JP2021524746A - 抗−b7−h3抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、以下の組み合わせのうちの1つであり:CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号1、5および10の組み合わせ;CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号2、6および11の組み合わせ;CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、7および12の組み合わせ、CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号1、8および13の組み合わせ;CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号4、9および14の組み合わせ、またはCDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、68および12の組み合わせ;および
前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、以下の組み合わせのうちの1つである:CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号15、20および25の組み合わせ;CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号16、21および26の組み合わせ;CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、22および27の組み合わせ;CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号18、23および28の組み合わせ;CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号19、24および29の組み合わせ、またはCDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、69および27の組み合わせ。
(a)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号1、5および10、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号15、20、および25;
(b)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号2、6および11、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号16、21、および26;
(c)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、7および12、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、22、および27;
(d)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号1、8および13、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号18、23、および28;
(e)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号4、9および14、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号19、24、および29;
(f)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、68および12、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、22、および27;または
(g)CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、68および12、かつ、CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、69および27。
本明細書において、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、単一または二重鎖のヌクレオチドポリマーを含む。このようなポリヌクレオチドを含む前記ヌクレオチドは、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチド、またはこれらの変形した形態であってもよい。
本願は、B7−H3タンパク質の細胞外領域に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を開示する。前記抗体または抗原結合断片は、マウスおよびサルB7−H3タンパク質の細胞外領域に交差反応性を有する。
前記抗体または抗原結合断片は、特にB7−H3抗原に対する特異性および抗体治療剤/診断剤としての使用に適切な親和度を有する。一実施形態において、表5によれば、前記凝集体に対する親和度はKD<1.0x10−9Mであり;他の実施形態では、KD≦1.0x10−10Mである。前記親和度を有する前記抗体または抗原結合断片は、低い親和度を有する抗体、例えば、10−7M以上の親和度を有する抗体に比べて、投与量が少ないという利点がある。これは、例えば、抗体を限定するものではないが、皮下注射のようなより簡単な方式で投与するにもかかわらず、十分な効能が得られるため、臨床的に大きなメリットがある。
本願は、前記表2aおよび表2bに示すような、前記抗体の軽鎖可変領域または抗体の重鎖可変領域および免疫機能性断片、誘導体、突然変異タンパク質および前記軽鎖および重鎖可変領域の変異体を含む抗体(およびこれに相応する核酸配列)に関する。重鎖および軽鎖の前記可変領域が多様に結合した前記抗体は「VHx/VLy」で表してもよく、前記「x」は重鎖可変領域の配列番号、「y」は軽鎖可変領域の配列番号に相当する。一実施形態において、前記可変領域は、下記の組み合わせを含むことができ、これに限定されるものではない:VH30/VL35、VH30/VL36、VH30/VL37、VH30/VL38、VH30/VL39、VH30/VL71、VH31/VL35、VH31/VL36、VH31/VL37、VH31/VL38、VH31/VL39、VH31/VL71、VH32/VL35、VH32/VL36、VH32/VL37、VH32/VL38、VH32/VL39、VH32/VL71、VH33/VL35、VH33/VL36、VH33/VL37、VH33/VL38、VH33/VL39、VH33/VL71、VH34/VL35、VH34/VL36、VH34/VL37、VH34/VL38、VH34/VL39、VH34/VL71、VH70/VL35、VH70/VL36、VH70/VL37、VH70/VL38、VH70/VL39、またはVH70/VL71。
