JP2020055833A - ヒトセクレトグロビンタンパク質の修飾および新規組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
NaOCl(9.2μL、水中の0.05%溶液、62.1nmol、5当量)を、10mMリン酸緩衝液、pH7.4または純粋な水中のタンパク質(0.2mg、12.42nmol)の溶液に加えること、少しの間混合すること、および氷上で15分間、暗所でインキュベーションすることにより、それぞれの反応を約4℃(氷上)で開始した(全容積0.2mL)。L−メチオニン(9.3μL、水中の10mM、93.15nmol)を加えることにより、反応をクエンチし、次に、20分間インキュベーションし、室温まで温めた。
メタクロロ過安息香酸(mCPBA)(6.21μL、水中の2mM、12.42nmol、2当量)を一度で水中のタンパク質(0.1mg、6.21nmol)の溶液に24℃で加えること、および15分間、暗所で、時々撹拌しながらインキュベーションすることにより、それぞれの反応を約24℃(室温)で開始した(全容積0.2mL)。L−メチオニン(1.8μL、水中の10mM、18.6nmol)の添加により、反応を停止させ、24℃で20分間インキュベーションした。2〜100の範囲にあるmCPBAの酸化剤当量を用いて、いくつかの反応を行った。
HPLCを用いて、MPOおよびH2O2によるrhCC10の修飾をモニターした。任意のCC10修飾が観察される前に、rhCC10のMPO−H2O2との反応は、広範な最適化を必要とした。リン酸緩衝食塩水(PBS)、pH7.4中、塩化カルシウム(CaCl2)の不存下で行った最初の反応は不成功であった。新規HPLCピークの数および高さの非常にわずかな増大が、リン酸緩衝液中、中性pH、増加量のMPOおよびH2O2で達成された。しかしながら、図12に示す通り、クエン酸緩衝液を用いてpHを5まで下げること、およびCaCl2の添加は、新規HPLCピークとして検出可能なCC10反応産物を劇的に増大した。カルシウムを加え、pHを最適化したら、MPOおよびH2O2酸化剤当量の量を再度最適化し、純粋なMPO濃度およびH2O2濃度を示す再生成可能なHPLCピークパターン、および時間依存性のピーク発達を観察した。簡単に言うと、2mM CaCl2中のタンパク質(0.1mg、6.21nmol)の溶液、および10mM クエン酸緩衝液(pH5)を、37℃で30分間インキュベーションした。MPO(2.5μL、水中の10μg/mL、25ng)およびH2O2(1.55μL、水中の100mM、155.25nmol、25当量)を加えることにより、反応を37℃で開始し、37℃で30分間、暗所で時々撹拌しながらインキュベーションした。MPO(25ng)およびH2O2(1.55μL)溶液の別のアリコートを加え、同じ温度で更に30分間、撹拌しながらインキュベーションした(全容積0.2mL)。L−メチオニン(4.66μL、水中の0.1M、0.466μmol)の添加により、反応を停止させ、37℃で30分間インキュベーションした。NaOClおよびmCPBA反応と同様に、反応物をSpeedvacにて典型的に濃縮し、次に、水に再懸濁し、それぞれの試料約25μgをHPLCに注入した。図13に示す通り、修飾したアイソフォームは、新規HPLCピークとして出現し、修飾していないrhCC10より早く溶出する。
HPLCを用いて、ペルオキシ亜硝酸によるrhCC10の修飾をモニターした。市販ペルオキシ亜硝酸試薬(10〜100当量)をタンパク質0.1mgに加えること(全反応容積0.2mL)、簡単に撹拌すること、および1時間、暗所でインキュベーションすることにより、それぞれの反応を約23℃(室温)で開始した。反応物をSpeedvacにて典型的に濃縮し、次に、水に再懸濁し、他の反応と同様に、それぞれの試料約25μgをHPLCに注入した。図17に示す通り、修飾したアイソフォームは、新規HPLCピークとして出現し、修飾していないrhCC10より早く、および遅くの両方で溶出した。修飾していないCC10と同一の保持時間で溶出するピークに加えて、10当量を用いて4つの新たな主要なピークが明らかである。20当量を超える使用は、ピークの喪失を生じ、修飾していないCC10より若干早く溶出するポイントで中心にある、長い隆起に広がる。この広範な隆起パターンは、膨大な数の修飾およびアイソフォームが生成されることを示す。HPLCピークの分解の喪失を仮定すると、10当量が更なる実験で用いる最大値であった。図18に示す通り、3〜6の範囲のpH(10mMクエン酸緩衝液)で、2mM CaCl2あり、およびなしで、更なる最適化を行った。MPO−H2O2およびmCPBAと対照的に、カルシウムおよびpHが、反応に対して有意な作用を有する場合、ペルオキシ亜硝酸反応産物への明らかな影響はなかった。
