CN112437773A - 新的儿茶酚衍生物或其盐，其制备方法以及包含其的药物组合物 - Google Patents
新的儿茶酚衍生物或其盐，其制备方法以及包含其的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112437773A CN112437773A CN201980048388.3A CN201980048388A CN112437773A CN 112437773 A CN112437773 A CN 112437773A CN 201980048388 A CN201980048388 A CN 201980048388A CN 112437773 A CN112437773 A CN 112437773A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiophene
- group
- methoxyphenyl
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- -1 (4- (dimethylamino) tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 claims description 35
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- BEBHRWCMWLGUCJ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CS1 BEBHRWCMWLGUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 10
- OIOLACQYXSJRKN-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(=CC=C1)C(=N)S Chemical compound Cl.S1C(=CC=C1)C(=N)S OIOLACQYXSJRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 4
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005980 thioamidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- SVTHGRAIUSNVDC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)N(CCNC(=O)C=1SC(=CC1)C1=CC(=C(C=C1)O)OC)CC SVTHGRAIUSNVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTCRBJOXXKPJKP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN(CCNC(=O)C=1SC(=CC1)C1=CC(=C(C=C1)O)OC)C LTCRBJOXXKPJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical class [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N B1CCOO1 Chemical compound B1CCOO1 FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 30
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 17
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OROFSAPHQLJPOV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound C(C)N(CCNC(=O)C=1SC(=CC=1)C1=CC(=C(C=C1)O)OC)CC OROFSAPHQLJPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 4
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000002854 epidermolysis bullosa simplex superficialis Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 102000003954 Autophagy-Related Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010082399 Autophagy-Related Proteins Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000004915 chaperone-mediated autophagy Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical group CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical group CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical group NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical group NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLFWPREWYWLTP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n,n-dimethyloxan-4-amine Chemical group CN(C)C1(CN)CCOCC1 KCLFWPREWYWLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVALITWOXUEKO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)C1=CC=C(Br)S1 AIVALITWOXUEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 1
- XEHNKVVZWUZCRI-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound CN(CCNC(=O)C=1SC(=CC=1)C1=CC(=C(C=C1)O)OC)C XEHNKVVZWUZCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRBEYYLYRXYCG-ZETCQYMHSA-N [(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical group CCN1CCC[C@H]1CN UNRBEYYLYRXYCG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N iodine(1+) Chemical compound [I+] OCVXZQOKBHXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical group CC(C)N(C(C)C)CCN CURJNMSGPBXOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical group CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical group CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical group NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RNVJQUPAEIQUTC-UHFFFAOYSA-N tricyclohexyltin Chemical compound C1CCCCC1[Sn](C1CCCCC1)C1CCCCC1 RNVJQUPAEIQUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了具有被烷基氨基取代的烷基部分和/或N‑烷基取代的噻吩‑(硫代)甲酰胺部分的新的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及新的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物。更具体地，本发明涉及具有被烷基氨基取代的烷基部分和/或N-烷基取代的噻吩-(硫代)甲酰胺部分的新的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法和包含其的药物组合物。本发明的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的自噬诱导活性。
背景技术
自噬(autophagy)，也称为自吞噬作用(autophagocytosis)，是细胞的自然调节机制，可分解不必要或功能失调的组分。它允许细胞组分的有序降解和循环利用。在自噬过程中，消耗性细胞质成分从被称为自噬体的双膜囊泡中的其余细胞中分离出来。然后，自噬体与可用的溶酶体融合，最终囊泡中的内容物被降解并循环利用。通常描述三种自噬形式：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬(CMA)。在疾病中，自噬被视为对应激的适应性反应，可促进细胞存活。但在其他情况下，它似乎会促进细胞死亡和发病。在饥饿的极端情况下，细胞成分的分解通过维持细胞能量水平来促进细胞存活。
同时，当自噬减少时，错误折叠的蛋白质的积累等可能引起各种疾病。例如，据报道，自噬的诱导可以治疗神经退行性疾病，例如亨廷顿氏病(HD)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、朊病毒病、多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(卢伽雷氏病(LouGehrig′s disease))(例如，韩国专利第10-1731908号)。并且，据报道，自噬的诱导可以治疗肝脏疾病，例如肝纤维化、肝硬化、肝炎和脂肪肝疾病(例如，韩国特许公开第10-2017-0022790号)。另外，据报道自噬的诱导可以治疗代谢疾病，例如糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症(例如，韩国特许公开第10-2018-0007307号)。此外，据报道，自噬的诱导可以抑制与败血症相关的过度免疫反应(例如，韩国特许公开第10-2012-0131401号)。
因此，期望诱导自噬的物质可有效地用于预防、改善或治疗与自噬相关的各种疾病，例如神经变性疾病、肝脏疾病、代谢疾病、败血症等。
发明内容
技术问题
本发明人发现，具有被烷基氨基取代的烷基部分和/或N-烷基取代的噻吩-(硫代)甲酰胺部分的某些儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的自噬诱导活性，因此在用于预防、改善或治疗与自噬有关的各种疾病方面是有用的。
因此，本发明提供了所述儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。
解决技术问题的技术方案
根据本发明的一方面，提供了一种新的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备所述儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
根据本发明的又另一方面，提供了一种药物组合物，其包含所述儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据本发明的又另一方面，提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗自噬相关疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的所述儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又另一方面，提供了所述儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防、改善或治疗自噬相关疾病的药物中的用途。
