JP2021529776A - 抗l1cam抗体及びその使用 - Google Patents
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- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
Abstract
Description
本出願は、2019年6月24日に出願された米国仮特許出願第62/865,871号及び2018年6月29日に出願された韓国特許出願第10−2018−0075955号に対する優先権を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願と共に提出されるASCIIテキストファイルに電子的に提出された配列表の内容(名称:4372_001PC02_SL_ST25.txt、サイズ:82,704バイト、及び作成日:2019年6月27日)は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
L1CAMタンパク質に特異的に結合する抗体は、L1CAMが過剰発現される疾患(例えば、がん)の診断及び予防または治療のために使用され得る。したがって、L1CAMに特異的に結合し、L1CAM活性を調節することが可能である抗体を開発する必要性が存在する。
本開示を通して、「a」または「an」エンティティという用語は、1つ以上のそのエンティティを指し、例えば、「抗体」は、1つ以上の抗体を表すと理解される。したがって、「a」(または「an」)、「1つ以上」、及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
(A)ヒトL1CAM(UniProt ID番号P32004−1、配列番号1)
特定の機能的特徴または特性を特徴とする、抗体、例えば、モノクローナル抗体が本明細書に開示される。例えば、抗体は、哺乳動物(例えば、ヒト及びマウス)L1CAMに特異的に結合し、以下の機能的特性のうちの1つ以上を示す:
(a)mAb417抗体と比較して向上した生産性を示す、
(b)mAb417抗体と比較して、平衡解離定数(KD)によって測定されるように、向上した親和性を示す、
(c)mAb417抗体と比較して向上したPI値を示す、
(d)mAb417抗体と比較して、会合定数(K)によって測定されるように、向上した親和性を示す、
(e)腫瘍を含む疾患もしくは病態を予防及び/もしくは治療する、または
(f)これらの任意の組み合わせ。
本明細書に開示される方法で使用され得る特定の抗体は、実施例1及び実施例2で構築された抗体Ab612、Ab4H5、Ab2C2、Ab4H6、及びAb5D12のCDR及び/または可変領域配列を有する抗体(例えば、モノクローナル抗体)、ならびにそれらの可変領域またはCDR配列に対して少なくとも80%の同一性(例えば、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%の同一性)を有する抗体である。Ab612、Ab4H5、Ab2C2、Ab4H6、及びAb5D12のVHアミノ酸配列は、それぞれ配列番号23、25、27、29、及び31に記載される。Ab612、Ab4H5、Ab2C2、Ab4H6、及びAb5D12のVLアミノ酸配列は、それぞれ配列番号24、26、28、30、及び32に記載される。
(a)配列番号23及び24をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列、
(b)配列番号25及び26をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列、
(c)配列番号27及び28をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列、
(d)配列番号29及び30をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列、または
(e)配列番号31及び32をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR1、及び/または
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR2、及び/または
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH CDR3を含む。
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、及び/または
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(c)配列番号13のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR2、
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH CDR3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(f)配列番号13のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、及び/または
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR2、
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH CDR3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(f)配列番号15のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、及び/または
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR2、
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH CDR3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(f)配列番号17のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、及び/または
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むVH CDR1、
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むVH CDR2、
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むVH CDR3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL CDR1、
(e)配列番号7のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び/または
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む。
