JP2021523350A - 超長鎖ジカルボン酸の構造的な検証 - Google Patents
超長鎖ジカルボン酸の構造的な検証 Download PDFInfo
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Abstract
血液サンプルからの超長鎖ジカルボン酸の構造は、ポジティブＥＳＩ質量分析前の２−ピコロミン（２−ｐｉｃｏｌｏｍｉｎｅ）によるジカルボキシル官能基の化学誘導体化を通じて検証され得る。実験室標準は、血液サンプル中の選択される超長鎖ジカルボン酸の濃度を定量化するために使用され得る。
Description
本出願は、「疾患診断、化学予防、および処置のための超長鎖ジカルボン酸の同定および使用」と題された２０１６年１０月３日に出願された米国非仮出願第１５／２８４，２１９号の一部継続出願である「超長鎖ジカルボン酸の構造的な検証」と題された２０１８年５月３日に出願された米国非仮出願第１５／９６９，９４０号に基づく優先権の利益を請求し、その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられるが、本出願と矛盾する開示または定義がある場合は、本明細書における開示または定義が優先されるものとする。
がんは、異常細胞が制御されずに分裂し始め、潜在的に他の組織に侵入し得る疾患である。腎臓がんおよび結腸直腸がんを含むあるタイプのがんを発症するリスクがより高い人を同定するために、いくつかの低侵襲性血清ベース試験が開発された。
そのような試験の１つは、がんと診断された患者からの血清の非標的化リピドミクス分析を伴う。血清内の脂質抽出物を質量分析によってモニターして、特定の分子質量範囲内の化学種の数が、選択された期間に変化したかどうかを測定する。その後、その試験は、特定の分子質量範囲の変化とがんの状態を相関させることを試みる。
しかしながら、対象の脂質の多くは、分析の標準として、いまだ合成されておらず、したがって、それら脂質は明確には知られていない分子構造を有し、そのような脂質の多くは、従来よりビタミンＥ代謝として間違えられてきた。既知の分析の標準として合成された対象の脂質候補、つまり、分子量とフラグメンテーション挙動が知られている対象の脂質候補を除いて、質量分析によって測定された質量ピークに対応する脂質の構造仮定を検証することは困難である。これは、がん又は前がん状態を測定するための脂質バイオマーカーに依拠した臨床分析の信頼性の発達と改良を困難にしている。
上記に見られるように、がんの早期リスク指標として使用され得る脂質バイオマーカーの適切な種類を正確に同定及び割り当てるための単純で効果的な方法が依然として望まれる。本願発明の物質と方法は、従来技術に関連する不利益な点の少なくとも１つを打開する。
１つの様態では、本発明は超長鎖ジカルボン酸の分子構造を検証する方法を提供し、前記方法は、血液由来のサンプルを２−ピコラミン（２−ｐｉｃｏｌａｍｉｎｅ）と混合し、第１混合物を形成すること、及び第１混合物をポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析法で分析することを含み、ここで、約９０．０５８ａｍｕの原子質量ピークはカルボン酸に帰属され、約４４４〜５５５ａｍｕの質量ピークは超長鎖ジカルボン酸に帰属される。
本発明の別の様態では、前記方法は、既知の濃度の合成されたジカルボン酸を２−ピコラミン（２−ｐｉｃｏｌａｍｉｎｅ）と混合し、第２混合物を形成すること、第２混合物をポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析法で分析すること、ここで、約９０．０５８ａｍｕの原子質量ピークはカルボン酸に帰属される、及び第１混合物内の超長鎖ジカルボン酸を、第１混合物の分析と第２混合物の分析を比較することによって定量化することをさらに含む。
本発明のその他の方法、特徴及び利点は、当業者であれば、以下の図及び詳細な説明の記載を審査すると同時に明らかとなるだろう。付加的な方法、特徴、及び利点のようなものすべては、この明細書内に含まれ、本願発明の範囲内であり、以下の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。本願発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ定義され、この概要内の記載によって影響されない。
本発明は以下の図及び記載を参照することでより良く理解することができる。これらの図は、分子又はそれらの相互作用を正確に示すことは意図されておらず、代わりに、本発明の原理を説明することに重点が置かれている。