发明的有益效果
本发明的化合物，即具有被烷基氨基取代的烷基部分和/或N-烷基取代的噻吩-(硫代)甲酰胺部分的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的自噬诱导活性。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以有效地用于预防、改善或治疗与自噬相关的各种疾病，包括神经退行性疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、败血症等。特别地，根据本发明的儿茶酚衍生物或其药学上可接受的盐具有能够渗透血脑屏障的分子结构，即烷基取代的胺部分，从而能够用于预防、改善或治疗脑血流相关的疾病，例如神经退行性疾病，诸如亨廷顿氏病(HD)、帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病(AD)、朊病毒病、多发性硬化症、卢伽雷氏病等。
附图说明
图1示出了根据测试例2的总结的实验方法，以评估在肝损伤模型中通过口服给药改善肝功能的活性。
图2示出了根据测试例3的总结的实验方法，以评估在肝损伤模型中通过口服给药改善肝功能的活性。
图3示出了通过对测试例3中获得的组织样本进行苏木精和曙红(H&E)染色而获得的结果。比例尺：左黑线为100μm，右黑线为100μm。
图4示出了通过对测试例3中获得的组织样本进行马氏三色染色(Masson′strichrome staining)而获得的结果。比例尺：左黑线为100μm，右黑线为100μm。
具体实施方式
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链脂肪族烃基。例如，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链脂肪族烃，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基。
术语“羟基”是指-OH基团。术语“烷氧基”是指通过用烷基取代羟基的氢原子形成的基团。例如，C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和异戊氧基。
术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。术语“烷基氨基”是指通过用单烷基或二烷基取代氨基的氢原子而形成的氨基。例如，C1-6烷基氨基包括被单-C1-6烷基或二-C1-6烷基取代的氨基。
本发明提供了具有优异的自噬诱导活性的化合物或其盐，即式1的化合物或其药学上可接受的盐：
<式1>
其中，
Y为O或S，
(1)当Y为O时，
R1为氢；或被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团，
R2为C1～C6烷基基团，
R3为氢，R4为(4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基基团；C1～C6烷基基团；被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团；被含氮环取代的C1～C4烷基基团(其中含氮环任选被C1～C4烷基取代)；或任选地被C1～C4烷基取代的哌啶基团，或
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪环(其中哌嗪环任选被C1～C4烷基取代)，
(2)当Y为S时，
R1和R2彼此独立地为氢；C1～C6烷基基团；或被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团，
R3为氢，R4为C1～C6烷基基团；或被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团，或
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪环(其中哌嗪环任选被C1～C4烷基取代)。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以为O。优选地，当Y为O时，R1可以为氢；或二乙基氨基乙基基团，R2可以为甲基基团。而且，含氮环可以是吗啉、哌啶或吡咯烷。
在本发明的实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3为氢，并且
R4为(4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基基团；异丙基基团；二甲基氨基乙基基团；二乙基氨基乙基基团；二异丙基氨基乙基基团；任选被C1～C4烷基取代的吗啉乙基基团；任选被C1～C4烷基取代的哌啶乙基基团；任选被C1～C4烷基取代的吡咯烷乙基基团；或任选被C1～C4烷基取代的哌啶基基团。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3为氢，并且
R4为(4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基基团。
在本发明的又另一实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成任选被C1～C4烷基取代的哌嗪环。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中，Y可以为S。优选地，当Y为S时，R1可以为氢；或二乙基氨基乙基基团；R2为甲基基团。
在本发明的实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为S，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3为氢，并且
R4为异丙基基团；或二异丙基氨基乙基基团。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Y为S，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，并且
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成任选被C1～C4烷基取代的哌嗪环。
优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以是选自以下的一种或多种：
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-异丙基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(4-吗啉)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(1-吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-(1-甲基)哌啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(2-(1-甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(2-(1-(甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；和
N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐。
更优选地，本发明的化合物可以为N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)；或N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)。
本发明的式1的化合物可以是药学上可接受的盐形式，例如酸加成盐形式。特别地，本发明的化合物具有烷基取代的胺部分，因此，与常规化合物(例如，韩国特许公开第10-2017-0022790号中公开的化合物)不同，可以容易地以酸加成盐形式(例如，以盐酸盐的形式)分离。即，与常规化合物(例如，韩国特许公开第10-2017-0022790号中公开的化合物)不同，本发明的酸加成盐形式的化合物可以通过酸/碱后处理工艺容易地制备，并且可以容易地应用于规模化工艺，而无需进行柱色谱法处理。而且，本发明的酸加成盐形式的化合物具有优异的水溶性，因此可以容易地配制并在口服给药时提供优异的生物利用度。酸加成盐可以衍生自无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、丙二酸、草酸、富马酸、葡糖酸、葡糖二酸(saccharicacid)、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、扑酸(pamoic acid)等，但不限于此。可以通过使式1的化合物与无机酸或有机酸在常规溶剂(例如水、醇、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物)中反应来制备酸加成盐。
式1的化合物或其药学上可接受的盐可以具有包含不对称碳的取代基，因此为外消旋混合物(RS)的形式或旋光异构体的形式，例如(R)或(S)异构体。因此，除非另有说明，否则式1的化合物或其药学上可接受的盐包含外消旋混合物(RS)和旋光异构体，例如(R)或(S)异构体。而且，取决于取代基，式1的化合物或其药学上可接受的盐可以呈顺式或反式几何异构体的形式。因此，除非另有说明，否则式1的化合物或其药学上可接受的盐包含顺式和反式几何异构体。而且，式1的化合物或其药学上可接受的盐可以是一种或多种非对映异构体或其混合物的形式。因此，除非另有说明，否则式1的化合物或其药学上可接受的盐包括非对映异构体和它们的混合物。
根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐可以是无水形式、水合物形式或溶剂化物形式。另外，根据本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐可以是无定形或结晶形式。所述无定形或结晶形式也可以是水合物形式或溶剂化物形式。水合物或溶剂化物可以包含相对于式1的化合物或其药学上可接受的盐以非化学计量或化学计量计的水或有机溶剂。
在本发明的范围内，本发明还包括制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
例如，其中Y为O的式1的化合物或其药学上可接受的盐(即，式1a的化合物或其药学上可接受的盐)可以通过如以下反应方案1所示来制备：将式4的化合物用式5的化合物酰化，将式2的化合物与式3的化合物偶联，以制备式1a的化合物：
<反应方案1>
在反应方案1中，R1、R2、R3和R4与以上定义的相同，Z为卤素，R6和R7为氢，或彼此连接，与它们所连接的硼原子一起，形成4,4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷。
式4和式5的化合物是已知化合物，可商购获得。酰化可以通过使用酰化剂来进行，所述酰化剂例如为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1′-羰基二咪唑(CDI)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。酰化还可以通过使式4的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、氯化磷等反应以制备酰氯，然后使式5的化合物与其反应来进行。酰化可在常规有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
偶联可以在催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和碱(例如碳酸钠)的存在下进行。式2的化合物与式3的化合物之间的反应可以以1:2至2:1的摩尔比进行，优选以约1:1的摩尔比进行。偶联可以在水、C1～C4醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或它们的混合物中进行。
另外，其中Y为S的式1的化合物或其药学上可接受的盐(即，式1b的化合物或其药学上可接受的盐)可以通过如以下反应方案2所示来制备：将式2的化合物进行硫酰胺化以制备式6的化合物；将式6的化合物与式3的化合物偶联以制备式1b的化合物：
<反应方案2>
在反应方案2中，R1、R2、R3、R4、Z、R6和R7与以上定义的相同。
