は２である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は１、２、３、４または５であり、ｎ２は３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は１であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は２であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は３であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は４であり、ｎ２は１、２または３である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２がＸ２ｃであり、ｎがｎ２であるとき、ｎ２は５であり、ｎ２は１、２または３である。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１：１〜１１０：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１：１〜５０：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１：１〜１０：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１：１〜５：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１０：１〜５０：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、５０：１〜１１０：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、２：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、３：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、４：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、５：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、６：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、７：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、８：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、９：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１０：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１１：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１２：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１３：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１４：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１５：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１６：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１７：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１８：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、１９：１である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３とＸ１のモル比は、２０：１である。
Ｘ１は、例えば特定の標的に対して自身の生物学的効果を発揮するポリペプチドなどの生物学的に活性なポリペプチド、またはホルモンである。サイトカイン、増殖因子（ＧＦ）、およびホルモンはすべて、細胞内伝達を介在する化学メッセンジャーである。サイトカイン、増殖因子およびホルモンによる細胞機能ならびに核機能の制御は、細胞表面受容体（Ｒｃ）の活性化を通じて開始される。概して、すべての受容体は以下の２つの主要な構成要素を有している：１）リガンド特異性を担うリガンド−結合ドメイン、および２）リガンド結合時に生物反応の発生を開始させるエフェクタードメイン。その後、活性化した受容体は他の細胞構成要素を相互作用して、シグナル伝達プロセスを完了させる。そのようなタンパク質の中でも、ＩＬ−２ポリペプチドと、その生理活性ホモログポリペプチドがある。
サイトカインは免疫系の特定の細胞により分泌されるタンパク質、ペプチドまたは糖タンパク質の大きなグループである。サイトカインは、免疫、炎症および造血を介在および制御するシグナル伝達分子のカテゴリーである。サイトカインは多様な発生的起源の細胞により、体中で産生される。サイトカインとその受容体は、互いに非常に高度なアフィニティを呈する。この高いアフィニティによって、例えばピコモル濃度などの低濃度のサイトカインが、生物学的効果を介在することができる。本開示において使用されるサイトカインの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アシル化刺激タンパク質ポリペプチド、アディポカインポリペプチド、アルブインターフェロンポリペプチド、ケルベロス（Ｃｅｒｂｅｒｕｓ）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、エリスロポエチンポリペプチド、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンドポリペプチド、グロブリン構成要素マクロファージ活性化因子（ＧｃＭＡＦ：Ｇｌｏｂｕｌｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、顆粒球コロニー刺激因子ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、肝細胞増殖因子ポリペプチド、ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１０ポリペプチド、インフラマソームポリペプチド、インターフェローム（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅ）ポリペプチド、インターフェロンポリペプチド、インターフェロンベータ−１ａポリペプチド、インターフェロンベータ−１ｂポリペプチド、インターフェロンガンマポリペプチド、Ｉ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩＩ型インターフェロンポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、インターロイキン１受容体アンタゴニストポリペプチド、インターロイキン８ポリペプチド、白血病抑制因子ポリペプチド、白血球増多因子ポリペプチド、リンホカインポリペプチド、リンホトキシンポリペプチド、リンホトキシンアルファポリペプチド、リンホトキシンベータポリペプチド、マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージ炎症性タンパク質ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、モノカインポリペプチド、マイオカインポリペプチド、マイオネクチンポリペプチド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼポリペプチド、オンコスタチンＭポリペプチド、オプレルベキンポリペプチド、血小板因子４ポリペプチド、炎症促進性サイトカインポリペプチド、プロメガポエチンポリペプチド、ＮＦκΒ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）ポリペプチド、ストロマ細胞由来因子１ポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファポリペプチド、腫瘍壊死因子スーパーファミリーポリペプチド、および血管内皮増殖因子ポリペプチド。
増殖因子は、細胞の成長、増殖、治癒および細胞分化を刺激する能力を有する天然物質である。通常、これら増殖因子はタンパク質またはステロイドホルモンである。増殖因子は様々な細胞プロセスの制御に重要であり、典型的には細胞間のシグナル伝達分子として作用する。その例は、サイトカインおよびホルモンであり、それらは自身の標的細胞の表面上にある特定の受容体に結合する。多くの場合、それらは細胞の分化と成熟を促進するが、増殖因子の間でその効果は変化する。本開示において使用される増殖因子の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アドレノメデュリン（ＡＭ：ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ）ポリペプチド、アンギオポエチン（Ａｎｇ：ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ）ポリペプチド、自己分泌型細胞運動刺激因子ポリペプチド、骨形成タンパク質（ＢＭＰ：Ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）ポリペプチド、毛様体神経栄養因子ポリペプチド、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）ポリペプチド、白血病抑制因子（ＬＩＦ：Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、インターロイキン−６（ＩＬ−６）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージコロニー−刺激因子（ｍ−ＣＳＦ：Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、顆粒球コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ：Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ：Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、上皮増殖因子（ＥＧＦ：Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、エフリンポリペプチド（例えば、エフリンＡ１ポリペプチド、エフリンＡ２ポリペプチド、エフリンＡ３ポリペプチド、エフリンＡ４ポリペプチド、エフリンＡ５ポリペプチド、エフリンＢ１ポリペプチド、エフリンＢ２ポリペプチド、エフリンＢ３ポリペプチド）、エリスロポエチン（ＥＰＯ：Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ：Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１（ＦＧＦ１）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子３（ＦＧＦ３）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子４（ＦＧＦ４）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子５（ＦＧＦ５）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子６（ＦＧＦ６）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ７）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子９（ＦＧＦ９）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１１（ＦＧＦ１１）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１２（ＦＧＦ１２）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１３（ＦＧＦ１３）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１４（ＦＧＦ１４）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１６（ＦＧＦ１６）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１７（ＦＧＦ１７）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１８（ＦＧＦ１８）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２０（ＦＧＦ２０）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２２（ＦＧＦ２２）ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２３（ＦＧＦ２３）ポリペプチド、ウシ胎児成長ホルモン（ＦＢＳ：Ｆｏｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎ）ポリペプチド、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：Ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、ニュールツリンポリペプチド、パーセフィンポリペプチド、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）ポリペプチド、増殖分化因子９（ＧＤＦ９：Ｇｒｏｗｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ−９）ポリペプチド、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ：Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、肝癌由来増殖因子（ＨＤＧＦ：Ｈｅｐａｔｏｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、インスリン様増殖因子−１ポリペプチド（ＩＧＦ−１：Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１）、インスリン様増殖因子−２（ＩＧＦ−２）ポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログ、ＩＬ−３ポリペプチド、ＩＬ−４ポリペプチド、ＩＬ−５ポリペプチド、ＩＬ−６ポリペプチド、ＩＬ−７ポリペプチド、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ：Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、遊走刺激因子（ＭＳＦ：Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ：ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）ポリペプチド、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）ポリペプチド、ニューレグリンポリペプチド、ニューレグリン１（ＮＲＧ１：Ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ １）ポリペプチド、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）ポリペプチド、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）ポリペプチド、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）ポリペプチド、ニューロトロフィンポリペプチド、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：Ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、神経成長因子（ＮＧＦ：Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３：Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−３）ポリペプチド、ニューロトロフィン−４（ＮＴ４）ポリペプチド、胎盤増殖因子（ＰＧＦ：Ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ：Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）ポリペプチド、抗アポトーシス生存因子ポリペプチド、Ｔ細胞増殖因子ポリペプチド（ＴＣＧＦ：Ｔ−ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ：Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）ポリペプチド、形質転換増殖因子ポリペプチド、形質転換増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α：Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ）ポリペプチド、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）ポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α：Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ）ポリペプチド、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ：Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）ポリペプチド、およびＷｎｔシグナル伝達経路ポリペプチド。
別個のＩＬ−２ポリペプチドが産生され、高アフィニティ受容体に対し活性を発現することが示された。それぞれが治療用化合物搭載物の付加に利用可能な別個のアミノ酸部位へのリンカーに結合された。産生された１つのＩＬ−２ポリペプチドは、ヒト成熟型ＩＬ２の野生型（Ｈｕｍａｎ Ｍａｔ ＩＬ２ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）であり、もう１つはヒト成熟型ＩＬ２野生型Ｃｙｓ−Ｎ−位である。第一構造中に、結合に利用可能な７つのＬｙｓ残基が特定されている（図１）。第二構造中では、合計で３つのＣｙｓ残基が存在している（２つがジスルフィド結合を形成し、バイオコンジュゲーションには利用できない）。これら別個のタンパク質の各々を、Ｃｙｓアミノ酸残基またはＬｙｓアミノ酸残基のいずれかを使用して、一連の様々な化学法によって結合させることができる（図２〜４）［１１、１２、１３、１４］。Ｃｙｓ残基は、示されている最初の２０（シリーズＡ〜Ｔ）の反応で官能基化された。得られた結合を図３に示す。Ｌｙｓ残基も図３に示される化学反応を通じて官能基化された。図３はさらに、シリーズＵ〜ＡＣの結合から得られた産物も示している。他のアミノ酸残基を使用してリンカーと搭載物を結合させ、部位特異的治療用化合物結合体を形成することもできる。図４は、追加のＬｙｓ特異的結合の例を示す。一部の実施形態では、本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体のＩＬ−２ポリペプチドは、野生型ヒトＩＬ−２ポリペプチド、またはその公知の変異体もしくはバリアントである。
本開示において産生されるＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、表４に詳述される。表４のＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、野生型ヒトＩＬ−２と比較して半減期の延長と、溶解度の上昇を呈する場合がある。これらＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドはさらに、野生型ヒトＩＬ−２と比較してシステインの数が増加している。にもかかわらず、リンカーと治療用化合物との結合の後でさえも、ＩＬ−２Ｒに対する高いアフィニティは維持している。
表４：ＩＬ−２ポリペプチド
Figure 2021533183
一部の実施形態では、本開示のＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、表４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有している。一部の実施形態では、本開示のＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有している。
ホルモンは、多細胞生物において腺により産生されるシグナル伝達分子クラスの任意の１種であり、循環系で輸送され、別個の器官を標的として生理および行動を制御する。ホルモンは多様な化学構造を有しており、主には以下の３つのクラスがある：エイコサノイド、ステロイド、およびアミノ酸／タンパク質誘導体（アミン、ペプチドおよびタンパク質）。ホルモンを分泌する腺には、エンドクラインシグナル伝達系が含まれる。ホルモンという用語は、同じ細胞（オートクラインまたはイントラクラインのシグナル伝達）または近傍細胞（パラクラインシグナル伝達）に影響を及ぼす、細胞により産生される化学物質を含むよう拡張される場合もある。
ホルモンを使用して、器官と組織の間の伝達を行い、例えば消化、代謝、呼吸、組織機能、知覚、睡眠、排泄、授乳、ストレス、成長および発生、運動、繁殖ならびに情緒といった生理学的な制御および行動が行われる。ホルモンは、標的細胞中の特定の受容体タンパク質に結合することで別個の細胞に影響を及ぼし、細胞機能の変化をもたらす。ホルモンが受容体に結合すると、シグナル伝達経路の活性化が生じ、典型的には標的タンパク質の発現増加をもたらす遺伝子転写を活性化する。非ゲノム的な作用はさらに急速で、ゲノム的作用と相乗的である場合もある。アミノ酸系のホルモン（アミン、およびペプチドまたはタンパク質のホルモン）は水溶性であり、第二のメッセンジャーを介して標的細胞表面に作用する。ステロイドホルモンは脂溶性であり、標的細胞の細胞膜を通じて移動し（細胞質と核）その核内で作用する。本開示において使用されるホルモンの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：メラトニン、セロトニン、チロキシン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、抗ミュラー管ポリペプチド、アディポネクチンポリペプチド、副腎皮質刺激ホルモンポリペプチド、アンギオテンシノーゲンポリペプチド、抗利尿ホルモン、心房性ナトリウム利尿ホルモン、カルシトニンポリペプチド、コレシストキニンポリペプチド、副腎皮質刺激ホルモン放出エリスロポエチンポリペプチド、卵胞刺激ホルモンポリペプチド、ガストリンポリペプチド、グレリンポリペプチド、グルカゴンポリペプチド、成長ホルモン放出ホルモンポリペプチド、ヒト絨毛膜成長ホルモンポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、レプチンポリペプチド、黄体形成ホルモンポリペプチド、メラノサイト刺激ホルモン、オレキシンポリペプチド、オキシトシンポリペプチド、副甲状腺ホルモンポリペプチド、プロラクチンポリペプチド、セクレチンポリペプチド、アルドステロン、テストステロン、アンドロステンジオン、エストラジオール、プロゲステロン、リポトロピンポリペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチドポリペプチド、ヒスタミン、エンドセリンポリペプチド、およびエンケファリン。
一部の実施形態では、Ｘ１は、アシル化刺激タンパク質ポリペプチド、アディポカインポリペプチド、アルブインターフェロンポリペプチド、ケルベロス（Ｃｅｒｂｅｒｕｓ）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、エリスロポエチンポリペプチド、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンドポリペプチド、グロブリン構成ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、顆粒球コロニー刺激因子ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、肝細胞増殖因子ポリペプチド、ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１０ポリペプチド、インフラマソームポリペプチド、インターフェローム（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅ）ポリペプチド、インターフェロンポリペプチド、インターフェロンベータ−１ａポリペプチド、インターフェロンベータ−１ｂポリペプチド、インターフェロンガンマポリペプチド、Ｉ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩＩ型インターフェロンポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、インターロイキン１受容体アンタゴニストポリペプチド、インターロイキン８ポリペプチド、白血病抑制因子ポリペプチド、白血球増多因子ポリペプチド、リンホカインポリペプチド、リンホトキシンポリペプチド、リンホトキシンアルファポリペプチド、リンホトキシンベータポリペプチド、マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージ炎症性タンパク質ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、モノカインポリペプチド、マイオカインポリペプチド、マイオネクチンポリペプチド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼポリペプチド、オンコスタチンＭポリペプチド、オプレルベキンポリペプチド、血小板因子４ポリペプチド、炎症促進性サイトカインポリペプチド、プロメガポエチンポリペプチド、ＮＦκΒ活性化受容体リガンドポリペプチド、ストロマ細胞由来因子１ポリペプチド、アドレノメデュリンポリペプチド、アンギオポエチンポリペプチド、自己分泌型細胞運動刺激因子ポリペプチド、骨形成タンパク質ポリペプチド、毛様体神経栄養因子ポリペプチド、インターロイキン−６ポリペプチド、上皮増殖因子ポリペプチド、エフリンＡ１ポリペプチド、エフリンＡ２ポリペプチド、エフリンＡ３ポリペプチド、エフリンＡ４ポリペプチド、エフリンＡ５ポリペプチド、エフリンＢ１ポリペプチド、エフリンＢ２ポリペプチド、エフリンＢ３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２３ポリペプチド、ウシ胎児成長ホルモン（Ｆｏｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎ）ポリペプチド、グリア細胞由来神経栄養因子ポリペプチド、ニュールツリンポリペプチド、パーセフィンポリペプチド、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）ポリペプチド、増殖分化因子９ポリペプチド、肝癌由来増殖因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、インスリン様増殖因子−１ポリペプチド、インスリン様増殖因子−２ポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログ、ＩＬ−３ポリペプチド、ＩＬ−４ポリペプチド、ＩＬ−５ポリペプチド、ＩＬ−６ポリペプチド、ＩＬ−７ポリペプチド、ケラチノサイト増殖因子ポリペプチド、遊走刺激因子ポリペプチド、マクロファージ刺激タンパク質ポリペプチド、ミオスタチンポリペプチド、ニューレグリン１ポリペプチド、ニューレグリン２ポリペプチド、ニューレグリン３ポリペプチド、ニューレグリン４ポリペプチド、脳由来神経栄養因子ポリペプチド、神経成長因子ポリペプチド、ニューロトロフィン−３ポリペプチド、ニューロトロフィン−４ポリペプチド、胎盤増殖因子ポリペプチド、血小板由来増殖因子ポリペプチド、レナラーゼポリペプチド、抗アポトーシス生存因子ポリペプチド、Ｔ細胞増殖因子ポリペプチド、トロンボポエチンポリペプチド、形質転換増殖因子アルファポリペプチド、形質転換増殖因子ベータポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファポリペプチド、血管内皮増殖因子ポリペプチド、およびＷｎｔシグナル伝達経路ポリペプチドからなる群より選択される。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２はリンカーであり、本明細書に示されるように多くの形態を取り得る。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断可能なリンカーである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断不可能なリンカーである。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂはＸ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｂ部分である。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｃ部分である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、表５に列記されるリンカーであり、式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合している。表５において、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、または治療用化合物に付加される追加のグリコールリンカー。
表５：Ｘ２リンカーの例
Figure 2021533183
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式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｋ−４、Ｋ−５、Ｋ−６、Ｋ−７、Ｋ−８、Ｋ−９、Ｋ−１０、Ｋ−１１、Ｋ−１２、Ｋ−１３、Ｋ−１４、Ｋ−１５、Ｋ−１６、Ｋ−１９、およびＫ−２０からなる群より選択される切断可能なリンカーである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、切断可能なリンカーであり、Ｋ−１およびＫ−１９からなる群より選択される。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｋ−１７およびＫ−１８からなる群より選択される切断不可能なリンカーである。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂはＸ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である。特定のかかる実施形態では、Ｘ２ｂは、Ｋ−１であり、Ｘ２ｃは、Ｋ−１９である。式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂは、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−４、Ｋ−６、Ｋ−８、Ｋ−１１、Ｋ−１３、Ｋ−１５、Ｋ−１７、およびＫ−１８からなる群より選択され、Ｘ２ｃは、Ｋ−１９である。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｂ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎは、ｎ１であり、式中、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する。一部の実施形態では、Ｘ１に結合された各Ｘ２は、Ｘ２ｃ部分である。特定のかかる実施形態では、ｎは、ｎ２であり、式中、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の一部の実施形態では、Ｘ３は、本明細書に詳述される治療用化合物である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、表６および７に列記される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ１は生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンであり、または化合物が式（ＩＩＩ）である場合には、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。表６において、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、または治療用化合物に付加する追加のグリコールリンカーである。ｑは、１、２、３または４である。ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。
表６：免疫障害を治療するための式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の例
Figure 2021533183