本明細書に記載される別の態様は、本明細書に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントのうちのいずれか1つをコードする1つ以上の核酸分子に関する。核酸は、全細胞において、細胞溶解物において、または部分的に精製された形態もしくは実質的に純粋な形態において存在し得る。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、及び当該技術分野において周知の他のものを含む標準的な技法によって、他の細胞成分または他の汚染物質、例えば、他の細胞核酸(例えば、他の染色体DNA、例えば、自然界で単離されたDNAに結合する染色体DNA)またはタンパク質から精製されるときに、「単離される」または「実質的に純粋にされる」。F.Ausubel,et al.,ed.(1987)Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and Wiley Interscience,New Yorkを参照されたい。本明細書に記載される核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり得、イントロン配列を含有することができるか、または含有することができない。ある特定の態様では、核酸はcDNA分子である。
L1CAM(例えば、ヒトL1CAM)に免疫特異的に結合する抗体またはそのフラグメントは、抗体の合成のために当該技術分野において既知の任意の方法によって、例えば、化学合成によって、または組み換え発現技法によって産生され得る。本明細書に記載される方法には、別段の指示がない限り、当該技術分野の技能内の分子生物学、微生物学、遺伝子解析、組み換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチド合成及び修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに関連分野における従来の技法が採用される。これらの技法は、例えば、本明細書で引用される参考文献に記載され、文献で完全に説明される。例えば、Maniatis T et al.,(1982)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press、Sambrook J et al.,(1989),Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Second Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press、Sambrook J et al.,(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY、Ausubel FM et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates);Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons(1987 and annual updates)Gait(ed.)(1984)Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL Press、Eckstein(ed.)(1991)Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,IRL Press、Birren B et al.,(eds.)(1999)Genome Analysis:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。
ある特定の態様では、L1CAM(例えば、ヒトL1CAM)ならびに関連するポリヌクレオチド及び発現ベクターに特異的に結合する、本明細書に記載される抗体(またはその抗原結合フラグメント)を(例えば、組み換え的に)発現する細胞(例えば、宿主細胞)が本明細書に提供される。例えば、哺乳動物細胞における宿主細胞における組み換え発現のための抗L1CAM抗体またはフラグメントをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを含むベクター(例えば、発現ベクター)が本明細書に提供される。本明細書に記載される抗L1CAM抗体(例えば、ヒトまたはヒト化抗体)を組み換え発現するためのかかるベクターを含む宿主細胞もまた、本明細書に提供される。特定の態様では、宿主細胞からかかる抗体を発現することを含む、本明細書に記載される抗体の産生方法が本明細書に提供される。
本明細書に記載される抗L1CAM抗体は、試料試験及びインビボイメージングを含む診断目的に使用することができ、この目的のために、抗体(またはその結合フラグメント)を適切な検出可能な薬剤にコンジュゲートして免疫複合体を形成することができる。診断目的のために、適切な薬剤は、全身イメージングのための放射性同位体、ならびに試料試験のための放射性同位体、酵素、蛍光標識、及び他の好適な抗体タグを含む検出可能な標識である。
本明細書に記載される抗L1CAM抗体は、二重特異性分子を形成するために使用することができる。抗L1CAM抗体、またはその抗原結合部分は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体のための別の抗体またはリガンド)に誘導体化または結合されて、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。例えば、抗L1CAM抗体は、併用治療の潜在的な標的として使用することができる任意のタンパク質に特異的に結合する抗体またはscFvに結合することができる。本明細書に記載される抗体は、実際には、3つ以上の異なる結合部位及び/または標的分子に結合する多重特異性分子を生成するために、2つ以上の他の機能的分子に誘導または結合することができ、かかる多重特異性分子は、本明細書で使用される「二重特異性分子」という用語によって包含されることも意図される。本明細書に記載される二重特異性分子を作成するために、本明細書に記載される抗体は、二重特異性分子が得られるように、1つ以上の他の結合分子、例えば、別の抗体、抗体フラグメント、ペプチド、または結合模倣物に(例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合、または他の方法によって)機能的に結合することができる。
さらに、薬学的に許容される担体と共に製剤化される、本明細書に記載される、抗L1CAM抗体のうちの1つもしくはその組み合わせ、または他の標的に対する抗体との組み合わせ、またはその抗原結合部分(複数可)を含む組成物、例えば、薬学的組成物が本明細書に提供される。かかる組成物は、本明細書に記載される(例えば、2つ以上の異なる)抗体のうちの1つもしくはその組み合わせ、または免疫複合体もしくは二重特異性分子を含むことができる。例えば、本明細書に記載される薬学的組成物は、標的抗原上で異なるエピトープと結合するか、または相補的活性を有する抗体(または免疫複合体もしくは二重特異性抗体)の組み合わせを含むことができる。
本明細書に記載される1つ以上の抗体、もしくはその抗原結合フラグメント、二重特異性分子、またはその免疫複合体を含むキットが本明細書に提供される。特定の態様では、本明細書に記載される薬学的組成物の成分のうちの1つ以上、例えば、本明細書に提供される1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントが充填された1つ以上の容器、任意選択的に使用のための指示を含む薬学的パックまたはキットが本明細書に提供される。いくつかの態様では、キットは、本明細書に記載される薬学的組成物、及び本明細書に記載されるものなどの任意の予防剤または治療剤を含有する。
