JP2021530538A - 新規なカテコール誘導体またはその塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なカテコール誘導体またはその塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2021530538A
JP2021530538A JP2021503013A JP2021503013A JP2021530538A JP 2021530538 A JP2021530538 A JP 2021530538A JP 2021503013 A JP2021503013 A JP 2021503013A JP 2021503013 A JP2021503013 A JP 2021503013A JP 2021530538 A JP2021530538 A JP 2021530538A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxyphenyl
group
thiophene
ethyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2021503013A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7371082B2 (ja
Inventor
ハン，シン
イ，ジェヒョン
Original Assignee
ヘキサファーマテック カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヘキサファーマテック カンパニー リミテッド filed Critical ヘキサファーマテック カンパニー リミテッド
Publication of JP2021530538A publication Critical patent/JP2021530538A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7371082B2 publication Critical patent/JP7371082B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、アルキルアミノで置換されたアルキル部分および／またはＮ−アルキルで置換されたチオフェン−（チオ）カルボキサミド部分を有する新規なカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、新規なカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、アルキルアミノで置換されたアルキル部分および／またはＮ−アルキルで置換されたチオフェン−（チオ）カルボキサミド部分を有する新規なカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。本発明のカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー誘導活性を有する。
オートファジーは、オートファゴサイトーシスとも呼ばれ、不要な成分または機能不全を起こした成分を分解する天然の細胞内調節機構である。オートファジーによって、細胞成分の秩序だった分解と再利用が可能となる。オートファジーの過程では、オートファゴソームとして知られる二重膜小胞の内部に消費可能な細胞質成分が隔離されて、残りの細胞成分から分離される。次に、オートファゴソームは、利用可能なリソソームと融合し、小胞の内容物が最終的に分解されて再利用される。オートファジーには、マクロオートファジー、ミクロオートファジーおよびシャペロン介在性オートファジー（ＣＭＡ）の３つの形態が一般に知られている。疾患を発症すると、オートファジーは、ストレスに対する適応反応として細胞の生存を促進すると見られているが、細胞死および病的状態を促進する場合もある。飢餓状態という極端な場合では、細胞成分の分解によって細胞のエネルギーレベルが維持されて、細胞の生存が促進される。
一方、オートファジーが減少すると、ミスフォールディングタンパク質の蓄積などによって、様々な疾患が起こる場合がある。例えば、オートファジーの誘導によって、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、プリオン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）などの神経変性疾患を治療できることが報告されている（例えば、韓国特許第10-1731908号）。また、オートファジーの誘導によって、肝線維症、肝硬変症、肝炎、脂肪肝疾患などの肝疾患を治療できることが報告されている（例えば、韓国特許公開第10-2017-0022790号）。さらに、オートファジーの誘導によって、糖尿病、高脂血症、肥満、炎症などの代謝性疾患を治療できることが報告されている（例えば、韓国特許公開第10-2018-0007307号）。さらに、オートファジーの誘導によって、敗血症に不随する過剰な免疫反応を抑制できることが報告されている（例えば、韓国特許公開第10-2012-0131401号）。
したがって、オートファジーを誘発する物質は、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防、改善または治療に有用に適用できることが期待される。
本発明者らは、アルキルアミノで置換されたアルキル部分および／またはＮ−アルキルで置換されたチオフェン−（チオ）カルボキサミド部分を有する特定のカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が、優れたオートファジー誘導活性を有することから、様々なオートファジー関連疾患の予防、改善または治療に有用に適用できることを見出した。
したがって、本発明は、前記カテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、それを含む医薬組成物、およびその使用を提供する。
本発明の一態様によれば、新規なカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の一態様によれば、前記カテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、前記カテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、オートファジー関連疾患の治療を必要とする哺乳動物においてオートファジー関連疾患を治療する方法であって、前記カテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、オートファジー関連疾患の予防用、改善用または治療用の薬剤を製造するための、前記カテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の化合物、すなわち、アルキルアミノで置換されたアルキル部分および／またはＮ−アルキルで置換されたチオフェン−（チオ）カルボキサミド部分を有するカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー誘導活性を有する。したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防、改善または治療に有用に適用することができる。特に、本発明によるカテコール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、血液脳関門を透過することができる分子構造として、アルキル置換アミン部分を有することから、脳血流に関連する疾患、例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、プリオン病、多発性硬化症、ルー・ゲーリック病などの神経変性疾患の予防、改善または治療に適用することができる。
肝障害モデルにおいて経口投与により肝機能改善活性を評価するための、試験例２による実験方法の概要を示す。 肝障害モデルにおいて経口投与により肝機能改善活性を評価するための、試験例３による実験方法の概要を示す。 試験例３で得られた組織標本にヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色を行うことによって得られた結果を示す。スケールバー：左図の黒色の線＝１００μｍ、右図の黒色の線＝１００μｍ。 試験例３で得られた組織標本にマッソントリクローム染色を行うことによって得られた結果を示す。スケールバー：左図の黒色の線＝１００μｍ、右図の黒色の線＝１００μｍ。
本明細書において、「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。「アルコキシ」は、ヒドロキシル基の水素原子をアルキルで置換することによって形成される基を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ、およびイソペンチルオキシを含む。
「ハロゲン」は、フルオロ基、ブロモ基、クロロ基またはヨード基を指す。
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。「アルキルアミノ」は、アミノ基の水素原子をモノアルキルまたはジアルキルで置換することによって形成されるアミノを指す。例えば、Ｃ１-６アルキルアミノは、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルで置換されたアミノを含む。
本発明は、優れたオートファジー誘導活性を有する化合物またはその塩、すなわち、化学式１：
Figure 2021530538
 （式中、
Ｙは、ＯまたはＳであり、
（１）Ｙが、Ｏの場合、
Ｒ１は、水素；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基；窒素含有環で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基（該窒素含有環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペリジニル基であるか、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン環を形成し（該ピペラジン環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、
（２）Ｙが、Ｓの場合、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン環を形成する（該ピペラジン環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい））
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、ＹはＯであってもよい。好ましくは、ＹがＯの場合、Ｒ１は、水素；またはジエチルアミノエチル基であってもよく、Ｒ２は、メチル基であってもよい。また、前記窒素含有環は、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジンであってもよい。
本発明の一実施形態において、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基；イソプロピル基；ジメチルアミノエチル基；ジエチルアミノエチル基；ジイソプロピルアミノエチル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいモルホリノエチル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペリジノエチル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピロリジノエチル基；またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペリジニル基である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の一実施形態において、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明のさらに別の一実施形態において、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成する、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、ＹはＳであってもよい。好ましくは、ＹがＳの場合、Ｒ１は、水素；またはジエチルアミノエチル基であってもよく、Ｒ２は、メチル基であってもよい。