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表７：がんを治療するための式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の例
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一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１または２であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１または２であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、１または２であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１または２であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１または２であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、１または２であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、３または４であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、３または４であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、３または４であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、３または４であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、３または４であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、３または４であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、５または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、５または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、５または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、５または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、５または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−３２であり、式中、ｎは、５または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含む。
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体の一部の実施形態では、Ｘ２は、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ここでｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９である。特定のかかる実施形態では、ｎ１は、２または３であり、ｎ２は、１である。特定のかかる実施形態では、ｎ１は、２であり、ｎ２は、１である。一部の実施形態では、ｎ１は、３であり、ｎ２は、１である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号１に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｘ２はＸ２ｂとＸ２ｃの混合であり、式中、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎはｎ１とｎ２の組み合わせであり、ここでｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対し、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである。そうした特定の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９である。特定のかかる実施形態では、ｎ１は、２または３であり、ｎ２は、１である。特定のかかる実施形態では、ｎ１は、２であり、ｎ２は、１である。一部の実施形態では、ｎ１は、３であり、ｎ２は、１である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体は、Ｂ−４９であり、式中、Ｘ１は、配列番号１に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は２または３であり、ｎ２は１である。
本開示は、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体または互変異性体を目的としている。「塩」、「水和物」、「溶媒和物」などの用語の使用は、本開示化合物の異性体、互変異性体もしくはラセミ酸塩の塩、水和物または溶媒和物に対しても等しく適用されることが意図されている。
その混合物を含む、すべての異性体型が本開示内に含まれることを理解されたい。「異性体」という用語は、同じ組成と分子量を有するが、物理的性質および／または化学的性質が異なる化合物を指す場合がある。構造の差は、構造にある（幾何異性体または位置異性体）、または平面偏光を回転させる能力にある（立体異性体）場合がある。立体異性体に関し、本開示化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を有する場合があり、ラセミ酸塩、ラセミ混合物として存在する場合があり、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合もある。本開示化合物の個々の異性体は、例えば、実質的に他の異性体が存在しない場合もあり、または例えばラセミ酸塩として、または他の全ての異性体と、または他の選択された異性体と混合される場合がある。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置もしくはＺ配置である場合があり、シス配置もしくはトランス配置である場合があり、または前述のいずれかの混合である場合がある。開示される分析結果は、ラセミ型、エナンチオマー的に純粋な型、または立体科学的、もしくは構造的（例えば幾何異性体または位置異性体）な観点から任意の他の形態に対して、収集されたデータを反映し得る。
本開示化合物は非対称中心またはキラル中心を含有する場合があり、そのため、異なる立体異性体型で存在し得る。「立体異性体」という用語は、同じ数およびタイプの原子を有し、それら原子の間で同じ結合の接続性を共有するが、三次元構造が異なっている化合物のセットを指す場合がある。「立体異性体」という用語は、この化合物セットの任意の１種を指す場合がある。例えば立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。本開示化合物の立体異性体型、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体のペアを指す場合がある。「エナンチオマー」という用語は、この立体異性体ペアのうちの１つを指す場合がある。「ラセミ」という用語は、エナンチオマーのペアの１：１の混合を指す場合がある。本明細書に開示される各化合物は、立体化学が具体的に指定されない限り、化合物の一般構造に則るすべてのエナンチオマー（非対称炭素が無くとも存在し得る）を含む場合がある。化合物はラセミ的に、またはエナンチオマー的に純粋な形態であってもよく、または立体化学的な観点で任意の他の形態であってもよい。本開示のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４の推奨により規定されるＳ構造またはＲ構造を有し得る。提示される一部の例では、合成経路は、１つのエナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物を生成し得る。本開示の一部の実施形態では、本開示化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、本開示化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、本開示化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーであり得る。
「ジアステレオマー」という用語は、一重結合周囲の回転により重ね合わせることができない立体異性体のセットを指す場合がある。例えば二環式環系でのシス二重結合およびトランス二重結合、エンド置換およびエキソ置換、ならびに異なる相対的配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであるとみなされ得る。「ジアステレオマー」という用語は、この化合物セットの任意の１種を指す場合がある。提示される一部の例では、合成経路は、１つのジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を生成し得る。本開示は、本明細書に記載される化合物のジアステレオマーを含み得る。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、主に本明細書に記載される化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーについて少なくとも６０モルパーセント、より好ましくは少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも９９．５、またはさらには１００モルパーセントを含み得る。一部の実施形態では、１つのエナンチオマーを富化された本明細書に記載の化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まなくてもよく、この場合において実質的に含まないとは、対象の物質が、医薬組成物または化合物混合物中で、他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味し得る。例えば、医薬組成物または化合物混合物は、９８グラムの第一のエナンチオマーと２グラムの第二のエナンチオマーを含む場合、９８モルパーセントの第一のエナンチオマーと、わずか２モルパーセントの第二のエナンチオマーを含有するといわれる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、主に本明細書に開示される化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーについて少なくとも６０モルパーセント、より好ましくは少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも９９．５、またはさらには１００モルパーセントを含み得る。一部の実施形態では、１つのジアステレオマーを富化された本明細書に記載の化合物は、実質的に他のジアステレオマーを含まなくてもよく、この場合において実質的に含まないとは、対象の物質が、医薬組成物または化合物混合物中で、他のジアステレオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味し得る。
ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、物理的、化学的な違いを基に個々のジアステレオマーへと分離されることができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと転換し、ジアステレオマーを分離させて、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへと転換する（例えば、加水分解する）ことにより分離されることができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用することでも分離されることができる。さらに本開示化合物の一部は、アトロプ異性体または回転異性体の形態であってもよく、本開示の一部とみなされる。
本開示の化合物は、互変異性体型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在してもよい。そうした互変異性体型はすべて、本開示の一部として本明細書に予期される。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体、または当該化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体を含む医薬組成物を提供するものであり、この場合において異性体型および／または立体化学は決定されていない。立体異性体を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の全ての異性体が、本開示に含有される。
本開示は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能な塩を含み得る。「薬学的に許容可能な塩」は、ヒトまたは家畜動物における使用に対して許容可能であってもよく、遊離型の生物学的な有効性と性能を保持しているそれらの塩を指す場合があり、それらは生物的に、または別の理由により望ましくないものではない。代表的な「薬学的に許容可能な塩」には、例えば水溶性の塩および非水溶性の塩が含まれ、例えば、酢酸塩、アムソナート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾナート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリアート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フィウナラート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、セチオナート（ｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトアート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトアート、エインボナート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラマート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩および塩基付加塩の両方ともが含まれ得る。「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および性能を保持している塩を指す場合があり、それらは生物的に、または別の理由により望ましくないものではなく、そして例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成されてもよく、および例えば限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸で形成されてもよい。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離さんの生物学的な有効性と性能を保持しているそれらの塩を指す場合があり、それらは生物的に、または別の理由により望ましくないものではない。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基由来の塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。例えば、無機塩としては、限定されないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられ、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などがある。
本開示の化合物は、溶媒和物として存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒により形成された可変化学量論の錯体を指す場合がある。本開示の目的に対し溶媒は、溶質の生物活性に干渉しなくてもよい。適切な溶媒としては、限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨが挙げられる。水が溶媒分子である場合、溶媒和物は水和物と呼称されることが多い。水和物は、化学量論的な量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物を含み得る。
本明細書に記載される化合物はさらに、薬学的に許容可能な同位体標識されたすべての化合物を含む。「同位体」化合物または「放射性標識された」化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、自然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に替えられた、または置換された化合物であり得る。例えば本明細書に記載される化合物において一部の実施形態では、水素原子は、１つ以上の重水素またはトリチウムにより替えられ、または置換される。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位原子を組み込んだ化合物は、薬剤および／または物質の組織分布試験に有用であり得る。放射性同位元素のトリチウム、すなわち３Ｈと、炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込み、および検出手段の準備の容易さから、本目的に対して特に有用であり得る。例えば重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位元素を用いた置換は、代謝安定性の高さから生じる治療上の有益性、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低下をもたらし、ゆえに一部の環境下では好ましい場合がある。本明細書に記載の化合物に組み込まれ得る適切な同位元素としては、限定されないが、２Ｈ（重水素に対するＤとしても記載される）、３Ｈ（トリチウムに対するＴとしても記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられる。例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位元素との置換は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
化合物の合成方法
本開示化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体は、標準的な化学的方法を含む様々な方法により作製され得る。適切な合成経路を、本明細書に提示するスキームにおいて示す。
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体は、以下の合成スキームにより部分的に記載される、有機合成分野に公知の方法により調製されてもよい。本明細書に記載されるスキームにおいて、感受性のある基または反応性のある基に対する保護基は、一般的な原理または化学法に従い必要な場合に採用されることを良く理解されたい。保護基は、有機分野の標準的な方法に従い操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を使用して、化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセスならびに反応条件および遂行順序は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の調製と調和するものとする。
当業者であれば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体に立体中心が存在するかを認識するであろう。本明細書に開示される化合物は、エナンチオマー、またはジアステレオマーの立体異性体として存在し得る。したがって本開示は、全ての可能性のある立体異性体（合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含む。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしての化合物が望ましい場合、立体特異的合成法により、または最終産物もしくは任意の簡便な中間体の分割により取得されてもよい。例えばエナンチオマー的に純粋な本開示化合物は、エナンチオマー的に純粋なキラル構成要素を使用して調製することができる。あるいは最終化合物のラセミ混合物または高度中間体のラセミ混合物に、本明細書に記載されるキラル精製を行って、望ましいエナンチオマー的に純粋な中間体または最終化合物を得ることができる。高度中間体が個々のエナンチオマーに精製される例において、個々のエナンチオマーはそれぞれ別個に進展して、最終的なエナンチオマー的に純粋な本開示化合物をもたらすことができる。最終産物、中間体または開始材料の分割は、当分野に公知の任意の適切な方法により影響を受ける場合がある。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体は、市販の開始材料から作製されてもよく、または公知の有機プロセス、無機プロセスおよび／または酵素プロセスを使用して合成されてもよい。
ある態様では、例えば本開示に利用される生物活性ポリペプチドまたはホモログの作製に関し、または本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の生物活性の評価に関し、本開示の実施は、別段が示唆されない限り、当分野の通常の技能の範囲内にある分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の標準的な技術を採用する。そうした技術は、以下の文献内で完全に説明されている。“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，”（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４），ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本出願で使用される多くの用語に関して当業者に一般的な説明を与えるものである。
切断可能なリンカー
一部の例では、本明細書に記載されるジペプチド系リンカーは、他の構築体中の治療用化合物搭載物を対象の細胞または組織に送達するための切断可能な基として利用された。ジペプチドのいくつかの組み合わせが利用されており、バリン−シトルリン（Ｖａｌ−Ｃｉｔ）およびバリンアラニン（Ｖａｌ−Ａｌａ）が最も成功した組み合わせとして利用されている［１５、１６、１７、１８、１９］。Ｖａｌ−ＣｉｔジペプチドおよびＶａｌ−Ａｌａジペプチドの合成を導く合成経路は非常に似ており、本明細書のスキーム１に示す。バリンのアミノ基は、最初にフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基で保護され、次いでＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いてカルボン酸基が活性化され、化合物３が形成される。次いで化合物３を、適切な溶解度を得るために、ＤＭＦおよびＴＨＦの存在下でＮａＨＣＯ３の水溶液中でシトルリンまたはアラニンのいずれかと反応させてもよい。得られた化合物４は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を使用してパラ−アミノベンジルアルコール基（ＰＡＢＯＨ）とカップリングされ、化合物５の形成が導かれる［２０］。Ｆｍｏｃ基の除去は、室温、ＤＭＦ中、ジエチルアミンを用いて実施され、アミノ−アルコール６が得られる。

スキーム１
Figure 2021533183
ヘテロ二官能性架橋試薬の安定性を改善するために、６−マレイミドヘキサン酸ペンタフルオロフェニルエステル（ＭＨＰｆ）を、よりポピュラーな６−マレイミドヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＨＳｕ）の代わりに調製してもよい［２１］。ＭＨＰｆは、２つの工程で非常に良好な収率で調製され、本明細書においてスキーム２に示されるように化合物１１−ａが得られる［１４］。その後のＤＭＦ中での化合物６とＭＨＰｆの反応により、非常に良好な収率で化合物７である化合物ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨが得られる。

スキーム２
Figure 2021533183
スキーム３に示されるように、ＭＣ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢＯＨ７は、２つの異なる方法を使用して活性化され、例えばＩＬ−２ポリペプチドなどの生物学的に活性なポリペプチドのＣｙｓ残基またはＬｙｓ残基のいずれかへの様々な治療用化合物搭載物の付加を促進させ得る。
最初に、ビス（４−ニトロフェニル）炭酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＦの存在下で化合物７と反応させ、炭酸塩１２を得る［２２］。あるいは、Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル炭酸塩を同条件下、同じように使用することもできる。ｐ−ニトロフェノールとＮ−ヒドロキシスクシンイミドの両方ともが、その後の反応において非常に良好な脱離基である。

スキーム３
Figure 2021533183
スキーム４に示されるように、化合物１２は治療用化合物と反応した結果として、カルボニル化合物１４を形成し得る。化合物１４は、治療用化合物上の反応部位がアミンかアルコールかによって、カルバミン酸塩または炭酸塩の形態をとることができる。次いでＦｍｏｃ基を、ＤＭＦ中、ジエチルアミンを使用して化合物１４から除去して、ほぼ定量的収率の化合物１５を得てもよい。

スキーム４
Figure 2021533183
スキーム５に示されるように、次いで遊離アミンをＰＥＧ化ビス（スルホスクシンイミジル）スベリン酸塩（ＢＳ（ＰＥＧ）５）と反応させて、一置換アミドまたは化合物１６を形成させてもよい。

スキーム５
Figure 2021533183
あるいはスキーム６に示されるように、α，β−ビス（ペンタフルオロフェニル−プロピオン酸塩）ペンタ（エチレン−グリコール）（Ｂｉｓ−ｄＰＥＧ５−ＰＦＰエステル）を使用して、その後の水溶液中でのタンパク質との結合における安定性を高めるために、一置換アミドを生成することもできる。第二の活性化は、ヒドロキシル基を塩素原子へと変換して、化合物１３を形成させることにより発生する。この反応は、ＤＭＦ中で、ハロゲン源としてチオニル塩化物を使用して実施されてもよい。生成物の沈殿を通じて塩化物を単離した後、塩化物生成物１３は原位置Ｆｉｎｋｌｅｓｔｅｉｎ反応を受けて、より反応性の高いヨウ化物種を生成させる。二級アミン、三級アミンおよびヘテロアリールアミンと反応するヨウ化物種は、治療用化合物、または治療用化合物に付加されたリンカーのいずれか上で、生理学的条件下で安定な四級アンモニウム結合を形成する［２２］。次いで化合物１７を精製して、Ｃｙｓ残基との結合に使用し、所望の生物結合体を形成させる。スキーム６のＲがＣｌ、ＩまたはＢｒであり、Ｈではない場合、リンカーは、生物活性ポリペプチド上の２つの異なるＣｙｓ残基と結合を形成する場合がある。天然ジスルフィドの機能的再架橋を利用して、ポリペプチドの構造完全性を保持し、受容体の結合と機能を保護してもよい。ジスルフィド結合の還元から生じた２つのＣｙｓ残基は、ジハロマレイミドを使用して機能的ジスルフィド内に再架橋されてもよい。

スキーム６
Figure 2021533183
Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒである。Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、保護基などである。
グルクロニド系リンカー
グルクロニドは、特定の位置への活性生物剤および治療用化合物搭載物の輸送の補助に有用性を有する別のスキャホールドである［２３、２４、２５、２６、２７］。スキーム７に示されるように、輸送分子の合成は市販の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩）を用いて開始させて、酢酸中、化合物１８とＨＢｒの反応を介した酢酸基の若干の臭化物置換を経て、化合物１９を形成させてもよい。この臭化物は、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドと酸化銀をアセトニトリル中で反応させて化合物２０を形成させることで置換されてもよい。ホルマール基とホウ化水素ナトリウムをメタノール中で還元させて化合物２１を得て、次いでパラジウム水酸化物によりニトロ基を還元させてアミノアルコール２２を得てもよい。

スキーム７
Figure 2021533183
スキーム８に示されるように、化合物２２のアミノ基は、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバミン酸塩と選択的に反応させて、次いでビス（４−ニトロフェニル）炭酸塩を使用して非対称性ｐ−ニトロフェニル炭酸塩を形成させることができる。得られた炭酸塩２４を治療用化合物と反応させて、治療用化合物上の反応基がアルコールかアミンかによって炭酸塩またはカルバミン酸塩のいずれかを形成させることができる。ＬｉＯＨを用いた酢酸基の脱保護、次いでジエチルアミンを用いたＦｍｏｃ基の除去により、化合物２７が得られる。

スキーム８
Figure 2021533183
スキーム９および１０に示されるように、化合物２７を官能化させて、例えばＩＬ−２ポリペプチドなどの生物活性ポリペプチド上のＣｙｓ残基またはＬｙｓ残基のいずれかと反応させることができる。Ｃｙｓ残基への生物結合に関し、化合物２７の遊離アミンは、ヘテロ二官能性架橋試薬のＭＣ−ＯＳｕと、または高度に反応性で安定性が高いＭＨＰｆのいずれかと反応することができる。Ｌｙｓ残基への生物結合に関し、遊離アミンは、ＰＥＧ化ビス（スルホスクシンイミジル）スベリン酸塩（ＢＳ（ＰＥＧ）５）と反応して、一置換アミドを形成させることができ、あるいは安定性の高いＢｉｓ−ｄＰＥＧ５−ＰＦＰエステルと反応することができる。

スキーム９
Figure 2021533183

スキーム10
Figure 2021533183
切断不可能なリンカー
スキーム１１
Figure 2021533183
スクシンイミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸塩（ＳＭＣＣ、３２）をタンパク質の標識と結合のためのヘテロ二官能性基として使用することで、高い成功率が得られる。スキーム１１に示されるように、最近になって、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸３１を用いて開始する、この材料の複数グラム単位でのワンポット合成が確立された。ＴＦＡ−ＮＨＳの原位置形成を通じて、化合物３２の収率が９２％となった。化合物３２と、薬剤搭載物に連結されたアミノ基とを反応させることで、タンパク質における利用可能なシステイン残基と反応することができる切断不可能な結合体が生成され得る。
スキーム１２
Figure 2021533183
スキーム１２は、システイン残基に付加する重要な基としてマレイミドを使用した切断不可能なリンカーの合成を示す。マレイミド上にハロゲンを組み込むことで、ジスルフィド結合の切断から生じた複数のシステイン残基またはスルフィドが、ハロゲン化された両位置で反応することができる。この多用途リンカーの合成は、かん流酸中、６−アミノヘキサン酸を用いた無水マレイン酸（ハロゲンを含む、または含まない）の濃縮で始まり、ほぼ定量的収率の化合物１０が得られる。カルボン酸１０は酢酸エチル中、ＤＣＣカップリングを通じてペンタフルオロエステルへと転換され、化合物１１が得られる。ペンタフルオロエステル１１はマイルドな条件下でアミンによる置換を非常に受けやすく、利用可能なシステイン残基と反応することができる切断不可能な薬剤結合体が得られる。
本開示のリンカーの代表的な合成例
スキーム１３
Figure 2021533183
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
スキーム１３に示されるように、無水条件下で様々な長さのグリコールを触媒量の金属ナトリウムと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルアクリル酸塩への付加を促進し、マイケル付加産物５５が得てもよい。次にマレイミドをミツノブ条件下でグリコールと反応させて、良好な収率で化合物５６を得てもよい［２８］。トリフルオロ酢酸を用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護に次いで、Ｓｔｅｇｌｉｃｈ条件下でＤＩＣとペンタフルオロフェノールを用いたエステル化を行い、化合物５８を得てもよい。ペンタフルオロフェノールエステル形成の代替法は、ＤＭＦ中、ピリジン存在下でのパーフルオロフェニル ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（ＰＰＴＡ）とカルボン酸の反応である。この条件は非常にマイルドであり、非常に良好な収率でペンタフルオロエステルが得られる。ＮＨＳはしばしば、活性化エステルを形成するために使用される。これらの方法によって、ハロゲン化マレイミドならびにチオフェノール誘導体の導入が可能となる。
搭載物を薬剤結合体に付加するためにはしばしば、非常に良好な溶解性ならびに血清安定性の官能性リンカーを必要とする。グリコールはその能力ゆえに使用され得る。スキーム１４、１５および１６において下に、搭載物ならびに結合体リンカーの両方の付加を容易にすることができるグリコール側鎖の合成についていくつかの方法が記載されている。スキーム１４において、エチレングリコールを塩化トシル（Ｔｏｓｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）と反応させて、ビス−トシル酸塩を生成してもよい。次いでビス−トシル酸塩をビス−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸塩と反応させて、化合物６６を形成させてもよい。ＬｉＢｒとのその後の反応によって、トシル酸塩の臭化物置換が発生し、化合物６７が得られる。スキーム１４、１５および１６において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。

