JP2021530542A - ナノ粒子組成物 - Google Patents

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Abstract

薬学的に許容可能な担体と式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂの化合物を含むナノ粒子組成物が本明細書で提供される。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１８年７月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７０２，８３５号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
近年、標的タンパク質に結合する化合物とＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物とを含む新規なクラスのヘテロ二機能性分子（タンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）とも呼ばれる）が台頭している。このヘテロ二機能性化合物は、標的タンパク質とＥ３ユビキチンリガーゼを同時に結合させ、両タンパク質を空間的に近接させてユビキチン化を誘導し、プロテアソーム分解のために標的タンパク質を標識する。
本開示は、例えば、標的タンパク質の分解を選択的に誘導するために使用される化合物を含むナノ粒子組成物、医薬剤としてのその使用、およびその調製のためのプロセスを提供する。本開示は、薬剤としての、および／または、疾患の処置のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるナノ粒子組成物の使用も提供する。
一態様では、ナノ粒子を含む組成物が提供され、ここで、ナノ粒子は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含み；ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含み、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し：
Ａ−Ｌ−Ｂ
式（Ｉ）
式中、
ＡはＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物であり；
Ｌは少なくとも２つの炭素原子を含むリンカーであり；および、
Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化またはポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。
いくつかの実施形態では、Ａは、セレブロン結合剤、フォン・ヒッペル−リンドウ腫瘍抑制遺伝子タンパク質（ＶＨＬ）結合剤、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）結合剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１（Ｋｅａｐ１）結合剤、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）結合剤、およびβ−トランスデューシンリピート含有タンパク質（ｂ−ＴｒＣＰ）結合剤から選択される。いくつかの実施形態では、Ａはセレブロン結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａはレナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイドから選択されたセレブロン結合剤である。いくつかの実施形態では、ＡはＶＨＬ結合剤である。いくつかの実施形態では、ＡはＩＡＰ結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質（ＸＩＡＰ）、細胞アポトーシス抑制タンパク質−１（ｃＩＡＰ１）、細胞アポトーシス抑制タンパク質−２（ｃＩＡＰ２）、神経細胞アポトーシス抑制タンパク質（ＮＡＩＰ）、リビン、およびサバイビンから選択されたＩＡＰ結合剤である。いくつかの実施形態では、ＡはＫｅａｐ１結合剤である。いくつかの実施形態では、ＡはＭＤＭ２結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａはｂ−ＴｒＣＰ結合剤である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。
いくつかの実施形態では、アルブミンはヒト血清アルブミンである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な担体に対するモル比は、約１：１〜約２０：１までである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の薬学的に許容可能な担体に対するモル比は、約２：１〜約１２：１までである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過が可能である。
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態において、組成物は、再構成された組成物を提供するために、適切な生体適合性の液体で再構成される。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、緩衝液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％のデキストロース、リンゲル液、またはリンゲル乳酸溶液である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。いくつかの実施形態において、組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。
他の態様では、ナノ粒子を含む組成物を投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法が本明細書で提供され、ここで、ナノ粒子は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；および、薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含む。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている被験体に送達する方法が別の態様で提供され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
本明細書に記載される組成物のいずれか１つを調製するプロセスが別の態様で提供され、上記プロセスは、
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液を形成するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を揮発性溶媒に溶かす工程と；
ｂ）エマルジョンを形成するために、溶解した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液を、水溶液中で薬学的に許容可能な担体へと添加する工程と；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化にさらす工程と；
ｄ）本明細書に記載される組成物のいずれか１つを形成するために均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程を含む。
いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである。いくつかの実施形態において、均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２回〜約１０回のサイクルである。いくつかの実施形態において、蒸発は回転蒸発器により達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
新しい治療様式としてのＰＲＯＴＡＣへの関心はここ数年で急速に高まっている。しかし、この新しい治療様式は、従来の低分子医薬品と比べてＰＲＯＴＡＣの物理的特性が悪いため、医薬品の送達において多くの課題に直面している。一般的に、ＰＲＯＴＡＣは分子量が高く、親油性が高く、水への溶解性が悪いという問題があり、これらはすべて、吸収、分布、代謝、毒性の問題につながる可能性がある。ほとんどのＰＲＯＴＡＣプログラムは最終的な経口投与を目指しており、結果として、経口バイオアベイラビリティの低さが問題となり、薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）の理解や薬理学の高次種への翻訳に問題が生じる。代替的な送達方法は、従来の経口製剤を超える新しい送達方法の使用を可能にすることになる。
本明細書に記載されるようなアルブミンナノ粒子へのＰＲＯＴＡＣの組み込みは、化合物の効力を保持しながら、こうすいた医薬品の効率的な送達の諸問題のほとんどを解決する。アルブミンナノ粒子製剤は、従来の経口製剤として送達することが困難であるか不可能である高分子量、典型的には５００ｍ．ｗ．を超える化合物を組み込むことができる。同様に、高い親油性と貧弱な水性溶解度を備えた典型的なＰＲＯＴＡＣは、アルブミンナノ粒子によく収容され、典型的には、生理食塩水、５％デキストロース、または水などの生体適合性の水溶液中で完全な溶解度を示す。したがって、本明細書に記載されるアルブミンナノ粒子製剤は、機械的有効性につながる物理的特性を保持しながら、ＰＲＯＴＡＣクラスの化合物が直面する吸収、分布、代謝、および毒性の諸問題を克服することができる。
ナノ粒子が以下の利点：より特異的な薬物の標的化と送達、治療効果を維持しながらの毒性の低減、より高い安全性と生体適合性、および安全な新薬の迅速な開発をもたらすことから、本出願は、ナノ粒子の使用を薬物送達プラットフォームが魅力的なアプローチであると認識している。タンパク質などの薬学的に許容可能な担体の使用も、アルブミンなどのタンパク質が無毒であり、非免疫原性であり、生体適合性であり、かつ生物分解性であるため、都合がよい。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の薬物送達を可能にするナノ粒子を含む組成物が本明細書で提供され、それは、標的タンパク質に結合する化合物、リンカー、およびＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物を含むヘテロ二機能性分子である。これらナノ粒子組成物はさらに、被験体に投与するのに適した形態の組成物を提供するために、本明細書に記載される化合物と相互に作用する薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、本出願は、本明細書に記載されるアルブミンベースの薬学的に許容可能な担体などの特定の薬学的に許容可能な担体と共に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物が、安定したナノ粒子製剤を提供することを認めている。
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「（ａ）、（ａｎ）、および（ｔｈｅ）」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞に対する）およびその等価物に対する言及を含む。分子量などの物理的特性、または式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数値または数値範囲を参照する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、参照される数値または数値範囲が実験的な可変性（あるいは統計実験誤差内に）の範囲内の近似値であり、したがってその数値または数値範囲は記載される数値または数値範囲１％〜１５％の間で変動することを指す。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、関連語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅまたはｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）との用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの一実施形態が、記載された特徴「からなる」または「から実質的になる」場合があることを除外することを目的としたものではない。
定義
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。
本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味する。
本明細書で使用されるような「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアンタゴニストである。