先に言及されたような前記多様な可変領域の多様な組み合わせは、完全な抗体およびscFVなどを含む多様な形態の抗体に使用可能である。
本明細書に開示された前記抗体は、1つ以上のCDRがグラフト、挿入および/または連結されたポリペプチドである。一実施形態において、前記抗体は、1、2、3、4、5または6個のCDRを有することができる。したがって、前記抗体は、例えば、1つの重鎖CDR1(「CDRH1」)、および/または1つの重鎖CDR2(「CDRH2」)、および/または1つの重鎖CDR3(「CDRH3」)、および/または1つの軽鎖CDR1(「CDRL1」)、および/または1つの軽鎖CDR2(「CDRL2」)、および/または1つの軽鎖CDR3(「CDRL3」)を有することができる。
前記自然的にまたは非自然的に生じる抗体のCDRの構造および特徴は先に言及した通りである。簡単に、典型的な抗体において、前記CDRは、抗原結合および認識に関与する領域からなる重鎖および軽鎖可変領域のフレームワークで構成される。前記可変領域は、フレームワーク内に3個の重鎖CDRおよび/または3個の軽鎖を含む。前記CDRは決定可能であり、前記アミノ酸残基は、Kabat定義(Kabat et al.,(1983)U.S.Dept.of Health and Human Services、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」)、Chothia(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917(1987))またはOPALライブラリーに関連する方式(Hye Young Yang et.al.,2009Mol.Cells27:225)により重鎖および軽鎖またはこれらの可変領域で番号づけられる。しかし、本明細書に開示された前記CDRは、抗体結合ドメインの典型的な抗体構造を定義するために使用され、また、本明細書に開示されたように、他の多様なポリペプチド構造に含まれて使用される。
本明細書に開示された前記抗体は、B7−H3に結合する単クローン抗体を含む。特に、B7−H3の細胞外領域を特異的に認識するヒト単クローン抗体を含み、マウスおよびサルB7−H3に対する交差反応性を示す。
前記抗体は、多様な目的のために多様な方式で変形できる。キメラ抗体は、異なる抗体に由来するポリペプチド断片が共有結合で連結されて免疫学的に機能的な軽鎖、重鎖またはその断片を形成する抗体である。一般に、前記キメラ抗体の軽鎖および/または重鎖の一部分は、特定の種または特定の綱またはサブタイプに属する配列であり、残りの配列は、他の種または他の綱またはサブタイプに属する。キメラ抗体の製造方法について、例えば、U.S.patent第4,816,567号;およびMorrison et al.,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851−6855を参照することができる。CDR移植(grafting)は、例えば、U.S.patent第6,180,370号、第5,693,762号、第5,693,761号、第5,585,089号および第5,530,101号を参照することができる。
完全ヒト抗体も開示される。特定の抗原に特異的な完全ヒト抗体は、ヒトを抗原に露出させずに製造することができる。
本明細書に開示された前記抗体はまた、本明細書に開示された前記抗体の変異体である。例えば、抗原の一部は、前記開示された重鎖または軽鎖、可変領域またはCDR配列の残基のうちの1つ以上に保存的アミノ酸置換を含む。前記保存的アミノ酸置換は、ポリペプチドまたは抗原性に実質的に影響を与えない置換を意味する。一実施形態において、前記保存的アミノ酸置換は、下記のアミノ酸分類のうち同一の分類に属する他の残基への置換を称する。自然的に発生するアミノ酸は、以下のような側鎖特性の共通特性により分類される:1)疎水性:ノルロイシン(norleucine)、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile);2)中性、親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln);3)酸性:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu);4)基本:ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg);5)鎖方向に影響を与える残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro);および6)芳香族性:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)。
一部の実施形態において、前記抗体または抗原結合断片は、1つ以上の標識(label)を含むことができる。「標識」は、任意の検出可能な物質を意味する。適切な標識グループの例は、放射線同位元素または放射線核種(例:3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、蛍光性グループ(例:FITC、ローダミン(rhodamine)、ランタン族蛍光体(lanthanoid fluorescent substance))、酵素グループ(例:ホースラディッシュペルオキシダーゼ(horse radish peroxidase)、β−ガラクトシダーゼ(β−galactosidase)、ルシフェラーゼ(luciferase)、アルカリ性ホスファターゼ(alkaline phosphatase))、化学発光性グループ、ビオチニルグループ、または2次レポーターによって認識される特定のポリペプチドエピトープ(例えば、ロイシンジッパー対配列(leucine zipper pair sequence)、2次抗体結合部位(secondary antibody binding site)、金属結合ドメイン(metal binding domain)、エピトープタグ(epitope tag))を含み、これに限定されない。一部の実施形態において、前記標識化グループは、潜在的な立体化グループは潜在的な立体障害(steric hinderance)を減少させるために多様な長さのスペースアーム(space arm)を介して抗体にカップリングされる。タンパク質を標識化するための多様な方法は前記技術分野で公知であり、前記技術分野における通常の技術者であれば、特定の目的のために適切な標識および適切な方法を選択するであろう。