在反应方案2中，可以如反应方案1中所述制备式2的化合物。硫酰胺化可以通过使式2的化合物与P4S10、双(三环己基锡)硫化物或Lawesson试剂反应来进行。硫酰胺化反应可以在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合溶剂中进行。另外，偶联反应可以如反应方案1中所述进行，使用式6的化合物代替式2的化合物。
并且，其中Y为S的式1的化合物或其药学上可接受的盐(即，式1b的化合物或其药学上可接受的盐)可以通过如以下反应方案3所示来制备：将式1a的化合物进行硫酰胺化反应来制备式1b的化合物：
<反应方案3>
在反应方案3中，R1、R2、R3和R4与以上定义的相同。
在反应方案3中，可以如反应方案1中所述制备式1a的化合物。另外，可以如反应方案2中所述进行硫酰胺化，使用式1a的化合物代替式2的化合物。
本发明的儿茶酚衍生物，即式1的化合物或其药学上可接受的盐，具有优异的自噬诱导活性。因此，本发明的式1的化合物或其药学上可接受的盐可有效地用于预防、改善或治疗与自噬相关的各种疾病，包括神经退行性疾病、肝脏疾病、代谢性疾病、败血症等。
因此，在本发明的范围内，本发明包括用于诱导自噬的药物组合物，其包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
与自噬相关的疾病包括但不限于可以通过自噬的诱导来预防、改善或治疗的各种疾病。例如，本发明的药物组合物可以是用于预防、改善或治疗以下疾病的药物组合物：神经退行性疾病，选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、朊病毒病、多发性硬化症和卢伽雷氏病；肝脏疾病，选自肝纤维化、肝硬化、肝炎和脂肪肝疾病；代谢性疾病，选自糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症；或败血症。
本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体，例如稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂或调味剂。可以根据常规方法将药物组合物配制成口服剂型，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂或糖浆剂；或肠胃外剂型，例如外用溶液、外用混悬剂、外用乳剂、凝胶(例如软膏)、吸入剂、喷雾剂、注射剂。剂型可以是各种形式，例如用于单次给药或多次给药的剂型。
本发明的药物组合物可以包含，例如，稀释剂(例如乳糖、玉米淀粉等)；润滑剂(例如硬脂酸镁)；乳化剂；悬浮剂；稳定剂；和/或等渗剂。如果需要，该组合物还包含甜味剂和/或调味剂。
本发明的组合物可以口服或肠胃外给药，包括吸入、静脉内、腹膜内、皮下、脑室内、直肠和局部给药途径。因此，本发明的组合物可以配制成各种形式，例如片剂、胶囊、水溶液或悬浮液。在用于口服给药的片剂的情况下，通常使用诸如乳糖、玉米淀粉和润滑剂(例如硬脂酸镁)等载体。在用于口服给药的胶囊的情况下，乳糖和/或干燥的玉米淀粉可以用作稀释剂。当需要口服给药的水悬浮液时，可以将活性成分与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，可以使用某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应适当调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内给药，应控制溶质的总浓度以使制剂等渗。本发明的组合物可以是含有药学上可接受的载体(例如生理盐水)且pH值为7.4的水溶液形式。可以通过局部推注将溶液引入患者的肌内血流中。
本发明的儿茶酚衍生物，即式1的化合物或其药学上可接受的盐，可以以每天约0.0001mg/kg至约100mg/kg、优选每天约0.001mg/kg至约100mg/kg的治疗有效量施用给受试者患者。可以每天一次或多次通过口服或肠胃外途径进行给药。当然，可以根据患者的年龄、状况、体重、易感性、疾病程度、给药途径、给药时间等来改变剂量。取决于给药方法，根据本发明的药物组合物可以包含0.001至99重量％、优选0.01至60重量％的量的式1的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的范围内，本发明还包括在有需要的哺乳动物中诱导自噬的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐。例如，本发明包括预防、改善或治疗以下疾病的方法：神经退行性疾病，选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、朊病毒病、多发性硬化症和卢伽雷氏病；肝脏疾病，选自肝纤维化、肝硬化、肝炎和脂肪肝疾病；代谢性疾病，选自糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症；或败血症。
在本发明的范围内，本发明还包括式1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的哺乳动物中诱导自噬的药物中的用途。例如，本发明包括式1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防、改善或治疗以下疾病的药物中的用途：神经退行性疾病，选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、朊病毒病、多发性硬化症和卢伽雷氏病；肝脏疾病，选自肝纤维化、肝硬化、肝炎和脂肪肝疾病；代谢性疾病，选自糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症；或败血症。
提供以下实施例和测试例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
以下实施例中制备的化合物的分析如下：使用Bruker 400MHz波谱仪进行核磁共振(NMR)波谱分析，并以ppm为单位分析其化学位移。柱色谱在硅胶(Merck，70-230目)上进行。除非另有说明，否则所有起始原料都是可商购获得的，无需进一步纯化即可使用。所有反应和色谱级分在250nm硅胶板上通过薄层色谱(TLC)进行分析，并通过紫外或碘(I2)染色而可视化。
实施例1：N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
将5-溴噻吩-2-甲酸(6.21g)、二氯甲烷(30ml)和二甲基甲酰胺(0.25ml)的混合物搅拌10分钟。将亚硫酰氯(2.64ml)加入混合物中，然后在搅拌下回流3小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。向所得浓缩物中加入二氯甲烷(45ml)，然后将其冷却至0～10℃。将K2CO3(4.62g)加入到反应混合物中，然后将其搅拌20分钟。将N-甲基哌嗪(3.30ml)加入到混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用纯水(45ml)洗涤。所得洗涤水用二氯甲烷(30ml)萃取。将萃取物与反应混合物合并。所得混合物用纯水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到8.66g中间体，即N-(4-甲基哌嗪)-5-溴-噻吩-2-甲酰胺。(产率：100％)
向N-(4-甲基哌嗪)-5-溴-噻吩-2-甲酰胺(8.66g)中，加入四(三苯基膦)钯(0)(3.48g)和1,2-二甲氧基乙烷(51ml)。向混合物中加入碳酸钠(9.36g)的纯水(51ml)溶液，然后将其在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(四甲基-1,3-氧杂)硼烷(8.25g)的乙醇(51ml)溶液，然后在约80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤以除去不溶物。所得不溶物用乙醇(40ml)洗涤，然后将所得洗涤溶液与滤液合并。将得到的滤液在减压下浓缩以除去溶剂。在搅拌下向所得残余物中加入纯水(200ml)和6N盐酸(10ml)。将所得溶液用氯仿洗涤两次(分别为100ml和50ml)，然后使用氢氧化钠(约3.0g)将其pH调节至pH 8～9。将该溶液用氯仿萃取两次(分别为100ml和50ml)。合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。向所得浓缩液中加入丙酮(30ml)。将混合物搅拌1小时，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，在30℃下真空干燥3小时，得到N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(8.68g，产率：87.0％)。将干燥的固体(1.50g)溶解在甲醇(10ml)和氯仿(3ml)的混合溶剂中，然后向其中加入2N盐酸的乙醇溶液(1.5ml)。将混合物在减压下浓缩。向所得浓缩物中加入丙酮(10ml)。将混合物搅拌1小时，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到1.52g标题化合物。(产率：91.6％，总产率：80.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.20
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.46(d,1H,J＝4.0Hz),7.31(d,1H,J＝4.0Hz),7.22(d,1H,J＝2.0Hz),7.16(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.98(d,1H,J＝8.0Hz),4.72～4.60(m,2H)，3.93(s，3H)，3.70～3.48(m，4H)，3.30～3.20(m，2H)，2.99(s，3H)
实施例2：N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
向以与实施例1相同的方法制备的N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(3.32g)、2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(1.72g)和甲苯(50ml)的混合物中，加入氢氧化钠(0.80g)。将反应混合物在约85℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入纯水(50ml)，然后搅拌30分钟。分离的有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，然后用1N盐酸(50ml)萃取。萃取物用乙酸乙酯(20ml)洗涤，然后用氢氧化钠(约2.0g)将其pH调节至7～8。将该溶液用二氯甲烷萃取两次(分别为50ml和30ml)。将得到的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到4.0g的粗产物，即N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(产率：89.5％)。向所得残余物中加入4N盐酸的乙醇溶液(6.0ml)和丙酮(60ml)。将混合物在室温搅拌1小时，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到4.08g标题化合物。(产率：87.4％，总产率：78.2％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.21
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.50(d,1H,J＝4.0Hz),7.41(d,1H,J＝4.0Hz),7.33(d,1H,J＝2.0Hz),7.30(dd,1H,J＝2.0Hz,8.4Hz),7.13(d,1H,J＝8.4Hz),4.72～4.60(m，2H),4.42(t,2H,J＝4.8Hz),3.97(s,3H),3.70～3.60(m,6H)，3.50～3.38(m,4H),3.30～3.20(m,2H),2.99(s,3H),1.42(t,6H，J＝7.2Hz)
实施例3：N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐的制备