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される抗L1CAM抗体、抗L1CAM抗体をコードするポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含むベクター、ポリヌクレオチドを含む宿主細胞、抗L1CAM抗体を含む免疫複合体、またはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、対象の治療方法を対象とする。
哺乳動物(例えば、ヒト及びマウス)L1CAM結合ヒト抗体Ab417及びその調製手順は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,777,060号及び国際公開第WO2014/077648号に開示されている。Ab417抗体の生体物理特性を向上させるために、Ab417抗体の可変領域を構成するそれぞれのアミノ酸が、Ab417抗体の結合能力に及ぼす影響を検討した。
実施例1で調製したAb612抗体の親和性及び生体物理特性を向上させるために、Ab612 LCDR3の5つの位置をTRIM(トリヌクレオチド突然変異誘発、ELLA biotech,Germany)によってランダム化した。Ab612のFR1〜FR3の配列を含有するフラグメントAを合成した。無作為化LCDR3を用いてAb612 FR3〜FR4の配列を含有するフラグメントB(5´−TTT AAT TTC CAC TTT AGT TCC CTG CCC GAA CGT CCA CGG X17 X15 X15 X13 X15 TTG CTG ACA ATA ATA GGT GGC AAA ATC TTC−3´)を合成した。Xは、アミノ酸の数を表し、X17は、17個のアミノ酸であり、X15及びX13は、それぞれ15個のアミノ酸及び13個のアミノ酸である。フラグメントA及びフラグメントBを、Phusion High−Fidelity DNAポリメラーゼ(Thermo Fisher Scientific)を有する組み換えPCRによって組み立てた。結果として生じるPCR産物を、PCR精製キット(GeneAll(登録商標))を使用して精製し、BstXI制限酵素(New England Biolabs)で消化し、BstXIで消化したpKRIBB−全GIII−Fab612発現ベクターと1:3のベクター:挿入物のモル比でライゲーションした。DNAを有能なE.coli TG1に電気穿孔した。Ab612変異体Fabライブラリは、5.92×108コロニーを産生した。
哺乳動物細胞についてコドン最適化配列を有する全IgG1にFabを変換するために、リーダー配列を有する重鎖及び軽鎖可変領域をPCRによって増幅し、哺乳動物IgG1発現プラスミドpdCMV−dhfr−Ab612ベクター中のEcoRI及びApaI部位(New England Biolabs)ならびにBsiWI及びHindIII部位(New England Biolabs)にそれぞれサブクローニングした。HEK293F細胞を培養し、ExpiCHOプロトコルに従ってExpiFectamin(Thermo Fisher Scientific)を使用し、IgG1発現プラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクションから7〜14日後、細胞培養上清を遠心分離し、ボトルトップフィルター(0.22μmのPES、Sartorius)を使用して濾過し、それぞれの突然変異体の生産性を、以下の実施例5に記載されるように、ELISAによって既存のAb417抗体の生産性と比較した。
これらの抗体の発現ベクターのプラスミドDNAは、大量に得られ、それぞれ実施例1〜実施例3と同様の方法でExpiCHO細胞内で発現された。細胞培養物を遠心分離して上清を収集した。上清を、ボトルトップフィルター(0.22μmのPES、Sartorius)を使用して濾過し、親和性クロマトグラフィーによって精製した。それぞれの上清を、タンパク質A結合ビーズ(Amicogen)を充填したカラムに適用し、抗体を、0.1Mのクエン酸ナトリウム溶液(pH3.2)を使用してタンパク質Aから溶出した。次いで、1.0MのTris溶液(pH8.0)を、中和のために溶出した抗体に直ちに添加した。精製したIgG1を、sephadex G−25(GE Healthcare)を有するPD−10カラムを使用した透析後、緩衝液(10mMのNapi、5%のソルビトール、0.01%のtween20)中に保管した。精製した抗体の濃度は、モル消滅係数に基づいて、Nanodrop(Thermo Fisher Scientific、Nanodrop 2000)を用いて決定した。精製した抗体を10%のSDS−PAGE及びクーマシー染色に供して、重鎖及び軽鎖の各々がIgG全体として発現され、組み立てられたことを確認した。
ヒトL1CAMに対する精製抗体の親和性を、競合ELISAによって測定した。ヒトL1CAMを1×10−7Mの密度で調製し、0.1%のPBA緩衝液(0.1%のBSAを含有するPBS)溶液を使用して1×10−12Mに段階希釈した。それぞれの抗体を、それらの結合能力に従って、特定の濃度で0.1%のPBA緩衝液中で希釈することによって調製した。希釈した抗原及び抗体を、37℃で3時間、同じ体積比で互いに反応させた。96ウェルプレート(MaxiSorp、Nunc)を、4℃で一晩、100ng/ウェルの濃度の緩衝液(15mMのNa2CO3、34.84mMのNaHCO3、pH9.6)中で希釈した精製ヒトL1 CAMを使用してコーティングした。翌日、Difco脱脂乳(BD)を0.05%のPBS−T緩衝液中に2%の濃度で溶解し、200ulを各ウェルに添加し、続いて37℃で1時間インキュベートした。ウェルを0.05%のPBS−T緩衝液で2回洗浄した。次に、3時間反応させた100ulの抗原/抗体反応物を添加し、室温で1時間反応させた。ウェルを0.05%のPBS−T緩衝液で3回洗浄して、非抗原結合抗体を除去した。ヒト抗体のFc領域を特異的に認識するヤギ抗ヒトIgG(Fc)−HRP(invitrogen、1/10000)を二次抗体として添加し、37℃で1時間反応させた。ウェルを0.05%のPBS−T緩衝液で4回洗浄して、残りの二次抗体を除去した。発色による親和性を調べるために、酵素HRP(二次抗体に共有結合した)の基質としてTMBを含有する100ulの溶液(BD OptEIA、BD)を各ウェルに添加し、室温で5分間インキュベートした。最後に、50ulの2.5M HSO溶液を各ウェルに添加して、酵素反応を終了させた。反応を終了した後、吸光度を450nmにて測定した(VERSAmaxマイクロプレートリーダー、Molecular Devices)。その結果を表9に示す。ヒトL1CAMに対するAb417の親和性は、5×10−10Mであり、Ab612の親和性は、2.6×10−10Mであり、Ab4H5突然変異体の親和性は、6×10−11Mであり、Ab2C2突然変異体の親和性は、5×10−11Mであり、Ab4H6突然変異体の親和性は、6×10−11Mであり、Ab5D12突然変異体の親和性は、1.2×10−10Mであった。Ab417変異体抗体は、Ab417抗体よりもヒトL1CAMに対して約2〜10倍高い結合親和性を示した。
変異体抗体がヒト及びマウスL1CAMに選択的に結合するかどうかを調べるために、様々な種類の細胞を使用してフローサイトメトリーを行った。この点で、比較抗体として、ヒトL1CAM及びマウスL1CAMに結合するAb417抗体を使用した。
