JP2021531842A - 血液成分を分離するための装置および方法 - Google Patents

Abstract

血液成分を分離するための装置および方法が開示されており、血液を分離する装置は、チャネルを形成するとともに所定の量の血液を受承するように構成されたチューブと、チューブ内に収容されるフロートとを含み、フロートは、血液の第１の分画成分から形成された第１の層と、血液の第２の分画成分から形成された第２の層との間で平衡状態に維持されるように、予め定義された密度を有する。遠心分離が完了すると、第１の層は、フロートが第１の層から第２の層を分離している間に、チューブから除去されてもよい。

Description

本発明は、血液成分を分離するための装置および方法に関する。より詳細には、本発明は、血液から特定の成分を効果的に分離および除去するための装置および方法に関する。

血液は分画可能であり、医療上の必要性に応じて異なる分画が使用される。例えば、貧血（赤血球レベルが低い）の場合は、赤血球の輸液で治療可能である。血小板減少症（血小板レベルが低い）は、血小板濃縮物の輸液で治療可能である。

各種血球および血漿の沈降は、細胞の比重の違いおよび培地の粘度の違いによって行われる。沈降して平衡状態になると、比重（濃度）が最も高い成分は最終的に底部に沈降し、最も軽い成分は上部に上昇する。重力や遠心力の影響下で、血液は自然に３層に沈降する。平衡状態では、最上層の低密度層は血漿と呼ばれる麦わら色の透明な流体である。血漿は、塩類、代謝物、ペプチド、および小さなもの（インスリン）から非常に大きなもの（補体成分）までの多くのタンパク質の水溶液である。血漿自体の医学的用途は限られているが、例えば血友病（第ＶＩＩＩ因子）の治療や止血剤（フィブリノーゲン）として使用されるタンパク質を得るために、さらに分画することができる。全血中の血漿タンパク質および血小板のほとんどが緩慢な遠心分離後の血漿中にあるため、血漿中の血小板の濃度が上澄み血漿中に懸濁した状態で上昇していることから、多血小板血漿（ＰＲＰ）という用語がこの成分に用いられている。遠心分離後の最上層は、典型的には血漿タンパク質のみを含み、「ハードスピン」の結果として血小板が存在しないか、または数が少ないことから、典型的には乏血小板血漿（ＰＰＰ）と呼ばれる。

下部の高濃度層は、酸素輸送に特化した核赤血球（ＲＢＣ）からなる深紅色の粘性流体である。赤い色は、赤血球の高比重の原因である高濃度のキレートされた鉄またはヘムによって付与される。血液型にマッチしたパッケージ化赤血球は、例えば出血に起因する貧血の治療に有用である。赤血球からなる全血の相対量をヘマトクリットといい、正常なヒトでは約３８％乃至約５４％の範囲になり得る。

中間層は最も小さな層で、赤血球層の上から血漿の下に肉薄な白い帯状に現れ、バフィーコートと呼ばれている。バフィーコート自体は、核化した白血球と、血小板と呼ばれる核の小体の２つの主要な構成要素を有する。白血球は免疫力を付与するとともにデブリーの掃き出しに貢献している。血小板は血管の裂け目をシールして止血するとともに成長因子および創傷治癒因子を創傷部位に輸送する。血漿から血小板がパッケージ化赤血球上に沈降し、白血球がパッケージ化赤血球を通って赤血球と血漿との間の界面まで浸透するように、全血を十分にハードに長く回転させる「ハードスピン」を全血が受けると、バフィーコートは全血から分離されてもよい。
全血を低速（例えば、１，０００ｇまで）で短時間（例えば、２乃至４分）遠心分離すると、白血球は赤血球よりも迅速に沈降し、両者とも血小板よりもはるかに迅速に沈降する。高速では、より短時間で同じ分布が得られる。全血からＰＲＰを採取する方法は、この原理に基づいている。パッケージ化赤血球およびＰＲＰへの分離と同じくらいの分画のみを取る遠心沈降は、赤血球は沈降するが血小板は懸濁状態のままである遠心分離条件を記載するために一般的に使用される「ソフトスピン」と呼ばれている。「ハードスピン」は、典型的には、赤血球が沈降し、血小板が赤血球の層のすぐ上の層に沈降する遠心分離条件を記載するために使用される。

自家血小板濃縮物を形成するために使用される自動輸血装置は、熟練した操作者並びに相当の時間および費用を必要とし、これらの装置は、大量の血液の原液量を必要とする。これらの装置の多くは、多少コストおよび時間が低減されたとはいえ、熟練した操作者および時間がなお必要とされている。従って、全血から成分を分離除去するための単純かつ効果的な方法および装置の必要性が残されている。本発明の実施形態は、これらおよび他のニーズを満たすように構成されている。

本発明のいくつかの実施形態は、血液をその異なる成分、例えば赤血球画分、血漿画分、および血小板画分に迅速に分画するための装置および方法に関する。記載された装置および方法は、例えば、治癒を補助するために、または治癒を迅速にするために、自己濃縮血小板画分を迅速に調製するために特に利点がある。

全血は、全血とともにチューブ内で自由にかつアンカー固定されない状態で浮遊することができる密度調整されたフロート機構を備える通気性チューブ内で回転されてもよい。フロート機構の密度は、全血が分離されたときに、平衡状態にあるフロートが沈降した赤血球（ＲＢＣ）パックの上に静止し、ＰＲＰ上清を分離するように調整されてもよい。フロートは、ＰＲＰがチューブから引き出されたときに、ＲＢＣによる汚染を防止するためのバリアとして機能してもよい。

一変形例では、一般に、例えば全血サンプルを収集するためのチャネルを形成するシリンジまたは遠心分離容器チューブを含むセパレータアセンブリを含んでもよい。セパレータフロートは、例えば、球形、楕円形、円筒形などの非侵襲的な円弧状の形状を有してもよく、フロートがチャネルの長手方向部分内で自由に移動できるようにチャネルの内径に対応する直径を有してもよく、これにより、フロートの外径とチャネルの内面との間に形成された環状空間を血液成分が通過できる。しかしながら、この環状空間はまた、血液成分の自由で妨げられない通過を阻害するように十分に小さいものであってもよい。

球形状を有するフロートは、上下の流体分画を分離するために使用できるのみならず、遠心分離中にフロートが曲がったり、詰まったりする可能性を低減することができる。加えて、かつ／または任意により、フロートの選択された表面またはすべての表面も同様に任意に処理されてもよい。例えば、オーバーモールドスキン、シリコーンコーティング、ラザリン、界面活性剤プロテイン等の湿潤剤等をフロートの選択面に塗布してもよいし、フロートの全体にわたって塗布してもよい。一変形例では、フロートの上面は、ＰＲＰ層の血小板が上に沈降する赤血球の薄い層を捕捉または保持するように処理されてもよい。赤血球の存在により、潜在的に接触する血小板をめくったり損傷させる可能性のあるフロートの表面に直接接触することからあらゆる血小板を緩衝したり、最小限にしてもよい。

一変形例では、フロートの密度は、例えば「ソフトスピン」の後にＲＢＣ層が完全にフロートの上面の下にあるように設定することができる。これに代えて、フロートの上のＲＢＣ層を少量捕捉するようにフロートの密度を設定してもよい。バフィーコートが望ましい場合、フロートの密度は、「ハードスピン」の後にバフィーコートおよび少量のＲＢＣ層がフロートの上にあるように設定することができる。同じフロートは、「ソフトスピン」の後に、フロートがＲＢＣ層とＰＲＰ層との間に、例えば、その中間線またはフロートに沿った任意の位置に存在し、続いて「ハードスピン」の後に、その中間線またはフロートに沿った任意の位置に、例えば、バフィーコートの下に存在するように、その密度が設定されてもよい。一部の血漿は、より濃縮された最終製品を生成するために、バフィーコートを採取する前に、個別に引き出されることができる。

上述したように、平衡状態にあるフロートは、沈降した赤血球（ＲＢＣ）パックの上に静止して、「ソフトスピン」の後などにＰＲＰ上清を分離してもよい。平衡状態のフロートは、それに応じて、ＰＲＰ層および／またはバフィーコートがチューブの近位端または上端に向かってフロートの上方（例えば、フロートの外径よりも上方）に存在する上部チャネルと、ＲＢＣ層がチューブの遠位端または下端に向かってフロートの下方（例えば、フロートの外径よりも下方）に存在する下部チャネルとの間のチャネルを分離してもよい。他の変形例では、フロートの密度は、バフィーコートがフロートの周縁部、例えば、フロートの中間線の上、または「ハードスピン」後のフロートに沿った任意の場所に形成されるように調整されてもよい。ＰＲＰ層をＲＢＣ層から分離することにより、ＲＢＣ層からの赤血球がフロートの上に含まれる上澄みＰＲＰ層から確実に完全に分離されることが支援される。