本発明の一実施形態において、
Ｙが、Ｓであり、
Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、イソプロピル基；またはジイソプロピルアミノエチル基である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の別の一実施形態において、
Ｙが、Ｓであり、
Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
Ｒ２が、メチル基であり、
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成する、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
好ましくは、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−イソプロピル−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（４−（１−メチル）ピペリジニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；および
Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される１つ以上であってもよい。
より好ましくは、本発明の化合物は、Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）であってもよく、Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）であってもよい。
本発明による化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態、例えば酸付加塩の形態であってもよい。特に、本発明の化合物は、アルキルで置換されたアミン部分を有するため、従来の化合物（例えば、韓国特許公開第10-2017-0022790号に開示されている化合物）とは異なり、酸付加塩の形態（例えば、塩酸塩の形態）で容易に単離することができる。すなわち、酸付加塩の形態の本発明の化合物は、従来の化合物（例えば、韓国特許公開第10-2017-0022790号に開示されている化合物）とは異なり、カラムクロマトグラフィー法を実施することなく、酸／塩基を使用した後処理によって容易に製造でき、容易にスケールアップすることができる。また、酸付加塩の形態の本発明の化合物は、優れた水溶性を有し、したがって、容易に製剤化することができ、経口投与した場合に優れた生物学的利用能を得ることができる。前記酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸などの、無機酸または有機酸から誘導されてもよいが、これらに限定されない。前記酸付加塩は、従来の溶媒、例えば、水、アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、またはそれらの混合物中で、化学式１の化合物を無機酸または有機酸と反応させることによって製造してもよい。
化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、不斉炭素を含む置換基を有していてもよく、したがって、ラセミ混合物（ＲＳ）の形態であってもよく、（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体などの光学異性体の形態であってもよい。したがって、特に明記しない限り、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ラセミ混合物（ＲＳ）と（Ｒ）異性体または（Ｓ）異性体などの光学異性体の両方を含む。また、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、置換基に応じて、シス幾何異性体またはトランス幾何異性体の形態であってもよい。したがって、特に明記しない限り、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、シス幾何異性体とトランス幾何異性体の両方を含む。また、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１種以上のジアステレオマー異性体またはそれらの混合物の形態であってもよい。したがって、特に明記しない限り、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ジアステレオマー異性体とそれらの混合物の両方を含む。
本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、無水形態、水和形態または溶媒和形態であってもよい。さらに、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、非晶質形態または結晶形態であってもよい。非晶質形態または結晶形態は、水和形態または溶媒和形態であってもよい。水和物または溶媒和物は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に対して化学量論的量または非化学量論的量の水または有機溶媒を含んでいてもよい。
また、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法をその範囲内に含む。
例えば、ＹがＯである場合の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（すなわち、化学式１ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩）は、以下の反応式１に示すように、化学式４の化合物を化学式５の化合物でアシル化して、化学式２の化合物を製造する工程；および化学式２の化合物と化学式３の化合物とをカップリングさせて、化学式１ａの化合物を製造する工程により製造してもよい。
Figure 2021530538
反応式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記で定義したものと同一であり、Ｚは、ハロゲンであり、Ｒ６およびＲ７は、水素；またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを形成する。
化学式４および化学式５の化合物は、公知の化合物であり、市販されている。アシル化は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）などのアシル化剤を使用して実施してもよい。また、アシル化は、化学式４の化合物と、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化リンなどとを反応させて塩化アシルを製造し、続いて化学式５の化合物とを反応させることによって実施してもよい。アシル化は、従来の有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施してもよい。
カップリングは、触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で実施してもよい。化学式２の化合物と化学式３の化合物の反応は、１：２〜２：１のモル比、好ましくは約１：１のモル比で実施してもよい。カップリングは、水、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、またはそれらの混合物中で実施してもよい。
また、ＹがＳである場合の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（すなわち、化学式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩）は、以下の反応式２に示すように、化学式２の化合物をチオアミド化して、化学式６の化合物を製造する工程；および化学式６の化合物と化学式３の化合物とをカップリングさせて、化学式１ｂの化合物を製造する工程によって製造してもよい。
Figure 2021530538
反応式２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｒ６、およびＲ７は、前記で定義したものと同一である。
反応式２において、化学式２の化合物は、反応式１に示すように製造してもよい。チオアミド化は、化学式２の化合物と、Ｐ４Ｓ１０、ビス（トリシクロヘキシルスズ）スルフィドまたはローソン試薬とを反応させることによって実施してもよい。チオアミド化反応は、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒中で実施してもよい。さらに、カップリング反応は、化学式２の化合物の代わりに化学式６の化合物を使用して、反応式１に示すように実施してもよい。
また、ＹがＳである場合の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（すなわち、化学式１ｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩）は、以下の反応式３に示すように、化学式１ａの化合物のチオアミド化反応を実施して、化学式１ｂの化合物を製造する工程によって製造してもよい。
Figure 2021530538
反応式３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記で定義したものと同一である。
反応式３において、化学式１ａの化合物は、反応式１に示すように製造してもよい。さらに、チオアミド化は、化学式２の化合物の代わりに化学式１ａの化合物を使用して、反応式２に示すように実施してもよい。
本発明のカテコール誘導体、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、優れたオートファジー誘導活性を有する。したがって、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防、改善または治療に有用に適用することができる。
したがって、本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を有効成分として含む、オートファジー誘導用医薬組成物をその範囲内に含む。
オートファジー関連疾患には、オートファジーの誘導によって予防、改善または治療することができる様々な疾患が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明の医薬組成物は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満、および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症の予防用、改善用または治療用の医薬組成物であってもよい。
本発明の医薬組成物は、希釈剤、崩解剤、甘味剤、滑沢剤、香味剤などの薬学的に許容可能な担体を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、従来の方法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤形；または外用液剤、外用懸濁剤、外用乳剤、ゲル剤（例えば、軟膏）、吸入剤、スプレー剤、注射剤などの非経口剤形に製剤化してもよい。これらの剤形は様々な形態であってもよく、例えば、単回投与用の剤形であってもよく、複数回投与用の剤形であってもよい。
