JP2021532164A - ウイルス送達用ポリマーナノ粒子組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明の目的は、ウイルスを体内に効果的に送達することができる医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ウイルスを体内に効果的に送達することができる医薬組成物の製造方法を提供することである。
(a)ウイルスを水性溶媒に溶解させる工程;
(b)両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩を、それぞれ有機溶媒に溶解させる工程;及び
(c)工程(a)及び(b)の溶液を混合して、エマルジョンを形成する工程
ウイルス
本発明のウイルス送達用組成物に使用される前記ウイルスは、疾患を治療又は予防するためのウイルスであり、最終的に製造される組成物の有効成分である。
本発明のウイルス送達用組成物に使用される前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性Aブロック及び疎水性Bブロックを含むA−B型ブロック共重合体であってもよい。前記A−B型ブロック共重合体は、水相で疎水性Bブロックがコア(内壁)を形成し、親水性Aブロックがシェル(外壁)を形成するコア−シェルタイプであり、ポリマーの生体内分布を制御するか、前記送達体が細胞内への送達効率を高めることができる。
本発明のウイルス送達用組成物に使用される前記ポリ乳酸塩(例:PLANa)は、ナノ粒子のコア(内壁)に分布し、コアの疎水性を強化することによってナノ粒子を安定化するように作用し、同時に、体内の細網内皮系(RES)を効果的に回避する。つまり、ポリ乳酸塩に含まれるカルボン酸アニオンは、ポリ乳酸よりも効果的にウイルスと結合し、ポリマーナノ粒子の表面電位を低下させる。それにより、ポリ乳酸塩を含まないポリマーナノ粒子に比べて、表面電位の正電荷が低下され、細網内皮系によってあまり捕捉されず、標的部位(例えば、癌細胞、炎症細胞など)に効率的に送達され得る。
RO−CHZ−[A]n−[B]m−COOM (1)
(式中、Aは、−COO−CHZ−であり;Bは、−COO−CHY−、−COOCH2CH2CH2CH2CH2−又は−COO−CH2CH2OCH2−であり;Rは、水素原子、アセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり;ZとYは、それぞれ、水素原子、メチル又はフェニル基であり;Mは、Na、K、又はLiで;nは1〜30の整数であり;mは0〜20の整数である。)
(式中、Xは、メチル基であり;Y’は、水素原子又はフェニル基であり;pは、0〜25の整数、qは0〜25の整数であるが、p+qは、5〜25の整数であり;Rは、水素原子、アセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;Mは、Na、K、又はLiであり;Zは、水素原子、メチル又はフェニル基である。)
(式中、W−M’は、
(式中、Sは
(式中、X及びX’は、独立して、水素、C1-10アルキル又はC6-20アリールであり;Y及びZは、独立して、Na、K、又はLiであり;m及びnは、独立して、0〜95の整数であるが、5<m+n<100であり;a及びbは、独立して、1〜6の整数であり;Rは、−(CH2)k−、C2-10二価アルケニル、C6-20二価アリール又はこれらの組み合わせであり、ここで、kは、0〜10の整数である。)
一実施形態では、本発明のウイルス送達用組成物は、カチオン性化合物をさらに含むことができる。
一実施形態では、本発明のウイルス送達用組成物は二価又は三価金属イオンをさらに含むことができる。
本発明の別の側面によれば、(a)ウイルスを水性溶媒に溶解させる工程;(b)両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩をそれぞれ有機溶媒に溶解させる工程;及び(c)工程(a)及び(b)の溶液を混合して、エマルジョンを形成する工程;を含むウイルス送達用組成物の製造方法が提供される。
配列番号1のルシフェラーゼ遺伝子を発現する野生型のアデノウイルス1×1010VPをPBS10μLに溶解して、組成物(以下、‘Naked Ad’という)を製造した。比較例1で得られた組成物は、下記表1に示す組成物の通りである。
配列番号1のルシフェラーゼ遺伝子を発現する35,000塩基対を有するプラスミドDNA1μgを蒸留水4.35μLに溶解した溶液、dioTETA10.4μgをエタノール10.4μLに溶解した溶液、DOPE10.4μgをエタノール10.4μLに溶解した溶液、mPEG−PLA−トコフェロール(2k−1.7k)20μgをエタノール0.2μLに溶解した溶液、PLA−Na20μgをエタノール2μLに溶解した溶液を順に混合し、さらに超音波装置(バースタイプ)で10分間混合した。製造された複合乳濁液を1口丸底フラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで減圧蒸留して、エタノールを選択的に除去し、AdpDNA/dioTETA/DOPE/mPEG−PLA−トコフェロール(2k−1.7k)/PLA−Na_1.7kを含む組成物(以下、‘AdDNA/SENS’という)を製造した。製造された組成物を0.45μmの親水性フィルターでろ過した後、4℃で保管し、その後の実験手順では、10×PBSを最終体積の1倍とした。比較例2で得られた組成物は、下記表2の組成物の通りである。