本明細書で使用される「標的タンパク質」という用語は、本発明にかかる化合物への結合と、本明細書のユビキチンリガーゼによる分解との標的であるタンパク質またはポリペプチドを指す。こうした低分子標的タンパク質結合部位（本明細書中の式（Ｉ）で定義されるリガンドＢ）は、これらの組成物の薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和物、および多形体と、所望のタンパク質を標的とし得る他の低分子とを含む。これらの結合部分（本明細書で式（Ｉ）に記載されるＢ基）は、リンカー（本明細書で式（Ｉ）に記載されるＬ基）を介して、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（本明細書で式（Ｉ）に記載されるＡ基）に結合する化合物に連結される。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質としては、限定されないが、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に関するタンパク質、例えば、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス（同化と異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、酸化還元酵素活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達物質活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質糖質）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生体プロセスの制御、発達、細胞分化、刺激に対する応答を備えたタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送活性、核輸送、イオン輸送活性、チャネル輸送活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送活性、病態形成、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織および生合成活性、翻訳調節因子活性を含む）が挙げられる。所望のタンパク質としては、数ある中でも、薬物治療の標的としてのヒトを含む真核生物や原核生物のタンパク質、家畜化された動物を含む他の動物、抗生物質や他の抗菌薬の標的決定のための微生物、植物、さらにはウイルスなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、多数の多遺伝子性疾患において機能を回復させるために使用され得るタンパク質を含み、例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲ１ｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＢｃｌＩＢａｘ、およびアポトーシス経路の他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素、ＰＤＥ Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクワレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素、シクローオキシゲナーゼ１、シクロ−オキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、つまり、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ＧＡＰＤＨトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ ＳＴＡＴ、ＲＸＲ、および類似の、ＨＩＶ １プロテアーゼ、ＨＩＶ １インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｍｉｄａｓｅ）、Ｂ型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質Ｐ−糖タンパク質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−アルファＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニン（ｎｅｗｏｋｉｎｉｎｓ）および受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＲａｓｌＲａｆｌＭＥＷＥＲＫ経路、インターロイキン１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ−Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、５−αリダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦの受容体であるＴｒｋＡ、ベータ−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼＡ２、およびＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを含む。さらなるタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０一モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性クロライドチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、およびクロライドチャネルが挙げられる。またさらなる標的タンパク質は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノイルピルビニルシキミ酸−リン酸合成酵素を含む。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じた際の例と生じない際の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換したアリール」とは、アリールラジカルが置換されたり置換されなかったりすること、および、本記載が置換されたアリールラジカルと置換を有していないアリールラジカルの両方を含むことを意味している。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「軽減する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療の有用性および／または予防的な利益を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な利益について、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症させるリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に投与される。
化合物
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標的タンパク質に結合する化合物、リンカー、およびＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物を含むヘテロ二機能性分子である。本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し：
Ａ−Ｌ−Ｂ
式（Ｉ）
式中、
ＡはＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物であり；
Ｌは少なくとも２つの炭素原子を含むリンカーであり；および、
Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化またはポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。
いくつかの実施形態では、Ａは、セレブロン結合剤、フォン・ヒッペル−リンドウ腫瘍抑制遺伝子タンパク質（ＶＨＬ）結合剤、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）結合剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１（Ｋｅａｐ１）結合剤、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）結合剤、およびβ−トランスデューシンリピート含有タンパク質（ｂ−ＴｒＣＰ）結合剤から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａはセレブロン結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａはレナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイドから選択されたセレブロン結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａはレナリドミドである。いくつかの実施形態では、Ａはポマリドミドである。いくつかの実施形態では、Ａはサリドマイドである。
いくつかの実施形態では、ＡはＶＨＬ結合剤である。
いくつかの実施形態では、ＡはＩＡＰ結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質（ＸＩＡＰ）、細胞アポトーシス抑制タンパク質−１（ｃＩＡＰ１）、細胞アポトーシス抑制タンパク質−２（ｃＩＡＰ２）、神経細胞アポトーシス抑制タンパク質（ＮＡＩＰ）、リビン、およびサバイビンから選択されたＩＡＰ結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａはアポトーシスタンパク質のＸ連鎖性阻害剤（ＸＩＡＰ）である。いくつかの実施形態では、Ａはアポトーシスタンパク質−１の細胞阻害剤（ｃＩＡＰ１）である。いくつかの実施形態では、Ａはアポトーシスタンパク質−２の細胞阻害剤（ｃＩＡＰ２）である。いくつかの実施形態では、Ａは、神経細胞アポトーシス抑制タンパク質（ＮＡＩＰ）から選択されたＩＡＰ結合剤である。いくつかの実施形態では、Ａはリビンである。いくつかの実施形態では、Ａはサバイビンである。
いくつかの実施形態では、ＡはＫｅａｐ１結合剤である。
いくつかの実施形態では、ＡはＭＤＭ２結合剤である。
いくつかの実施形態では、Ａはｂ−ＴｒＣＰ結合剤である。
いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも２つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも３つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも４つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも５つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも６つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも７つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも８つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも９つの炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１１の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１２の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１３の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１４の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１５の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１６の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１７の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１８の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも１９の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは少なくとも２０の炭素原子を含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは２〜２０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜１８の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜１６の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜１４の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜１２の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜１０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜９の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜８の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜７の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜６の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜５の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは２〜４の炭素原子を含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは４〜２０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜１８の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜１６の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜１４の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜１２の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜１０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜９の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜８の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜７の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは４〜６の炭素原子を含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは６〜２０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜１８の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜１６の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜１４の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜１２の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜１０の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜９の炭素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは６〜８の炭素原子を含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも３つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも４つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも５つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも６つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも７つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも８つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも９つの炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１０の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１１の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１２の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１３の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１４の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１５の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１６の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１７の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１８の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも１９の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、少なくとも２０の炭素原子と少なくとも１つの酸素原子を含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜２０の炭素原子と１〜８の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜１８の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜１６の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜１４の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜１２の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜１０の炭素原子と１〜５の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜９の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜８の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜７の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜６の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜５の炭素原子と１〜３の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、２〜４の炭素原子と１〜３の酸素原子を含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜２０の炭素原子と１〜８の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜１８の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜１６の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜１４の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜１２の炭素原子と１〜６の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜１０の炭素原子と１〜５の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜９の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜８の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜７の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４〜６の炭素原子と１〜４の酸素原子を含むリンカーである。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーは完全に飽和している。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つのアルケニル（炭素炭素二重結合）基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つのアルケニル基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つのアルケニル基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つのアルキニル（炭素炭素三重結合）基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つのアルキニル基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つのアルキニル基を含む。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つの−Ｓ−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも２つの−Ｓ−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも３つの−Ｓ−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも４つの−Ｓ−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つまたは２つの−Ｓ−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つの−Ｓ−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つの−Ｓ−基を含む。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも２つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも３つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも４つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つまたは２つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つの−Ｎ（Ｈ）−基を含む。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも２つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つまたは２つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つの−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−基を含む。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも２つの−Ｃ（Ｏ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つまたは２つの−Ｃ（Ｏ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つの−Ｃ（Ｏ）−基を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つの−Ｃ（Ｏ）−基を含む。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つのフェニル環を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つのフェニル環を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つのフェニル環を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに少なくとも１つのヘテロアリール環を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに１つのヘテロアリール環を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらに２つのヘテロアリール環を含む。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーはさらにフェニル環とヘテロアリール環を含む。
本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーは非置換である。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーは置換されている。本明細書に記載されるリンカーのいずれかのいくつかの実施形態では、リンカーは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アシル、アミド、カルボキシ、カルボン酸エステル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択された１つ以上の基で置換される。
いくつかの実施形態では、リンカーＬは、ＵＳ２０１５０２９１５６２、ＵＳ２０１７０２８１７８４、ＵＳ２０１９０１４２９６１、ＵＳ２０１９０１４４４４２、ＵＳ２０１８０２２８９０７、ＵＳ２０１８０２１５７３１、ＵＳ２０１８０１２５８２１、ＵＳ２０１８００９９９４０、ＵＳ２０１９０２１０９９６、ＵＳ２０１９０１５２９４６、ＵＳ２０１９０１１９２７１、ＵＳ２０１７０１２１３２１、ＵＳ２０１７００６５７１９、ＵＳ２０１７００３７００４、ＵＳ２０１８０１４７２０２、およびＵＳ２０１８０１１８７３３に記載され、これらの各々は参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化またはポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質に結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｅ３リガーゼによってポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的ポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｅ３リガーゼによってポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的ポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。
