JP2021531333A - ハロペルオキシダーゼ組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
対象における腐敗血症、内毒素血症、または細菌感染症のうちの少なくとも1つを処置する方法は、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含有する組成物を対象に投与するステップを含み得る。ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害し得る;非限定的な例として、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である。
Description
開示の分野
本開示は、ハロペルオキシダーゼを含む組成物、ならびに細菌感染症、特にグラム陰性細菌感染症、および内毒素関連障害の処置におけるそのような組成物の使用に関する。
本開示は、ハロペルオキシダーゼを含む組成物、ならびに細菌感染症、特にグラム陰性細菌感染症、および内毒素関連障害の処置におけるそのような組成物の使用に関する。
背景
本明細書を通じた先行技術についての論述は、そのような先行技術が広く公知であるまたは当技術分野における共通の一般知識の一部を形成するという承認として見なされるべきでは決してない。
本明細書を通じた先行技術についての論述は、そのような先行技術が広く公知であるまたは当技術分野における共通の一般知識の一部を形成するという承認として見なされるべきでは決してない。
細菌毒素は、宿主組織に直接損傷を与えることによっておよび宿主の免疫系をモジュレートすることによって、感染症および疾患を促進する。2つのタイプの細菌毒素、すなわち外毒素および内毒素がある。外毒素は細菌によって分泌され、外毒素が分泌される細菌の種に依存する多様な症状を引き起こす。リポ多糖(LPS)としても公知の内毒素は、宿主免疫系の強力な刺激因子である。それらは、リピドAとして公知の有毒な脂質構成要素、ならびにO抗原(またはO多糖)およびコアオリゴ糖を含む。内毒素は、グラム陰性細菌の外膜に見出され、そこでそれらは構造的完全性を提供し、化学的攻撃から膜を保護する。細菌細胞が免疫系または抗細菌剤によって溶解した場合、LPSを含む膜の断片が循環内に放出され得、そこでそれらは、腐敗血症(septicemia)および重度の内毒素血症、ならびに敗血症(sepsis)、発熱、下痢、敗血症性ショック等の様々な関連状態、ならびに腎臓、肝臓、副腎、および肺等の内部臓器の機能の喪失を引き起こし得る。
細菌の死滅はしばしば内毒素の放出につながるため、グラム陰性細菌感染症は処置するのが難しい。例えば、細菌性敗血症に似た兆候および症状を有する状態であるヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応は、抗生物質処置の間に、Treponema(梅毒の原因作用物質)およびBorrelia(ライム病の原因作用物質)等のグラム陰性スピロヘータ細菌から内毒素が放出された場合に生じる。
この状況において、細菌感染症および内毒素関連障害を処置するための組成物および方法が必要である。
要旨
一局面では、本開示は、対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
一局面では、本開示は、対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
ある特定の実施形態では、組成物は対象に全身投与される。組成物は対象に非経口投与される。好ましくは、組成物は対象に静脈内投与される。
対象は好ましくはヒトである。
ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害し得る。
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である。
ある特定の実施形態では、組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
ハロペルオキシダーゼは好ましくはミエロペルオキシダーゼである。
ある特定の実施形態では、腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している。
別の局面では、本開示は、対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
ある特定の実施形態では、組成物は対象に全身投与され得る。組成物は対象に非経口投与され得る。好ましくは、組成物は対象に静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、内毒素血症は、約5pg/mLを上回る、対象の血清における内毒素の濃度と関連している。内毒素血症は、約20pg/mLを上回る、対象の血清における内毒素の濃度と関連し得る。
対象は好ましくはヒトである。
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する。
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である。
ある特定の実施形態では、組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
ハロペルオキシダーゼは好ましくは、ミエロペルオキシダーゼである。
ある特定の実施形態では、内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している。特定の実施形態では、内毒素血症は腐敗血症と関連している。
さらなる局面では、本開示は、対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
ある特定の実施形態では、組成物は対象に全身投与される。組成物は対象に非経口投与され得る。好ましくは、組成物は対象に静脈内投与される。
対象は好ましくはヒトである。
ある特定の実施形態では、細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である。
ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害し得る。
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である。
ある特定の実施形態では、組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
ハロペルオキシダーゼは好ましくは、ミエロペルオキシダーゼである。
ある特定の実施形態では、細菌感染症は、Treponema spp.、Borrelia spp.、Citrobacter freundii、Citrobacter sedlakii、Citrobacter braakii、Citrobacter werkmanii、Citrobacter youngae、Citrobacter amalonaticus、Enterobacter cloacae、Enterobacter cancerogenus、Enterobacter hormaechei、Enterobacter asburiae、Escherichia coli、Escherichia fergusonii、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Acinetobacter spp.、Pseudomonas aeruginosa、Aeromonas hydrophila、Pasteurella multocida、Shigella boydii、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Salmonella choleraesuis、Salmonella choleraesuis subsp. indica、Salmonella enteritidis、Salmonella virchow、Salmonella paratyphi B、Salmonella typhimurium、Salmonella paratyphi A、Salmonella typhi、Salmonella choleraesuis subsp. arizonae、Salmonella choleraesuis subsp. diarizonae、Salmonella choleraesuis subsp. houtenae、Salmonella bongori、Yersinia enterocolitica、Yersinia frederiksenii、Yersinia pestisまたはYersinia pseudotuberculosisによって引き起こされる。
別の局面では、本開示は、対象における細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、対象への全身投与に適している、組成物を提供する。
ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼであり得る。
ある特定の実施形態では、組成物は非経口投与に適している。好ましくは、組成物は静脈内投与および/または局所適用(topical application)に適している。
ある特定の実施形態では、細菌感染症は、グラム陰性細菌感染症である。
ある特定の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である。
ある特定の実施形態では、組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。好ましくは、組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含む。
対象は好ましくはヒトである。
好ましくは、ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである。
別の局面では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択される、方法を提供する。
ハロペルオキシダーゼは、対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害し得る。
ある特定の実施形態では、組成物は、約1μg/mL〜約50,000μg/mLのハロペルオキシダーゼを含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、10〜5,000μg/mLのハロペルオキシダーゼを含む。
ある特定の実施形態では、対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である。
ハロペルオキシダーゼは好ましくは好酸球ペルオキシダーゼである。
対象は好ましくはヒトである。
別の態様では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第1の組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップであって、ハロペルオキシダーゼはリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、ステップ;およびハロペルオキシダーゼに対する基質を含む第2の組成物を対象における細菌感染の部位に投与するステップを含み;第1の組成物のハロペルオキシダーゼは、第2の組成物(すなわち、基質)と組み合わさった場合に、次亜塩素酸塩および一重項酸素分子等の殺微生物性作用物質を生成して、グラム陰性細菌ならびに存在し得るグラム陽性細菌、酵母、および真菌を死滅させる、方法を提供する。