配列番号1のルシフェラーゼ遺伝子を発現する野生型のアデノウイルス1×1010VPをPBS10μLに溶解し、mPEG−PLA(2k−1.7k)40μgをエタノール0.4μLに溶解した溶液、PLA−Na_1.7k100μgをエタノール10μLに溶解した溶液を順に混合した後、さらに超音波装置(バースタイプ)で10分間混合した。製造した複合乳濁液を1口丸底フラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで減圧蒸留して、エタノールを選択的に除去し、Ad/mPEG−PLA(2k−1.7k)/PLA−Na_1.7kを含む組成物(以下、‘Ad−vSENS’という)を製造した。製造された組成物を0.45μmの親水性フィルターでろ過した後、4℃で保管し、その後の実験手順では、10×PBSを最終体積の1倍とした。実施例1で得られた組成物は、下記表3の組成物の通りである。
配列番号1のルシフェラーゼ遺伝子を発現する野生型のアデノウイルス1×1010VPをPBS10μLに溶解し、mPEG−PLA(2k−1.7k)40μgをエタノール0.4μLに溶解した溶液、PLA−Na_1.7k100μgをエタノール10μLに溶解した溶液を順に混合した後、さらに超音波装置(バースタイプ)で10分間混合した。製造した複合乳濁液を1口丸底フラスコに入れ、ロータリーエバポレーターで減圧蒸留して、エタノールを選択的に除去し、Ad/mPEG−PLA(2k−1.7k)/PLA−Na_1.7k含有組成物を製造した。以後、CaCl2 3.3μgをPBS1.7μLに溶解した溶液を加えた(以下、‘Ad−vSENS+CaCl2’という)。製造された組成物を0.45μmの親水性フィルターでろ過した後、4℃に保管し、その後の実験手順では、10×PBSを最終体積の1倍とした。比較例2で得られた組成物は、下記表4の組成物の通りである。
配列番号1のルシフェラーゼ遺伝子を発現する野生型のアデノウイルス1×1010VPをPBS100μLに溶解し、dio−TETA20μgを2μLに溶解した溶液、PLA−Na_1.7k100μgをエタノール2μLに溶解した溶液、mPEG−PLA−トコフェロール(2k−1.7k)100μgをエタノール2μLに溶解した溶液を順に混合した後、ウイルスが含まれた100μLPBSと最終的に混合して、Ad/dio−TETA/PLA−Na_1.7k/mPEG−PLA−トコフェロール(2k−1.7k)を含む組成物(以下、‘Ad−vSENS_2’という)を製造した。実施例3で得られた組成物は下記表5の通りである。
剤形によるナノ粒子形成の有無を確認するために、サイズ及び表面電荷を測定した。動的光散乱(DLS)方法を使用して粒子径と表面電荷を測定した。具体的には、He−Neレーザーを光源とし、Zetasizer Nano ZS90(MALVERN社製)を取扱説明書に従って操作した。剤形化による比較例1〜2、実施例1〜3のナノ粒子径及び表面電荷を下記表6に示した。
ルシフェラーゼ発現遺伝子を用いてインビボ遺伝子発現レベルを測定した。インビボ生物発光値は、IVISスペクトルインビボイメージングシステム方法を利用して測定した。IVIS LUMINA III機器(PerkinElmer社製)を取扱説明書に従って操作した。剤形化による比較例1、実施例1〜3の肝臓取り込み値と比率を下記表7及び図2に示した。
ルシフェラーゼ発現遺伝子を用いてエクスビボ遺伝子発現レベルを測定した。エクスビボ生物発光値は、IVISスペクトルインビボイメージングシステム方法を利用して測定した。IVIS LUMINA III機器(PerkinElmer社製)を取扱説明書に従って操作した。比較例1〜2及び実施例1の各器官の遺伝子発現の分布を剤形化に従って図3に示した。
すべての試験物質は、静脈投与(i.v.)によって1回投与された。肝組織内の毒性の比較試験の場合、投与72時間後に血清を抽出して分析した。剤形による比較例1及び実施例3の肝組織内の毒性の比較値を図4に示した。
すべての試験物質は、静脈投与(i.v.)により1回投与された。免疫化による比較のために、実験を分割し、免疫化された試験群と免疫化されていない対照群について実施した。免疫化反応のために、ウイルスを2週間間隔で4週間合計2回投与した。比較例1及び実施例3の場合、2日間隔で11日間合計5回投与した。陰性対照物質の場合、同じ用量及び用法で投与した。静脈投与の場合、動物を慎重に保定装置に入れた後、26ゲージ針付き注射器を用いて尾静脈に静脈内投与した。剤形化による比較例1及び実施例3の抗癌効能を示す腫瘍サイズの変化値を下記図5に示した。
Claims (15)
- 有効成分として、ウイルス;両親媒性ブロック共重合体;及びポリ乳酸塩;を含み、