低レベルの特定の超長鎖ジカルボキシル炭化水素バイオマーカーに関して血液サンプルを検査することは、がんリスクの早期同定のための有用なツール及び追加のがん検査のための指標としての可能性を有する。（１）２８〜３０個の炭素原子、０〜１個のヒドロキシ基、及び１〜４つの二重結合、又は（２）３２〜３６個の炭素原子、１〜２個のヒドロキシ基、及び１〜４つの二重結合を有する超長鎖ジカルボン酸（ＶＬＣＤＣＡｓ）の血液濃度における減少の同定は、そのようながんリスク検査に有用であることが判明している。これらＶＬＣＤＣＡｓは約４４４〜５５５原子質量単位（ａｍｕ．）の分子量を有する。
２８個の炭素原子及び４つの二重結合を有し、第１二重結合が左から６つ目の炭素原子のあとに現れるＶＬＣＤＣＡ（以下ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６と同一と特定する）のような例は、式（Ｉ）を有する：
しかしながら、これら特定の又は構造的に類似するＶＬＣＤＣＡｓを検出することは、血液サンプル中の他の脂肪酸とは対照的に、従来技術では困難であることが判明している。
図１は二段階誘導体化ネガティブＥＳＩ検証方法１００を示している。順次、二段階検証１００で、ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６の構造は、［２Ｈ４］―タウリン及びトリメチルシリルジアゾメタン化学誘導体化後、ネガティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量分析を通じて検証された。誘導体化１１０において、血清からのジカルボン酸は、［２Ｈ４］―タウリンで誘導体化後、トリメチルシリルジアゾメタンで順次誘導体化される。任意のヒドロキシ基誘導体化１２０において、ヒドロキシ官能基を含むジカルボン酸のヒドロキシ基は、その後、［２Ｈ６］無水酢酸で誘導体化され得る。
ネガティブＥＳＩ分析１３０において、混合物はネガティブイオンＥＳＩ質量分析で５７１．３８４５ａｍｕ（４４６．３３９６０ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６＋１１１．０２９３１［２Ｈ４］−タウリン＋１４．０１５６５トリメチルシリルジアゾメタン）産物を５７０．３７７２ａｍｕのイオンとしてモニターすることにより分析される。混合物は８０９．５８９６ａｍｕ（５９４．４８５９４ＶＬＣＤＣＡ３６：２＋１１１．０２９３１＋１４．０１５６５＋２＊４５．０２９３９無水酢酸）産物を８０８．５８２４ａｍｕの陰イオンとしてモニターすることでも分析され得る。
任意の定量化１４０において、［２Ｈ２８］ＶＬＣＤＣＡ２６：０等の既知の量の内部標準は、１１０や、任意の１２０で順次誘導体化されることができ、これは分析１３０又は独立したＥＳＩ分析の間、４３９．４３５１ａｍｕ産物（３１４．３９０１６ＶＬＣＤＣＡ２６：０＋１１１．０２９３１＋１４．０１５６５）を４３８．４２７８ａｍｕ．のイオンとしてモニターすることを伴う。既知の濃度の内部標準は、血液サンプル中の天然に存在するジカルボン酸を定量化するためのベースライン濃度を提供するために、質量分析の間又は第２の分析において使用され得る。
図２は一段階誘導体化ポジティブＥＳＩ検証方法２００を示している。検証２００において、ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６、ＶＬＣＤＣＡ３６：１、及びＶＬＣＤＣＡ３６：２の構造は、２−ピコリルアミンによる化学誘導体化とその後のポジティブエレクトロスプレー質量分析を通じて検証された。誘導体化２１０において、ジカルボン酸は２−ピコリルアミンによって誘導体化される。
ポジティブＥＳＩ分析２３０において、混合物は、それぞれのジカルボン酸が２−ピコリルアミンから生じるカルボン酸官能基あたり９０．０５８１８３ａｍｕ．の追加を通じて陽イオンとして同定される、ポジティブイオンＥＳＩ質量分析によって分析される。例えば、２つのカルボン酸官能基を有するＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６（４４６．３３９６ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６＋２＊９０．０５８１８ ２−ピコリルアミン＝６２６．４５５９６ａｍｕ）は、６２７．４６３２ａｍｕ（０．６６ｐｐｍ質量エラー）の算出された陽イオンをもたらした。