いくつかの実施形態では、リガンドＢは標的タンパク質またはポリペプチドに可逆的に結合する。いくつかの実施形態では、リガンドＢは標的タンパク質またはポリペプチドに不可逆的に結合する。
いくつかの実施形態では、Ｂは、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリル炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは抗癌剤から選択され、限定されないが、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ・キナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ（ＶＥＧＦ ｔｒａｐ）抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ．ｓｕｂ．１ ＫＲＸ−０４０２、ルカンソン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、 ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４―［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−ベンゾイル］−、ジナトリウム塩、ヘプタハイドレード、カンプトテシン、ＰＥＧ標識されたイリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アルンサクリン（ａｒｎｓａｃｒｉｎｅ）、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキン・ディフティトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧフィルグラスチム、ダーベポエチン、エリスロポエチン、果粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エディトロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ（Ｅｄｗｉｎａ）アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダーベポエチンアルファ、およびこれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、リガンドＢは化合物標的化ＢＥＴ１である。いくつかの実施形態では、リガンドＢは化合物標的化ＢＲＤ４である。いくつかの実施形態では、リガンドＢは化合物標的化ＣＤＫ９である。
いくつかの実施形態では、標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドは、ＵＳ２０１５０２９１５６２、ＵＳ２０１７０２８１７８４、ＵＳ２０１９０１４２９６１、ＵＳ２０１９０１４４４４２、ＵＳ２０１８０２２８９０７、ＵＳ２０１８０２１５７３１、ＵＳ２０１８０１２５８２１、ＵＳ２０１８００９９９４０、ＵＳ２０１９０２１０９９６、ＵＳ２０１９０１５２９４６、ＵＳ２０１９０１１９２７１、ＵＳ２０１７０１２１３２１、ＵＳ２０１７００６５７１９、ＵＳ２０１７００３７００４、ＵＳ２０１８０１４７２０２、およびＵＳ２０１８０１１８７３３に記載されており、これらの各々は参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2021530542
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
化合物の調製
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から開始する有機合成技術に従って作られる。「市販の化学製品」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｇｅｅｌ， Ｂｅｌｇｉｕｍ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌとＦｌｕｋａを含む）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ． （Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｉｔｅｋ （Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）， ｅＭｏｌｅｃｕｌｅｓ （Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ），Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， （Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ （Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ， ＮＪ）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ． （Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ， ＳＣ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ）， Ｓｕｎｄｉａ Ｍｅｄｉｔｅｃｈ， （Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）、および、ＷｕＸｉ （Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）を含む標準的な商用源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述し、または、調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論説は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論説は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； 全８巻の“Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ； ５５巻にわたる“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ；および ７３巻の“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを含む。
特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）によって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある。知られてはいるがカタログで販売されていない化学製品は、特注の化学合成会社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、標準的な薬品供給会社（例えば、上に列挙した会社）の多くは特注合成サービスを提供している。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択については、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。
本明細書に開示される化合物のさらなる形態
異性体
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
さらに、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載された化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは本明細書で列挙される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に取り替えられるという事実がある。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体を含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）と炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、それらの調製と検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（つまり、２Ｈ）などの重同位体による置換によって、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離と精製中に、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、インサイツで調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態において、そのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法がある。本明細書にはさらに、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法が記載される。
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態の他に、非溶媒和形態でも存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
プロドラッグ
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。いくつかの例において、プロドラッグは輸送体のための基質である。プロドラッグは、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度も有している。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性が減少される。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、本明細書で説明されるように本明細書に記載される化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
代謝物
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果を生み出す。
本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。
薬学的に許容可能な担体
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、薬学的に許容可能な担体も含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はタンパク質である。「タンパク質」との用語は、本明細書で使用されるように、任意の長さのアミノ酸（完全長または断片を含む）を含むポリペプチドまたはポリマーを指す。これらのポリペプチドまたはポリマーは、直鎖または分枝鎖であり、修飾アミノ酸を含み、および／または非アミノ酸により遮られる。この用語は、自然な手段または化学的修飾により修飾されたアミノ酸ポリマーも含む。化学的修飾の例としては、限定されないが、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質修飾、アセチル化、リン酸化、または他の任意の操作や修飾が挙げられる。この用語には、当該技術分野で知られている他の修飾と同様に、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸を含む）の１つ以上のアナログを含むポリペプチドも含まれる。本明細書に記載されるタンパク質は、自然発生であり得、すなわち、天然資源（血液など）から取得され、または由来し、あるいは、合成（例えば、化学合成され、または組み換えＤＮＡ技術により合成される）されてもよい。いくつかの実施形態において、タンパク質は自然発生のものである。いくつかの実施形態において、タンパク質は天然資源から取得され、またはそれに由来する。いくつかの実施形態において、タンパク質は合成により調製される。
適切な薬学的に許容可能な担体の例としては、血液または結晶で通常見られるタンパク質、例えば、アルブミン、ＩｇＡを含む免疫グロブリン、リポタンパク質、アポリポタンパク質、α酸性糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、チログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は非血液タンパク質である。非血液タンパク質の例としては、限定されないが、カゼイン、Ｃ−ラクトアルブミン、およびＢ−ラクトグロブリンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体はアルブミンである。いくつかの実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。ヒト血清アルブミンは、ヒト血液中で最も豊富なタンパク質であり、５８５のアミノ酸からなり、かつ分子量が６６．５ｋＤａである、高度に可溶性の球状タンパク質である。使用に適した他のアルブミンとしては、限定されないが、ウシ血清アルブミンが挙げられる。
いくつかの非限定的な実施形態において、本明細書に記載される組成物はさらに、１つ以上のアルブミン安定化剤を含む。いくつかの実施形態において、アルブミン安定化剤は、Ｎ−アセチルトリプトファン、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約４０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である。
いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１９：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１８：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１７：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１６：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１４：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１３：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１２：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１１：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１０：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約９：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約８：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約７：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約６：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約５：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約４：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約３：１である。いくつかの実施形態において、化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１である。
ナノ粒子
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含むナノ粒子を含んでいる組成物が本明細書で記載される。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９５０ｎｍ以上である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後のあらかじめ決められた時間にわたって、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１５分である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約３０分である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約４５分である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約２時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約３時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約４時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約５時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約６時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約７時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約８時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約９時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１０時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１１時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１２時間である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約２日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約３日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約４日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約５日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約６日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約７日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約１４日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約２１日である。いくつかの実施形態において、あらかじめ決められた時間は少なくとも約３０日である。
いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１５分〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約３０分〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約４５分〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約３時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約４時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約５時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約６時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約７時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約８時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約９時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１０時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１１時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１２時間〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約２日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約３日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約４日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約５日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約６日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約７日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約１４日〜約３０日である。いくつかの実施形態では、あらかじめ決められた時間は、約２１日〜約３０日である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍ以上である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以下である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１６０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１７０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１８０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１９０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２１０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２２０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２３０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２４０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８５０ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９００ｎｍ以上である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９５０ｎｍ以上である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、組成物は滅菌濾過可能である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２５０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２４０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２３０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２２０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２１０ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約２００ｎｍ以下である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で懸濁される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中に溶解される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は液体中で乳化される。
脱水された組成物
いくつかの実施形態において、組成物は脱水される。いくつかの実施形態において、組成物は凍結乾燥組成物である。いくつかの実施形態では、脱水された組成物は、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％、または約０．０１重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、脱水された組成物は、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．９重量％未満、約０．８重量％未満、約０．７重量％未満、約０．６重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％、または約０．０１重量％の水を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は約０．１重量％〜約９９重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約７５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約２０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１重量％〜約１０重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は約０．５重量％〜約９９重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約７５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約２０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．５重量％〜約１０重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は約０．９重量％〜約２４重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９％ 約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、または約５０重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９％ 約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、または約２５重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９％ 約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、または約２４重量％の化合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１．８重量％、約１．９％ 約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、または約１６重量％の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は約５０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約５５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約６５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約７５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８５重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約９０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が凍結乾燥組成物などの脱水された組成物であるとき、組成物は、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、約７０重量％、約７１重量％、約７２重量％、約７３重量％、約７４重量％、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約７５重量％、約７６重量％、約７７重量％、約７８重量％、約７９重量％、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約８０重量％、約８１重量％、約８２重量％、約８３重量％、約８４重量％、約８５重量％、約８６重量％、約８７重量％、約８８重量％、約８９重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む。