本発明の医薬組成物は、例えば、乳糖やトウモロコシ澱粉などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；乳化剤；懸濁化剤；安定化剤；および／または等張化剤などを含んでいてもよい。必要に応じて、本発明の組成物は、甘味剤および／または香味剤をさらに含む。
本発明の組成物は、経口投与してもよく、吸入投与経路、静脈内投与経路、腹腔内投与経路、皮下投与経路、脳室内投与経路、直腸投与経路および局所投与経路などにより非経口投与してもよい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、水性液剤、懸濁剤などの様々な形態に製剤化することができる。経口投与用錠剤の場合、乳糖、トウモロコシ澱粉などの担体、およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が従来使用される。経口投与用カプセル剤の場合には、乳糖および／または乾燥トウモロコシ澱粉を希釈剤として使用することができる。経口投与用の水性懸濁剤が必要とされる場合、前記有効成分に乳化剤および／または懸濁化剤を配合してもよい。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤を使用してもよい。筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈内投与の場合、通常、前記有効成分の滅菌溶液を調製し、該溶液に緩衝剤を加えてｐＨを適切に調節する必要がある。静脈内投与の場合は、溶質の総濃度を調整して製剤を等張化する必要がある。本発明の組成物は、ｐＨ７.４の生理食塩水のような薬学的に許容される担体を含む水性液剤の形態であってもよい。この液剤は、局所ボーラス注射により患者の筋肉内の血流に導入してもよい。
本発明のカテコール誘導体、すなわち、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１日あたり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの治療有効量で患者に投与してもよい。投与は、経口経路または非経口経路を介して、１日１回または１日数回実施してもよい。言うまでもないが、この投与量は、患者の年齢、状態、体重、感受性、疾患の程度、投与経路、投与期間などに応じて変更してもよい。本発明による医薬組成物は、投与方法に応じて、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％の量で含んでいてもよい。
本発明は、オートファジーの誘導を必要とする哺乳動物においてオートファジーを誘導する方法であって、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法をその範囲内に含む。例えば、本発明は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症を予防、改善または治療する方法を含む。
また、本発明は、オートファジーの誘導を必要とする哺乳動物においてオートファジーを誘導するための薬剤を製造するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用をその範囲内に含む。例えば、本発明は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変症、肝炎および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症の予防用、改善用または治療用の薬剤を製造するための、化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を含む。
以下の実施例および試験例は、本発明を例示する目的で提供されたものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
以下の実施例で製造した化合物の分析は、以下のようにして行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Bruker分光計（400MHz）を使用して行い、化学シフトはｐｐｍの単位で分析した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク社、７０〜２３０メッシュ）を使用して行った。特に明記しない限り、出発物質はいずれも市販品を購入し、さらに精製することなく使用した。すべての反応物およびクロマトグラフィー分画は、２５０ｎｍのシリカゲルプレートを使用した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析し、紫外線またはヨウ素（Ｉ２）染色で可視化した。
実施例１：Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６.２１ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）、およびジメチルホルムアミド（０.２５ｍｌ）の混合物を１０分間撹拌した。塩化チオニル（２.６４ｍｌ）を混合物に加えた後、撹拌しながら３時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタン（４５ｍｌ）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（４.６２ｇ）を反応混合物に加えた後、２０分間撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（３.３０ｍｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、精製水（４５ｍｌ）で洗浄した。得られた洗浄水をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を反応混合物と合わせた。得られた混合物を精製水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、８.６６ｇの中間体、すなわち、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミドを得た。（収率：１００％）
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミド（８.６６ｇ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３.４８ｇ）および１,２−ジメトキシエタン（５１ｍｌ）を加えた。炭酸ナトリウム（９．３６ｇ）の精製水（５１ｍｌ）溶液を混合物に加えた後、室温で３０分間撹拌した。（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−（テトラメチル−１,３−オキサ）ボロラン（８.２５ｇ）のエタノール（５１ｍｌ）溶液を反応混合物に加えた後、約８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して不溶性物質を除去した。得られた不溶性物質をエタノール（４０ｍｌ）で洗浄した後、得られた洗浄溶液を前記濾液と合わせた。得られた濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に、精製水（２００ｍｌ）および６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。得られた溶液をクロロホルムで２回（それぞれ１００ｍｌおよび５０ｍｌ）洗浄した後、水酸化ナトリウム（約３.０ｇ）を用いてｐＨをｐＨ８〜９に調整した。得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した（それぞれ１００ｍｌおよび５０ｍｌ）。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空中で濃縮した。得られた濃縮物に、アセトン（３０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄し、３０℃で３時間真空乾燥して、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た（８.６８ｇ、収率：８７.０％）。乾燥した固体（１.５０ｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）とクロロホルム（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、２Ｎ塩酸のエタノール（１.５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、アセトン（１０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥して、１．５２ｇの標題化合物を得た。（収率：９１.６％、全体の収率：８０.０％）
TLC Rf = 0.20 in 10% MeOH in chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.46 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.99 (s, 3H)
実施例２：Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 実施例１と同じ手順で製造したＮ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（３．３２ｇ）、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．７２ｇ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（０.８０ｇ）を加えた。反応混合物を約８５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に精製水（５０ｍｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。分離した有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した後、水酸化ナトリウム（約２.０ｇ）を用いてｐＨをｐＨ７〜８に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出した（それぞれ５０ｍｌおよび３０ｍｌ）。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮して、４.０ｇの粗生成物、すなわち、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た（収率：８９.５％）。得られた残留物に、４Ｎ塩酸のエタノール（６.０ｍｌ）溶液およびアセトン（６０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥して、４.０８ｇの標題化合物を得た。（収率：８７.４％、全体の収率：７８.２％）
TLC Rf = 0.21 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.50 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.4Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.42 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 6H), 3.50-3.38 (m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