スキーム１４
Figure 2021533183
スキーム１５においてグリコール６８は末端塩素であり、置換に利用可能である。アジ化ナトリウムを使用して、塩素原子を置換し、次いでアジドをトリフェニルホスフィンと反応させて、Ｂｏｃ無水物を用いてアミンを保護し、化合物７０を得てもよい。次いでヒドロキシル基を、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を使用して臭化物へと最終的に転換してもよい。

スキーム１５
Figure 2021533183
スキーム１６において、二ヨウ素化グリコールをビス−Ｂｏｃ−カルバミン酸塩と反応させて、ビス−Ｂｏｃ保護アミノ−ヨード−グリコール７３が得られる。

スキーム１６
Figure 2021533183
医薬組成物および投与
本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体はそれ自体で使用されることができるが、一般的には医薬組成物の形態で投与され、医薬組成物中には１つ以上の本開示化合物が、薬学的に許容可能な担体と関連付けられている。適切な医薬組成物の選択と調製に関する標準的な手順については例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，”Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されており、当該文献はその全体で参照により本明細書に援用される。本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される治療方法、使用方法、および医薬品と関連して使用され得る。適切な医薬組成物の組成と準備については、当分野の通常の技能を有する者に理解されるであろう。
本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、および本開示の医薬組成物は、腸内、非経口および局所の投与経路を含む様々な方法で投与されることができる。例えば、適切な投与様式としては、皮下、イオントフォレーシス、静脈内、筋肉内、腹腔内、硬膜下、腫瘍内、腫瘍間などが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、および本開示の医薬組成物は、記載される標準的な非毒性の薬学的に許容可能な担体を含有する投与単位製剤中で、非経口投与、皮下投与、イオントフォレーシス投与、静脈内用途、筋肉内投与、腹腔内投与、硬膜下投与、腫瘍内投与、腫瘍間投与または局所投与されてもよい。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内（ボーラスと点滴と含む）、筋肉内、胸骨内の注射または点滴技術を含む。一部の実施形態では、１つ以上の本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）を含む本開示医薬組成物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体は、静脈内投与用である。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本開示において使用される場合、１つ以上の本開示化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、あるいは医薬組成物のどちらかを直接対象にいずれか投与することを指す場合がある。
「患者」または「対象」は、動物であってもよい。一部の実施形態では、動物は、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルなどの哺乳動物である。一部の実施形態では、動物は、魚類、鳥類、両生類、爬虫類などである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示は、本明細書に記載される化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含む。適切な薬学的に許容可能な担体としては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせなどの処理剤、ならびに薬剤送達の改変剤および強化剤が挙げられる。他の適切な薬学的に許容可能な担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されており、当該文献は参照により本明細書に援用される。
本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含む。
本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含み、当該式（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含み、当該式（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−３２である。
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含む。
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含み、当該式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上、および薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含み、当該式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−３２である。
本開示で使用される場合、「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含してもよく、これは対象の一つの器官もしくは身体部分から、別の器官もしくは身体部分への薬剤の運搬または輸送に関与する、例えば液体もしくは固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの材料、組成物、またはビヒクルを意味する。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」としては、限定されないが、ヒトまたは家畜における使用に許容可能であるとして、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤または乳化剤が挙げられ得る。一部の実施形態では、「薬学的に許容可能な担体」という用語は、任意のタイプの非毒性で不活性な固形、半固形、または液状の充填剤、希釈剤、封入材料または製剤補助剤を意味する場合がある。
本開示の医薬組成物は、例えば液体、懸濁液またはエマルションを含む、意図される投与方法に適した任意の形態であってもよい。典型的には、液状担体は溶液、懸濁液およびエマルションの調製に使用される。本開示の実施における使用に予期される液状担体としては例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容可能な有機溶媒、薬学的に許容可能な油または脂肪など、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。液状担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、栄養物、緩衝剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤、粘度制御剤、安定化剤などの他の適切な薬学的に許容可能な添加物を含有してもよい。適切な有機溶媒としては例えばエタノールなどの一価アルコール、および例えばグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。適切な油としては例えば、大豆油、ココナツオイル、オリーブオイル、サフラワー油、綿実油などが挙げられる。非経口投与に関して、担体は、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。本開示の医薬組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物など、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせの形態であってもよい。
例えば滅菌注射液または油性懸濁液などの注射用医薬組成物は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用した当分野に公知の方法に従い製剤化されてもよい。滅菌注射用医薬組成物は、例えば１，３−プロパンジオールまたは１，３−ブタンジオールの溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な担体中での滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が採用され得る許容可能な担体である。さらに滅菌固定油が、担体として簡便に使用される。本目的に対し、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。さらに例えばオレイン酸などの脂肪酸が、注射用医薬組成物の調製に有用であり得る。
注射用医薬組成物は、例えば細菌保持フィルターを通じたろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る滅菌固形医薬組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されることができる。
本開示の１つ以上の化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉内注射からの本開示の１つ以上の化合物の吸収を遅延させることが望ましい場合がある。この遅延は、水溶性が乏しい結晶材料または非晶質材料の液状懸濁液を使用することにより実現される場合がある。その後の本開示の１つ以上の化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、そして溶解速度は結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは非経口投与された本開示の１つ以上の化合物の吸収遅延は、油状ビヒクルに本開示の１つ以上の化合物を溶解または懸濁することにより実現される場合もある。注射用デポ型は、例えばポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本開示の１つ以上の化合物のマイクロカプセル化基質を形成させることにより作製される。本開示の１つ以上の化合物の重合率、および採用される特定のポリマーの性質に応じて、本開示の１つ以上の化合物の放出速度が制御され得る。生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ型注射用医薬組成物は、本開示の１つ以上の化合物を、身体組織との適合性があるリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによっても調製され得る。
本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物は、リポソームの形態で投与されることもできる。当分野で知られているように、リポソームは一般的に、リン脂質または他のリン物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成させる能力を有する任意の非毒性の生理学的に許容可能な、および代謝可能な液体を使用することができる。リポソームの形態の本発明の医薬組成物は、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体に加えて、担体、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。可能性のある液体としてはリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられ、それらは天然であっても合成であってもよい。リポソームを形成する方法は当分野に公知である。
がんおよび免疫障害を治療するための方法および使用
別の態様では、本開示は、障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体のいずれかの構造を有する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の治療有効量を投与することを含む。別の態様では、本開示は、障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、対象に、本開示の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物の「治療有効」量とは、望ましい生物学的な結果をもたらすために充分な、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物の量を指す場合がある。その結果は、障害の兆候、症状または原因の減少および／または軽減であってもよく、または生物システムの任意の他の望ましい変化であってもよい。例えば、治療用途に対する「治療有効量」または「有効量」は、障害において臨床的に意義のある現象をもたらす、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を含む医薬組成物の量であってもよい。任意の個人症例における適切な「治療有効量」または「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者により決定され得る。
対象に関連して、「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す場合がある。治療することは、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に向上させることを含む場合がある。
本開示は、対象の障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、対象の障害を治療する方法を提供するものであり、当該方法は、本開示の医薬組成物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を含む組成物）の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含み、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体の使用を提供するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における、本開示の医薬組成物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を含む組成物）の使用を提供するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療するための、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体の使用を提供する。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療するため、本開示の医薬組成物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を含む組成物）の使用を提供する。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療するための、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体の使用を提供するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療するための、本開示の医薬組成物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を含む組成物）の使用を提供するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を提供するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
本開示は、その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、本開示の医薬組成物（例えば、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体を含む組成物）を提供するものであり、当該障害が免疫障害またはがんである。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上含む。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上含み、当該式（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上含み、当該式（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−３２である。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上含む。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上含み、当該式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上含み、当該式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−３２である。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を含み、当該式（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための医薬組成物は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を含み、当該式（ＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−３２である。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を含む。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を含み、当該式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される。
一部の実施形態では、本開示の方法、使用、医薬品、または使用のための医薬組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を１つ以上と、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を含み、当該式（ＩＩＩ）の１つ以上の化合物は、Ｂ−３２である。
本開示の方法、使用、使用のための化合物、医薬品、または使用のための医薬組成物の一部の実施形態では、障害は、免疫障害である。本開示の方法、使用、使用のための化合物、医薬品、または使用のための医薬組成物の免疫障害としては、限定されないが、以下が挙げられる：アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗−ＧＢＭ／抗−ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ：Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｉｎｎｅｒ ｅａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性じんましん、軸索およびニューロン性神経障害（ＡＭＡＮ：Ａｘｏｎａｌ ＆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ：Ｃａｓｔｌｅｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発性神経炎（ＣＩＤＰ：Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ：Ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）、チャーグ−ストラウス症候群（ＣＳＳ：Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）または好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ：Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ Ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円盤状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ：Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管性肉芽腫症、グレーブス病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ−ｖｅｒｓｕｓ−Ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ：Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ）、妊娠性疱疹または妊娠性類天疱瘡（ＰＧ：ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ ｇｅｓｔａｔｉｏｎｉｓ）、汗腺膿瘍（ＨＳ：Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ）（反対型ざ瘡）、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４−関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ：Ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）、封入体筋炎（ＩＢＭ：Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｍｙｏｓｉｔｉｓ）、間質性膀胱炎（ＩＣ：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｙｓｔｉｔｉｓ）、炎症性腸疾患、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ：Ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｍｙｏｓｉｔｉｓ）、川崎病、ランバート−イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ症（ＬＡＤ：Ｌｉｎｅａｒ ＩｇＡ ｄｉｓｅａｓｅ）、紅斑性狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎（ＭＰＡ：Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ：Ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、モーレン潰瘍、ムッハ−ハーベルマン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ：Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ Ｍｏｔｏｒ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）またはＭＭＮＣＢ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼球瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ：Ｐａｌｉｎｄｒｏｍｉｃ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症（ＰＣＤ：Ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ：Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ）、進行性顔面片側萎縮症、扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、神経痛性筋萎縮症、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳炎、悪性貧血（ＰＡ：Ｐｅｒｎｉｃｉｏｕｓ ａｎｅｍｉａ）、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、純赤血球無形成症、（ＰＲＣＡ：Ｐｕｒｅ ｒｅｄ ｃｅｌｌ ａｐｌａｓｉａ）、壊疽性膿皮症、レーノー現象、反応性関節炎、反射性交換神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、レストレスレッグス症候群、（ＲＬＳ：Ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、後腹膜線維化症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、重篤なアレルギー、シェーグレン症候群、精子および精巣の自己免疫、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ：Ｓｔｉｆｆ ｐｅｒｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ：Ｓｕｂａｃｕｔｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ：Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ：Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ：Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ）、トローザ−ハント症候群（ＴＨＳ：Ｔｏｌｏｓａ−Ｈｕｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、横断性脊髄炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ：Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ：Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、ブドウ膜炎、血管炎、ＨＣＶ−関連血管炎、全身性血管炎、白斑、フォークト−小柳−原田病、およびウェゲナー肉芽腫症（または多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ：Ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｌｙａｎｇｉｉｔｉｓ））。
本開示の方法、使用、使用のための化合物、医薬品、または使用のための医薬品もしくは医薬組成物の一部の実施形態では、障害は、がんである。本開示の方法、使用、使用のための化合物、医薬品、または使用のための医薬組成物のがんとしては、限定されないが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんが挙げられる。
本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物は、唯一の活性薬剤として投与されることができるが、１つ以上の他の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本明細書に記載の医薬組成物との併用で、または障害の治療もしくは予防、またはその両方で使用される他の剤との併用で、使用されることもできる。
対象に関連して、「予防する」または「予防すること」という用語は、対象が障害に罹患しないよう維持することを指す場合がある。予防することには、予防的処置が含まれる場合がある。
さらに本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物は、１つで、もしくは併用されて、または障害を予防もしくは治療するための他のモダリティと併用されて使用されることもできる。そうした他の治療モダリティとしては、限定されないが、外科手術、放射線、ホルモン補充、および食事管理が挙げられる。それらは逐次的に（例えば、外科手術または放射線の後に、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物）、または併用して（例えば食事レジメンに加えて）実施されることができる。
一般的に当分野の通常の技能を有する当業者に公知の、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ） ５３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）などの情報源により示唆される治療量で、または当該治療に有用な量で、追加の活性剤が採用され、そうした量は当業者には公知である。当該文献は、参照により本明細書に援用される。本開示化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、本開示の医薬組成物、および他の治療活性剤は、推奨される最大臨床用量で、または低用量で、投与されることができる。本開示の医薬組成物中の活性化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の用量レベルは、投与経路、障害の重大度、および患者の反応性に依存して、望ましい治療反応を得るよう変化し得る。別個の組成物として、または両方の剤を含む単回剤形として、組み合わせは投与されることができる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時に、または別の時に与えられる別個の組成物として製剤化されてもよく、または治療剤は、単一組成物として与えられることもできる。
さらに他の実施形態によると、本開示は、ヒト対象または動物対象の障害を治療または予防する方法を提供するものであり、当該方法において、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物の量は、少なくとも障害の症状を改善させる量である。
単回剤形を生成するために、担体物質と混合され得る本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の量は、治療される側、および特定の投与様式に応じて変化する。しかし任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルは、採用される特定の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与のタイミング、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、および治療を受ける特定の障害の重大度を含む様々な因子に依存する。所与の状況に対する治療有効量は、日常的な実験により容易に決定することができ、通常の臨床医の技能および判断の範囲内にある。
本開示の例示的な目的に対し、予防的有効投与量または治療的有効投与量は概して、約０．１ｍｇ ｋｇ−１ ｄ−１〜１００ｍｇ ｋｇ−１ ｄ−１、好ましくは約１ｍｇ ｋｇ−１ ｄ−１〜約２０ｍｇ ｋｇ−１ ｄ−１であり、最も好ましくは約１０ｍｇ ｋｇ−１ ｄ−１〜約１０ｍｇ ｋｇ−１ ｄ−１の本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体であり、それらは１回または複数回の投与で投与されてもよい。
低用量のＩＬ−２ポリペプチドとは概して、標準的な高用量（高用量とは例えば、平均的なヒト体重に対して、約６００〜７００ＩＵ／ｋｇ／日、または約５０ｘ１０６〜１５０ｘ１０６ＩＵ／日であり得る）よりも少なくとも約１０倍低い。本明細書に記載される用量範囲は、身体表面積（ｍ２）および国際単位（ＩＵ）を単位として、１日の期間で投与される投与量として提供される。１日用量は、１日にわたる１、２、３、または４つの別個の投与量へと分割されてもよい。したがって、低用量の本開示の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または当該化合物を含む医薬組成物は、約０．０５ｘ１０６〜約５ｘ１０６以下の国際単位（ＩＵ）／ｍ２／日、約４ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以下、約３ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以下、約２ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以下、約１ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以下の投与量で投与されてもよい。好ましくは、投与量は、少なくとも約０．１ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日、少なくとも約０．２ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日、少なくとも約０．３ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日であり；約０．４ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、０．５ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、０．６ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、０．７ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、０．８ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、０．９ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、１ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上、または２ｘ１０６ＩＵ／ｍ２／日以上であってもよい。
