JP2021522337A - Hla−jおよびその医療/診断的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
HLA−Jのアルファ鎖ドメインアルファ1およびアルファ3は、HLA−Jの免疫抑制能力を主に決定し、ドメインアルファ3が最も重要であると考えられる。配列番号6および7のヌクレオチド配列は、それぞれHLA−Jのドメインアルファ1およびアルファ3をコードする。配列番号8および9のアミノ酸配列は、それぞれHLA−Jのドメインアルファ1およびアルファ3のアミノ酸配列である。したがって、配列番号2のヌクレオチド配列と少なくとも70%の同一または、配列番号7と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である、好ましさが増加したヌクレオチド配列を含む、好ましいより高い同一性のいずれか1つを有するヌクレオチド配列が好ましい。配列番号2のヌクレオチド配列と少なくとも70%の同一性または、配列番号9と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である、好ましさが増加したヌクレオチド配列を含む、好ましいより高い同一性のいずれか1つを有するヌクレオチド配列が好ましい。配列番号2のヌクレオチド配列と少なくとも70%の同一性または、配列番号7と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である、好ましさが増加したヌクレオチド配列を含む、および/または配列番号6と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である、好ましさが増加したヌクレオチド配列を含む、好ましいより高い同一性のいずれか1つを有するヌクレオチド配列が好ましい。また、配列番号2のヌクレオチド配列と少なくとも70%の同一性または、配列番号9と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である、好ましさが増加したヌクレオチド配列を含む、および/または配列番号8と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である、好ましさが増加したヌクレオチド配列を含む、好ましいより高い同一性のいずれか1つを有するヌクレオチド配列が好ましい。
この点に関して、本発明による断片は、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450、少なくとも500、少なくとも550、少なくとも600、または少なくとも650ヌクレオチドのポリヌクレオチドであることが好ましく、断片が5´ATP開始コドンおよび/または3´−TAG終止コドンのみを欠く断片であることが最も好ましい。さらに、断片が配列番号3、好ましくは配列番号4、最も好ましくは配列番号5をコードするヌクレオチド配列を含むことが好ましい。配列番号5をコードするヌクレオチド配列は、好ましくは断片の3´末端に見出され、後にさらなるヌクレオチドが存在しないか、または終止コドンが存在する。同様に、本断片は、配列番号7と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である好ましさが増加したヌクレオチド配列を含むか、または配列番号9と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である好ましさが増加したアミノ酸配列をコードすることが好ましい。断片が、配列番号7と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である好ましさが増加したヌクレオチド配列、および/または配列番号6と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である好ましさが増加したヌクレオチド配列を含むことがより好ましい。同様に、本断片は配列番号9と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である好ましさが増加したアミノ酸配列をコードし、および/または配列番号8と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一である好ましさが増加したアミノ酸配列をコードすることがより好ましい。断片は(i)配列番号3のヌクレオチド配列、好ましくは配列番号4のヌクレオチド配列(ここで、配列番号4は好ましくは3´末端(ii)のヌクレオチド配列が配列番号7と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一であり、(iii)ヌクレオチド配列が配列番号6と少なくとも97.5%、少なくとも98.5%、少なくとも99%、少なくとも99.5%、少なくとも99.8%、および100%同一であることが好ましい)の2つまたは3つすべてを含むことが最も好ましい。(i)〜(iii)の2つの場合、2つは好ましくは(i)および(ii)である。