実施例３：Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 実施例１と同じ手順で製造したＮ−（４−メチルピペラジノ）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミド（２．９２ｇ）、トルエン（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を１０分間撹拌した。ローソン試薬（４.２５ｇ）を混合物に加えた後、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して不溶性物質を除去した。得られた濾液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた後、精製水（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）の混合溶液および精製水（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）の混合溶液でそれぞれ抽出した。合わせた抽出物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した後、水酸化ナトリウム（約４.３ｇ）を用いてｐＨをｐＨ９〜１０に調整した。得られた溶液をクロロホルムで３回抽出した（それぞれ１００ｍｌ、５０ｍｌおよび５０ｍｌ）。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮して、２.４７ｇの中間体、すなわち、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−ブロモ−チオフェン−２−チオカルボキサミドを得た。（収率：８０.０％）
Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−ブロモ−チオフェン−２−チオカルボキサミド（２．４７ｇ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４ｇ）および１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）を加えた。炭酸ナトリウム（２．８１ｇ）の精製水（１５ｍｌ）溶液を混合物に加えた後、室温で３０分間撹拌した。（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−（テトラメチル−１,３−オキサ）ボロラン（２.４８ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を反応混合物に加えた後、約８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して不溶性物質を除去した。得られた濾液をエタノール（１５ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に、精製水（６０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（３ｍｌ）を撹拌しながら加えた。得られた溶液をクロロホルムで２回（それぞれ３０ｍｌおよび１５ｍｌ）洗浄した後、水酸化ナトリウム（約１．０ｇ）を用いてｐＨをｐＨ８〜９に調整した。得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した（それぞれ３０ｍｌおよび５０ｍｌ）。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空中で濃縮した。得られた濃縮物に、アセトン（１０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体（すなわち、Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド）を、メタノール（５０ｍｌ）とクロロホルム（１５ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、２Ｎ塩酸のエタノール（５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、アセトン（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥して、２．４９ｇの標題化合物を得た。（収率：８０.０％）
TLC Rf = 0.33 in 10% MeOH in chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.30 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.20 - 5.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.65(m, 4H), 3.32 - 3.25(m, 2H), 3.00 (s, 3H)
実施例４：Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 実施例２と同じ手順で製造したＮ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（４．０ｇ）、トルエン（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物を１０分間撹拌した。ローソン試薬（４.０４ｇ）を反応混合物に加えた後、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して不溶性物質を除去した。得られた濾液にクロロホルム（１００ｍｌ）を加えた後、精製水（６０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）の溶液で抽出した。得られた抽出物をクロロホルム（３０ｍｌ）で洗浄した後、水酸化ナトリウム（約４.４ｇ）を用いてｐＨをｐＨ８〜９に調整した。得られた溶液をクロロホルムで３回抽出した（それぞれ１００ｍｌ、５０ｍｌおよび５０ｍｌ）。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空中で濃縮した。得られた残留物に、４Ｎ塩酸のエタノール（６．０ｍｌ）溶液およびアセトン（６０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥して、４.０ｇの標題化合物を得た。（収率：８３.０％）
TLC Rf = 0.29 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.35 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 4.41 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (t, 4H, J = 4.8Hz), 3.50 - 3.35(m, 6H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 7.2Hz)
実施例５：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：８０.０％）
TLC Rf = 0.23 in 10% MeOH in chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.70 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.85 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.73 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.38 (t, 2H, J = 6.4Hz), 1.47 - 1.42 (m, 12H)
実施例６：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボキサミド（４．００ｇ）（実施例５と同じ手順で製造した中間体）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.３９ｇ）および１,２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（３.８０ｇ）の精製水（２０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）−（テトラメチル−１,３−オキサ）ボロラン（４.１９ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を約８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して不溶性物質を除去した。得られた濾液をエタノール（４０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に、２Ｎ塩酸（７０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回洗浄した後、水酸化ナトリウム（約６.０ｇ）を用いてｐＨをｐＨ８〜９に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出した（それぞれ１００ｍｌおよび５０ｍｌ）。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空中で濃縮した。得られた濃縮物に、２Ｎ塩酸のエタノール（１．０ｍｌ）溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に、アセトン（６０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥して、５.５３ｇの標題化合物を得た。（収率：８３.０％）
TLC Rf = 0.15 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.0Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.66 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.48 - 3.36 (m, 6H), 1.45 (dd, 12H, J = 2.4Hz, 6.4Hz), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
実施例７：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 実施例５と同じ手順に従って製造したＮ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例４と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７５.０％）
TLC Rf = 0.30 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.58 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.18 - 7.08(m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.81 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.96 (s, 3H), 3.38 (t, 2H, J = 6.4Hz), 1.45 - 1.38 (m, 12H)
実施例８：Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 実施例６と同じ手順に従って製造したＮ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例４と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：８０.０％）