キット
本明細書において使用される場合、「キット」には、本開示の少なくとも１つの医薬組成物または化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を含有するための容器を含んでもよく、例えば分割ボトルまたは分割ホイルパックなどの分割容器を含んでもよい。容器は、当分野に公知の任意の標準的な形状または形態であってもよく、例えば紙もしくはボール紙、ガラスもしくはプラスチックのボトルまたはジャー、またはジッパー付きの袋などの薬学的に許容可能な材料から作製される。採用される容器は、含有される正確な剤形に依存し得る。複数の容器を１つのパッケージでまとめて使用して、単回剤形として販売することもあり得る。
キットの特定の実施形態は、意図される用途の順序で、１度に１つ、１日用量を分配するよう設計されたディスペンサーである。ディスペンサーは記憶補助的なものを備え、レジメンのコンプライアンスをさらに促進させることが好ましい。そうした記憶補助的なものの例は、分配された１日用量の数を示す機械式カウンターである。そうした記憶補助的なものの別の例は、液晶の読み出し装置と連結された電池式のマイクロチップメモリー、または例えば最後の１日用量が摂取された日付を読み出し、かつ／または次の用量を摂取する時を気づかせる可聴リマインダーシグナルである。
本開示のキットは、１つ以上の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物に加えて、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物または医薬組成物を含んでもよい。当該追加の化合物または医薬組成物は、１つ以上の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物と同じ剤形で、または異なる剤形で、投与されてもよい。同様に、当該追加の化合物または医薬組成物は、１つ以上の化合物（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体、または本開示の医薬組成物と同時に、または別の時に投与されてもよい。
一部の実施形態では、本開示のキットは、医薬品もしくは生物製品の製造、使用または販売を規制する政府当局により規定される通知があり、当該通知は、（ａ）ヒト投与に関する製造、使用または販売に関する当局の承認、（ｂ）使用に関する指示、またはその両方を反映している。
前述の内容は、以下の実施例を参照することによりさらによく理解され、以下の実施例は解説を目的として提示されているものであり、本開示の概念的範囲を限定するものではない。
例示的実施形態
本開示の一部の実施形態は、以下の実施形態Ｉである。
実施形態Ｉ−１． 以下の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ、
（式中、
ｍは１〜１０の整数であり；
ｎは１〜１１の整数であり：
Ｘ１は、ＩＬ−２またはその生理活性ホモログであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、水和物および配位化合物。
実施形態Ｉ−２． Ｘ３が、腫瘍溶解剤である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−３． Ｘ３が、免疫抑制剤である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−４． Ｘ２が、切断可能なリンカーである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−５． Ｘ２が、切断不可能なリンカーである、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−６． Ｘ２が、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−７． Ｘ３が、腫瘍溶解剤である、実施形態Ｉ−６に記載の化合物。
実施形態Ｉ−８． Ｘ３が、免疫抑制剤である、実施形態Ｉ−６に記載の化合物。
実施形態Ｉ−９． Ｘ２が、切断可能なリンカーである、実施形態Ｉ−６に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１０． Ｘ２が、切断不可能なリンカーである、実施形態Ｉ−６に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１１． Ｘ２が、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１２． Ｘ３が、腫瘍溶解剤である、実施形態Ｉ−１１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１３． Ｘ３が、免疫抑制剤である、実施形態Ｉ−１１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１４． Ｘ２が、切断可能なリンカーである、実施形態Ｉ−１１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１５． Ｘ２が、切断不可能なリンカーである、実施形態Ｉ−１１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１６． ｎが２〜９の整数である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１７． ｎが３〜８の整数である、実施形態Ｉ−１８に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１８． ｎが４〜７の整数である、実施形態Ｉ−１に記載の化合物。
実施形態Ｉ−１９． ｎが５または６である、実施形態Ｉ−１７に記載の化合物。
実施形態Ｉ−２０． 対象の疾患を治療する方法であって、薬学的に有効な担体中の実施形態Ｉ−１の化合物の治療有効量を当該対象に投与することを含む、方法。
本開示の一部の実施形態は、以下の実施形態ＩＩである。
実施形態ＩＩ−１． 以下の式（Ｉ）の構造：
Ｘ２ａ−（Ｘ３）ｍ （Ｉ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ２ａは、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２． ｍが、１である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３． ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４． ｍが、１、２または３である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５． ｍが、２、３、４または５である、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−６． Ｘ２ａが、切断可能なリンカーである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−７． Ｘ２ａが、切断不可能なリンカーである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−８． Ｘ２ａは、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、Ｌ−８、Ｌ−９、Ｌ−１０、Ｌ−１１、Ｌ−１２、Ｌ−１３、Ｌ−１４、Ｌ−１５、Ｌ−１６、およびＬ−１９からなる群より選択され、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである、実施形態ＩＩ−６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９． Ｘ２ａが、Ｌ−１およびＬ−１９からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０． Ｘ２ａが、Ｌ−１７およびＬ−１８からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１． Ｘ３が、免疫調節剤である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１２． Ｘ３が、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１３． Ｘ３が、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；およびイミダゾリウム−キノキサリンからなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１４． Ｘ３が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）。
実施形態ＩＩ−１４ａ． Ｘ３が、ペボネディスタットである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１５． Ｘ３が、がん化学療法剤である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１６． Ｘ３が、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０、またはＩＩ−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１７． Ｘ３が、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０、またはＩＩ−１５〜ＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１８． Ｘ３が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０、またはＩＩ−１５〜ＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブ。
実施形態ＩＩ−１９． Ｘ３が、モノメチルオーリスタチンＥである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０、ＩＩ−１５〜ＩＩ−１６、またはＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２０． 式（Ｉ）の化合物が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ａ−２０、Ａ−２１、Ａ−２２、Ａ−２３、Ａ−２４、Ａ−２５、Ａ−２６、Ａ−２７、Ａ−２８、Ａ−２９、Ａ−３０、Ａ−３１、Ａ−３２ Ａ−３３、Ａ−３４、Ａ−３５、Ａ−３６、Ａ−３７、Ａ−３８、Ａ−３９、Ａ−４０、Ａ−４１、Ａ−４２、Ａ−４３、Ａ−４４、Ａ−４５、Ａ−４６、Ａ−４７、Ａ−４８、Ａ−４９、Ａ−５０、およびＡ−５１、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。
実施形態ＩＩ−２１． 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２２． 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−１、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２３． 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−３２である、実施形態ＩＩ−２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２４． 以下の式（ＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２５． Ｘ１が、アシル化刺激タンパク質ポリペプチド、アディポカインポリペプチド、アルブインターフェロンポリペプチド、ケルベロス（Ｃｅｒｂｅｒｕｓ）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、エリスロポエチンポリペプチド、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンドポリペプチド、グロブリン構成ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、顆粒球コロニー刺激因子ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、肝細胞増殖因子ポリペプチド、ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１０ポリペプチド、インフラマソームポリペプチド、インターフェローム（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅ）ポリペプチド、インターフェロンポリペプチド、インターフェロンベータ−１ａポリペプチド、インターフェロンベータ−１ｂポリペプチド、インターフェロンガンマポリペプチド、Ｉ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩＩ型インターフェロンポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、インターロイキン１受容体アンタゴニストポリペプチド、インターロイキン８ポリペプチド、白血病抑制因子ポリペプチド、白血球増多因子ポリペプチド、リンホカインポリペプチド、リンホトキシンポリペプチド、リンホトキシンアルファポリペプチド、リンホトキシンベータポリペプチド、マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージ炎症性タンパク質ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、モノカインポリペプチド、マイオカインポリペプチド、マイオネクチンポリペプチド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼポリペプチド、オンコスタチンＭポリペプチド、オプレルベキンポリペプチド、血小板因子４ポリペプチド、炎症促進性サイトカインポリペプチド、プロメガポエチンポリペプチド、ＮＦκΒ活性化受容体リガンドポリペプチド、ストロマ細胞由来因子１ポリペプチド、アドレノメデュリンポリペプチド、アンギオポエチンポリペプチド、自己分泌型細胞運動刺激因子ポリペプチド、骨形成タンパク質ポリペプチド、毛様体神経栄養因子ポリペプチド、インターロイキン−６ポリペプチド、上皮増殖因子ポリペプチド、エフリンＡ１ポリペプチド、エフリンＡ２ポリペプチド、エフリンＡ３ポリペプチド、エフリンＡ４ポリペプチド、エフリンＡ５ポリペプチド、エフリンＢ１ポリペプチド、エフリンＢ２ポリペプチド、エフリンＢ３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２３ポリペプチド、ウシ胎児成長ホルモン（Ｆｏｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎ）ポリペプチド、グリア細胞由来神経栄養因子ポリペプチド、ニュールツリンポリペプチド、パーセフィンポリペプチド、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）ポリペプチド、増殖分化因子９ポリペプチド、肝癌由来増殖因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、インスリン様増殖因子−１ポリペプチド、インスリン様増殖因子−２ポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログ、ＩＬ−３ポリペプチド、ＩＬ−４ポリペプチド、ＩＬ−５ポリペプチド、ＩＬ−６ポリペプチド、ＩＬ−７ポリペプチド、ケラチノサイト増殖因子ポリペプチド、遊走刺激因子ポリペプチド、マクロファージ刺激タンパク質ポリペプチド、ミオスタチンポリペプチド、ニューレグリン１ポリペプチド、ニューレグリン２ポリペプチド、ニューレグリン３ポリペプチド、ニューレグリン４ポリペプチド、脳由来神経栄養因子ポリペプチド、神経成長因子ポリペプチド、ニューロトロフィン−３ポリペプチド、ニューロトロフィン−４ポリペプチド、胎盤増殖因子ポリペプチド、血小板由来増殖因子ポリペプチド、レナラーゼポリペプチド、抗アポトーシス生存因子ポリペプチド、Ｔ細胞増殖因子ポリペプチド、トロンボポエチンポリペプチド、形質転換増殖因子アルファポリペプチド、形質転換増殖因子ベータポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファポリペプチド、血管内皮増殖因子ポリペプチド、およびＷｎｔシグナル伝達経路ポリペプチドからなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２６． 以下の式（ＩＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２７． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、表４に記載されているアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩ−２５またはＩＩ−２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２８． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１または２に記載されているアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩ−２５またはＩＩ−２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−２９． Ｘ２が、切断可能なリンカーである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３０． Ｘ２が、切断不可能なリンカーである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３１． Ｘ２が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−３、Ｋ−４、Ｋ−５、Ｋ−６、Ｋ−７、Ｋ−８、Ｋ−９、Ｋ−１０、Ｋ−１１、Ｋ−１２、Ｋ−１３、Ｋ−１４、Ｋ−１５、Ｋ−１６、Ｋ−１９、およびＫ−２０、式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合しており、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである。
実施形態ＩＩ−３２． Ｘ２が、Ｋ−１およびＫ−１９からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３３． Ｘ２が、Ｋ−１７およびＫ−１８からなる群より選択され、式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、図Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合している、実施形態ＩＩ−３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３４． Ｘ２が、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３５． Ｘ２が、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３６． ｍが、１である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３７． ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３８． ｍが、１、２または３である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−３９． ｍが、２、３、４または５である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４０． Ｘ３が、免疫調節剤である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４１． Ｘ３が、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４２． Ｘ３が、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；およびイミダゾリウム−キノキサリンからなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４３． Ｘ３が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）。
実施形態ＩＩ−４３ａ． Ｘ３が、ペボネディスタットである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４４． Ｘ３が、がん化学療法剤である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４５． Ｘ３が、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９、またはＩＩ−４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４６． Ｘ３が、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９、またはＩＩ−４４〜ＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４７． Ｘ３が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９、またはＩＩ−４４〜ＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブ。
実施形態ＩＩ−４８． Ｘ３が、モノメチルオーリスタチンＥである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９、ＩＩ−４４〜ＩＩ−４５、またはＩＩ−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−４９． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｑは、１、２、３または４であり；ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ｎ１とｎ２の組み合わせの合計は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である。
実施形態ＩＩ−５０． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５１． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５２． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、以下からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体：Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、およびＢ−５０。
実施形態ＩＩ−５３． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−３２である、実施形態ＩＩ−５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５４． ｎが、２、３、４、５、６、７、８または９である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５５． ｎが、３、４、５、６、７または８である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５６． ｎが、４、５、６または７である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５７． ｎが、５または６である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−５８． 実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５７、ＩＩ−８７〜ＩＩ−１０１、またはＩＩ−１０４〜ＩＩ−１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体と、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
実施形態ＩＩ−５９． 実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５７、ＩＩ−８７〜ＩＩ−１０１、またはＩＩ−１０４〜ＩＩ−１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、対象の障害を治療する方法であって、当該障害が免疫障害またはがんである、方法。
実施形態ＩＩ−６０． 実施形態ＩＩ−５８に記載の医薬組成物の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、対象の障害を治療する方法であって、当該障害が免疫障害またはがんである、方法。
実施形態ＩＩ−６１． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩ−５９またはＩＩ−６０に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６２． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、または乾癬である、実施形態ＩＩ−６１に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６３． 障害が、がんである、実施形態ＩＩ−５９またはＩＩ−６０に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６４． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩ−６１に記載の方法。
実施形態ＩＩ−６５． その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５７、ＩＩ−８７〜ＩＩ−１０１、またはＩＩ−１０４〜ＩＩ−１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩ−６６． その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における実施形態ＩＩ−５８に記載の医薬組成物の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩ−６７． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５７、ＩＩ−８７〜ＩＩ−１０１、またはＩＩ−１０４〜ＩＩ−１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用。
実施形態ＩＩ−６８． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩ−５８に記載の医薬組成物の使用。
実施形態ＩＩ−６９． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５７、ＩＩ−８７〜ＩＩ−１０１、またはＩＩ−１０４〜ＩＩ−１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩ−７０． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩ−５８に記載の医薬組成物の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩ−７１． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩ−６５〜ＩＩ−７０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態ＩＩ−７２． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、または乾癬である、実施形態ＩＩ−７１に記載の使用。
実施形態ＩＩ−７３． 障害が、がんである、実施形態ＩＩ−６５〜ＩＩ−７０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態ＩＩ−７４． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩ−７３に記載の使用。
実施形態ＩＩ−７５． その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−５７、ＩＩ−８７〜ＩＩ−１０１、またはＩＩ−１０４〜ＩＩ−１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体であって、当該障害が免疫障害またはがんである、化合物。
実施形態ＩＩ−７６． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩ−７５に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩ−７７． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、または乾癬である、実施形態ＩＩ−７６に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩ−７８． 障害が、がんである、実施形態ＩＩ−７５に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩ−７９． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩ−７８に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩ−８０． その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、実施形態ＩＩ−５８に記載の医薬組成物であって、当該障害が免疫障害またはがんである、医薬組成物。
実施形態ＩＩ−８１． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩ−８０に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩ−８２． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、または乾癬である、実施形態ＩＩ−８１に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩ−８３． 障害が、がんである、実施形態ＩＩ−８０に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩ−８４． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩ−８３に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩ−８５． 表４に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
実施形態ＩＩ−８６． 配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