別の変形例では、チューブは任意により無菌性を維持するためのシールを含むことができる。また、シールは、シールを通して形成された引出チューブチャネルに接続された引出チューブを組み込んでもよい。チューブに対するシールの位置は、任意に調整され、これにより、一旦処理が完了し、フロートが上部流体分画および下部流体分画に対して平衡状態に配置されると、ＰＲＰ層がチューブを通して引き抜かれるように、引き抜きチューブの開口部をフロートに対して接触または近接して配置するように、シールがチューブに押圧されたり、ねじ込まれたり、または他の方法で押し下げられたりする。

別の代替案では、フロートは、必要に応じて、その除去を容易にするためにフロートに取り付けられたテザーを任意に組み込むことができ、他の変形例では、テザーは、ＰＲＰ層の除去のための開口部に接続されるか接続可能なチューブの長手方向部分、例えばシリコーンチューブから構成されてもよい。さらなる別の変形例において、ＲＢＣ層の比較的高い粘度は、上清ＰＲＰ層が倒立チューブの上部キャップまたは上部キャップ上のセプタムルアーから引き抜くことができるように、チューブが倒立されたときに分離を維持するために利用されてもよい。また、チューブは、遠心分離中にその長手方向軸線に対して半径方向に膨張するように構成されてもよく、これにより、フロートが遠心分離された分画層に対してその平衡位置までチューブ内を自由に移動することができるようにしてもよい。しかしながら、遠心分離を停止すると、チューブの内径が収縮してフロートをその所定の平衡位置に捕捉してもよい。フロート自体は、これに代えて、遠心力で生成された圧力の下で圧縮可能であるが、遠心分離が停止した後に再び膨張し、その平衡位置でチューブの内面に対するフロートの位置をロックするようにすることができる。

上述したように、フロート自体は別の形状であってもよい。フロートの別の特定の変形例は、血液成分への損傷を最小限に抑えるように、非侵襲性の形状、例えば、鈍化された形状であってもよい頂点で終端する円錐形状に形成された先端ほど細くなる界面を含んでもよい。先端ほど細くなる界面は、任意により、チューブ内部の先端ほど細くなる形状を反映するような形状であってもよい。また、先端ほど細くなる界面は、遠心分離中にフロートの上面に赤血球が蓄積するのを防ぐことができる。先端ほど細くなる界面は、フロートの正常な表面に対して傾斜したまたは非直交な表面を有してもよく、これにより、血小板は、傾斜した界面上を容易に移動または滑落することができる。非直交面の度合いは、存在する流体の体積などの要因に応じて変化してもよいが、傾斜の度合いは、例えば、約２度乃至約４５度までの任意の範囲であってもよい。さらに、表面は、比較的粗いポリマから、例えば、ポリマコーティング、ナノ粒子などを利用して、磨かれた表面に平滑化されてもよい。加えて、かつ／またはこれに代えて、フロートの底面は、赤血球がパック化され、膨らんだパックから血小板を絞り出すときに、血小板が底面上に堆積するのを防ぐために、同様に先端ほど細くされてもよい。

さらなる別の変形例では、上澄み画分を分離し、次いで回収するために、シリンジまたは容器チューブを真空引きシステムで使用してもよい。移動可能なプランジャは、チャネル内に摺動可能に配置されてもよく、プルロッドは、フロートとは反対側のプランジャの側面でプランジャに取り付けられたプランジャロックを介してプランジャに結合されてもよい。プルロッドロックは、プルロッド開口部を通してプルロッドが移動可能であるプルロッド開口部の周囲のチューブの遠位側表面でチューブと一体的に設けられてもよい。ルアーアセンブリは、バルブと、ルアーをシールするために使用可能なキャップまたはセプタムルアーとともに、チューブの近位端で一体的に設けられてもよい。

ルアーアセンブリの直下のチューブの近位端はまた、チューブから引き出し可能なＰＲＰ層の量を最適化するために、対応する方法でフロートを受承するように先端ほど細くなる形状または所定の形状に形成可能な界面を形成してもよい。

容器チューブを利用するための一変形例では、全血を受承するに先だって、フロートがチューブの界面に対して接触するように押圧されている初期位置にプランジャおよびフロートを移動させるために押圧可能なプルロッドを利用してもよい。チューブは、チャネル内に含まれる、例えば、抗凝固剤または他の任意の薬剤を予め装填した状態で供給されてもよい。チューブに抗凝固剤をあらかじめ装填しておけば、追加の処理をすることなく、血液を直接チューブに取り入れることができる。バルブが閉じた状態で、プルロッドは、プランジャをチューブ内の遠位側位置に移動させるために張引されたり、押圧されたりしてもよい。バルブが閉じているので、チューブ内に真空が形成可能である。プルロッドは、チューブに対するプルロッドの位置をロックし、真空のためにプランジャが近位側に所定の位置に戻ってくるのを防ぐように、チューブおよびプランジャに対してその長手方向軸線を中心として部分的に回転させてもよい。

シリンジまたは血液ラインをルアーに接続し、続いてバルブを開いて、チューブ内に形成された真空によってルアーを通って（全）血液をチャネルに引き込むことができるようにしてもよい。一旦血液がチューブのチャネルを満たすと、バルブは再び閉鎖され、血液ラインは切り離されるとともに除去されてもよい。プルロッドは、チューブ、フロート、および全血を遠心分離することができるように、プルロッドが完全に取り外されるように、プルロッドロックと同様にプランジャロックから分離されてもよいし、取り外されてもよい。全血がチャネルまたはチューブ内に導入された状態で、フロートは、アセンブリを遠心分離する前に、その遠位側位置に沈降した状態を保持してもよい。

一旦チューブとその内容物が十分に遠心分離されると、全血はその分画成分に分離され、フロートは、個々の分画層の濃度の違いにより、チャネル内での位置を変化させることができる。ＰＲＰ層を効果的に除去するために、シリンジまたはラインがルアーに結合されてもよく、バルブは、その後、ラインを通してＰＲＰ層を引き抜きできるように開かれてもよい。ＲＢＣ層は、プランジャとフロートとの間に残っていてもよく、フロートは、ＰＲＰ層がルアーを介して引き出される際に、ＰＲＰ層とＲＢＣ層との界面に残っていてもよい。ＰＲＰ層が完全に引き出されると、フロートの上面がチューブの界面に接触して、フロートおよび界面がフロート界面を形成して、チューブをシールし、ルアーを介したそれ以上の引き抜きを防止することができるようにしてもよい。従って、ＲＢＣ層は、フロートの下面とプランジャとの間に捕捉されたままであってもよい。

チューブの出荷および保管のために、フロートは、全体的または部分的にフロート内に埋め込まれた磁石のような誘引要素を組み込んでもよい。外部に配置された誘引要素は、チューブの出荷時またはチューブの取り扱い時にフロートが移動しないように、フロート内に埋め込まれた要素を引き付けるために、チューブの底部の近傍など、チューブの外部に配置されてもよい。チューブの使用に先立って、外部の誘引要素は、チューブ内のフロートの位置を解放するために取り外されてもよい。

さらなる別の変形例では、チューブ上の外部クランプを使用して、特にチューブ内に任意の予め装填した抗凝固剤が存在する場合に、フロートがその位置に確実に固定された状態を保持するように、チューブの底部でフロートの位置を捕捉してもよい。クランプは、血液導入前または血液導入後、または遠心分離前に取り外してもよい。

一変形例において、血液を分離するための装置は、一般に、チャネルを形成し、所定の量の血液を受承するように構成されたチューブと、チューブ内に含まれ、血液の第１の分画成分から形成された第１の層と、血液の第２の分画成分から形成された第２の層との間でフロートが平衡状態に維持されるように予め定められた密度を有するフロートとを備えてもよい。

別の変形例において、血液を分離するための方法は、一般に、予め定義された密度を有するフロートを包囲するチューブのチャネルに所定量の血液を導入することと、血液が、少なくとも血液の第１の分画成分から形成される第１の層と、血液の第２の分画成分から形成される第２の層とに分離されるようにチューブを遠心分離することとを含み、フロートは、第１の層と第２の層との間で平衡状態に維持される。