TLC Rf = 0.25 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 - 7.25(m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.96 (s, 3H), 3.83 (p, 2H, J = 6.4Hz), 3.63 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.45 - 3.33 (m, 6H), 1.42 (dd, 12H, J = 2.4Hz, 6.4Hz), 1.38 (t, 6H, J = 7.2Hz)
実施例９：Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、イソプロピルアミンを使用して、実施例２と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７３.０％）
TLC Rf = 0.20 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.68 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.20 (p, 1H, J = 6.8Hz), 3.97 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.46-3.37 (m, 4H), 1.41 (t, 6H, J = 7.2Hz), 1.28 (d, 6H, J = 6.8Hz)
実施例１０：Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 実施例９と同じ手順に従って製造したＮ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例４と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７０.０％）
TLC Rf = 0.26 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.80 (p, 1H, J = 6.8Hz), 4.38 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J = 4.8Hz), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 1.39 (t, 6H, J = 7.2Hz), 1.33 (d, 6H, J = 6.8Hz)
実施例１１：Ｎ−イソプロピル−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミドの製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って、中間体（すなわち、Ｎ−イソプロピル−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド）（３．５ｇ）を製造した（収率：８５.０％）。トルエン（５０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。混合物にローソン試薬（５.０ｇ）を加えた後、約８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して不溶性物質を除去した。得られた濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（ｖ／ｖ））で精製した後、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（１／３（ｖ／ｖ）、１０ｍｌ）中で１時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をヘキサン（５ｍｌ）で洗浄した後、４０℃で５時間乾燥して、２.４ｇの標題化合物を得た（収率：６５.０％）。
TLC Rf = 0.35 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.53 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 2.0Hz, 8.4Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.80 (p, 1H, J = 6.8Hz), 3.92 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6.8Hz)
実施例１２：Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（ジエチルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：３４.８％）
TLC Rf = 0.13 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.71 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 1.38 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
実施例１３：Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 水酸化ナトリウム（０.９６ｇ）の精製水（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合溶媒溶液に、実施例１２と同じ手順で製造したＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（２．２１ｇ）および２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．９９ｇ）を加えた。反応混合物を約７０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後、水層と有機層に分離した。得られた有機層を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で抽出した。得られた抽出物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した後、水酸化ナトリウム（約０.９ｇ）を用いてｐＨをｐＨ８〜９に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで２回抽出した（それぞれ５０ｍｌおよび３０ｍｌ）。得られた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮して、粗生成物としてＮ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。得られた残留物に、エタノール（１５ｍｌ）を加えた。得られた溶液に１Ｎ塩酸のエーテル（１５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を１時間加熱した後、濃縮した。得られた残留物に、アセトン（５０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、濾過した。得られた固体をアセトン（５ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥して、２.２０ｇの標題化合物を得た。（収率：７３.３％）
TLC Rf = 0.23 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 - 3.35 (m, 10H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 1.39 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
実施例１４：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（ジメチルアミノ）エチルアミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６４.５％）
TLC Rf = 0.12 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.01 (s, 6H)
実施例１５：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの代わりに、実施例１４と同じ手順で製造したＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例１３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５４.７％）
TLC Rf = 0.34 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.77 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.50 - 3.35 (m, 6H), 3.01 (s, 6H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
実施例１６：Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−（２−アミノエチル）モルホリンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：１６.８％）
TLC Rf = 0.32 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.71 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.14 - 4.09(m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.28 - 3.23 (m, 2H)
実施例１７：Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピペリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５２.７％）
TLC Rf = 0.15 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 1H)
実施例１８：Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの代わりに、実施例１７と同じ手順で製造したＮ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例１３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：８２.６％）
TLC Rf = 0.27 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.42(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.70 (t, 2H, J = 11 Hz), 3.52 - 3.35 (m, 6H), 3.02 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2 Hz)
実施例１９：Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、１−（２−アミノエチル）ピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：２０.９％）
TLC Rf = 0.08 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.69 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H)
実施例２０：Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−（アミノメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４８.４％）