実施形態ＩＩ−８７． Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なる部位でＸ１に結合している、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−４８またはＩＩ−５４〜ＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−８８． Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３４、ＩＩ−３６〜ＩＩ−４８またはＩＩ−５４〜ＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−８９． Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なるＬｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３３、ＩＩ−３５〜ＩＩ−４８またはＩＩ−５４〜ＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９０． Ｘ３が、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および酵素阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９１． Ｘ３が、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および酵素阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９２． Ｘ３が、アルキル化剤、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、抗生物質、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０、またはＩＩ−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９３． Ｘ３が、アルキル化剤、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、抗生物質、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９、またはＩＩ−４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９４． Ｘ３が、ブセレリン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シスプラチン、クリンダマイシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エベロリムス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、インジブリン、イリノテカン、イソトレチノイン、メトトレキサート、モノメチル、オーリスタチンＥ、オキサリプラチン、パクリタキセル、リファブチン、チューブリシン、およびビンブラスチンからなる群より選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１０、またはＩＩ−１５〜ＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９５． Ｘ３が、ブセレリン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、シスプラチン、クリンダマイシン、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エベロリムス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、インジブリン、イリノテカン、イソトレチノイン、メトトレキサート、モノメチル、オーリスタチンＥ、オキサリプラチン、パクリタキセル、リファブチン、チューブリシン、およびビンブラスチンからなる群より選択される、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３９、またはＩＩ−４４〜ＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９６． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、表４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩ−２５またはＩＩ−２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９７． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩ−２５またはＩＩ−２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９８． ｍ＝ｎである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５、またはＩＩ−４０〜ＩＩ−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−９９． ｎがｍよりも大きい、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５、またはＩＩ−４０〜ＩＩ−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１００． ｍが、１であり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５、またはＩＩ−４０〜ＩＩ−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０１． ｍが、２であり、ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３５、またはＩＩ−４０〜ＩＩ−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０２． 表４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
実施形態ＩＩ−１０３． 配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
実施形態ＩＩ−１０４． Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３４またはＩＩ−３６〜ＩＩ−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０５． Ｘ２ｂが、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−４、Ｋ−６、Ｋ−８、Ｋ−１１、Ｋ−１３、Ｋ−１５、Ｋ−１７およびＫ−１８からなる群より選択され、Ｘ２ｃが、Ｋ−１９である、実施形態ＩＩ−１０４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０６． Ｘ２ｂが、Ｋ−１であり、Ｘ２ｃが、Ｋ−１９である、実施形態ＩＩ−１０４またはＩＩ−１０５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０７． ｎ１が、２または３であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩ−１０４〜ＩＩ−１０６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０８． ｎ１が、２であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩ−１０４〜ＩＩ−１０６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１０９． ｎ１が、３であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩ−１０４〜ＩＩ−１０６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１０． ｎ１が、１、２、３、４または５であり、ｎ２が、１、２または３である、実施形態ＩＩ−１０４〜ＩＩ−１０６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１１． Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１２． Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１３． Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂが、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１４． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−４９であり、Ｘ１が、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は、２または３であり、ｎ２は、１である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１５． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩ−１１１〜ＩＩ−１１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１６． Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１７． Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１８． Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２Ｃの混合であり、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に対し、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１１９． 化合物が、Ｂ−４９であり、Ｘ１が、配列番号１または配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１が、２または３であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１２０． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、配列番号２に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩ−１１６〜ＩＩ−１１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１２１． Ｘ２が、Ｘ２ｂであり、Ｘ２ｂが、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ１であり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３４、ＩＩ−３６〜ＩＩ−４８、またはＩＩ−５４〜ＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩ−１２２． Ｘ２が、Ｘ２ｃであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ２であり、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する、実施形態ＩＩ−２４〜ＩＩ−３４、ＩＩ−３６〜ＩＩ−４８、またはＩＩ−５４〜ＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
本開示の一部の実施形態は、以下の実施形態ＩＩＩである。
実施形態ＩＩＩ−１． 以下の式（Ｉ）の構造：
Ｘ２ａ−（Ｘ３）ｍ （Ｉ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｘ２ａは、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２． ｍが、１である、実施形態ＩＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３． ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態ＩＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４． ｍが、１、２または３である、実施形態ＩＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５． ｍが、２、３、４または５である、実施形態ＩＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−６． Ｘ２ａが、切断可能なリンカーである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−７． Ｘ２ａが、切断不可能なリンカーである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−８． Ｘ２ａが、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである）
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９． Ｘ２ａが、Ｌ−１およびＬ−１９からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１０． Ｘ２ａが、
Figure 2021533183
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１１． Ｘ３が、免疫調節剤である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１２． Ｘ３が、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１３． Ｘ３が、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールである）
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１４． Ｘ３が、ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１５． Ｘ３が、がん化学療法剤である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１６． Ｘ３が、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０、またはＩＩＩ−１５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１７． Ｘ３が、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０、またはＩＩＩ−１５〜ＩＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１８． Ｘ３が、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０またはＩＩＩ−１５〜ＩＩＩ−１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１９． Ｘ３が、モノメチルオーリスタチンＥである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１５〜ＩＩＩ−１６、またはＩＩＩ−１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２０． 式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｐは、１、２、３、４、５または６である）
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２１． 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２２． 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−１、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２３． 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−３２である、実施形態ＩＩＩ−２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２４． 以下の式（ＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２５． Ｘ１が、アシル化刺激タンパク質ポリペプチド、アディポカインポリペプチド、アルブインターフェロンポリペプチド、ケルベロス（Ｃｅｒｂｅｒｕｓ）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、エリスロポエチンポリペプチド、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンドポリペプチド、グロブリン構成ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、顆粒球コロニー刺激因子ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、肝細胞増殖因子ポリペプチド、ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１０ポリペプチド、インフラマソームポリペプチド、インターフェローム（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅ）ポリペプチド、インターフェロンポリペプチド、インターフェロンベータ−１ａポリペプチド、インターフェロンベータ−１ｂポリペプチド、インターフェロンガンマポリペプチド、Ｉ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩＩ型インターフェロンポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、インターロイキン１受容体アンタゴニストポリペプチド、インターロイキン８ポリペプチド、白血病抑制因子ポリペプチド、白血球増多因子ポリペプチド、リンホカインポリペプチド、リンホトキシンポリペプチド、リンホトキシンアルファポリペプチド、リンホトキシンベータポリペプチド、マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージ炎症性タンパク質ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、モノカインポリペプチド、マイオカインポリペプチド、マイオネクチンポリペプチド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼポリペプチド、オンコスタチンＭポリペプチド、オプレルベキンポリペプチド、血小板因子４ポリペプチド、炎症促進性サイトカインポリペプチド、プロメガポエチンポリペプチド、ＮＦκΒ活性化受容体リガンドポリペプチド、ストロマ細胞由来因子１ポリペプチド、アドレノメデュリンポリペプチド、アンギオポエチンポリペプチド、自己分泌型細胞運動刺激因子ポリペプチド、骨形成タンパク質ポリペプチド、毛様体神経栄養因子ポリペプチド、インターロイキン−６ポリペプチド、上皮増殖因子ポリペプチド、エフリンＡ１ポリペプチド、エフリンＡ２ポリペプチド、エフリンＡ３ポリペプチド、エフリンＡ４ポリペプチド、エフリンＡ５ポリペプチド、エフリンＢ１ポリペプチド、エフリンＢ２ポリペプチド、エフリンＢ３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２３ポリペプチド、ウシ胎児成長ホルモン（Ｆｏｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎ）ポリペプチド、グリア細胞由来神経栄養因子ポリペプチド、ニュールツリンポリペプチド、パーセフィンポリペプチド、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）ポリペプチド、増殖分化因子９ポリペプチド、肝癌由来増殖因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、インスリン様増殖因子−１ポリペプチド、インスリン様増殖因子−２ポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログ、ＩＬ−３ポリペプチド、ＩＬ−４ポリペプチド、ＩＬ−５ポリペプチド、ＩＬ−６ポリペプチド、ＩＬ−７ポリペプチド、ケラチノサイト増殖因子ポリペプチド、遊走刺激因子ポリペプチド、マクロファージ刺激タンパク質ポリペプチド、ミオスタチンポリペプチド、ニューレグリン１ポリペプチド、ニューレグリン２ポリペプチド、ニューレグリン３ポリペプチド、ニューレグリン４ポリペプチド、脳由来神経栄養因子ポリペプチド、神経成長因子ポリペプチド、ニューロトロフィン−３ポリペプチド、ニューロトロフィン−４ポリペプチド、胎盤増殖因子ポリペプチド、血小板由来増殖因子ポリペプチド、レナラーゼポリペプチド、抗アポトーシス生存因子ポリペプチド、Ｔ細胞増殖因子ポリペプチド、トロンボポエチンポリペプチド、形質転換増殖因子アルファポリペプチド、形質転換増殖因子ベータポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファポリペプチド、血管内皮増殖因子ポリペプチド、およびＷｎｔシグナル伝達経路ポリペプチドからなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２６． 以下の式（ＩＩＩ）の構造：
Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩＩ）
（式中、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
Ｘ１は、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり；
Ｘ２は、リンカーであり；かつ
Ｘ３は、治療用化合物である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２７． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、表４に記載されているアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩＩ−２５またはＩＩＩ−２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２８． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩＩ−２５またはＩＩＩ−２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−２９． Ｘ２が、切断可能なリンカーである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３０． Ｘ２が、切断不可能なリンカーである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３１． Ｘ２が、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
（式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合しており、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである）
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３２． Ｘ２が、Ｋ−１およびＫ−１９からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３３． Ｘ２が、
Figure 2021533183
（式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合している）
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３４． Ｘ２が、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３５． Ｘ２が、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３６． ｍが１である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３７． ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３８． ｍが、１、２または３である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−３９． ｍが、２、３、４または５である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４０． Ｘ３が、免疫調節剤である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４１． Ｘ３が、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−４０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４２． Ｘ３が、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；イミダゾリウム−キノキサリン、およびＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）からなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４３． Ｘ３が、ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４４． Ｘ３が、がん化学療法剤である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４５． Ｘ３が、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３９、またはＩＩＩ−４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４６． Ｘ３が、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３９、またはＩＩＩ−４４〜ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４７． Ｘ３が、モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブからなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３９、またはＩＩＩ−４４〜ＩＩＩ−４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４８． Ｘ３が、モノメチルオーリスタチンＥである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３９、ＩＩＩ−４４〜ＩＩＩ−４５、またはＩＩＩ−４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−４９． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
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Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである。ｑは、１、２、３または４である。ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）
からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５０． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５１． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５２． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
Figure 2021533183
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からなる群より選択される、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５３． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−３２である、実施形態ＩＩＩ−５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５４． ｎが、２、３、４、５、６、７、８または９である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５５． ｎが、３、４、５、６、７または８である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５６． ｎが、４、５、６または７である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５７． ｎが、５または６である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−５８． 実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５７またはＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−１０５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体と、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ−５９． 実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５７またはＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−１０５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、対象の障害を治療する方法であって、当該障害が免疫障害またはがんである、方法。
実施形態ＩＩＩ−６０． 実施形態ＩＩＩ−５８に記載の医薬組成物の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、対象の障害を治療する方法であって、当該障害が免疫障害またはがんである、方法。
実施形態ＩＩＩ−６１． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩＩ−５９またはＩＩＩ−６０に記載の方法。
実施形態ＩＩＩ−６２． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、実施形態ＩＩＩ−６１に記載の方法。
実施形態ＩＩＩ−６３． 障害が、がんである、実施形態ＩＩＩ−５９またはＩＩＩ−６０に記載の方法。
実施形態ＩＩＩ−６４． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩＩ−６１に記載の方法。
実施形態ＩＩＩ−６５． その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５７またはＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−１０５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩＩ−６６． その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における実施形態ＩＩＩ−５８に記載の医薬組成物の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩＩ−６７． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５７またはＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−１０５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用。
実施形態ＩＩＩ−６８． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩＩ−５８に記載の医薬組成物の使用。
実施形態ＩＩＩ−６９． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５７またはＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−１０５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩＩ−７０． その必要のある対象の障害を治療するための、実施形態ＩＩＩ−５８に記載の医薬組成物の使用であって、当該障害が免疫障害またはがんである、使用。
実施形態ＩＩＩ−７１． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩＩ−６５〜ＩＩＩ−７０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態ＩＩＩ−７２． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、実施形態ＩＩＩ−７１に記載の使用。
実施形態ＩＩＩ−７３． 障害が、がんである、実施形態ＩＩＩ−６５〜ＩＩＩ−７０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態ＩＩＩ−７４． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩＩ−７３に記載の使用。
実施形態ＩＩＩ−７５． その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−５７またはＩＩＩ−８７〜ＩＩＩ−１０５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体であって、当該障害が免疫障害またはがんである、化合物。
実施形態ＩＩＩ−７６． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩＩ−７５に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩＩ−７７． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、実施形態ＩＩＩ−７６に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩＩ−７８． 障害が、がんである、実施形態ＩＩＩ−７５に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩＩ−７９． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩＩ−７８に記載の使用のための化合物。