一側面において、本願は、特定の混成化条件で本明細書に開示された核酸に混成される核酸に関する。前記核酸の混成化方法は、前記技術分野で広く公知である。例えば、Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,N.Y.(1989),6.3.1−6.3.6を参照することができる。本明細書において、厳しい混成化条件は5x塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(sodium chloride/sodium citrate、SSC)を含む前洗浄溶液、0.5%SDS、1.0mM EDTA(pH8.0);約50%ホルムアミドの混成化緩衝剤、6xSSC、および55℃の混成化温度(または他の類似する混成化溶液、例えば、50%ホルムアミドを含む溶液、42℃の混成化温度)、および0.5xSSC、0.1%SDSで60℃の洗浄条件を使用する。前記厳しい混成化条件は、45℃で6xSSC、その後に、68℃で0.1xSSC、そして0.2%SDSで1回以上の洗浄によって混成化される。さらに、前記技術分野における通常の技術者は、配列間で少なくとも65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%または99%同一のヌクレオチド配列を含む核酸が典型的に互いに混成化された状態を維持するのに必要な適切な混成化条件を選択するであろう。
抗体を用いた治療方法も提供される。一実施形態において、前記抗体は患者に提供される。前記抗体は、一実施形態において、癌細胞表面、癌血管新生血管または抗原提示細胞(antigen presenting cell)で発現するヒトB7−H3に結合してT細胞の免疫チェックポイントを抑制して、T細胞を活性化させる。前記抗体は、癌細胞表面または癌血管新生血管で発現するヒトB7−H3に結合して癌細胞の成長を抑制する。一実施形態において、前記抗体は、CAR−TまたはCAR−NKなどのような細胞治療剤の表面で発現し、前記抗体は、ヒトB7−H3に結合して前記細胞治療剤を前記癌細胞に特異的に伝達して、前記癌細胞の死滅を誘導する。一実施形態において、前記抗体は、抗癌免疫抗体と組み合わせて使用可能であり、これによって前記T細胞の活性により癌を抑制することができる。
実施例1:抗体の製造
実施例1−1:抗原の製造
抗−B7−H3抗体製造のためのファージディスプレイ(phage display)の実行に使用される抗原を購入して使用した。ヒトB7−H3の場合、NP_001019907.1のアミノ酸配列1番〜461番を含み、C末端にヒスチジン−タグ(His tag)が結合している組換えB7−H3タンパク質(2318−B3/CF、R&D Systems)を使用した。
ライブラリーファージの製造
多様な抗原に対する結合の可能性を有しているヒト由来scFv(単鎖可変断片)ライブラリー(Mol.Cells OT、225−235、February28、2009)遺伝子を有する大腸菌(E.coli)を2X YT(Amresco、J902−500G)、アンピシリン(ampicillin)が100μg/ml、2%のグリコース(sigma、G7021)を含む培地に2x1010個を接種し、37℃で2時間〜3時間培養して、OD600値が0.5〜0.7となるようにした。培養された大腸菌にヘルパーファージ(helper phage)を感染させた後、2X YT[2X YT、アンピシリン100μg/ml、1mM IPTG(Duchefa、I1401)]培地に30℃で16時間培養して、ファージパッケージング(phage packaging)を誘導した。次いで、培養された細胞を4℃、4500rpmの条件で20分間遠心分離した後、4%PEG8000(sigma、P2139)と3%NaCl(Samchun、S2097)を上澄液に入れてよく溶かした後、氷上で1時間反応させた。再び4℃、8000rpmの条件で遠心分離した後、PBS(Phosphate buffered saline、Gibco 10010−023)をペレットに添加して懸濁させた。前記懸濁液を4℃、1200rpmの条件で10分間遠心分離させた後、前記上澄液を新しいチューブに移して、使用時まで4℃で保管した。
ヒトB7−H3タンパク質と結合する抗体を選別するために、実施例101のヒスチジン−タグ(His−tag)が結合している前記組換えB7−H3タンパク質を用いて、下記のようなパニングを計3回進行させた。
前記パニングにより得られた前記ファージプールからヒトB7−H3タンパク質に特異的に結合する単クローン抗体を選別するために、下記のような実験を行った。
実施例2−1:抗B7−H3 scFvの全体IgG形態へのクローニング
実施例1で確保したそれぞれのヒトB7−H3特異的単クローン抗体のファージ抗体を全体IgG形態に変換するために、実施例1で確保した各クローンの重鎖および軽鎖可変領域をコーディングする核酸を合成した(Genotech、Korea)。重鎖および軽鎖不変領域(それぞれ配列番号:60and64)のタンパク質のヒトIgG1のサブタイプをコーディングする遺伝子(重鎖不変領域の配列番号:61(C41、D8G、10F11、D8G M1、D8G M3クローン)、62(B5クローン)、63(F6Vクローン)、および軽鎖可変領域65(C41、D8G、10F11、D8G M1、D8G M3クローン)、66(B5クローン)および67(F6Vクローン))を合成して、前記各重鎖および軽鎖可変領域をコーディングする核酸と連結した。各抗体の軽鎖および重鎖をコーディングする前記核酸をそれぞれpcDNA3.1ベースの発現ベクターにクローニングし、CHO−Sなどの哺乳動物細胞株で核酸抗体をコーディングするベクターを得た。また、既存の抗−B7−H3抗体のEnoblituzumabを比較群の抗体として使用するために、前記抗体の可変領域配列を特許(US8,802,091))から得、前記遺伝子を確保して、上述した方法と同一にクローニングして、84Dと名付けて使用した。