ハロペルオキシダーゼは好ましくは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである。
ある特定の実施形態では、第1の組成物および第2の組成物は、感染の部位への投与前に混合される。
ある特定の実施形態では、第1の組成物および第2の組成物は、感染の部位に同時に投与される。
ある特定の実施形態では、第1の組成物および第2の組成物は、感染の部位に逐次的に投与される。
ハロペルオキシダーゼは好ましくは好酸球ペルオキシダーゼである。
対象は好ましくはヒトである。
詳細な説明
定義
本明細書の文脈において、「1つの(a)」および「1つの(an)」という用語は、1つまたは1つを上回る数(すなわち、少なくとも1つ)の、冠詞の文法上の目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「エレメント(an element)」とは、1つのエレメントまたは1つを上回る数のエレメントを意味する。
定義
本明細書の文脈において、「1つの(a)」および「1つの(an)」という用語は、1つまたは1つを上回る数(すなわち、少なくとも1つ)の、冠詞の文法上の目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「エレメント(an element)」とは、1つのエレメントまたは1つを上回る数のエレメントを意味する。
「約」という用語は、±10%、好ましくは±5%もしくは±1%、またはより好ましくは±0.1%の範囲を指すと理解される。
「同時投与」または「同時に投与すること」または「共投与すること」等の用語は、2つもしくはそれを上回る数の活性物を含有する単一組成物の投与、あるいは別個の組成物としての、および/または有効な結果がすべてのそのような活性物が単一組成物として投与された場合に得られるものと等価であるのに十分に短い期間内に同時期にもしくは同時にもしくは逐次的に別個の経路によって送達される、各活性物の投与を指す。「同時に」によって、活性剤が実質的に同じときに、好ましくは同じ製剤において一緒に投与されることを意味する。
本明細書および特許請求の範囲における「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、「含まれる(comprised)」、もしくは「含むこと(comprising)」、「含むこと(including)」、または「有すること」等の用語は、包含的な意味で、すなわち記述された特質の存在を指定するが、付加的なまたはさらなる特質の存在を除外しないために使用される。
「内毒素血症」という用語は、対象の血清における望ましくないレベルの内毒素と関連した状態を指す。本明細書で使用される内毒素血症は、少なくとも5pm/mL、少なくとも10pg/mL、少なくとも20pg/mL、少なくとも50pg/mL、または少なくとも100pg/mLの検出可能な内毒素レベルと関連し得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、対象に投与された場合に、実質的な有害なアレルギー反応または免疫学的反応を引き起こさない物質を指す。「薬学的に許容される担体」には、溶媒、コーティング、分散剤、湿潤剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに崩壊剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「予防」という用語は、細菌感染症を含む状態または障害の危険性、発生率、および/または重症度の低下を含む。「処置」および「処置する」という用語は、予防的または予防的処置(細菌感染症を含む、標的の病的な状態または障害の発症を予防するおよび/または遅らせる)、ならびに診断された病的な状態または障害の症状を治す、減速させる、軽減する、および/またはその進行を停止させる治療的手段を含む、治癒的な、治療的な、または疾患修飾的な処置の両方;ならびに特定の状態にかかる危険性があるまたは特定の状態にかかっている疑いがある患者、それだけでなく病気であるまたは疾患もしくは医学的状態に罹患していると診断されている患者の処置を含む。「処置」および「処置する」という用語は、必ずしも対象が完全な回復まで処置されることを暗示するわけではない。「処置」および「処置する」という用語は、特定の状態には罹患していないが、不健康な状態の発症を起こしやすい可能性がある個体における健康の維持および/または促進も指す。「処置」および「処置する」という用語は、1つまたは複数の主要な予防的または治療的手段の強化または別様の増強を含むことも意図される。非限定的な例として、処置は、患者、介護者、医師、看護師、または別の医療専門家によって実施され得る。
ハロペルオキシダーゼ
ハロペルオキシダーゼ
ハロペルオキシダーゼは、過酸化水素の存在下でハロゲン化物の酸化を触媒するペルオキシダーゼ酵素の1クラスである。哺乳動物ハロペルオキシダーゼには、ミエロペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼ、およびラクトペルオキシダーゼが含まれる。ミエロペルオキシダーゼ(MPO)は、好中球および単球白血球によって産生される二量体ヘムA糖タンパク質である。好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)は、好酸球白血球によって産生され、MPOとの中程度の相同性を有する(ヌクレオチドで72.4%、およびアミノ酸レベルで69.8%)。MPOおよびEPOの両方とも、強力な殺微生物活性を呈する。
ハロペルオキシダーゼの選択的結合特性に起因して、病原性微小生物等の標的微小生物が、通常の微生物叢の一部を形成する乳酸菌のメンバー等の所望の微小生物のものよりも大きいハロペルオキシダーゼに対する結合能を有する場合、標的微小生物は、所望の微小生物にほとんどまたは全く結合せずに、ハロペルオキシダーゼによって選択的に結合される。これに関して、ハロペルオキシダーゼは、グラム陰性細菌を選択的に死滅させる能力がある。過酸化物およびハロゲン化物の存在下で、標的に結合しているハロペルオキシダーゼは、ハロゲン化物酸化を触媒し、標的微小生物の表面におけるペルオキシダーゼの一重項酸素分子(1O2)に対する不均化を促す。一重項酸素分子は、マイクロ秒の寿命および約0.2マイクロメートルの反応性半径(reactive radius)を有する。そのため、燃焼性の殺微生物作用は、有益な微生物または宿主細胞への付随的損傷がほとんどないハロペルオキシダーゼに結合している微生物にやや限定され得る。
MPOは、試験されるすべてのグラム陰性細菌(例えば、Pseudomonas aeruginosaおよびEscherichia coli)、および試験される多くのグラム陽性細菌(例えば、Staphylococcus aureus)を含む広範な細菌に結合する。米国特許第5,888,505号、第6,294,168号、および第8,945,540号に開示されるように、MPOは、周辺組織および通常の微生物叢に重大な損傷を与えることなく、過酸化物およびハロゲン化物の存在下で標的微小生物を死滅させることができる。EPOは、強力な殺微生物活性も呈する。
MPOおよびEPOの公知のハロゲン化物および過酸化物依存性殺微生物活性にもかかわらず、本発明者らは、MPOおよびEPOが、それらのハロペルオキシダーゼ酵素活性とは無関係に、LPSおよびリピドA活性に結合し、LPSおよびリピドA活性を含む内毒素活性を阻害することができることを驚くべきことに見出した。本明細書で記載されるように、阻害は、次亜塩素酸塩(または次亜臭素酸塩)の過酸化水素依存的産生、または一重項酸素分子の二次的産生を要しない。そのため、本開示の組成物は、ハロペルオキシダーゼが活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないハロペルオキシダーゼを含み得かつ過酸化物産生オキシダーゼを含み得ず、それによって、対象に過酸化物産生オキシダーゼを特に全身に投与することに伴う低血糖症等の潜在的な危険性を回避する。したがって、本開示は、LPSまたはリピドAとMPOまたはEPO等のハロペルオキシダーゼとを接触させるステップを含む、LPSおよびリピドA活性を阻害するための組成物および方法であって、ハロペルオキシダーゼが活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しない、組成物および方法を提供する。ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与し得ない、あるいは過酸化物もしくはハロゲン化物等の規定の基質へのその曝露を回避することによって、またはハロペルオキシダーゼ自体を改変することによって酵素的に不活性になり得る。例えば、ハロペルオキシダーゼは、LPSまたはリピドAに結合しおよび阻害するその能力を損なうことなく、ハロペルオキシダーゼを酵素的に不活性にするアミノ酸置換、欠失、または付加等の変異を含み得る。
さらに、本発明者らは、各ハロペルオキシダーゼとLPSまたはリピドAとの間の相互作用が、静電結合単独によっては制御されないことも驚くべきことに見出した。本明細書で記載されるように、MPOは、EPOよりもカチオン性が低い(すなわち、より中性である)が、アニオン性であるLPSに結合し、かつ阻害することにおいてより効率的であり得る。EPOよりもカチオン性が低いため、MPOは全身投与、そのため腐敗血症および敗血症等の全身状態の処置に特に最適であり得る。
組成物
組成物
本開示は、細菌感染症および内毒素関連状態を処置するのに適した組成物を提供する。組成物は、オキシダーゼにより推進される過酸化水素産生、ならびにハロペルオキシダーゼの酵素活性による次亜塩素酸塩および一重項酸素分子のハロペルオキシダーゼ生成を通じた抗微生物作用の能力がある、MPOまたはEPO等のハロペルオキシダーゼを含む。MPOまたはEPOの酵素活性は、LPSおよびリピドA阻害ももたらし得るが、この内毒素阻害は、次亜塩素酸塩または一重項酸素分子の産生を要しない。加えて、本発明者らは、MPOおよびEPOが、ハロペルオキシダーゼ酵素活性とは無関係に、LPSおよびリピドA活性に結合し、LPSおよびリピドA活性を含む内毒素活性を阻害することができることも見出した。したがって、本開示の組成物は、LPSまたはリピドA活性を阻害するために使用される場合、全くまたは実質的に全く一重項酸素分子を産生し得ない。