実施形態ＩＩＩ−８０． その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、実施形態ＩＩＩ−５８に記載の医薬組成物であって、当該障害が免疫障害またはがんである、医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ−８１． 障害が、免疫障害である、実施形態ＩＩＩ−８０に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ−８２． 免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、実施形態ＩＩＩ−８１に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ−８３． 障害が、がんである、実施形態ＩＩＩ−８０に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ−８４． がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、実施形態ＩＩＩ−８３に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態ＩＩＩ−８５． 表４に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
実施形態ＩＩＩ−８６． 配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
実施形態ＩＩＩ−８７． Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なる部位でＸ１に結合している、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−４８またはＩＩＩ−５４〜ＩＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−８８． Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３４、ＩＩＩ−３６〜ＩＩＩ−４８またはＩＩＩ−５４〜ＩＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−８９． Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なるＬｙｓ残基でＸ１に結合している、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３３、ＩＩＩ−３５〜ＩＩＩ−４８またはＩＩＩ−５４〜ＩＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９０． Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３４またはＩＩＩ−３６〜ＩＩＩ−４８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９１． Ｘ２ｂが、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−４、Ｋ−６、Ｋ−８、Ｋ−１１、Ｋ−１３、Ｋ−１５、Ｋ−１７およびＫ−１８からなる群より選択され、Ｘ２ｃが、Ｋ−１９である、実施形態ＩＩＩ−９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９２． Ｘ２ｂが、Ｋ−１であり、Ｘ２ｃが、Ｋ−１９である、実施形態ＩＩＩ−９０またはＩＩＩ−９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９３． ｎ１が、２または３であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩＩ−９０〜ＩＩＩ−９２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９４． ｎ１が、２であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩＩ−９０〜ＩＩＩ−９２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９５． ｎ１が、３であり、ｎ２が、１である、実施形態ＩＩＩ−９０〜ＩＩＩ−９２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９６． ｎ１が、１、２、３、４または５であり、ｎ２が、１、２または３である、実施形態ＩＩＩ−９０〜ＩＩＩ−９２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９７． Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９８． Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−９９． Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂが、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１００． 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−４９であり、Ｘ１が、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１は、２または３であり、ｎ２は、１である、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１０１． ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドは、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む、実施形態ＩＩＩ−９７〜ＩＩＩ−１００のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１０２． Ｘ２が、Ｘ２ｂであり、Ｘ２ｂが、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ１であり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３４、ＩＩＩ−３６〜ＩＩＩ−４８、またはＩＩＩ−５４〜ＩＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１０３． Ｘ２が、Ｘ２ｃであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ２であり、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−３４、ＩＩＩ−３６〜ＩＩＩ−４８、またはＩＩＩ−５４〜ＩＩＩ−５７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１０４． Ｘ３が、ペボネディスタットである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
実施形態ＩＩＩ−１０５． Ｘ３が、ペボネディスタットである、実施形態ＩＩＩ−２４〜ＩＩＩ−４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに解説されるが、それらは、本明細書に記載される特定の手順に対し、範囲または主旨において本開示を限定するものとはみなされないものとする。実施例は、特定の実施形態を解説するために提示されるものであり、実施例により本開示の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。さらに本開示の主旨、および／または添付の請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、改変および均等が再分類され得ることを理解されたい。
化合物の合成
本開示の化合物は、当業者に公知の技術および材料を使用して合成されることができる。本開示化合物の開始材料は、標準的な技術と、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ａｓｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．（ニュージャージー州ニューブランズウィック）、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サウスカロライナ州コロンビア）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（英国コーンウォール）、Ａｒｃｏｓ（ペンシルバニア州ピッツバーグ）、およびＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（メリーランド州ロックビル）から入手可能なものなど、市販の前駆材料を使用して取得してもよい。
本開示化合物を合成するための本明細書に記載の手順には、保護と脱保護の１つ以上の工程が含まれる場合がある（例えば、アセタール基の形成と除去）。さらに本明細書に開示される合成手順には、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの様々な精製法が含まれ得る。また、例えば水素および炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線分光法および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶解析法、元素分析（ＥＡ）などの化学反応生成物の同定と定量のための様々な技術が当化学分野において公知である。さらに同定、定量および精製に、ＨＰＬＣと質量分析（ＭＳ）を使用することもできる。
ある態様では、例えば本開示に利用される生物活性ポリペプチドまたはホモログの作製に関し、または本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体の生物活性の評価に関し、本開示の実施は、別段が示唆されない限り、当分野の通常の技能の範囲内にある分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の標準的な技術を採用する。そうした技術は、文献内で完全に説明されている。“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，”ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，”（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９４）、およびＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９９２）は、本出願で使用される多くの用語に関して当業者に一般的な説明を与えるものである。
本明細書のスキームは、特定の開始材料と産物を解説しているが、当業者であれば、本明細書の教示内容と組み合わせて公知の方法および材料を使用し、多くの置き換えパターンが為され得ることを理解するであろう。
合成実施例１：無痕跡アンモニウムリンカー合成
Figure 2021533183
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（クロロメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド １３の合成：化合物７（８００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）と混合し、溶液が均質になるまで８０℃に加熱した。１５分後、反応混合液を室温まで冷却し、続いて０℃まで冷却した。この溶液に塩化チオニル（１１３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで氷冷水でゆっくりとクエンチし、固形物を形成させ、これをろ過して、３８０ｍｇを回収した。ろ過液を乾燥するまで蒸発させ、エチルエーテルで粉末化させ、さらに９６％の収率で４００ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５９０．３（ＭＨ）＋，５９１，５９２．
４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−１−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル）−７−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（スルファモイルオキシ）メチル）シクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イウムの合成：化合物１３（７０．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）とＭＬＮ ４９２４（５０．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（２０ｍｇ、０．０６２ｕｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を４０℃で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１％の収率で１５ｍｇの所望の生成物を得た。
合成実施例２：グルクロニドリンカー合成
Figure 2021533183
アミノアルコールを、Ｆｍｏｃ−β−アラニンの酸塩化物と反応させて、グルクロニドのＦｍｏｃ保護アミノ酸を選択的に形成させた。ビス−４−ニトロフェニル炭酸塩を使用した４−ニトロフェニル炭酸塩の生成でアルコールを活性化させた。薬剤搭載物との反応により、炭酸結合を介したグルクロニドへの薬剤の付加を発生させることができる。Ｆｍｏｃ基の脱保護を行い、次いで酢酸塩の加水分解と、マレイミドリンカーへのアミド結合の形成により、利用可能なシステイン残基への結合の準備が整った化合物が生成される。
合成実施例３：切断不可能なシステイン結合
Figure 2021533183
ＭＬＮ４９２４上のヒドロキシル基は、塩基で脱プロトン化させ、１−アジド−２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エタンと反応させることで、還元を受けて、アミノグリコール側鎖を有するＭＬＮ４９２４の誘導体を生成することができる化合物が作製される。アミノグリコール側鎖をＳＭＣＣと反応させて、ＭＬＮ４９２４の切断不可能な結合を生じさせることができる。タンパク質のシステイン残基を本化合物のマレイミド部分に付加させて、切断不可能な薬剤結合体の生物結合を生じさせることができる。
合成実施例４：切断不可能なシステイン結合
Figure 2021533183
合成実施例３と同様の方法で、同じＭＬＮ４９２４のアミノ−グリコール誘導体を、パーフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノアートと反応させて、薬剤搭載物とのヘキサンアミド結合を生成することができる。これは、対象タンパク質のシステインの付加に使用することができる切断不可能なリンカーの別の例である。
合成実施例５：リンカーの一般的合成
リンカー１
Figure 2021533183
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
エチレングリコールを、水酸化カリウム水溶液および塩化トルエンスルホニルと反応させ、非常に良好な収率で両方のヒドロキシル基をスルホニル化させた。得られたビス−トシルグリコールをマイルドな条件を使用して１等量のジ−ｔｅｒｔブチルイミノジカルボン酸塩と反応させて、ビス−Ｂｏｃ−アミノグリコールトシル酸塩を生成した。続いて臭化ブロミドと反応させて、対応するビス−Ｂｏｃ−アミノグリコール臭化物を得た。
リンカー２
Figure 2021533183
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
リンカー２の合成は、ヨウ化ナトリウムとアジ化ナトリウムを使用した原位置Ｆｉｎｋｌｅｓｔｅｉｎ反応を介したクロロエトキシ−エトキシエタノールの塩素原子とアジド基の置換で開始された。次いでアジドの還元が、非常にマイルドな条件下でトリフェニルホスフィンを用いて実施された。得られたアミノ基をただちにＢｏｃ無水物を使用してＢｏｃ基で保護した。最後にヒドロキシル基を、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素を使用して臭化物へと転換した。
リンカー３
Figure 2021533183
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
リンカー３は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボン酸塩と炭酸カリウムを使用して１，２−ビス（２−ヨードエトキシ）エタンから一工程で合成され、良好な収率で生成物を得た。
カルボニルリンカー
以下に示されるカルボニルリンカーは、−７８℃でＢｕＬｉを使用したＭＬＮ４９２４上のヒドロキシ基の最初の脱保護、次いでＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジル炭酸塩（ＤＳＣ）の添加により合成され、ＭＬＮ４９２４のスクシンイミジル炭酸塩を形成することができる。この中間体はアミノ基およびヒドロキシ基との反応性が高く、炭酸塩とカルボン酸塩の形成が誘導される。最初の例では、ヒドロキシは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを置換し、炭酸塩の形成を生じさせる。二番目の例では、アミノ基が置換に使用され、カルバミン酸基の形成が生じる。
Figure 2021533183
Ｘは、例えばハロゲン、メシル酸塩、トシル酸塩などの脱離基であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
エーテルリンカー
以下に示されるエーテルリンカーに関し、ＭＬＮ４９２４のヒドロキシル基は再度、強塩基で脱プロトン化され、優れた脱離基を有する保護アミノグリコール側鎖と反応された。ヒドロキシアニオンは、置換反応を通じて側鎖と反応し、エーテル結合を形成する。その後、マイルドな条件下でアミノ保護基は除去される。アミノ基は、薬剤リンカーを付加するための様々な反応で反応することができる。
Figure 2021533183
Ｘは、例えばハロゲン、メシル酸塩、トシル酸塩などの脱離基である。
切断可能なリンカー１
Figure 2021533183
Ｆｍｏｃ−バリン２の合成：バリン（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）と混合し、ＮａＨＣＯ３（７１．８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）固形物を数回に分けて添加しながら、素早く攪拌した。得られた混合液を素早く攪拌し、０℃に冷却した。この混合液に塩化Ｆｍｏｃ（１２．２ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応温度を５℃未満に維持した。得られた混合液を０℃で９０分間攪拌し、次いで室温まで一晩加温させた。
得られた混合液を、ｐＨ２．０まで１．０Ｍ ＨＣｌを用いて酸化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５〜４０％）を用いた重力クロマトグラフィーにより精製して、７０％の収率で１０．１ｇの白色固形物を得た。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−Ｌ−バリナート ３の合成：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５１０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と混合し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解したＤＣＣ（６０９ｍｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合液を２時間、０℃に維持し、次いで室温まで一晩加温させた。
混合液をろ過し、固形物をＴＨＦで洗浄した。得られ得たろ過液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて乾燥させた。残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用した重力クロマトグラフィーにより精製して、９６％の収率で１．２３ｇを得た。計算値、４３６．４６；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ）＋，４５９。
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン酸 ４の合成：シトルリン（４２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）固形物と混合し、水（６．０ｍＬ）に溶解させた。この混合液に化合物３（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を加えた。混合液を５分間攪拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて、反応混合液を一晩室温で攪拌した。
１５％クエン酸溶液（１１．５ｍＬ）を攪拌しながら反応混合液に加え、沈殿物が形成された。ＥｔＯＡｃ ／ｉ−ＰｒＯＨ（３ｘ１５ｍＬ）の９：１混合液を用いて混合液を抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて乾燥させ、残留物を得た。残留物をエーテルでソニケートし、反復させた。白色固形物が形成され、これをろ過により集めて真空下で乾燥させて、８７％の収率で１．０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４９６．５６（ＭＨ）＋，４９７，（Ｍ＋Ｎａ）＋，５１９。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸塩 ５の合成：Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ ４（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）とｐ−アミノベンジルアルコール（４９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ）の１：１溶液に溶解させた。この混合液に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（９９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコをホイルでラップし、フードの光を消しながら、反応物を室温で４８時間攪拌した。
反応混合液を蒸発させて乾燥させ、得られた固形物をエーテルで破砕した。懸濁液をエーテル中で一晩攪拌し、次いでろ過して黄色固形物を得た。再度固形物をエーテルで洗浄し、８７％の収率で９９０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５７２．６６（ＭＨ）＋，５７３，（Ｍ＋Ｎａ）＋，５９５。
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−ウレイドペンタンアミド ６の合成：化合物５（４．０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、ジエチルアミン（１４ｍＬ）を加えた。反応混合液を２４時間攪拌した。
反応混合液を蒸発させて乾燥させ、残留物を得た。ジクロロメタンで残留物を破砕し、定量的収率で２．５ｇの薄茶色の固形物を得た。化合物を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘキサンアミド ７の合成：化合物６（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、６−マレイミドヘキサン酸およびペンチルフルオロフェニルエステルと混合し、ＭＨＰｆ（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌させた。
反応混合液から溶媒を蒸発させ、残留物を得た。残留物をエーテルで破砕し、得られた固形物をろ過した。固形物をエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、９５％の収率で５７０ｍｇの固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ５７２．６６，（ＭＨ）＋，５７３，（Ｍ＋Ｎａ）＋，５９５。
１１−ｂの合成
Figure 2021533183
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸１０−ｂの合成：無水マレイン酸（５．０ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ）を、６−アミノカプロン酸（６．６９ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ）と混合し、酢酸（４５ｍＬ）を加えた。得られた混合液を一晩１２０℃に加熱した。（最初は反応混合液は透明な明るいオレンジ色の溶液となったが、その後は白色のスラリーが形成された）。
オレンジ色の溶液を室温に冷却させた。トルエン（１００ｍＬ）を加え、反応混合液を蒸発させて乾燥させた。トルエン共沸混合をさらに２回反復した。得られた混合液をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、定量的収率でオレンジ色の固形物を得た。
パーフルオロフェニル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノアート１１−ｂの合成：カルボン酸１０−ｂ（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）とペンタフルオロフェノール（３．５６ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液にＤＣＣ（４．０ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を２時間、０℃で攪拌し、次いで室温まで一晩加温させた。
反応混合液を蒸発させて乾燥させ、残留物を得た。残留物を１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９０％の収率で５．９８ｇを得た。
切断可能なリンカー２
Figure 2021533183
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）炭酸塩１２−ｂの合成：化合物７（１．３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とビス（４−ニトロフェニル）炭酸塩（１．３４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌させた。反応混合液を蒸発させて乾燥させ、残留物をエーテルで洗浄した。
切断可能なリンカー３
Figure 2021533183
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル 三酢酸塩１９の合成：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩１８（２．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、３３％ ＨＢｒのＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下して加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで加温した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、オレンジ色のシロップを得た。トルエンを加え、残留物をさらに３回蒸発させて乾燥させた。同じ共沸プロセスをエーテルを用いて反復し、８２％の収率で１．７５ｇの薄ベージュ色の固形物を得た。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩２０の合成：上述の臭化物（２．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（８２２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、および酸化銀（１．５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）を用いて混合した。得られた混合液を暗所中、一晩攪拌した。
反応混合液をセライトを通して濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。ろ過物を元の量の１／３まで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層に飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合液を３０分間攪拌した。反応混合液をセライトを通してろ過し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、収率７３．５％で１．７５ｇの黄色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８３．４（ＭＨ）＋，５０６
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩２１の合成：上述のアリールアルデヒド（１．５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）とＩＰＡ（３．５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）固形物を１０分かけて３回に分けて加えた。添加後、温度は１時間、０℃に維持された。反応液を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に注いだ。反応混合液を３０分間攪拌し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で戻し抽出し、有機層を１つにまとめてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて油状固形物を得た。トルエンを混合液に加え、さらに２回蒸発させて乾燥させ、９０％の収率で１．３５ｇの白色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４８５．４，（Ｍ＋Ｎａ）＋，５０８。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩２２の合成：上述からのニトロ−ベンジルアルコール（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。風船中の水素ガスを加え、混合液を室温で３日間攪拌した。
水素雰囲気を抜き、窒素で３回置き換えた。反応液からＰｄ／Ｃをセライトを通じてろ過し、ろ過液を蒸発させて乾燥させた。固形物として定量的収率の９３７ｍｇが単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ４５５．４，（ＭＨ）＋，４５６，（Ｍ＋Ｎａ）＋，４７８。
Figure 2021533183
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバミン酸塩 ２３の合成：Ｆｍｏｃ−β−アラニン（３．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化チオニル（６．０ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を窒素雰囲気下、室温でソニケートした。２時間後、反応液を蒸発させて乾燥させ、残留物を得た。トルエンを残留物に加え、さらに２回混合液を蒸発させて乾燥させ、９５％の収率で生成物として白色固形物を得た。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩２４の合成：アニリン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７６６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５分間攪拌し、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバミン酸塩（８９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、残留物を得た。残留物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。８７％の収率で、１．４３ｇの黄色で粘り気のある固形物が単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ ７４８．７，（ＭＨ）＋，７４９，（Ｍ＋Ｎａ）＋，７７１。
ベンジルアルコール（１．５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に、ビス（４−ニトロフェニル炭酸塩（１．２２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、滴下してゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌させた。反応液を蒸発させて乾燥させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