任意の定量２４０において、既知の量の［２Ｈ２８］ＶＬＣＤＣＡ１６：０等の内部標準は、２１０で誘導体化されることができ、これは分析２３０の間又は独立したＥＳＩ分析において、４９５．５１３８ａｍｕ産物（３１４．３９０１ＶＬＣＤＣＡ１６：０＋２＊９０．０５８１８ ２−ピコリルアミン）を９４．５０６５ａｍｕ．のイオンとしてモニターすることを伴う。既知の濃度の内部標準は、血液サンプル中の天然に存在するジカルボン酸を定量化するためのベースライン濃度を提供するために、質量分析の間又は第２の分析において、使用され得る。
本発明の範囲内にある以下の実施例に対して多数の変形を行うことができる。
実施例１：乾燥した血漿脂質抽出物の調製
全血サンプルは、静脈穿刺を通じて得られた。血清又はＥＤＴＡ血漿は、血液サンプルから分離され、低温環境で保存された。約１ナノモルの［２Ｈ２８］ジカルボン酸１６：０を含む約１ミリリットル（ｍＬ）のメタノール、約１ｍＬの蒸留水、及び約２ｍＬのｔｅｒｔ―ブチルメチルエーテルは、約１００マイクロリットル（μＬ）の血清又はＥＤＴＡ血漿に加えられた。サンプルは、Ｆｉｓｃｈｅ Ｍｕｌｔｉｔｕｂｅ Ｖｏｒｔｅｘ等で、高速に約３０分間室温で撹拌された。その後、脂質画分を含む上部の有機層は、残っている水層から沈降及びデカントされることによって分離することができた。有機層を、その後、真空遠心分離（ｖａｃｕｕｍ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）によって乾燥させた。［２Ｈ２８］ジカルボン酸１６：０は、ＣＤＮ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，８８Ａｖｅ．Ｌｅａｃｏｔａ，Ｐｏｉｎｔｅ Ｃｌａｉｒｅ，ＱＣ，Ｈ９Ｒ１Ｈ１から得られた。
実施例２：ジカルボン酸の連続的な誘導体化
実施例１の１ミリリットル（ｍＬ）の乾燥した血漿脂質抽出物に、５０マイクロリットル（μＬ）の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物（２−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｍｅｔｈｙｐｙｒｉｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（１０ミリリットルのアセトニトリル当たり１５．２ｍｇ及び１６．４μＬのトリメチルアミン）が加えられた。そのサンプルは１５分間、撹拌しながら３０℃で熱せられたあとに、５０μＬの［２Ｈ４］−タウリン（９００μＬの蒸留水と１００μＬのアセトニトリル中に５ｍｇ）が加えられた。撹拌しながら３０℃で加熱することは、サンプルを真空遠心分離によって乾燥する前に、追加で２時間続けられた。１００μＬの２−プロパノール及び２０μＬのトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中に２Ｍ）が添加され、サンプルは再び撹拌しながら３０℃で３０分間加熱された。次に、２０μＬの氷酢酸が、残りのトリメチルシリルジアゾメタンを消費するために添加された。その後、サンプルは、イソプロパノール、メタノール、及びクロロホルム（約４：２：１）の混合物（得られた混合物は１５ｍＭの濃度の酢酸アンモニウムを含む）に溶解する前に、真空遠心分離によって乾燥された。
もし、ジカルボン酸がヒドロキシ基も含むなら、真空遠心分離による乾燥後、しかし、酢酸アンモニウムを含むイソプロパノール、メタノール、及びクロロホルムの混合物に溶解する前に、そのヒドロキシ基は［２Ｈ６］無水酢酸によって誘導体化されることができる。この誘導体化は、乾燥したサンプルに無水酢酸を含む約７５マイクロリットルのピリジンを添加することによって行われた。その後、前記サンプルは、撹拌しながら６０℃で１時間加熱され、酢酸アンモニウムを含むイソプロパノール、メタノール、及びクロロホルムの混合物に溶解する前に、真空遠心分離によって乾燥された。
実施例３：ネガティブエレクトロスプレー質量分析
サブ−ミリマス（ｓｕｂ−ｍｉｌｌｉｍａｓｓ）の正確さを有する高分解能（例えば、２００原子質量単位で１４０，０００）データ取得は、サンプルに対して、例えば、商標「Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ ＴＭ」のもとＴｅｒｍｏ Ｓｉｅｎｔｉｆｉｃ社によって製造及び販売がされているタイプのオービトラップ質量分析により直接注入を介して行われた。複数サンプルが前記方法に従って処理される実施形態において、あるサンプルから次のサンプルへのゴースト効果を最小にするために、オービトラップ質量分析への入力ラインは、サンプルとサンプルの間にメタノール及びヘキサンと酢酸エチルの混合物（比が約３：２）で洗浄された。ネガティブイオンエレクトロスプレーイオン化後、ジカルボン酸の陰イオンは定量化され、そのデータは取得された高分解能データセットから減らされて、血液中の分析されたＶＬＣＤＣＡ／ｓのリストを提供した。