異種非タンパク質性化合物は、本発明の核酸分子に直接的または間接的に融合され得る。例えば、化学リンカーを使用することができる。化学リンカーは、第一級アミン、スルフヒドリル、酸、アルコールおよびブロマイドのような多様な官能基を含み得る。我々の架橋剤の多くは、アミンと反応するマレイミド(スルフヒドラル反応性)およびスクシンイミジルエステル(NHS)またはイソチオシアネート(ITC)基で官能化されている。
蛍光色素は、好ましくはAlexa FluorまたはCy色素から選択される成分である。
放射性核種は、好ましくはガンマ線放出同位体群、より好ましくは99mTc、123I、111In、および/またはポジトロンエミッタ群、より好ましくは18F、64Cu、68Ga、86Y、124I、および/またはベータエミッタ群、より好ましくは131I、90Y、177Lu、67Cu、90Sr、またはアルファエミッタ群、好ましくは213Bi、211Atのいずれかから選択される。
例えば、第4の態様のタンパク質に結合する抗体は、ELISAまたはウエスタンブロットなどの免疫測定法において使用することができる。これは、実施例4によって説明される。イムノアッセイは試料(例えば、溶液)中の第4の態様の存在または濃縮タンパク質を測定することができる生化学的試験である。第4の態様のタンパク質の結合分子は、好ましくは第4の態様のタンパク質を阻害することができる。この場合、結合分子は阻害剤と呼ばれる。
核酸分子の活性を阻害する化合物および/またはタンパク質は、前記核酸分子および/またはタンパク質の活性を特異的に阻害する。以下でさらに詳述するように、核酸分子の活性を阻害する化合物および/または本発明のタンパク質は核酸分子および/またはタンパク質自身と相互作用することによって、または前記核酸分子を産生し、かつ/または前記タンパク質を産生し、かつ/または前記タンパク質に結合する細胞を特異的に阻害する(好ましくは殺す)ことによって、前記核酸分子および/またはタンパク質の活性を特異的に阻害することができる。好ましくは、本発明の核酸分子および/またはタンパク質の活性が、(例えば、化合物の非存在下での同じ実験設定と比較して)少なくとも50%、より好ましくは少なくとも75%、例えば少なくとも90%または95%、さらにより好ましくは少なくとも98%、最も好ましくは約100%減少する。
抗体の産生のための様々な技術は当該分野で周知であり、そして例えば、Harlow and Lane(1988)および(1999)ならびにAltshuler et al. 2010(上掲)に記載される。従って、ポリクローナル抗体は添加剤およびアジュバントとの混合物中の抗原での免疫化の後に動物の血液から得られ得、そしてモノクローナル抗体は連続的な細胞株培養によって産生される抗体を提供する任意の技術によって産生され得る。このような技術の例は,例えば、 Harlow E and Lane D, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; Harlow E and Lane D, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999に記載され、そしてヒトモノクローナル抗体を製造するための、最初にKohler and Milstein, 1975によって記載されたハイブリドーマ技術、トリオーマ技術、ヒトB細胞ハイブリドーマ技術(例えばKozbor D, 1983, Immunology Today, vol.4, 7; Li J, et al. 2006, PNAS, vol. 103(10), 3557を参照)およびEBV−ハイブリドーマ技術(Cole et al., 1985, Alan R. Liss, Inc, 77-96)を含む。さらに、組換え抗体はモノクローナル抗体から得ることができ、またはファージ、リボソーム、mRNA、もしくは細胞ディスプレイなどの様々なディスプレイ方法を用いてde novoで調製することができる。組換え(ヒト化)抗体の発現に適したシステムは例えば、細菌、イースト、昆虫、哺乳動物細胞株、またはトランスジェニック動物もしくは植物から選択することができる(例えば、米国特許第6,080,560号; Holliger P, Hudson PJ.2005, Nat Biotechnol., vol.23(9), 11265を参照されたい)。さらに、一本鎖抗体の産生のために記載された技術(特に、米国特許第4,946,778号参照)は、HLA−Jのエピトープに特異的な一本鎖抗体を産生するように適合され得る。BIAcoreシステムで使用されるような表面プラズモン共鳴は、ファージ抗体の効率を増加させるために使用され得る。