将以与实施例1相同的方法制备N-(4-甲基哌嗪)-5-溴-噻吩-2-甲酰胺(2.92g)、甲苯(15ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物搅拌10分钟。将Lawesson试剂(4.25g)加入混合物中，然后在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤以除去不溶物。将乙酸乙酯(200ml)加入到所得滤液中，然后分别用纯水(200ml)和2N盐酸(25ml)的混合溶液以及纯水(200ml)和2N盐酸(15ml)的混合溶液萃取。合并的萃取物用乙酸乙酯(200ml)洗涤，然后用氢氧化钠(约4.3g)将其pH调节至9～10。将该溶液用氯仿萃取三次(分别为100ml、50ml和50ml)。所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到2.47g中间体，即N-(4-甲基哌嗪)-5-溴-噻吩-2-硫代甲酰胺。
(产率：80.0％)
向N-(4-甲基哌嗪)-5-溴-噻吩-2-硫代甲酰胺(2.47g)中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.04g)和1，2-二甲氧基乙烷(15ml)。向混合物中加入碳酸钠(2.81g)的纯水(15ml)溶液，然后将其在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(四甲基-1，3-氧杂)硼烷(2.48g)的乙醇(15ml)溶液，然后在约80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤以除去不溶物。所得滤液用乙醇(15ml)洗涤，然后减压浓缩以除去溶剂。在搅拌下，向所得残余物中加入纯水(60ml)和6N盐酸(3ml)。将所得溶液用氯仿洗涤两次(分别为30ml和15ml)，然后使用氢氧化钠(约1.0g)将其pH调节至pH 8～9。将该溶液用氯仿萃取两次(分别为30ml和50ml)。所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。向所得浓缩物中加入丙酮(10ml)。将混合物搅拌1小时，然后过滤。将得到的固体(即，N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺)溶解在甲醇(50ml)和氯仿(15ml)的混合溶剂中，然后向其中加入2N盐酸的乙醇溶液(5ml)。将混合物在减压下浓缩。向所得浓缩液中加入丙酮(50ml)。将混合物搅拌1小时，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到2.49g标题化合物。(产率：80.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.33
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.30(d,1H，J＝3.6Hz),7.21～7.15(m,3H),6.98(d,1H,J＝8.0Hz),5.20～5.10(m,2H),3.93(s,3H),3.85～3.65(m,4H)，3.32～3.25(m,2H),3.00(s,3H)
实施例4：N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐的制备
将以与实施例2相同的方法制备的N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(4.0g)、甲苯(15ml)和四氢呋喃(15ml)的混合物搅拌10分钟。将Lawesson试剂(4.04g)加入到反应混合物中，然后将其在50℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤以除去不溶物。向所得滤液中加入氯仿(100ml)，然后用纯水(60ml)和2N盐酸(40ml)的溶液萃取。用氯仿(30ml)洗涤所得的萃取物，然后使用氢氧化钠(约4.4g)将其pH调节至pH 8～9。将该溶液用氯仿萃取三次(分别为100ml、50ml和50ml)。所得的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。向得到的残余物中加入4N盐酸的乙醇溶液(6.0ml)和丙酮(60ml)。将混合物在室温搅拌1小时，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到4.0g标题化合物。(产率：83.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.29
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.35(d,1H,J＝3.6Hz),7.32～7.26(m,3H),7.12(d,1H，J＝8.4Hz),5.25～5.15(m,2H),4.41(t,2H，J＝4.8Hz),3.97(s,3H),3.85～3.75(m,2H),3.66(t,4H,J＝4.8Hz),3.50～3.35(m,6H),3.01(s,3H),1.42(t,3H,J＝7.2Hz)
实施例5：N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用2-(二异丙基氨基)乙胺代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：80.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.23
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.70(d,1H，J＝4.0Hz),7.34(d,1H，J＝4.0Hz),7.23(d,1H,J＝2.0Hz),7.18(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.4Hz),3.94(s,3H),3.85(p,2H,J＝6.4Hz),3.73(t,2H,J＝6.4Hz),3.38(t,2H,J＝6.4Hz)，1.47～1.42(m，12H)
实施例6：N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
向N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-溴-噻吩-2-甲酰胺(4.00g)(按照与实施例5相同的步骤制备的中间体)、四(三苯基膦)钯(0)(1.39g)和1,2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物中加入碳酸钠(3.80g)的纯水(20ml)溶液。将得到的混合物在室温搅拌30分钟，然后向其中加入(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)-(四甲基-1,3-氧杂)硼烷(4.19g)的乙醇(20ml)溶液。将反应混合物在约80℃下搅拌5小时，冷却至室温，然后过滤以除去不溶物。所得滤液用乙醇(40ml)洗涤，然后减压浓缩以除去溶剂。在搅拌下向所得残余物中加入2N盐酸(70ml)。将所得溶液用乙酸乙酯(50ml)洗涤两次，然后使用氢氧化钠(约6.0g)将其pH调节至pH 8～9。将该溶液用二氯甲烷萃取两次(分别为100ml和50ml)。合并的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。向所得浓缩液中加入2N盐酸的乙醇溶液(1.0ml)。将混合物在减压下浓缩。向所得浓缩物中加入丙酮(60ml)。将混合物搅拌1小时，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到5.53g标题化合物。(产率：83.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.15
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.76(d,1H,J＝4.0Hz),7.43(d，1H,J＝4.0Hz),7.33(d,1H,J＝2.0Hz),7.31(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz)，7.13(d,1H,J＝8.0Hz),4.42(t,2H,J＝4.8Hz),3.97(s，3H)，3.85(p，2H，J＝6.4Hz)，3.75(t，2H，J＝6.4Hz),3.66(t，2H，J＝4.8Hz)，3.48～3.36(m,6H),1.45(dd,12H，J＝2.4Hz，6.4Hz),1.42(t,6H，J＝7.2Hz)
实施例7：N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例4相同的步骤制备标题化合物，使用与实施例5相同的步骤制备的N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺。(产率：75.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.30
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.58(d，1H,J＝4.0Hz)，7.24(d,1H，J＝4.0Hz),7.18～7.08(m,2H),6.76(d,1H,J＝8.0Hz),4.25(t,2H,J＝6.4Hz),3.81(p,2H,J＝6.4Hz),3.96(s,3H),3.38(t,2H,J＝6.4Hz),1.45～1.38(m,12H)
实施例8：N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例4相同的步骤制备标题化合物，使用与实施例6相同的步骤制备的N-(2-(二异丙氨基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺。(产率：80.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.25
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.66(d,1H，J＝4.0Hz),7.40(d,1H，J＝4.0Hz),7.30～7.25(m,2H),7.11(d,1H,J＝8.0Hz),4.40(t,2H,J＝4.8Hz),4.13(t,2H,J＝6.4Hz),3.96(s,3H),3.83(p,2H,J＝6.4Hz),3.63(t,2H,J＝4.8Hz),3.45～3.33(m,6H),1.42(dd,12H,J＝2.4Hz,6.4Hz)，1.38(t，6H，J＝7.2Hz)
实施例9：N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例2相同的步骤，用异丙胺代替N-甲基哌嗪制备标题化合物。(产率：73.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.20
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.68(d,1H,J＝4.0Hz),7.36(d,1H,J＝4.0Hz),7.32(d，1H，J＝2.4Hz),7.29(dd，1H，J＝2.4Hz，8.4Hz),7.11(d，1H,J＝8.4Hz),4.40(t,2H,J＝4.8Hz),4.20(p,1H,J＝6.8Hz),3.97(s,3H),3.65(t,2H,J＝4.8Hz),3.46～3.37(m,4H),1.41(t,6H,J＝7.2Hz),1.28(d,6H,J＝6.8Hz)
实施例10：N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例4相同的步骤，使用与实施例9相同的方法制备的N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺，制备标题化合物。(产率：70.0％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.26
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.56(d,1H,J＝4.0Hz),7.33(d,1H,J＝4.0Hz),7.30～7.25(m,2H),7.08(d,1H,J＝8.0Hz)，4.80(p,1H,J＝6.8Hz),4.38(t,2H,J＝4.8Hz),3.95(s,3H),3.62(t,2H,J＝4.8Hz),3.45～3.35(m,4H),1.39(t,6H,J＝7.2Hz),1.33(d，6H,J＝6.8Hz)
实施例11：N-异丙基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺的制备