図１Ａは、フロートセパレータアセンブリの一変形例を示す斜視図である。 図１Ｂは、引き抜きチューブを有するフロートセパレータアセンブリの別の変形例を示す部分断面側面図である。 図１Ｃは、遠心分離が完了した後にチューブ内のフロートの相対位置をロックするための代替的な変形例を示す斜視図である。 図１Ｄは、遠心分離が完了した後にチューブ内のフロートの相対位置をロックするための代替的な変形例を示す斜視図である。 上側テーパ状界面、並びに上側テーパ状界面および下側テーパ状界面の両者を有するフロートセパレータの別の変形例を示す斜視図である。 上側テーパ状界面、並びに上側テーパ状界面および下側テーパ状界面の両者を有するフロートセパレータの別の変形例を示す側面図である。 フロートセパレータアセンブリの別の変形例を示す斜視図である。 図４Ａは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 図４Ｂは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 図４Ｃは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 図４Ｄは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 図４Ｅは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 図４Ｆは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 図４Ｇは、異なる血液成分を分離するとともに選択的に収集するために使用されるフロートセパレータアセンブリの一例を示す図である。 分離された血液成分間に配置されたフロートセパレータを示す斜視図である。 分離された血液成分間に配置されたフロートセパレータを示す斜視図である。 フロートを固定された構成に維持することを可能にするチューブアセンブリを示す斜視図である。 フロートがチューブ内部の底部内に配置された状態のチューブを示す斜視図である。 誘引要素がフロート内またはフロートに沿って全体的に含まれた状態でチューブから取り外されたフロートを示す斜視図である。 誘引要素がフロート内に埋め込まれたチューブの底部に対して隣接するフロートの異なる実施形態の側面図を示す。 誘引要素がフロート内に埋め込まれたチューブの底部に対して隣接するフロートの異なる実施形態の側面図を示す。 ＰＰＰの層をＲＢＣから分離するために再配置された解放されたフロートを示す斜視図である。 チューブ内のフロートの位置を固定するために配置された取り外し可能な梱包支柱を有するチューブを示す側面図である。 クランプまたは他の外部圧縮機構によりチューブ内の所定の位置に保持されたフロートを示す斜視図である。

本明細書を通して、「ｔｏｐ」、「ａｂｏｖｅ」、「ｂｏｔｔｏｍ」、「ｂｅｌｏｗ」などの用語は、例えば、血液の分画成分を有する容器チューブの長手方向軸線が直立または非水平に配置されたときに、容器チューブが位置決めされたときに、成分の相対的な配置に関して文脈を提供するために使用される。このような記述は、例示目的でのみ使用される。

一変形例によるセパレータアセンブリでは、全血は、全血とともにチューブ内で自由にかつアンカー固定されずに浮遊することができる密度調整フロート機構を有する通気されるチューブ内で回転されてもよい。フロート機構の密度は、様々な方法論、例えば、異なる比率の異なるポリマを組み合わせること、重量を積分すること、質量を除去することなどを使用して定義されるか、または予め定義されてもよく、これにより、全血が分離されたときに、平衡状態にあるフロートは、沈降した赤血球（ＲＢＣ）パックの上に静止し、ＰＲＰ上清を分離することができる。フロートは、ＰＲＰがチューブから引き出されたときに、ＲＢＣによる汚染を防止するためのバリアとして機能してもよい。

図１Ａの斜視図に、一般的に例えば全血サンプルを収集するためのチャネル１８を形成するシリンジまたは遠心分離容器チューブ１２を備える一態様によるセパレータアセンブリ１０を示す。容器チューブ１２は、任意の様々な生体適合性材料で形成可能であり、また、一般的に寸法の範囲は、一例に過ぎないが、例えば、１．５乃至３．０ｃｍの内径、６乃至１２ｃｍの長さを有する。セパレータフロート２０は、例えば、球形、楕円形、円筒形などの非外傷性かつ円弧状の形状を有してもよく、また、チャネル１８の内径に対応する直径を有してもよく、これにより、フロート２０は、チャネル１８の長さ内で妨害されることなく自由に移動することができ、これにより、フロート２０の外径とチャネル１８の内面との間に形成された環状空間を血液成分が通過することができる。しかしながら、この環状空間はまた、血液成分の自由で妨げられない通過を阻害するように十分に小さいものであってもよい。それゆえ、フロート２０の外径は、例えば、一般的に、チャネル１８の内面の９８乃至１０１％の外径を有するような範囲にあってもよい。

静止時にフロート２０が収容されるチャネル１８の内径と等しいかそれ以上の外径を有するフロート２０については、そのようなフロート２０は、ガラスではなくプラスチックやポリマなどの可撓性材料で形成された容器チューブ１２を使用してもよい。チャネル１８の内径は、例えば分離処理で回転されたときに、比較的大きな内径を得られるように、半径方向に拡大するように再構成されてもよい。この回転処理の間に、フロート２０は、チャネル１８内に含まれる血液成分に対して平衡状態にある所定の位置までチャネル１８内を自由に移動してもよい。容器チューブ１２が回転を停止したか、または減速したときに、チャネル１８の内径は、それ自体比較的狭小な直径に収縮されるように半径方向に再構成され、これにより、続いてフロート２０の外径に対してクランプダウンまたは圧縮してもよい。

他の変形例では、フロート２０は、特定の用途に応じて、数十マイクロメートル乃至数百マイクロメートルの間隙（または干渉）の範囲のチャネル１８の内面に対する外径を有してもよい。

図１Ａに示す変形例は、上部流体画分と下部流体画分とを分離するために使用することができるのみならず、遠心分離の間にフロート２０がコッキングまたはジャムする可能性を低減する可能性がある球状の形状を有するフロート２０を例示している。また、フロート２０は、フロート２０の密度が本願のために望ましく調整されているか、または調整可能である限り、任意の様々な生体適合性材料から形成されてもよい。したがって、フロート２０は、固体で一様な物体（適当な密度を有する）として形成されてもよいし、他の変形例では、フロート２０は、フロート２０の密度を変化させたり、望ましくは調整したりすることを可能にする材料で注入または充填されるように中空にされてもよい。この変形例では、セパレータフロート２０は、全血で使用するために特に調整された密度、例えば、２５℃で１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度）を有してもよく、他の変形例では、フロート２０は、異なる密度、例えば、１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌなどを有するように形成されてもよい。

加えて、かつ／または任意に、フロート２０の選択された表面またはすべての表面も同様に任意に処理されてもよい。例えば、オーバーモールドスキン、シリコーンコーティングや、ラザリン、界面活性剤プロテイン等の湿潤剤等をフロートの選択面に塗布してもよいし、フロートの全体にわたって塗布してもよい。一変形例では、フロート２０の上面は、ＰＲＰ層中の血小板が沈降する赤血球の薄い層を捕捉または保持するように処理されてもよい。赤血球の存在は、潜在的にめくり返されて、接触する血小板を損傷する可能性があるフロート２０の表面に直接接触することから、任意の血小板のクッションになるとともにこれらの任意の血小板を隔離することができる。この例では、血小板にクッション性を提供するのに、フロート２０の表面上の赤血球の少なくとも１つの層で十分であってもよい。

なお、フロート２０は球状の形状を有するものとして図示されるが、様々な形状を有するものであってもよい。例えば、他の実施形態では、フロートは、長さと、フロートの底部または遠位部に沿って湾曲した、ドーム状の、または凸状の形状とを有する円筒体を有するように形成されてもよい。また、フロートの上部または近位部は、フロートの長手方向軸線に対して湾曲していてもよく、ドーム状であってもよく、凸状であってもよく、凹状であってもよく、あるいは角度をなしていてもよい。

一変形例では、フロート２０の密度は、例えば「ソフトスピン」の後に、ＲＢＣ層がフロート２０の上面の下に完全に位置されるように設定することができる。これに代えて、フロート２０の密度は、フロート２０の上のＲＢＣ層を少量捕捉するように設定されてもよい。バフィーコートが所望の場合、フロート２０の密度は、「ハードスピン」の後にバフィーコートおよび少量のＲＢＣ層がフロート２０の上に位置するように設定することができる。同じフロート２０は、「ソフトスピン」の後に、フロート２０がＲＢＣ層とＰＲＰ層との間に、例えば、その中間線またはフロートに沿った任意の位置に存在し、その後「ハードスピン」の後に、その中間線またはフロートに沿った任意の位置に、例えば、バフィーコートの下に存在するように、その密度が設定されてもよい。一部の血漿は、より濃縮された最終製品を生成するために、バフィーコートを採取する前に、個別に引き出されることができる。

議論の目的のために、「ハードスピン」は、例えば、２乃至２０分間で２０００乃至４０００ｘｇの範囲であり得、一方、「ソフトスピン」は、例えば、５乃至２０分間で５００乃至１０００ｘｇの範囲であり得る。

上述したように、平衡状態にあるフロート２０は、沈降した赤血球（ＲＢＣ）パックの上に静止してもよく、これにより、「ソフトスピン」後などにＰＲＰ上清を単離可能である。平衡状態のフロート２０は、したがって、チューブ１２の近位端または上端１４に向かってＰＲＰ層および／またはバフィーコートがフロート２０の上方（例えば、フロート２０の外径よりも上方）に存在する上部チャネル２２と、チューブ１２の遠位端または下端１６に向かってＲＢＣ層がフロート２０の下方（例えば、フロート２０の外径よりも下方）に存在する下部チャネル２４との間でチャネル１８を分離してもよい。他の変形例では、フロート２０の密度は、バフィーコートがフロート２０の周縁部、例えば「ハードスピン」後のフロート２０の中間線３４の上、またはフロートに沿った任意の箇所に形成されるように調整されてもよい。ＰＲＰ層をＲＢＣ層から分離することにより、ＲＢＣ層からの任意の赤血球がフロート２０の上に含まれる上澄みＰＲＰ層から確実に完全に分離されることが支援される。チューブ１２はまた、カバーまたはシール、および取り外し可能なキャップまたはセプタムルアー２６を有してもよく、このキャップまたはセプタムルアー２６を通して、ＰＲＰ層および／またはバフィーコートを除去するためにこれらの層および／またはコートにアクセスされてもよい。キャップは、引き抜きのためのアクセスを提供するために取り外し可能であってもよいが、セプタムルアー２６を使用することにより、セプタムルアー２６は、例えば、チューブ５０内に血液を導入するために、所定の位置に留まることができる。