本開示の組成物は、少なくとも約1μg/mL、約2μg/mL、約5μg/mL、約10μg/mL、約20μg/mL、約50μg/mL、約100μg/mL、約500μg/mL、または約1,000μg/mL等、約0.05μg/mLまたはそれを上回るハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)を含み得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、約1μg/mL〜約50,000μg/mLのハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)、または約5μg/mL〜約10,000μg/mLのハロペルオキシダーゼ、または約10μg/mL〜約5,000μg/mLのハロペルオキシダーゼを含む。組成物は、約20,000μg/mL未満、約10,000μg/mL未満、約5,000μg/mL未満、約1,000μg/mL未満、約500μg/mL未満、100μg/mL未満、または約50μg/mL未満等、約50,000μg/mL未満の濃度でハロペルオキシダーゼを含み得る。他の実施形態では、ハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)は、約6μg/mL、12μg/mL、25μg/mL、60μg/mL、または120μg/mLの濃度で組成物に存在する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)を含む第1の組成物を感染の部位に投与するステップ;およびオキシダーゼに対する基質を含む第2の組成物を感染の部位に投与するステップを含む。一部の実施形態では、第1の組成物および第2の組成物は、感染の部位への投与前に混合される。一部の実施形態では、第1の組成物および第2の組成物は、感染の部位に同時に投与される。一部の実施形態では、第1の組成物および第2の組成物は、感染の部位に逐次的に投与される。第1の組成物および第2の組成物は、任意の順序で投与され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、第2の抗微生物剤をさらに含む。第2の抗微生物剤は、標的微生物を死滅させることに寄与し得、次いでそれは内毒素を放出する。それらの内毒素によって引き起こされる損傷は、組成物にも存在するハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)によって弱められ得る。一部の実施形態では、ハロペルオキシダーゼは、第2の抗微生物剤にコンジュゲートされ得る。そのような実施形態では、そのハロペルオキシダーゼ酵素活性を欠き得るハロペルオキシダーゼは、グラム陰性細菌等の病原性微小生物(microrganism)を選択的に標的にし、ゆえに、それをコンジュゲートされた第2の抗微生物剤に曝露する。他の実施形態では、ハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)および第2の抗微生物剤は、それらが同時にまたは逐次的に投与されるように製剤化される。適切な抗微生物剤には、抗微生物ペプチド、抗微生物抗体またはその断片、アミノグリコシド、ポリエン、ニトロイミダゾール、リファマイシン、バシトラシン、ベータ−ラクタム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、糖ペプチド、マクロライド、リンコサミド、ペニシリン、キノロン、リファンピシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、スルホンアミド、アモキシシリン、オーグメンチン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、セファレキシン、セファゼドン、セフロキシム、ロラカルベフ、セフメタゾール(cemetazole)、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、レバキン、フロキサシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ダプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ナイシン、エピデルミン、ガリデンニン(gallidennin)、シンナマイシン、ズラマイシン、ラクチシン481、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン(dcmeclocycline)、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ネチルマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール(cefametazole)、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラフォラン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフイソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、ダプソン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、クロファジミン、コリスティメテート、コリスチン、サイクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、スペクチノマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキサート、バンコマイシン、クロルヘキシジン、カルバペネム、およびエルタペネムが含まれ得る。第2の抗微生物剤は、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、糖ペプチド、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、およびフルオロキノロン系から選択され得る。
本開示の組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含み得る。一部の実施形態では、組成物は、液体担体中に提供される。担体が、ハロペルオキシダーゼの選択的結合能にまたは酵素活性に(酵素的に触媒される殺微生物作用が所望される場合)重大には干渉しないという条件で、任意の液体担体が概して本目的のために使用され得る。あるいは、組成物は、液体への可溶化で活性化を有する、固体形態で提供され得る。
好ましい実施形態では、本開示の組成物は全身投与に適している。例えば、組成物は、血流への直接適用のために液体として調製され得る。組成物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にする十分な塩または溶質を含有し得る無菌の水溶液の形態で使用され得る。適当な場合には、水溶液は適切に緩衝されるべきである(好ましくは約3〜9のpHに)。好ましい実施形態では、本明細書で記載される組成物は、非経口投与、例えば静脈内投与および/または局所的適用に適している。無菌条件下での適切な非経口組成物の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法によって容易に達成される。非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射液;ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含み得る。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提示され得、使用の直前に無菌の液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する冷凍乾燥(凍結乾燥)条件で保管され得る。即席の注射液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
非経口投与のための組成物は水溶液を含む。加えて、懸濁液は、適当な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステルを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。必要に応じて、懸濁液は、化合物の可溶度を増加させて高度に濃縮した溶液の調製を可能にする適切な安定剤または作用物質も含有し得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ等、治療有効量のハロペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への全身投与に適している、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ等、治療有効量のハロペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への非経口投与に適している、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ等、治療有効量のハロペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への静脈内投与に適している、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症、内毒素血症、細菌感染症、またはグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、約1,000μg/mL未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、対象への静脈内投与に適している、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼ、および薬学的に許容される担体を含み、グラム陰性細菌感染の部位への局所的投与に適している、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における内毒素血症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、組成物は、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、組成物を提供する。
本開示の組成物は、本開示の組成物と、例えば皮膚、眼、耳、口、鼻腔、および副鼻腔(sinus passage)の感染症等の微生物感染症との直接接触を可能にする部位、外傷部位、手術部位等で、ヒトまたは非ヒト哺乳動物対象における微生物感染症の局所的処置に適切であり得る。
ある特定の実施形態では、組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン等のハイドロフルオロアルカン(HFA134A3または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA3)、二酸化炭素、または他の適切な気体)等の適切な推進剤の使用とともに、鼻腔内にまたは吸入によって(例えば、加圧式容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で)投与される。加圧式エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。加圧式容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えばエタノールと溶媒としての推進剤との混合物を使用して、ハロペルオキシダーゼの溶液または懸濁液を含有し得、それは潤滑剤、例えばソルビタントリオレエートを付加的に含有し得る。
製剤化および投与のための技法は、"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest editionに見出され得る。適切な経路には、例えば経口、直腸、経粘膜、または腸内投与;局所的適用、筋肉内、皮下、経皮的、皮内、髄内送達(例えば、注射)を含む非経口送達;ならびに、髄腔内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内送達(例えば、注射)が含まれ得る。注射に関しては、ハロペルオキシダーゼは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液等の生理学的に適合する緩衝液中に適切に水溶液の状態で製剤化され得る。局所的投与に関しては、浸透されるべき障壁に対して適当な浸透剤が、製剤において使用され得る。そのような浸透剤は、当技術分野において一般的に公知である。
あるいは、ハロペルオキシダーゼは、当技術分野において周知の薬学的に許容される担体を使用して、錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等、経口投与に適した投薬量に製剤化され得る。適切な担体は、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、および発熱物質不含水から選択され得る。