前記ウイルスは、前記両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩が形成するナノ粒子構造体内部に封入されていることを特徴とするウイルス送達用組成物。 - 前記ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルス(oncolytic virus)であることを特徴とする請求項1に記載のウイルス送達用組成物。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスは、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)及び水疱性口内炎ウイルス(VSV)からなる群から選ばれた一つ以上である請求項2に記載のウイルス送達用組成物。
- 前記両親媒性ブロック共重合体は、親水性Aブロック及び疎水性Bブロックを含むA−B型ブロック共重合体であり、
前記親水性Aブロックは、モノメトキシポリエチレングリコール、モノアセトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンとプロピレングリコールとの共重合体及びポリビニルピロリドンからなる群から選ばれる一つ以上であり、
前記疎水性Bブロックは、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリホスファゼンからなる群から選ばれる一つ以上である請求項1に記載のウイルス送達用組成物。 - 前記疎水性Bブロックの末端ヒドロキシ基が、トコフェロール、コレステロール、及びC10-24の脂肪酸からなる群から選ばれる一つ以上で修飾されている請求項4に記載のウイルス送達用組成物。
- 前記ポリ乳酸塩が、下記式(1)〜(6)の化合物からなる群から選ばれる一つ以上である請求項1に記載のウイルス送達用組成物:
RO−CHZ−[A]n−[B]m−COOM (1)
(式中、Aは、−COO−CHZ−であり;Bは、−COO−CHY−、−COOCH2CH2CH2CH2CH2−又は−COO−CH2CH2OCH2−であり;Rは、水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり;ZとYは、それぞれ、水素原子、メチル又はフェニル基であり;Mは、Na、K、又はLiで;nは1〜30の整数であり;mは、0〜20の整数である。)
RO−CHZ−[COO−CHX]p−[COO−CHY’]q−COO−CHZ−COOM (2)
(式中、Xは、メチル基であり;Y’は、水素原子又はフェニル基であり;pは、0〜25の整数、qは、0〜25の整数であるが、p+qは、5〜25の整数であり;Rは、水素原子、アセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;Mは、Na、K、又はLiであり;Zは、水素原子、メチル又はフェニル基である。)
RO−PAD−COO−W−M’ (3)
(式中、W−M’は、
S−O−PAD−COO−Q (4)
(式中、Sは、
YO−[−C(O)−(CHX)a−O−]m−C(O)−R−C(O)−[−O−(CHX’)b−C(O)−]n−OZ (6)
(式中、X及びX’は、独立して、水素、C1-10アルキル又はC6-20アリールであり;Y及びZは、独立して、Na、K、又はLiであり;m及びnは、独立して、0〜95の整数であるが、5<m+n<100であり;a及びbは、独立して、1〜6の整数であり;Rは、−(CH2)k−、C2-10二価アルケニル、C6-20二価アリール又はこれらの組み合わせであり、ここで、kは、0〜10の整数である。) - 前記ポリ乳酸塩が、式(1)又は(6)の化合物である請求項6に記載のウイルス送達用組成物。
- カチオン性化合物をさらに含む請求項1に記載のウイルス送達用組成物。
- 二価又は三価金属イオンをさらに含む請求項1に記載のウイルス送達用組成物。
- 前記二価又は三価金属イオンが、カルシウム(Ca2+)、マグネシウム(Mg2+)、バリウム(Ba2+)、クロム(Cr3+)、鉄(Fe3+)、マンガン(Mn2+)、ニッケル(Ni2+)、銅(Cu2+)、亜鉛(Zn2+)及びアルミニウム(Al3+)からなる群から選ばれる1種以上である請求項9に記載のウイルス送達用組成物。
- 前記二価又は三価金属イオンが、硫酸塩、塩酸塩、炭酸塩、リン酸塩又は水酸化物の形態で含まれる請求項9に記載のウイルス送達用組成物。
- 請求項1に記載のウイルス送達用組成物の製造方法であって、
(a)ウイルスを水性溶媒に溶解させる工程;
(b)両親媒性ブロック共重合体及びポリ乳酸塩を、それぞれ有機溶媒に溶解させる工程;及び
(c)工程(a)及び(b)の溶液を混合して、エマルジョンを形成する工程;
を含むウイルス送達用組成物の製造方法。 - 工程(b)が、カチオン性化合物を有機溶媒に溶解させる工程をさらに含む請求項12に記載のウイルス送達用組成物の製造方法。
- 工程(c)で得られたエマルジョンから有機溶媒を選択的に除去する工程(d)をさらに含む請求項12に記載のウイルス送達用組成物の製造方法。
- 工程(d)の後に、二価又は三価金属イオンを添加する工程(e)をさらに含む請求項14に記載のウイルス送達用組成物の製造方法。
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