JP2021519918A - サーファクタントタンパク質d(sp−d)オリゴマーを特徴付けるためのシステム及び方法 - Google Patents
サーファクタントタンパク質d(sp−d)オリゴマーを特徴付けるためのシステム及び方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、「METHODS FOR CHARACTERIZING SURFACTANT PROTEIN D (SP-D) OLIGOMERS」という発明の名称の2018年3月29日に出願された米国仮出願第62/650138号に対する優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2019年3月20日に作成された、AIRWY013WOSEQLISTと名前を付けられたファイルとして提供され、サイズは約7Kbである。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供される方法及び組成物の一部の実施形態は、サーファクタントタンパク質-D(SP-D)のオリゴマー種を同定及び/又は定量する工程を含む。一部の実施形態は、SP-Dに対する多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程を含む。
SP-Dの試料は、三量体、六量体、十二量体、並びにより高次のオリゴマー、例えば、約70nmの平均二乗平均平方根(RMS)半径を有する星状オリゴマー種、及び70nm超の半径を有しうる凝集体を含む、SP-Dタンパク質のいくつかのオリゴマー種を含むことができる。本明細書に記載されるように、SP-Dの特定のオリゴマー種は特定の有用な活性と関連している。例えば、SP-D十二量体は、Toll様受容体4(TLR4)アッセイにおけるアンタゴニスト活性と関連している。TLR4アッセイは、LPSがTLR4複合体に結合すること/TLR4複合体を活性化することを阻止することによってリポ多糖(LPS)誘導性炎症細胞応答を阻害するrhSP-Dの活性を測定することができる。TLR4アッセイ等のアッセイにおけるSP-Dの活性は、特定の処置方法におけるSP-Dの予測される有効性のための有用な指標でありうる。更に、SP-Dの異なる試料はSP-Dオリゴマー種の異なる相対分布を含有することができる。
本明細書で提供される方法及び組成物の一部の実施形態は、サーファクタントタンパク質-D(SP-D)を含む医薬組成物の活性を決定するための電子システムを含む。一部のこのような実施形態は、以下の工程:医薬組成物中のSP-Dのオリゴマー種の相対比率を測定する工程と、医薬組成物中のSP-D十二量体の相対比率を計算する工程と、SP-D十二量体の相対比率に基づいて医薬組成物の活性を決定する工程であって、より高い相対比率のSP-D十二量体は、より低い相対比率のSP-D十二量体を有する組成物の活性と比較してより高いレベルの活性を有する組成物を示す、工程とを実行するように構成された命令を有するプロセッサを含むシステムを含むことができる。一部の実施形態では、活性はtoll様受容体4(TLR4)アッセイにおけるアンタゴニスト活性を含む。一部の実施形態はまた、医薬組成物中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を計算する工程を含む。一部の実施形態では、測定する工程は、多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程を含む。一部の実施形態では、計算する工程は、棒状形状及び球状形状を含むSP-Dのオリゴマー種のモデルを提供する工程を含む。一部の実施形態では、モデルは、SP-Dのオリゴマー種のZimmモデル及び二次Debyeモデルを含む。一部の実施形態はまた、SP-D試料中の少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種の相対比率を測定する工程であって、SP-Dオリゴマー種は、SP-D三量体、SP-D六量体、SP-D十二量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択される、工程を含む。
組換えヒトSP-D(rhSP-D)のオリゴマー種を原子間力顕微鏡(AFM)によって特徴付けた。例えば、その全体が参照により組み込まれる、Arroyo R等、(2017) Biophysical Journal 112 (3):503aを参照のこと。希釈緩衝液(200mM NaCl、20mM Tris(pH7.4)、1mM EDTA)中の0.85ng/μLのrhSP-Dを含む溶液を、新たに切断した雲母基板上に置いた。試料を、Nanotec(Nanotec Electronica社、Madrid、スペイン)製の原子間力顕微鏡及びPointProbePlusチップ、PPP-NCH型(Nanosensors社、Neuchatel、スイス)を用いて画像化した。定量研究のための画像サイズは512ピクセルで1μm×1μmであり、1ライン/秒の速度で得た。原画像を、一般的な面減算、バックグラウンド減算による平坦化、及びアーチファクトライン除去に供した。
rhSP-Dの異なるオリゴマー種の分布をAF4-MALLS分析によって決定した。AF4-MALLS分析のために、rhSP-D試料を、AF4システム(Eclipse Dual Tec、Wyatt Technology社、Santa Barbara、CA)、続いてUV(Ultimate 3000可変波長検出器、Dionex社、Sunnyvale、CA)及びMALS分析(Dawn Heleos II検出器、Wyatt Technology社、Santa Barbara、CA)によって分離した。Dionex Ultimate 3000 HPLCシステム(Dionex社、Sunnyvale、CA)を使用して試料を注入し、移動相をAF4システムに送達した。AF4構成は、350μm厚のスペーサー(Wyatt Technology社、Santa Barbara、CA)を有する短いチャネルを使用した。データの分析及び計算を、Chromeleon(Dionex社、Sunnyvale、CA)及びASTRA(Wyatt Technology社、Santa Barbara、CA)ソフトウェアを使用して実施した。AF4-MALLS分析からの結果はいくつかのピークを有するフラクトグラムを含んだ。