方法
方法
本開示は、細菌感染症および内毒素関連状態を処置するための方法を提供する。好ましい実施形態では、本開示の方法および組成物は、細菌または内毒素が血流に入った場合に生じる状態である腐敗血症等、全身性感染症を処置するのに適している。腐敗血症は、尿路感染、腹部感染、肺感染(例えば、肺炎)、または腎臓感染等、身体の1つの部分における感染によって誘発され得、次いでそれは身体の他の部分に広がる。本開示の組成物は、好ましい実施形態では、全身投与に適しており、それゆえ初期感染の部位に直接投与される必要はない。腐敗血症と関連した状態には、敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、および敗血症性ショックが含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における細菌感染症を処置する方法であって、本明細書で記載される治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。細菌感染症は、グラム陽性またはグラム陰性細菌感染症であり得る。ハロペルオキシダーゼ酵素活性は、グラム陽性およびグラム陰性細菌を死滅させるが、ハロペルオキシダーゼは、酵素作用の非存在下では、グラム陰性細菌の内毒素活性を阻害し得るのみである。好ましくは、細菌感染症は、Treponema spp.、Borrelia spp.、Citrobacter freundii、Enterobacter cloacae、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Acinetobacter spp.、Pseudomonas aeruginosa、Aeromonas hydrophila、またはPasteurella multocidaによって引き起こされる感染症等のグラム陰性細菌感染症である。ある特定の実施形態では、細菌感染症は、Enterobacteriaceaeの種(例えば、Klebsiella、Enterobacter、Shigella、Escherichia、Salmonella、Yersinia、またはCitrobacterにおける種)、Pseudomonasの種、Acinetobacterの種、またはその任意の組合せによって引き起こされる感染症等のグラム陰性細菌感染症である。他の実施形態では、感染症は、Klebsiella pneumonia、Enterobacter cancerogenus、Enterobacter cloacae、Enterobacter hormaechei、Enterobacter asburiae、Shigella boydii、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Escherichia coli、Escherichia fergusonii、Salmonella choleraesuis、Salmonella choleraesuis subsp. indica、Salmonella enteritidis、Salmonella virchow、Salmonella paratyphi B、Salmonella typhimurium、Salmonella paratyphi A、Salmonella typhi、Salmonella choleraesuis subsp. arizonae、Salmonella choleraesuis subsp. diarizonae、Salmonella choleraesuis subsp. houtenae、Salmonella bongori、Citrobacter sedlakii、Citrobacter braakii、Citrobacter werkmanii、Citrobacter freundii、Citrobacter youngae、Citrobacter amalonaticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia frederiksenii、Yersinia pestis、Yersinia pseudotuberculosis、またはその任意の組合せによって引き起こされる。加えて、本開示の組成物は、Bacillus sps.およびClostridium sps.等のグラム陽性細菌を死滅させるのにも、Aspergillus sps.、Fusarium sps.、およびTrichophyton sps.等の芽胞形成微小生物および真菌の成長を阻害するまたはそれを死滅させるのにも有用であり得る。
対象における内毒素血症を処置する方法であって、本明細書で記載される治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法も本明細書で提供される。内毒素血症は、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症(menigingococcemia)、または全身性炎症反応症候群と関連し得る。
内毒素血症とは、一般的に、対象の血清における望ましくないレベルの内毒素と関連した状態を指す。内毒素血症の初期症状には、発熱、発赤、および腫脹が含まれ得る。内毒素濃度は、個体において、それらの健康状況、腸低酸素症または出血性ショック等のストレスの存在、膵炎等の急性状態、歯周炎等の慢性状態、感染症の存在、および肝臓の能力に応じて大きく異なり得る。長期の運動競技等の身体的ストレスの後に、一過性の軽度の内毒素血症(例えば、5〜15pg/mLの血中内毒素濃度)を有する、その他の点では健常な個体が観察されている(Camus et al. Clin. Sci. (Lond.) 1997. 92, 415-422;Jeukendrup et al. Clin. Sci. (Lond.) 2000. 98, 47-55)。敗血症または敗血症性ショックに罹患している患者等、内毒素血症のより重度の症例に罹患している患者では、内毒素レベルは数倍高くあり得る(Venet et al. Intensive Care Med. 2000. 26, 538-544;Marshall et al. Crit. Care. 2002. 6, 289-290)。
内毒素血症に罹患している患者は、しばしば、関連状態を発症する危険性がある。例えば、内毒素血症に罹患している患者は、糖尿病を発症する増加した危険性がある(Pussinen et al. Diabet. Care. 2011. 24, 392-397)。そのような患者を処置する際、グルコースオキシダーゼを含む製剤の投与は、そうすることが患者において低血糖症を誘発し得または加速させ得、致死性であり得ることから、望ましくない可能性がある。それに関して、本開示の組成物はハロペルオキシダーゼ(例えば、MPOまたはEPO)を含み、内毒素血症を処置するのに適している。しかしながら、ハロペルオキシダーゼは酵素的に活性である必要はなく、そのため組成物はグルコースまたはグルコースオキシダーゼを含む必要はない。
本開示の組成物を使用して、いくつかの内毒素媒介性障害および細菌感染症と関連した状態を処置し得る。例えば、組成物を使用して、肺炎、尿路感染症(UTI)、腐敗血症、髄膜炎、下痢、軟部組織感染症、皮膚感染症、菌血症、呼吸器系感染症、心内膜炎、腹部内感染症、敗血症性関節炎、骨髄炎、CNS感染症、眼感染症、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸チフス、食中毒、胃腸炎、腸炎熱、細菌性赤痢、血流感染症、腹部内敗血症、脳膿瘍、敗血症、関節感染症、骨感染症、胃腸感染症、または創傷感染症を処置し得る。
本開示の組成物は、多様な経路によって投与され得る。好ましくは、組成物は、対象の血流内への直接送達等によって全身投与される。ある特定の実施形態では、組成物は、非経口的に送達される。非経口投与の例示的な経路には、血管内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、経気管(transtacheal)、腹腔内、心室内、脳室内、髄腔内、皮下、表皮下、皮膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節内、動脈内、結節内、および静脈内が含まれるが、それらに限定されるわけではない。1つの例において、組成物は、大動脈内へ、心臓の心房もしくは心室内へ、または血管内へ、例えば静脈内に、動脈内送達される。好ましい実施形態では、組成物は、腹腔内にまたは静脈内に投与される。ある特定の実施形態では、投与の好ましい経路は局所的であり、組成物は、身体の限局された領域等の特定の場所にまたは身体部分、例えば感染部位または創傷の表面に投与される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における腐敗血症を処置する方法であって、約1,000μg/mL未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における内毒素血症を処置する方法であって、約1,000μg/mL未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、約1,000μg/mL未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に全身投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に非経口投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象における細菌感染症を処置する方法であって、約1,000μg/mL未満のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物は対象に静脈内投与される、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を対象に投与するステップを含み、ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、ヒト対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼを含む第1の組成物を対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップ;およびオキシダーゼに対する基質を含む第2の組成物を対象における細菌感染の部位に投与するステップを含み;第1の組成物は、第2の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、加えて、グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖内毒素を不活性化する、方法を提供する。
投薬量は、処置されるべき状態のタイプおよび重症度によって異なり得、単回または複数回用量(dosse)を含み得る。具体的な投薬量レジメンは、個々の必要性および組成物を投与する実践者の専門的判断に従って経時的に調整され得る。ヒト対象に投与される場合、投薬量レジメンは、感染症または状態のタイプおよび重症度、対象の年齢、性別、重量、または医学的状態、ならびに投与の経路を含む多様な因子に応じて異なり得る。それに関して、投与されるべきハロペルオキシダーゼ組成物の正確な量は、実践者の判断に依存し得る。