実施例４：合成標準ＶＬＣＤＡ２８：４ｎ６の合成
Ｌｉら（２００５）の合成スキームを利用し、ω−ヒドロキシ−２０：４ｎ６−メチルエステルが、ターゲットのジカルボン酸のω−末端に対して必要な二重結合の位置を固定することによって得られた。次に、アルコールはテトラヒドロピラニルエーテルに変換された。保護されたω−ヒドロキシ基を有する前記メチルエステルはアルデヒドに変換された。炭素鎖は、アルデヒドをグリニャール試薬（ＣＩＭｇ−Ｃ８Ｈ１６−ＯＴＨＰ）と反応させることによって伸長された。その後、この誘導体は脱保護され、２つのアルコール基はジョーンズ酸化を介してカルボン酸に変換された。
実施例５：ポジティブエレクトロスプレー質量分析
実施例４で調製された合成標準ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６と３ｍＬのヒト血漿の有機抽出物のタンデム質量分析が比較された。３ｍＬのヒト血漿は、塩基性陰イオン交換体（ＨｙｐｅｒＳｅｐ Ｓａｘ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）の使用を介して半精製された。そのカラムは、２ｍＬのメタノール、２ｍＬの水、及び２ｍＬのアセトニトリルの連続的な添加によって調整された。３ｍＬのヒト血漿からのメタノール−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出物は真空遠心分離によって乾燥され、２ｍＬのメタノールに再び溶解され、上記調整されたカラムに供された。そのカラムは、２ｍＬの水、２ｍＬのアセトニトリル、及び２ｍＬのメタノールの連続的な添加によって洗浄された。その後、ジカルボン酸は２ｍＬのアセトニトリル：メタノール：ギ酸（約５０：５０：３）で溶出された。その後、この溶出液を真空遠心分離によって乾燥し、質量分析のためにアセトニトリル：メタノール（約１：１）に溶解した。合成標準を同様の溶媒に溶解した。
ポジティブイオンＥＳＩスペクトル及びＭＳ２スペクトルは、高い質量精度を保証するために、高分解能で得られた。観察された断片は、２−末端カルボン酸官能基及び二重結合の位置の割り当てをサポートする。
実施例６：ジカルボン酸の２−ピコリルアミン誘導体化
ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６、［２Ｈ２８］ＶＬＣＤＣ１６：０、ジヒドロキシＶＬＣＤＣＡ３６：２、及びジヒドロキシＶＬＣＤＣＡ３６：１のための２カルボキシ基の検証は、２−ピコリルアミン（ＰＡ）による誘導体化を通じて行われた（Ｈｉｇａｓｈｉら、２０１０）。陰イオン交換体によって精製された３ｍＬの乾燥した血漿脂質抽出物に、２０μＬのトリフェニルホスフィン（２．６ｍｇ／ｍＬアセトニトリル）、２０μＬのジチオピリジン（２．２ｍｇ／ｍＬアセトニトリル）、及び２０μＬの２−ピコリルアミン（２０μＬ２−ピコリルアミン／ｍＬアセトニトリル）を添加した。そのサンプルを、撹拌しながら６０℃で１０分間加熱した後、アセトニトリル：メタノール（約１：１）に溶解する前に、真空遠心分離によって乾燥した。
［２Ｈ２８］ＶＬＣＤＣＡ１６：０：３１４．３９０１＋２＊９０．０５８２＝４９４．５０６５→［４９５．５１３８］＋、０．１７ｐｐｍ質量エラー
ＤＨ−ＶＬＣＤＣＡ３６：２：５９４．４８５９＋２＊９０．０５８２＝７７４．６０２３→［７７５．６０９６］＋、０．２３ｐｐｍ質量エラー
ＤＨ−ＶＬＣＤＣＡ３６：１：５９６．５０１５＋２＊９０．０５８２＝７７６．６１７９→［７７７．６２５２］＋、０．７６ｐｐｍ質量エラー
ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６のための２つのカルボキシ基の検証も、以下のようなカルボキシ官能基の２−ピコリルアミンによる誘導体化によって得られた。約１ミリリットルの乾燥した脂質抽出物は、１マイクロリットルのアセトニトリルあたり約２．６ミリグラムの濃度を有する約２０マイクロリットル（μＬ）のトリフェニルホスフィンに加えられた。濃度が、１マイクロリットルのアセトニトリルあたり約２．２ミリグラムであるジチオピリジン約２０マイクロリットルが添加され、そして、濃度が、１ミリリットルのアセトニトリルあたり約１５マイクロリットルの２−ピコリルアミン約２０マイクロリットルが添加された。２−ピコリルアミンによる誘導体化を最大にするために、混合物を、その後、撹拌（例えば、振とう（Ｅｐｐｅｎｆｏｒｔ Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒにおいて１４００ｒｐｍ）によって）しながら約６０℃で約１０分間加熱し、その後、真空遠心分離によって乾燥した。その後、混合物は、約１５ｍＭの濃度の酢酸アンモニウムを含む、イソプロパノール、メタノール、及びクロロホルムがそれぞれ４：２：１の比で混合されている混合物への溶解に供された。