按照与实施例1相同的步骤，使用异丙胺代替N-甲基哌嗪，制备中间体(即，N-异丙基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺)(3.5g)。(产率：85.0％)。向其中加入甲苯(50ml)，然后搅拌10分钟。将Lawesson试剂(5.0g)加入混合物中，然后在约80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤以除去不溶物。将得到的滤液真空浓缩。所得残余物用柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3，体积/体积)，然后减压浓缩。将得到的浓缩物在乙酸乙酯和己烷(1/3(体积/体积)，10ml)的混合溶剂中搅拌1小时，然后过滤。所得固体用己烷(5ml)洗涤，然后在40℃下干燥5小时以获得2.4g标题化合物。(产率：65.0％)。
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.35
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.53(d,1H,J＝4.0Hz),7.24(d,1H,J＝4.0Hz),7.19(d,1H,J＝2.0Hz),7.14(dd,1H,J＝2.0Hz，8.4Hz),6.82(d,1H,J＝8.4Hz),4.80(p,1H,J＝6.8Hz),3.92(s,3H),1.32(d,6H,J＝6.8Hz)
实施例12：N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用2-(二乙基氨基)乙胺代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：34.8％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.13
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.71(d,1H,J＝4.0Hz),7.32(d,1H,J＝4.0Hz),7.22(d,1H,J＝2.0Hz),7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz)，6.86(d,1H,J＝8.4Hz),3.94(s，3H),3.76(t,2H,J＝6.0Hz),3.41(t,2H,J＝6.0Hz),3.38～3.34(m,4H),1.38(t,6H,J＝7.2Hz)
实施例13：N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
向氢氧化钠(0.96g)在纯水(10ml)和四氢呋喃(50ml)的混合溶剂中的溶液中加入按照与实施例12相同的步骤制备的N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺(2.21g))和2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.99g)。将反应混合物在约70℃下搅拌4小时，冷却至室温，然后分离为水层和有机层。所得有机层减压浓缩，然后用1N盐酸(20ml)萃取。用乙酸乙酯(20ml)洗涤所得的萃取物，然后使用氢氧化钠(约0.9g)将其pH调节至pH 8～9。将该溶液用二氯甲烷萃取两次(分别为50ml和30ml)。将得到的萃取物用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗产物N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺。向所得残余物中加入乙醇(15ml)。向所得溶液中加入1N盐酸的乙醚溶液(15ml)。将混合物加热1小时，然后浓缩。向所得残余物中加入丙酮(50ml)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤。所得固体用丙酮(5ml)洗涤，然后真空干燥，得到2.20g标题化合物。(产率：73.3％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.23
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.75(d，1H,J＝4.0Hz)，7.42(d,1H，J＝4.0Hz),7.33(d,1H,J＝2.0Hz),7.31(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),7.12(d,1H,J＝8.0Hz),4.42(t,2H,J＝4.8Hz),3.97(s,3H),3.77(t,2H,J＝6.0Hz),3.66(t,2H,J＝6.0Hz),3.50～3.35(m,10H),1.42(t,6H,J＝7.2Hz),1.39(t,6H,J＝7.2Hz)
实施例14：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用2-(二甲基氨基)乙胺代替N-甲基哌嗪制备标题化合物。(产率：64.5％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.12
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.69(d,1H，J＝4.0Hz),7.32(d,1H，J＝4.0Hz),7.23(d,1H,J＝2.0Hz)，7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.0Hz),3.94(s,3H),3.76(t,2H,J＝6.0Hz),3.40(t,2H,J＝6.0Hz),3.01(s,6H)
实施例15：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例13相同的方法制备标题化合物，使用以与实施例14相同的步骤制备的N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺代替N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺。(产率：54.7％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.34
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.77(d，1H,J＝4.0Hz)，7.41(d,1H，J＝4.0Hz),7.33(d,1H，J＝2.0Hz),7.30(dd,1H，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.12(d,1H,J＝8.4Hz)，4.42(t，2H,J＝4.8Hz)，3.97(s，3H)，3.78(t，2H，J＝6.0Hz),3.66(t,2H，J＝6.0Hz),3.50～3.35(m,6H),3.01(s,6H),1.42(t,6H,J＝7.2Hz)
实施例16：N-(2-(4-吗啉)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用4-(2-氨基乙基)吗啉代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：16.8％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.32
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.71(d,1H，J＝4.0Hz),7.33(d,1H，J＝4.0Hz)，7.23(d,1H,J＝2.0Hz),7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.0Hz),4.14～4.09(m,2H),3.94(s,3H),3.87～3.77(m,4H),3.74～3.69(m,2H),3.43(t，2H，J＝5.6Hz)，3.28～3.23(m，2H)
实施例17：N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用1-(2-氨基乙基)哌啶代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：52.7％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.15
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.69(d,1H,J＝4.0Hz),7.33(d,1H,J＝4.0Hz),7.23(d,1H,J＝2.0Hz),7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.4Hz),3.94(s,3H),3.76(t,2H,J＝6.0Hz),3.75～3.67(m,2H),3.38～3.35(m,2H),3.02(t，2H，J＝12Hz)，2.03～1.95(m,2H)，1.92～1.77(m,3H),1.63～1.52(m，1H)
实施例18：N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例13相同的步骤，使用以与实施例17相同的步骤制备的N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺代替N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺，制备标题化合物。(产率：82.6％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.27
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.75(d,1H，J＝4.0Hz)，7.42(d,1H，J＝4.0Hz)，7.33(d,1H,J＝2.0Hz),7.31(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),7.12(d,1H,J＝8.4Hz),4.42(t,2H,J＝4.8Hz),3.97(s,3H),3.78(t,2H,J＝6.0Hz),3.75～3.67(m,2H),3.70(t,2H,J＝11Hz),3.52～3.35(m,6H),3.02(m,2H),2.03～1.95(m,2H),1.91～1.79(m,3H),1.62～1.55(m,1H),1.42(t,6H,J＝7.2Hz)
实施例19：N-(2-(1-吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替N-甲基哌嗪制备标题化合物。(产率：20.9％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.08
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.69(d,1H,J＝4.0Hz),7.32(d,1H,J＝4.0Hz),7.23(d,1H,J＝2.0Hz),7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.0Hz),3.94(s,3H),3.76(t,2H,J＝6.0Hz),3.85～3.78(m,2H),3.75(t,2H,J＝6.0Hz),3.46(t,2H，J＝6.0Hz),3.22～3.15(m，2H),2.28～2.13(m,2H),2.13～2.00(m,2H)
实施例20：N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用4-(氨基甲基)-N,N-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺代替N-甲基哌嗪制备标题化合物。(产率：48.4％)
在10％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.37
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.80(d,1H，J＝4.0Hz),7.34(d,1H，J＝4.0Hz),7.23(d,1H,J＝2.0Hz),7.18(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.4Hz),4.08～4.04(m,2H),4.02(s,2H),3.94(s,3H),3.82～3.75(m,2H),2.99(s,6H),2.05～1.94(m,4H)