本明細書で記載される組成物は、再発が起こり得ると見なされるかどうか等にかかわらず、処置されている感染症または状態の重症度を含むいくつかの因子に応じて、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間の期間にわたって投与され得る。投与は定期的であり得、例えば数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間等の期間にわたる定期的な注入であり得る。あるいは、投与は間欠的であり得、例えば数日間の期間にわたり1日あたり1回、数時間の期間にわたり1時間あたり1回、または適切だと考えられるような他の任意のスケジュールであり得る。一部の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも1週間の間1日1回、例えば少なくとも2週間の間少なくとも1日1回、または少なくとも1ヶ月間もしくはそれを上回る期間の間1日1回投与される。
(実施例1)
カブトガニ変形細胞溶解物アッセイ
リポ多糖(LPS)およびリピドAを、発色性のカブトガニ変形細胞溶解物(LAL)アッセイ(LAL Endochrome−K、Charles River Endosafe)を使用して定量した。簡潔には、LALアッセイは、色の開始を検出し、かつ測定する速度論的比色アッセイである。LAL凝固酵素の内毒素活性を、合成発色性基質の酵素的(加水分解的)切断として測定し、p−ニトロアニリン(pNA)が放出され、それは405nmの波長でマイクロプレート分光光度計において吸光度によって定量され得る。最大色変化(傾斜)までの時間における速度論的測定を使用して、存在する内毒素の活性を測った。較正標準物質を測定して、アッセイ試料の内毒素活性を算出するための標準曲線および方程式を作成した。試料に存在する内毒素の量は、内毒素単位(EU)として指定され得る。
カブトガニ変形細胞溶解物アッセイ
リポ多糖(LPS)およびリピドAを、発色性のカブトガニ変形細胞溶解物(LAL)アッセイ(LAL Endochrome−K、Charles River Endosafe)を使用して定量した。簡潔には、LALアッセイは、色の開始を検出し、かつ測定する速度論的比色アッセイである。LAL凝固酵素の内毒素活性を、合成発色性基質の酵素的(加水分解的)切断として測定し、p−ニトロアニリン(pNA)が放出され、それは405nmの波長でマイクロプレート分光光度計において吸光度によって定量され得る。最大色変化(傾斜)までの時間における速度論的測定を使用して、存在する内毒素の活性を測った。較正標準物質を測定して、アッセイ試料の内毒素活性を算出するための標準曲線および方程式を作成した。試料に存在する内毒素の量は、内毒素単位(EU)として指定され得る。
一連の標準物質に対する内毒素質量/ウェルを、最大色変化(最大傾斜、すなわち最大速度)までの時間に対してプロットした(図1)。検出のための制限時間は1680秒であった。LPS活性についての製造業者(Sigma−Aldrich)仕様書は、mgあたり3×106EU(すなわち、3EU/ng)であった。0.01ng LPS/ウェルの標準物質に関して、最大傾斜までの時間は、約0.03EUと等価の値である1200秒であった。これは、発色性LAL値アッセイ(Charles River Endosafe)に関して報告された、1400秒という最大傾斜時間までの時間に対する0.05EU/mL値と一致している。
(実施例2)
ハロペルオキシダーゼによるLPSの阻害
MPO、EPO、またはGOを、LPSまたはリピドAとともに37℃で30分間の期間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、カブトガニ溶解物溶液を添加し、最大色変化(傾斜)までの秒を測定した。LPS標準物質から導き出された方程式を使用して(図1)、最大傾斜までの時間を、等価のLPS質量に変換し、阻害を、パーセンテージとして表現される、予想される質量の活性(例えば、酵素なしの内毒素)と実際の測定されたLPS活性(例えば、酵素ありの内毒素)との間の差として算出した。
ハロペルオキシダーゼによるLPSの阻害
MPO、EPO、またはGOを、LPSまたはリピドAとともに37℃で30分間の期間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、カブトガニ溶解物溶液を添加し、最大色変化(傾斜)までの秒を測定した。LPS標準物質から導き出された方程式を使用して(図1)、最大傾斜までの時間を、等価のLPS質量に変換し、阻害を、パーセンテージとして表現される、予想される質量の活性(例えば、酵素なしの内毒素)と実際の測定されたLPS活性(例えば、酵素ありの内毒素)との間の差として算出した。
図2に図解されるように、MPOはLPSを明らかに阻害し、LPSの阻害は、MPO質量の自然対数(Ln)に比例した。1mgのMPOは、5ng LPSの活性の90.8%(すなわち、4.5ng LPS)を阻害した。0.01mgのMPOは、5ng LPSの活性の27.7%(すなわち、1.4ng LPS)を阻害した。LPS質量は一定に保たれ、MPO質量は変わるため、LAL活性の阻害パーセントは、MPO質量の対数に直接比例した。LPSのMPO質量に対する比が増加するにつれて、内毒素活性の阻害パーセントは減少するが、MPO阻害の効率は増加し、例えば0.003mg(3μg)MPOは、5ng LPSの11.2%、すなわち0.56ng LPSの阻害をもたらした。
同様の阻害アッセイを実施して、MPOに加えてEPOおよびGOの内毒素阻害活性を判定した。図3を参照すると、MPOおよびEPOの両方ともLPS活性を阻害し、LPSの一定の質量に関して、内毒素活性の阻害は、EPOおよびMPO質量の対数に比例した。2.5mgのMPOおよびEPOは、それぞれ0.1ng LPS活性の88%および45.1%の阻害をもたらし;1.25mgのMPOおよびEPOは、それぞれ68.1%および0%の阻害をもたらした。グルコースオキシダーゼは、試験された濃度の範囲内ではLPSを阻害しなかった。
MPO、およびより高い程度にEPOは、カチオン性タンパク質である。それゆえ、静電相互作用は、アニオン性LPSならびにそのリピドA構成要素のMPOおよびEPO結合および阻害に寄与し得る。しかしながら、MPOはEPOよりもカチオン性が低いにもかかわらず、MPOがEPOよりも効率的にLPSを阻害し得るという驚くべき観察は、各ハロペルオキシダーゼとLPSとの間の相互作用が、静電結合単独だけではないものによって制御される可能性があることを示唆する。
(実施例3)
MPOおよびEPOによるリピドA内毒素活性の阻害
LPSの有毒な構成要素であるリピドAは、リン酸基に付着した2つのグルコサミン単位、およびグラム陰性細菌の外膜にそれを固定する典型的には6つの疎水性脂肪酸から構成される。精製されたリピドAは有毒であり、その内毒素活性はLALアッセイによって測定可能である。
MPOおよびEPOによるリピドA内毒素活性の阻害
LPSの有毒な構成要素であるリピドAは、リン酸基に付着した2つのグルコサミン単位、およびグラム陰性細菌の外膜にそれを固定する典型的には6つの疎水性脂肪酸から構成される。精製されたリピドAは有毒であり、その内毒素活性はLALアッセイによって測定可能である。
E.coli F583由来のジホスホリルリピドA(Sigma Aldrich、L5399)および上で記載される発色性LALアッセイを使用して、MPOおよびEPOの阻害作用を試験した。リピドAの疎水性性質は、水性標準物質の調製を複雑にし得る。図4に提示されるデータは、調製後最高で5.75時間までの、発色性LAL活性として測定される水性リピドA標準物質の再現性を図解している。リピドAの質量あたりの内毒素単位活性は、凝集LALアッセイを使用して製造業者によって記載されるもの(すなわち、≧1×106EU/mg)よりも低く、活性は、数時間にわたる検出可能な低下を示した。そのため、LPSまたはリピドA標準物質を同時に実行および使用して、各MPOまたはEPO阻害実験に対する標準リピドA曲線および方程式を算出した。
MPOおよびEPOの両方とも、リピドA活性を明らかに阻害し得、MPOはEPOよりも阻害性であった(図5)。LPSの場合のように、リピドA阻害は、MPOおよびEPO質量の対数に比例した。GOは、リピドAの内毒素活性を阻害しなかった。
(実施例4)
内毒素阻害に対するハロペルオキシダーゼ酵素活性の効果
過酸化物または過酸化物生成システムの非存在下で、実施例2および3で記載される実験を行った。そのため、ハロペルオキシダーゼ酵素活性の非存在下で実験を行った。ハロペルオキシダーゼ酵素活性が、内毒素阻害の程度に影響を及ぼすかどうかを判定するために、塩化物とともに4μg MPOおよび0.8μg GOを含む製剤を、D−グルコースの非存在下で(ハロペルオキシダーゼ活性なし)およびD−グルコースの存在下で(高いハロペルオキシダーゼ活性)、LPS阻害活性について試験した。
内毒素阻害に対するハロペルオキシダーゼ酵素活性の効果
過酸化物または過酸化物生成システムの非存在下で、実施例2および3で記載される実験を行った。そのため、ハロペルオキシダーゼ酵素活性の非存在下で実験を行った。ハロペルオキシダーゼ酵素活性が、内毒素阻害の程度に影響を及ぼすかどうかを判定するために、塩化物とともに4μg MPOおよび0.8μg GOを含む製剤を、D−グルコースの非存在下で(ハロペルオキシダーゼ活性なし)およびD−グルコースの存在下で(高いハロペルオキシダーゼ活性)、LPS阻害活性について試験した。
MPO質量は一定に保たれ、LPS質量は変わるため、内毒素活性の阻害パーセントは、LPS質量の対数に反比例し;LPSまたはリピドAが一定に保たれ、MPOまたはEPOが変わる場合に観察されるものと逆の関係性である(図6)。LPSのMPO質量に対する比が増加するにつれて、内毒素活性の阻害パーセントは減少する。酵素的に活性なおよび不活性なMPO製剤の内毒素阻害活性は、本質的に等価である。結果は、ハロペルオキシダーゼ活性が内毒素阻害を有意にもたらさないことを実証している。
(実施例5)
内毒素毒性からのハロペルオキシダーゼ媒介性保護
16.2〜19.7gの重量域を有する実験的にナイーブな健常BALB/c雌マウスを4つの用量群に分けた。20匹のマウスの各群は、0.5mL体積の低内毒素試薬水(LRW)中、腹腔内注射されるE.coli O55:B5由来の精製LPS(Sigma−Aldrich L4524)の投薬を受けた。動物の処置(すべての畜産、住居、環境、および給餌の条件を含むがそれらに限定されない)を、動物実験に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)で推奨されるガイドラインに従って行った。結果は表1に提示されている。LD90は、マウスあたり400μg、すなわち約22mg/kgであると推定された。
内毒素毒性からのハロペルオキシダーゼ媒介性保護
16.2〜19.7gの重量域を有する実験的にナイーブな健常BALB/c雌マウスを4つの用量群に分けた。20匹のマウスの各群は、0.5mL体積の低内毒素試薬水(LRW)中、腹腔内注射されるE.coli O55:B5由来の精製LPS(Sigma−Aldrich L4524)の投薬を受けた。動物の処置(すべての畜産、住居、環境、および給餌の条件を含むがそれらに限定されない)を、動物実験に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)で推奨されるガイドラインに従って行った。結果は表1に提示されている。LD90は、マウスあたり400μg、すなわち約22mg/kgであると推定された。
LPS活性に対するMPOの効果を、LD90用量でおよびLD90用量2回で試験した。LPSおよびMPOの適当な濃縮物を混合し、およそ1分間激しくボルテックスをかけた。次いで、試料を37℃で45分間インキュベートし、腹腔内注射の前に再度ボルテックスをかけた。