再構成
いくつかの実施形態において、組成物は、再構成された組成物を提供するために、適切な生体適合性の液体で再構成される。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、緩衝液である。適切な緩衝液の例としては、限定されないが、アミノ酸の緩衝液、タンパク質の緩衝液、糖類の緩衝液、ビタミンの緩衝液、合成ポリマーの緩衝液、塩の緩衝液（緩衝生理食塩水または緩衝水性媒体）、任意の同様の緩衝液、あるいはこれらの任意の適切な組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、デキストロースを含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、１つ以上の塩を含む溶液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、静脈内使用に適した溶液である。静脈内使用に適した溶液の例としては、限定されないが、血漿組成物に近い様々な電解質組成物を有する様々な溶液である平衡溶液が挙げられる。こうした電解質組成物は晶質またはコロイドを含む。適切な生体適合性の液体の例としては、限定されないが、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％デキストロース、リンゲル液、または乳酸リンゲル液が挙げられる。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％デキストロース、リンゲル液、または乳酸リンゲル液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、滅菌水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、リン酸緩衝生理食塩水である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、水溶液中の５％デキストロースである。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、リンゲル液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、乳酸リンゲル液である。いくつかの実施形態において、適切な生体適合性の液体は、平衡溶液、あるいは血漿に似た電解質組成物を有する溶液である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約２０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍ〜約３０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約４０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約４０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍ〜約５０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍ〜約６０ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後約１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１６０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１７０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約１８０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１９０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２２０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２３０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２４０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約２５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約４５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約５５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約６５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約７５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、約８００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約８５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９００ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約９５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０００ｎｍである。
ナノ粒子の調製
他の態様においてナノ粒子組成物を調製するプロセスが提供され、上記プロセスは：
ａ）溶解した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液を形成するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液を揮発性溶媒に溶解させる工程と；
ｂ）エマルジョンを形成するために、溶解した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液を、水溶液中で薬学的に許容可能な担体へと添加する工程と；
ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化にさらす工程と；
ｄ）ナノ粒子組成物を形成するために、均質化されたエマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程を含み；
ここで、ナノ粒子が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；および、薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含み、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し：
Ａ−Ｌ−Ｂ
式（Ｉ）
式中、
ＡはＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物であり；
Ｌは少なくとも２つの炭素原子を含むリンカーであり；および、
Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化またはポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される。
いくつかの実施形態では、溶解した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液を、工程ｂ）からの水溶液中の薬学的に許容可能な担体へと添加する工程は、エマルジョンを形成するために混合することをさらに含む。いくつかの実施形態において、混合は、ホモジナイザーで行われる。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、揮発性溶媒は塩素系溶媒である。塩素化溶媒の例は、限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、および１，２，ジクロロエタンを含む。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はアルコールである。アルコール類の例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、ブタノール（ｔ−ブチルとｎ−ブチルアルコールなど）、およびプロパノール（イソプロピルアルコールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はケトンである。ケトンの一例としては、限定されないが、アセトンが挙げられる。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はエステルである。エステルの一例としては、限定されないが、酢酸エチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はエーテルである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はアルコールと塩素化溶剤の混合物である。
いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はクロロホルム、エタノール、ブタノール、メタノール、プロパノール、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はクロロホルムとエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はクロロホルムとメタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はｔ−ブタノールまたはｎ−ブタノールなどのブタノールである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はクロロホルムとブタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒は１，２−ジクロロエタンである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はイソプロピルアルコールである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はエタノールである。いくつかの実施形態では、揮発性溶媒はエタノールとクロロホルムの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、均質化は高圧均質化である。いくつかの実施形態において、エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる。いくつかの実施形態において、適切な量のサイクルは、約２回〜約１０回のサイクルである。いくつかの実施形態では、サイクルの適切な量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０回のサイクルである。
いくつかの実施形態では、蒸発はこの目的のために知られている適切な機器を用いる達成される。こうした適切な機器としては、限定されないが、バッチモードまたは連続作業で操作可能な回転蒸発器、流下薄膜型蒸発器（ｆａｌｌｉｎｇ ｆｉｌｍ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒｓ）、拭きとり式薄膜型蒸発器（ｗｉｐｅｄ ｆｉｌｍ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒｓ）、噴霧乾燥機などが挙げられる。いくつかの実施形態において、蒸発は回転蒸発器により達成される。いくつかの実施形態において、蒸発は減圧下で行われる。
投与
いくつかの実施形態において、組成物は注射に適している。いくつかの実施形態において、組成物は非経口投与に適している。非経口投与の例は、限定されないが、皮下注射、静脈内または筋肉内注射、あるいは注入技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は静脈内投与に適している。