TLC Rf = 0.37 in 10% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.80 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 4H)
実施例２１：Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの代わりに、実施例２０と同じ手順で製造したＮ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例１３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：７２.３％）
TLC Rf = 0.44 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.42 (t, 2H, J = 4.8Hz), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.99 (s, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.42 (t, 6H, J = 7.2Hz)
実施例２２：Ｎ−（４−（１−メチル）ピペリジニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、４−アミノ−１−メチルピペリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６３.４％）
TLC Rf = 0.20 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H)
実施例２３：Ｎ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、２−（２−アミノエチル）−１−メチル−ピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：５５.６％）
TLC Rf = 0.16 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.64 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H)
実施例２４：Ｎ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの代わりに、実施例２３と同じ手順で製造したＮ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例１３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：６０.９％）
TLC Rf = 0.12 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.51 (m, 3H), 3.43 - 3.15 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.79 (d, 3H, J = 4.8Hz), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.27 (t, 6H, J = 7.2Hz)
実施例２５：Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−メチルピペラジンの代わりに、（Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジンを使用して、実施例１と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：４２.１％）
TLC Rf = 0.29 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.97 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
実施例２６：Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造
Figure 2021530538
 Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの代わりに、実施例２５と同じ手順で製造したＮ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例１３と同じ手順に従って標題化合物を製造した。（収率：３７.６％）
TLC Rf = 0.24 in 20% MeOH in Chloroform
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.40 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.18 (m, 4H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 9H)
試験例１：オートファジー誘導活性
オートファジー検出キット（ab139484、Abcam）を製造業者の説明書に従って使用することにより、Hela細胞（韓国細胞株バンク）において本発明の化合物のオートファジー誘導活性を測定した。具体的には、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む１００μＬのＥＢＳＳ（Earle’s Balanced Salt Solution、WELGENE社（LB 002-03））を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。Hela細胞（１×１０４個）を各ウェルに加えた後、ＣＯ２インキュベーター内において３７℃で一晩インキュベートして細胞を安定化した。各実施例で製造した各化合物（試験化合物）を１０％ＦＢＳ含有ＥＢＳＳに１０ｎＭまたは１００ｎＭの濃度で添加して培地を作製し、安定化した細胞を含む各ウェルの培地と交換した。陽性対照として、ラパマイシンをジメチルスルホキシドに溶解し、１ウェルあたり５００ｎＭの濃度で処理した。各化合物および陽性対照による処理後、細胞をＣＯ２インキュベーター内において３７℃で４時間または２４時間インキュベートし、１×アッセイバッファー（１０×アッセイバッファーに９ｍＬの蒸留水を加えて調製したもの）で２回洗浄した。５％ウシ胎児血清、１μＬ／ｍｌの緑色検出試薬および１μＬ／ｍｌの核染色試薬を含むＥＢＳＳ１００μＬを各ウェルに添加した。細胞をＣＯ２インキュベーター内において３７℃で１時間インキュベートした後、１×アッセイバッファーで２回洗浄した。マイクロプレートリーダー（Cytation 3）を使用して、４８８ｎｍで吸光度を測定した。この試験を４回繰り返した。
上述のようにして、試験化合物（１００ｎＭ）または陽性対照（ラパマイシン、５００ｎＭ）でHela細胞を処理し、４時間インキュベートすることによって得られた吸光度を以下の表１に示す。また、上述のようにして、試験化合物（１０ｎＭもしくは１００ｎＭ）または陽性対照（ラパマイシン、５００ｎＭ）でHela細胞を処理し、２４時間インキュベートすることによって得られた吸光度を以下の表２に示す。
Figure 2021530538
Figure 2021530538
上記の表１に示した結果から、本発明による各試験化合物で処理後に４時間インキュベートした場合、これらの化合物は、陽性対照の１／５の濃度であっても、陽性対照（すなわちラパマイシン）と同等またはこれよりも高いオートファジー誘導活性を示したことが分かる。特に、表２の結果からは、本発明による各試験化合物で処理後に２４時間インキュベートした場合、これらの化合物は、陽性対照の１／５０の濃度または１／５の濃度であっても、陽性対照（すなわちラパマイシン）よりも優れた（すなわち、少なくとも５倍以上の）オートファジー誘導活性を示したことが分かる。したがって、本発明による化合物は、優れたオートファジー誘導活性を示すことから、神経変性疾患、肝疾患、代謝性疾患、敗血症などの様々なオートファジー関連疾患の予防、改善または治療に有用に適用することができる。
試験例２：肝障害モデルにおける経口投与による肝機能改善活性の評価（１）
ジメチルニトロソアミン（ＤＭＮ）により肝障害を誘発した雄性ＳＤラットに、本発明による化合物を３週間にわたり経口投与して、肝機能改善活性を評価した。具体的には、７週齢の雄性ＳＤラット（Orient Bio社、韓国）を室温で７日間かけて実験室環境に適応させた。全体的な症状を観察し、健康なラットのみを実験に使用した。ラットを、９群（各群ｎ＝５）、すなわち、正常対照群、ＤＭＮのみを投与する群、および本発明の化合物（実施例２、実施例５、実施例６、実施例９、実施例１０、実施例２０または実施例２１の化合物）とＤＭＮの両方を投与する群に分けた。ＤＭＮを精製水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間連続して腹腔内投与した（週３回、４週間）。第１週の肝障害の誘発完了後３日目に血液サンプルを採取し、ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）値とＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）値を測定して肝障害を確認した。本発明の化合物は、３週間にわたり投与し、すなわち、第１週の肝障害の誘発完了後４日目からＤＭＮ投与期間中にかけて投与した。本発明の７種の化合物をそれぞれ精製水またはコーン油に溶解し、経口ゾンデを使用して、２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、３週間にわたり経口投与した。血液サンプルは、０日目（第１週の肝障害誘発が完了した３日後）および試験化合物の投与後７日目、１４日目および２１日目に採取した。採取した血液を凝固アクチベーターの入ったバキュテイナチューブに注入し、室温で約２０分間放置して各血液サンプルを凝固させた。１０分間遠心分離した後、得られた血清を使用して血液生化学的検査を行った。実験方法の概要を図１に示す。
上記のように血液生化学的検査を行って得られた血清ＡＬＴ値および血清ＡＳＴ値を以下の表３および表４に示す。
Figure 2021530538
Figure 2021530538
表３および表４に示した結果から分かるように、３週間後のＤＭＮ投与群の血清ＡＬＴ値は約３倍となり、血清ＡＳＴ値は約２倍となった。しかし、本発明の化合物とＤＭＮの両方を投与した群では、投与の３週間後におけるＡＬＴ値は１０１.１８〜１２６.１０Ｕ／Ｌとなり（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して約１９〜３５％減少し）；投与の３週間後におけるＡＳＴ値は１９５.１０〜２５０.７６Ｕ／Ｌとなった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して約１７〜３５％減少した）。したがって、本発明の化合物は、肝線維症などの肝障害に対して効果的な改善活性を有することが確認できる。
試験例３：肝障害モデルにおける経口投与による肝機能改善活性の評価（２）