前記抗−B7−H3抗体の発現は、Theremo社で開発したExpiCHO−STM(Thermo Fisher、A29127)細胞を用い、ExpiCHOTM Expression System Kit(Thermo Fisher、A29133)のプロトコルに従って前記抗体の発現を行った。
製造方法を簡略に説明すれば、ExpiCHO−S細胞は、8%CO2、37℃の条件の振盪培養器(shaking incubator)で120rpmの条件で培養された。形質感染当日、ExpiCHO−S細胞を6*106細胞/mlの細胞濃度でExpiCHOTM発現培地(Thermo Fisher、A2910001)を添加して希釈し製造した。
平衡緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.5、100mM NaCl)をMab選択器(GE healthcare、5ml)に通過させて平衡化させた後、実施例2−2の前記培養液をカラム(Mab selectsure(GE healthcare、5ml))に通過させて発現した抗体がカラムに結合するようにした。この後、50mM Na−citrate(pH3.4)、100mM NaCl溶液で溶出させた後、1M Tris−HCl(pH9.0)を用いて中和させて、最終pHが7.2となるようにした。緩衝液をPBS(phosphate buffered saline、pH7.4)に交換した。
実施例3−1:抗B7−H3 IgG抗体の組換えB7−H3抗原に対する結合特異性の分析(ELISA)
実施例1および2で選別して製造した抗B7−H3 IgG抗体のB7−H3抗原に対する特異的結合能力を確認するために、ELISAに基づいた溶液結合実験を行った。
B7ファミリータンパク質は、互いに20〜40%のアミノ酸の同一性を共有し、免疫グロブリンドメインの反復性のような構造的関連性を有する。そのため、本明細書の抗−B7−H3抗体が他のB7ファミリータンパク質ではないB7−H3タンパク質に特異的に結合するか否かを下記のように分析した。
ヒトに臨床を進行させる前に、前記抗−B7−H3抗体の抗体効能および免疫調節活性を推定するには、齧歯類または霊長類モデルの推定が重要である。ヒトB7−H3の配列は、サルおよびマウスと90%以上の同一性を共有する。実施例2で製造された本願の抗−B7−H3抗体のマウスまたはサルB7−H3に対する交差反応性は、下記のようなELISA分析法で分析した。
この後、FACS分析により、実施例2で製造された本願の抗−B7−H3抗体が細胞表面に発現したヒトB7−H3に結合する能力を測定した。
この後、FACS分析により、本願の抗−B7−H3抗体が多様な癌細胞株で細胞表面発現B7−H3に結合するか否かを確認した。
(N/D:決定されない状態)
この後、FACS分析により、本明細書の抗B7−H3の細胞表面発現マウスB7−H3に対する結合能力を測定した。実施例3−3において抗−B7−H3抗体がヒトB7−H3およびマウスB7−H3組換えタンパク質ともに結合していることを、ELISA方法により確認した。It was confirmed that the anti−B7−H3 antibody bound to human B7−H3 and mouse B7−H3 recombinant proteins both through ELISA method in Example3−3。本明細書の前記抗−B7−H3抗体がマウス癌細胞株の細胞表面に発現するマウスB7−H3に結合するか否かを確認するために、マウス由来癌細胞株のCT26(Mus mesculus colon carcinoma、ATCCR CRL−2638TM)、B16F10(Mus musculus skin melanoma、ATCCR CRL−6475TM)、TC−1(Mus musulus Lung tumor、ATCCR CRL−2493TM)細胞株を使用した。
前記B7−H3単クローン抗体を処理した実験群のピークシフト値を、陰性対照群のピークシフト値と比較した。その結果は図7に記載した。FACS方法を利用した測定結果、本明細書の抗−B7−H3抗体が細胞表面に発現したマウスB7−H3に特異的に結合することを確認した。
抗原B7−H3および抗−B7−H3抗体の結合親和度はSPR方法で測定した。まず、1X HBS−EP緩衝液に希釈した抗−B7−H3抗体を60秒の接触時間、60秒の安定化時間および流速30μl/minでProtein Aチップ(GE healthcare、Cat.No.29127556)に50RUとなるようにキャプチャした。1X HBS−EPバッファーを用いて、前記抗原B7−H3(R&D systems、2318−B3−050/CF)を100nMから3.125nMまで2倍ずつ段階的に希釈して用意した。この時、ブランク(blank)に1X HBS−EPバッファーを追加して用意した。前記抗−B7−H3抗体をキャプチャしたチップ上に用意した抗原B7−H3を流速30μl/minでassociation時間60秒、dissociation時間180秒間流した。再生は10mMグリシン−HCl pH1.5(GE healthcare、Cat.No.BR100354)を流速30μl/minでcontact時間30秒にした。前記結果は表7に記載した。
前記抗−B7−H3抗体の抗体依存性細胞媒介細胞毒性能力はADCC Reporter Bioassay(Promega、G7018)キットを用いて確認した。前記実験方法を前記製造業者のプロトコルに従って行った。
実施例6−1.ヒト末梢血液単核球細胞(PBMC)におけるB7−H3タンパク質によるT細胞の活性抑制効果の測定
B7−H3は免疫チェックポイントリガンドに属するタンパク質で、T細胞表面のB7−H3受容体と結合して、T細胞の免疫反応を抑制することが知られている。したがって、予め活性化されたT細胞によるサイトカイン(インターフェロンガンマ)の放出がB7−H3タンパク質によって抑制されるかを確認するために、PBMCにB7−H3タンパク質処理後、ヒトT細胞のサイトカイン分泌量を測定した。
次いで、ヒト末梢血液単核球細胞(PBMC)を用いて、B7−H3タンパク質によって抑制されたT細胞の活性を、本明細書による抗−B7−H3抗体が再び活性化させられるかを調べるために実験を行った。B7−H3タンパク質とT細胞表面のB7−H3受容体との間の結合を遮断できる抗−B7−H3抗体は、B7−H3によって抑制されたT細胞の免疫反応を再活性化させることができる。これは、前記のように活性化されたT細胞が免疫抗癌治療効果を奏し得ることを意味する。