採用されたブタMPOは、逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UPLC)によって98.9%純粋、分子サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)によって100%純粋であり、0.79のラインハイツツァール(reinheitszahl)(RZ;A430nm/A280nm)を有した。LPSなしの500μg MPOで処置された動物は、異常な臨床的観察または死亡率を呈しなかった。MPOおよびLPSで処置された動物では、LPSに関連した死亡率が明らかに減少した。1×LPS/MPO処置動物における死亡率は50%、2×LPS/MPO処置動物では95%であった。カプランマイヤー曲線は、死亡率の減少、およびMPO処置に伴う、死亡までの時間の遅延の両方を示している(図7)。
より高い用量のMPOならびに表3に示されるEPOを含むように試験を拡大した。同じ純度のMPOを、より高い濃度で投薬した。採用されたブタEPOは、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)によって99.2%純粋であり、0.96のラインハイツツァール(RZ;A415nm/A280nm)を有した。
LPSの非存在下で5000μgのMPOで処置された動物は、異常な臨床的観察または死亡率を呈しなかった。LPSの非存在下で5000μgのEPOで処置された動物も、異常な臨床的観察を呈しなかったが、とはいえ2匹の動物が、10%の死亡の割合で、腹腔内投薬の翌日にそれらのケージで死んでいるのが見出された。ハロペルオキシダーゼの非存在下で1×LPS(400μg)で処置された動物の死亡の割合は、20匹中15匹、すなわち75%であった(図8)。
1×LPS(400μg)をMPOまたはEPOとともに注射した場合、LPS単独と比較して、LPSに関連した臨床的観察の発生率は減少した(図8)。内毒素に関連した死亡率は、MPO処置およびEPO処置動物において、2500および5000μg用量の両方で明らかに低下した。MPOは、EPOよりも死亡率を低下させることにおいてより有効であり、MPOおよびEPOの両方に関して、より高い5000μg用量は、2500μg用量と比較して死亡率を低下させることにおいてより有効であった。
本開示の組成物および方法は、多くの他の形態で具体化され得ることが、当業者によって解される。
(項目1)
対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記対象はヒトである、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目14)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目13または項目14に記載の方法。
(項目16)
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記内毒素血症は、約5pg/mLを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、項目13から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記内毒素血症は、約20pg/mLを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記対象はヒトである、項目13から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目13から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目13から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目13から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目13から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している、項目13から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記内毒素血症は腐敗血症と関連している、項目26に記載の方法。
(項目28)
対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目29)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目28または項目29に記載の方法。
(項目31)
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記対象はヒトである、項目28から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である、項目28から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目28から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目28から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目28から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目28から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記細菌感染症は、Treponema spp.、Borrelia spp.、Citrobacter freundii、Citrobacter sedlakii、Citrobacter braakii、Citrobacter werkmanii、Citrobacter youngae、Citrobacter amalonaticus、Enterobacter cloacae、Enterobacter cancerogenus、Enterobacter hormaechei、Enterobacter asburiae、Escherichia coli、Escherichia fergusonii、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Acinetobacter spp.、Pseudomonas aeruginosa、Aeromonas hydrophila、Pasteurella multocida、Shigella boydii、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Salmonella choleraesuis、Salmonella choleraesuis subsp. indica、Salmonella enteritidis、Salmonella virchow、Salmonella paratyphi B、Salmonella typhimurium、Salmonella paratyphi A、Salmonella typhi、Salmonella choleraesuis subsp. arizonae、Salmonella choleraesuis subsp. diarizonae、Salmonella choleraesuis subsp. houtenae、Salmonella bongori、Yersinia enterocolitica、Yersinia frederiksenii、Yersinia pestisまたはYersinia pseudotuberculosisによって引き起こされる、項目28から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、前記対象への全身投与に適している、組成物。
(項目42)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目41に記載の組成物。
(項目43)
前記組成物は非経口投与に適している、項目41または項目42に記載の組成物。
(項目44)
前記組成物は静脈内投与に適している、項目43に記載の組成物。
(項目45)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目41から44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目46)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目41から45のいずれか一項に記載の組成物。
(項目47)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目41から46のいずれか一項に記載の組成物。
(項目48)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目47に記載の組成物。
(項目49)
前記対象はヒトである、項目41から48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目50)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目41から49のいずれか一項に記載の組成物。
(項目51)
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択される、方法。
(項目52)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目51または項目52に記載の方法。
(項目54)
前記組成物は、約1μg/mL〜約50,000μg/mLの前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目51から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記組成物は、10〜5,000μg/mLの前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目51または項目53に記載の方法。
(項目56)
前記対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、前記方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である、項目51から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、項目51から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記対象はヒトである、項目51から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第1の組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップ;および前記オキシダーゼに対する基質を含む第2の組成物を前記対象における前記細菌感染の部位に投与するステップを含み;前記第1の組成物は、前記第2の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、前記グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖内毒素を不活性化する、方法。
(項目60)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位への投与前に混合される、項目59または項目60に記載の方法。
(項目62)
前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位に同時に投与される、項目59または項目60に記載の方法。
(項目63)