实施例21：N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例13相同的步骤，使用以与实施例20相同的方法制备的N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺代替N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺制备标题化合物。(产率：72.3％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.44
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.87(d,1H,J＝4.0Hz),7.43(d,1H,J＝4.0Hz),7.33(d,1H,J＝2.0Hz),7.31(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz)，7.12(d,1H,J＝8.4Hz),4.42(t,2H,J＝4.8Hz),4.08～4.02(m,2H),4.03(s,2H),3.97(s,3H),3.82～3.75(m,2H),3.66(t,2H,J＝4.8Hz),2.99(s,6H),2.04～1.94(m,4H),1.42(t,6H,J＝7.2Hz)
实施例22：N-(4-(1-甲基)哌啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用4-氨基-1-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：63.4％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.20
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.71～7.67(m,1H),7.30(d,1H,J＝4.0Hz),7.22(d,1H，J＝2.0Hz),7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.0Hz),4.18～4.08(m,1H),3.94(s,3H),3.62～3.57(m,2H),3.25～3.14(m,2H),2.92(s,3H),2.31～2.24(m,2H),1.98～1.87(m，2H)
实施例23：N-(2-(2-(1-(甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用2-(2-氨基乙基)-1-甲基-吡咯烷代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：55.6％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.16
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.64(d,1H,J＝4.0Hz),7.31(d，1H,J＝4.0Hz)，7.22(d,1H,J＝2.0Hz),7.17(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.86(d,1H,J＝8.0Hz)，3.94(s，3H),3.73～3.66(m,1H),3.53～3.48(m,2H)，3.41～3.35(m,1H),3.23～3.15(m,1H)，2.97(s,3H),2.57～2.47(m,1H),2.35～2.25(m,1H),2.25～2.04(m,2H),1.92～1.80(m,2H)
实施例24：N-(2-(2-(1-(甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例13相同的步骤，使用以与实施例23相同的步骤制备的N-(2-(2-(1-(甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺代替N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺，制备标题化合物。(产率：60.9％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.12
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，10.21(s，1H)，8.71(t，1H,J＝6.0Hz),7.78(d,1H,J＝4.0Hz),7.51(d,1H,J＝4.0Hz),7.30(d,1H,J＝2.0Hz),7.26(dd,1H,J＝2.0Hz，8.0Hz),7.10(d，1H，J＝8.0Hz),4.39(t,2H,J＝4.8Hz),3.88(s,3H)，3.48～3.51(m，3H),3.43～3.15(m,5H),3.10～3.00(m,1H)，2.79(d，3H,J＝4.8Hz),2.40～2.35(m，1H),2.22～2.13(m，1H),2.07～1.80(m，3H),1.72～1.63(m,1H),1.27(t,6H,J＝7.2Hz)
实施例25：N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
按照与实施例1相同的步骤，用(S)-2-(氨基甲基)-1-乙基-吡咯烷代替N-甲基哌嗪，制备标题化合物。(产率：42.1％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.44(s，1H)，8.97(t,1H,J＝5.6Hz)，7.82(d,1H,J＝4.0Hz),7.44(d,1H,J＝4.0Hz)，7.22(d,1H,J＝2.0Hz),7.13(dd，1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),6.83(d,1H,J＝8.0Hz),3.85(s,3H),3.72～3.65(m,1H),3.65～3.53(m,2H),3.48～3.38(m,2H),3.15～3.05(m,2H),2.18～2.08(m,1H),2.03～1.93(m,1H),1.93～1.76(m，2H)，1.28(t,3H,J＝7.2Hz)
实施例26：N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐的制备
根据与实施例13相同的步骤，使用以与实施例25相同的方法制备的N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺代替N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺，制备标题化合物。(产率：37.6％)
在20％MeOH的氯仿中TLC Rf＝0.24
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s,1H),10.25(s,1H),9.14(t,1H,J＝5.6Hz),7.92(d,1H,J＝4.0Hz),7.53(d,1H,J＝4.0Hz),7.31(d,1H,J＝2.0Hz),7.27(dd,1H,J＝2.0Hz,8.0Hz),7.11(d,1H,J＝8.0Hz),4.40(t,2H,J＝4.8Hz),3.88(s,3H)，3.82～3.72(m,1H),3.67～3.50(m,4H)，3.48～3.40(m,2H),3.40～3.18(m，4H),3.18～3.03(m,2H),2.18～2.08(m,1H),2.03～1.93(m，1H),1.93～1.75(m,2H),1.45～1.35(m,9H)
测试例1：自噬诱导活性
根据厂商说明书，使用自噬检测试剂盒(ab139484，Abcam)在Hela细胞(韩国细胞系库)中测量本发明化合物的自噬诱导活性。具体地，将含有10％胎牛血清(FBS)的100μLEBSS(Earle平衡盐溶液，WELGENE(LB002-03))添加到96孔板的每个孔中。将Hela细胞(1×104个细胞)加入到每个孔中，然后在37℃下在CO2培养箱中过夜培养以稳定细胞。将包含稳定化细胞的每个孔的培养基替换为通过向包含10％FBS的EBSS中添加10nM或100nM实施例中制备的化合物(测试化合物)而获得的培养基。作为阳性对照，将雷帕霉素溶解在二甲基亚砜中，然后以每孔500nM的浓度处理。处理后，将细胞在CO2培养箱中于37℃孵育4小时或24小时，然后用1×分析缓冲液(在10×分析缓冲液中加入9mL蒸馏水制备)洗涤两次。以每孔100μL的量向其中加入含有5％胎牛血清、1μL/ml的绿色检测试剂(Green detectionreagent)和1μL/ml的核染色剂的EBSS。将细胞在CO2培养箱中于37℃孵育1小时，然后用1×分析缓冲液洗涤两次。使用酶标仪(Cytation 3)在488nm处测量吸光度值。测试重复四次。
通过用测试化合物(100nM)和阳性对照(雷帕霉素，500nM)处理Hela细胞然后如上所述孵育4小时而获得的吸光度值示于下表1中。并且，通过将测试化合物(10nM或100nM)和阳性对照(雷帕霉素，500nM)处理Hela细胞并如上所述孵育24小时而获得的吸光度值示于下表2中。
表1吸光度(孵育4小时)
| 测试化合物(浓度) | 吸光度(在488nm下) |
| 实施例1(100nM) | 1321.2 |
| 实施例2(100nM) | 1460.5 |
| 实施例3(100nM) | 1193.8 |
| 实施例4(100nM) | 1580.6 |
| 实施例5(100nM) | 1348.0 |
| 实施例6(100nM) | 1670.5 |
| 实施例7(100nM) | 1325.5 |
| 实施例8(100nM) | 1315.2 |
| 实施例9(100nM) | 1320.2 |
| 实施例10(100nM) | 1390.0 |
| 实施例11(100nM) | 1268.4 |
| 雷帕霉素(500nM) | 1306.2 |
表2吸光度(孵育24小时)
从上表1中的结果可以看出，当在测试化合物处理后孵育4小时时，根据本发明的化合物即使在1/5浓度下也表现出自噬诱导活性，等于或高于阳性对照(雷帕霉素)。特别地，从表2的结果中可以看出，当在测试化合物处理后孵育24小时时，与阳性对照(即雷帕霉素)相比，根据本发明的化合物即使在1/50和1/5的浓度下，也表现出优异的(即至少五倍)自噬诱导活性。因此，根据本发明的化合物表现出优异的自噬诱导活性，从而能够有效地用于预防、改善或治疗与自噬相关的各种疾病，包括神经退行性疾病、肝脏疾病、代谢性疾病，败血症等。
测试例2：在肝损伤模型中通过口服施用评价肝功能改善活性(1)
将本发明的化合物口服施用给二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝损伤雄性SD大鼠，持续3周，以评价肝功能改善的活性。具体地，将7周龄的雄性SD大鼠(Orient Bio，韩国)在室温下置于实验室环境中7天。观察全身症状，然后仅将健康动物用于实验。将大鼠分为9组(每组n＝5)，即正常对照组、仅施用DMN的组、以及施用本发明的化合物(实施例2、5、6、9、10、20或21的化合物)和DMN两者的组。将DMN溶解在纯水中，然后以10mg/kg的剂量腹膜内施用连续3周(每周3次，共4周)。在第一周肝损伤诱导完成后的第3天收集血样，然后测量ALT(丙氨酸转氨酶)值和AST(天冬氨酸转氨酶)值，以确认其肝损伤。施用本发明的化合物3周，即从第一周肝损伤诱导完成后的第4天至DMN施用期。将本发明的七种化合物溶解在纯水或玉米油中，然后使用口服探头(oral sonde)以25mg/kg每天一次的剂量持续3周口服施用。在第0天(完成第一周肝损伤诱导后第3天)以及在施用测试化合物后的第7、14和21天收集血液样品。将收集的血液注入包含促凝血剂(clot activator)的真空管中，然后使其在室温下静置约20分钟，以使每个血液样品凝固。离心10分钟后，将所得血清进行血液生化测试。实验方法总结在图1中。
通过进行如上所述的血液生化试验获得的血清ALT和AST值示于下表3和表4中。
表3
表4
从表3和表4的结果可以看出，在3周后，施用DMN的组中的血清ALT和AST值分别增加了约2倍和约1倍。然而，在同时施用本发明化合物和DMN的组中，在施用后3周的ALT值是101.18～126.10U/L(即，与施用DMN的组相比，降低了约19～35％)；施用后3周的AST值是195.10～250.76U/L(即，与施用DMN的组相比，降低了约17～35％)。因此，可以确认本发明的化合物具有对包括肝纤维化在内的肝损伤的有效改善活性。
测试例3：在肝损伤模型中通过口服施用评价肝功能改善活性(2)