前記抗−B7−H3抗体と免疫抗癌治療剤を併用して、T細胞によるサイトカイン(インターフェロンガンマ)の放出が増加するか否かを調べた。抗PD−1抗体は、WO2008−156712に開示された配列に基づいてMerck社のPembrolizumabを遺伝的に合成および生産して使用した。
動物モデルにおける抗体の免疫チェックポイント抑制効果を確認するために、抗体がヒトとマウスとの間に特異的交差反応性を有する場合、マウス同種性腫瘍移植モデルを使用することができる。
腫瘍浸潤リンパ球(TIL)は、血流を離れた腫瘍に移動する白血球をいう。腫瘍浸潤リンパ球はT細胞とB細胞を含むことができ、単核および多形成核免疫細胞を含み、腫瘍の類型および段階により多様で、疾病の予後と関連がある。特に、免疫抗癌抗体の作用メカニズムは、腫瘍浸潤リンパ球の分析により確認可能である。
Claims (21)
- B7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片であって、
前記抗体または抗原結合断片は、(i)CDRH1、CDRH2およびCDRH3の重鎖相補的決定領域(complementarity determining regions)、および(ii)CDRL1、CDRL2およびCDRL3の軽鎖相補的決定領域を含み、
前記CDRH1は配列番号1〜4から選択されるいずれか1つであり;
前記CDRH2は配列番号5〜9および68から選択されるいずれか1つであり;
前記CDRH3は配列番号10〜14から選択されるいずれか1つであり;
前記CDRL1は配列番号15〜19から選択されるいずれか1つであり;
前記CDRL2は配列番号20〜24および69から選択されるいずれか1つであり;および
前記CDRL3は配列番号25〜29から選択されるいずれか1つである、
B7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片。 - 前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3が以下のうちのいずれか1つの組み合わせである、請求項1に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片:
(a)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号1、5および10;
(b)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号2、6および11;
(c)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、7および12;
(d)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号1、8および13;
(e)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号4、9および14;または
(f)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3がそれぞれ配列番号3、68および12。 - 前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3が以下のうちのいずれか1つの組み合わせである、請求項1に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片:
(a)前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号15、20および25;
(b)前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号16、21および26;
(c)前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、22および27;
(d)前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号18、23および28;
(e)前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号19、24および29;または
(f)前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3がそれぞれ配列番号17、69および27。 - 前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3;および前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、以下のうちのいずれか1つの組み合わせである、請求項1に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片:
前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、以下のうちのいずれか1つの組み合わせ:
(a)それぞれ配列番号1、5および10;
(b)それぞれ配列番号2、6および11;
(c)それぞれ配列番号3、7および12;
(d)それぞれ配列番号1、8および13;
(e)それぞれ配列番号4、9および14;または
(f)それぞれ配列番号3、68および12;および
前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、以下のうちのいずれか1つの組み合わせ:
(g)それぞれ配列番号15、20および25;
(h)それぞれ配列番号16、21および26;
(i)それぞれ配列番号17、22および27;
(j)それぞれ配列番号18、23および28;
(k)それぞれ配列番号19、24および29;または
(l)それぞれ配列番号17、69および27。 - 前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3;および前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、以下のうちのいずれか1つの組み合わせである、請求項1に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片:
(a)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号1、5および10、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号15、20および25;