前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位に逐次的に投与される、項目59または項目60に記載の方法。
(項目64)
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、項目59から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記対象はヒトである、項目59から64のいずれか一項に記載の方法。
対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目2)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記対象はヒトである、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目14)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目13または項目14に記載の方法。
(項目16)
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記内毒素血症は、約5pg/mLを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、項目13から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記内毒素血症は、約20pg/mLを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記対象はヒトである、項目13から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目13から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目13から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目13から22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目13から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、髄膜炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している、項目13から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記内毒素血症は腐敗血症と関連している、項目26に記載の方法。
(項目28)
対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
(項目29)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記組成物は前記対象に全身投与される、項目28または項目29に記載の方法。
(項目31)
前記組成物は前記対象に非経口投与される、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記組成物は前記対象に静脈内投与される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記対象はヒトである、項目28から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である、項目28から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目28から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目28から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目28から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目28から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記細菌感染症は、Treponema spp.、Borrelia spp.、Citrobacter freundii、Citrobacter sedlakii、Citrobacter braakii、Citrobacter werkmanii、Citrobacter youngae、Citrobacter amalonaticus、Enterobacter cloacae、Enterobacter cancerogenus、Enterobacter hormaechei、Enterobacter asburiae、Escherichia coli、Escherichia fergusonii、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Acinetobacter spp.、Pseudomonas aeruginosa、Aeromonas hydrophila、Pasteurella multocida、Shigella boydii、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Salmonella choleraesuis、Salmonella choleraesuis subsp. indica、Salmonella enteritidis、Salmonella virchow、Salmonella paratyphi B、Salmonella typhimurium、Salmonella paratyphi A、Salmonella typhi、Salmonella choleraesuis subsp. arizonae、Salmonella choleraesuis subsp. diarizonae、Salmonella choleraesuis subsp. houtenae、Salmonella bongori、Yersinia enterocolitica、Yersinia frederiksenii、Yersinia pestisまたはYersinia pseudotuberculosisによって引き起こされる、項目28から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、前記対象への全身投与に適している、組成物。
(項目42)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目41に記載の組成物。
(項目43)
前記組成物は非経口投与に適している、項目41または項目42に記載の組成物。
(項目44)
前記組成物は静脈内投与に適している、項目43に記載の組成物。
(項目45)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目41から44のいずれか一項に記載の組成物。
(項目46)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目41から45のいずれか一項に記載の組成物。
(項目47)
前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目41から46のいずれか一項に記載の組成物。
(項目48)
前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目47に記載の組成物。
(項目49)
前記対象はヒトである、項目41から48のいずれか一項に記載の組成物。
(項目50)
前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、項目41から49のいずれか一項に記載の組成物。
(項目51)
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択される、方法。
(項目52)
前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖またはリピドA活性を阻害する、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、LPSまたはリピドA結合および阻害に利用可能である、項目51または項目52に記載の方法。
(項目54)
前記組成物は、約1μg/mL〜約50,000μg/mLの前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目51から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記組成物は、10〜5,000μg/mLの前記ハロペルオキシダーゼを含む、項目51または項目53に記載の方法。
(項目56)
前記対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、前記方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である、項目51から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、項目51から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記対象はヒトである、項目51から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第1の組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップ;および前記オキシダーゼに対する基質を含む第2の組成物を前記対象における前記細菌感染の部位に投与するステップを含み;前記第1の組成物は、前記第2の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、前記グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖内毒素を不活性化する、方法。
(項目60)
前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位への投与前に混合される、項目59または項目60に記載の方法。
(項目62)
前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位に同時に投与される、項目59または項目60に記載の方法。
(項目63)
前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位に逐次的に投与される、項目59または項目60に記載の方法。
(項目64)
前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、項目59から63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記対象はヒトである、項目59から64のいずれか一項に記載の方法。
Claims (61)