HPLCグレードのUPLC溶媒及びPBSは、それぞれFisher Scientific(Fair Lawn,NJ,USA)及びGIBCO(St.Louis,MO,USA)から購入した。サイズ排除クロマトグラフィーを、Biosuit高分解能SECカラム(7.5×300mm、250Å粒径)で抗体試料を分離するために使用した。試料を、イソクラティックフローでPBS pH7.4を使用して分離した。Waters(登録商標)e2695分離モジュールを実験に使用し、2489UV/Vis検出器は、280nmで吸光度を監視した。サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(SEC−HPLC)分析は、Ab417が広いピークを有する高分子量凝集体及び低分子フラグメントを有していたにもかかわらず(図2A)、変異体抗体がモノマーピークを呈することを示した(図2B〜図2F)。
ヒトL1CAMに対するAb417及びAb417変異体の親和性を、Octet RED384(ForteBio)を使用してBLIによって検査した。親和性分析のために、抗体を、PBSに0.1%のBSAを添加することによって調製したPBA溶液で希釈した。ヒトL1CAMを50、25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.78125、または0nMの濃度のPBAで段階希釈した後、200ulの希釈L1CAMを不透明な96ウェルプレートに添加して光透過を防止した。AHC(抗ヒトIgG Fc捕捉)センサチップを使用して、センサチップをPBA溶液、抗体、PBA溶液、抗原、及びPBA溶液にこの順序で移しながら、抗体及び抗原の会合及び解離時に生じる屈折率の変化を調べることによって、抗体の抗原への結合動態を分析した。
中性コーティングされたキャピラリーを有するSciex PA800プラス機器(Sciex PN477441)を使用して、Ab417及びその突然変異体のキャピラリー等電点電気泳動(cIEF)を行った。全ての実験は、三連複で行った。それぞれの材料のPI値を、32Karatソフトウェアを使用して決定した。表11は、Ab417抗体のpI値が9.62であり、Ab612のpI値が9.25であり、Ab4H5のpI値が8.96であり、Ab2C2のpI値が8.96であり、Ab4H6のpI値が9.03であり、Ab5D12のpI値が9.04であったことを示す。
Ab612抗体の抗腫瘍効果を調査するために、雄のBalb/cヌードマウスに、ヒト由来胆管癌細胞株Choi−CKを移植した。構築したChoi−Ck腫瘍組織(3×3×3mm3)をマウスの背部に接種した。腫瘍体積が100mm3(群あたりn=8)に達した後、10mg/kgの用量のAb417抗体、10mg/kgの用量のAb612抗体、3.3mg/kgの用量の対照hFc抗体、及び陰性対照(PBS)または(ビヒクル)を週に3回、3週間にわたって静脈内注射した。腫瘍体積、マウスの体重、及び腫瘍重量を測定し、それぞれ図1A〜図1Cに示す。
Claims (80)
- 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む参照抗体と同じL1細胞接着分子(L1CAM)エピトープに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
(a)前記参照抗体の前記VHが、配列番号23を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号24を含む、
(b)前記参照抗体の前記VHが、配列番号25を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号26を含む、
(c)前記参照抗体の前記VHが、配列番号27を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号28を含む、
(d)前記参照抗体の前記VHが、配列番号29を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号30を含む、または
(e)前記参照抗体の前記VHが、配列番号31を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号32を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH相補性決定領域1(CDR1)、VH CDR2、及びVH CDR3、ならびにVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/またはVL CDR3中の少なくとも1つのアミノ酸が、mAb417抗体の前記VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/またはVL CDR3とは異なり、
前記mAb417抗体の前記VH CDR1が、RFGMH(配列番号2)を含み、
前記mAb417抗体の前記VH CDR2が、FISNDGSNKYYADSVKG(配列番号9)を含み、
前記mAb417抗体の前記VH CDR3が、GRAYGSGSLFDP(配列番号10)を含み、
前記mAb417抗体の前記VL CDR1が、RASRTISIYVN(配列番号6)を含み、
前記mAb417抗体の前記VL CDR2が、AASNLHS(配列番号7)を含み、
前記mAb417抗体の前記VL CDR3が、QQSIGRGVVT(配列番号11)を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - L1細胞接着分子(L1CAM)エピトープへの結合について、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む参照抗体と交差競合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
(a)前記参照抗体の前記VHが、配列番号23を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号24を含む、
(b)前記参照抗体の前記VHが、配列番号25を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号26を含む、
(c)前記参照抗体の前記VHが、配列番号27を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号28を含む、
(d)前記参照抗体の前記VHが、配列番号29を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号30を含む、または
(e)前記参照抗体の前記VHが、配列番号31を含み、前記参照抗体の前記VLが、配列番号32を含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH相補性決定領域1(CDR1)、VH CDR2、及びVH CDR3、ならびにVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/またはVL CDR3中の少なくとも1つのアミノ酸が、mAb417抗体の前記VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及び/またはVL CDR3とは異なり、
前記mAb417抗体の前記VH CDR1が、RFGMH(配列番号2)を含み、