(b)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号2、6および11、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号16、21および26;
(c)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号3、7および12、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号17、22および27;
(d)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号1、8および13、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号18、23および28;
(e)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号4、9および14、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号19、24および29
(f)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号3、68および12、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号17、22、および27;または
(g)前記CDRH1、CDRH2およびCDRH3はそれぞれ配列番号3、68および12、かつ、前記CDRL1、CDRL2およびCDRL3はそれぞれ配列番号17、69および27。 - 下記の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片:
(1)配列番号30〜34および70からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および
(2)配列番号35〜39および71からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。 - 下記の配列組み合わせのうちのいずれか1つで表される重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項6に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片:
配列番号30および35;配列番号31および36;配列番号32および37;配列番号33および38;配列番号34および39;配列番号70および37;または配列番号70および71。 - 前記抗体または抗原結合断片が単クローン抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片。
- 前記単クローン抗体がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4タイプである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片。
- 前記B7−H3は、ヒト、マウスまたはサルのB7−H3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片がFab、Fab’、F(ab’)2、scFab、Fv、dsFv、scFV、scFV−Fc、ミニボディ(minibody)、ダイアボディ(diabody)、scAb、dAb、2価抗体(bivalent antibody)または多価抗体(multivalent antibody)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のB7−H3を特異的に認識する分離された抗体または前記抗体の抗原結合断片。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片をコーディングする分離された、ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片をコーディングする前記ポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片をコーディングする前記ポリヌクレオチドを含むベクターで形質転換された、細胞株。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片および薬学的に許容される賦形剤を含むB7−H3の過発現に関連する疾患の治療または予防用、薬学的組成物。
- 前記B7−H3の過発現に関連する疾患は、癌である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片をB7−H3の検出を必要とする生物学的サンプルと接触させる段階を含む、生物学的サンプルにおけるB7−H3の検出方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片を生物学的サンプルと接触させる段階、および
B7−H3が存在するか、前記B7−H3の濃度が前記抗体または前記抗体の抗原結合断片と接触した対照群に比べて増加した場合、前記生物学的サンプルまたは前記生物学的サンプルを有している患者がB7−H3の過発現に関連する疾病を持っていると決定する段階を含む、
B7−H3の過発現に関連する疾患を診断する方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片を、T細胞の活性を再活性化する必要がある被験者または細胞または組織に投与する段階を含むB7−H3免疫チェックポイントによって抑制されたT細胞の活性を再活性化させる方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体または前記抗体の抗原結合断片を含む、B7−H3免疫チェックポイントによって抑制されたT細胞の活性を再活性化させる組成物。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012147713A1 (ja) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | 第一三共株式会社 | 抗b7-h3抗体 |