合成実施例６：エーテルリンカーの合成
Figure 2021533183
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸塩 ５５の合成：トリエチレングリコール（２６．７ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウム金属（５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。全てのナトリウムが溶けるまで３時間、得られた混合液を攪拌した。明黄色溶液にｔｅｒｔ−ブチル−アクリル酸塩（１２．０ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。
蒸発により有機溶媒を除去し、ブラインを得られた残留物に加えて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発させて乾燥させ、１５．８ｇ（収率６９．２％）の透明油状物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2021533183
Ｒは、ＨまたはＢｒである。ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸５７Ａの合成：無水マレイン酸（１１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＲはＨである）と、３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を混合し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩１０５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。トルエン（５ｍＬ）を加え、混合液をさらに２回蒸発させて乾燥させた。反応生成物は非常に純粋であり、これを精製することなく次の反応に使用した。
３−（２−（２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸塩５８Ａの合成：酸（３４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ペンタフルオロフェノール（２０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（２３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合液を２時間、０℃で攪拌し、次いで室温まで一晩加温させた。混合液を蒸発させて乾燥させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４４％の収率で２３０ｍｇの半固形物を得た。
３−（２−（２−（２−（３，４−ジブロモ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸５７Ｂの合成：無水ジブロモマレイン酸（２８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、ＲはＢｒである）と、３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を混合し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩１０５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。トルエン（５ｍＬ）を加え、混合液をさらに２回蒸発させて乾燥させた。反応生成物は非常に純粋であり、これを精製することなく次の反応に使用した。
パーフルオロフェニル３−（２−（２−（２−（３，４−ジブロモ−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸塩５８Ｂの合成：酸（５１８．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、ペンタフルオロフェノール（２０７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を混合し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（２３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合液を２時間、０℃で攪拌し、次いで室温まで一晩加温させた。混合液を蒸発させて乾燥させ、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４２％の収率で２９８ｍｇの半固形物を得た。
合成実施例７：生物活性ポリペプチドへの治療用化合物の結合
ＩＬ２−ＦＩＴＣ結合物
組み換えヒトＩＬ−２（配列番号４、表４）（２０μｍｏｌ）とＦＩＴＣ−マレイミド（２等量）を一晩、５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４中、２１℃で攪拌した。反応混合液を、Ｈｉｔｒａｐ ５ｍＬ脱塩カラムと、ＡＫＴＡ Ｓｔａｒｔクロマトグラフィーシステムを使用したサイズ排除クロマトグラフィーにより精製して、結合体ＩＬ２−ＦＩＴＣを得た。この結合体は、図７および生物学的実施例３で使用された結合体である。
ＩＬ２−Ｂｉｓ−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４結合体
チオレドキシン−ＩＬ−２融合タンパク質（配列番号２、表４）標識工程で、５０μＭのタンパク質と、５等量のマレイミド−ジペプチド−ＭＬＮ−４９２４リンカー（構造Ａ−１、表３）を最初に反応させ、４時間、２１℃で攪拌した。反応混合液を、上述のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製して、次いで５０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．８中、５等量のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）と３７℃で３０分間反応させた。次いでジブロモマレイミド−ジペプチド−ＭＬＮ−４９２４リンカー（構造Ａ−５１、表３）（４等量）を加え、反応物を２１℃で２４時間攪拌した。反応混合液を上述のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製して、結合体ＩＬ２−Ｂｉｓ−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４を得た。この結合体は、図６Ｂの下のパネル、図１３、図１４、ならびに生物学的実施例２、および９−１１で使用された３〜４：１結合体である。
ＩＬ２−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４結合体
チオレドキシン−ＩＬ−２融合タンパク質（配列番号２、表４）標識工程で、５０μＭのタンパク質と、５等量のマレイミド−ジペプチド−ＭＬＮ−４９２４リンカー（構造Ａ−１、表３）を反応させ、４時間、２１℃で攪拌した。反応混合液を、Ｈｉｔｒａｐ ５ｍＬ脱塩カラムと、ＡＫＴＡ Ｓｔａｒｔクロマトグラフィーシステムを使用したサイズ排除クロマトグラフィーにより精製して、結合体ＩＬ２−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４を得た。この結合体は、図６Ｂの下のパネル、および生物学的実施例２で使用された１：１結合体である。
ＩＬ２−ＶＣ−ＭＭＡＥ結合体１
ＭＭＡＥで標識されたＩＬ−２については、５０μＭのタンパク質（配列番号４、表４）と、５等量のマレイミド−ジペプチド−ＭＭＡＥリンカー（構造Ａ−３２、表３）を最初にリン酸緩衝液ｐＨ７．４中で反応させ、４時間、２１℃で攪拌した。反応混合液を上述のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製して、結合体ＩＬ２−ＶＣ−ＭＭＡＥを得た。この結合体は、図６Ａの下のパネルおよび図８、ならびに生物学的実施例１および４で使用された１：１結合体である。
ＩＬ２−ＶＣ−ＭＭＡＥ結合体２
Figure 2021533183
ＩＬ−２（配列番号４、表４）は、５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で、ＰＢＳ中で調製された。ＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ａｚｉｄｅ（Ｔｈｅｒｍｏ社）は、１００ｍＭ溶液のストック溶液としてＤＭＳＯ中で調製された。ＮＨＳ試薬と、タンパク質サンプルを１ｍＭ（１５等量）の最終濃度で反応させ、反応液を室温で３０分間インキュベートした。反応は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌを加え、次いで氷上で５分間インキュベーションすることにより停止させた。次いで反応混合液全体を、Ａｋｔａ ｓｔａｒｔｅｒクロマトグラフィーセットアップ中、Ｈｉｔｒａｐ脱塩カラムを使用して脱塩した。
次いで、６０μＭのアジド誘導体化ＩＬ−２と、１０モルの過剰量のアセチレン−バリン−シトルリン−ＭＭＡＥ結合構築体（Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を、０．５ｍＭのＣｕ−ＴＢＴＡ錯体と０．５ｍＭのアスコルビン酸を含有するＰＢＳ緩衝液中、２１℃で１６時間、インキュベーションした。ＩＬ２−ＶＣ−ＭＭＡＥは、サイズ排除クロマトグラフィー（Ｈｉｌｏａｄ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ Ｓ７５ ｐｇ、ＧＥ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）により精製された。薬剤とタンパク質のモル比は、Ｗａｋａｎｋａｒ Ａ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｇｏｋａｒｎ Ｙ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＦＳ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．ＭＡｂｓ．２０１１；３（２）：１６１−７２に記載されるように計算された。この結合体は、図６Ａの下のパネル、および生物学的実施例１で使用された３：１結合体である。
概略的な生物学的情報
本明細書において使用されるＩＬ−２ポリペプチドは、公知の技術、例えば、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，”Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ＳＡ，Ｇｒｉｍｍ ＥＡ，ＭｃＧｒｏｇａｎ Ｍ，Ｄｏｙｌｅ Ｍ，Ｋａｗａｓａｋｉ Ｅ，Ｋｏｔｈｓ Ｋ，Ｍａｒｋ ＤＦ，１９８４ Ｍａｒ ３０；２２３（４６４３）：１４１２−４に記載される技術を使用して大腸菌で産生された。
生物学的実施例１：がん化学療法剤−ＩＬ−２ポリペプチド結合体を用いたＣＤ３＋Ｔ細胞芽球の処置
初代マウスＩＬ−２依存性細胞株であるＣＴＬＬ−２（ＡＴＣＣ）を、１０Ｕ／ｍＬの組み換えマウスＩＬ−２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社）を用いて７２時間刺激した。細胞をしっかりと洗浄し、完全培地（ＲＰＭＩ／１０％ ＦＣＳ）中で２０時間休息させ、その後、モノメチルオーリスタチン（ＭＭＡＥ）（Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）の濃度を上昇させながら、９６ウェルプレート中、５０，０００細胞／ウェル、１００μＬの完全培地中で、６０ｐＭの組み換えヒトＩＬ−２（配列番号１、表４）で刺激した。４８時間の刺激後、培養ウェルを、２０μＬのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ ９６ ＡｑｕｅｏｕｓＯｎｅ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いてパルスし、さらに４時間インキュベートした。プレートを、４９０ｎＭの吸光度で測定し、結果を吸光度とＭＭＡＥ濃度の関係性としてグラフ化した（図６Ａ、上のパネル）。
初代マウスＩＬ−２依存性細胞株であるＣＴＬＬ−２（ＡＴＣＣ）を、１０Ｕ／ｍＬの組み換えマウスＩＬ−２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社）を用いて７２時間刺激した。細胞をしっかりと洗浄し、２０時間、完全培地（ＲＰＭＩ／１０％ ＦＣＳ）中で休息させ、その後、合成実施例７に記載されるように調製された、完全培地のみ（ｍｅｄ）、６０ｐＭの組み換えＩＬ−２（ＩＬ−２）、６０ｐＭの組み換えＩＬ−２と５０ｎＭのＭＭＡＥ（Ｃｏｍｂｏ）、ジペプチドリンカーを介して１：１のモル比で組み換えＩＬ−２（６０ｐＭ）がＭＭＡＥに結合している結合体（Ｃｏｎｊ．１：１）、またはジペプチドリンカーを介して３：１のモル比で組み換えＩＬ−２（６０ｐＭ）がＭＭＡＥに結合している結合体（Ｃｏｎｊ．３：１）のいずれかで刺激された。培養セットは、２４時間および４８時間インキュベーションされ、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標） Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて活性について細胞を分析した。結果は、４８時間でのＩＬ−２で得られた値を１００％として使用して、期間中の測定値の生細胞の割合としてグラフ化された（図６Ａ、下のパネル）。
生物学的実施例２：ＮＥＤＤ化阻害剤−ＩＬ−２ポリペプチド結合体を用いたＣＤ３＋Ｔ細胞芽球の処理
ＣＴＬＬ−２培養は、各処理条件に対する細胞を、Ｔ７５フラスコにおいて、１００ｐＭの組み換えヒトチオレドキシン−ＩＬ−２融合タンパク質（配列番号２、表４）を含有する２５ｍＬの培地中、Ｎｅｄｄ８阻害剤（ＭＬＮ４９２４、Ｎ８ Ｉｎｈ）（Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社）の濃度を上昇させながら、１００，０００細胞／ｍＬで培養した点を除き、生物学的実施例１と同様に確立された。２４時間後、細胞を洗浄し、遠心分離で沈殿させて、ＩＰ溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ７．６、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ ％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム、およびプロテアーゼ阻害剤）中、氷上で３０分間溶解させた。溶解物を、２１，０００ｘｇで１５分間、４℃で遠心分離させて上清を集め、抗マウス／ラット／ヒトＣＵＬ５抗体（Ｆ６）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて免疫沈降させた。免疫複合体は、プロテインＡ／Ｇアガロースビーズにより捕捉され、しっかりと洗浄され、ＳＤＳサンプル緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）中、９５℃で５分間加熱された。サンプルを電気泳動し、ＰＶＤＦ膜へとブロッティングして、ＨＲＰ−結合抗Ｎｅｄｄ８抗体（Ｈ２）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）とＨＲＰ−結合抗ＣＵＬ５（Ｆ６）で続けてプローブした。ウェスタンブロットは、化学発光基質（（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｉｃｏ）（Ｔｈｅｒｍｏ社）で発色させ、フィルムに露出させた。フィルムをスキャンし、画像をＴＩＦＦファイルとして取得して、ｉｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）を使用して濃度測定を行った。データは、各サンプルについて、抗ＣＵＬ５−ＨＲＰ抗体により生じたシグナルに対して正規化された、抗Ｎｅｄｄ８−ＨＲＰシグナルにより生じたフィルム上のゲルバンドの濃度レベルの関数としてグラフ化されている（図６Ｂ、上のパネル）。
培養は、生物学的実施例２で上述されたように確立され、指定期間、合成実施例７に記載されるように調製された１００ｐＭの組み換えヒトＩＬ−２（ＩＬ−２）、完全培地（ｍｅｄ）、１００ｐＭ ＩＬ−２と２００ｎＭのＮｅｄｄ８阻害剤（Ｃｏｍｂｏ）、ジペプチドリンカーを介して１：１のモル比（Ｃｏｎｊ．１：１）または３〜４：１のモル比（Ｃｏｎｊ．３−４：１）でＮｅｄｄ８阻害剤がＩＬ−２ポリペプチドに結合している結合体のいずれかで刺激された。溶解物は、細胞溶解緩衝液が、ｐＳＴＡＴ５ ＥＬＩＳＡキットにより提供された点を除き、上述のように調製された。ｐＳＴＡＴ５値は、吸光プレートリーダーを使用して、ＥＬＩＳＡキットメーカーの説明書（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に従い測定された。データは、時間関数として、Ｏ．Ｄ．（吸光度）シグナルとしてグラフ化されている（図６Ｂ、下のパネル）。
生物学的実施例３：ＭＣ−ＦＩＴＣとのＩＬ−２ポリペプチド結合体の分析
Ｃ５７Ｂｌ６マウスを安楽死させ、脾臓とリンパ節をプールし、単一細胞懸濁液を多論文（１）に記載されるように調製した。細胞は、抗ＣＤ３−Ｃｙ ５．５抗体および抗ＣＤ４−ＰＥ抗体で染色され、二重陽性細胞を、Ｓ３セルソーター（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）でソーティングした。ソーティングされた細胞を洗浄し、ＦＩＴＣ−結合組み換えＩＬ−２（配列番号４、表４、合成実施例７に記載されるように調製された）とともに４℃で１時間インキュベートし、次いで４℃でしっかりと洗浄して受容体の内部移行を妨げた。細胞はＦＡＣＳ（Ｂｉｏ−ＲＡＤ Ｓ３）により、ＦＩＴＣ蛍光に関して分析された（図７）。
（１） Ｓｕ Ｌ，Ｃｒｅｕｓｏｔ ＲＪ，Ｇａｌｌｏ ＥＭ，Ｃｈａｎ ＳＭ，Ｕｔｚ ＰＪ，Ｆａｔｈｍａｎ ＣＧ，Ｅｒｍａｎｎ Ｊ．Ｍｕｒｉｎｅ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆａｉｌ ｔｏ ｕｎｄｅｒｇｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−２ ｇｅｎｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４ Ｏｃｔ １５；１７３（８）：４９９４−５００１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１５４７００４２．
生物学的実施例４：細胞活性に対する、ＩＬ−２ポリペプチド−がん化学療法剤結合体の影響分析
Ｃ５７Ｂｌ６マウスを安楽死させ、脾臓とリンパ節をプールし、単一細胞懸濁液を多論文（１）に記載されるように調製した。細胞は、抗ＣＤ３−Ｃｙ ５．５抗体および抗ＣＤ４−ＰＥ抗体で染色され、二重陽性細胞を、Ｓ３セルソーター（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社）でソーティングした。ソーティングされた細胞を洗浄し、磁気ビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ、マウスＴ細胞活性化物質、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）と連結された抗マウスＣＤ３抗体と抗ＣＤ２８抗体の組み合わせを用いて、完全培地中で７２時間刺激した。次いで細胞を洗浄し、２４時間、完全培地中で休息させ、１ｎＭの組み換えＩＬ−２のみ、ジペプチドリンカーを介してＭＭＡＥが組み換えＩＬ−２（配列番号３、表４）に結合している結合体（合成実施例７に記載されるように調製された）、または５０μＭの遺伝毒性薬剤のエトポシドで２４時間刺激した。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ／Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を用いて、ＦＡＣＳ装置（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｓ３、図８）を使用して活性に関して細胞を分析した。
（１） Ｓｕ Ｌ，Ｃｒｅｕｓｏｔ ＲＪ，Ｇａｌｌｏ ＥＭ，Ｃｈａｎ ＳＭ，Ｕｔｚ ＰＪ，Ｆａｔｈｍａｎ ＣＧ，Ｅｒｍａｎｎ Ｊ．Ｍｕｒｉｎｅ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆａｉｌ ｔｏ ｕｎｄｅｒｇｏ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＩＬ−２ ｇｅｎｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４ Ｏｃｔ １５；１７３（８）：４９９４−５００１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１５４７００４２。
生物学的実施例５：アレルギー疾患および自己免疫性疾患を有する患者に共通した欠損の特定
Ｔｒｅｇは、３人の健康な血液バンク対照から精製され、ＴｒｅｇのｐＳＴＡＴ５は、低用量ＩＬ−２（１ｎｇ／ｍｌ）の３０分後に測定された。次いでＳＴＡＴ５リン酸化の相対割合（ｐＳＴＡＴ５割合）を、食物アレルギーを有する３名の患者由来のヒトＴｅｆｆおよびヒトＴｒｅｇで測定し、健常対照のＴｒｅｇのｐＳＴＡＴ５と比較した。食物アレルギーの参加者からの培養物を回収し、相対的ｐＳＴＡＴ５割合を、低用量ＩＬ−２（１ｎｇ／ｍｌ）の後、３０分後、２時間後、および３時間後に測定した。細胞培養の時間経過を図９に示し、二元配置分散分析を用いて、＊はｐ＜０．０５でグラフ化した。
重篤な食物アレルギーの患者において、インビトロで低用量ＩＬ−２により活性化された正常対象のＴｒｅｇよりも、患者のＴｒｅｇで急速にｐＳＴＡＴ５が消失することにより、Ｔｒｅｇ ＩＬ−２Ｒ脱感作の欠陥阻害が示されることが判明した（図９）。
生物学的実施例６：マウスモデルにおける、１型糖尿病治療のための低用量ＩＬ−２の使用、またはＩＬ−２／ＭＬＮの併用の使用
８週齢のメスの非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を、低用量ＩＬ−２、ＭＬＮ４９２９（経路阻害）、またはＩＬ−２とＭＬＮ４９２８の併用（本明細書においてＩＬ−２／ＭＬＮと呼称される）の試験において使用した。ＮＯＤマウスは、１４週齢当たりで自然に高血糖症を発症することが知られており、発症率は２５週齢でおよそ８０％に達する。正常血糖マウスに明白な膵島炎があり、抗体陽性の期間である１２週齢のときに、正常血糖マウスを本試験に導入する。
７〜９匹のメスＮＯＤマウスの４群に、膵島炎の指標として膵臓ランゲルハンス島の重度の炎症が発生する１２週齢で開始して２１日間、処置を行った。投与された処置は、生理食塩水、低用量ＩＬ−２、経路阻害剤のＭＬＮ４９２４、またはＩＬ−２／ＭＬＮの併用のいずれかであった。マウスは、毎週、２０週齢まで血糖値測定器と尾静脈血液を使用して血糖値をモニタリングされ、高血糖症を分析された。２つの別個の採血が２５０ｍｇ／ｄｌを超えたときに高血糖症をみなした。ＩＬ−２／ＭＬＮの併用が、ＮＯＤマウスにおいて高血糖症の進行予防に役立ち得ることが示された（図１０）。
生物学的実施例７：ヒトにおける、１型糖尿病治療のための低用量ＩＬ−２の使用、またはＩＬ−２／ＭＬＮの併用の使用
ＩＬ−２／ＭＬＮの併用を、インビトロで健常な患者および１型の自己免疫性糖尿病の患者で検証した。ｐＳＴＡＴ５値（図１１において、発現された「Ｄ」の割合（％）として示されている）は、健常患者、ならびにＩＬ−２、およびＩＬ−２／ＭＬＮの併用を使用した自己免疫患者において３０分、１時間、および４時間で測定された。低用量ＩＬ−２とＮＡＥ阻害剤のＭＬＮ４９２４の組み合わせが、自己免疫性の１型糖尿病のヒトにおいて、インビトロで投与されたときに制御性Ｔ細胞のｐＳＴＡＴ５発現を回復させる能力を有することを示された。（図１１）。
生物学的実施例８：マウスモデルにおける、喘息治療のためのＩＬ−２／ＭＬＮの併用薬剤療法の使用
喘息モデル
喘息モデルは、５マイクログラム（ｍｃｇ）のゴキブリ抗原（ＣＲＡ）／０．０３ｍＬのＰＢＳで各々５回、１日目、２日目、１５日目、１８日目、および２１日目に鼻内（ｉ．ｎ．）チャレンジされることにより、１０週齢のメスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて誘導された。４匹のマウスの５群に、１日目および２日目に抗原感作した。
処置
喘息モデルマウスに、１５、１８、および２１日目のＣＲＡを用いたｉ．ｎ．チャレンジ後、３０分以内に、以下を用いてｉ．ｐ．注射を行った（合計で３回の処置）：
（１） ０．１ｍＬ ＰＢＳ（対照）；
（２） 生理食塩水／ＤＭＳＯ、５０ｕｌ ＰＢＳ ＋ ４０％ＤＭＳＯ含有５０ｕｌ ＰＢＳ（対照）；
（３） ５０ｕｌ ＭＬＮ ［４０％ＤＭＳＯ中、４００ｕｇ］ ＋ ５０ｕｌ ＰＢＳ；
（４） ５０ｕｌ ＩＬ−２［ＰＢＳ中、１００ｎｇ］＋ ４０％ＤＭＳＯ含有５０ｕｌ ＰＢＳ；または
（５） ５０ｕｌ ＭＬＮ［４０％ＤＭＳＯ中、４００ｕｇ］＋ ５０ｕｌ ＩＬ−２ ［ＰＢＳ中、１００ｎｇ］。
剖検
最後の抗原チャレンジおよび処置の２４時間後、２２日目にマウスを安楽死させた。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集め、白血球、好中球、マクロファージ、単球、リンパ球、および好酸球の肺空気スペース内へのリクルートを評価し、肺組織を固定して、肺組織の白血球、好中球および好酸球の浸潤を評価した。マウス喘息モデルにおける、気管支肺胞洗浄液により評価される治療効果の結果を図１２に示す。
生物学的実施例９：ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２タンパク質薬剤結合体、低用量ＩＬ−２、または生理食塩水を用いて治療されたＣＲＡ感作マウスのＢＡＬ解析
喘息モデル
喘息マウスモデルの治療における、ＮＡＥ阻害剤（ＭＬＮ４９２４）タンパク質薬剤結合体（ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２）の治療効果をさらに評価するために、生物学的実施例７に記載される方法に従いマウスを使用した。使用されたタンパク質薬剤結合体は、本明細書記載されるＩＬ２−Ｂｉｓ−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４結合体であった。ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２結合体の効果はさらに、同等用量の低用量ＩＬ−２を同時に投与されたマウスと比較された。メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス５匹の群に、２日間、ゴキブリ抗原（ＣＲＡ）を用いた感作させた。２週間後、マウスに３回、３日あけてＣＲＡをｉ．ｎ．チャレンジした。
処置
５群の各々からの喘息モデルマウスに、１５、１８、および２１日目のＣＲＡを用いたｉ．ｎ．チャレンジ後、３０分以内に、以下を用いて腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を行った（合計で３回の処置）：
（１） ０．１ｍＬ 生理食塩水（対照）；
（２） １μｇ ＩＬ−２／０．１ｍＬ 生理食塩水（低用量ＩＬ−２治療として）；または
（３） ２μｇの改変ＩＬ−２／０．１ｍＬ 生理食塩水（タンパク質薬剤結合体治療として）。
剖検
最後の抗原チャレンジおよび処置の２４時間後、２２日目にマウスを安楽死させた。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を集め、単球、マクロファージ、リンパ球、好中球および好酸球の肺空気スペース内へのリクルートを評価し、肺組織を固定して、肺組織の白血球、好中球および好酸球の浸潤を評価した。治療結果を図１３に示す。
生物学的実施例１０：マウスモデルにおける、ループス腎炎の治療に対するＭＬＮ４９２４−ＩＬ２タンパク質薬剤結合体の使用
ＮＺＢ／Ｗ Ｆ１ハイブリッドマウスは、オスのＮＺＷ／ＬａｃＪとメスのＮＺＢ／ＢＩＮＪ（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の交配から生まれた。メスの仔を維持し、加齢させて、全身性のヒトループス腎炎を模倣する疾患を自然発生させた。２４週齢で、Ｆ１の仔に毎週尿検査を開始し、尿タンパク質の総量を測定して、疾患の発生と重大度を判定した。これらのマウスは、およそ２９週齢で疾患を発症させ始めることが知られている。
尿タンパク質は、メーカーの説明書に従いＰｉｅｒｃｅ（商標）Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ社）タンパク質アッセイキットを使用して測定され、吸光度（５９５ｎｍ）は、ＰｒｏｔｅｉｎＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して読み取られ、計算された。連続した２週間、動物の総尿タンパク質濃度が３００ｍｇ／ｄＬを超えた時点で、動物は群内に配置された。
タンパク尿スコアが５００ｍｇ／ｄｌを超えた、２４週齢を超える（ＮＺＢ ｘ ＮＺＷ）Ｆ１マウスの群には、２μｇのＭＬＮ４９２４ ＰＤＣ、ＭＬＮ４９２４を伴わない１μｇの野生型ＩＬ−２、またはＰＢＳビヒクル対照のいずれかの腹腔内注射を、連続した５日間、与えられた。８匹のマウスがＭＬＮ４９２４−ＩＬ２結合体で治療され、５匹のマウスが低用量ＩＬ−２で治療された。未治療の５匹の対照マウスは急速にタンパク尿が上昇した。
使用されたタンパク質薬剤結合体は、本明細書に記載されるＩＬ２−Ｂｉｓ−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４結合体であった。すべてのＭＬＮ４９２４−ＩＬ２結合体と対照処置は、１Ｘ ＰＢＳで規定投与量に希釈され、０．２２ｕＭのシリンジフィルターを使用して滅菌ろ過されロスを最小にし、−２０℃で１日分のアリコートで凍結された。
治療期間中、および治療期間後の１週間、尿サンプルと動物の体重は１日おきに測定された。連続する２週間、動物の総尿タンパク質濃度が４５００ｍｇ／ｄＬを超えた時点で、動物は小動物の安楽死に関するＩＡＣＵＣ標準操作手順に従いＣＯ２吸入により人道的に安楽死された。ループス腎炎の治療において、ＭＬＮ４９２４−ＩＬ２結合体の治療効果は、低用量ＩＬ−２（薬剤付加が無い）の治療効果よりも高いことが示される（図１４）。
生物学的実施例１１：ＭＬＮ４９２４タンパク質薬剤結合体を使用した肺機能検査
別々のコホートのマウス（生物学的実施例７〜９に記載されているものと同じ系統、性別および年齢）を、本明細書に記載されるＩＬ２−Ｂｉｓ−ＶＣ−ＭＬＮ−４９２４タンパク質薬剤結合体を使用し、生物学的実施例７〜９に記載されている方法と同一の方法で感作、チャレンジおよび治療して、それらマウスの肺機能を評価する。
最後の抗原チャレンジまたはＰＢＳチャレンジの２４時間後、麻酔され、気管切開され、機械的に人工呼吸しているマウスにおける気道反応性の侵襲的測定が実施される。エアロゾル化メタコリンを濃度を上昇させて投与し（０、１．２５、２．５、５および１０ｍｇ／ｍｌ）、個々の投与は２分間あけた。肺抵抗性（ＲＬ：Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と動的コンプライアンス（Ｃｄｙｎ：ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）が、呼吸数の機能の測定尺度として、０．５分間のエアロゾル暴露と暴露後の１．５分間からなる各エアロゾルチャレンジ期間の運動方程式に、流量、体積および圧力を当てはめることにより、連続的に計算される。
本明細書の実施形態、代替実施形態、および特定の実施例の記載は、解説を目的にして提示されており、限定とみなすべきではない。本実施形態の範囲内に多くの変更と改変が、その主旨から逸脱することなく為され、および本開示はそうした変更と改変も含むものである。
本明細書に引用される各特許および非特許公開文献は、全ての目的に対し、その全体で参照により包含される。
均等物
当分野の当業者であれば、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を、通常の実験の範囲内で認識することができ、または確認することができるであろう。かかる均等は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。
参照文献
Figure 2021533183
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Claims (105)

  1. 以下の式（Ｉ）の構造：
    Ｘ２ａ−（Ｘ３）ｍ （Ｉ）
    （式中、
    ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
    Ｘ２ａは、リンカーであり；かつ
    Ｘ３は、治療用化合物である）
    を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  2. ｍが１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  3. ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  4. ｍが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  5. ｍが、２、３、４または５である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  6. Ｘ２ａが切断可能なリンカーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  7. Ｘ２ａが切断不可能なリンカーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  8. Ｘ２ａが、
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