前記mAb417抗体の前記VH CDR2が、FISNDGSNKYYADSVKG(配列番号9)を含み、
前記mAb417抗体の前記VH CDR3が、GRAYGSGSLFDP(配列番号10)を含み、
前記mAb417抗体の前記VL CDR1が、RASRTISIYVN(配列番号6)を含み、
前記mAb417抗体の前記VL CDR2が、AASNLHS(配列番号7)を含み、
前記mAb417抗体の前記VH CDR3が、QQSIGRGVVT(配列番号11)を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR2にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR2が、残基5にグルタミンを含む、請求項2または3に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR1にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR1が、残基8にセリンを含む、請求項2〜4のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3が、残基8にプロリンを含む、請求項2〜5のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3が、それぞれ残基3〜9にアラニン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トレオニン、プロリン、及びトリプトファンを含む、請求項2〜6のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3が、それぞれ残基3〜9にアラニン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、プロリン、及びトリプトファンを含む、請求項2〜7のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3が、それぞれ残基4〜9にロイシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、及びトリプトファンを含む、請求項2〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記少なくとも1つのアミノ酸差が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3にあり、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3が、それぞれ残基4〜9にロイシン、バリン、トリプトファン、チロシン、プロリン、及びトリプトファンを含む、請求項2〜9のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VL CDR3が、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、または配列番号21を含む、請求項2〜10のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR1が、RFGMH(配列番号2)を含む、請求項2〜11のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR2が、FISNEGSNKYYADSVKG(配列番号10)を含む、請求項2〜12のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VH CDR3が、GRAYGSGSLFDP(配列番号4)を含む、請求項2〜13のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VL CDR1が、RASRTISSYVN(配列番号12)を含む、請求項2〜14のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VL CDR2が、AASNLHS(配列番号7)を含む、請求項2〜15のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VL CDR3が、QQSIGRGPVT配列番号13を含む、請求項2〜16のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、前記軽鎖CDR3が、QQSIGRGPVT(配列番号13)を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、前記軽鎖CDR3が、QQAGFYTPWT(配列番号15)を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、前記軽鎖CDR3が、QQAGFYSPWT(配列番号17)を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、前記軽鎖CDR3が、QQSLHFYPWT(配列番号19)を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびに軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、前記軽鎖CDR3が、QQSLVWYPWT(配列番号21)を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、
(a)前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、向上した生産性を示す、
(b)前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、平衡解離定数(KD)によって測定される向上した親和性を示す、
(c)前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、向上したPI値を示す、
(d)前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、会合定数(K)によって測定される向上した親和性を示す、または
(e)それらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の特徴を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記mAb417抗体と比較して向上した生産性を示す、請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記向上した生産性が、実施例3に従って発現された場合、少なくとも55mg/L、少なくとも56mg/L、少なくとも57mg/L、少なくとも58mg/L、少なくとも59mg/L、少なくとも約60mg/L、少なくとも約61mg/L、少なくとも約62mg/L、少なくとも約63mg/L、少なくとも約64mg/L、少なくとも約65mg/L、少なくとも約66mg/L、少なくとも約67mg/L、少なくとも約68mg/L、少なくとも約69mg/L、少なくとも約70mg/L、少なくとも約71mg/L、少なくとも約72mg/L、少なくとも約73mg/L、少なくとも約74mg/L、少なくとも約75mg/L、少なくとも約76mg/L、少なくとも約77mg/L、少なくとも約78mg/L、少なくとも約79mg/L