JP2013520994A (ja) * | 2010-03-04 | 2013-06-10 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4363844A (en) | 1980-09-22 | 1982-12-14 | Lewis Terry W | Metallized information carrying discs |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
EP0088046B1 (de) | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
DE3474511D1 (en) | 1983-11-01 | 1988-11-17 | Terumo Corp | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US5011912A (en) | 1986-12-19 | 1991-04-30 | Immunex Corporation | Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system |
US4965195A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-23 | Immunex Corp. | Interleukin-7 |
US4968607A (en) | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6565841B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-20 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
US5262522A (en) | 1991-11-22 | 1993-11-16 | Immunex Corporation | Receptor for oncostatin M and leukemia inhibitory factor |
US5470582A (en) | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
NZ255101A (en) | 1992-07-24 | 1997-08-22 | Cell Genesys Inc | A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor |
US5457035A (en) | 1993-07-23 | 1995-10-10 | Immunex Corporation | Cytokine which is a ligand for OX40 |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2196496A1 (en) | 1997-01-31 | 1998-07-31 | Stephen William Watson Michnick | Protein fragment complementation assay for the detection of protein-protein interactions |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
US20050026823A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-03 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Use of the chaperone receptor-associated protein (RAP) for the delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
CN101104639A (zh) * | 2006-07-10 | 2008-01-16 | 苏州大学 | 抗人b7-h3单克隆抗体的制备及其应用 |
GB0624500D0 (en) * | 2006-12-07 | 2007-01-17 | Istituto Superiore Di Sanito | A novel passive vaccine for candida infections |
ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
US8802091B2 (en) * | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
US10316093B2 (en) | 2014-08-27 | 2019-06-11 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies, compositions, and uses |
CA2874083C (en) * | 2014-12-05 | 2024-01-02 | Universite Laval | Tdp-43-binding polypeptides useful for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2016106004A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Full Spectrum Genetics, Inc. | Novel anti-b7h3 binding compounds and uses thereof |
JP7144935B2 (ja) | 2015-05-29 | 2022-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌のための治療方法及び診断方法 |
CN116284404A (zh) * | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013520994A (ja) * | 2010-03-04 | 2013-06-10 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | B7−h3と反応性のある抗体、その免疫学的に活性なフラグメントおよびその使用 |
WO2012147713A1 (ja) * | 2011-04-25 | 2012-11-01 | 第一三共株式会社 | 抗b7-h3抗体 |
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