将本发明的化合物口服施用给二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝损伤雄性SD大鼠，持续4周，以评估肝功能改善的活性。具体地，将7周龄的雄性SD大鼠(Orient Bio，韩国)在室温下置于实验室环境中7天。观察全身症状，然后仅将健康动物用于实验。将大鼠分为3组(每组n＝10)，即正常对照组、仅施用DMN的组、以及施用本发明的化合物(实施例21的化合物)和DMN两者的组。将DMN溶解在纯水中，然后以10mg/kg的剂量腹膜内施用连续3周(每周3次，共4周)。在第四周肝损伤诱导完成后收集血样，然后测量ALT(丙氨酸转氨酶)值和AST(天冬氨酸转氨酶)值，以确认其肝损伤。从第四周肝损伤诱导完成后的第1天开始，施用本发明的化合物4周。将本发明的化合物(实施例21的化合物)溶于纯水中，然后使用口服探头以25mg/kg每天一次的剂量持续4周口服施用。在第0天(完成第四周肝损伤诱导后的第1天)和施用测试化合物后的第7、14、21和28天收集血液样品。将收集的血液注入包含凝块活化剂的真空管中，然后使其在室温下静置约20分钟，以使每个血液样品凝固。离心10分钟后，将所得血清进行血液生化测试。另外，在最后一次施用后24小时，为了进行肝切除术而进行尸体解剖并固定以制备其组织标本。用组织标本制备载玻片后，在其上进行苏木精和曙红(H&E)染色，以显微镜观察肝组织的损伤和肝组织中炎性细胞浸润。另外，还对其进行了马氏三色染色，以显微镜观察肝组织中胶原纤维的沉积。实验方法总结在图2中。
通过进行如上所述的血液生化试验获得的血清ALT和AST值示于下表5和表6中。
表5
表6
从表5和表6的结果可以看出，在4周后，施用DMN的组中的血清ALT和AST值分别增加了约3-4倍和约2.2倍。然而，在同时施用本发明的化合物(实施例21的化合物)和DMN的组中，在施用后3周和4周的ALT值分别为44.48U/L和48.33U/L(即与施用DMN的组相比，分别降低了30％和26％)；施用后3周和4周的AST值分别为112.06U/L和110.45U/L(即，与施用DMN的组相比，分别降低了22％和30％)。因此，可以确认本发明的化合物具有对包括肝纤维化在内的肝损伤的有效改善活性。
另外，通过如上所述进行苏木精和曙红(H&E)染色和马氏三色染色获得的结果分别示于图3和图4中。根据图3的结果，测量对肝组织的损伤程度和肝组织中炎性细胞浸润的程度。并且，根据图4的结果，测量肝组织中胶原纤维沉积的程度。其结果示于下表7。
表7
从图3和表7的结果可以看出，4周后，与正常对照组相比，在施用DMN的组中，对肝组织的损伤和肝组织中炎性细胞浸润分别增加了约16倍和约4倍。然而，在同时施用本发明的化合物(实施例21的化合物)和DMN的组中，对肝组织的损伤和肝组织中炎性细胞浸润分别为276.0个细胞/1000个细胞和85.33个细胞/mm2(即，与施用DMN的组相比，减少了约50％和55％)。
而且，从图4和表7的结果可以看出，4周后，与正常对照组相比，施用DMN的组在肝组织中的胶原纤维沉积增加了约11倍。然而，在同时施用本发明的化合物(实施例21的化合物)和DMN的组中，肝组织中胶原纤维的沉积为10.98％/mm2(即，与施用DMN的组相比，减少了约62％)。
因此，可以确认本发明的化合物具有对包括肝纤维化在内的肝损伤的有效改善活性。
Claims (18)
1.式1的化合物或其药学上可接受的盐：
<式1>
其中，
Y为O或S，
(1)当Y为O时，
R1为氢；或被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团，
R2为C1～C6烷基基团，
R3为氢，R4为(4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基基团；C1～C6烷基基团；被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团；被含氮环取代的C1～C4烷基基团(其中含氮环任选被C1～C4烷基取代)；或任选地被C1～C4烷基取代的哌啶基团，或
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪环(其中哌嗪环任选被C1～C4烷基取代)，
(2)当Y为S时，
R1和R2彼此独立地为氢；C1～C6烷基基团；或被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团，
R3为氢，R4为C1～C6烷基基团；或被单-C1～C5烷基氨基或二-C1～C5烷基氨基取代的C1～C4烷基基团，或
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪环(其中哌嗪环任选被C1～C4烷基取代)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述含氮环为吗啉、哌啶或吡咯烷。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3为氢，并且
R4为(4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基基团；异丙基基团；二甲基氨基乙基基团；二乙基氨基乙基基团；二异丙基氨基乙基基团；任选被C1～C4烷基取代的吗啉乙基基团；任选被C1～C4烷基取代的哌啶乙基基团；任选被C1～C4烷基取代的吡咯烷乙基基团；或任选被C1～C4烷基取代的哌啶基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3为氢，并且
R4为(4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基基团。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y为O，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成任选被C1～C4烷基取代的哌嗪环。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y为S，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y为S，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，
R3为氢，并且
R4为异丙基基团；或二异丙基氨基乙基基团。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y为S，
R1为氢；或二乙基氨基乙基基团，
R2为甲基基团，并且
R3和R4彼此连接，与它们所连接的氮原子一起形成任选被C1～C4烷基取代的哌嗪环。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是选自以下的一种或多种：
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基哌嗪)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二异丙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-异丙基-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺盐酸盐；
N-异丙基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-硫代甲酰胺；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(4-吗啉)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(1-哌啶)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(1-吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-(1-甲基)哌啶基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(2-(1-甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-(2-(1-(甲基)吡咯烷)乙基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；
N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐；和
N-((S)-2-(1-乙基)吡咯烷甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐。
11.N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
12.N-((4-(二甲基氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-(2-二乙基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
13.一种制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式2的化合物与式3的化合物偶联以制备式1a的化合物：
<式1a>
<式2>
<式3>
其中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中定义的相同，Z为卤素，并且R6和R7为氢，或彼此连接，与它们所连接的硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
14.一种制备式1b的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式6的化合物与式3的化合物偶联以制备式1b的化合物：
<式1b>
<式6>
<式3>
其中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中定义的相同，Z为卤素，并且R6和R7为氢，或彼此连接，与它们所连接的硼原子一起，形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。
15.根据权利要求14所述的方法，其中式6的化合物是将式2的化合物进行硫酰胺化而获得：
<式2>
其中，R3和R4与权利要求1中定义的相同，Z为卤素。
16.一种制备式1b的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括对式1a的化合物进行硫酰胺化，
<式1a>
<式1b>
其中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中定义的相同。
17.一种用于诱导自噬的药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其用于预防、改善或治疗以下疾病：神经退行性疾病，选自亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、朊病毒病、多发性硬化症和卢伽雷氏病；肝脏疾病，选自肝纤维化、肝硬化、肝炎和脂肪肝疾病；代谢性疾病，选自糖尿病、高脂血症、肥胖症和炎症；或败血症。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0084536 | 2018-07-20 | ||
| KR20180084536 | 2018-07-20 | ||
| PCT/KR2019/008805 WO2020017878A1 (en) | 2018-07-20 | 2019-07-17 | Novel catechol derivatives or salt thereof, processes for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112437773A true CN112437773A (zh) | 2021-03-02 |
| CN112437773B CN112437773B (zh) | 2024-06-11 |
Family
ID=69164482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980048388.3A Active CN112437773B (zh) | 2018-07-20 | 2019-07-17 | 新的儿茶酚衍生物或其盐，其制备方法以及包含其的药物组合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210340119A1 (zh) |