いくつかの実施形態では、組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は静脈内で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は動脈内で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は肺内で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は経口で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は吸入により投与される。いくつかの実施形態では、組成物は膀胱内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は筋肉内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は気管内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は皮下に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は眼内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は鞘内に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は経皮投与される。
方法
１つの態様において、被験体の疾患を処置する方法が提供され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている被験体に送達する方法も本明細書で開示され、上記方法は、本明細書に記載される組成物のいずれか１つを投与する工程を含む。
開示される組成物は、最適な薬理学的効力をもたらす投与量でそのような処置を必要としている患者（動物とヒト）に投与される。任意の特定用途での使用に必要とされる用量は、選択される特定の組成物だけではなく、投与経路、処置されている疾病の性質、患者の年齢および状態、併用投薬、または患者が従う特別食、および他の因子によって、患者間で異なり得、適正な投与量は最終的には担当医師の裁量にまかされることが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される企図された組成物は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与量単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）製剤で、経口、皮下、局所、非経口、吸入スプレーにより、または直腸に投与される。非経口投与は、皮下注射、静脈内または筋肉内の注射、あるいは注入技術を含む。
以下の実施例は、様々な実施形態の例証としてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
特異的な標的の分解のためのヘテロ二機能性分子を含有する例示的なナノ粒子組成物。
実施例１：化合物１（Ａ＝セレブロン結合剤；Ｂ＝ＢＲＤ４結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１４．７ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物１（２４ｍｇ）を３００μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０の比率）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を４分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、滅菌濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１０５ｎｍ、３０分後に１０４ｎｍ、６０分後に１０５ｎｍ、１２０分後に１０６ｎｍ、４４時間後に１０６ｎｍ、および９日後に１０８ｎｍであることが分かった。
実施例２：化合物２（Ａ＝セレブロン結合剤；Ｂ＝ＢＥＴ結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、２９．４ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物２（４０ｍｇ）を６００μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０の比率）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を７分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、０．４５μｍで濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１６３ｎｍ、３０分後に１６０ｎｍ、１２０分後に１６２ｎｍ、２４０分後に１６４ｎｍ、２８時間後に１７３ｎｍであることが分かった。
実施例３：化合物３（Ａ＝ＶＨＬ結合剤；Ｂ＝ＢＥＴ結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１４．７ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物３（２４ｍｇ）を２２５μＬのクロロホルム／エタノール（８０：２０比率）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を６分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、０．８μｍで濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２６９ｎｍ、１５分後に３４２ｎｍ、３０分後に３６０ｎｍ、６０分後に３８５ｎｍ、および１２０分後に４１７ｎｍであることが分かった。室温で１８時間まで、粒子は不安定であり、複数の特徴的な粒子サイズに凝集していた。
実施例４：化合物３（Ａ＝セレブロン結合剤；Ｂ＝ＣＤＫ９結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物３（２１ｍｇ）を４４０μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０の比率）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を６分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、滅菌濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初９０ｎｍ、３０分後に９０ｎｍ、８０分後に９０ｎｍ、１２０分後に９０ｎｍ、４時間後に８８ｎｍ、および２４時間後に９０ｎｍであることが分かった。
実施例５：化合物５（Ａ＝ＭＤＭ２結合剤；Ｂ＝ＢＲＤ４結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物５（４０ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を５分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、滅菌濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初９２ｎｍ、６０分後に９１ｎｍ、４時間後に９１ｎｍ、および２６時間後に９３ｎｍであることが分かった。
実施例６：化合物６（Ａ＝ＶＨＬ結合剤；Ｂ＝ＢＲＤ４結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物６（３４ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を５分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、０．８μｍで濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２０４ｎｍ、１５分後に２３８ｎｍ、３０分後に２５０ｎｍ、６０分後に２７３ｎｍ、２時間後に３１５ｎｍ、および２４時間後に４００ｎｍであることが分かった。
実施例７：化合物７（Ａ＝ＶＨＬ結合剤；Ｂ＝ＢＲＤ４結合剤）とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１９．６ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物７（３６ｍｇ）を４００μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を５分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。懸濁液をその後、０．８μｍで濾過し、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１７２ｎｍ、３０分後に１９３ｎｍ、６０分後に２０２ｎｍ、２時間後に２１２ｎｍ、および２４時間後に２４４ｎｍであることが分かった。
凍結乾燥と再水和時の例示的なナノ粒子組成物
実施例８
この実施例は、化合物１とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。滅菌濾過直後に、実施例１のナノ粒子懸濁液を、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを使用して急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１０６ｎｍ、６０分後に１０７ｎｍ、２時間後に１０６ｎｍ、および２４時間後に１０８ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１１９ｎｍ、６０分後に１１９ｎｍ、２時間後に１１８ｎｍ、および２４時間後に１２３ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１０７ｎｍ、６０分後に１０６ｎｍ、２時間後に１０６ｎｍ、および２４時間後に１０６ｎｍであることが分かった。
実施例９
この実施例は、化合物２とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。０．４５μｍの濾過直後に、実施例２のナノ粒子懸濁液を、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを使用して急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１７９ｎｍ、６０分後に１７８ｎｍ、２時間後に１８５ｎｍ、および２４時間後に１７６ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２０１ｎｍ、６０分後に１９８ｎｍ、２時間後に１９６ｎｍ、および２４時間後に１９９ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１８５ｎｍ、６０分後に１９０ｎｍ、２時間後に１９１ｎｍ、および２４時間後に２１０ｎｍであることが分かった。
実施例１０
この実施例は、化合物３とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。０．８μｍの濾過直後に、実施例３のナノ粒子懸濁液を、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを使用して急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初３３９ｎｍ、６０分後に３５３ｎｍ、および２時間後に３９０ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２８７ｎｍ、６０分後に４２９ｎｍ、および２時間後に４６２ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２３６ｎｍ、６０分後に３３７ｎｍ、および２時間後に３８４ｎｍであることが分かった。
実施例１１
この実施例は、化合物４とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。滅菌濾過直後に、実施例４のナノ粒子懸濁液を、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを使用して急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初９１ｎｍ、６０分後に９０ｎｍ、２時間後に８９ｎｍ、および２４時間後に８９ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１０１ｎｍ、６０分後に１０１ｎｍ、２時間後に１０１ｎｍ、および２４時間後に１００ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初８８ｎｍ、６０分後に８９ｎｍ、および２時間後に８９ｎｍ、および２４時間後に８９ｎｍであることが分かった。
実施例１２
この実施例は、化合物５とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。滅菌濾過直後に、実施例５のナノ粒子懸濁液を液体窒素中で急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初９２ｎｍ、６０分後に９２ｎｍ、２時間後に９２ｎｍ、および２６時間後に８９ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初１０７ｎｍ、６０分後に１０７ｎｍ、２時間後に１０７ｎｍ、および２６時間後に１０７ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初９１ｎｍ、６０分後に９１ｎｍ、および２時間後に９１ｎｍ、および２６時間後に９３ｎｍであることが分かった。
実施例１３