マスキングペプチドは、腫瘍特異的プロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーを介して軽鎖に融合される。マスキングペプチドは健康な組織へのプローブ様結合を防止し、それによって毒性の副作用を最小限にする。
低分子、抗体または抗体模倣物およびアプタマーは、本発明のタンパク質を産生および/または結合する細胞への薬物の部位特異性結合を付与する。薬物は、好ましくはタンパク質を産生および/または結合する細胞を殺すことができる。従って、本発明のタンパク質に結合する分子の標的化能力を薬物の細胞殺傷能力と組み合わせることによって、薬物複合体は、健常組織と疾患組織および細胞との間の識別を可能にするinhiborsとなる。薬剤コンジュゲートをデザインするための開裂可能および非開裂可能リンカーは、当技術分野で公知である。細胞を殺傷することができる薬物の非限定的な例は、がん細胞に放射線を直接送達する細胞増殖抑制薬および放射性同位体である。
このように、HLA−Jも役割を果たしていると安全に考えることができる。レシピエントのHLA−J表現型をドナーのHLA−J表現型に対して一致させることができない場合、本発明の医薬組成物の阻害は、GVHDを予防するための手段であり得る。
第9の態様はまた、結合分子、好ましくは、免疫活性化剤として、好ましくは腫瘍の治療に使用するための使用のための本発明の阻害剤に関する。
対照は、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも600、少なくとも700、少なくとも800、少なくとも900、少なくとも1000、少なくとも1500、または少なくとも2000対象などの1つまたは複数の対象の試料から得ることができる。所定の基準は、陽性および/または陰性試料から以前に得られた値を示す。
(a)第1の態様の核酸分子を発現し、および/または第2の態様のタンパク質またはペプチドを産生する腫瘍細胞を、増殖条件下で免疫担当細胞の存在下で培養すること;(i)試験薬剤の存在下で、および(ii)該試験薬剤の非存在下で培養すること;(b) a)i)およびa)ii)の腫瘍細胞の増殖を決定すること、(c)工程b)でa)i)について決定された増殖を工程b)でa)ii)について決定された増殖と比較すること、ここで、a)ii)の増殖と比較したa)i)の増殖の減少は、試験薬剤が第1の態様の核酸分子および/または第2の態様のタンパク質またはペプチドの阻害剤であることを示すことを含む方法に関する。
実施例1:非偽遺伝子としてのHLA−Jの同定およびそれぞれのエキソン/エキソン境界におけるHLA−J特異的領域の決定
ゲノム解析および配列アラインメントは、UCSCゲノムブラウザ(https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway)にアクセスし、HLA‐J(NR_024240.1)の推定配列とともに、HLA-A1 (NM_002116.7), HLA-A2 (NM_001242758.1), HLA-G (NM_002127.5), HLA-F1 (NM_001098479.1), HLA-F2 (NM_018950.2), HLA-F3 (NM_001098478.1)のゲノミック配列ダウンロードすることにより行った。初期アラインメント解析は、潜在的翻訳開始領域と細胞外アルファドメインから膜貫通領域への潜在的移行部に焦点を当てた。Messerらの以前の刊行物(Messer G, Zemmour J, Orr HT, Parham P, Weiss EH, Girdlestone J. HLA-J, a second inactivated class I HLA gene related to HLA-G and HLA-A.Implications for the evolution of the HLA-A-related genes.J Immunol.1992 Jun 15; 148(12):4043-53.)