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    （式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである）
    からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  9. Ｘ２ａがＬ−１およびＬ−１９からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  10. Ｘ２ａが、
    Figure 2021533183
    からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  11. Ｘ３が免疫調節剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  12. Ｘ３が、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  13. Ｘ３が、
    Figure 2021533183
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    （式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールである）
    からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  14. Ｘ３が、ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  15. Ｘ３が、がん化学療法剤である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  16. Ｘ３が、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、請求項１〜１０または１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  17. Ｘ３が、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される、請求項１〜１０または１５〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  18. Ｘ３が、
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    からなる群より選択される、請求項１〜１０または１５〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  19. Ｘ３がモノメチルオーリスタチンＥである、請求項１〜１０、１５〜１６、または１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  20. 式（Ｉ）の化合物が、
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    からなる群より選択され、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｐは、１、２、３、４、５または６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  21. 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  22. 式（Ｉ）の化合物が、Ａ−１、Ａ−３０、Ａ−３１、およびＡ−５１からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  23. 式（Ｉ）の化合物がＡ−３２である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  24. 以下の式（ＩＩ）の構造：
    Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩ）
    （式中、
    ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
    Ｘ１は、生物学的に活性なポリペプチドまたはホルモンであり；
    Ｘ２は、リンカーであり；かつ
    Ｘ３は、治療用化合物である）
    を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  25. Ｘ１が、アシル化刺激タンパク質ポリペプチド、アディポカインポリペプチド、アルブインターフェロンポリペプチド、ケルベロス（Ｃｅｒｂｅｒｕｓ）ポリペプチド、コロニー刺激因子ポリペプチド、エリスロポエチンポリペプチド、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３リガンドポリペプチド、グロブリン構成ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、顆粒球コロニー刺激因子ポリペプチド、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、肝細胞増殖因子ポリペプチド、ＩＬ−１７ポリペプチド、ＩＬ−１０ポリペプチド、インフラマソームポリペプチド、インターフェローム（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅ）ポリペプチド、インターフェロンポリペプチド、インターフェロンベータ−１ａポリペプチド、インターフェロンベータ−１ｂポリペプチド、インターフェロンガンマポリペプチド、Ｉ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩ型インターフェロンポリペプチド、ＩＩＩ型インターフェロンポリペプチド、インターロイキンポリペプチド、インターロイキン１受容体アンタゴニストポリペプチド、インターロイキン８ポリペプチド、白血病抑制因子ポリペプチド、白血球増多因子ポリペプチド、リンホカインポリペプチド、リンホトキシンポリペプチド、リンホトキシンアルファポリペプチド、リンホトキシンベータポリペプチド、マクロファージコロニー刺激因子ポリペプチド、マクロファージ炎症性タンパク質ポリペプチド、マクロファージ活性化因子ポリペプチド、モノカインポリペプチド、マイオカインポリペプチド、マイオネクチンポリペプチド、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼポリペプチド、オンコスタチンＭポリペプチド、オプレルベキンポリペプチド、血小板因子４ポリペプチド、炎症促進性サイトカインポリペプチド、プロメガポエチンポリペプチド、ＮＦκΒ活性化受容体リガンドポリペプチド、ストロマ細胞由来因子１ポリペプチド、アドレノメデュリンポリペプチド、アンギオポエチンポリペプチド、自己分泌型細胞運動刺激因子ポリペプチド、骨形成タンパク質ポリペプチド、毛様体神経栄養因子ポリペプチド、インターロイキン−６ポリペプチド、上皮増殖因子ポリペプチド、エフリンＡ１ポリペプチド、エフリンＡ２ポリペプチド、エフリンＡ３ポリペプチド、エフリンＡ４ポリペプチド、エフリンＡ５ポリペプチド、エフリンＢ１ポリペプチド、エフリンＢ２ポリペプチド、エフリンＢ３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１３ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１４ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１５ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１６ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１７ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１８ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子１９ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２０ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２１ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２２ポリペプチド、線維芽細胞増殖因子２３ポリペプチド、ウシ胎児成長ホルモンポリペプチド、グリア細胞由来神経栄養因子ポリペプチド、ニュールツリンポリペプチド、パーセフィンポリペプチド、アルテミンポリペプチド、増殖分化因子９ポリペプチド、肝癌由来増殖因子ポリペプチド、インスリンポリペプチド、インスリン様増殖因子ポリペプチド、インスリン様増殖因子−１ポリペプチド、インスリン様増殖因子−２ポリペプチド、ＩＬ−１ポリペプチド、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログ、ＩＬ−３ポリペプチド、ＩＬ−４ポリペプチド、ＩＬ−５ポリペプチド、ＩＬ−６ポリペプチド、ＩＬ−７ポリペプチド、ケラチノサイト増殖因子ポリペプチド、遊走刺激因子ポリペプチド、マクロファージ刺激タンパク質ポリペプチド、ミオスタチンポリペプチド、ニューレグリン１ポリペプチド、ニューレグリン２ポリペプチド、ニューレグリン３ポリペプチド、ニューレグリン４ポリペプチド、脳由来神経栄養因子ポリペプチド、神経成長因子ポリペプチド、ニューロトロフィン−３ポリペプチド、ニューロトロフィン−４ポリペプチド、胎盤増殖因子ポリペプチド、血小板由来増殖因子ポリペプチド、レナラーゼポリペプチド、抗アポトーシス生存因子ポリペプチド、Ｔ細胞増殖因子ポリペプチド、トロンボポエチンポリペプチド、形質転換増殖因子アルファポリペプチド、形質転換増殖因子ベータポリペプチド、腫瘍壊死因子アルファポリペプチド、血管内皮増殖因子ポリペプチド、およびＷｎｔシグナル伝達経路ポリペプチドからなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  26. 以下の式（ＩＩＩ）の構造：
    Ｘ１−［Ｘ２−（Ｘ３）ｍ］ｎ （ＩＩＩ）
    （式中、
    ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり；
    Ｘ１は、ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり；
    Ｘ２は、リンカーであり；かつ
    Ｘ３は、治療用化合物である）
    を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  27. 前記ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、表４に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項２５または２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  28. 前記ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項２５または２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  29. Ｘ２が切断可能なリンカーである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  30. Ｘ２が切断不可能なリンカーである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  31. Ｘ２が、
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    （式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合しており、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーである）
    からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  32. Ｘ２がＫ−１およびＫ−１９からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  33. Ｘ２が、
    Figure 2021533183
    からなる群より選択され、式中、Ｘ２の左側は、示されているようにＸ１に結合しており、Ｘ２の右側は、示されているようにＸ３に結合している、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  34. Ｘ２が、そのＣｙｓ残基でＸ１に結合している、請求項２４〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  35. Ｘ２が、そのＬｙｓ残基でＸ１に結合している、請求項２４〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  36. ｍが１である、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  37. ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  38. ｍが、１、２または３である、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  39. ｍが、２、３、４または５である、請求項２４〜３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  40. Ｘ３が免疫調節剤である、請求項２４〜３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  41. Ｘ３が、免疫抑制剤、抗貧血剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗菌剤、抗生物質、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、制吐剤、グルココルチコイド、抗ＴＮＦ剤、細胞毒性剤、ＮＥＤＤ化阻害剤、ユビキチン活性化酵素阻害剤、ユビキチン活性化酵素Ｅ１阻害剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、請求項２４〜４０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  42. Ｘ３が、ペボネディスタット；ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）；ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）；ＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）；ピペラシリン；Ｍ２２（１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジクロロフェネチル）ピペリジン−４−アミン）；６，６’−ビアピゲニン；チエノ−ピリジン；イミダゾ−ピリミジン；ラルガゾール；Ｐｙｒ−４１（４［４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル）；１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール；２，３−ジヒドロピロロ［２，１−ｂ］キナゾリン−９（１Ｈ）−オン；オフロキサシン；パネポフェナントリン（Ｐａｎｅｐｏｐｈｅｎａｎｔｈｉｎ）；ヒメ酸Ａ；ヒルチオレチクリン（Ｈｙｒｔｉｏｒｅｔｉｃｕｌｉｎｓ）Ａ；フィトール；ＡＢＰＡ３（［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（３−エチニルアニリノ）プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メチルスルファメート）；ベンゾチアゾール；デオキシバシシノン（Ｄｅｏｘｙｖａｓｉｃｉｎｏｎｅ）誘導体；クマリンＡ；クマリンＢ；イミダゾリウム−キノキサリン、およびＴＡＳ４４６４（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、７−［５−［（アミノスルホニル）アミノ］−５−デオキシ−ベータ−Ｄ−リボフラノシル］−５−［２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エチニル］−）からなる群より選択され、式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキン、アリールアルケン、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、かつＲ２は、Ｈ、アルキル、またはアリールである、請求項２４〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  43. Ｘ３が、ペボネディスタット、ＴＡＳ１（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルファメート）、ＴＡＳ２（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（（４，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメート）、およびＴＡＫ７２４３（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ）シクロペンチル）メチルスルファメート）からなる群より選択される、請求項２４〜４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  44. Ｘ３が、がん化学療法剤である、請求項２４〜３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  45. Ｘ３が、腫瘍溶解剤、遺伝毒性剤、アルキル化剤、チューブリン阻害剤、微小管重合阻害剤、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、抗生物質、アントラサイクリン、抗代謝剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、レチノイド、抗有糸分裂剤、プロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、微小管不安定化剤、およびプロテアソーム阻害剤からなる群より選択される、請求項２４〜３９または４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  46. Ｘ３が、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２、ハリコンドリン、ドラスタチン、ヘミアステリン、コルヒチン、コンブレタスタチン、２−メトキシエストラジオール、メトキシベンゼンスルホンアミド、エポチロン、およびディスコデルモライドからなる群より選択される、請求項２４〜３９または４４〜４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  47. Ｘ３が、モノメチルオーリスタチンＥ、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、イリノテカン、フルオロウラシル、メトトレキサート、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ドキソルビシンＨＣｌ、フルベストラント、イソトレチノイン、ブセレリン、エベロリムス、カルフィルゾミブ、リファブチン、クリンダマイシン、チューブリシンＡ、インジブリン、ゲフィチニブ、およびダサチニブからなる群より選択される、請求項２４〜３９または４４〜４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  48. Ｘ３がモノメチルオーリスタチンＥである、請求項２４〜３９、４４〜４５、または４７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  49. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    （式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、グリコールエーテル、またはグリコールリンカーであり、ｑは、１、２、３または４であり、ｎ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）
    からなる群より選択される、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  50. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  51. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択される、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  52. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    Figure 2021533183
    からなる群より選択される、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  53. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物がＢ−３２である、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  54. ｎが、２、３、４、５、６、７、８または９である、請求項２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  55. ｎが、３、４、５、６、７または８である、請求項２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  56. ｎが、４、５、６または７である、請求項２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  57. ｎが５または６である、請求項２４〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  58. 請求項２４〜５７または８７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
  59. 請求項２４〜５７または８７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、対象の障害を治療する方法であって、前記障害が免疫障害またはがんである、方法。
  60. 請求項５８に記載の医薬組成物の治療有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、対象の障害を治療する方法であって、前記障害が免疫障害またはがんである、方法。
  61. 前記障害が免疫障害である、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記障害が、がんである、請求項５９または６０に記載の方法。
  64. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、請求項６１に記載の方法。
  65. その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における請求項２４〜５７または８７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用であって、前記障害が免疫障害またはがんである、使用。
  66. その必要のある対象の障害を治療するための医薬の製造における請求項５８に記載の医薬組成物の使用であって、前記障害が免疫障害またはがんである、使用。
  67. その必要のある対象の障害を治療するための、請求項２４〜５７または８７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用。
  68. その必要のある対象の障害を治療するための、請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  69. その必要のある対象の障害を治療するための、請求項２４〜５７または８７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体の使用であって、前記障害が免疫障害またはがんである、使用。
  70. その必要のある対象の障害を治療するための、請求項５８に記載の医薬組成物の使用であって、前記障害が免疫障害またはがんである、使用。
  71. 前記障害が免疫障害である、請求項６５〜７０のいずれか１項に記載の使用。
  72. 前記免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、請求項７１に記載の使用。
  73. 前記障害が、がんである、請求項６５〜７０のいずれか１項に記載の使用。
  74. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、請求項７３に記載の使用。
  75. その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、請求項２４〜５７または８７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体であって、前記障害が免疫障害またはがんである、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
  76. 前記障害が免疫障害である、請求項７５に記載の使用のための化合物。
  77. 前記免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、請求項７６に記載の使用のための化合物。
  78. 前記障害が、がんである、請求項７５に記載の使用のための化合物。
  79. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、請求項７８に記載の使用のための化合物。
  80. その必要のある対象の障害を治療する方法における使用のための、請求項５８に記載の医薬組成物であって、前記障害が免疫障害またはがんである、医薬組成物。
  81. 前記障害が免疫障害である、請求項８０に記載の使用のための医薬組成物。
  82. 前記免疫障害が、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、または全身性紅斑性狼瘡である、請求項８１に記載の使用のための医薬組成物。
  83. 前記障害が、がんである、請求項８０に記載の使用のための医薬組成物。
  84. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、メラノーマ、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、または低クローディン型乳がんである、請求項８３に記載の使用のための医薬組成物。
  85. 表４に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
  86. 配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチド。
  87. Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なる部位でＸ１に結合している、請求項２４〜４８または５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  88. Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基でＸ１に結合している、請求項２４〜３４、３６〜４８または５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  89. Ｘ２が、Ｘ１上の２つの異なるＬｙｓ残基でＸ１に結合している、請求項２４〜３３、３５〜４８または５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  90. Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂは、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃは、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎは、ｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１は、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当し、ｎ２は、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当し、ｎ１とｎ２の組み合わせは、合計で２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１である、請求項２４〜３４または３６〜４８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  91. Ｘ２ｂが、Ｋ−１、Ｋ−２、Ｋ−４、Ｋ−６、Ｋ−８、Ｋ−１１、Ｋ−１３、Ｋ−１５、Ｋ−１７およびＫ−１８からなる群より選択され、Ｘ２ｃがＫ−１９である、請求項９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  92. Ｘ２ｂがＫ−１であり、Ｘ２ｃがＫ−１９である、請求項９０または９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  93. ｎ１が２または３であり、ｎ２が１である、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  94. ｎ１が２であり、ｎ２が１である、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  95. ｎ１が３であり、ｎ２が１である、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  96. ｎ１が、１、２、３、４または５であり、ｎ２が、１、２または３である、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  97. Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  98. Ｂ−１、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−４８、およびＢ−４９からなる群より選択され、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、Ｘ１は、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  99. Ｘ２が、Ｘ２ｂとＸ２ｃの混合であり、Ｘ２ｂが、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ１とｎ２の組み合わせであり、ｎ１とｎ２の組み合わせが、合計で２、３、４、５、または６であり、Ｘ１が、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドである、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  100. 式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物がＢ−４９であり、Ｘ１が、配列番号１または配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含むＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドであり、ｎ１が２または３であり、ｎ２が１である、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  101. 前記ＩＬ−２ポリペプチドまたはその生理活性ホモログポリペプチドが、配列番号２に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項９７〜１００のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  102. Ｘ２がＸ２ｂであり、Ｘ２ｂが、Ｘ１上の１つのＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ１であり、ｎ１が、Ｘ１に結合しているＸ２ｂ部分の数に相当する、請求項２４〜３４、３６〜４８、または５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  103. Ｘ２がＸ２ｃであり、Ｘ２ｃが、Ｘ１上の２つの異なるＣｙｓ残基に結合しているリンカーであり、ｎがｎ２であり、ｎ２が、Ｘ１に結合しているＸ２ｃ部分の数に相当する、請求項２４〜３４、３６〜４８、または５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  104. Ｘ３がペボネディスタットである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
  105. Ｘ３がペボネディスタットである、請求項２４〜４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体。
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