Toll様受容体(TLR)は自然免疫系及び適応免疫系の両方において役割を有し、SP-Dは、Toll様受容体2(TLR2)及びToll様受容体4(TLR4)等のTLRを介してシグナル伝達をモジュレートする活性を有する。例えば、各々の全体が参照により組み込まれる、Haagsman HP等、(2008) Neonatology 93:288〜294頁;Yamazoe M.等、(2008) J. Biol Chem. 283:35878〜35888頁;及びVieira F.等、(2017) Ann Anat 211:184〜201頁を参照のこと。TLR4活性はまた、気管支肺異形成症(BPD)等の状態の重症度をモジュレートすることができる(その全体が参照により組み込まれる、Malash AH等、(2016) Gene 592:23〜28頁)。したがって、TLR4活性をモジュレートするためのrhSP-Dの活性を宿主免疫応答に対するrhSP-Dの効果の指標として測定した。rhSP-Dを含有する再構成した製剤の活性をLPS-TLR4アッセイにおいて試験した。LPS-TLR4アッセイにおいて、再構成したrhSP-Dは、LPSがToll様受容体4(TLR4)に結合すること/Toll様受容体4(TLR4)を活性化することを阻止することによってリポ多糖(LPS)誘導性炎症細胞応答を阻害することができる。例えば、Yamazoe M.等、(2008) J. Biol Chem. 283:35878〜35888頁を参照のこと。
rhSP-D試料の活性を細菌凝集アッセイにおいて試験した。細菌凝集アッセイにおいて、活性rhSP-Dは細菌細胞を凝集させ、吸光度を低下させ/細菌懸濁液を通る透過を増加させる。細菌凝集アッセイを、以下の方法と実質的に同様の方法によって実施した。簡潔に述べると、指数関数的大腸菌(ATCC:Y1088)培養物を調製し、アリコートを1mL緩衝液(150mM HEPES、20mM NaCl pH7.4)に再懸濁した。細菌懸濁液の吸光度を700nmにて分光計で測定し、細菌懸濁液を調整して1.0000〜1.1000の範囲の吸光度を得た。1M CaCl2を懸濁液に加え、5mM CaCl2の最終濃度を得た。プラセボ緩衝液(各希釈について15μlの全体積)中のrhSP-D試料を以下の濃度:5、1、0.5、0.25、0.1、0μg/mlで作製し、各々20μLのHepes-NaCl緩衝液を含有するキュベットに加えた。次いで600μLの細菌懸濁液をキュベットに加え、合計120分間、700nmにて各キュベットについて2.5分ごとに吸光度を測定した。rhSP-Dの試験濃度には、0μg/ml、0.1μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml、及び5.0μg/mlが含まれた。60分での平均凝集パーセンテージを、以下の式に従って、各試験濃度における60分での吸光度値から計算した:
(1-abs)*100=凝集%
式中、1=rhSP-Dを含まない大腸菌懸濁液の測定した吸光度。
Abs=60分での大腸菌懸濁液+rhSP-Dの吸光度値。
多変量統計解析を実施して、rhSP-Dの種々の製剤についてのAF4-MALLS分析におけるフラクトグラムで観察されたピークと、細菌凝集アッセイ又はTLR4アッセイのいずれかにおけるrhSP-D試料の活性との間の任意の相関関係を決定した。40個より多い異なる試料から得たデジタル化したフラクトグラムをデータマトリクスとして使用し、TLR4アッセイからの測定したpIC50値との相関関係、又は細菌凝集活性アッセイからのpEC50結果を、PLSを使用して決定した。
Claims (59)
- サーファクタントタンパク質-D(SP-D)を含む医薬組成物の活性を決定する方法であって、
医薬組成物中のSP-Dのオリゴマー種の相対比率を測定する工程と、
医薬組成物中のSP-D十二量体の相対比率を計算し、それによって医薬組成物の活性を決定する工程と
を含む、方法。 - 活性が、toll様受容体4(TLR4)アッセイ、又は細菌凝集アッセイにおける活性を含む、請求項1に記載の方法。
- より高い相対比率のSP-D十二量体を有する組成物が、より低い相対比率のSP-D十二量体を有する組成物と比較してより高い活性を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 医薬組成物中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を計算する工程を更に含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 測定する工程が、多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 計算する工程が、棒状形状及び球状形状を含むSP-Dのオリゴマー種のモデルを提供する工程を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- モデルが、SP-Dのオリゴマー種のZimmモデル及び二次Debyeモデルを含む、請求項6に記載の方法。
- SP-D試料中の少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種の相対比率を測定する工程であって、SP-Dオリゴマー種は、SP-D三量体、SP-D六量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択される、工程を更に含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中のサーファクタントタンパク質-D(SP-D)のオリゴマー種の相対比率を決定する方法であって、
SP-D試料に対する多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程と、
AF4-MALLS分析の結果からSP-Dのオリゴマー種の相対比率を決定する工程であって、SP-Dオリゴマー種は、SP-D三量体、SP-D六量体、SP-D十二量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択される、工程と
を含む、方法。 - 試料中のSP-D十二量体の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項9に記載の方法。
- 試料中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項9又は10に記載の方法。
- 試料中のサーファクタントタンパク質-D(SP-D)の活性オリゴマー種の相対比率を決定する方法であって、
SP-D試料に対する多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程と、
SP-D試料中のSP-D十二量体の相対比率を測定する工程と、
SP-D三量体、SP-D六量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択されるSP-D試料中の少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種の相対比率を測定する工程と、
測定した相対比率の各々の間の比を計算する工程と
を含む、方法。 - 少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種が、70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体を含む、請求項12に記載の方法。
- AF4-MALLS分析からのフラクトグラムを各ピークに積分する工程を更に含む、請求項5から13のいずれか一項に記載の方法。
- SP-D三量体、SP-D六量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択されるSP-Dオリゴマー種を示す少なくとも1つのピークについてフラクトグラムの相対ピーク面積(RPA)を測定する工程を更に含む、請求項14に記載の方法。
- SP-D星状オリゴマーが約6MDa以下のモル質量を有する、請求項8から15のいずれか一項に記載の方法。
- SP-D凝集体が6MDa超のモル質量を有する、請求項8から16のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有する試料中のSP-D星状オリゴマー種の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項8から17のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項8から18のいずれか一項に記載の方法。
- SP-D試料が、リポ多糖-Toll様受容体4(LPS-TLR4)アッセイにおいてアンタゴニスト活性を有すると予測される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中のSP-Dオリゴマー種の35%以上の相対比率のSP-D十二量体を有するSP-D試料が、活性を有するSP-D試料を示す、請求項20に記載の方法。
- 試料中の全SP-Dオリゴマー種の5%未満の相対比率の、70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体を有するSP-D試料が、活性を有するSP-D試料を示す、請求項20又は21に記載の方法。
- AF4-MALLSが、EDTA及びEGTAからなる群から選択されるキレート剤の非存在下で実施される、請求項5から22のいずれか一項に記載の方法。
- SP-Dが組換えヒトSP-D(rhSP-D)である、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- rhSP-Dが、導入遺伝子からrhSP-Dを発現するヒト骨髄性白血病細胞株に由来する、請求項24に記載の方法。
- rhSP-Dが配列番号02のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の方法。
- rhSP-Dが、Met11、Thr160、Ser270、及びAla286からなる群から選択される残基に対応する多型位置における残基を含む、請求項26に記載の方法。
- オリゴマー種の相対比率が質量に関する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- オリゴマー種の相対比率が、AF4-MALLS分析における相対ピーク面積(RPA)又は調整したRPAに関する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- SP-D十二量体が約520kDaの分子量を有する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- サーファクタントタンパク質-D(SP-D)を含む医薬組成物の活性を決定するための電子システムであって、以下の工程:
医薬組成物中のSP-Dのオリゴマー種の相対比率を測定する工程と、
医薬組成物中のSP-D十二量体の相対比率を計算する工程と、
SP-D十二量体の相対比率に基づいて医薬組成物の活性を決定する工程であって、より高い相対比率のSP-D十二量体は、より低い相対比率のSP-D十二量体を有する組成物の活性と比較してより高いレベルの活性を有する組成物を示す、工程と
を実行するように構成された命令を有するプロセッサを含む、システム。 - 活性が、toll様受容体4(TLR4)アッセイ、又は細菌凝集アッセイにおける活性を含む、請求項31に記載のシステム。
- 医薬組成物中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を計算する工程を更に含む、請求項31又は32に記載のシステム。
- 測定する工程が、多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程を含む、請求項31から33のいずれか一項に記載のシステム。