ジメチルニトロソアミン（ＤＭＮ）により肝障害を誘発した雄性ＳＤラットに、本発明による化合物を４週間にわたり経口投与して、肝機能改善活性を評価した。具体的には、７週齢の雄性ＳＤラット（Orient Bio社、韓国）を室温で７日間かけて実験室環境に適応させた。全体的な症状を観察し、健康なラットのみを実験に使用した。ラットを、３群（各群ｎ＝１０）、すなわち、正常対照群、ＤＭＮのみを投与する群、本発明の化合物（実施例２１の化合物）とＤＭＮの両方を投与する群に分けた。ＤＭＮを精製水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間連続して腹腔内投与した（週３回、４週間）。第４週の肝障害の誘発完了後に血液サンプルを採取し、ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）値とＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）値を測定して肝障害を確認した。本発明の化合物は、第４週の肝障害の誘発完了後１日目から４週間投与した。本発明の化合物（実施例２１の化合物）を精製水に溶解し、経口ゾンデを使用して、２５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、４週間にわたり経口投与した。血液サンプルは、０日目（第４週の肝障害の誘発が完了した１日後）および試験化合物の投与後７日目、１４日目、２１日目および２８日目に採取した。採取した血液を凝固アクチベーターの入ったバキュテイナチューブに注入し、室温で約２０分間放置して各血液サンプルを凝固させた。１０分間遠心分離した後、得られた血清を使用して血液生化学的検査を行った。また、最後の投与から２４時間後に、剖検を実施して肝切除を行い、肝臓を固定して組織標本を作製した。組織標本からスライドを調製し、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を行って、肝臓組織への損傷および肝臓組織における炎症性細胞の浸潤を顕微鏡で観察した。また、マッソントリクローム染色を行って、肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着を顕微鏡で観察した。実験方法の概要を図２に示す。
上記のように血液生化学的検査を行って得られた血清ＡＬＴ値および血清ＡＳＴ値を以下の表５および表６に示す。
Figure 2021530538
Figure 2021530538
表５および表６に示した結果から分かるように、４週間後のＤＭＮ投与群の血清ＡＬＴ値は約４〜５倍となり、血清ＡＳＴ値は約３.２倍となった。しかし、本発明の化合物（実施例２１の化合物）とＤＭＮの両方を投与した群では、投与の３週間後および４週間後におけるＡＬＴ値は、それぞれ４４.４８Ｕ／Ｌおよび４８.３３Ｕ／Ｌとなり（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較してそれぞれ３０％および２６％減少し）；投与の３週間後および４週間後におけるＡＳＴ値は、それぞれ１１２.０６Ｕ／Ｌおよび１１０.４５Ｕ／Ｌとなった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して２２％および３０％減少した）。したがって、本発明の化合物は、肝線維症などの肝障害に対して効果的な改善活性を有することが確認できる。
また、上記のようにして、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色およびマッソントリクローム染色を実施することによって得られた結果を図３および図４にそれぞれ示す。図３に示した結果から、肝臓組織への損傷の程度および肝臓組織における炎症性細胞の浸潤の程度を測定した。また、図４に示した結果から、肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着の程度を測定した。これらの結果を以下の表７に示す。
Figure 2021530538
図３および表７に示した結果から分かるように、正常対照群と比較して、４週間後のＤＭＮ投与群における肝臓組織への損傷は約１７倍となり、肝臓組織における炎症性細胞の浸潤は約５倍となった。しかし、本発明の化合物（実施例２１の化合物）とＤＭＮの両方を投与した群では、肝臓組織への損傷は、細胞１０００個あたり２７６.０個となり、肝臓組織における炎症性細胞の浸潤は、８５.３３個／ｍｍ２となった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較してそれぞれ約５０％および約５５％改善した）。
また、図４および表７に示した結果から分かるように、正常対照群と比較して、４週間後のＤＭＮ投与群の肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着は約１２倍となった。しかし、本発明の化合物（実施例２１の化合物）とＤＭＮの両方を投与した群では、肝臓組織におけるコラーゲン線維の沈着は１０.９８％／ｍｍ２となった（すなわち、ＤＭＮ投与群と比較して約６２％減少した）。
したがって、本発明の化合物は、肝線維症などの肝障害に対して効果的な改善活性を有することが確認できる。

Claims (18)

  1. 化学式１：
    Figure 2021530538
     （式中、
    Ｙは、ＯまたはＳであり、
    （１）Ｙが、Ｏの場合、
    Ｒ１は、水素；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基；窒素含有環で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基（該窒素含有環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）；またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペリジニル基であるか、
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン環を形成し（該ピペラジン環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、
    （２）Ｙが、Ｓの場合、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、
    Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン環を形成する（該ピペラジン環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい））
    で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記窒素含有環が、モルホリン、ピペリジン、またはピロリジンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基であり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基；イソプロピル基；ジメチルアミノエチル基；ジエチルアミノエチル基；ジイソプロピルアミノエチル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいモルホリノエチル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペリジノエチル基；Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピロリジノエチル基；またはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペリジニル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基であり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基であり、
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成する、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｙが、Ｓであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｙが、Ｓであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基であり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、イソプロピル基；またはジイソプロピルアミノエチル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｙが、Ｓであり、
    Ｒ１が、水素；またはジエチルアミノエチル基であり、
    Ｒ２が、メチル基であり、
    Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成する、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
    Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−メチルピペラジノ）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−イソプロピル−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−イソプロピル−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−チオカルボキサミド；
    Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（４−モルホリノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−（１−メチル）ピペリジニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（２−（２−（１−メチル）ピロリジノ）エチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；および
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（１−エチル）ピロリジノメチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
    からなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（４−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 化学式１ａ：
    Figure 2021530538
     で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
    化学式２：
    Figure 2021530538
     で示される化合物と、化学式３：
    Figure 2021530538
     で示される化合物とをカップリングさせて、化学式１ａで示される化合物を製造する工程を含む方法。
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義したものと同一であり、Ｚは、ハロゲンであり、Ｒ６およびＲ７は、水素；またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを形成する。）
  14. 化学式１ｂ：
    Figure 2021530538
     で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
    化学式６：
    Figure 2021530538
     で示される化合物と、化学式３：
    Figure 2021530538
     で示される化合物とをカップリングさせて、化学式１ｂの化合物を製造する工程を含む方法。
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義したものと同一であり、Ｚは、ハロゲンであり、Ｒ６およびＲ７は、水素；またはそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを形成する。）
  15. 化学式６の化合物が、化学式２：
    Figure 2021530538
     （式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義したものと同一であり、Ｚは、ハロゲンである）
    で示される化合物をチオアミド化することによって得られる、請求項１４に記載の製造方法。
  16. 化学式１ｂ：