によれば、HLA−Jは、エキソン2又はエキソン4のいずれかで翻訳終結を生じる有害な突然変異のため、偽遺伝子であると考えられている。潜在的なリーディングフレームを分析するために、開始コドン(リボソームによって翻訳されるメッセンジャーRNA(mRNA)転写産物の最初のコドン)を分析した。Messerらは、コンセンサス開始部位に対するそれらの配列解釈に基づいて、ATG−GGG−GTC−ATG−GCG−CCC−CGA−ACC−C(配列番号10)(図1、HLA−G配列中の明るい灰色のバックグラウンドを有するATG)を示した。彼らのグループによってクローニングされたHLA−Jのそれらの配列分析によれば、有害点突然変異がヌクレオチド位置4で観察され得、ここでGは欠失しており(図1、HLA−J配列中の灰色「−」)、それは実際にフレームシフトATG−GGG−TCA−TGG−CGC−CCC−GAA−CCC(配列番号11)をもたらす。Messerらによって記載されるように、これは、エキソン2におけるタンパク質配列の早期終結を生じる。しかしながら、本明細書中に記載されるさらなる研究は驚くべきことに、位置10に第2の潜在的開始部位が存在することを明らかにした。配列分析は、5´および3´末端の第2のATGの周囲のヌクレオチドがコザック配列の要件と一致することを明らかにした。さらに、公表された開始コドンコンセンサスを比較すると、HLA−FはMesserらによって記載されるようにコンセンサス開始コドンを欠くが、本発明によると、HLA−Jの真の翻訳開始部位である第2の開始部位を有する。配列アラインメントを分析し、位置10で開始し、2番目のATG位置に翻訳開始コドンを有する場合、HLA−Jは、任意の早期停止を生じるフレームシフト欠失を有さず、HLA−Gと実質的に類似したタンパク質となることがわかった。コンセンサスアラインメントの「オープンリーディングフレーム3」(ORF3)が、関連するリーディングフレームであることが同定され、それが既報の「偽遺伝子」を真の遺伝子配列に変換した。
組織学的に確認されたFIGO病期III〜IVの上皮性卵巣がん腫または腹膜がん腫で、最善の先行手術に不適で、術前化学療法の候補となっている患者(以下、前記がん腫を卵巣がんと表記する場合もある)45例を2004年9月〜2007年12月に本試験に登録した。その他の試験参加基準は、年齢>18歳、白金製剤をベースとした化学療法に十分な血液学的、腎臓、肝臓および心臓の機能であった。除外基準は、Karnofsky performance status(KPS)が70%未満、他の悪性腫瘍の既往歴、手術禁忌とした。ベースライン時にオープン腹腔鏡検査により至適減量手術の可能性は除外された。生検試料がマイクロアレイ解析に不十分であった9人の患者および組織学的修正後に腹膜中皮腫と診断されたため不適格であることが判明した1人の患者を除外した後、45人の患者の最初の研究集団は35人に限定された。カルボプラチンAUC5およびパクリタキセル175mg/m2 Q3を3時間かけて3週間ごとに投与する標準レジメンが、術前補助療法として6サイクル実施された。75歳を超える患者3人および全身状態が不良な患者1人(KPS70%)では、組合せ化学療法よりもカルボプラチン単剤の方が好ましかった。
極端な場合には、免疫細胞を抗腫瘍活性から腫瘍促進作用に切り替えることができる。
これらの分泌型HLAアイソフォームはサイズが小さいため、パラクリンおよび遠隔の様式で活性を示す。血液中にこのような断片が検出されれば、抗腫瘍活性のモニタリングが可能となり、耐性が生じた場合のそれぞれの治療法の変更が可能となる。さらに、これらの免疫活性リガンドをブロックすることによって、免疫療法剤(例えば、チェックポイント阻害剤)を含むが、これに限定されない、従来のおよび/または他の抗腫瘍性治療の有効性が増大され得る。
化学療法および乳房手術に十分な医学的状態を有する新たに診断された早期/局所進行BC患者を本試験に適格とした。また、治療計画に乳房手術後の化学療法が含まれていれば、少数転移性BC患者も適格とした。針生検によりBCの組織学的診断を確認した。身体的検査、マンモグラフィー、乳房超音波研究、乳房MRI、胸腹部CTスキャン、骨スキャンおよび18F−FDG−PET/CT研究は、全患者でベースライン時に入手した。身体診察、マンモグラフィー、乳房超音波検査および18F−FDG−PET/CT検査は、2回のPCT(術前化学療法)サイクル後および手術前に再度実施した。
このTRGシステムは以下のように、腫瘍退縮グレードで、治療した際の腫瘍サイズの縮小の程度を定量化する:
TRG 1:個々の悪性細胞に何らかの変化がみられるが、全体的な細胞充実性の低下はみられない。
TRG 2:腫瘍細胞のわずかな消失であるが、全体的な細胞充実性は依然として高い;30%未満の消失。
TRG 3:腫瘍細胞が30〜90%減少。
TRG 4:腫瘍細胞の90%以上の消失。
これまでのところ、ESR1 mRNAおよびERBB2は、複数の大規模術前補助試験でレトロスペクティブおよびプロスペクティブに検証されているように(Denkert et al., Annals of Oncology 2012)、乳がんにおける術前化学療法に対する乳房腫瘍の奏効性を予測するための最良の奏効性マーカーの一部であることが知られている。このサンプルセットにおけるスピアマン相関はESR1が腫瘍退縮グレードと逆相関し、高いESR1 mRNAレベルが低い腫瘍退縮グレードと関連することを示す。これは以前の報告と一致するが、このより小さいサンプルセットにおいて統計的有意性には達しない(スピアマン Rho−0.2272; p=0.3495)。予想通り、ERBB2 mRNA発現は腫瘍退縮グレードと正に相関し、高ERBB2 mRNAレベルは高腫瘍退縮グレードと関連している。これは以前の報告と一致するが、このより小さいサンプルセットにおいて統計的有意性には達しない(スピアマン Rho 0.2751;p=0.2543)。対照的に、HLA‐J mRNA発現は、高度に有意に腫瘍退縮グレードと逆相関する(スピアマン Rho‐0.6094; p=0.0056)。このことから、術前化学療法の奏効性を予測するためには、治療前のHLA−J mRNAレベルが従来の乳がんマーカーよりも優れており、治療前のコア針生検でHLA−Jレベルが高値であれば、化学療法が奏功しないことが示されることが実証される。
古典的(HLA−AからC)、非古典的(HLA−EからG)および偽遺伝子(HLA−JおよびH)のペプチド配列相同性の分析がGeneiousアラインメントモードのGeneiousソフトウェアで行われている。コンセンサス配列は、灰色で強調され、とりわけ分析された配列で強調されている。コンセンサス配列に対するペプチド配列の相違点も灰色で強調されている。HLA−Jのアルファ3ドメイン、連結ペプチドおよびそれに対応する膜貫通ドメインは、ほぼ連続的に灰色で強調され、これらの領域が偽遺伝子HLA−Hおよび古典的および非古典的HLAペプチド配列と比較して、HLA−Jに特有であることを示すことが観察され得る。このユニークさのため、HLA−Jのユニークなアルファ3のc末端および膜貫通ドメインに対してHLA−J抗体が生成されている(図16)。ペプチド配列は、アルファ3ドメイン、連結ペプチドおよび膜貫通ドメインのN末端にわたる22アミノ酸を含む。
化学療法治療時のHLA−Jアップレギュレーションが非婦人科がんでも起こるかどうかを評価するために、進行した筋層浸潤性膀胱がんに罹患している患者(男女とも)からの組織試料を、化学療法前(「TUR」;経尿路生検)および化学療法後(「CYS」;膀胱切除組織)に採取し、加えて、膀胱切除の切除物からHLA−J非腫瘍組織の腫瘍特異的発現の証明(「マッピング」、同一の患者を形成する正常組織試料)を採取した。最初のコホートは、組織学的に確認されたMIBC、UICCステージII期およびIII期(cT2−3およびcN0またはcN+M0)の患者20人からの適合組織標本で構成された。全患者にゲムシタビン1250mg/m2(d1;d8)シスプラチン70mg/m2(d1)の術前補助療法3サイクルを行い、続いて根治的膀胱摘除術を行った。経尿道的切除(「TUR」)生検および膀胱切除標本(「CYS」標本)のために、腫瘍内容が50%以上(最小腫瘍サイズが5x5mm)の代表的なホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)ブロックを選択し、境界明瞭で、壊死領域または肉芽腫性炎症を伴わないものを選択した。組織病理学的に確認された正常組織対照について、同じ膀胱切除標本からの腫瘍のない領域を、典型的なFFPEブロック(「マッピング」試料)を調製するために選択した。市販のビーズベースの抽出法(XTRACTキット; STRATIFYER Molecular Pathology GmbH, Cologne, Germany)によって処理した10μm切片を用いて、RNAをFFPE組織から抽出した。RNAを100μlの溶出緩衝液で溶出し、RNA溶出物を分析した。RT−qPCRは、上述の遺伝子固有のTaqMan(登録商標)ベースのアッセイを用いて、HLA−J mRNAおよびCALM2(ハウスキーピング遺伝子)発現の相対的な定量化に適用した。