この実施例は、化合物６とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。０．８μｍの濾過直後に、実施例６のナノ粒子懸濁液を、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを使用して急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２５６ｎｍ、６０分後に２７４ｎｍ、および２時間後に２８９ｎｍ、および２６時間後に３８０ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２９９ｎｍ、６０分後に３３６ｎｍ、２時間後に３５５ｎｍ、および２６時間後に４５４ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２７２ｎｍ、６０分後に２８３ｎｍ、および２時間後に３２０ｎｍ、および２６時間後に３６６ｎｍであることが分かった。
実施例１４
この実施例は、化合物７とアルブミンを含むナノ粒子医薬組成物のための水、５％デキストロース水、および生理食塩水の各々への凍結乾燥と再水和を実証する。０．８μｍの濾過直後に、実施例７のナノ粒子懸濁液を、イソプロピルアルコールとドライアイスのスラリーを使用して急速冷凍させ、その後、完全な凍結乾燥を一晩行うことで、乾燥したケーキを得て、これを−２０°Ｃで保存した。その後、ケーキを再構成した。水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２２３ｎｍ、６０分後に２４０ｎｍ、２時間後に２３８ｎｍ、および２６時間後に３０２ｎｍであることが分かった。５％デキストロース水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２４９ｎｍ、６０分後に２５７ｎｍ、２時間後に２７５ｎｍ、および２６時間後に３３２ｎｍであることが分かった。０．９％生理食塩水への水和後、平均粒径（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を室温で、当初２３０ｎｍ、６０分後に２４５ｎｍ、および２時間後に２６３ｎｍ、および２６時間後に２９８ｎｍであることが分かった。
いくつかのＶＨＬ含有ヘテロ二機能性化合物を使用するときに生成されたアルブミンナノ粒子の例：
実施例１５：化合物８（Ａ＝ＶＨＬ結合剤；Ｂ＝ＢＲＤ４結合剤）
Figure 2021530542
クロロホルム飽和水を使用して２５％のヒトアルブミンＵ．Ｓ．Ｐ．溶液から希釈して、１４．７ｍＬのヒトアルブミン溶液（１．４７％ｗ／ｖ）が調製された。化合物８（２５ｍｇ）を３００μＬのクロロホルム／エタノール（９０：１０の比率）に溶かした。有機溶媒溶液をアルブミン溶液に滴下しつつ、５０００ｒｐｍ（ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ １８ 回転子−固定子、Ｓ １８Ｎ−１９Ｇ分散体）で５分間均質化することで、粗製のエマルジョンを形成した。この粗製のエマルジョンを高圧ホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５）に移し、ここで、乳化は、冷却（４°から８°Ｃまで）しながら、高圧（１２，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉ）で２分間エマルジョンを再循環することにより実施された。結果として生じたエマルジョンを回転蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、ここで、揮発性溶媒を５分間減圧（およそ２５ｍｍのＨｇ）下にて４０°Ｃで取り除いた。その後、結果として生じた溶液を０．４５μｍで濾過し、平均粒度（Ｚａｖ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ−Ｓ）を＜１５ｎｍであることが分かり、これはナノ粒子形成を伴わない遊離アルブミンのみを表示するものであった。

Claims (48)

  1. ナノ粒子を含む組成物であって、
    ここで、ナノ粒子が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩；および、薬学的に許容可能な担体を含み；
    ここで、薬学的に許容可能な担体はアルブミンを含み、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有し：
    Ａ−Ｌ−Ｂ
    式（Ｉ）
    式中、
    ＡはＥ３ユビキチンリガーゼに結合する化合物であり；
    Ｌは少なくとも２つの炭素原子を含むリンカーであり；および、
    Ｂは、Ｅ３リガーゼによってモノユビキチン化またはポリユビキチン化され、それにより分解されることになっている標的タンパク質またはポリペプチドに結合するリガンドであり、ＢはＬ基を介してＡ基に連結される、組成物。
  2. Ａは、セレブロン結合剤、フォン・ヒッペル−リンドウ腫瘍抑制遺伝子タンパク質（ＶＨＬ）結合剤、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）結合剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１（Ｋｅａｐ１）結合剤、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）結合剤、およびβ−トランスデューシンリピート含有タンパク質（ｂ−ＴｒＣＰ）結合剤から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. Ａはセレブロン結合剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. Ａはレナリドミド、ポマリドミド、およびサリドマイドから選択されたセレブロン結合剤である、請求項３に記載の組成物。
  5. ＡはＶＨＬ結合剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  6. ＡはＩＡＰ結合剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  7. Ａは、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質（ＸＩＡＰ）、細胞アポトーシス抑制タンパク質−１（ｃＩＡＰ１）、細胞アポトーシス抑制タンパク質−２（ｃＩＡＰ２）、神経細胞アポトーシス抑制タンパク質（ＮＡＩＰ）、リビン、およびサバイビンから選択されたＩＡＰ結合剤である、請求項３に記載の組成物。
  8. ＡはＫｅａｐ１結合剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  9. ＡはＭＤＭ２結合剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  10. Ａはｂ−ＴｒＣＰ結合剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  11. ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  12. ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ以上である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  13. ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約１５分間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  14. ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０００ｎｍ以下である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  15. ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ以上である、請求項１−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  16. ナノ粒子の平均直径は、ナノ粒子形成後少なくとも約２時間、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１−１０のいずれか１つに記載の組成物。
  17. ナノ粒子の平均直径は、約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項１−１６のいずれか１つに記載の組成物。
  18. ナノ粒子の平均直径は、約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項１７に記載の組成物。
  19. アルブミンはヒト血清アルブミンである、請求項１−１８のいずれか１つに記載の組成物。
  20. 式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約１：１〜約２０：１である、請求項１−１９のいずれか１つに記載の組成物。
  21. 式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な担体とのモル比は、約２：１〜約１２：１である、請求項２０に記載の組成物。
  22. ナノ粒子は液体中で懸濁され、溶解され、または乳化される、請求項１−２１のいずれか１つに記載の組成物。
  23. 組成物は滅菌濾過可能である、請求項１−２２のいずれか１つに記載の組成物。
  24. 組成物は脱水される、請求項１−２３のいずれか１つに記載の組成物。
  25. 組成物は凍結乾燥された組成物である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 組成物は、約０．９重量％〜約２４重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２４または２５に記載の組成物。
  27. 組成物は、約１．８重量％〜約１６重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２６に記載の組成物。
  28. 組成物は、約７６重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の組成物。
  29. 組成物は、約８４重量％〜約９８重量％の薬学的に許容可能な担体を含む、請求項２８に記載の組成物。
  30. 組成物は、再構成された組成物を提供するために、適切な生体適合性の液体で再構成される、請求項２４−２９のいずれか１つに記載の組成物。
  31. 適切な生体適合性の液体は緩衝液である、請求項３０に記載の組成物。
  32. 適切な生体適合性の液体はデキストロースを含む溶液である、請求項３０に記載の組成物。
  33. 適切な生体適合性の液体は１つ以上の塩を含む溶液である、請求項３０に記載の組成物。
  34. 適切な生体適合性の液体は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、水溶液中の５％デキストロース、リンゲル液、または乳酸リンゲル液である、請求項３０に記載の組成物。
  35. ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約１０ｎｍ〜約１０００ｎｍである、請求項３０−３４のいずれか１つに記載の組成物。
  36. ナノ粒子の平均直径は、再構成後に約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍである、請求項３５に記載の組成物。
  37. 組成物は注射に適している、請求項１−３６のいずれか１つに記載の組成物。
  38. 組成物は静脈内投与に適している、請求項１−３７のいずれか１つに記載の組成物。
  39. 組成物は、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、鞘内、腫瘍内、または経皮で投与される、請求項１−３６のいずれか１つに記載の組成物。
  40. 請求項１−３９のいずれか１つの組成物を投与する工程を含む、被験体の疾患を処置する方法。
  41. 請求項１−３９のいずれか１つの組成物を調製するプロセスであって、
    ａ）溶解した式（Ｉ）の化合物を含む溶液を形成するために、式（Ｉ）の化合物を揮発性溶媒に溶解させる工程と；
    ｂ）エマルジョンを形成するために、溶解した式（Ｉ）の化合物を含む溶液を、水溶液中で薬学的に許容可能な担体へ添加する工程と；
    ｃ）均質化エマルジョンを形成するためにエマルジョンを均質化にさらす工程と；
    ｄ）請求項１−３９のいずれか１つの組成物を形成するために、均質化エマルジョンを揮発性溶媒の蒸発にさらす工程と、を含む、プロセス。
  42. 揮発性溶媒は、塩素系溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アセトニトリル、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項４１に記載のプロセス。
  43. 揮発性溶媒は、クロロホルム、エタノール、メタノール、またはブタノールである、請求項４２に記載のプロセス。
  44. 均質化は高圧均質化である、請求項４１−４３のいずれか１つに記載のプロセス。
  45. エマルジョンは、適切な量のサイクルで高圧均質化により循環させられる、請求項４４に記載のプロセス。
  46. 適切な量のサイクルは、約２回〜約１０回のサイクルである、請求項４５に記載のプロセス。
  47. 蒸発は回転蒸発器を用いて遂行される、請求項４１−４６のいずれか１つに記載のプロセス。
  48. 蒸発は減圧下である、請求項４１−４７のいずれか１つに記載のプロセス。
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