    Figure 2021530538
     で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
    化学式１ａ：
    Figure 2021530538
     で示される化合物をチオアミド化する工程を含む方法。
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義したものと同一である。）
  17. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を有効成分として含む、オートファジー誘導用医薬組成物。
  18. ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症およびルー・ゲーリック病からなる群から選択される神経変性疾患；肝線維症、肝硬変、肝炎、および脂肪肝疾患からなる群から選択される肝疾患；糖尿病、高脂血症、肥満および炎症からなる群から選択される代謝性疾患；または敗血症の予防用、改善用または治療用の、請求項１７に記載の医薬組成物。
JP2021503013A 2018-07-20 2019-07-17 新規なカテコール誘導体またはその塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Active JP7371082B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2018-0084536 2018-07-20
KR20180084536 2018-07-20
PCT/KR2019/008805 WO2020017878A1 (en) 2018-07-20 2019-07-17 Novel catechol derivatives or salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021530538A true JP2021530538A (ja) 2021-11-11
JP7371082B2 JP7371082B2 (ja) 2023-10-30

Family

ID=69164482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021503013A Active JP7371082B2 (ja) 2018-07-20 2019-07-17 新規なカテコール誘導体またはその塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US12110281B2 (ja)
EP (1) EP3814340A4 (ja)
JP (1) JP7371082B2 (ja)
KR (1) KR20200010078A (ja)
CN (1) CN112437773B (ja)
AU (1) AU2019304832A1 (ja)
CA (1) CA3106968A1 (ja)
WO (1) WO2020017878A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230100367A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-30 National Yang Ming Chiao Tung University Methods of treating cdgsh iron sulfur domain 2 insufficiency-associated disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017034242A2 (ko) * 2015-08-21 2017-03-02 주식회사 유영제약 신규한 카테콜 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2021534072A (ja) * 2018-06-01 2021-12-09 オートファジーサイエンシーズ インコーポレイテッド 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028731A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
US20070105892A1 (en) 2003-12-23 2007-05-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2013212994A (ja) * 2010-06-22 2013-10-17 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
KR20120131401A (ko) 2011-05-25 2012-12-05 울산대학교 산학협력단 자가포식작용 촉진제의 신규 용도
CN104725347A (zh) * 2015-02-11 2015-06-24 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧基取代的含甲氧苯基噻吩酰胺类结构的化合物及用途
KR101731908B1 (ko) 2015-08-18 2017-05-11 서울대학교산학협력단 p62 ZZ 도메인에 결합하는 리간드 또는 아르기닌화된 BiP에 의해 매개되는 오토파지 활성을 통한 신경변성 질환 예방 및 치료
KR101915016B1 (ko) 2016-07-12 2018-11-06 연세대학교 산학협력단 자가포식 향상물질 및 그 용도

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017034242A2 (ko) * 2015-08-21 2017-03-02 주식회사 유영제약 신규한 카테콜 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2021534072A (ja) * 2018-06-01 2021-12-09 オートファジーサイエンシーズ インコーポレイテッド 新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200010078A (ko) 2020-01-30
AU2019304832A1 (en) 2021-01-21
CA3106968A1 (en) 2020-01-23
WO2020017878A1 (en) 2020-01-23
EP3814340A1 (en) 2021-05-05
US12110281B2 (en) 2024-10-08
US20210340119A1 (en) 2021-11-04
EP3814340A4 (en) 2022-03-09
CN112437773B (zh) 2024-06-11
CN112437773A (zh) 2021-03-02
JP7371082B2 (ja) 2023-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7092784B2 (ja) αｖβ６インテグリン阻害剤
JP6957522B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス疾患の治療および予防のためのキサントン誘導体
KR101799009B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN110167939B (zh) 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US4737518A (en) Lipid derivatives, their production and use
CN108727363B (zh) 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂
AU2010247214A1 (en) 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
CN102811998B (zh) 新的亲环素抑制剂及其用途
DK2615092T3 (en) Heterocyclic AMINOBERBAMIN DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
JP6876875B2 (ja) Ｐｒｃ２介在の疾患を治療するためのトリアゾロピリミジン、トリアゾロピリジン化合物及びその組成物
CN113330009A (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
JP2018536698A (ja) Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用
JP7068743B2 (ja) Ｍｇａｔ２阻害活性を有する縮合環誘導体を含有する医薬組成物
JP7371082B2 (ja) 新規なカテコール誘導体またはその塩、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
JP2024516122A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
AU2006316706B2 (en) Isoquinoline and benzo[H]isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof as antagonists of histamine H3 receptor
KR101145345B1 (ko) 세포증식 억제제로서 유용한 2-싸이오-4-아미노 피리미딘 유도체 및 그 제조방법
JP7338896B2 (ja) Ｍｄｍ２阻害剤、その調製方法、医薬組成物および応用
AU2005251816A1 (en) Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP4041408A1 (en) Aryl heterobicyclic compounds as kv1.3 potassium shaker channel blockers
JP2023523417A (ja) 新規な２－アリールチアゾール誘導体またはその塩、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物
RU2795227C2 (ru) Новые производные катехола или их соль, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CN110713480B (zh) AChE蛋白降解物及其制备方法和应用
WO2002053551A1 (fr) Procede de preparation de composes a base de 2,3-dihydrobenzofurane a activite optique
JP2002363163A (ja) ベンズアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20210120

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220614

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230508

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230731

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231003

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231018

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7371082

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150