、少なくとも約80mg/L、少なくとも約81mg/L、少なくとも約82mg/L、少なくとも約83mg/L、少なくとも約84mg/L、または少なくとも約85mg/Lである、請求項24に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記mAb417抗体と比較して向上したKDを示す、請求項1〜25のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記向上したKDが、2.6×10−10M未満、2.5×10−10M未満、2.0×10−10M未満、1.5×10−10M未満、1.0×10−10M未満、9×10−11M未満、8×10−11M未満、7×10−11M未満、6×10−11M未満、5×10−11M未満、4×10−11M未満、3×10−11M未満、2×10−11M未満、1×10−11M未満、9×10−12M未満、8×10−12M未満、7×10−12M未満、6×10−12M未満、5×10−12M未満、4×10−12M未満、3×10−12M未満、2×10−12M未満、1×10−12M未満、9×10−13M未満、または8×10−13M未満である、請求項26に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記mAb417抗体と比較して向上した親和性(K)を示す、請求項1〜27のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記向上した親和性(K)が、5×10−10M未満、4×10−10M未満、3×10−10M未満、2×10−10M未満、1.0×10−10M未満、9×10−11M未満、8×10−11M未満、7×10−11M未満、6×10−11M未満、5×10−11M未満、4×10−11M未満、3×10−11M未満、2×10−11M未満、1×10−11M未満、9×10−12M未満、8×10−12M未満、7×10−12M未満、6×10−12M未満、5×10−12M未満、4×10−12M未満、3×10−12M未満、2×10−12M未満、1×10−12M未満、9×10−13M未満、または8×10−13M未満である、請求項28に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記mAb417抗体と比較して向上したPI値を示す、請求項1〜29のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記向上したPI値が、9.6未満、9.5未満、9.4未満、9.3未満、9.2未満、9.1未満、9.0未満、8.9未満、8.8未満、8.7未満、8.6未満、8.5未満、8.4未満、8.3未満、8.2未満、8.1未満、8.0未満、7.9未満、7.8未満、7.7未満、または7.6未満である、請求項30に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- L1CAMに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH CDR1、CDR2、及びCDR3、ならびにVL CDR1、CDR2、及びCDR3を含み、
前記VH CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRFGMH(配列番号2)、FISNEGSNKYYADSVKG(配列番号10)、及びGRAYGSGSLFDP(配列番号4)を含み、
前記VL CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRASRTISSYVN(配列番号12)、AASNLHS(配列番号7)、及びQQSIGRGPVT(配列番号13)を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - L1CAMに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH CDR1、CDR2、CDR3、及びVL CDR1、CDR2、CDR3を含み、
前記VH CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRFGMH(配列番号2)、FISNEGSNKYYADSVKG(配列番号10)、及びGRAYGSGSLFDP(配列番号4)を含み、
前記VL CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRASRTISSYVN(配列番号12)、AASNLHS(配列番号7)、及びQQAGFYSPWT(配列番号17)を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - L1CAMに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH CDR1、CDR2、CDR3、及びVL CDR1、CDR2、CDR3を含み、
前記VH CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRFGMH(配列番号2)、FISNEGSNKYYADSVKG(配列番号10)、及びGRAYGSGSLFDP(配列番号4)を含み、
前記VL CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRASRTISSYVN(配列番号12)、AASNLHS(配列番号7)、及びQQAGFYTPWT(配列番号17)を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - L1CAMに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH CDR1、CDR2、CDR3、及びVL CDR1、CDR2、CDR3を含み、
前記VH CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRFGMH(配列番号2)、FISNEGSNKYYADSVKG(配列番号10)、及びGRAYGSGSLFDP(配列番号4)を含み、
前記VL CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRASRTISSYVN(配列番号12)、AASNLHS(配列番号7)、及びQQSLHFYPWT(配列番号19)を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - L1CAMに特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、VH CDR1、CDR2、CDR3、及びVL CDR1、CDR2、CDR3を含み、
前記VH CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRFGMH(配列番号2)、FISNEGSNKYYADSVKG(配列番号10)、及びGRAYGSGSLFDP(配列番号4)を含み、