| EP (1) | EP3814340A4 (zh) |
| JP (1) | JP7371082B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200010078A (zh) |
| CN (1) | CN112437773B (zh) |
| AU (1) | AU2019304832A1 (zh) |
| CA (1) | CA3106968A1 (zh) |
| WO (1) | WO2020017878A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230100367A1 (en) * | 2021-08-24 | 2023-03-30 | National Yang Ming Chiao Tung University | Methods of treating cdgsh iron sulfur domain 2 insufficiency-associated disorders |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063742A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Amidino compounds as cysteine protease inhibitors |
| WO2011162267A1 (ja) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | 株式会社 三和化学研究所 | 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 |
| CN104725347A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-24 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类烷氧基取代的含甲氧苯基噻吩酰胺类结构的化合物及用途 |
| CN107922374A (zh) * | 2015-08-21 | 2018-04-17 | 自体吞噬科学有限公司 | 新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物 |
| CN112004807A (zh) * | 2018-06-01 | 2020-11-27 | 自体吞噬科学有限公司 | 新型化合物和包含所述化合物的药物组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003028731A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chk1 kinase inhibitors |
| KR20120131401A (ko) | 2011-05-25 | 2012-12-05 | 울산대학교 산학협력단 | 자가포식작용 촉진제의 신규 용도 |
| KR101731908B1 (ko) | 2015-08-18 | 2017-05-11 | 서울대학교산학협력단 | p62 ZZ 도메인에 결합하는 리간드 또는 아르기닌화된 BiP에 의해 매개되는 오토파지 활성을 통한 신경변성 질환 예방 및 치료 |
| KR101915016B1 (ko) | 2016-07-12 | 2018-11-06 | 연세대학교 산학협력단 | 자가포식 향상물질 및 그 용도 |
-
2019
- 2019-07-17 AU AU2019304832A patent/AU2019304832A1/en not_active Abandoned
- 2019-07-17 KR KR1020190086063A patent/KR20200010078A/ko active Search and Examination
- 2019-07-17 CA CA3106968A patent/CA3106968A1/en active Pending
- 2019-07-17 EP EP19837491.0A patent/EP3814340A4/en active Pending
- 2019-07-17 JP JP2021503013A patent/JP7371082B2/ja active Active
- 2019-07-17 US US17/261,561 patent/US20210340119A1/en active Pending
- 2019-07-17 WO PCT/KR2019/008805 patent/WO2020017878A1/en unknown
- 2019-07-17 CN CN201980048388.3A patent/CN112437773B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063742A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Amidino compounds as cysteine protease inhibitors |
| WO2011162267A1 (ja) * | 2010-06-22 | 2011-12-29 | 株式会社 三和化学研究所 | 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 |
| CN104725347A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-24 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类烷氧基取代的含甲氧苯基噻吩酰胺类结构的化合物及用途 |
| CN107922374A (zh) * | 2015-08-21 | 2018-04-17 | 自体吞噬科学有限公司 | 新型儿茶酚衍生物及含有它的药物组合物 |
| CN112004807A (zh) * | 2018-06-01 | 2020-11-27 | 自体吞噬科学有限公司 | 新型化合物和包含所述化合物的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ELISABETTA BARRESI ET AL.: "Iminothioethers as Hydrogen Sulfide Donors: From the Gasotransmitter Release to the Vascular Effects", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 60, pages 7512 - 7523, XP055675702, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00888 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210340119A1 (en) | 2021-11-04 |
| CN112437773B (zh) | 2024-06-11 |
| JP2021530538A (ja) | 2021-11-11 |
| WO2020017878A1 (en) | 2020-01-23 |
| AU2019304832A1 (en) | 2021-01-21 |
| CA3106968A1 (en) | 2020-01-23 |
| KR20200010078A (ko) | 2020-01-30 |
| EP3814340A4 (en) | 2022-03-09 |
| JP7371082B2 (ja) | 2023-10-30 |
| EP3814340A1 (en) | 2021-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3630755B1 (en) | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds | |
| EA038869B1 (ru) | Кристаллические формы гидрохлорида n-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2h-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида, фармацевтические композиции на их основе и способы их применения | |
| EA032526B1 (ru) | Применение ингибитора кинуренин-3-монооксигеназы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью кинуренин-3-монооксигеназы | |
| CN102811998B (zh) | 新的亲环素抑制剂及其用途 | |
| JP2004067629A (ja) | ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US11820787B2 (en) | Benfotiamine derivatives in the treatment of alzheimer's disease | |
| CN112437773B (zh) | 新的儿茶酚衍生物或其盐，其制备方法以及包含其的药物组合物 | |
| JP5681195B2 (ja) | 縮合チアゾロ及びオキサゾロピリミジノン | |
| AU2004299295A1 (en) | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein B | |
| KR20090033583A (ko) | 글라이신 아릴 아마이드를 포함하는 신규한베타-세크리타제 저해용 화합물 | |
| KR20190032418A (ko) | 보티옥세틴 유사체와 용도 및 이의 제조 | |
| EP4140989A1 (en) | Novel 2-arylthiazole derivative or salt thereof, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same | |
| CN115160193B (zh) | 一种萘磺酰胺类小分子化合物及其应用 | |
| RU2795227C2 (ru) | Новые производные катехола или их соль, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| CN108503584B (zh) | 一种1,2,3,4-四氢喹啉磺酰胺类化合物及其应用 | |
| CN113698390B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN108484640B (zh) | 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂 | |
| CN117479934A (zh) | 用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂 | |
| CN115427407A (zh) | 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| FI62531B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav | |
| CN110713480A (zh) | AChE蛋白降解物及其制备方法和应用 | |
| US11124506B2 (en) | Salts and crystal forms of diaza-benzofluoranthrene compounds | |
| US11541049B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, preparation process and use thereof | |
| KR20090033752A (ko) | 인돌-사이아졸린을 포함하는 신규한 베타-세크리타제저해용 화합물 | |
| WO2024087783A1 (zh) | 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |