JP2021522214A - アレルギー性炎症を処置するためのcsf1rを阻害する方法及び組成物 - Google Patents
アレルギー性炎症を処置するためのcsf1rを阻害する方法及び組成物 Download PDFInfo
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
一態様では、本開示は、少なくとも1つのCSF1R阻害剤、及び所望により抗炎症薬及び/又は呼吸薬であるさらなる治療薬の投与によって、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、アレルギー性鼻炎、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道の炎症、並びに最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)を含むがこれらに限定されないアレルギー性炎症を特徴とする疾患又は状態を処置する方法に関する。いくつかの態様では、アレルギー性炎症を特徴とする処置に有用な開示CSF1R阻害剤は、開示医薬組成物を使用して投与され得る。この要約は、特定の技術分野で検索することを目的としたスキャンツールとして意図されており、本開示を限定することを意図するものではない。
【選択図】図9
【選択図】図9
Description
関連出願の相互参照
本願は、2018年4月19日に出願された米国仮出願第62/659,791号及び2018年10月25日に出願された米国仮出願第62/750,352号の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に援用される。
本願は、2018年4月19日に出願された米国仮出願第62/659,791号及び2018年10月25日に出願された米国仮出願第62/750,352号の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に援用される。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health、NIH)によって授与された助成金番号HL126852の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health、NIH)によって授与された助成金番号HL126852の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
現在の標準的医療にもかかわらず、喘息の患者の多くは、長期的な障害を伴う症状を示している。喘息の新しい治療戦略を開発することが切実に必要とされている。気道の粘膜層で起こる現象は、Th2免疫応答の発達を促進するために重要である。気道粘膜でTh2免疫介在性アレルギー性炎症が開始されるメカニズムは、よりよく理解されている(Lambrecht BN, et al. Immunity 2009 31:412−424; Hammad H, et al. Immunity 2015 43:29−40)。空気アレルゲンに対する粘膜免疫反応の早期の初期現象を標的とする治療戦略は、それに続く肺におけるアレルギー性炎症のIgE及びTh2介在性態様をすべて無効にする可能性があるため、より大きな治療効果をもたらす可能性がある。
喘息は、断続的なフレアアップ(flare−up)を伴う慢性気道疾患である。人は、ハウスダストダニや花粉などの特定のアレルゲンに対する「感作」(sensitization)のプロセスを通じて喘息になる。一旦感作されると、感作アレルゲンへの再曝露により、各人は気道の炎症及び息切れを発症する。アレルゲン感作を標的とする治療法は、喘息の制御に有効性を示している(Busse WW, et al. N Engl J Med 2011 364:1005−1015; Teach SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2015 136:1476−1485)。空気アレルゲンの感作プロセスは、主に気道上皮細胞及び樹状細胞の2つの主要な細胞タイプによって実行される。
気道上皮細胞(Airway Epithelial Cell、AEC)は、吸入された粒子との最初の直接接触を通じて空気アレルゲンを感知するためのゲートウェイである(Lambrecht BN, et al. J Allergy Clin Immunol 2014 134:499−507)。AECのToll様受容体(Toll−like receptor)を含むパターン認識受容体は、アレルゲンを認識し、その後のアレルギー性炎症シグナルを生成するために必要である。AECは、空気アレルゲンによって活性化されると、サイトカイン、ケモカイン、及び内因性の危険信号を基底側及び管腔側に生成し、微小環境を変化させて自然免疫細胞を活性化する。AECは、免疫細胞を動員し、免疫反応を優勢なTh2パターンに偏らせるのに重要な役割を持つ先天性サイトカインを分泌する(Hammad H, et al. Immunity 2015 43:29−40)。管腔側では、AECがケモカインを肺胞腔に分泌し、アレルゲンチャレンジ時に単球由来の肺胞マクロファージを動員することが示されている(Lee YG, et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2015 52:772−784; Zaslona Z, et al. J Immunol 2014 193:4245−4253)。これらの知見は、AECが、気道の微小環境を調節して、空気アレルゲンに対応してアレルギー性炎症を支持することを示している。
感作時、樹状細胞(Dendritic Cell、DC)は「侵入してきた」アレルゲンを取り込み、処理し、局所リンパ節(Lymph Node、LN)に移動することで、アレルゲン特異的なTh2メモリーが確立される。DCは、この自然免疫と適応免疫との間に不可欠なインターフェースを形成し、一次感作及び抗原特異的IgEの産生に重要な役割を果たす(Lambrecht BN, et al. Immunity 2009 31:412−424)。DCは吸入されたアレルゲンをLNに輸送し、そこでT細胞及びB細胞が関与する抗原特異的な適応免疫応答を開始する(Joffre O, et al. Immunol Rev 2009 227:234−247)。従来のDC(Conventional DC、cDC)は、様々な種類の炎症における抗原提示において重要な役割を果たす。cDCは、リンパ節へのDCの活性化及びホーミング(homing)に関与するより高度なCCR7を発現する。DCの2つの主要なサブセットであるcDC1とcDC2は、ヒト及びマウスの両方で固有の特徴及び特性を備えている。cDC2はIRF4に強く依存し、複数のパターン認識受容体を発現するが、cDC1はIRF8に依存し、CD8+T細胞を活性化する。特に、cDC2は、MHCクラス2依存性抗原提示において重要な役割を果たし、喘息の動物モデルにおける局所LNへのアレルゲンのより効果的なキャリアである(Plantinga M, et al. Immunity 2013 38:322−335)。
しかしながら、AEC及びDCが空気アレルゲンを感知する過程でどのように相互作用するかは完全には解明されていない。AECはDCと協力して、アレルゲン感作を促進する(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。AECは、空気アレルゲンに応答してCSF1を肺胞腔に分泌する。CSF1は、気管支鏡検査によって感作性アレルゲンでチャレンジした後の喘息患者の気管支肺胞洗浄(BAL)液で著しく上昇した。関連する動物モデルを用いたところ、AECがBAL液中のCSF1の主要な供給源であることが判明した。上皮分泌CSF1はDC(特にcDC2)を活性化し、LNへのホーミングケモカイン受容体であるCCR7のDC発現を調節することにより、局所LNへの動員を促進した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。これは、空気アレルゲンに対する粘膜免疫反応の最も早期のイベントであるが、喘息性気道疾患を持続させるメモリー応答としても生じる。このプロセスをブロックすることによって、アレルゲンへの感作と、それに続くアレルゲンへの繰り返しの曝露の際のアレルギー性炎症を無効とすることができ得る。
例えば、アレルギー性炎症といった炎症研究の進歩にもかかわらず、そのような障害の処置に有用な強力かつ効果的で選択的である処置薬である化合物は依然として不足している。これらのニーズ及び他のニーズは、本開示によって満たされる。
一態様では、本開示は、少なくとも1つのCSF1R阻害剤及び所望により抗炎症薬及び/又は呼吸薬であるさらなる処置薬の投与によって、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、アレルギー性鼻炎、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道の炎症、並びに最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)を含むがこれらに限定されないアレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置する方法に関する。いくつかの態様では、アレルギー性炎症を特徴とする処置に有用な開示CSF1R阻害剤は、開示医薬組成物を使用して投与され得る。
本明細書に開示されるように、CSF1−CSF1R経路は、局所リンパ節におけるTh2メモリー応答を確立及び維持するために重要である。CSF1R拮抗薬を運搬するナノ粒子の鼻腔内送達は有効性があり、重大な有害作用なしに好ましい薬物動態を示す。したがって、CSF1R阻害は、アレルギー性炎症、特にアレルギー性喘息の有望な新しい治療アプローチである。
したがって、本開示の一態様は、対象におけるアレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置する方法であって、上記対象に有効量の小分子CSF1R阻害剤を投与することを含む、上記方法である。
本開示の別の態様は、感作されたアレルゲンに曝露された対象のアレルギー性炎症を調節する方法であって、上記対象に有効量の小分子CSF1R阻害剤を投与することを含む、上記方法である。
特定の態様では、上記CSF1R阻害剤は、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される。特に特定の態様では、上記CSF1R阻害剤は、GW2580若しくはPLX3397、又はその薬学的に許容可能な塩である。
他の態様では、上記対象に、小分子CSF1R阻害剤を含む微粒子が投与される。他の態様では、上記微粒子は、β−シクロデキストリン結合型イプシロン−ポリリジンをさらに含む。
一態様では、上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状は、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、及びアレルギー性鼻炎から選択される。別の態様では、上記CSF1R阻害剤は、急性アレルギーのフレアアップ中に上記患者に投与される。別の態様では、上記CSF1R阻害剤は、急性アレルギーのフレアアップに先立って上記患者に投与される。
他の態様では、上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状は、喘息又はアレルギー性鼻炎から選択され、炎症は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、及びアレルギー性食道炎である。
他の態様では、上記喘息またはアレルギー性鼻炎は、上記CSF1R阻害剤を含むエアロゾル製剤を上記対象に投与することによって処置される。
他の態様では、上記アレルギー性結膜炎は、上記CSF1R阻害剤を含む眼科用組成物を上記対象に投与することによって処置される。
他の態様では、上記アレルギー性皮膚炎は、上記CSF1R阻害剤を含む局所クリーム又は軟膏を上記対象に投与することによって処置される。
他の態様では、上記アレルギー性食道炎は、上記CSF1R阻害剤を含む経口製剤を上記対象に投与することによって処置される。
本開示の別の態様は、上記CSF1R阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を含む微粒子である。一態様では、上記微粒子は、β−シクロデキストリン結合型イプシロン−ポリリジンをさらに含む。
本開示の別の態様は、上記CSF1R阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を含むエアロゾル製剤である。
本開示の別の態様は、上記CSF1R阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を含む眼用製剤である。
本開示の別の態様は、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、又はその薬学的に許容可能な塩から選択されるCSF1R阻害剤と、眼用賦形剤と、を含む局所投与用製剤である。
本開示の別の態様は、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、又はその薬学的に許容可能な塩から選択されるCSF1R阻害剤を含む経口投与用製剤である。
本開示の他のシステム、方法、特徴、及び利点は、以下の図面及び詳細な説明を検討することにより、当業者に明らかであるか又は明らかになるであろう。そのようなすべての追加のシステム、方法、特徴、及び利点が本明細書に含まれ、本開示の範囲内にあることが意図され、付随する特許請求の範囲によって保護される。また、記載された実施形態の全ての所望の好ましい特徴及び変更は、本明細書で教示される開示の全ての態様で使用可能である。さらに、従属請求項の個々の特徴、並びに記載された実施形態の全ての所望の好ましい特徴及び変更は、互いに組み合わせ可能であり、交換可能である。
本開示の多くの態様は、以下の図面を参照することにより、よりよく理解することができる。図面中の構成要素は必ずしも縮尺どおりではなく、むしろ本開示の原理を明確に示すことに重点が置かれている。さらに、図面において、同様の参照番号は、いくつかの図全体において対応する部分を示す。
本開示のさらなる利点は、一部は以下の説明に記載され、一部は説明から明らかであるか、又は本開示の実施によって理解されるであろう。本開示の利点は、添付の特許請求の範囲で特に注目される要素及び組み合わせによって実現及び達成されるであろう。前述の全般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求されるように、開示を限定するものではないことを理解されたい。
本明細書に開示される多くの修正及び他の実施形態は、開示組成物及び方法が、前述の説明及び関連する図面に提示された教示の利益を有することに関係していると、当業者は想到するであろう。したがって、本開示は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、修正及び他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。当業者は、本明細書に記載の態様の多くの変形及び適合を認識するであろう。これらの変形及び適合は、本開示の教示に含まれ、本明細書の特許請求の範囲に含まれることを意図している。
本明細書では特定の用語が使用されているが、それらは通常の説明的な意味でのみ使用されており、限定の目的ではない。
本開示を理解する当業者には明らかであるように、本明細書に記載及び図示された個々の実施形態の各々は、本開示の範囲又は精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離又は組み合わせることができる別個の構成要素及び特徴を有する。
任意の列挙された方法は、列挙されたイベントの順序で、又は論理的に可能な他の任意の順序で実施することができる。すなわち、特に明記しない限り、本明細書に記載の方法又は態様は、その工程が特定の順序で実施されることを要求すると解釈されることを決して意図するものではない。したがって、方法クレームが、前記工程が特定の順序に限定されることを請求項又は説明に具体的に述べていない場合、いかなる点においても、順序が推論されることを意図するものではない。これは、工程の配置又は操作フローに関する論理の問題、文法的な構成若しくは句読点から派生した明白な意味、又は明細書に記載されている態様の数若しくは種類を含む、解釈の可能な非明示的な根拠に当てはまる。
本明細書で言及される全ての刊行物は、それら刊行物が引用されることに関連して方法及び/又は材料を開示及び説明するために参照により本明細書に援用される。本明細書で論じられている刊行物は、本出願の出願日以前のそれらの開示のためにのみ提供されている。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明を理由としてそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、本明細書に記載されている発行日は実際の発行日とは異なる場合があり、独立した確認が必要になる場合がある。
本開示の態様は、システム法定分類(system statutory class)などの特定の法定分類で説明及び特許請求され得るが、これは便宜上のものであり、当業者は、あらゆる法定分類において本開示の各態様が説明及び特許請求され得ることを理解するであろう。
本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを考慮するものではないことも理解されたい。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、開示組成物及び方法が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。通常使用される辞書で定義されているような用語は、本明細書及び関連技術の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されていない限り、理想化された又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことがさらに理解されよう。
本開示の様々な態様を説明する前に、以下の定義が提供され、特に明記しない限り使用されるものとする。さらなる用語は、本開示の他の記載において定義され得る。
A.定義
本明細書で使用される場合、「含む」(comprising)は、言及された特徴、整数、工程、又は成分(構成要素)の存在を指定するものとして解釈されるべきであるが、1以上の特徴、整数、工程、又は成分(構成要素)、若しくはそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。さらに、「によって」(by)、「含んでいる」(comprising)、「含む(構成する)」(comprise)、「含む(構成する)」(comprised of)、「含んでいる」(including)、「含む」(include)、「含まれる」(included)、「含んでいる」(involving)、「含む」(involve)、「含まれる」(involved)、及び「そのような」(such as)という用語のそれぞれは、オープンで非限定的な意味で使用され、互換的に使用され得る。さらに、「含む」(comprising)という用語は、「本質的にからなる」(consisting essentially of)及び「からなる」(consisting of)という用語に包含される例及び態様を含むことを意図している。同様に、「本質的にからなる」(consisting essentially of)という用語は、「からなる」(consisting of)という用語に包含される例を含むことを意図している。
本明細書で使用される場合、「含む」(comprising)は、言及された特徴、整数、工程、又は成分(構成要素)の存在を指定するものとして解釈されるべきであるが、1以上の特徴、整数、工程、又は成分(構成要素)、若しくはそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。さらに、「によって」(by)、「含んでいる」(comprising)、「含む(構成する)」(comprise)、「含む(構成する)」(comprised of)、「含んでいる」(including)、「含む」(include)、「含まれる」(included)、「含んでいる」(involving)、「含む」(involve)、「含まれる」(involved)、及び「そのような」(such as)という用語のそれぞれは、オープンで非限定的な意味で使用され、互換的に使用され得る。さらに、「含む」(comprising)という用語は、「本質的にからなる」(consisting essentially of)及び「からなる」(consisting of)という用語に包含される例及び態様を含むことを意図している。同様に、「本質的にからなる」(consisting essentially of)という用語は、「からなる」(consisting of)という用語に包含される例を含むことを意図している。
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「1(つの)」(a)、「1(つの)」(an)、及び「前記」(the)は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、単数の「CSF1R阻害剤」、「医薬組成物」、又は「微粒子」への言及は、2又はそれ以上のそのようなCSF1R阻害剤、医薬組成物、又は微粒子などを含むが、これらに限定されない。
比率、濃度、量、及び他の数値データは、本明細書では範囲形式で表され得ることに留意されたい。さらに、各範囲のエンドポイント(終点)は、他のエンドポイントに関連して、及び他のエンドポイントとは独立して、意味を持つことが理解されよう。多くの値が本明細書に開示されており、各値はまた、値自体に加えて、その特定の値について「約」(about)として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「10」が開示されている場合、「約10」も開示されている。範囲は、本明細書では、ある特定の値について「約」から(約・・・〜)、及び/又は別の特定の値について「約」まで(〜約・・・)として表され得る。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」を使用することにより、特定の値がさらなる側面を形成することが理解されよう。例えば、「約10」の値が開示されている場合、「10」も開示されている。
範囲が表される場合、さらなる態様は、1つの特定の値から及び/又は他の特定の値までを含む。例えば、記載された範囲が一方又は両方の限界値を含む場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除外する範囲もまた、本開示に含まれ、例えば、「x〜y」という句には、「x」から「y」までの範囲と、「x」より大きく「y」より小さい範囲とが含まれる。範囲は、上限として表されてもよく、例えば、「約x、y、z、又はそれ以下」であり、「約x」、「約y」、及び「約z」の特定の範囲並びに「x未満」、「y未満」、及び「z未満」の範囲を含むと解釈されるものとする。同様に、「x、y、z、又はそれ以上」という句は、「約x」、「約y」、及び「約z」の特定の範囲並びに「xより大きい」、「yより大きい」、及び「zより大きい」の範囲を含むと解釈されるものとする。また、「約「x」〜「y」」(「x」及び「y」は数値)には、「約「x」〜約「y」」が含まれる。
このような範囲書式は、便宜上及び簡潔にするために使用され、したがって、範囲の限界値として明示的に記載されている数値だけを含めるのではなく、各数値及び副範囲が明示的に記載されているかのように、その範囲内に含まれる全ての個々の数値又は副範囲を含めるように柔軟に解釈されるものとする。説明のために、「約0.1%〜5%」の数値範囲は、明示的に記載された約0.1%〜約5%の値だけでなく、その指定範囲内にある個々の値(例えば、約1%、約2%、約3%、及び約4%)及び副範囲(例えば、約0.5%〜約1.1%、約5%〜約2.4%、約0.5%〜約3.2%、及び約0.5%〜約4.4%、並びにその他の可能な副範囲)も含むと解釈されるものとする。
本明細書で使用される場合、「約(値)」、「概算(値)」、「(値)又は約(値)で」、及び「実質的に(値)」という用語は、特許請求の範囲及び明細書に記載の通り、問題の量又は値が、正確な値又は同等の結果若しくは効果を提供する値であり得ることを意味する。すなわち、量、サイズ、配合、パラメーター、並びに他の量及び特性は、正確でないか正確でなくてもよいが、許容度、換算係数、四捨五入、測定誤差など、並びに同等の結果又は効果が得られるような当業者に知られている他の要因を反映して、必要に応じて概算及び/又はより大きく若しくはより小さくてもよいことが理解される。状況によっては、同等の結果又は効果を提供する値を合理的に決定し得ない場合がある。そのような場合、本明細書で使用される場合、「約(値)」及び「(値)又は約(値)で」は、特に明記又は推測されない限り、±10%の変動を示す公称値を意味すると通常理解される。通常、量、サイズ、配合、パラメーター、又は他の量若しくは特性は、そのように明示的に述べられているかどうかにかかわらず、「約(値)」、「概算(値)」、又は「(値)又は約(値)で」である。定量値の前に、「約(値)」、「概算(値)」、又は「(値)又は約(値)で」が使用される場合、特に明記しない限り、前記パラメーターは特定の定量値自体も含むことが理解される。
「微粒子」とは、小分子CSF1R阻害剤を組み込んだ、約1μm〜約1000μmの範囲内の粒径を有する天然又は合成ポリマーからなる粒子を意味する。薬物送達のための多種多様な微粒子の調製は、当技術分野で知られている。
「調節すること」(modulating)又は「調節する」(modulate)とは、機能、症状、又は障害の処置、予防、抑制、増強、又は誘導を指す。例えば、本開示の化合物は、CSF1Rの小分子阻害剤の投与によってCSF1/CSF1R経路を遮断することによって喘息を調節することができると考えられる。
本明細書で使用される「処置する」(treating)又は「処置」(treatment)は、対象(好ましくはヒト)における、本明細書に記載の疾患又は障害の処置を包含し、すなわち、(i)その進行を阻止すること、(ii)疾患や障害を緩和すること(例えば、障害の退行を引き起こすこと)、(iii)障害の進行を遅らせること、及び/又は(iv)疾患又は障害の1以上の症状の発症又は進行を阻害、緩和、又は遅らせること、を含む。
「対象」は、本明細書に記載の1以上の疾患及び障害に罹患している、又は罹患する可能性がある、哺乳動物(好ましくはヒト、又はヒト小児など)などの温血動物を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、細胞、組織、系、動物、又はヒトの有益なまたは望ましい生物学的、感情的、医学的、又は臨床的応答をもたらすのに充分な、本明細書で提供される開示化合物又は医薬組成物の量を指し得る。有効量は、1以上の投与、適用、又は投与量で投与されてもよい。この用語は、その範囲内に、実質的に正常な生理学的機能を増強又は回復するのに有効な量を含むこともできる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、所望の治療結果を達成するために、又は望ましくない症状に影響を与えるために充分であるが、通常の有害な副作用を引き起こすには不充分である量を指す。任意の特定の患者に対する特定の治療上有効な用量レベルは、様々な要因に依存し、それらには、治療中の障害及びその障害の重症度、採用した特定の組成、患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、及び食生活、投与時間、投与経路、使用した特定の化合物の排泄率、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物など、医療従事者の知識と専門知識の範囲内であり、医療分野で周知であり得る要因が含まれる。特定の疾患又は症状を処置する場合、場合によっては、所望の応答が疾患又は症状の進行を阻害する可能性がある。これは一時的に疾患の進行を遅らせることだけを含む場合もある。しかしながら、他の例では、疾患の進行を永久に停止することが望ましい場合がある。これは、特定の疾患について当業者に公知の日常的な診断方法によってモニタリング可能である。また、疾患又は症状の処置に対する望ましい応答は、発症を遅らせることや疾患又症状の発症を予防することでさえあり得る。
例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは、充分に当業者の技術の範囲内である。所望により、有効な1日量を投与の目的で複数の用量に分割することができる。結果として、単回投与組成物は、1日用量を構成するような量又はその約倍数を含んでいてもよい。禁忌が発生した場合は、個々の医師が投与量を調整できる。本発明の薬剤の最大用量(単独で又は他の治療薬と組み合わせて)、すなわち、健全な医学的判断による最高の安全用量を使用することが通常好ましい。しかしながら、当業者は、患者が、医学的理由、心理的理由、又は事実上の他の理由のために、より低い用量又は許容可能な用量を主張し得ることが理解されるであろう。
例えば、開示化合物及び/又は医薬組成物の治療有効用量に対する応答は、治療薬又は薬剤の投与後の疾患症状の減少又は喪失などの、治療又は薬物療法の生理学的効果を決定することによって測定することができる。他のアッセイは当業者に公知であり、応答のレベルを測定するために使用してもよい。治療薬の量は、例えば、開示化合物及び/又は医薬組成物の量を増加又は減少させることによって、投与される開示化合物及び/又は医薬組成物を変更することによって、投与経路を変更することによって、投与タイミングを変更することによってなどにより変えてもよい。投与量は変更してもよく、1日又は数日間、毎日1回以上の投与で投与可能である。特定のクラスの医薬品の適切な投与量に関するガイダンスは、文献から分かる。
本明細書で使用される場合、「予防的有効量」という用語は、疾患又は症状の発症又は開始を予防するのに有効な量を指す。
本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防すること」という用語は、特に事前の行為によって、何かが起こるのを防止する、回避する、未然に防ぐ、発生を防ぐ、止める、又は妨害することを指す。本明細書で「低減」、「阻害」、又は「予防」が使用される場合、特に明記しない限り、他の2つの単語の使用も明示的に開示されることが理解される。
「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的又は他の方法で望ましくない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、有害な方法で相互作用したりしない材料を表す。
「薬学的に許容可能なビヒクル」という用語は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。「有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、毒性がないが、所望の生物学的成果を提供するのに充分な量の薬剤を指す。その成果は、疾患の兆候、症状、又は原因の低減及び/又は緩和、あるいは生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。個々の場合における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者によって決定され得る。
治療的使用のための「薬学的に許容可能な担体」は、製薬分野で周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版)(ペンシルベニア州イーストン、Mack Publishing Company、1990)に記載されている。例えば、生理的pHの滅菌生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水を使用してもよい。保存剤、安定剤、染料、さらには香料も医薬組成物中に提供され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを保存剤として加えてもよい。同書(1449)。さらに、酸化防止剤及び懸濁剤を使用してもよい。同書。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、活性な主要薬剤の塩を意味し、治療有効量で投与された際に生物システムによって許容又は対象によって許容可能であるか、又は生物システムによって許容及び対象によって許容可能な酸又は塩基で調製される。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、充分量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウム塩、リチウム塩、ストロンチウム塩、又は同様の塩が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのまま又は適切な不活性溶媒中で、充分量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩などが挙げられるが、これらに限定されない。また、アルギナートなどのアミノ酸の塩、グルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。
「薬学的に許容可能なエステル」という用語は、インビボで加水分解し、人体で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む、本開示の化合物のエステルを指す。本開示の薬学的に許容可能な非毒性エステルの例には、C1〜C6アルキルエステルおよびC5〜C7シクロアルキルエステルが含まれるが、C1〜C4アルキルエステルが好ましい。開示化合物のエステルは、従来の方法に従って調製され得る。薬学的に許容可能なエステルは、ヒドロキシ基を含む化合物を、酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又は酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって、ヒドロキシ基に付加することができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、薬学的に許容可能なエステルは、化合物をトリエチルアミン及びハロゲン化アルキルなどの塩基と、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル、又はトリフラートアルキルと反応させることにより、カルボン酸基を含む化合物から調製される。また、それらは、上記化合物を塩酸などの酸及びエタノール又はメタノールなどのアルコールと反応させることによって調製され得る。
「薬学的に許容可能なアミド」という用語は、アンモニア、一級C1〜C6アルキルアミン及び二級C1〜C6ジアルキルアミンに由来する本開示の非毒性アミドを指す。また、二級アミンの場合、当該アミンは、窒素原子を1つ含む5員又は6員の複素環の形態であり得る。アンモニア由来のアミド、C1〜C3アルキル第一級アミド、及びC1〜C2ジアルキル第二級アミドが好ましい。開示化合物のアミドは、従来の方法に従って調製され得る。医薬的に許容可能なアミドは、アミノ基を含む化合物を無水アルキル、無水アリール、ハロゲン化アシル、またはハロゲン化アロイルと反応させることにより、第一級または第二級アミン基を含む化合物から調製され得る。カルボン酸基を含む化合物の場合、薬学的に許容可能なアミドは、化合物をトリエチルアミン、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、及びアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、及びピペリジンと反応させることにより、カルボン酸基を含む化合物から調製される。また、それらは、上記化合物を、硫酸などの酸及び酢酸などのアルキルカルボン酸と、又はモレキュラーシーブを添加するなどの脱水条件下で酸及び安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることによって調製され得る。上記組成物は、薬学的に許容可能なプロドラッグの形態で本開示の化合物を含み得る。
「薬学的に許容可能なプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適した、本開示の化合物のプロドラッグを表し、合理的な利益/リスク比に見合ったものであり、それらの使用目的に効果的である。本開示のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで、開示化合物の構造を有する親化合物に迅速に変換され得る。網羅的検討が、T. Higuchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)においてなされている。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物の構造に由来する構造を有する化合物(例えば、本明細書に開示される化合物)であって、その構造が本明細書に開示されるものと充分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者が、特許請求される化合物と同じ又は類似の活性及び有用性を示すか、又は前駆体として同じ又は類似の活性及び有用性を誘発すると予想される化合物を指す。例示的な誘導体として、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル又はアミドの塩、及びN−オキシドが挙げられる。
本明細書で使用される「接触する」という用語は、開示化合物又は医薬組成物を、細胞、標的タンパク質、又は他の生物学的実体に、近接させることを指し、その際、開示化合物又は医薬組成物は、直接的に、すなわち、上記細胞、標的タンパク質、又は他の生物学的実体自体と相互作用することによって、又は間接的に、すなわち、上記細胞、標的タンパク質、又は他の生物学的実体自体の活性が依存している別の分子、補因子、因子、又はタンパク質と相互作用することによって、細胞、標的タンパク質、又は他の生物学的実体の活性に影響を及ぼすことが可能である。
本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名は、一般名、IUPAC、IUBMB、又はCASの命名法の推奨事項を使用して付与され得る。1以上の立体化学特性が存在する場合、立体化学のCahn−Ingold−Prelog則を使用して、立体化学における優先順位、E/Z表示法などを指定できる。当業者は、命名される場合、命名規則を使用して化合物構造を体系的に縮小することによって、又はCHEMDRAW(商標)(Cambridgesoft Corporation、米国)などの市販のソフトウェアによって、化合物の構造を容易に確認することができる。
本明細書で使用される場合、「任意」又は「所望により」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生する可能性があることを意味し、その説明には当該事象又は状況が発生する場合と発生しない場合が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書で言及される温度は、大気圧(すなわち、1気圧)に基づくことが理解される。
一態様では、本開示は、少なくとも1つのCSF1R阻害剤、及び所望により抗炎症薬及び/又は呼吸薬であるさらなる治療薬の投与によって、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、アレルギー性鼻炎、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道の炎症、並びに最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)を含むがこれらに限定されないアレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置する方法に関する。いくつかの態様では、アレルギー性炎症を特徴とする処置に有用な開示CSF1R阻害剤は、開示医薬組成物を使用して投与され得る。本開示の他の組成物、化合物、方法、特徴、及び利点は、以下の図面、詳細な説明、及び実施例を検討することにより、当業者に明らかであるか又は明らかになるであろう。そのようなすべての追加の組成物、化合物、方法、特徴、及び利点が本明細書に含まれ、本開示の範囲内にあることが意図されている。
以下に示すように、CSF1−CSF1Rシグナル伝達経路の阻害は、慢性喘息のマウスモデルにおいて、空気アレルゲンに対する感作とその結果としてのアレルギー性肺炎症を効果的に抑制する。CDPL−GWナノ粒子は、CDPL−GWナノ粒子の吸入処置及び鼻腔内吹送送達に好ましい薬物動態を示し、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道炎症、及び最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)などの喘息の病態を改善した。
B.CSF1R阻害剤化合物
本明細書で使用される場合、「小分子CSF1R阻害剤」は、CSF1受容体CSF1Rを選択的にブロックすることによってCSF1/CSF1R経路を遮断する、約900ダルトン未満(好ましくは約500ダルトン未満)の分子量を有する有機化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「小分子CSF1R阻害剤」は、CSF1受容体CSF1Rを選択的にブロックすることによってCSF1/CSF1R経路を遮断する、約900ダルトン未満(好ましくは約500ダルトン未満)の分子量を有する有機化合物を意味する。
さらなる態様では、CSF1R阻害剤は、限定されるものではないが、AB−530(N−[4−[3−(5−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−3−イル)ウレイド]フェニル]イミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール−2−カルボキサミドとしても知られる)(第一三共株式会社(Daiichi Sankyo))、AC−708(Ambit Biosciences社)、AC−710(Ambit Biosciences社)、AC−855(Ambit Biosciences社)、ARRY−382(Array BioPharma社)、AZ−683(Astra−Zeneca社)、AZD−6495(Astra Zenenca社)、BLZ−3495(Novartis社)、BLZ−945(Novartis社)、N−(4−[[(5−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−3−イル)カルバモイル]アミノ]フェニル)−5−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−2−カルボキサミド−メタンスルホン酸塩(第一三共株式会社)、N−(4−[[(5−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−3−イル)カルバモイル]アミノ]フェニル)−5−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)オキシ]ピリジン−2−カルボキサミド−メタンスルホン酸塩(第一三共株式会社)、CT 1578(CTI BioPharma社)、CYT−645(Gilead社)、DCC 2909(Deciphera社)、DCC−3014(Deciphera社)、DP−4577(Deciphera社)、DP−5599(Deciphera社)、DP−6261(Deciphera社)、ENMD−981693(EntreMed社)、FMSキナーゼ阻害剤(AEgera社)、GT−79(Gerinda Therapeutics社)、GW−2580(5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミンとしても知られる)(GlaxoSmithKline社)、イロラセチブ(Ilorasertib)(シカゴ大学(University of Chicago))、Ki−20227(協和発酵キリン株式会社(Kyowa Hakko Kirin))、リニファニブ(Linifanib)(AbbVie社)、マシチニブ(Masitinib)(AB Science社)、ペキシダルチニブ(Pexidartinib)(Plexxikon社)、PLX 5622(Plexxikon社)、PLX FK1(Plexxikon社)、PLX−7486(Plexxikon社)、REDX−05182(Redx Oncology社)、5−シアノ−N−[2−(シクロヘキセン−1−イル)−4−[1−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン−4−イル]フェニル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド、4−シアノ−N−(2−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−6−(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩(Johnson & Johnson社、Illig, C., et al.、2009年4月23日公開の米国特許公開第2009/0105296号に記載)であり得る。
さらなる態様では、小分子CSF−1R阻害剤は、AB−530(N−[4−[3−(5−tert−ブチル−1,2−オキサゾール−3−イル)ウレイド]フェニル]イミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール−2−カルボキサミドとしても知られる)(第一三共株式会社)、AC−708(Ambit Biosciences社)、AC−710(Ambit Biosciences社)、AC−855(Ambit Biosciences社)、BLZ−3495(Novartis社)、DCC−3014(Deciphera社)、GW−2580(5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミンとしても知られる)(GlaxoSmithKline社)、イロラセチブ(Ilorasertib)(シカゴ大学)、マシチニブ(Masitinib)(AB Science社)、ペキシダルチニブ(Pexidartinib)(Plexxikon社)、PLX 5622(Plexxikon社)、PLX FK1(Plexxikon社)、PLX−7486(Plexxikon社)、REDX−05182(Redx Oncology社)、及び4−シアノ−N−(2−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)−6−(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
さらなる態様では、小分子CSF1R阻害剤としては、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382が挙げられるがこれらに限定されない。
「PLX3397」(ペキシダルチニブ(Pexidartinib))は、5−((5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)メチル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミンを意味する。PLX3397は、例えば、Plexxikon Inc.社(カリフォルニア州バークレー)から市販されており、下記式で表される構造を有する化合物を指す。
「DCC−3014」は、Deciphera Pharmaceuticals, Inc.社(マサチューセッツ州ウォルサム)により開発された小分子CSF1R阻害剤を意味する。
「BLZ945」は、4−[[2−[[(1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]アミノ]−6−ベンゾチアゾリル]オキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミドを意味する。BLZ945は、例えば、Cayman Chemical社(ミシガン州アナーバー)から市販されており、下記式で表される構造を有する化合物を指す。
「GW2580」は、5−[[3−メトキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチル]ピリミジン−2,4−ジアミンを意味する。GW2580は、例えば、Cayman Chemical社(ミシガン州アナーバー)から市販されており、下記式で表される構造を有する化合物を指す。
「PLX647」は、5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−2−ピリジンアミンを意味する。PLX647は、例えば、Cayman Chemical社(ミシガン州アナーバー)から市販されており、下記式で表される構造を有する化合物を指す。
「ARRY−382」は、Array Biopharma社(コロラド州ボールダー)により開発された小分子CSF1R阻害剤を意味する。
様々な態様において、開示化合物は、共結晶の形態であり得る。「共結晶」という用語は、非共有相互作用を通じてそれらの安定性を負う2以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の1以上の構成要素により、結晶格子に安定したフレームワークが提供される。特定の例では、ゲスト分子は、無水物又は溶媒和物として結晶格子に組み込まれる。例えば、「Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co−crystals Represent a New Path to Improved Medicines?」 Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889−1896, 2004を参照。好ましい共結晶には、p−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。
「薬学的に許容可能な共結晶」という用語は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないものを意味する。
さらなる態様において、開示化合物は、溶媒和物として、そして特に、例えば、溶媒又は水溶液からの結晶化によって得ることが可能な開示化合物の水和物として、単離され得る。これに関連して、1、2、3、又は任意の数の溶媒和物又は水分子が、本発明に係る化合物と結合して、溶媒和物及び水和物を形成し得る。
開示化合物は、無機酸又は有機酸に由来する塩の形態で使用してもよい。薬学的に許容可能な塩には、開示化合物に存在する酸性又は塩基性基の塩が含まれる。好適な薬学的に許容可能な塩としては塩基付加塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子で形成された塩が含まれ、これらは薬物化合物を好適な薬学的に許容可能な塩基と反応させることによって同様に調製され得る。上記塩は、in situで、本開示の化合物の最終的な単離及び精製中に、又は、開示化合物の遊離塩基官能基(例えば第二級又は第三級アミンなど)を好適な無機酸又は有機酸と反応させることによる、若しくは開示化合物の遊離酸官能基(例えばカルボン酸など)を好適な無機塩基又は有機塩基と反応させることによる最終的な単離に続いて、調製され得る。
酸性付加塩は、in situで、開示化合物の最終的な単離及び精製中に、又は1以上の窒素基を含む部分を好適な酸と反応させることによって別途、調製することが可能である。様々な態様において、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な酸には、塩酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が含まれる。さらなる態様では、塩としてさらに以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジル及びフェネチルなどのハロゲン化アラルキル;並びにその他といった薬剤で四級化されていてもよい。
塩基性付加塩は、in situで、開示化合物の最終的な単離及び精製中に、又は、カルボン酸部分を、薬学的に許容可能な金属カチオンの好適な塩基(例えば水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩など)又はアンモニア又は有機第一級、第二級、若しくは第三級アミンと反応させることによって別途、調製することが可能である。薬学的に許容可能な塩として、限定されるものではないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンカチオンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。さらなる態様では、薬学的に許容可能な塩の調製に使用可能な塩基として以下が挙げられる:アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
C.医薬組成物
特定の態様において、本開示は、治療有効量の1以上の小分子CSF1R阻害剤、及び1以上の薬学的に許容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物である。医薬組成物は、例えば、アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置するために使用することができる。
特定の態様において、本開示は、治療有効量の1以上の小分子CSF1R阻害剤、及び1以上の薬学的に許容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物である。医薬組成物は、例えば、アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置するために使用することができる。
非液体製剤に適した賦形剤も当業者に公知である。薬学的に許容可能な賦形剤及び塩についての網羅的な検討が、Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版)(ペンシルベニア州イーストン、Mack Publishing Company、1990)に記載されている。
さらに、湿潤剤又は乳化剤、生物学的緩衝物質、界面活性剤などの補助物質が、そのようなビヒクル中に存在してもよい。生物学的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のpH(すなわち生理学的に許容可能な範囲内のpH)を提供する任意の溶液であり得る。緩衝液の例には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ハンクス緩衝生理食塩水などが挙げられる。
目的とする投与様式に応じて、医薬組成物は、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、カプセル剤、粉末、液剤、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションなどの固体、半固体、又は液体剤形の形態であり得、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であることが好ましい。上記組成物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、有効量の選択された薬物を含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝液などを含んでいてもよい。
通常、本開示の組成物は、認められた投与様式のいずれかによって治療有効量で投与されるであろう。好適な投与量の範囲は、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、投与が意図される適応症、関与する医師の優先傾向及び経験など、多くの要因に依存する。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験なしに、そして個人の知識及び本出願の開示に依って、所与の疾患に対する開示の組成物の治療有効量を確認することができるであろう。
したがって、本開示の組成物は、経口(口腔内及び舌下を含む)、直腸、鼻、局所、肺、膣、又は非経口(筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、及び静脈内を含む)投与に適したもの又は吸入または吹送による投与に適した形態のものを含む、医薬製剤として投与することができる。
固体組成物については、従来の非毒性固体担体には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物及び所望の医薬アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの賦形剤に溶解、分散などすることによって調製して、溶液又は懸濁液を形成することができる。また、必要に応じて、投与される医薬組成物は、少量の湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などの非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当技術分野の当業者に公知であるか、明らかであろう。例えば、上述のRemington’s Pharmaceutical Sciencesを参照。
さらに別の態様は、以下のポリマーを含む浸透促進剤賦形剤の使用である:ポリカチオン(キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ−L−アルギニン、アミノ化ゼラチン);ポリアニオン(N−カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸);及びチオール化ポリマー(カルボキシメチルセルロース−システイン、ポリカルボフィル−システイン、キトサン−チオブチルアミジン、キトサン−チオグリコール酸、キトサン−グルタチオンコンジュゲート)。
経口投与については、上記組成物は、通常、錠剤、カプセル剤、ソフトゲルカプセル剤の形態をとるか、水溶液若しくは非水溶液、懸濁液、又はシロップ剤であり得る。錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与形態である。経口使用のための錠剤及びカプセル剤は、ラクトース及びコーンスターチなどの1以上の一般的に使用される担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的には添加される。典型的には、本開示の組成物は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルカルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、所望により又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤も混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
液体懸濁液を使用する場合、活性剤は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望により、香料、着色料、及び/又は甘味料も加えてもよい。本明細書の経口製剤に組み込むための他の所望の成分としては、保存剤、懸濁剤、増粘剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
非経口製剤は、液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体への可溶化又は懸濁に適した固体形態、又は乳濁液のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好ましくは、無菌の注射可能な懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の手法に従って製剤化される。また、無菌の注射可能な製剤は、無菌の注射可能な溶液又は非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒中の懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油、脂肪エステル、又はポリオールが、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放又は持続放出システムの使用を伴ってもよい。
非経口投与には、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下投与経路が含まれ、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び溶質を含み得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、及び懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液を含む。特定の非経口経路を介した投与は、滅菌シリンジ又は連続注入システムなどの他の機械的装置によって推進される針又はカテーテルを介して、本開示の製剤を患者の体内に導入することを含み得る。本開示によって提供される製剤は、シリンジ、注入器、ポンプ、又は非経口投与のために当技術分野で認められている他の任意の装置を使用して投与することができる。
無菌の注射可能な懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の手法に従って製剤化されることが好ましい。また、無菌の注射可能な製剤は、無菌の注射可能な溶液又は非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒中の懸濁液であり得る。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油、脂肪エステル、又はポリオールが、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放又は持続放出システムの使用を伴ってもよい。
非経口投与のための本開示に係る調製物は、無菌水溶液又は非水溶液、懸濁液、又は乳濁液を含む。非水性溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びコーン油などの植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントも含むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を照射することによって、又は組成物を加熱することによって、滅菌することができる。また、使用直前に滅菌水又はその他の無菌注射剤を使用して製造することもできる。
無菌の注射可能な溶液は、本開示の化合物を1以上、必要に応じて上記した他の様々な成分と共に好適な溶媒に必要な量で組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。通常、分散液は、様々な滅菌した有効成分を、基本的な分散媒体及び上記したものから必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、これにより、有効成分の粉末に加えて、事前に無菌濾過した溶液から任意の追加の所望の成分が得られる。したがって、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール及び水中で1.5重量%の活性成分を撹拌することによって調製される。上記溶液は塩化ナトリウムで等張にされ滅菌される。
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であることから直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋、ポリエチレングリコールが含まれる。
局所薬物送達のための好ましい製剤は、軟膏及びクリームである。軟膏は、通常、ワセリン又は他の石油誘導体ベースの半固形製剤である。選択した活性剤を含むクリームは、当技術分野で公知であるように、水中油型または油中水型のいずれかの粘性液体又は半固体乳濁液である。クリーム基剤は水洗可能で、油相、乳化剤、水相を含む。「内部」相とも呼ばれる油相は、通常ワセリン及びセチル又はステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成され、水相は大抵、必ずしもそうではないが、体積で油相を超えており、通常保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、通常、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性の界面活性剤である。当業者によって理解されるように、使用される特定の軟膏又はクリーム基剤は、最適な薬物送達を提供するものである。他の担体やビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性で、安定し、刺激がなく、感作性がないものとする。
口腔内投与用の製剤には、錠剤、トローチ剤、ゲルなどが含まれる。あるいは、口腔内投与は、当業者に公知の経粘膜送達システムを使用して実施してもよい。また、本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち、薬剤が典型的には、体表面に固定される薬物送達デバイスとして機能する積層構造内に含まれる、経皮「パッチ」を使用して、皮膚又は筋組織を介して送達され得る。そのような構造では、薬物組成物は、通常、上部裏打ち層の下にある層又は「リザーバー」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバーを含んでいても、複数のリザーバーを含んでいてもよい。一態様では、リザーバーは、薬物送達中にシステムを皮膚に固定する、薬学的に許容可能な接触接着剤材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着剤材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬物含有リザーバー及び皮膚接触接着剤は、別々の固有の層として存在し、リザーバーの下に接着剤があり、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであるか、液体又はゲルのリザーバーであるか、若しくは他の形態をとることも可能である。デバイスの上面として機能するこれらのラミネートの裏打ち層は、積層構造の主要な構造要素として機能し、デバイスに多くの柔軟性を付与する。裏打ち層用に選択した材料は、活性剤及び存在する他の材料に対して実質的に不浸透性でなければならない。
本開示の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することも可能である。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンや窒素などの推進剤、及び/又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
本開示の組成物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に処方することが可能である。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、及び/又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することが可能である。上記化合物は、通常、例えば5ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば、微粉化によって得ることもできる。有効成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体などの適切な推進剤と共に加圧パックで提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も簡便に含んでいてもよい。薬剤の投与量は、計量バルブによって制御可能である。あるいは、有効成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン(PVP)などのデンプン誘導体などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供することが可能である。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、吸入器によって粉末を投与し得るゼラチン又はブリスターパックなどのカプセル剤又はカートリッジで、単位剤形で提示することができる。
CSF1R阻害剤は、対象への投与に適した眼科用組成物に組み込むことが可能である。典型的には、眼科用組成物又は製剤は、眼用賦形剤を含む。眼用賦形剤は、緩衝液、張性調節剤、湿潤剤、及び/又は抗酸化剤であり得る。緩衝液は、ホウ酸及び/又はリン酸であり得る。緩衝液は、ヌクレアーゼ組成物のpHへの変化を最小限に抑え得る。張性調節剤は、等張環境を提供し得、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び/又はまたはホウ酸を含み得る。酸化防止剤には、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム及びEDTAが含まれる。抗酸化剤は、ヌクレアーゼ組成の安定化を補助するために使用され得る。ポリビニルアルコール(PVA)及びポリソルベート80を含む湿潤剤は、ヌクレアーゼ組成物を眼全体に広げることを可能にし得る。他の眼用賦形剤には、塩化ベンザルコニウム(BAK)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、亜塩素酸ナトリウム(Purite(登録商標))、クロロブタノール、過ホウ酸ナトリウム及びソルビン酸、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム(Purite(登録商標))、ポリオール、グリセリン、ポリソルベート80、デキストラン70、プロピレングリコール、並びにPEG−400などのポリエチレングリコールなどが含まれる。眼用賦形剤は、鉱油、白色ワセリン、白色軟膏、又はラノリンなどの軟膏であり得る。水性ビヒクルと同様に、ワセリン及び鉱油は、眼との接触時間を増加させるための軟膏製剤中のビヒクルとして役立ち得る。これらの成分は、ムチンと水層を強化することにより、眼球の表面に閉塞膜を形成し、涙液膜の組成を改善するのに役立ち得る。眼用賦形剤は、ムチン様の特性を提供し、及び/又は蒸発による水層の損失を減少させ得る。眼用賦形剤は、以下に記載されるような薬学的に許容可能な担体などの担体として機能し得る。
眼科用組成物は、眼用送達に適した薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。好適な眼用担体は当業者に公知であり、そのような全ての従来の担体を本開示で使用することができる。眼組織又は付属器組織への局所組成物の経皮送達を促進及び早めるために使用され得る好適な担体として、アルコール(エタノール、プロパノール、ノナノール)、脂肪アルコール(ラウリルアルコール)、脂肪酸(吉草酸、カプロン酸、カプリン酸)、脂肪酸エステル(ミリスチン酸イソプロピル及びn−ヘキサノエートイソプロピル)、アルキルエステル(酢酸エチル及び酢酸ブチル)、ポリオール(プロピレングリコール、プロパンジオン、及びヘキサントリオール)、スルホキシド(ジメチルスルホキシド及びデシルメチルスルホキシド)、アミド(尿素、ジメチルアセトアミド、及びピロリドン誘導体)、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポロキサマー、Span、Tween、胆汁酸塩、レシチン)、テルペン(d−リモネン、α−テルペネオール、1,8−シネオール、及びメントン)、及びアルカノン(N−ヘプタン及びN−ノナン)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、局所投与される組成物は、カドヘリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、及びインテグリンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない表面接着分子調整剤を含む。所望により、上記組成物は、生理学的に許容可能な塩、カーボポール(Carbopol(登録商標))を有するポロキサマー類似体、カーボポール/ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カーボポールメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒアルロン酸、シクロデキストリン、及び石油からなる群から選択される化合物をさらに含む。さらに、局所投与される組成物は、カドヘリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、及びインテグリンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない表面接着分子調整剤を含み得る。したがって、特定の担体は、無菌の眼用軟膏、クリーム、ゲル、溶液、又は分散液の形態をとり得る。また、好適な眼用担体としては、徐放性ポリマー、例えば、「オキュサート」(Ocusert(登録商標))ポリマー、「ハイドロン」(Hydron)ポリマーなどが挙げられる。
例えば、EDTAなどのキレート剤といった安定剤も使用することができる。酸化防止剤、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、8−ヒドロキシキノリン、又はアスコルビン酸も使用することができる。無菌性は、通常、水性製剤用の従来の眼用保存剤、例えば、クロロブタノール(chiorbutanol)、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジウム、フェニル水銀塩、チメロサールなどによって維持され、無毒であり、通常約0.001重量%〜約0.1重量%まで変化する水溶液の量で使用される。軟膏用の従来の保存剤には、メチル及びプロピルパラベンが含まれる。典型的な軟膏基剤には、白色ワセリン及び鉱油又は液体ワセリンが含まれる。しかしながら、保存された水性担体が好ましい。溶液は、好適な剤形、例えば点眼薬として手動で眼に送達され得るか、又は典型的には計量された用量の薬剤を与える適切なマイクロドロップレット又はスプレー装置によって送達され得る。適切な眼用担体の例には、少量、すなわち、約5重量%未満のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、及びEDTAを含む無菌の実質的に等張の水溶液が含まれる。上記溶液は、好ましくは、実質的に中性のpHに維持され、適切な量の従来の緩衝液、例えば、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、トリスと等張である。
製薬上許容可能な眼用担体は、ヌクレアーゼの保存寿命又は有効性を高めることが可能な湿潤剤又は乳化剤、保存剤、又は緩衝剤、抗生物質化合物、抗ウイルス化合物、トール様受容体拮抗薬、1型インターフェロン拮抗薬、カテリシジン阻害剤、及び/又は好中球エラスターゼ阻害剤などの補助物質の量をさらに含んでいてもよい。
CSF1R阻害剤を含む組成物の薬学的又は治療的に有効な量が対象に送達されるであろう。正確な有効量は対象ごとに異なり、種、年齢、対象の体格と健康状態、処置される症状の性質と程度、処置する医師の推奨事項、及び投与に選択された治療法又は複数の治療法の組み合わせによって異なる。したがって、所与の状況に対する有効量は、日常的な実験によって決定することができる。対象に、問題となる障害の徴候、症状、又は原因を軽減及び/又は緩和するために、又は生物システムの他の所望の変化をもたらすために必要な用量を投与することができる。必要に応じて、製剤は、有効成分の徐放性又は制御放出投与に適合した腸溶性コーティングで調製してもよい。
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であり得、パッケージは、パケット化された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの個別の量の製剤を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、又はトローチ剤自体であるか、又はパッケージ化された形態のこれらのいずれかの適切な数量であり得る。
開示医薬組成物は、開示CSF1R阻害剤と、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道炎症、及び最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)が挙げられるがこれらに限定されない喘息の病態などの気道炎症性障害を処置するために従来から使用される1以上の追加の治療薬と、を含み得る。さらなる態様では、上記1以上の治療薬は、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道炎症、並びに最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)を含むがこれらに限定されない、喘息の病状などの気道炎症性障害を処置するために使用される以下の1以上の治療薬であり得る:喘息阻害剤、喘息拮抗薬、及び/又は気管支拡張薬(例えば、β作動薬)を含む呼吸器薬又は抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド、リポオキシゲナーゼ阻害剤、安定化剤)など。さらなる態様では、上記1以上の治療薬は、コルチコステロイド、抗IgE治療薬、β−アドレナリン作動薬、メチルキサンチン、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、メディエーター放出阻害剤、抗ロイコトリエン薬、抗エンドセリン薬、プロスタサイクリン薬、イオンチャネル又はポンプインヒビター、エンハンサー、又はモジュレーター、並びに薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及びそれらの混合物であり得る。他の態様では、上記1以上の追加の治療薬として、喘息の症状、特に運動、冷気、及びアレルギーによって引き起こされる症状を予防するのに役立つ、Intal(登録商標)(クロモリン)及び/又はTilade(登録商標)(ネドクロミル)が挙げられるが、これらに限定されない。
1以上の追加の治療薬の例示的であるが非限定的な例示としては、以下が挙げられる:(a)コルチコステロイドとして、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾロンなどが挙げられるが、これらに限定されない。(b)気管支拡張薬として、イプラトロピウムなどの抗コリン作用薬、又はアルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、レバルブテロールなどのベータ作動薬が挙げられるが、これらに限定されない。(c)抗IgE治療薬として、中等度から重度の持続性喘息、一年中アレルギーがあり、定期的にステロイドを吸入している個人に承認されているXolair(オマリズマブ)が挙げられる。(d)例えば、Accolate(登録商標)(ザフィルルカスト)、Singulair(登録商標)(モンテルカスト)、Zyflo(登録商標)(ジロイトン)などのロイコトリエン修飾剤。
さらなる態様では、上記1以上の追加の治療薬として以下が挙げられる:アルブテロール、エピネフリン、メタプロテレノール、テルブタリン、プソイドエフェドリン塩酸塩、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリン、エプロジノール、エテフェドリン、エチルノレピネフリン、フェノテロール、フェンスピリド、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メトキシフェナミン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、リミテロール、サルメテロール、ソテレノール、トレトキノール、ツロブテロール、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、アセフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、ジプロフィリン、エタミフィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、リプロテロール、テオブロミン−1−酢酸、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、ブデソニド、ベクロメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ピルフェニドン、CPX、IBMX、シロミラスト、ロフルミラスト、プマフェントリン、ドミトロバン、イスラパファント、ラマトロバン、セラトロダスト、チアラミド、ジロートン、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物からなる群から選択される呼吸器用薬。
本明細書で使用される場合、「コルチコステロイド」という用語は、副腎皮質から単離された、又は合成的に産生された副腎コルチコステロイドホルモンのいずれか、及び関節炎、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、ループスなどの炎症性疾患の処置に使用されるその誘導体を指す。コルチコステロイドには、天然に存在する、合成の、又は半合成の起源のものが含まれ、例えばコレステロール、ジヒドロキシコレステロール、スチグマステロール、及びラノステロール構造に見られるような、4つの融合環のステロイド核が存在することを特徴とする。コルチコステロイド薬としては、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン(11β、17−ジヒドロキシ、21−(ホスホノオキシ)−プレグン−4−エン、3,20−ジオン二ナトリウム)、ジヒドロキシコルチゾン、デキサメタゾン(21−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11β、17−ジヒドロキシ−16α−m−エチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン)、及びベコナーゼ(9−クロロ−11β,17,21,トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4ジエン−3,20−ジオン17,21−ジプロピオネートであるジプロピオン酸ベクロメタゾン)などの高度に誘導体化されたステロイド薬が挙げられる。コルチコステロイドの他の例としては、フルニソリド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デフラザコート、及びベタメタゾンが挙げられる。
本明細書に記載の医薬組成物及び処置方法での使用に適した気管支拡張薬のクラスには、βアドレナリン作動薬、メチルキサンチン、及び抗コリン作動薬が含まれる。本明細書に記載の方法及びデバイスでの使用に適した抗炎症薬のクラスには、コルチコステロイド、メディエーター放出阻害剤、抗ロイコトリエン薬、及び他の阻害剤又はアンタゴニストが含まれる。本明細書に記載の方法及びデバイスでの使用に適した他のクラスの呼吸器薬には、肺線維症又は高血圧症の処置に特に有用な抗エンドセリン薬及びプロスタサイクリン薬、並びに嚢胞性線維症の処置に特に有用なイオンチャネル又はポンプ阻害剤、増強剤、及び調整剤が含まれる。例示的なβアドレナリン作動薬としては、アルブテロール、エピネフリン、メタプロテレノール、テルブタリン、プソイドエフェドリン塩酸塩、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセテドリン、エプロジノール、エフェドリン、エチルノレピネフリン、フェノテロール、フェンスピリド、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メトキシフェナミン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、リミテロール、サルメテロール、ソテレノール、トレトキノール、ツロブテロール、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なメチルキサンチンとしては、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、アセフィリン、バミフィリン、ドキソフィリン、ジフィリン、エタミフィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、リプロテロール、テオブロミン−1−酢酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗コリン作用薬としては、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的なコルチコステロイドとしては、ブデソニド、ベクロメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なメディエーター放出阻害剤としては、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗ロイコトリエンとしては、モンテルカスト、ザフィルルカスト、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な呼吸薬としては、ピルフェニドン、CPX、IBMX、シロミラスト、ロフルミラスト、プマフェントリン、ドミトロバン、イスラパファント、ラマトロバン、セラトロダスト、チアラミド、ジロートン、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、並びにそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、及び混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
D.炎症性疾患の処置方法
アレルギー性喘息を含むアレルギー性炎症の現在の処置法は、病状及び臨床転帰を制御するには不十分である。粘膜免疫の初期のイベントにおける空気アレルゲンセンシングを対象とした新しいアプローチは、より大きな利益をもたらす可能性がある。CSF1−CSF1R経路は、樹状細胞を活性化することにより、アレルゲンを局所リンパ節に輸送する上で重要な役割を果たす。この経路への介入は、アレルゲン感作及びそれに続くTh2アレルギー性炎症を防ぐ。
アレルギー性喘息を含むアレルギー性炎症の現在の処置法は、病状及び臨床転帰を制御するには不十分である。粘膜免疫の初期のイベントにおける空気アレルゲンセンシングを対象とした新しいアプローチは、より大きな利益をもたらす可能性がある。CSF1−CSF1R経路は、樹状細胞を活性化することにより、アレルゲンを局所リンパ節に輸送する上で重要な役割を果たす。この経路への介入は、アレルゲン感作及びそれに続くTh2アレルギー性炎症を防ぐ。
一態様では、本開示は、CSF1R阻害剤である化合物を利用して気道炎症性障害を処置する方法に関する。いくつかの態様において、気道炎症性障害は、アレルゲン特異的血清IgE産生、アレルギー性肺及び気道炎症、並びに最小限の肺有害反応を伴う気道過敏性(AHR)などの喘息病態であり得るが、これらに限定されない。いくつかの態様において、気道炎症性障害の処置に有用な開示CSF1R阻害剤は、開示化合物又は医薬組成物として投与され、その実施例は、本明細書で以下に論じられる。
E.キット
更なる態様において、本開示は、少なくとも1つの開示CSF1R阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形と、以下の1以上と、を含むキットに関する:(a)炎症に関連する障害を治療することが公知である少なくとも1つの薬剤;(b)アレルギー性炎症を治療することが公知である少なくとも1つの薬剤;(c)呼吸器疾患を治療することが公知である少なくとも1つの薬剤;(d)炎症に関連する障害を治療するための指示;(e)アレルギー性炎症を治療するための指示;又は(f)呼吸器疾患の治療に関連して化合物を投与するための指示。
更なる態様において、本開示は、少なくとも1つの開示CSF1R阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形と、以下の1以上と、を含むキットに関する:(a)炎症に関連する障害を治療することが公知である少なくとも1つの薬剤;(b)アレルギー性炎症を治療することが公知である少なくとも1つの薬剤;(c)呼吸器疾患を治療することが公知である少なくとも1つの薬剤;(d)炎症に関連する障害を治療するための指示;(e)アレルギー性炎症を治療するための指示;又は(f)呼吸器疾患の治療に関連して化合物を投与するための指示。
開示化合物及び/又は開示化合物を含む医薬組成物は、キットとして簡便に提示することができ、それにより、活性又は不活性成分、担体、希釈剤などであり得る2以上の成分が、患者又は患者に薬物を投与する人による実際の剤形の調製のための指示と共に提供される。そのようなキットは、その中に含まれる全ての必要な材料及び成分とともに提供され得るか、患者若しくは患者に薬物を投与する人によって独立して入手されなければならない材料若しくは成分を使用又は製造するための指示を含み得る。さらなる態様では、キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用のシリンジ、カスタマイズされた静脈注射(IV)送達システム、吸入器など、患者への単位用量の投与の一助となる所望の成分を含んでいてもよい。さらに、キットは、組成物の調製及び投与のための指示を含み得る。上記キットは、1人の患者に対する単回使用の単位用量、特定の患者に対する複数回の使用として製造でき(一定の用量で、又は治療が進むにつれて個々の化合物の効力が異なる場合がある)、あるいはキットには、複数の患者への投与に適した複数の用量が含まれ得る(「バルク包装」)。上記キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることも可能である。
さらなる態様では、本開示キットは、1日投与量レジメンで包装してもよい(例えば、カードで包装、投薬カードで包装、ブリスター又はブロー成形プラスチックで包装)。このような包装は、製品を高め、患者の服薬コンプライアンスを向上させる。このような包装は、患者の混同を低減することもできる。本発明はまた、使用説明書をさらに含むそのようなキットを特徴とする。
さらなる態様では、本開示はまた、本発明の医薬組成物の1以上の成分で満たされた1以上の容器を含む医薬パック又はキットを提供する。そのような容器に関連するのは、医薬品又は生物学的製品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、この通知は、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の機関による承認を反映する。
様々な態様において、開示されたキットはまた、他の成分と共にパッケージングされ、処方され、及び/又は送達される化合物及び/又は生成物を含み得る。例えば、製薬会社、薬剤再販業者、医師、調合店、又は薬剤師は、開示された化合物及び/又は生成物並びに患者に送達するための別の成分を含むキットを提供してもよい。
開示されたキットは、開示された製造方法、開示された使用又は処置の方法、及び/又は開示された組成物に関連して使用され得ることが企図される。
F.引用文献
引用文献は、以下の番号付き文献の1以上に対応する括弧で囲まれた参照番号の形式を使用して、本明細書全体で引用される。例えば、本明細書の直下の引用文献番号1及び2の引用は、本開示において(1、2)として示されるであろう。
引用文献は、以下の番号付き文献の1以上に対応する括弧で囲まれた参照番号の形式を使用して、本明細書全体で引用される。例えば、本明細書の直下の引用文献番号1及び2の引用は、本開示において(1、2)として示されるであろう。
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G.態様
以下の例示的な態様のリストは、本明細書で提供される開示を支持し、それによって支持される。
以下の例示的な態様のリストは、本明細書で提供される開示を支持し、それによって支持される。
態様1.対象におけるアレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置する方法であって、上記対象に、有効量の小分子CSF1R阻害剤を投与することを含む、上記方法。
態様2.CSF1R阻害剤が、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される、態様1に記載の方法。
態様3.CSF1R阻害剤が、GW2580若しくはPLX3397、又はその薬学的に許容可能な塩である、態様2に記載の方法。
態様4.上記小分子CSF1R阻害剤を含む微粒子が上記対象に投与される、態様1〜3のいずれか一つに記載の方法。
態様5.上記微粒子が、β−シクロデキストリン結合型イプシロン−ポリリジンをさらに含む、態様1〜4のいずれか一つに記載の方法。
態様6.CSF1R阻害剤が、急性アレルギーのフレアアップ中に患者に投与される、態様1〜5のいずれか一つに記載の方法。
態様7.CSF1R阻害剤が、急性アレルギーのフレアアップに先立って患者に投与される、態様1〜5のいずれか一つに記載の方法。
態様8.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状が、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、及びアレルギー性鼻炎から選択される、態様1〜7のいずれか一つに記載の方法。
態様9.CSF1R阻害剤が、GW2580若しくはPLX3397、又はその薬学的に許容可能な塩である、態様8に記載の方法。
態様10.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状が喘息である、態様9に記載の方法。
態様11.CSF1R阻害剤が、鼻エアロゾル又は吸入によって患者に投与される、態様10に記載の方法。
態様12.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性鼻炎である、態様9に記載の方法。
態様13.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む組成物の鼻エアロゾル又は吸入によって患者に投与される、態様12に記載の方法。
態様14.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性結膜炎である、態様9に記載の方法。
態様15.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む眼科用組成物の付与によって患者に投与される、態様14に記載の方法。
態様16.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性皮膚炎である、態様9に記載の方法。
態様17.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む局所クリーム又は軟膏の塗布によって患者に投与される、態様16に記載の方法。
態様18.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性食道炎である、態様9に記載の方法。
態様19.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む経口組成物の摂取によって患者に投与される、態様18に記載の方法。
態様20.感作されたアレルゲンに曝露された対象のアレルギー性炎症を調節する方法であって、上記対象に有効量の小分子CSF1R阻害剤を投与することを含む、上記方法。
態様21.CSF1R阻害剤が、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される、態様20に記載の方法。
態様22.CSF1R阻害剤が、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される、態様21に記載の方法。
態様23.CSF1R阻害剤が、GW2580若しくはPLX3397、又はその薬学的に許容可能な塩である、態様21に記載の方法。
態様24.上記小分子CSF1R阻害剤を含む微粒子が上記対象に投与される、態様21に記載の方法。
態様25.ナノ粒子が、β−シクロデキストリン結合型イプシロン−ポリリジンをさらに含む、態様24に記載の方法。
態様26.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状が、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、及びアレルギー性鼻炎から選択される、態様20〜24のいずれか一つに記載の方法。
態様27.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状が喘息である、態様26に記載の方法。
態様28.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む組成物の鼻エアロゾル又は吸入によって患者に投与される、態様27に記載の方法。
態様29.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性鼻炎である、態様20〜24のいずれか一つに記載の方法。
態様30.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む組成物の鼻エアロゾル又は吸入によって患者に投与される、態様29に記載の方法。
態様31.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性結膜炎である、態様20〜24のいずれか一つに記載の方法。
態様32.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む眼科用組成物の付与によって患者に投与される、態様31に記載の方法。
態様33.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性皮膚炎である、態様20〜24のいずれか一つに記載の方法。
態様34.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む局所クリーム又は軟膏の塗布によって患者に投与される、態様33に記載の方法。
態様35.上記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性食道炎である、態様20〜24のいずれか一つに記載の方法。
態様36.CSF1R阻害剤が、CSF1R阻害剤を含む経口組成物の摂取によって患者に投与される、態様35に記載の方法。
態様37.CSF1R阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を含む微粒子。
態様38.CSF1R阻害剤が、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される、態様37に記載の微粒子。
態様39.β−シクロデキストリン結合型イプシロン−ポリリジンをさらに含む、態様37又は38に記載の微粒子。
態様40.上記CSF1R阻害剤が、PLX3397若しくはGW2580、又はその薬学的に許容可能な塩である、態様39に記載の微粒子。
態様41.PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択されるCSF1R阻害剤を含むエアロゾル製剤。
態様42.PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択されるCSF1R阻害剤を含む眼用製剤。
態様43.PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択されるCSF1R阻害剤と、眼用賦形剤と、を含む局所投与用製剤。
態様44.PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択されるCSF1R阻害剤を含む経口投与用製剤。
前述のことから、本明細書における態様は、明らかであり、構成に固有である他の利点と共に、上記の全ての目標及び目的を達成するように十分に適合されていることが分かるであろう。
特定の要素及び工程は互いに関連して説明されているが、本明細書で提供される任意の要素及び/又は工程は、任意の他の要素及び/又は工程と組み合わせ可能であると考えられるが、依然として本明細書において提供される範囲内である。
特定の機能及びサブコンビネーションは有用であり、他の機能及びサブコンビネーションを参照せずに用いられることが理解されよう。これは、特許請求の範囲によって意図され、その範囲内にある。
特許請求の範囲から逸脱することなく多くの可能な態様を作成することができるので、本明細書に記載又は添付の図面及び詳細な説明に示される全ての事項は、限定的な意味ではなく例示として解釈されるべきである。
本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを考慮するものではないことも理解されたい。当業者は、本明細書に記載の態様の多くの変形及び適合を認識するであろう。これらの変形及び適合は、本開示の教示に含まれ、本明細書の特許請求の範囲に含まれることを意図している。
本開示の態様を説明したので、概して、以下の実施例は、本開示のいくつかの追加の態様を説明する。本開示の態様は、以下の実施例及び対応する文章及び図に関連して説明されているが、本開示の態様をこの説明に限定する意図はない。むしろ、本開示の精神及び範囲内に含まれる全ての代替案、修正、及び均等物を網羅することを意図している。
H.実施例
以下の実施例は、当業者に、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び/又は方法がどのように製造及び評価されるかについての完全な開示及び説明を提供するために提示され、本開示を純粋に例示することを意図しており、本発明者らがそれらの開示と見なす範囲を制限することを意図していない。数値(例えば、量、温度など)に関して正確さを確保するための努力がなされているが、ある程度の誤差や偏差は考慮されるものとする。特に明記されていない限り、「部(part)」は「重量部」(part by weight)であり、温度は℃単位又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧近傍である。
以下の実施例は、当業者に、本明細書で特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、及び/又は方法がどのように製造及び評価されるかについての完全な開示及び説明を提供するために提示され、本開示を純粋に例示することを意図しており、本発明者らがそれらの開示と見なす範囲を制限することを意図していない。数値(例えば、量、温度など)に関して正確さを確保するための努力がなされているが、ある程度の誤差や偏差は考慮されるものとする。特に明記されていない限り、「部(part)」は「重量部」(part by weight)であり、温度は℃単位又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧近傍である。
[マウス]
C57BL/6、Scgb1a1−CreERT(ストック番号016225)、Irf4fl/fl(ストック番号009380)、及びMAFIA(ストック番号005070)マウスは、ジャクソン研究所(The Jackson Laboratory、メイン州バーハーバー)から購入した。Scgb1a1−creERT;Csf1fl/fl及びCsf1r−creERT;Irf4fl/flは、前述のように生成した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。マウスは、イリノイ大学シカゴ校(University of Illinois at Chicago、UIC)が管理する特定病原体除去施設で飼育された。全てのマウス実験は、イリノイ大学シカゴ校の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。週齢及び性別を一致させた7〜10週齢のマウスを実験に使用した。
C57BL/6、Scgb1a1−CreERT(ストック番号016225)、Irf4fl/fl(ストック番号009380)、及びMAFIA(ストック番号005070)マウスは、ジャクソン研究所(The Jackson Laboratory、メイン州バーハーバー)から購入した。Scgb1a1−creERT;Csf1fl/fl及びCsf1r−creERT;Irf4fl/flは、前述のように生成した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。マウスは、イリノイ大学シカゴ校(University of Illinois at Chicago、UIC)が管理する特定病原体除去施設で飼育された。全てのマウス実験は、イリノイ大学シカゴ校の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。週齢及び性別を一致させた7〜10週齢のマウスを実験に使用した。
[DRA誘発慢性喘息モデル]
前述のDRA誘発喘息モデルに、わずかな変更を加えて使用した(Goplen N, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 123:925−932.e911)。簡潔には、マウスに、ハウスダストダニ、ブタクサ、及びアスペルギルス(それぞれ、5μg/マウス、50μg/マウス、5μg/マウス)からなるDRA混合物を、鼻腔内経路で8週間、週2回投与した。次に、マウスを3週間休ませてから、11週目にサンプルを収集した。Scgb1a1−creERT;Csf1f/f(CSF1ΔAEC)及びCsf1r−creERT;Irf4fl/fl(IRF4ΔAPC)を含む実験で標的遺伝子を枯渇させるため、タモキシフェン(Tm、75mg/kg、Sigma−Aldrich社、ミズーリ州セントルイス)を、「結果」に示したスケジュールに従って、5日間連続して強制経口投与した。
前述のDRA誘発喘息モデルに、わずかな変更を加えて使用した(Goplen N, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 123:925−932.e911)。簡潔には、マウスに、ハウスダストダニ、ブタクサ、及びアスペルギルス(それぞれ、5μg/マウス、50μg/マウス、5μg/マウス)からなるDRA混合物を、鼻腔内経路で8週間、週2回投与した。次に、マウスを3週間休ませてから、11週目にサンプルを収集した。Scgb1a1−creERT;Csf1f/f(CSF1ΔAEC)及びCsf1r−creERT;Irf4fl/fl(IRF4ΔAPC)を含む実験で標的遺伝子を枯渇させるため、タモキシフェン(Tm、75mg/kg、Sigma−Aldrich社、ミズーリ州セントルイス)を、「結果」に示したスケジュールに従って、5日間連続して強制経口投与した。
[エクスビボDRA抗原リコール想起アッセイ]
LNは、DRA誘発性アレルギー性肺モデルに供したマウスの縦隔から得られた。LNから単細胞懸濁液を作成し、合計4×106細胞/mLを24ウェルプレートに播種した。感作性アレルゲンによる刺激のために、細胞をDRA(イエダニ、ブタクサ、及びアスペルギルスをそれぞれ10μg/mL、100μg/mL、10μg/mL)有り又は無しで3日間処理した。細胞をスピンダウンし、上清をELISAに使用した。
LNは、DRA誘発性アレルギー性肺モデルに供したマウスの縦隔から得られた。LNから単細胞懸濁液を作成し、合計4×106細胞/mLを24ウェルプレートに播種した。感作性アレルゲンによる刺激のために、細胞をDRA(イエダニ、ブタクサ、及びアスペルギルスをそれぞれ10μg/mL、100μg/mL、10μg/mL)有り又は無しで3日間処理した。細胞をスピンダウンし、上清をELISAに使用した。
[形態計測分析及びデジタル病理学]
前述のように、スライド画像全体の組織炎症を自動分類及び定量化するためのツールであるGenie System(Aperio Technologies社、米国カリフォルニア州ビスタ)を使用した(Park GY, et al. Am J Respir Crit Care Med 2013 188:928−940)。このシステムでは、ユーザーは、分析対象である組織クラスの例である目的の領域の概要を示すことにより、定量化する組織のカテゴリを識別する。肺病理は、正常な肺実質、気道、空隙(気道内腔など)、及び炎症の4つのタイプに分類することにより、肺野全体にわたって自動的に定量化した。分析を実施する病理医に対して、実験群は匿名化された。
前述のように、スライド画像全体の組織炎症を自動分類及び定量化するためのツールであるGenie System(Aperio Technologies社、米国カリフォルニア州ビスタ)を使用した(Park GY, et al. Am J Respir Crit Care Med 2013 188:928−940)。このシステムでは、ユーザーは、分析対象である組織クラスの例である目的の領域の概要を示すことにより、定量化する組織のカテゴリを識別する。肺病理は、正常な肺実質、気道、空隙(気道内腔など)、及び炎症の4つのタイプに分類することにより、肺野全体にわたって自動的に定量化した。分析を実施する病理医に対して、実験群は匿名化された。
[統計分析]
2群の比較には2標本t検定を使用し、複数群の比較にはANOVAを使用した。検定は両側で実施し、全てのデータが検定の前提条件を満たしていた。各ドットはパラメーターの単一の測定値を表し、グラフのバーは平均±SEMを表す。サンプルサイズを事前に決定するために統計的手法を使用しなかったが、正規分布であると想定され、分散は群間で等しいと想定された。全ての分析を、GraphPad Prism Software(カリフォルニア州ラホヤ)を使用して実施した。
2群の比較には2標本t検定を使用し、複数群の比較にはANOVAを使用した。検定は両側で実施し、全てのデータが検定の前提条件を満たしていた。各ドットはパラメーターの単一の測定値を表し、グラフのバーは平均±SEMを表す。サンプルサイズを事前に決定するために統計的手法を使用しなかったが、正規分布であると想定され、分散は群間で等しいと想定された。全ての分析を、GraphPad Prism Software(カリフォルニア州ラホヤ)を使用して実施した。
[ELISA]
マウスCSF1 ELISAキットは、R&D Systems社(マサチューセッツ州ミネアポリス)から購入し、マウスIL−4、IL−13、IL−17A、及びIFN−γELISAキットは、eBioscience社(マサチューセッツ州ウォルサム)から入手し、抗マウスIgEELISAキットは、BioLegend社(カリフォルニア州サンディエゴ)から入手した。全ての手順は、製造元の指示に従った。DRA反応性IgEを測定するために、高親和性結合96ウェルプレートをコーティングバッファー中で4℃で一晩DRA(D.f:100μg/mL、ブタクサ:1000μg/mL、及びアスペルギルス:100μg/mL、Greer Labから購入)でコーティングした。次に、1%ウシ血清アルブミン(BSA)をブロッキングバッファーとして室温で1時間使用し、残りの手順は前述のIgE ELISAキットプロトコルに従った(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。
マウスCSF1 ELISAキットは、R&D Systems社(マサチューセッツ州ミネアポリス)から購入し、マウスIL−4、IL−13、IL−17A、及びIFN−γELISAキットは、eBioscience社(マサチューセッツ州ウォルサム)から入手し、抗マウスIgEELISAキットは、BioLegend社(カリフォルニア州サンディエゴ)から入手した。全ての手順は、製造元の指示に従った。DRA反応性IgEを測定するために、高親和性結合96ウェルプレートをコーティングバッファー中で4℃で一晩DRA(D.f:100μg/mL、ブタクサ:1000μg/mL、及びアスペルギルス:100μg/mL、Greer Labから購入)でコーティングした。次に、1%ウシ血清アルブミン(BSA)をブロッキングバッファーとして室温で1時間使用し、残りの手順は前述のIgE ELISAキットプロトコルに従った(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。
[フローサイトメトリー]
BAL細胞、肺組織、全血、及び骨髄をフローサイトメトリー用に記載の通りに調製した(Moon HG, et al. Allergy 2010 65:1093−1103)。抗マウスCD3(APC、BioLegend社)、抗マウスB220(APC、BioLegend社)、抗マウスTER−119(APC、BioLegend社)、抗マウスF4/80(APC、BioLegend社)、及び抗マウスCD64(APC、BioLegend社)を含む系統マーカー(Lin)を使用して、Tリンパ球及びBリンパ球、赤血球、並びにマクロファージを分析から除外した。抗マウスCD11c(PE/Cy7、BioLegend社)、抗マウスI−A/I−E(BV605、BioLegend社)、抗マウスCD24(BV510、BioLegend社)、及び抗マウスCD172a(AF700、BioLegend社)をcDC1マーカー及びcDC2マーカーに使用した。抗GFP(AF488、BioLegend社)及び抗マウスCSF1R(Percp、R&D Systems社)をMAFIAマウスにおけるCSF1R発現の分析に使用した。アポトーシスを特定するために、アネキシンVアポトーシス検出キット(BioLegend社)を製造元の指示に従って使用した。従来のDC集団及びCSF1R発現の分析は、Kaluzaソフトウェア(Beckman Coulter社、インディアナ州インディアナポリス)を使用して実施した。
BAL細胞、肺組織、全血、及び骨髄をフローサイトメトリー用に記載の通りに調製した(Moon HG, et al. Allergy 2010 65:1093−1103)。抗マウスCD3(APC、BioLegend社)、抗マウスB220(APC、BioLegend社)、抗マウスTER−119(APC、BioLegend社)、抗マウスF4/80(APC、BioLegend社)、及び抗マウスCD64(APC、BioLegend社)を含む系統マーカー(Lin)を使用して、Tリンパ球及びBリンパ球、赤血球、並びにマクロファージを分析から除外した。抗マウスCD11c(PE/Cy7、BioLegend社)、抗マウスI−A/I−E(BV605、BioLegend社)、抗マウスCD24(BV510、BioLegend社)、及び抗マウスCD172a(AF700、BioLegend社)をcDC1マーカー及びcDC2マーカーに使用した。抗GFP(AF488、BioLegend社)及び抗マウスCSF1R(Percp、R&D Systems社)をMAFIAマウスにおけるCSF1R発現の分析に使用した。アポトーシスを特定するために、アネキシンVアポトーシス検出キット(BioLegend社)を製造元の指示に従って使用した。従来のDC集団及びCSF1R発現の分析は、Kaluzaソフトウェア(Beckman Coulter社、インディアナ州インディアナポリス)を使用して実施した。
[組織学、免疫組織化学(IHC)、及び過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色]
肺組織のホルマリン固定及びパラフィン包埋切片を、ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色、免疫組織化学(IHC)、及び過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色に使用した。研究に使用した一次抗体には、抗CSF1、抗コラーゲン、及び抗αSMA抗体(Abcam社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)が含まれる。組織学的な組織の処理及び分析は、UICのResearch Histology and Tissue Image Core(RHTIC)によって実施された。全ての画像は、オリンパスBX51蛍光顕微鏡を使用して撮影された(オリンパス株式会社)。
肺組織のホルマリン固定及びパラフィン包埋切片を、ヘマトキシリン・エオジン(HE)染色、免疫組織化学(IHC)、及び過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色に使用した。研究に使用した一次抗体には、抗CSF1、抗コラーゲン、及び抗αSMA抗体(Abcam社、マサチューセッツ州ケンブリッジ)が含まれる。組織学的な組織の処理及び分析は、UICのResearch Histology and Tissue Image Core(RHTIC)によって実施された。全ての画像は、オリンパスBX51蛍光顕微鏡を使用して撮影された(オリンパス株式会社)。
[気管支過敏性の測定]
マウスをケタミン/キシラジン混合物で麻酔し、気管切開チューブを挿入した。flexiVent(登録商標)小動物人工呼吸器(SCIREQ社、ケベック州モントリオール)を使用して機械的人工呼吸を開始した。継続的なEKG及びパルスオキシメータのモニタリングを行った。気道抵抗は、前述のようにメタコリンの用量を順次増加させた後に測定した(Grozdanovic M, et al. J Allergy Clin Immunol 2018)。
マウスをケタミン/キシラジン混合物で麻酔し、気管切開チューブを挿入した。flexiVent(登録商標)小動物人工呼吸器(SCIREQ社、ケベック州モントリオール)を使用して機械的人工呼吸を開始した。継続的なEKG及びパルスオキシメータのモニタリングを行った。気道抵抗は、前述のようにメタコリンの用量を順次増加させた後に測定した(Grozdanovic M, et al. J Allergy Clin Immunol 2018)。
[β−シクロデキストリン(β−CD)結合イプシロン−ポリリジン(CDPL)の合成]
CDPLは以前に開発された方法で作成した(Kang H, et al. Adv Mater 2016 28:8162−8168)。簡潔には、β−シクロデキストリン(β−CD)のヒドロキシル基を酸化するために、β−CD(1g)とデス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(0.8g)を無水DMSO(25mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を沈殿法により冷アセトンで数回洗浄して不溶性不純物を除去し、白色固体を真空乾燥した。アルデヒド−CD(700mg)を25mLの酢酸緩衝液(0.2M、pH4.5)に溶解し、イプシロン−ポリリジン(100mg)と混合した。1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(263mg)を反応混合物に加え、続いてさらに72時間撹拌した。透析は、脱イオン水に対して12〜14kDaの分子量カットオフ(molecular weight cutoff、MWCO)のセルロース膜で24時間実施し、得られた溶液を凍結乾燥させた。CDPLナノ粒子を視覚化するために、NIRフルオロフォア(ZW800−1C)を従来のN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル化学を使用してCDPL鎖に結合させた。最後に、無水コハク酸(CDPL鎖上のアミン数の半分)をPBS(pH8.0)中のZW800−CDPLに添加して、表面電荷を正から双性イオンに変換し、得られた混合物をアセトンで洗浄し、真空乾燥した。
CDPLは以前に開発された方法で作成した(Kang H, et al. Adv Mater 2016 28:8162−8168)。簡潔には、β−シクロデキストリン(β−CD)のヒドロキシル基を酸化するために、β−CD(1g)とデス−マーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(0.8g)を無水DMSO(25mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を沈殿法により冷アセトンで数回洗浄して不溶性不純物を除去し、白色固体を真空乾燥した。アルデヒド−CD(700mg)を25mLの酢酸緩衝液(0.2M、pH4.5)に溶解し、イプシロン−ポリリジン(100mg)と混合した。1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(263mg)を反応混合物に加え、続いてさらに72時間撹拌した。透析は、脱イオン水に対して12〜14kDaの分子量カットオフ(molecular weight cutoff、MWCO)のセルロース膜で24時間実施し、得られた溶液を凍結乾燥させた。CDPLナノ粒子を視覚化するために、NIRフルオロフォア(ZW800−1C)を従来のN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル化学を使用してCDPL鎖に結合させた。最後に、無水コハク酸(CDPL鎖上のアミン数の半分)をPBS(pH8.0)中のZW800−CDPLに添加して、表面電荷を正から双性イオンに変換し、得られた混合物をアセトンで洗浄し、真空乾燥した。
[GW2580−CDPL包接複合体の調製]
CDPL(水中2.5μM)をGW2580溶液(DMSO/PBS中20μM、50/50体積%(%(v/v)))と混合し、混合物を室温で24時間ボルテックスした。次に、Micro Bio−Spin(商標)P−6ゲルカラム(Bio−rad社)を使用して、未結合のGW2580を除去した。次に、精製されたCDPL−GW溶液の吸光度を約280nmで測定し、GW2580の量を計算した。
CDPL(水中2.5μM)をGW2580溶液(DMSO/PBS中20μM、50/50体積%(%(v/v)))と混合し、混合物を室温で24時間ボルテックスした。次に、Micro Bio−Spin(商標)P−6ゲルカラム(Bio−rad社)を使用して、未結合のGW2580を除去した。次に、精製されたCDPL−GW溶液の吸光度を約280nmで測定し、GW2580の量を計算した。
[インビボでのGW2580−CDPLの生体内分布及び薬物動態]
動物はAAALAC認定施設に収容され、承認された施設プロトコル(#2016N000136)に従って、マサチューセッツ総合病院(Massachusetts General Hospital、MGH)の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee、IACUC)の監督下で研究された。6週齢のCD−1マウス(オス、25〜30g)は、Charles River Laboratories社(マサチューセッツ州ウィルミントン)から購入した。マウスは、イソフルランの吸入又は100mg/kgのケタミン及び10mg/kgのキシラジン(WebsterVeterinary社、マサチューセッツ州フォートデベンズ)の腹腔内注射による麻酔下で維持された。尾の端は採血可能なようにカットした。次に、注射前に、血液をヘパリン化キャピラリーチューブ(Fisher Scientific社、ペンシルベニア州ピッツバーグ)に参照用に採取し、収集した血液の凝固を防ぐためにアイスボックスに保存した。生理食塩水中の10nmolのCDPL−GWをマウスに注射し、血液を採取して血液の半減期を推定した。自社製のリアルタイム術中NIRイメージングシステムを使用してマウスをイメージングした。760nmの励起レーザー光源(4mW/cm)を白色光(400〜650nm、40,000ルクス)で使用した。注射の4時間後、臓器におけるCDPL−GWの生体内分布を評価するためにマウスを犠牲にした。
動物はAAALAC認定施設に収容され、承認された施設プロトコル(#2016N000136)に従って、マサチューセッツ総合病院(Massachusetts General Hospital、MGH)の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee、IACUC)の監督下で研究された。6週齢のCD−1マウス(オス、25〜30g)は、Charles River Laboratories社(マサチューセッツ州ウィルミントン)から購入した。マウスは、イソフルランの吸入又は100mg/kgのケタミン及び10mg/kgのキシラジン(WebsterVeterinary社、マサチューセッツ州フォートデベンズ)の腹腔内注射による麻酔下で維持された。尾の端は採血可能なようにカットした。次に、注射前に、血液をヘパリン化キャピラリーチューブ(Fisher Scientific社、ペンシルベニア州ピッツバーグ)に参照用に採取し、収集した血液の凝固を防ぐためにアイスボックスに保存した。生理食塩水中の10nmolのCDPL−GWをマウスに注射し、血液を採取して血液の半減期を推定した。自社製のリアルタイム術中NIRイメージングシステムを使用してマウスをイメージングした。760nmの励起レーザー光源(4mW/cm)を白色光(400〜650nm、40,000ルクス)で使用した。注射の4時間後、臓器におけるCDPL−GWの生体内分布を評価するためにマウスを犠牲にした。
[CSF1Rキナーゼドメインの分子ドッキング研究]
CSF1Rキナーゼの結晶構造は、RCSBタンパク質データバンクからダウンロードし、シュレディンガー(Schrodinger)2016のタンパク質調製ウィザードによって調製した(Schrodinger Release 2016−1:Schrodinger Suite 2016−1 Protein Preparation Wizard、Epikバージョン3.5、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク;Impactバージョン7.0、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク;Primeバージョン4.3、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク、2016)。タンパク質の調製手順中に、水素を添加し、OPLS3力場に部分電荷を割り当て(Jorgensen WL, et al. J Am Chem Soc 1996 118:11225−11236)、その後、添加した全ての水素が最小限に抑えられた。GW2580の3D構造は、シュレディンガー2016のLigPrepモジュール(Schrodinger Release 2016−1:LigPrepバージョン3.7、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク、2016)によって処理され、GW2580は、GOLDv5.2.2を使用して上記で準備されたCSF1Rキナーゼにドッキングされた(Verdonk ML, et al. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2003 52:609−623)。GW2580はフレキシブルに設定し、CSF1Rキナーゼはリジッドに設定した。他のパラメーターには、標準のデフォルト設定を使用した。GW2580の結合ポーズは、ChemPLPスコアリング関数を使用して評価し(Korb O, et al. Journal of Chemical Information and Modeling 2009 49:84−96)、最高スコアリングドッキングコンフォメーションを選択した。
CSF1Rキナーゼの結晶構造は、RCSBタンパク質データバンクからダウンロードし、シュレディンガー(Schrodinger)2016のタンパク質調製ウィザードによって調製した(Schrodinger Release 2016−1:Schrodinger Suite 2016−1 Protein Preparation Wizard、Epikバージョン3.5、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク;Impactバージョン7.0、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク;Primeバージョン4.3、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク、2016)。タンパク質の調製手順中に、水素を添加し、OPLS3力場に部分電荷を割り当て(Jorgensen WL, et al. J Am Chem Soc 1996 118:11225−11236)、その後、添加した全ての水素が最小限に抑えられた。GW2580の3D構造は、シュレディンガー2016のLigPrepモジュール(Schrodinger Release 2016−1:LigPrepバージョン3.7、Schrodinger, LLC、ニューヨーク州ニューヨーク、2016)によって処理され、GW2580は、GOLDv5.2.2を使用して上記で準備されたCSF1Rキナーゼにドッキングされた(Verdonk ML, et al. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2003 52:609−623)。GW2580はフレキシブルに設定し、CSF1Rキナーゼはリジッドに設定した。他のパラメーターには、標準のデフォルト設定を使用した。GW2580の結合ポーズは、ChemPLPスコアリング関数を使用して評価し(Korb O, et al. Journal of Chemical Information and Modeling 2009 49:84−96)、最高スコアリングドッキングコンフォメーションを選択した。
[CSF1及びCSF1R+cDCは、喘息の慢性DRA誘発マウスモデルのBAL液に高度に濃縮されている]
ヒト喘息の慢性炎症性表現型を要約するために、喘息の慢性DRA誘発マウスモデル(以下、慢性DRAモデル)を採用した(図1A)(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275; Goplen N, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 123:925−932.e911)。急性一過性喘息モデルとは異なり、肺及びBAL液の好酸球増加症は慢性DRAモデルではほとんど見られなかった。代わりに、BAL細胞の大部分はリンパ球及びマクロファージからなり、慢性気道炎症及び気道リモデリングの特徴がこのモデルでよく示されている。AECはアレルゲン曝露に応答してCSF1を肺胞腔に分泌することから(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)、慢性的なDRA曝露がBAL CSF1濃度にどのように影響するかを調べた。BAL CSF1は即座に増加し、6週目にピークに達したが、BAL CSF2(GM−CSF)は、それが上昇し始めた6週まで変化しなかった(図1A)。定常状態では、cDCは呼吸器系に多く存在していたが、血中のcDCの数は少なかった(図7)。次に、マウスを慢性DRAモデルに供し、BAL中のcDCを、図7に示されるようにフローサイトメトリーゲーティングを使用することによって測定した。BAL CSF1のパターンと同様に、cDC2は慢性DRAモデルの過程で急速に増加したが、cDC1は6週目まで遅延した。CSF1R+cDC2がアレルゲン感作に重要な役割を果たすため(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)、さらに、BAL液中のCSF1R+cDCを分析した。慢性的なDRA曝露は、CSF1R+cDC1よりも早期に高度なCSF1R+cDC2の増加を誘発した(図1B)。総血清IgEレベル及びDRA反応性血清IgEレベルも徐々に増加し、アレルゲンへの反復暴露によってアレルゲン感作が強化されたことを示している(図1C)。
ヒト喘息の慢性炎症性表現型を要約するために、喘息の慢性DRA誘発マウスモデル(以下、慢性DRAモデル)を採用した(図1A)(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275; Goplen N, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 123:925−932.e911)。急性一過性喘息モデルとは異なり、肺及びBAL液の好酸球増加症は慢性DRAモデルではほとんど見られなかった。代わりに、BAL細胞の大部分はリンパ球及びマクロファージからなり、慢性気道炎症及び気道リモデリングの特徴がこのモデルでよく示されている。AECはアレルゲン曝露に応答してCSF1を肺胞腔に分泌することから(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)、慢性的なDRA曝露がBAL CSF1濃度にどのように影響するかを調べた。BAL CSF1は即座に増加し、6週目にピークに達したが、BAL CSF2(GM−CSF)は、それが上昇し始めた6週まで変化しなかった(図1A)。定常状態では、cDCは呼吸器系に多く存在していたが、血中のcDCの数は少なかった(図7)。次に、マウスを慢性DRAモデルに供し、BAL中のcDCを、図7に示されるようにフローサイトメトリーゲーティングを使用することによって測定した。BAL CSF1のパターンと同様に、cDC2は慢性DRAモデルの過程で急速に増加したが、cDC1は6週目まで遅延した。CSF1R+cDC2がアレルゲン感作に重要な役割を果たすため(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)、さらに、BAL液中のCSF1R+cDCを分析した。慢性的なDRA曝露は、CSF1R+cDC1よりも早期に高度なCSF1R+cDC2の増加を誘発した(図1B)。総血清IgEレベル及びDRA反応性血清IgEレベルも徐々に増加し、アレルゲンへの反復暴露によってアレルゲン感作が強化されたことを示している(図1C)。
[AEC由来のCSF1は、慢性アレルギー性肺炎の発症及び気道リモデリングに必要である]
AECによって分泌されたCSF1が慢性アレルギー性炎症及び気道リモデリングを確立するために必要かどうかを試験するために、タモキシフェン(Tm)注射によりAECにおいて選択的にCSF1の誘導性ノックアウトマウスであるScgb1a1−creERT;Csf1fl/fl(以下、CSF1ΔAEC)マウスを使用した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。まず、CSF1枯渇の期間は、Tm摂取の1つの単一サイクル(連続した5日間からなる)によって測定した。AEC及びBAL液におけるCSF1の枯渇は、経口Tmの1サイクルによって4週間まで続いた(図8)。したがって、タモキシフェンは、慢性DRAモデルの間、4週間ごとに投与した(図2A)。BALのCSF1は、偽処置群またはタモキシフェン単独投与群(Veh_Veh、Tm_Veh)と比較して、慢性DRA群(Veh_DRA)で約2〜3倍増加したが、タモキシフェン投与はCSF1(Tm_DRA)の増加を無効にした(図2B)。CSF1は、DC動員を促進することにより、アレルゲン感作及びIgE産生に重要な役割を果たす(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。慢性DRAモデルでは、CSF1のAEC分泌をブロックすると、総血清IgE及びDRA反応性血清IgE産生が有意に減少し(図2C)、その後のアレルギー性肺炎症、炎症性細胞浸潤、Th2サイトカイン産生、並びに杯細胞化生、コラーゲン沈着、及び平滑筋肥大を含む気道リモデリングが無効となった(図2D〜図2I)。
AECによって分泌されたCSF1が慢性アレルギー性炎症及び気道リモデリングを確立するために必要かどうかを試験するために、タモキシフェン(Tm)注射によりAECにおいて選択的にCSF1の誘導性ノックアウトマウスであるScgb1a1−creERT;Csf1fl/fl(以下、CSF1ΔAEC)マウスを使用した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。まず、CSF1枯渇の期間は、Tm摂取の1つの単一サイクル(連続した5日間からなる)によって測定した。AEC及びBAL液におけるCSF1の枯渇は、経口Tmの1サイクルによって4週間まで続いた(図8)。したがって、タモキシフェンは、慢性DRAモデルの間、4週間ごとに投与した(図2A)。BALのCSF1は、偽処置群またはタモキシフェン単独投与群(Veh_Veh、Tm_Veh)と比較して、慢性DRA群(Veh_DRA)で約2〜3倍増加したが、タモキシフェン投与はCSF1(Tm_DRA)の増加を無効にした(図2B)。CSF1は、DC動員を促進することにより、アレルゲン感作及びIgE産生に重要な役割を果たす(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。慢性DRAモデルでは、CSF1のAEC分泌をブロックすると、総血清IgE及びDRA反応性血清IgE産生が有意に減少し(図2C)、その後のアレルギー性肺炎症、炎症性細胞浸潤、Th2サイトカイン産生、並びに杯細胞化生、コラーゲン沈着、及び平滑筋肥大を含む気道リモデリングが無効となった(図2D〜図2I)。
[CSF1の枯渇は、確立された慢性アレルギー性炎症及び気道リモデリングを逆転させ、Th2記憶応答を抑制する]
ヒト喘息の治療との関連性を確保するために、アレルギー性肺炎症が完全に確立された後にCSF1枯渇が起こったモデル(図3A)を作成した。このモデルでは、慢性DRAモデルの6週目に1サイクルの経口Tm摂取を行った。1サイクルの経口Tm投与は、有意に減少したBAL CSF1をもたらした(図3B)。慢性DRAモデルにおけるCSF1の遅延した枯渇は、アレルゲン感作(血清IgE)、炎症性細胞浸潤、アレルギー性肺炎症、及び杯細胞化生を逆転させることができた(図3C〜図3F)。単一細胞懸濁液は、上記のモデルに供されたマウスから得られたLNから作製し、「方法」に記載されているようにエクスビボDRA抗原リコールアッセイに使用した。IL−4及びIL−13分泌は、DRAによる再チャレンジによって増強されたが、CSF1枯渇マウスから得られた細胞では鈍化され(図3G)、Th2メモリー応答がCSF1枯渇マウスで有意に減少したことを示している。興味深いことに、CSF1の枯渇は、DRA再刺激によるIL−17及びIFN−γ分泌に影響を及ぼさず、CSF1の影響がTh2免疫応答に選択的であることを示唆している。
ヒト喘息の治療との関連性を確保するために、アレルギー性肺炎症が完全に確立された後にCSF1枯渇が起こったモデル(図3A)を作成した。このモデルでは、慢性DRAモデルの6週目に1サイクルの経口Tm摂取を行った。1サイクルの経口Tm投与は、有意に減少したBAL CSF1をもたらした(図3B)。慢性DRAモデルにおけるCSF1の遅延した枯渇は、アレルゲン感作(血清IgE)、炎症性細胞浸潤、アレルギー性肺炎症、及び杯細胞化生を逆転させることができた(図3C〜図3F)。単一細胞懸濁液は、上記のモデルに供されたマウスから得られたLNから作製し、「方法」に記載されているようにエクスビボDRA抗原リコールアッセイに使用した。IL−4及びIL−13分泌は、DRAによる再チャレンジによって増強されたが、CSF1枯渇マウスから得られた細胞では鈍化され(図3G)、Th2メモリー応答がCSF1枯渇マウスで有意に減少したことを示している。興味深いことに、CSF1の枯渇は、DRA再刺激によるIL−17及びIFN−γ分泌に影響を及ぼさず、CSF1の影響がTh2免疫応答に選択的であることを示唆している。
[慢性DRAモデルの二次LNのTh2メモリーには、IRF4+ CSF1R+細胞が必要である]
cDC2はCSF1依存性アレルゲン感作において重要な役割を果たす(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。cDC2の発生が選択的に除去されるマウス系統はないことから(Anderson DA, 3rd, Murphy KM, Briseno CG. Development, Diversity, and Function of Dendritic Cells in Mouse and Human. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017)、Csf1r−creERT;Irf4fl/fl(以下、IRF4ΔAPC)を、cDC2を標的とした実験に使用した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。IRF4はcDC2の発達及び機能に必要であるが、cDC1には必要ではなく(Bajana S, Tet al. J Immunol 2016; 196:1666−1677)、Csf1r発現マクロファージはLNへの抗原輸送に関与していないことから、このマウスは、アレルゲン感作の実験モデルでcDC2機能を標的にするために使用可能であった(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。マウスは、図4Aに示されるように慢性DRAモデルに供された。これらの2つのモデルでは、アレルギー性炎症が最初に確立され、次にTmが投与されて2週目(Tm2)又は6週目(Tm6)にCSF1R+IRF4+細胞が枯渇した。BAL液中に十分なCSF1が存在するにもかかわらず(図4B)、CSF1R+IRF4+細胞の枯渇は、炎症性細胞浸潤並びに総血清IgE及びDRA反応性血清IgE産生の減少、そして肺炎症及び杯細胞化生の減弱をもたらしたが、Tm6群は中程度の効果しか示さなかった(図4C〜図4F)。エクスビボDRA抗原リコールアッセイは、CSF1R+ IRF4+の枯渇が、Tm2処置群及びTm6処置群の両方でDRA再刺激によるIL−4及びIL−13の産生をブロックしたことを示した一方で、IL−17産生はTm6群ではインタクトのままであったが、Tm2群からのサンプルは部分的な減少を示した(図4G)。まとめると、これらのデータは、CSF1R+cDC2がTh2メモリー細胞の形成に必要であることを示しており、cDC2機能の妨害がTh2免疫性疾患の治療に有益であることを示している。
cDC2はCSF1依存性アレルゲン感作において重要な役割を果たす(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。cDC2の発生が選択的に除去されるマウス系統はないことから(Anderson DA, 3rd, Murphy KM, Briseno CG. Development, Diversity, and Function of Dendritic Cells in Mouse and Human. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017)、Csf1r−creERT;Irf4fl/fl(以下、IRF4ΔAPC)を、cDC2を標的とした実験に使用した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。IRF4はcDC2の発達及び機能に必要であるが、cDC1には必要ではなく(Bajana S, Tet al. J Immunol 2016; 196:1666−1677)、Csf1r発現マクロファージはLNへの抗原輸送に関与していないことから、このマウスは、アレルゲン感作の実験モデルでcDC2機能を標的にするために使用可能であった(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。マウスは、図4Aに示されるように慢性DRAモデルに供された。これらの2つのモデルでは、アレルギー性炎症が最初に確立され、次にTmが投与されて2週目(Tm2)又は6週目(Tm6)にCSF1R+IRF4+細胞が枯渇した。BAL液中に十分なCSF1が存在するにもかかわらず(図4B)、CSF1R+IRF4+細胞の枯渇は、炎症性細胞浸潤並びに総血清IgE及びDRA反応性血清IgE産生の減少、そして肺炎症及び杯細胞化生の減弱をもたらしたが、Tm6群は中程度の効果しか示さなかった(図4C〜図4F)。エクスビボDRA抗原リコールアッセイは、CSF1R+ IRF4+の枯渇が、Tm2処置群及びTm6処置群の両方でDRA再刺激によるIL−4及びIL−13の産生をブロックしたことを示した一方で、IL−17産生はTm6群ではインタクトのままであったが、Tm2群からのサンプルは部分的な減少を示した(図4G)。まとめると、これらのデータは、CSF1R+cDC2がTh2メモリー細胞の形成に必要であることを示しており、cDC2機能の妨害がTh2免疫性疾患の治療に有益であることを示している。
[CSF1R阻害剤を運搬するナノ粒子は、cDC2の移動及びアレルゲン感作をブロックする]
選択的CSF1R阻害剤は、最小限の有害作用で癌治療のための継続的な臨床試験で使用されてきた(Butowski N, et al. Neuro Oncol 2016 18:557−564; Tap WD, et al. N Engl J Med 2015 373:428−437)。CSF1R阻害剤であるGW2580は、ヒトCSF1R組換えタンパク質に対して優れた結合親和性を示した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。シミュレーションタンパク質構造モデリングは、GW2580がCSF1Rのキナーゼドメインの2つの重要な細胞内チロシン残基(Y546及びY665)と相互作用することを示した(図9)。さらに、GW2580の全身投与は、局所LNへのcDC2の移行を効果的にブロックした(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。吸入経路は、化合物を標的臓器に効果的に送達し、全身性の有害作用を最小限に抑えることができるため、喘息治療に適している。吸入送達の場合、CSF1R阻害剤を含むCPDLカプセル化ナノ粒子は、前述の方法を使用して生成した(Kang H, et al. Adv Mater 2016 28:8162−8168)。CDPLナノ粒子は、ゲスト分子の化学的安定性及び生物学的利用能を高め、他の組織に付着することなく、親油性GW2580の肺への部位特異的送達を確実にする(Choi HS, et al. Nat Biotechnol 2010 28:1300−1303)。各CPDLナノ粒子は、GW2580の4つの分子及びZW800−1フルオロフォアを運搬する(CDPL−GW)(図5A)。予想通り、CDPL−GWの鼻腔内送達は良好な肺沈着を示した(図10)。NanoSight(Solisbury社、英国)による測定では、ほとんどのCPDLナノ粒子が100nm未満であることが示された(図11)。次に、2つの異なる用量のCDPL−GW(1ng及び100ng/マウス)の細胞分布を、肺への鼻腔内注入を介して分析した(図12)。好中球、DC及び肺胞マクロファージ(AM)は、粒子を取り込んだ主要な細胞であった。肺におけるDC遊走を阻害するためのCDPL−GWの用量を最適化するために、マウスをCDPL−GWの用量を増加させて(1pg/マウスから1ng/マウスへ)、5日間DRAチャレンジに供し、サンプルを5日目に採取した(図5B)。総BAL細胞はDRAチャレンジによって増加したが、CDPL−GWによって用量依存的に抑制され(図5B)、BAL好酸球数及び血清IgE濃度も1ng/マウスのCDPL−GWによって著しく減少した(図5B〜図5C)。しかしながら、AMの有意なアポトーシス死又はCDPL−GW処理によるBAL総タンパク質若しくはアルブミン濃度の増加はなかった(図5B及び図13)。DCに対するCDPL−GWの影響をさらに特徴づけるために、移動性DC(CD45+lin−CD11c+MHCll+CCR7+)の数を局所LNで評価した。CDPL−GWは、用量依存的に移動性cDC2を抑制した(図5D)。これらのデータから、次の実験の治療用量として1ngのCDPL−GW/マウス(8000ナノ粒子に相当)が決定された。
選択的CSF1R阻害剤は、最小限の有害作用で癌治療のための継続的な臨床試験で使用されてきた(Butowski N, et al. Neuro Oncol 2016 18:557−564; Tap WD, et al. N Engl J Med 2015 373:428−437)。CSF1R阻害剤であるGW2580は、ヒトCSF1R組換えタンパク質に対して優れた結合親和性を示した(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。シミュレーションタンパク質構造モデリングは、GW2580がCSF1Rのキナーゼドメインの2つの重要な細胞内チロシン残基(Y546及びY665)と相互作用することを示した(図9)。さらに、GW2580の全身投与は、局所LNへのcDC2の移行を効果的にブロックした(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。吸入経路は、化合物を標的臓器に効果的に送達し、全身性の有害作用を最小限に抑えることができるため、喘息治療に適している。吸入送達の場合、CSF1R阻害剤を含むCPDLカプセル化ナノ粒子は、前述の方法を使用して生成した(Kang H, et al. Adv Mater 2016 28:8162−8168)。CDPLナノ粒子は、ゲスト分子の化学的安定性及び生物学的利用能を高め、他の組織に付着することなく、親油性GW2580の肺への部位特異的送達を確実にする(Choi HS, et al. Nat Biotechnol 2010 28:1300−1303)。各CPDLナノ粒子は、GW2580の4つの分子及びZW800−1フルオロフォアを運搬する(CDPL−GW)(図5A)。予想通り、CDPL−GWの鼻腔内送達は良好な肺沈着を示した(図10)。NanoSight(Solisbury社、英国)による測定では、ほとんどのCPDLナノ粒子が100nm未満であることが示された(図11)。次に、2つの異なる用量のCDPL−GW(1ng及び100ng/マウス)の細胞分布を、肺への鼻腔内注入を介して分析した(図12)。好中球、DC及び肺胞マクロファージ(AM)は、粒子を取り込んだ主要な細胞であった。肺におけるDC遊走を阻害するためのCDPL−GWの用量を最適化するために、マウスをCDPL−GWの用量を増加させて(1pg/マウスから1ng/マウスへ)、5日間DRAチャレンジに供し、サンプルを5日目に採取した(図5B)。総BAL細胞はDRAチャレンジによって増加したが、CDPL−GWによって用量依存的に抑制され(図5B)、BAL好酸球数及び血清IgE濃度も1ng/マウスのCDPL−GWによって著しく減少した(図5B〜図5C)。しかしながら、AMの有意なアポトーシス死又はCDPL−GW処理によるBAL総タンパク質若しくはアルブミン濃度の増加はなかった(図5B及び図13)。DCに対するCDPL−GWの影響をさらに特徴づけるために、移動性DC(CD45+lin−CD11c+MHCll+CCR7+)の数を局所LNで評価した。CDPL−GWは、用量依存的に移動性cDC2を抑制した(図5D)。これらのデータから、次の実験の治療用量として1ngのCDPL−GW/マウス(8000ナノ粒子に相当)が決定された。
[CSF1R阻害剤を運搬するナノ粒子は、DRAモデルの慢性アレルギー性肺炎症を無効にする]
慢性アレルギー性炎症に対する鼻腔内CDPL−GW処置の有効性を測定するために、図14に示すように3つの異なる実験を行った。これらの実験では、CDPL−GW鼻腔内処置は、DRAへの曝露を繰り返しながら、慢性DRAモデルにおいて3週目、5週目、及び7週目の異なる3時点で開始し、8週目まで継続した。3週間の休息後、11週目にマウスを分析した。3つの実験全てにおける鼻腔内CDPL−GW処置は、偽処置群と比較して、CDPL−GW 7wk群は中程度の効果しかなかったが、気道炎症細胞動員、総血清IgE及びDRA反応性血清IgE、BAL Th2サイトカイン、肺組織炎症、並びに杯細胞化生を含む喘息の病状を効果的に軽減した(図6A〜図6E)。総タンパク質及びアルブミンのBAL濃度に変化はなかった(図14)。CDPL−GW 7wk群は統計的有意性に達しなかったが、CDPL−GW処置は二次LNにおけるTh2メモリー細胞形成を効果的に阻害した(図6F)。3つのCDPL−GW処置群は全て、偽処置慢性DRA群と比較して、気管支過敏性の低下を示した(図6G)。
慢性アレルギー性炎症に対する鼻腔内CDPL−GW処置の有効性を測定するために、図14に示すように3つの異なる実験を行った。これらの実験では、CDPL−GW鼻腔内処置は、DRAへの曝露を繰り返しながら、慢性DRAモデルにおいて3週目、5週目、及び7週目の異なる3時点で開始し、8週目まで継続した。3週間の休息後、11週目にマウスを分析した。3つの実験全てにおける鼻腔内CDPL−GW処置は、偽処置群と比較して、CDPL−GW 7wk群は中程度の効果しかなかったが、気道炎症細胞動員、総血清IgE及びDRA反応性血清IgE、BAL Th2サイトカイン、肺組織炎症、並びに杯細胞化生を含む喘息の病状を効果的に軽減した(図6A〜図6E)。総タンパク質及びアルブミンのBAL濃度に変化はなかった(図14)。CDPL−GW 7wk群は統計的有意性に達しなかったが、CDPL−GW処置は二次LNにおけるTh2メモリー細胞形成を効果的に阻害した(図6F)。3つのCDPL−GW処置群は全て、偽処置慢性DRA群と比較して、気管支過敏性の低下を示した(図6G)。
開示される研究では、喘息の病状の発症及び悪化に対するアレルゲン感作のブロック又は最小化の効果がそれぞれ強調される。最近の臨床研究は、環境アレルゲンへの感作及び血清IgEの過剰産生が、幼児期のアレルギー性喘息の症状に先行することを示している(Hose AJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2017 139:1935−1945 e1912; Rhodes HL, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 165:176−180)。新生児の大規模なグループのコホートでは、喘息の有病率は、感作されていない子供と比較して、アレルギー感作された子供の間で有意に高かった(Ballardini N, et al. Allergy 2016 71:342−349)。これらのデータは、アレルゲン感作と臨床喘息の発症との因果関係を強く示唆している。アレルゲン感作を減らすための治療法は、多くの異なるアプローチを使用して試みられてきた。アレルゲン抽出物を用いたアレルゲン免疫療法は、アレルゲン特異的IgEを低下させるだけでなく、特異的IgG4レベルを上昇させることができ、季節性鼻炎及びピーナッツアレルギーに対する強力で長期的な効果をもたらす(Durham SR, et al. J Allergy Clin Immunol 2012 129:717−725 e715; Durham SR, et al. J Allergy Clin Immunol 2010 125:131−138 e131−137; Du Toit G, et al. N Engl J Med 2015 372:803−813)。アレルゲンに対する感作は、新しい喘息の発症だけでなく、確立された喘息の悪化でも起こる。アレルギー性喘息のマウスDRAモデルにおいて、感作性アレルゲンへの再曝露により血清IgEが増加する(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。継続的な感作プロセスに介入することで、既に感作されている患者の喘息の悪化を防ぐことが示されている。例えば、ヒト化モノクローナル抗IgE抗体であるオマリズマブ(omalizumab)によるIgEを標的とした直接治療は、既にゴキブリに感作されている市街地の子供たちの喘息増悪を制御する上で大きな利点を示した(Busse WW, et al. N Engl J Med 2011 364:1005−1015)。オマリズマブによる季節前治療は、コントロール不良の喘息患者の季節性増悪のコントロールにも効果的であった(Teach SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2015 136:1476−1485)。本明細書では、新たなアレルギー性喘息の発症を予防し、完全に確立されたアレルギー性肺炎症を逆転させるためのCSF1−CSF1R経路への介入の効果を検証するために、3つの動物モデルを検討した。3つのモデル全てにおいて、データは、CSF1−CSF1R経路をブロックすると、感作プロセスが効果的に無効になり(総血清IgE及びアレルゲン反応性血清IgEの両方が減少)、その後のアレルギー性肺炎症が抑制されることを示した。これらのデータは、アレルゲン感作プロセスをブロックすることで、アレルギー性炎症の発症に関係なく、その後のTh2アレルギー性炎症プロセスを効果的に防ぐことができ、慢性喘息の維持療法として使用できるという概念を支持している。
DCサブセットの中で、cDC2はアレルギー性肺炎症における抗原提示において重要な役割を果たすことが知られている(Plantinga M, et al. Immunity 2013 38:322−335; Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275; Hammad H, et al. J Exp Med 2010 207:2097−2111)。データは、DRA喘息モデルのBAL液中のcDC2の著しい急増を示している(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。しかしながら、肺胞cDC2がアレルギー性炎症でどのように調節されているかは完全には理解されていない。CSF1−CSF1R経路は、局所LNへのホーミングと、吸入されたアレルゲンに応答した後続のTh2免疫反応の確立とを通じて、cDC2の活性化に重要である。AEC由来のCSF1がcDC2の受容体に結合すると、ケモカイン受容体CCR7の発現が促進される(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。この科学的前提に基づいて、本明細書では、この経路の介入が、新たに確立されたアレルギー性肺の炎症を制御するのに有益であるかどうかを厳密に検討した。治療効果を調べるために、より臨床的に関連性のある慢性喘息マウスモデルを採用した(Goplen N, et al. J Allergy Clin Immunol 2009 123:925−932.e911)。アレルギー性喘息の一過性急性モデルとは異なり、このモデルは、顕著な炎症性細胞浸潤及び構造変化、顕著な組織線維症及び慢性炎症を含む顕著な気道リモデリングを示し、好酸球増加症が減少している(図2)。このモデルは、確立された喘息の病状、この場合は抗CSF1抗体及びCSF1Rアンタゴニストを運搬するナノ粒子による治療に対する喘息治療の長期的効果を評価するのにより適している。
CSF1及びその受容体(CSF1R)は、自然免疫応答において重要な役割を果たす骨髄系細胞の機能を調節する(Stanley ER, Chitu V. CSF−1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014 6)。CSF1Rは、5つの細胞外免疫グロブリンドメイン、膜貫通ドメイン、及び2つの細胞内ドメインで構成されている。CSF1R遺伝子は進化的によく保存されており、種間で高い配列相同性がある。特に、ヒト及びマウスのCSF1R遺伝子の細胞内ドメインは同一である(NCBI HomologGene)。ヒトでは、CSF1R遺伝子は染色体領域5q32に位置しており、IL−4、IL−5、及びADRB2(27−29)などの喘息に対する遺伝的感受性に関連する遺伝子に近接している。さらに、CSF1R遺伝子の多型は、ヒトの喘息のリスク増加と関連していることが報告されている(Shin EK, et al. Hum Genet 2010 128:293−302)。そのリガンドであるCSF1と結合すると、CSF1Rの細胞内キナーゼドメインは自己リン酸化を受け、複数の下流経路を活性化する(Stanley ER, Chitu V. CSF−1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harb Perspect Biol 2014 6)。CSF1R阻害剤は、細胞内キナーゼドメインのチロシン残基に結合する。シミュレーションは、CSF1R阻害剤であるGW2580が2つのチロシン残基(Y546及びY665)に結合することを示している(図9)。CSF1RへのGW2580結合の効果及びアレルギー性気道反応に関連する下流のシグナル伝達経路の調節を詳述するには、さらなる研究が必要である。
抗癌剤としてのCSF1R阻害剤の全身投与は、進行期の悪性腫瘍の患者においてさえ、優れた臨床的安全性及び良好な耐性を有することが示されている(Butowski N, et al. Neuro Oncol 2016 18:557−564; Tap WD, et al. N Engl J Med 2015 373:428−437)。本明細書では、局所投与したCSF1R阻害剤GW2580の治療効果及び潜在的な肺毒性を検討した。データは、マウス1匹あたり8,000ナノ粒子に相当する1ng/マウスの用量でCDPL−GWを吸入投与すると、BAL好酸球数及び血清IgEレベルが低下することを示している。これらのデータは、アレルゲン感作に関与するDCがCSF1−CSF1R経路の遮断に非常に感受性であることを示している。DCだけでなくマクロファージもCSF1Rを発現するため、CSF1R阻害に関連するマクロファージの機能不全は潜在的な有害作用をもたらす可能性がある。AMは、抗原提示には関与していないが、吸入された外来粒子に対する防御の第一線である。本明細書では、局所投与したCSF1R阻害剤ナノ粒子の潜在的な肺毒性を検討した。CDPL−GWの鼻腔内送達(最大1ng/マウス)は、アポトーシス性AMの数という点ではAM細胞死を増加させなかった。GM−CSF又はその受容体(CSF2R)の機能障害により、様々な形態の肺胞タンパク症(PAP)が発症し得る。本明細書の研究は、CSF1RがGM−CSF受容体と構造的に異なり、これら2つの受容体間に既知の交差反応性がない場合でも、CDPL−GWがマウスでPAPを誘導するかどうかを検討した。データは、BAL液中の総タンパク質又はアルブミン濃度の増加がなく、鼻腔内CDPL−GWによる処置後に肺の病理がPAPのエビデンスを有さなかったことを示した。これらのデータは、CSF1R阻害に対するCSF1R受容体の感受性が細胞の種類によって異なることを示唆している。骨髄細胞間でのCSF1Rの可変発現を示す以前の報告は、この仮説を支持している(Moon H−G, et al. Immunity 2018 49:275−287.e275)。興味深いことに、CSF1−CSF1R経路をブロックすると、Th2メモリーが選択的に阻害されるが、Th1及びTh17のメモリー機能は損なわれず、ウイルス及び細菌感染に対する免疫防御も損なわれない可能を示唆するものの、これにはさらなる検討を要する。以前の報告は、AMの分化及び生存がGM−CSF及びその受容体に大きく依存していることを示しており(Guilliams M, et al. Nat Rev Immunol 2017 17:451−460; van de Laar L, et al. Immunity 2016 44:755−768)、CSF1Rが肺胞ニッチのマクロファージに不要である可能性があることを示唆している。肺胞マクロファージにおけるCSF1受容体の生物学的機能を明らかにするには、さらなる研究が必要である。
要約すると、開示されたデータは、アレルゲン感作のプロセスをブロックするためにCSF1−CSF1R経路を標的とする喘息のDC中心の新しい治療の有効性を支持する。アレルゲン感作は、新しいアトピー性喘息を確立するためだけでなく、既に確立された喘息におけるアレルギー性炎症の悪化にも必要とされるため、感作プロセスをブロックするアプローチは、喘息の治療のための長期維持療法として使用できる。
本開示の範囲又は精神から逸脱することなく、本開示において様々な修正及び変形を実施可能であることは当業者には明らかであろう。本開示の他の実施形態は、本明細書に開示される本開示の明細書及び実施を考慮することから当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は例示としてのみ見なされることが意図されており、開示の実際の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されている。
Claims (20)
- 対象におけるアレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状を処置する方法であって、
前記対象に、有効量の小分子CSF1R阻害剤を投与することを含む、前記方法。 - CSF1R阻害剤が、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項1に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、GW2580若しくはPLX3397、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項2に記載の方法。
- 有効量の小分子CSF1R阻害剤が、前記小分子CSF1R阻害剤を含む微粒子を含む、請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子が、β−シクロデキストリン結合型ε−ポリリジンをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、急性アレルギーのフレアアップ中に患者に投与される、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、急性アレルギーのフレアアップに先立って患者に投与される、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状が、喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性食道炎、及びアレルギー性鼻炎から選択される、請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、GW2580若しくはPLX3397、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患又は症状が、喘息又はアレルギー性結膜炎である、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、鼻エアロゾル又は吸入によって患者に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患又は症状がアレルギー性結膜炎である、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、前記CSF1R阻害剤を含む眼科用組成物の付与によって患者に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性皮膚炎である、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、前記CSF1R阻害剤を含む局所クリーム又は軟膏の付与によって患者に投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記アレルギー性炎症を特徴とする疾患又は症状がアレルギー性食道炎である、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- CSF1R阻害剤が、前記CSF1R阻害剤を含む経口組成物の摂取によって患者に投与される、請求項16に記載の方法。
- CSF1R阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩を含む微粒子。
- 前記CSF1R阻害剤が、PLX3397、DCC−3014、BLZ945、GW2580、PLX647、及びARRY−382、並びにその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項18に記載の微粒子。
- β−シクロデキストリン結合型ε−ポリリジンをさらに含む、請求項19に記載の微粒子。
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