前記VL CDR1、CDR2、及びCDR3が、それぞれRASRTISSYVN(配列番号12)、AASNLHS(配列番号7)、及びQQSLVWYPWT(配列番号19)を含む、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記VHが、EVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRFGMHWVRQAPGKGLEWVAFISNEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSANTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRAYGSGSLFDPWGQGTLVTVSS(配列番号23)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VLが、DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTISSYVNWYRQRPGKAPESLIYAASNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSIGRGPVTFGQGTKLEIK(配列番号24)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、EVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRFGMHWVRQAPGKGLEWVAFISNEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSANTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRAYGSGSLFDPWGQGTLVTVSS(配列番号27)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VLが、DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTISSYVNWYRQRPGKAPESLIYAASNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAGFYSPWTFGQGTKLEIK(配列番号28)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、EVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRFGMHWVRQAPGKGLEWVAFISNEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSANTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRAYGSGSLFDPWGQGTLVTVSS(配列番号25)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VLが、DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTISSYVNWYRQRPGKAPESLIYAASNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAGFYTPWTFGQGTKLEIK(配列番号26)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、EVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRFGMHWVRQAPGKGLEWVAFISNEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSANTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRAYGSGSLFDPWGQGTLVTVSS(配列番号29)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜42のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VLが、DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTISSYVNWYRQRPGKAPESLIYAASNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSLHFYPWTFGQGTKLEIK(配列番号30)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜43のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VHが、EVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRFGMHWVRQAPGKGLEWVAFISNEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSANTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRAYGSGSLFDPWGQGTLVTVSS(配列番号31)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜44のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記VLが、DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRTISSYVNWYRQRPGKAPESLIYAASNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSLVWYPWTFGQGTKLEIK(配列番号32)として記載されるアミノ酸配列と、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または約100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜45のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VHが、配列番号23を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VLが、配列番号24を含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VHが、配列番号25を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VLが、配列番号26を含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VHが、配列番号27を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VLが、配列番号28を含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VHが、配列番号29を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VLが、配列番号30を含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VHが、配列番号31を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記VLが、配列番号32を含