- 計算する工程が、棒状形状及び球状形状を含むSP-Dのオリゴマー種のモデルを提供する工程を含む、請求項31から34のいずれか一項に記載のシステム。
- モデルが、SP-Dのオリゴマー種のZimmモデル及び二次Debyeモデルを含む、請求項35に記載のシステム。
- SP-D試料中の少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種の相対比率を測定する工程であって、SP-Dオリゴマー種が、SP-D三量体、SP-D六量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択される、工程を更に含む、請求項31から36のいずれか一項に記載のシステム。
- 試料中のサーファクタントタンパク質-D(SP-D)のオリゴマー種の相対比率を決定するための電子システムであって、以下の工程:
SP-D試料に対する多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程と、
AF4-MALLS分析の結果からSP-Dのオリゴマー種の相対比率を決定する工程であって、SP-Dオリゴマー種が、SP-D三量体、SP-D六量体、SP-D十二量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択される、工程と
を実行するように構成された命令を有するプロセッサを含む、システム。 - 試料中のSP-D十二量体の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項38に記載のシステム。
- 試料中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項38又は39に記載のシステム。
- 試料中のサーファクタントタンパク質-D(SP-D)の活性オリゴマー種の相対比率を決定するための電子システムであって、以下の工程:
SP-D試料に対する多角度レーザー光散乱(AF4-MALLS)分析を用いて非対称フロー式フィールド-フローフラクショネーションを実施する工程と、
SP-D試料中のSP-D十二量体の相対比率を測定する工程と、
SP-D三量体、SP-D六量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択されるSP-D試料中の少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種の相対比率を測定する工程と、
測定した相対比率の各々の間の比を計算する工程と
を実行するように構成された命令を有するプロセッサを含む、システム。 - 少なくとも1つのSP-Dオリゴマー種が、70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体を含む、請求項41に記載のシステム。
- AF4-MALLS分析からのフラクトグラムを各ピークに積分する工程を更に含む、請求項34から42のいずれか一項に記載のシステム。
- SP-D三量体、SP-D六量体、70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有するSP-D星状オリゴマー、及び70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体からなる群から選択されるSP-Dオリゴマー種を示す少なくとも1つのピークについてフラクトグラムの相対ピーク面積(RPA)を測定する工程を更に含む、請求項43に記載のシステム。
- SP-D星状オリゴマーが約6MDa以下のモル質量を有する、請求項37から44のいずれか一項に記載のシステム。
- SP-D凝集体が6MDa超のモル質量を有する、請求項37から45のいずれか一項に記載のシステム。
- 試料中の70nmの平均半径又は70nmのRMS半径を有する試料中のSP-D星状オリゴマー種の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項37から46のいずれか一項に記載のシステム。
- 試料中の70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体の相対比率を測定する工程を更に含む、請求項37から47のいずれか一項に記載のシステム。
- SP-D試料が、リポ多糖-Toll様受容体4(LPS-TLR4)アッセイにおいてアンタゴニスト活性を有すると予測される、請求項31から48のいずれか一項に記載のシステム。
- 試料中のSP-Dオリゴマー種の35%以上の相対比率のSP-D十二量体を有するSP-D試料が、活性を有するSP-D試料を示す、請求項49に記載のシステム。
- 試料中の全SP-Dオリゴマー種の5%未満の相対比率の、70nm超の平均半径又は70nm超のRMS半径を有するSP-D凝集体を有するSP-D試料が、活性を有するSP-D試料を示す、請求項49又は50に記載のシステム。
- AF4-MALLSが、EDTA及びEGTAからなる群から選択されるキレート剤の非存在下で実施される、請求項34から51のいずれか一項に記載のシステム。
- SP-Dが組換えヒトSP-D(rhSP-D)である、請求項31から52のいずれか一項に記載のシステム。
- rhSP-Dが、導入遺伝子からrhSP-Dを発現するヒト骨髄性白血病細胞株に由来する、請求項53に記載のシステム。
- rhSP-Dが配列番号02のアミノ酸配列を含む、請求項53に記載のシステム。
- rhSP-Dが、Met11、Thr160、Ser270、及びAla286からなる群から選択される残基に対応する多型位置における残基を含む、請求項55に記載のシステム。
- オリゴマー種の相対比率が質量に関する、請求項31から56のいずれか一項に記載のシステム。
- オリゴマー種の相対比率が、AF4-MALLS分析における相対ピーク面積(RPA)又は調整したRPAに関する、請求項31から56のいずれか一項に記載のシステム。
- SP-D十二量体が約520kDaの分子量を有する、請求項31から58のいずれか一項に記載のシステム。
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