これに代えて、チューブ１２は、任意のルアー取付具を省略した従来のセプタムでシールされてもよい。チューブ１２をシールするためにセプタムを利用することにより、チューブ１２を使用するまで真空シールしてもよい。

密度は、フロート２０が分画層間の所定の位置で平衡状態に配置されるように調整されてもよいが、フロート２０としての密度の許容範囲は比較的大きい自由さがある。例えば、フロート２０が「ハードスピン」後に中間バフィーコート層を分離するために使用された場合、ＰＲＰ層またはＲＢＣ層と比較してバフィーコートの層が比較的肉薄であることを考慮すると、フロート２０上の密度許容範囲ははるかに狭くなるであろう。一方、「ソフトスピン」後にＰＲＰ層とＲＢＣ層とを分離するためにフロート２０を用いた場合には、フロート２０の密度範囲に関する自由さは比較的大きくなる。

図１Ｂの部分断面側面図に別の変形例を示すが、これは、内部にフロート２０を有するチューブ１２を図示している。フロートニュートラルライン３４（例えば、外径）の一例を説明のために示す。チューブ１２は、任意に、上述したように、無菌性を維持するためのシール２８を含んでもよい。また、シール２８は、図示のように、シール２８により形成された引き抜きチューブチャネル３２に接続された引き抜きチューブ３０を組み込んでもよい。一旦処理が完了し、フロート２０が上部流体分画および下部流体分画に対して平衡状態に配置されると、引き抜きチューブ３０を介してＰＲＰ層を引き抜くことができるように、引き抜きチューブ３０の開口部をフロート２０に対して接触または近接して配置するように、シール２８をチューブ１２に押し付けたり、ねじ込んだり、または他の方法で押し下げたりするように、チューブ１２に対するシール２８の位置を任意に調整してもよい。

別の代替案では、フロート２０は、必要に応じて、容易にこれを除去できるようにフロート２０に取り付けられたテザー（図示しない）を任意に組み込んでもよく、他の変形例では、テザーは、ＰＲＰ層の除去のための開口部に接続されたまたは接続可能な所定の長さのチューブ、例えばシリコーンチューブから構成されてもよい。さらなる別の変形例において、ＲＢＣ層の比較的高い粘度は、上澄みＰＲＰ層が倒立チューブ１２の上部のキャップまたはセプタムルアー２６から引き抜かれるように、チューブ１２が倒立されたときに分離を維持するために利用されてもよい。図１Ｃに示すように、ＲＢＣ層の粘度が、チューブを倒立させたときに分離を確実に維持するのに不十分である場合、チューブ１２は、遠心分離中にその長手方向軸線に対して半径方向に拡張して、フロート２０が遠心分離された分画層に対してその平衡位置までチューブ１２内を自由に移動することができるように構成され得る。換言すれば、チューブ１２は、遠心分離される際に、静止した第１の直径から拡張した第２の直径に拡張してもよい。フロート２０は、チューブ１２の第１の直径と等しいか、またはこれよりもわずかに大きいが、チューブ１２の拡張した第２の直径よりも小さいフロート直径を有してもよい。しかしながら、遠心分離を停止すると、チューブ１２の内径が拡張した第２の直径からその第１の直径に戻って収縮し、フロート２０をその平衡位置の所定の箇所に捕捉してもよい。図１Ｄに示すように、フロート２０自体は、これに代えて、遠心力で生成された圧力下で圧縮可能であるが、チューブ１２の内面に対するフロート２０の位置をその平衡位置でロックするように、遠心分離が停止した後に再拡張することができる。

上述したように、フロート自体は別の形状であってもよい。図２Ａの斜視図に、フロートの別の特定の変形例を示すが、これは、血液成分への損傷を最小限に抑えるように、頂点４４で終端する円錐形の構造体で形成された、または非侵襲性を備える形状に、例えば鈍化される凸状の構造体で形成されたテーパ状の界面４２を有する、テーパ状のフロート４０を例示する。テーパ状の界面４２は、任意に、チューブ内部のテーパ状の形状を反映するような形状であってもよい。また、テーパ状の界面４２は、遠心分離中にフロート４０の上面に赤血球が堆積するのを防止してもよい。加えて、かつ／またはこれに代えて、図２Ｂの側面図に示すように、フロート４０’の底面４２’もまた、赤血球がパック化する際に、血小板が下面に堆積するのを防止するように、先端ほど細くなっていてもよく、これにより、血小板は、膨らんだパックから絞り出される。

いくつかの実施形態では、傾斜の程度は、フロートの法線表面に対して、例えば、約２度乃至約４５度、任意に、約２度乃至約４０度、約２度乃至約３５度、約２度乃至約３０度、約２度乃至約２５度、約２度乃至約２０度、約２度乃至約１５度、約２度乃至約１０度、または約２度乃至約５度の範囲内の任意の範囲にあってもよい。いくつかの実施形態では、傾斜の程度は、フロートの法線表面に対して、例えば、約２度乃至約４５度、任意に、約５度乃至約４０度、約７．５度乃至約３５度、約１０度乃至約３０度、約１２．５度乃至約２５度、または約１５度乃至約２０度の範囲内の任意の範囲にあってもよい。他の実施形態では、傾斜の程度は、フロートの法線表面に対して約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５度であってもよい。

いくつかの実施形態では、フロートは、血小板の付着を実質的に防止するように構成された表面形状を有する。他の実施形態では、フロートは、血小板の付着を実質的に防止するために、表面形状および表面が角度をなしてテーパ状になるように構成されている。本発明者らは、表面形状とテーパ角との最適な関係を見出した。

さらなる別の態様では、図３の斜視図に示すように、シリンジまたは容器チューブ５０は、上澄み画分を分離し、次いで収集するために、真空引きシステムにおいて使用されてもよい。容器チューブ５０のチャネル内にセパレータフロート７２が収容された状態で示されている。フロート７２の外径５２は、本明細書に記載されているように、環状のチャネルを形成するように示される。移動可能なプランジャ５４は、チャネル内に摺動可能に配置されてもよく、プルロッド５８は、フロート７２に対向するプランジャ５４の側でプランジャ５４に取り付けられたプランジャロック５６を介してプランジャ５４に結合されてもよい。プルロッドロック６０は、これを通してプルロッド５８が移動可能なプルロッド開口部６２の周囲のチューブ５０の遠位側表面でチューブ５０と一体的に設けられてもよい。ルアーアセンブリ６４は、バルブ６６と、ルアー６４をシールするために使用可能なキャップまたはセプタムルアー６８とともに、チューブ５０の近位端で一体的に設けられてもよい。

上述したように、キャップは、引き抜きのためのアクセスを提供するために取り外し可能であってもよく、セプタムルアー６８を使用することにより、セプタムルアー６８は、例えば、チューブ５０内に血液を導入するために所定の位置に留まることができる。遠心分離後、セプタムルアー６８は、引き抜きシリンジに対して接続可能となるように、任意に取り払われてもよい。加えて、セプタムルアー６８を使用することにより、個別のバルブ６６の使用または必要性がさらに省略されてもよい。

ルアーアセンブリ６４の直下のチューブ５０の近位端はまた、チューブ５０から引き出し可能なＰＲＰ層の量を最適化するために、フロート７２を受承するようにこれに応じて先端ほど細くなるか、形状を形成される界面７０を形成してもよい。

図４Ａ乃至４Ｇは、容器チューブ５０を利用するための一変形例の側面図である。図４Ａに示すように、プルロッド５８は、全血を受承する前に、プランジャ５４およびフロート７２を、フロート７２がチューブ５０の界面７０に対して接触する初期位置に移動させるために押圧されてもよい。チューブ５０は、チャネル内に含まれる、例えば、抗凝固剤または他の任意の薬剤を予め装填して供給されてもよい。チューブ５０に抗凝固剤を予め装填しておくことにより、追加の処理を必要とせずに、血液を直接チューブ５０に引き込むことができる。図４Ｂに示すように、バルブ６６が閉鎖した状態で、プルロッド５８は、プランジャ５４をチューブ５０内の遠位側位置に移動させるために張引されてもよいし、押圧されてもよい。フロート７２は、プランジャ５４とともにチューブ５０のチャネル７４を通って落下しているように示される。バルブ６６は閉鎖されているので、チューブ５０内に真空が形成されてもよい。プルロッド５８は、チューブ５０に対するプルロッド５８の位置をロックするように、および真空のためにプランジャ５４が近位側の位置に戻されるのを防ぐように、チューブ５０およびプランジャ５４に対してその長手方向軸線を中心として部分的に回転されてもよい。

シリンジまたは血液ラインをルアー６４に取り付けてもよく、バルブ６６を開いて、図４Ｃに示すように、チューブ５０内に形成された真空によって、（全）血液７６がルアー６４を通ってチャネル７４内に引き込ませてもよい。一旦血液７６がチューブ５０のチャネル７４を満たすと、バルブ６６は再び閉じられ、血液ラインは切り離されて取り外されてもよい。図４Ｄに示すように、プルロッド５８は、チューブ５０、フロート７２、および全血７６を遠心分離することができるように、プルロッド５８が完全に取り外されるように、プルロッドロック６０と同様に、プランジャロック５６からも分離されてもよいし、取り外されてもよい。全血７６がチャネル７４またはチューブ５０内に導入された状態で、フロート７２は、アセンブリを遠心分離する前に、その遠位側位置に沈降したままであってもよい。

一旦チューブ５０およびその内容物が十分に遠心分離されると、全血７６は、その分画成分に分離されてもよく、フロート７２は、個々の分画層の密度が異なるために、それに応じてチャネル７４内の位置を変化させてもよい。図４Ｅに示す変形例は、第１の層、例えばＰＲＰ層７６’と第２の層、例えばＲＢＣ層７６”との間の界面に配置された、平衡状態におけるフロート７２を例示している。図４Ｆに示すように、ＰＲＰ層７６’を効果的に取り払うために、シリンジまたはライン７８がルアー６４に結合されてもよく、バルブ６６は、その後、ライン７８を通して、ＰＲＰ層７６’を引き抜くことができるように開放されてもよい。ＲＢＣ層７６”は、プランジャ５４とフロート７２との間に残ってもよく、フロート７２は、ＰＲＰ層７６’がルアー６４を通して引き抜かれる際に、ＰＲＰ層７６’とＲＢＣ層７６”との界面に残ってもよい。図示のように、フロート７２およびプランジャ５４の両者は、それに応じて、チャネル７４を通って上方に移動してもよい。図４Ｇに示すように、ＰＲＰ層７６’が完全に引き抜かれると、フロート７２の上面がチューブ５０の界面７０に対して接触し、これにより、フロート７２および界面７０は、チューブ５０をシールするとともにルアー６４を通したそれ以上の引き抜きを防止し得るフロート界面８０を形成する。ＲＢＣ層７６”は、したがって、フロート７２の下面とプランジャ５４との間に捕捉されたままであってもよい。

フロート７２がＲＢＣ層７６”に対してシールしているため、引き抜かれたＰＲＰ層７６’がチューブ５０内に再び導入されたとしても、ＲＢＣ層７６”はフロート７２の下に収容されたままであり、その体積は変化しない。

図５Ａおよび図５Ｂは、遠心分離後にチューブ５０内に含まれる層の間に平衡状態で配置されたフロート７２を有する、得られた分画層７６’，７６”の別の例を示す。図５Ｂは、シリンジ７８がルアー６４に結合され、ＲＢＣ層７６”がチューブ５０内のフロート７２とプランジャ５４との間に捕捉されたままである間に、ＰＲＰ層７６’がシリンジ７８内に引き込まれている様子を示している。一旦ＰＲＰ層７６’が十分に引き抜かれると、シリンジ７８は、ＲＢＣ層７６”をチューブ５０内に残して更なる処理および使用のためにルアー６４から取り外されてもよい。

本明細書で議論されるように、全血７６は、フロートの中間線３４の上またはフロートに沿った任意の箇所にバフィーコートを得るために「ハードスピン」されてもよい。ＰＲＰ層７６’の上に形成されてもよい、所定量の得られる乏血小板血漿（ＰＰＰ）は、チューブ５０から引き抜かれてもよい。チューブ５０内に収容されたバフィーコートは、最小限の剪断または泡立ちで、シリンジ７８内の残りの上澄み液を数回往復させることによって、より小さい残りの容積に再懸濁されてもよい。係止部は、バフィーコートが再懸濁される上澄み液の量を予め設定された量に規定するために、フロートとチューブ５０の界面７０との間の距離が固定されるように、チューブ５０に着脱可能に取り付けられてもよい。その後、バフィーコートは、再懸濁されて、係止部を取り外すことにより、引き抜かれてもよい。

特に出荷および取り扱い中にフロート９６を固定された構成に維持するために使用されてもよいシステムのさらなる別の変形例において、図６は、チューブ９２が所定量の抗凝固剤などの薬剤、例えばＡＣＤ−Ａで充填されてもよい場合にフロート９６を固定された構成に維持することを可能にするチューブアセンブリ９０の斜視図を示す。チューブ９２は、セプタム９４で真空下でシールされてもよく、これにより、血液は、患者から直接、抗凝固剤で予め充填されていてもよいチューブ９２内に吸引されることができる。チューブ９２は、チューブから、そして例えば保管中の封入された所定量の抗凝固剤内への異物の浸出の潜在的な問題を防止するために、ガラスから形成されてもよい。

図示のように、フロート９６は、所定量の抗凝固剤とともにチューブ９２内に封入されてもよい。しかしながら、抗凝固剤との密度差により、フロート９６がチューブ９２内で上昇する可能性があり、フロート９６は出荷や取り扱いのために不動の位置に固定されるのが望ましい。この変形例では、フロート９６は、ＨＤＰＥなどの任意の数の生体適合性材料から形成されてもよく、この変形例では、例えば１．０３乃至１．０７、または１．０４のすぐ下の密度を有してもよい。ガラスチューブ９２の硬度のため、外部クランプは、ガラスチューブ９２内のフロート９６の位置を固定するのに不適切な場合がある。チューブ９２がプラスチック材料から形成された場合、クランプは、チューブ９２の壁部がわずかに変形してフロート９６に対して圧縮してフロート９６の所定の位置を維持するとともにその動きを防止するように、フロート９６に近接してチューブ９２の外面を覆うように単純に配置されてもよい（以下でさらに詳細に説明するように）；しかしながら、圧縮力を加えることは、ガラスのような比較的硬い材料から形成されたチューブ９２では実行可能ではないであろう。フロート９６は、したがって、チューブ９２の内部の遠位端または底部に近接したフロート９６の遠位端または遠位部のようなフロート９６内に一体的に設けられた磁石のような誘引要素９８を有してもよい。誘引要素９８は、フロート９６の位置を保持するための所望の誘引力に応じて、寸法（例えば、長さ３．１７５ｍｍ、直径３．１７５ｍｍ）および磁力の強さを変化させてもよい。

誘引要素９８は、チューブ９２内のいかなる流体との直接的な接触を防止するために、フロート９６内に完全に埋め込まれてもよく、またはフロート９６の表面を越えて突出するように構成されてもよい。対応する外部誘引要素１０２（後述）は、フロート９６内またはフロート９６に沿って含まれる誘引要素９８、例えば、チューブ９２を覆って配置された、またはチューブ９２を含む包装材内または包装材に沿って配置された取り外し可能な外部磁石に並置して、チューブ９２の外部に沿ってまたはそれに対して配置されてもよい。外部誘引要素１０２はチューブ９２の外部に配置されているので、外部誘引要素１０２は、要素間の磁気吸引力を切断するためにチューブ９２から距離を置いて単純に取り払われてもよく、それによって、フロート９６がチューブ９２内でそれに応じて自由に再配置されるように、チューブ９２内で血液を受承する前または後にフロート９６の位置を解放してもよい。

図７Ａは、誘引要素９８が全体的にフロート９６内にまたはフロート９６に沿って含まれている状態で、フロート９６がチューブ内部の底部内に配置されたチューブ９２の斜視図を示している。図７Ｂは、チューブ９２から取り外されたフロート９６の斜視図を示し、誘引要素９８が、完全に内部に埋め込まれたままで、フロート９６の遠位端または遠位部の近傍に配置され得ることを示している。

図８Ａは、誘引要素９８がフロート９６内に埋め込まれ、かつチューブ９２の底部に近接している状態で、フロート９６がチューブ９２の底部に対して隣接している側面図を示している。外部誘引要素１０２は、チューブ９２の底部の外部に配置され、フロート９６の位置がチューブ９２内に確実に維持されるように、フロート９６および誘引要素９８に近接して配置されるように図示されている。フロート９６の底部は、チューブ９２の底部の内部と対応するように密接に嵌合するように構成された界面１００を有する形状であってもよい。図８Ｂは、図示のように、界面１０８が、誘引要素１０６が埋め込まれた平坦化されたプロファイルのような不適合な形状で構成されてもよく、依然として外部誘引要素１０２に近接してもよい、フロート１０４の別の変形例を示している。

使用時には、外部誘引要素１０２は、本明細書に記載されているように、層分離の間にフロート９６がそれ自身を再配置することを可能にするために取り払われてもよい。図９は、ＰＰＰ１１０の層をＲＢＣ１１２から分離するために再配置された解放フロート９６を示す斜視図である。内部に埋め込まれた誘引要素９８を有するフロート９６の変形例は、本明細書に記載されたフロートのうちの任意のものとの任意の数の組み合わせで利用されることが意図されている。

図１０の側面図に示すように、フロート内に埋め込まれた誘引要素の有無にかかわらず使用されてもよいさらなる別の変形例において、取り外し可能な梱包支柱１２０は、チューブの開口部に取り外し可能に取り付けられてもよいキャップ１２４、例えばルアーキャップ内に組み込まれてもよい。梱包支柱１２０は、キャップ１２４からチューブの内部に延び、かつフロート１２２の上面に対して接触して、出荷および取り扱い中にフロート１２２の位置を維持するようにしてもよい。チューブが使用のために準備されると、キャップ１２４およびその伸長する梱包支柱１２０は、フロート１２２がチューブの内部で移動できるように、チューブから取り外されてもよい。梱包支柱１２０を取り外すと、チューブ内の真空シールが破られる可能性があるが、梱包支柱１２０は、本明細書に記載されているフロートの変形例のうちの任意のものと組み合わせて使用されてもよい。

図１１の斜視図に示されるように、出荷および取り扱い中にフロート１３０の位置を維持するためのさらなる別の変形例では、チューブ９２は、プラスチック材料から形成されてもよく、１つ以上の圧縮部材１３２ａ、１３２ｂを有するクランプまたは他の圧縮機構が、フロート１３０に近接してチューブ９２の外面を覆って単純に配置されてもよい。チューブ９２は、セプタム９４（ルアー取付具の有無にかかわらず）がチューブ９２の内部を包囲して真空シールされてもよい。クランプの圧縮部材１３２ａ，１３２ｂは、チューブ９２の壁部がわずかに変形してフロート１３０に圧縮されて所定の位置を維持し、使用前の移動を防止するような圧縮力１３４を加えるために、チューブの外装に対して固定されてもよい。フロート１３０の圧縮により、特に任意の抗凝固剤がチューブ９２内に予め装填されている場合に、フロート１３０がチューブ９２内の所定の位置に確実に留まることが補助される。クランプは、使用前または血液導入後、遠心分離前に取り外してもよい。
本開示の付記

付記１．
血液を分離するための装置であって、チャネルを形成するとともに所定の量の血液を受承するように構成されたチューブと、前記チューブ内に収容され、前記フロートが、前記血液の第１の分画成分から形成された第１の層と、前記血液の第２の分画成分から形成された第２の層との間で平衡状態に維持されるように、予め定義された密度を有するフロートと、を備える、装置。

付記２．
前記フロートが、球形、楕円形、および円筒形からなる群から選択される形状を形成する、付記１に記載の装置。

付記３．
前記フロートが、少なくとも１つのテーパ面または傾斜面を形成する、付記１または２に記載の装置。

付記４．
前記フロートが、前記フロートの法線面に対して少なくとも１つの非直交面を形成する、付記１乃至３のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記５．
前記フロートが１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度を有する、付記１乃至４のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記６．
前記フロートが１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌの密度を有する、付記１乃至５のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記７．
前記フロートが、ＲＢＣ層からなる前記第１の層とＰＲＰ層からなる前記第２の層の中間の密度を有する、付記１乃至６のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記８．
前記フロートの外径が、前記チャネルの前記内面の９８乃至１０１％である、付記１乃至７のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記９．
前記フロートが、赤血球の層を保持するように構成された表面を有する、付記１乃至８のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１０．
前記フロートが、赤血球の層の付着を抑制するように構成された表面を有する、付記１乃至９のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１１．
前記チューブ内に含まれる抗凝固剤をさらに備える、付記１乃至１０のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１２．
前記密度が、前記血液の第３の分画成分から形成された第３の層の下で平衡状態に維持されるようにさらに予め定められている、付記１乃至１１のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１３．
前記密度が、前記血液の第３の分画成分から形成された第３の層の表面の下で平衡状態に維持されるようにさらに予め定められている、付記１乃至１２のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１４．
前記第３の層がバフィーコート層からなる、付記１２または１３に記載の装置。

付記１５．
前記チューブの近位端をシールするセプタムをさらに備える、付記１乃至１４のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１６．
前記チューブが、その長手方向軸線に対して第１の直径から拡張された第２の直径まで径方向に拡張するように構成されており、前記フロートが、前記第１の直径と同じかそれよりも大きいが、前記拡張された第２の直径よりも小さいフロート直径を有する、付記１乃至１５のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１７．
前記フロート内に埋め込まれた第１の誘引要素をさらに備える、付記１乃至１６のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記１８．
前記チューブの外部に配置され、かつ前記第１の誘引要素に近接している第２の誘引要素をさらに備える、付記１７に記載の装置。

付記１９．
前記フロートに近接した前記チューブの外面に圧縮力を加えて、前記チューブに対する前記フロートの位置を固定するように構成されたクランプをさらに備える、付記１乃至１８のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２０．
前記チューブの内部に延び、前記チューブ内での前記フロートの位置を維持するために前記フロートの上面に接触する支柱をさらに備える、付記１乃至１９のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２１．
前記支柱が、前記チューブの開口部に取り外し可能に取り付け可能なキャップ内に組み込まれている、付記２０に記載の装置。

付記２２．
前記フロートが、前記フロートの中間線が平衡状態に維持されるように予め定められた密度を有する、付記１乃至２１のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２３．
前記フロートが、血小板の付着を実質的に防止するように構成された表面形状を有する、付記１乃至２２のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２４．
前記フロートが、血小板の付着を実質的に防止するために、角度をなして先端ほど細くなる表面形状および表面を有するように構成されている、付記１乃至２３のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２５．
前記フロートが複数の材料からなる、付記１乃至２４のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２６．
前記フロートが複数のポリマ材料からなる、付記１乃至２５のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記２７．
前記フロートが第１のポリマ材料および第２のポリマ材料からなる、付記２６に記載の装置。

付記２８．
前記第１のポリマ材料および前記第２のポリマ材料が、１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度を提供するのに有効な重量比で存在する、付記２６に記載の装置。

付記２９．
前記第１のポリマ材料および前記第２のポリマ材料が、１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌの密度を提供するのに有効な重量比で存在する、付記２７または２８に記載の装置。

付記３０．
前記フロートのサイズおよび形状が実質的に固定されたままである、付記１乃至２９のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記３１．
前記フロートが流体膨潤性材料を含まない、付記１乃至３０のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記３２．
前記フロートが突起物を含まない、付記１乃至３１のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記３３．
前記フロートが、１つ以上の血小板の損傷を実質的に回避する表面形状および形状を有する、付記１乃至３２のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記３４．
前記フロートが、１つ以上の血小板を損傷することを防止する表面形状および形状を有する、付記１乃至３３のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記３５．
前記赤血球の層が、１つ以上の血小板の損傷を実質的に回避するのに有効な厚みを有する、付記９乃至３４のうちのいずれか１つに記載の装置。

付記３６．
所定量の血液を、予め定められた密度を有するフロートを包囲するチューブのチャネルに導入することと、前記血液が、少なくとも前記血液の第１の分画成分から形成される第１の層と、前記血液の第２の分画成分から形成される第２の層とに分離されるように前記チューブを遠心分離することと、を含み、前記フロートが前記第１の層と前記第２の層との間で平衡状態に維持される、血液を分離する方法。

付記３７．
前記フロートが、球形、楕円形、および円筒形からなる群から選択される形状を形成する、付記３６に記載の方法。

付記３８．
前記フロートが、少なくとも１つのテーパ面または傾斜面を形成する、付記３６または３７に記載の方法。

付記３９．
前記フロートが１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度を有する、付記３６乃至３８のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４０．
前記フロートが１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌの密度を有する、付記３６乃至３９のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４１．
前記フロートが、ＲＢＣ層からなる前記第１の層とＰＲＰ層からなる前記第２の層との中間の密度を有する、付記３６乃至４０のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４２．
前記フロートの外径が、前記チャネルの内面の９８乃至１０１％である、付記３６乃至４１のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４３．
前記チューブを遠心分離することは、赤血球の層を前記フロートの表面に保持することをさらに含む、付記３６乃至４２のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４４．
前記チューブを遠心分離することは、前記フロートの表面上に赤血球の層が付着するのを抑制することをさらに含む、付記３６乃至４３のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４５．
抗凝固剤を前記チューブ内に導入することをさらに含む、付記３６乃至４４のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４６．
前記血液がバフィーコート層から形成された第３の層にさらに分離されるように、前記チューブを第２の遠心分離に付すことをさらに含む、付記３６乃至４５のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記４７．
前記フロートの前記密度が、前記第３の層の下で平衡状態に維持されるようにさらに予め定められている、付記４６に記載の方法。

付記４８．
前記所定量の血液を導入するに先だって、真空シールされて前記フロートの上面に接触している前記チューブの内部に延びる支柱を取り払うことをさらに含む、付記４６または４７に記載の方法。

付記４９．
前記支柱を前記チューブの前記内部から取り払う間に、前記チューブ内の真空シールを破ることをさらに含む、付記４８に記載の方法。

付記５０．
前記チューブを遠心分離することは、前記フロートが前記チャネル内を自由に移動できるように、前記チューブをその長手方向軸線に対して第１の直径から拡張された第２の直径へと径方向に拡張することを含む、付記４６乃至４９のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記５１．
前記チューブが、その拡張した第２の直径からその第１の直径に戻って収縮するとともに前記チャネルに対してその平衡位置に前記フロートを固定するように遠心分離を停止することをさらに含む、付記５０に記載の方法。

付記５２．
前記チューブを遠心分離するに先だって、前記フロート内に埋め込まれた第１の誘引要素および前記チューブの外部で前記第１の誘引要素に近接して配置された第２の誘引要素を介して、前記チューブ内の前記フロートの位置を固定することをさらに含む、付記４６乃至５１のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記５３．
前記フロートに近接した前記チューブの外面に圧縮力を加えるように構成されたクランプを介して、前記チューブ内の前記フロートの位置を固定することをさらに含む、付記４６乃至５１のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記５４．
前記フロートの中間線が平衡状態に維持される、付記３６乃至５２のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記５５．
付記１乃至３５のうちのいずれか１つに記載の装置と、血液サンプル（例えば、全血）とを提供することと、前記血液サンプルを赤血球からなる第１の相および血漿からなる第２の相に分離するために十分な所定の時間および速度で、前記血液サンプルを前記装置内で遠心分離することと、多血小板血漿を調製するために前記第２の相の一部を除去することと、を含む、多血小板血漿を調製する方法。

付記５６．
前記第２の相から除去された部分が乏血小板血漿からなる、付記５５に記載の方法。

付記５７．
前記多血小板血漿を再懸濁することをさらに含む、付記５５または５６に記載の方法。

付記５８．
前記フロートが、前記第１の相と前記第２の相との間で平衡状態に維持される、付記５５乃至５７のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記５９．
前記装置が、前記血液サンプルを第１の相、第２の相、および第３の相に分離するのに十分な所定の時間および速度で遠心分離される、付記５５乃至５８のうちのいずれか１つに記載の方法。

付記６０．
付記１乃至３６のうちのいずれか１つに記載の装置に所定量の血液を導入することと、生物学的サンプルを第１の相および第２の相に分離するように前記装置を遠心分離することと、を含み、前記フロートを前記第１の相と前記第２の相との間で平衡状態に維持する、生物学的サンプルを分離する方法。

付記６１．
付記１乃至３６のうちのいずれか１つに記載の装置に所定量の血液を導入することと、前記血液が、少なくとも前記血液の第１の分画成分から形成される第１の層、および前記血液の第２の分画成分から形成される第２の層に分離されるように前記装置を遠心分離することと、を含み、前記フロートが、前記第１の層と前記第２の層との間で平衡状態に維持される、血液を分離する方法。

付記６２．
にきび、脱毛症、疼痛、歯周病、歯周欠損、慢性創傷、糖尿病性足潰瘍、外傷、瘢痕、失禁、および／またはしわに関連付けられる症状を治療、予防、または改善する方法であって、付記５５乃至６１のうちのいずれか１つに記載の方法により製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与することを含む、方法。

付記６３．
にきび、脱毛症、疼痛、歯周病、歯周欠損、慢性創傷、糖尿病性足潰瘍、外傷、瘢痕、失禁、および／またはしわに関連付けられる症状を治療、予防または改善する方法であって、本明細書に記載された方法のうちのいずれか１つの方法によって製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与することを含む、方法。

付記６４．
毛髪の成長、組織治癒、組織再生、性的健康、骨の成長、骨の再生、および／または歯周再生を増加、増強、または促進する方法であって、付記５５乃至６１のうちのいずれか１つの方法により製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与することを含む、方法。

付記６５．
毛髪の成長、組織治癒、組織再生、性的健康、骨の成長、骨の再生、および／または歯周再生を増加、増強、または促進するための方法であって、本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つによって製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与することを含む、方法。

付記６６．
付記５５乃至６１のうちのいずれか１つに記載の方法により製造された生成物と、美容的に許容される担体と、を含む、組成物。

付記６７．
本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つにより製造された生成物と、美容的に許容される担体と、を含む、組成物。

付記６８．
付記５５乃至６１のうちのいずれか１つに記載の方法により製造された生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

付記６９．
本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つにより製造された生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

記載された装置および方法を利用した一実施例では、ヒト血液のサンプルを、抗凝固剤（ＡＣＤ−Ａ）で充填されたチューブに採取した。各チューブをスイングバケット遠心分離機中で３２００ｒｐｍ（１５００ｘｇ）で５分間回転させた。採取チューブ内に含まれるフロートは、１．０４ｇ／ｍｌの予め定められた密度を有していた。

血液サンプルを構成成分に回転スピンした後に、採血チューブを数回倒立させて血小板および採取した上部分画層を再懸濁させた。チューブ内に導入された全血の量、収穫されたＰＲＰの量、相対的なベースラインカウント、および倍数増加および回収率を記録し、以下の表１に示すように計算した。

上記の表１に示すように、１．０４ｇ／ｍｌの予め定められた密度を有するフロートを使用することは、採取チューブからの採取のために全血から成分層を分離することに有効であることが証明された。

上記に開示された装置および方法は、開示または記載されている個々の実施形態に限定されるものではなく、異なる変形例の間に個々の要素を組み込んだ組み合わせを含んでもよい。本発明を実施するための上述の装置および方法の改変、実施可能なような異なる変形の間の組み合わせ、および当業者には自明な本発明の態様の変形は、特許請求の範囲の範囲内であることが意図されている。

Claims (69)