CC10は、組織トランスグルタミナーゼ(別名: TG2)のin vitro基質であることが示され(Manjunath, 1984)、それ自体、および他のタンパク質にグルタミン残基およびリシン残基を介して架橋結合する。アシル供与体/アミン受容体としてのウテログロビン中のグルタミンの有効性の決定を、2つの異なるモノアミン基に結合したビオチンを用いて行った。精製したモルモット肝臓トランスグルタミナーゼおよびモノアミン−ビオチン試薬、5−(ビオチンアミド)ペンチルアミンおよび(+)−ビオチニル−3,6−ジオキサオクタンジアミンを、販売元から購入した。25mM Tris/150mM NaCl、pH8.0中、1.5mM DTTで反応を行った。適応可能な場合、CaCl2を終濃度4.5mMで用いた。カルシウムは、グルタミン残基とリシン残基との架橋結合に必要なTG補助因子である。カルシウムおよび還元剤の不存下で、TG2は、還元剤で還元され得るマルチマーの「ラダー」の形成をもたらす、CC10中のジスルフィド結合の転位を媒介する(示していない)。対象のタンパク質およびアミンを、緩衝液中、カルシウムありまたはなしで、アッセイ容積0.1mLに合わせた。試料を、37℃で30分間プレインキュベーションし、その後、トランスグルタミナーゼを添加した。終濃度50mMのEDTAを、試料にカルシウムなしで加え、これは陰性対照の役割を果たす。プレインキュベーション後、トランスグルタミナーゼ5μUをそれぞれの試験管に加え、反応を37℃で60分間進めた。60分後、EDTA(50mM)を、カルシウムを含有する試験管に加えて、反応を止めた。SDS試料緩衝液100μLおよび還元剤(1mM DTT)をそれぞれの反応に加え、次に、95℃で10分間加熱し、その後、SDS−PAGEゲルにて分離させた。ゲルを、PVDFメンブレンにブロットした。5% BSA(2マイクロンのメンブレンを通して濾過した)を用いて、室温で1時間、ブロッキングを行った。インキュベーション間に、PBS−Tween(0.4%)で洗浄を行った。ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ結合体とインキュベーションすることにより、標識したタンパク質のビオチン基を検出した。図21に示す通り、比色分析試薬(NBT/BCIP)で可視化を行った。結果は、CC10中のグルタミンおよびリシンが、TG2反応のアシル供与体とアシル受容体の両方であることを示す。反応はカルシウム依存性であり、キレート剤でのカルシウムの除去により無効にされる。高分子量のバンドは、1つの複合体当たり少なくとも1つのグルタミン−アミンビオチンアミンと架橋結合したCC10を表す(1つのモノマーをビオチンタグで標識し、かつ少なくとも1つの他のモノマーに架橋結合させるように)ので、還元可能でない高分子量のバンドは、CC10が少なくとも2つの反応性のグルタミンとリシン対を含有することを示す。これは、1級アミン基を含有する部分、例えば、標識、化学物質、脂質、およびペプチドをrhCC10にTG2を用いてカルシウムおよび還元剤の存在下で加え得る一方、スルフィドリル基を含有する他の部分をrhCC10にTGを用いて還元剤の不存下で加え得ることも説明する。
rhCC10の活性に対する修飾の作用を決定するために、rhCC10反応物の等しいアリコートをNaOCl、mCPBA、MPOおよびH2O2、およびペルオキシ亜硝酸と合わせることにより、修飾したrhCC10の1つの統合を作製した。それぞれの反応物由来の全てのHPLCピークを統合で表す。修飾したrhCC10調製物および修飾していないrhCC10調製物を、利用可能な試料で可能な最高濃度で、MEM溶液中8つの半対数希釈液に希釈した。それぞれの希釈液を、80〜100%コンフルエントなMDCK細胞を有する96ウェルプレートの5ウェルに加えた。それぞれの希釈液の3つのウェルをウイルス(H1H1またはH5N1)で感染させ、2つのウェルを毒性対照として未感染のまま残した。それぞれのウイルスについての感染効率(MOI)は、0.1〜1.0の間である。培地は、10U/mLトリプシンを有するMEM溶液であった。処理していないウイルス対照ウェルが最大細胞変性効果(CPE)に達した後、次に、プレートをニュートラルレッド染料で約2時間染色し、次に、上清の染料をウェルから取り除き、取り込まれた染料を、50:50のSorensenクエン酸緩衝液/エタノールに抽出し、次に、540nmでの光学濃度を分光光度計で読み取った。ニュートラルレッド染料を生細胞に取り込ませ、ウイルス感染後に残る細胞の測定値として用いた。結果を図22に示す。驚くべきことに、修飾したrhCC10調製物は、通常、酸化タンパク質修飾の結果である機能の喪失よりむしろ、2つの株のインフルエンザに対して増強された抗ウイルス活性を示した。
ヒトPLB−985細胞は、本質的に成熟ヒト好中球にin vitroで分化し得る未成熟の骨髄性白血病細胞株である(Pedruzzi, 2002)。次に、分化したPLB−985細胞を、好中球機能アッセイ、例えば、fMLPを含む、様々な刺激に応答した走化性において、抹消血液から単離した実際のヒト好中球の代替として用い得る。fMLPは、細菌のみにより産生されるホルミル化ペプチド(Met、Leu、Pro)であり、fMLPの供給源に対する濃度勾配に沿って、好中球の遊走を含む、強力な抗炎症反応を誘発する、身体に対する細菌の過剰成長のシグナルである。修飾していないrhCC10と修飾したrhCC10の両方を、このモデルにおいて分化したPLB−985(dPLB-985)の阻害剤として評価した。
セクレトグロビン。保存された4つのヘリックス束モチーフを有し、大きさが約50〜100のアミノ酸長の範囲にある、CC10ファミリーにおけるヒトおよび非ヒトタンパク質を含む、一種のタンパク質。ヒトセクレトグロビンは図1に示される。
CC10。クララ細胞10kDaタンパク質;CC16、CCSP、ウテログロビン、尿タンパク質1とも呼ばれる。
SCGB。セクレトグロビン。
RNS。活性窒素種。
ROS。活性酸素種。
MPO。ミエロペルオキシダーゼ酵素。
iNOS。細胞内一酸化窒素合成酵素。
mCPBA。メタクロロ過安息香酸。
DNP。2,4−ジニトロフェニルヒドラゾン。
DNPH。2,4−ジニトロフェニルヒドラジン。
HNE。4−ヒドロキシ−2−trans−ノネナール(HNE)、脂質過酸化産物。
MDA。マロンジアルデヒド。
Claims (19)
- 1つ以上の修飾アミノ酸を有する化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンを含む、組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上のメチオニンスルホキシドを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上のニトロチロシン、クロロチロシン、またはジチロシンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上のシステイングルタチオレートまたはHNE−システインを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上のカルボニル基を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上のヒドロキシプロリンまたはピロリドンを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上のα−アミノアジピン酸セミアルデヒド、クロラミン、MDA−Lys、HNE−Lys、アクロレイン−Lys、カルボキシメチルリシン、またはpHA−Lysを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、1つ以上の2−アミノ−3−ケト酪酸、クロラミン、ヒドロキシトリプトファン、ニトロトリプトファン、キヌレニン、バリン若しくはロイシンペルオキシド、シュウ酸若しくはピルビン酸、ヒドロキシフェニルアラニン、2−オキソヒスチジンまたはHNE−Hisを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成セクレトグロビンが、グルタミンまたはリシン残基に結合した1つ以上の標識、化学物質、脂質、またはペプチドを有する、請求項1に記載の組成物。
- 1つ以上の修飾アミノ酸を有する化学的または酵素的に酸化された合成CC10を含む、組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のメチオニンスルホキシドを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のニトロチロシン、クロロチロシン、またはジチロシンを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のシステイングルタチオレートまたはHNE−システインを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のカルボニル基を有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のヒドロキシプロリンまたはピロリドンを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のヒドロキシプロリンまたはピロリドンを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上のα−アミノアジピン酸セミアルデヒド、クロラミン、MDA−Lys、HNE−Lys、アクロレイン−Lys、カルボキシメチルリシン、またはpHA−Lysを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、1つ以上の2−アミノ−3−ケト酪酸、クロラミン、バリン若しくはロイシンペルオキシド、シュウ酸若しくはピルビン酸、またはヒドロキシフェニルアラニンを有する、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学的または酵素的に酸化された合成CC10が、グルタミンまたはリシン残基に結合した1つ以上の標識、化学物質、脂質、またはペプチドを有する、請求項10に記載の組成物。
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