ジ−ＰＡ−ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６（Ｃ４０Ｈ５８Ｎ４Ｏ２）のポジティブイオンＥＳＩタンデム質量スペクトルは、２−ピコリルアミンに対する分子陽イオンである１０９．０７６０（ＰＡ，１．９ｐｐｍ質量エラー）によって支配された。次に最も高くなったイオンは、５１９．３９４５（Ｃ３４Ｈ５０Ｎ２Ｏ２；［Ｍ＋Ｈ−ＰＡ］＋；２．３ｐｐｍ質量エラー）で、その次が５０１．３８３９（Ｃ３４Ｈ４８Ｎ２Ｏ１；［Ｍ＋Ｈ−ＰＡ−Ｈ２Ｏ］＋；１．７ｐｐｍ質量エラー）だった。タンデム［Ｍ＋Ｈ−ＰＡ−Ｈ２Ｏ］＋イオンは、非常に特異的であり、タンデムｑｕａｄ−オービトラップ又はｑｕａｄ−ＴＯＦ分析によって高い質量精度でモニターすることができるため、非常に役立つ可能性を有する。
血清及び合成されたＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６に対する質量断片を、以下の表１に示す。その表は、陰イオン断片に対する算出された原子質量単位（ａｍｕ）に、合成標準及び百万分率（ｐｐｍ）で提供される血清抽出物に対する質量エラーを提供する。
文脈が特に明確に指示しない限り、値の範囲が提供される場合、範囲の下限と上限の間の下限の単位の１０分の１までの各介在値は、値の範囲に含まれる。
本発明の様々な態様が記載されているが、他の実施形態及び実施が本発明の範囲内で可能であることは当業者には明らかであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物に照らす以外では制限されるべきではない。
Claims (10)
- 超長鎖ジカルボン酸の分子構造を検証する方法であって、
血液由来のサンプルを２−ピコラミン（２−ｐｉｃｏｌａｍｉｎｅ）と混合し、第１混合物を形成すること、及び
第１混合物をポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析法で分析することを含み、ここで、約９０．０５８ａｍｕの原子質量ピークはカルボン酸に帰属され、約４４４〜５５５ａｍｕの質量ピークは超長鎖ジカルボン酸に帰属される、
上記方法。 - 合成されたジカルボン酸の既知の濃度を２−ピコラミン（２−ｐｉｃｏｌａｍｉｎｅ）と混合し、第２混合物を形成すること、
第２混合物をポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析法で分析すること、ここで、約９０．０５８ａｍｕの原子質量ピークはカルボン酸に帰属される、及び
第１混合物内の超長鎖ジカルボン酸を第１混合物の分析と第２混合物の分析を比較することによって定量化すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。 - 前記第１混合物と前記第２混合物が２−ピコラミン（２−ｐｉｃｏｌａｍｉｎｅ）との混合を通して同時に形成される、請求項２に記載の方法。
- 前記第１混合物と前記第２混合物がポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析法で同時に分析される、請求項２に記載の方法。
- 前記第１混合物がアセトニトリル及びメタノールを約１：１の比率で含む、請求項１に記載の方法。
- ２−ピコリミン（２−ｐｉｃｏｌｉｍｉｎｅ）との混合がトリフェニルホスフィン、ジチオピリジン、２−ピコリルアミン及びアセトニトリルとの混合を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記混合がさらに約６０℃での加熱を含む、請求項６に記載の方法。
- 前記超長鎖ジカルボン酸が、ＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６，ＤＨ−ＶＬＣＤＣＡ３６：２，ＤＨ−ＶＬＣＤＣＡ３６：１及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記超長鎖ジカルボン酸がＶＬＣＤＣＡ２８：４ｎ６である、請求項１に記載の方法。
- 前記の合成されたジカルボン酸が［２Ｈ２８］ＶＬＣＤＣＡ１６：０である、請求項２に記載の方法。
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