実験は、以下のプロトコールに従ってRoche Light Cycler LC480(Roche, Germany)で行った:50℃で5分間、95℃で20秒間、続いて95℃で15秒間、および60℃で60秒間の40サイクル。40回の増幅サイクルを適用し、3つのマーカーのサイクル定量化閾値(Ct)値および各試料についての1つの参照遺伝子を、3回の測定の平均として推定した。Ct値は、標的遺伝子のCt値(ΔCt)からハウスキーピング遺伝子CALM2のCt値を差し引くことにより正規化した。HLA−J特異的mRNA発現は、上記のように適合TUR生検、CYS試料およびマッピング作成試料からの単一工程RT−qPCRを用いた重複測定により測定した。相対的な遺伝子発現は、上記の40−DCT法を用いて決定した。
Claims (14)
- 免疫抑制剤として、腫瘍ワクチンとして、または妊娠促進剤として使用するための核酸分子、ベクター、宿主細胞、またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せであって、
(I) 核酸分子が
(a) 配列番号1のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるポリペプチドをコードするか、または
(b) 配列番号2のヌクレオチド配列からなるか、または
(c) 配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%同一であるポリペプチドをコードするか、または
(d) 配列番号2のヌクレオチド配列と少なくとも70%同一であり、好ましくは少なくとも80%同一であり、より好ましくは少なくとも90%同一であり、最も好ましくは少なくとも95%同一であるヌクレオチド配列からなるか、または
(e) (d)の核酸分子に対して縮重したヌクレオチド配列からなるか、または
(f) (a)〜(e)のいずれか1つに記載の核酸分子の断片であって、前記断片は、少なくとも150ヌクレオチド、好ましくは少なくとも300ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも450ヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも600ヌクレオチドを含むか、または
(g)TがUで置換されている、(a)〜(f)のいずれかに記載の核酸分子に対応し;
(II) ベクターが、(I)の核酸分子を含み;
(III) 宿主細胞が(II)のベクターで形質転換、形質導入またはトランスフェクトされ、および
(IV) (I)の核酸分子によってコードされるタンパク質またはペプチドである、
核酸分子、ベクター、宿主細胞、またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せ。 - 請求項1に記載の核酸分子の阻害剤および/または請求項1に記載のタンパク質の結合分子であって、好ましくは免疫活性化剤として使用するための、好ましくは腫瘍の治療に使用するための、請求項1に記載のタンパク質の阻害剤。
- 請求項2に記載の結合分子、好ましくは阻害剤であって、
(i) 核酸分子の阻害剤が、低分子、アプタマー、siRNA、shRNA、miRNA、リボザイム、アンチセンス核酸分子、CRISPR−Cas9ベースの構築物、CRISPR−Cpf1ベースの構築物、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、および転写アクチベーター様(TAL)エフェクター(TALE)ヌクレアーゼから選択されるか、および/または
(ii) タンパク質の結合分子、好ましくはタンパク質の阻害剤が、低分子、抗体または抗体模倣物、アプタマーから選択され、ここで、抗体模倣物は好ましくはアフィボディ、アドネクチン、アンチカリン、DARPin、アビマー、ナノフィチン、アフィリン、クニッツドメインペプチド、Fynomer(登録商標)、三重特異性結合分子およびプロボディから選択される、
結合分子、好ましくは阻害剤。 - 請求項1(I)(g)に記載の核酸分子の使用または請求項1に記載のタンパク質もしくはペプチドの使用であって、対象から得られた試料における、腫瘍を診断するための、および/または腫瘍を悪性度判定するための、腫瘍を予後診断するための、および/またはおよび/または腫瘍をHLA−J低発現腫瘍もしくはHLA−J高発現腫瘍として分類するための、および/または移植不全を診断するための使用。