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む、L1CAMに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記HCが、配列番号38を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記LCが、配列番号39を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む、L1CAMに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記HCが、配列番号40を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記LCが、配列番号41を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む、L1CAMに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記HCが、配列番号42を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記LCが、配列番号43を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む、L1CAMに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記HCが、配列番号44を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記LCが、配列番号45を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖(HC)及び軽鎖(LC)を含む、L1CAMに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記HCが、配列番号46を含み、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記LCが、配列番号20を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、それらの変異体、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜56のいずれか1項に記載の抗体。
- キメラ抗体、ヒト抗体、またはヒト化抗体である、請求項1〜57のいずれか1項に記載の抗体。
- Fab、Fab´、F(ab´)2、Fv、または一本鎖Fv(scFv)を含む、請求項1〜56のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体をコードする、核酸。
- 請求項60に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項61に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 組織培養におけるE.coli、Pseudomonas、Bacillus、Streptomyces、酵母、CHO、YB/20、NS0、PER−C6、HEK−293T、NIH−3T3、HeLa、BHK、Hep G2、SP2/0、R1.1、B−W、L−M、COS1、COS7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆虫細胞、及びヒト細胞からなる群から選択される、請求項63に記載の宿主細胞。
- 薬剤に結合される、請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、免疫複合体。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、及び抗原に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、二重特異性または多重特異性抗体。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体、請求項60に記載の核酸、請求項61に記載のベクター、請求項62もしくは63に記載の細胞、請求項64に記載の免疫複合体、または請求項65に記載の二重特異性もしくは多重特異性抗体、及び担体を含む、組成物。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体、請求項60に記載の核酸、請求項61に記載のベクター、請求項62もしくは63に記載の細胞、請求項64に記載の免疫複合体、または請求項65に記載の二重特異性もしくは多重特異性抗体、及び使用説明書を含む、キット。
- 請求項60に記載の核酸または請求項61に記載のベクターを含む、免疫細胞。
- T細胞またはNK細胞である、請求項68に記載の免疫細胞。
- 請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含むキメラ抗原受容体を含む、請求項68または69に記載の免疫細胞。
- ヒトL1CAMタンパク質に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの産生方法であって、請求項62または63に記載の細胞を好適な条件下で培養することと、前記抗体を単離することと、を含む、前記方法。
- 疾患または病態の治療を必要とする対象における疾患または病態の治療方法であって、請求項1〜59のいずれか1項に記載の抗体、請求項60に記載の核酸、請求項61に記載のベクター、請求項62もしくは63に記載の細胞、請求項64に記載の免疫複合体、請求項65に記載の二重特異性もしくは多重特異性抗体、請求項66に記載の組成物、または請求項68〜70のいずれか1項に記載の免疫細胞を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または病態が、腫瘍を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記腫瘍が、胆管癌、黒色腫、膵臓癌、神経膠腫、乳癌、リンパ腫、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、線維肉腫、結腸腺癌、肝臓癌、または卵巣癌を含む、請求項72または73に記載の方法。
- 前記腫瘍が、胆管癌である、請求項74に記載の方法。
- 前記抗体、前記核酸、前記ベクター、前記細胞、前記免疫複合体、前記二重特異性もしくは多重特異性抗体、前記組成物、または前記免疫細胞が、前記腫瘍の成長を抑制する、請求項72〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体、前記核酸、前記ベクター、前記細胞、前記免疫複合体、前記組成物、または前記免疫細胞が、免疫細胞の前記腫瘍への浸潤を増強する、請求項72〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 追加の治療剤を投与することを含む、請求項72〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、化学療法、免疫療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項79に記載の方法。
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