1. チャネルを形成するチューブであって、所定量の血液を受承するように構成されたチューブと、
   前記チューブ内に含まれるとともに予め定められた密度を有するフロートであって、前記フロートが、前記血液の第１の分画成分から形成された第１の層と前記血液の第２の分画成分から形成された第２の層との間で平衡状態に維持される、フロートと、を備える、血液を分離するための装置。
2. 前記フロートが、球形、楕円形、および円筒形からなる群から選択される形状を形成する、請求項１に記載の装置。
3. 前記フロートが、少なくとも１つのテーパ面または傾斜面を形成する、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記フロートが、前記フロートの法線面に対して少なくとも１つの非直交面を形成する、請求項１乃至３のうちのいずれか一項に記載の装置。
5. 前記フロートが１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度を有する、請求項１乃至４のうちのいずれか一項に記載の装置。
6. 前記フロートが１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌの密度を有する、請求項１乃至５のうちのいずれか一項に記載の装置。
7. 前記フロートが、ＲＢＣ層からなる前記第１の層およびＰＲＰ層からなる前記第２の層の中間の密度を有する、請求項１乃至６のうちのいずれか一項に記載の装置。
8. 前記フロートの外径が前記チャネルの内面の９８乃至１０１％である、請求項１乃至７のうちのいずれか一項に記載の装置。
9. 前記フロートが赤血球の層を保持するように構成された表面を有する、請求項１乃至８のうちのいずれか一項に記載の装置。
10. 前記フロートが、赤血球の層の付着を抑制するように構成された表面を有する、請求項１乃至８のうちのいずれか一項に記載の装置。
11. 前記チューブ内に抗凝固剤をさらに備える、請求項１乃至１０のうちのいずれか一項に記載の装置。
12. 前記密度が、前記血液の第３の分画成分から形成された第３の層の下で平衡状態に維持されるようにさらに予め定められている、請求項１乃至１１のうちのいずれか一項に記載の装置。
13. 前記密度が、前記血液の第３の分画成分から形成された第３の層の表面の下で平衡状態に維持されるようにさらに予め定められている、請求項１乃至１２のうちのいずれか一項に記載の装置。
14. 前記第３の層がバフィーコート層からなる、請求項１２または１３に記載の装置。
15. 前記チューブの近位端をシールするセプタムをさらに備える、請求項１乃至１４のうちのいずれか一項に記載の装置。
16. 前記チューブが、その長手方向軸線に対して第１の直径から拡張された第２の直径まで径方向に拡張するように構成されており、前記フロートが、前記第１の直径と同じかそれよりも大きいが、前記拡張された第２の直径よりも小さいフロート直径を有する、請求項１乃至１５のうちのいずれか一項に記載の装置。
17. 前記フロート内に埋め込まれた第１の誘引要素をさらに備える、請求項１乃至１６のうちのいずれか一項に記載の装置。
18. 前記第１の誘引要素に近接して前記チューブの外部に配置された第２の誘引要素をさらに備える、請求項１７に記載の装置。
19. 前記フロートに近接した前記チューブの外面に圧縮力を加えて、前記チューブに対する前記フロートの位置を固定するように構成されたクランプをさらに備える、請求項１乃至１８のうちのいずれか一項に記載の装置。
20. 前記チューブの内部に延び、前記チューブ内での前記フロートの位置を維持するために、前記フロートの上面に接触する支柱をさらに備える、請求項１乃至１９のうちのいずれか一項に記載の装置。
21. 前記支柱が、前記チューブの開口部に取り外し可能に取り付け可能なキャップ内に組み込まれている、請求項１９に記載の装置。
22. 前記フロートが、前記フロートの中間線が平衡状態に維持されるように予め定められた密度を有する、請求項１乃至２１のうちのいずれか一項に記載の装置。
23. 前記フロートが、血小板の付着を実質的に防止するように構成された表面形状を有する、請求項１乃至２２のうちのいずれか一項に記載の装置。
24. 前記フロートが、血小板の付着を実質的に防止するために、角度をなして先端ほど細くなる表面形状および表面を有するように構成されている、請求項３乃至２３のうちのいずれか一項に記載の装置。
25. 前記フロートが複数の材料からなる、請求項１乃至２４のうちのいずれか一項に記載の装置。
26. 前記フロートが複数のポリマ材料からなる、請求項１乃至２５のうちのいずれか一項に記載の装置。
27. 前記フロートが第１のポリマ材料および第２のポリマ材料からなる、請求項２６に記載の装置。
28. 前記第１のポリマ材料および前記第２のポリマ材料が、１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度を提供するのに有効な重量比で存在する、請求項２７に記載の装置。
29. 前記第１のポリマ材料および前記第２のポリマ材料が、１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌの密度を提供するのに有効な重量比で存在する、請求項２７または２８に記載の装置。
30. 前記フロートのサイズおよび形状が実質的に固定されたままである、請求項１乃至２９のうちのいずれか一項に記載の装置。
31. 前記フロートが膨潤性材料を含まない、請求項１乃至３０のうちのいずれか一項に記載の装置。
32. 前記フロートが突起物を含まない、請求項１乃至３１のうちのいずれか一項に記載の装置。
33. 前記フロートが、１つ以上の血小板への損傷を実質的に回避する表面形状および形状を有する、請求項１乃至３２のうちのいずれか一項に記載の装置。
34. 前記フロートが、１つ以上の血小板を損傷することを防止する表面形状および形状を有する、請求項１乃至３３のうちのいずれか一項に記載の装置。
35. 前記赤血球の層が、１つ以上の血小板の損傷を実質的に回避するのに有効な厚みを有する、請求項９乃至３４のうちのいずれか一項に記載の装置。
36. 予め定義された密度を有するフロートを包囲するチューブのチャネルに所定量の血液を導入する工程と、
    前記血液が、少なくとも前記血液の第１の分画成分から形成された第１の層および前記血液の第２の分画成分から形成された第２の層に分離されるように、前記チューブを遠心分離する工程と、を含み、
    前記フロートが、前記第１の層と前記第２の層との間で平衡状態に維持されている、血液を分離する方法。
37. 前記フロートが、球形、楕円形、および円筒形からなる群から選択される形状を形成する、請求項３６に記載の方法。
38. 前記フロートが、少なくとも１つのテーパ面または傾斜面を形成する、請求項３６または３７に記載の方法。
39. 前記フロートが１．０乃至１．１グラム／ｍｌの密度を有する、請求項３６乃至３８のうちのいずれか一項に記載の方法。
40. 前記フロートが１．０３乃至１．０７グラム／ｍｌの密度を有する、請求項３６乃至３９のうちのいずれか一項に記載の方法。
41. 前記フロートが、ＲＢＣ層からなる前記第１の層およびＰＲＰ層からなる前記第２の層の中間の密度を有する、請求項３６乃至４０のうちのいずれか一項に記載の方法。
42. 前記フロートの外径が、前記チャネルの内面の９８乃至１０１％である、請求項３６乃至４１のうちのいずれか一項に記載の方法。
43. 前記チューブを遠心分離する工程は、赤血球の層を前記フロートの表面に保持することをさらに含む、請求項３６乃至４２のうちのいずれか一項に記載の方法。
44. 前記チューブを遠心分離する工程は、前記フロートの表面上に赤血球の層が付着するのを抑制することをさらに含む、請求項３６乃至４３のうちのいずれか一項に記載の方法。
45. 抗凝固剤を前記チューブ内に導入する工程をさらに含む請求項３６乃至４４のうちのいずれか一項に記載の方法。
46. 前記血液がバフィーコート層から形成された第３の層にさらに分離されるように、前記チューブを第２の遠心分離に付す工程をさらに含む、請求項３６乃至４５のうちのいずれか一項に記載の方法。
47. 前記密度が、前記第３の層の下で平衡状態に維持されるようにさらに予め定められている、請求項４６に記載の方法。
48. 前記所定量の血液を導入するに先だって、真空シールされて前記フロートの上面に接触している前記チューブの内部に延びる支柱を取り払う工程をさらに含む、請求項４６または４７に記載の方法。
49. 前記支柱を前記チューブの前記内部から取り払う間に、前記チューブ内の真空シールを破る工程をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
50. 前記チューブを遠心分離する工程は、前記フロートが前記チャネル内を自由に移動できるように、前記チューブをその長手方向軸線に対して第１の直径から拡張された第２の直径へと径方向に拡張する工程を含む、請求項４６乃至４９のうちのいずれか一項に記載の方法。
51. 前記チューブが、その拡張した第２の直径からその第１の直径に戻って収縮するとともに前記チャネルに対してその平衡位置に前記フロートを固定するように遠心分離を停止する工程をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
52. 前記チューブを遠心分離するに先だって、前記フロート内に埋め込まれた第１の誘引要素および前記チューブの外部で前記第１の誘引要素に近接して配置された第２の誘引要素を介して、前記チューブ内の前記フロートの位置を固定する工程をさらに含む、請求項３６乃至５１のうちのいずれか一項に記載の方法。
53. 前記フロートに近接した前記チューブの外面に圧縮力を加えるように構成されたクランプを介して、前記チューブ内の前記フロートの位置を固定する工程をさらに含む、請求項３６乃至５２のうちのいずれか一項に記載の方法。
54. 前記フロートの中間線が平衡状態に維持される、請求項３６乃至５３のうちのいずれか一項に記載の方法。
55. 請求項１乃至３５のうちのいずれか一項に記載の装置および血液サンプルを提供する工程と、
    前記血液サンプルを赤血球からなる第１の相および血漿からなる第２の相に分離するために十分な所定の時間および速度で、前記血液サンプルを前記装置内で遠心分離する工程と、
    多血小板血漿を調製するために前記第２の相の一部を除去する工程と、を含む、多血小板血漿を調製する方法。
56. 前記第２の相から除去された部分が乏血小板血漿からなる、請求項５５に記載の方法。
57. 前記多血小板血漿を再懸濁する工程をさらに含む、請求項５５または５６に記載の方法。
58. 前記フロートが、前記第１の相と前記第２の相との間で平衡状態に維持される、請求項５５乃至５７のうちのいずれか一項に記載の方法。
59. 請求項１乃至３５のうちのいずれか一項に記載の装置に所定量の血液を導入する工程と、
    生物学的サンプルを第１の相および第２の相に分離するように前記装置を遠心分離する工程と、を含み、
    前記フロートを前記第１の相と前記第２の相との間で平衡状態に維持する、生物学的サンプルを分離する方法。
60. 前記装置が、前記血液サンプルを第１の相、第２の相、および第３の相に分離するのに十分な所定の時間および速度で遠心分離される、請求項５９に記載の方法。
61. 請求項１乃至３５のうちのいずれか一項に記載の装置に所定量の血液を導入する工程と、
    前記血液が、少なくとも前記血液の第１の分画成分から形成された第１の層および前記血液の第２の分画成分から形成された第２の層に分離されるように、前記装置を遠心分離する工程と、を含み、
    前記フロートを前記第１の層と前記第２の層との間で平衡状態に維持する、血液を分離する方法。
62. にきび、脱毛症、疼痛、歯周病、歯周欠損、慢性創傷、糖尿病性足潰瘍、外傷、瘢痕、失禁、および／またはしわに関連付けられる症状を治療、予防、または改善する方法であって、請求項５５乃至６１のうちのいずれか一項に記載の方法により製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与する工程を含む、方法。
63. にきび、脱毛症、疼痛、歯周病、歯周欠損、慢性創傷、糖尿病性足潰瘍、外傷、瘢痕、失禁、および／またはしわに関連付けられる症状を治療、予防または改善する方法であって、本明細書に記載された方法のうちのいずれか１つの方法によって製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与する工程を含む、方法。
64. 毛髪の成長、組織治癒、組織再生、性的健康、骨の成長、骨の再生、および／または歯周再生を増加、増強、または促進する方法であって、請求項５５乃至６１のうちのいずれか一項の方法により製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与する工程を含む、方法。
65. 毛髪の成長、組織治癒、組織再生、性的健康、骨の成長、骨の再生、および／または歯周再生を増加、増強、または促進するための方法であって、本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つによって製造された生成物を、それを必要とする哺乳動物の対象に投与することを含む、方法。
66. 請求項５５乃至６１のうちのいずれか一項に記載の方法により製造された生成物と、美容的に許容される担体と、を含む、組成物。
67. 本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つにより製造された生成物と、美容的に許容される担体と、を含む、組成物。
68. 請求項５５乃至６１のうちのいずれか一項に記載の方法により製造された生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
69. 本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つにより製造された生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

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