- 請求項1(I)(g)に記載の核酸分子および/または請求項1に記載のタンパク質またはペプチドの存在を、対象から得られた試料中で検出することを含む、腫瘍を診断するための方法であって、請求項1(I)(g)に記載の核酸分子および/または請求項1に記載のタンパク質の存在が、対象中の腫瘍を示す、方法。
- 対象から得られた試料中の、請求項1(I)(g)に記載の核酸分子のレベルおよび/または請求項1に記載のタンパク質またはペプチドのレベルを決定することを含む、腫瘍を悪性度判定するためのおよび/または腫瘍を予後診断するための方法であって、請求項1(I)(g)に記載の核酸分子のレベルおよび/または請求項1に記載のタンパク質またはペプチドのレベルの、対照と比較した増加が、腫瘍のより高い悪性度判定および/または有害な腫瘍予後と相関する、方法。
- 腫瘍を診断するための、および/または腫瘍を悪性度判定するための、および/または腫瘍を予後診断するためのキットであって、
(a) 対象から得られた試料における、請求項1(I)(g)に記載の核酸分子および/または請求項1に記載のタンパク質またはペプチドの検出および/または定量のための手段、および
(b) キットの使用のための説明書
を含む、キット。 - 腫瘍を有する対象において腫瘍治療の非有効性をモニターするための方法であって、
(a)治療の開始前に対象から得られた試料中の請求項1(I)(g)に記載の核酸分子の量および/または請求項1に記載のタンパク質またはペプチドの量を決定すること;および
(b)治療の開始後1回以上において、対象から得られた試料中の請求項1(I)(g)に記載の核酸分子の量および/または請求項1に記載のタンパク質またはペプチドの量を決定することを含み、
a)と比較してb)における量の増加は、腫瘍治療の非有効性を示し、および/またはa)と比較してb)における量の減少は、腫瘍治療の有効性を示す、方法。 - 免疫抑制療法の非有効性を、該治療を必要とする対象においてモニターするための方法であって、
(a)治療開始前に対象から得られた試料中の請求項1(I)(g)に記載の核酸分子の量および/または請求項1に記載のタンパク質もしくはペプチドの量を決定すること;および
(b)治療開始後の1回以上において、対象から得られた試料中の請求項1(I)(g)に記載の核酸分子の量および/または請求項1に記載のタンパク質もしくはペプチドの量を決定することを含み、
a)と比較してb)における量の減少は、免疫抑制療法の非有効性を示し、および/またはa)と比較してb)における量の増加は、免疫抑制療法の有効性を示す、方法。 - 前記腫瘍ががんである、請求項1に記載の核酸分子、ベクター、宿主細胞、および/またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せ、請求項2または3に記載の結合分子、好ましくは阻害剤、請求項4に記載の使用、請求項5、6または8に記載の方法、または請求項7に記載のキット。
- 前記がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、外陰部がん、膀胱がん、唾液腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、肺がん、上部消化管のがん、結腸がん、直腸結腸がん、前立腺がん、頭頸部の扁平上皮がん、子宮頸がん、神経膠芽腫、悪性腹水、リンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項10に記載の核酸分子、ベクター、宿主細胞、および/またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せ、結合分子、好ましくは阻害剤、使用、方法、またはキット。
- 前記がんが婦人科系がんである、請求項10に記載の核酸分子、ベクター、宿主細胞、および/またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せ、結合分子、好ましくは阻害剤、使用、方法、またはキット。
- 前記がんが乳がんまたは卵巣がんである、請求項10に記載の核酸分子、ベクター、宿主細胞、および/またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せ、結合分子、好ましくは阻害剤、使用、方法、またはキット。
- 前記試料が体液または臓器由来の組織試料である、上記請求項に記載の核酸分子、ベクター、宿主細胞、および/またはタンパク質もしくはペプチド、またはそれらの組合せ、結合分子、好ましくは阻害剤、使用、方法、またはキット。
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