- 対象における腐敗血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記組成物は、前記対象に全身投与される、方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は前記対象に非経口投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物は前記対象に静脈内投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖(LPS)またはリピドA活性を阻害する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖(LPS)またはリピドA結合および阻害に利用可能である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腐敗血症は、グラム陰性敗血症、臓器機能不全、急性呼吸窮迫症候群、全身性炎症反応症候群、または敗血症性ショックと関連している、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における内毒素血症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記組成物は、前記対象に全身投与される、方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は前記対象に非経口投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記組成物は前記対象に静脈内投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記内毒素血症は、約5pg/mLを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内毒素血症は、約20pg/mLを上回る、前記対象の血清における内毒素の濃度と関連している、請求項16に記載の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖(LPS)またはリピドA活性を阻害する、請求項13から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖(LPS)またはリピドA結合および阻害に利用可能である、請求項13から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項13から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項13から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内毒素血症は、腐敗血症、敗血症、毒素性ショック、発熱、下痢、敗血症性ショック、胃腸炎、肺炎、髄膜炎、心内膜炎、骨髄炎、胆嚢炎、胆管炎、腸炎熱、細菌性赤痢、多臓器不全症候群、腹膜炎、好中球減少症、尿性敗血症、肝機能不全、腎機能不全、膵炎、腸管漏出症候群、髄膜炎菌血症、または全身性炎症反応症候群と関連している、請求項13から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記内毒素血症は腐敗血症と関連している、請求項24に記載の方法。
- 対象における細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象に投与するステップを含み、前記組成物は、前記対象に全身投与される、方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項26に記載の方法。
- 前記組成物は前記対象に非経口投与される、請求項26に記載の方法。
- 前記組成物は前記対象に静脈内投与される、請求項28に記載の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項26から29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌感染症はグラム陰性細菌感染症である、請求項26から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖(LPS)またはリピドA活性を阻害する、請求項26から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖(LPS)またはリピドA結合および阻害に利用可能である、請求項26から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項26から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項26から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌感染症は、Treponema spp.、Borrelia spp.、Citrobacter freundii、Citrobacter sedlakii、Citrobacter braakii、Citrobacter werkmanii、Citrobacter youngae、Citrobacter amalonaticus、Enterobacter cloacae、Enterobacter cancerogenus、Enterobacter hormaechei、Enterobacter asburiae、Escherichia coli、Escherichia fergusonii、Klebsiella pneumoniae、Proteus mirabilis、Acinetobacter spp.、Pseudomonas aeruginosa、Aeromonas hydrophila、Pasteurella multocida、Shigella boydii、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Salmonella choleraesuis、Salmonella choleraesuis subsp. indica、Salmonella enteritidis、Salmonella virchow、Salmonella paratyphi B、Salmonella typhimurium、Salmonella paratyphi A、Salmonella typhi、Salmonella choleraesuis subsp. arizonae、Salmonella choleraesuis subsp. diarizonae、Salmonella choleraesuis subsp. houtenae、Salmonella bongori、Yersinia enterocolitica、Yersinia frederiksenii、Yersinia pestisまたはYersinia pseudotuberculosisによって引き起こされる、請求項26から36のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置するのに適した組成物であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼおよび薬学的に許容される担体を含み、前記対象への全身投与に適している、組成物。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項38に記載の組成物。
- 前記組成物は非経口投与に適している、請求項38または請求項39に記載の組成物。
- 前記組成物は静脈内投与に適している、請求項40に記載の組成物。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖(LPS)またはリピドA活性を阻害する、請求項38から41のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖(LPS)またはリピドA結合および阻害に利用可能である、請求項38から42のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、約50,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項38から43のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、約1,000μg/mL未満の濃度で前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項44に記載の組成物。
- 前記対象はヒトである、請求項38から45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼである、請求項38から46のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップを含み、前記ハロペルオキシダーゼはミエロペルオキシダーゼおよび好酸球ペルオキシダーゼから選択され、かつ活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖(LPS)またはリピドA結合および阻害に利用可能である、方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、前記対象におけるリポ多糖(LPS)またはリピドA活性を阻害する、請求項48に記載の方法。
- 前記組成物は、約1μg/mL〜約50,000μg/mLの前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項47から49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、10μg/mL〜5,000μg/mLの前記ハロペルオキシダーゼを含む、請求項47または請求項49に記載の方法。
- 前記対象は、歯肉、眼、耳、皮膚、軟部組織、創傷、膣領域、鼠径部領域、褥瘡、または熱傷領域の細菌感染症に罹患しており、好ましくは、前記方法は表在性感染症または創傷の処置のための非全身的使用である、請求項48から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項48から52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項48から53のいずれか一項に記載の方法。
- 対象におけるグラム陰性細菌感染症を処置する方法であって、治療有効量のハロペルオキシダーゼを含む第1の組成物を前記対象におけるグラム陰性細菌感染の部位に投与するステップであって、前記ハロペルオキシダーゼは活発なハロペルオキシダーゼ活性に関与しないが、リポ多糖(LPS)またはリピドA結合および阻害に利用可能であるステップ;および前記オキシダーゼに対する基質を含む第2の組成物を前記対象における前記細菌感染の部位に投与するステップを含み;前記第1の組成物は、前記第2の組成物との組合せで作用して微生物を死滅させ、前記グラム陰性細菌によって産生されるリポ多糖(LPS)内毒素を不活性化する、方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは、ミエロペルオキシダーゼまたは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項55に記載の方法。
- 前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位への投与前に混合される、請求項55または請求項56に記載の方法。
- 前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位に同時に投与される、請求項55または請求項56に記載の方法。
- 前記第1の組成物および前記第2の組成物は、前記感染の部位に逐次的に投与される、請求項55または請求項56に記載の方法。
- 前記ハロペルオキシダーゼは好酸球ペルオキシダーゼである、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象はヒトである、請求項55から60のいずれか一項に記載の方法。
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