JP2021519273A - 脂質およびコレステロール代謝を上昇させるための方法 - Google Patents
脂質およびコレステロール代謝を上昇させるための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)対象に治療上有効量の組成物を投与し、それにより脂質またはコレステロール代謝を上昇させることと、を含む、方法を提供する。
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)該対象に治療有効量の組成物を投与することと、を含む、方法を提供する。
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)組成物を必要とする対象に治療有効量の組成物を投与し、それにより脂質またはコレステロール代謝を上昇させることと、を含む、方法を提供する。
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)対象に治療有効量の組成物を投与することと、を含む、方法を提供する。
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)組成物を必要とする対象に治療有効量の組成物を投与し、それにより対象における体重減少を誘発または体重増加を減弱/低減することと、を含む、方法を提供する。
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)組成物を必要とする対象に治療有効量の組成物を投与し、それにより対象における体重減少を誘発することと、を含む、方法を提供する。
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)組成物を必要とする対象に治療有効量の組成物を投与し、それにより対象における体重増加を減弱/低減することと、を含む、方法を提供する。
ミトコンドリアを、400mgのウシ妊娠末期胎盤から以下のプロトコルに従って調製した。
1.胎盤を、氷冷IB緩衝液(単離緩衝液:200mMのスクロース、1mMのEGTA、および10mMのTris−MOPS)+0.2%のBSAを使用して、血液がなくなるまで濯いだ。
2.胎盤を、はさみを使用して、5mlのIB+0.2%のBSA中で小片に細かく刻んだ。
3.懸濁液を(10ml)ガラスポッターに移動させ、Dounceガラスホモジナイザーを使用して、2回の完全な上下サイクルによって均質化した。
4.ホモジネートを15mlのチューブに移動させ、4℃で、600gで10分間遠心分離した。
5.上清を清潔な遠心チューブに移動させ、ペレットをIB中に再懸濁し、第2の遠心ステップに供した。
6.上清を回収し、7,000×gで15分間遠心分離した。
7.上清を捨て、ペレットを10mlの氷冷IB中に再懸濁し、その後4℃で、600gで10分間遠心分離した。
8.4℃で、7,000×gで15分間遠心分離することによって、ミトコンドリアを上清から回収した。
9.上清を捨て、ペレットを再懸濁し、200ulのIB中にミトコンドリアを含んでいた。
10.タンパク質含有量を、ブラッドフォードアッセイによって決定した。
ウシ胎盤ミトコンドリアを、実施例1に記載のように調製した。30μgのミトコンドリアを、200μlのウシ血清(Biological Industries、Israel)とともに37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、血清中の総コレステロールのレベルを決定した。図2に示されるように、胎盤ミトコンドリアとともにインキュベートすることにより、血清コレステロールレベルの約10%の減少が誘発された。
ミトコンドリアを、以下のプロトコルに従ってマウス妊娠末期胎盤から単離した。
1.胎盤を、氷冷IB緩衝液(単離緩衝液:200mMのスクロース、1mMのEGTA、および10mMのTris−MOPS)+0.2%のBSAを使用して、血液がなくなるまで濯いだ。
2.胎盤を、はさみを使用して、5mlのIB+0.2%のBSA中で小片に細かく刻んだ。
3.懸濁液を10mlのガラスポッターに移動させ、Dounceガラスホモジナイザーを使用して、5回の完全な上下サイクルによって均質化した。
4.ホモジネートを15mlチューブに移動させ、4℃で、600gで10分間遠心した。
5.上清を清潔な遠心チューブに移動させ、ペレットをIB緩衝液中に再懸濁し、第2の遠心ステップに供した。
6.ステップ4および5の上清を5μmのフィルターで濾過して、いかなる細胞または大きな細胞片も除去した。
7.上清を回収し、7,000×gで15分間遠心分離した。
8.ミトコンドリアペレットを10mlの氷冷IB緩衝液中で洗浄し、4℃で、7,000×gで15分間の遠心分離によって、ミトコンドリアを回収した。
9.上清を捨て、ペレットを再懸濁し、200μlのIB緩衝液中にミトコンドリアを含有していた。
10.タンパク質含有量を、ブラッドフォードアッセイによって決定した。
ミトコンドリアを、単離緩衝液(IB)(200mMのスクロース、1mMのEGTA/Tris pH7.4、0.2%の脂肪酸を含まないBSAで補助した10mMのTris/Mops pH7.4)を使用して、マウス妊娠末期胎盤から単離した。ミトコンドリアペレットを、IB中に懸濁し、氷上でインキュベートするか、またはPBS中に懸濁し、37℃で10分間インキュベートするかのいずれかにした。MitoXpress蛍光プローブ(Luxcel)を使用して、コハク酸塩(S)またはコハク酸塩+ADP(S+A)の存在下でインキュベートした50μgのミトコンドリアについて、酸素消費を測定した。図4Aおよび4Bに見ることができるように、PBSとともにインキュベートしたミトコンドリア(4B)は、非結合ミトコンドリアに対応する酸素消費を示す一方で、IBとともにインキュベートしたミトコンドリア(4A)は、結合ミトコンドリアに対応する酸素消費を示す。
ミトコンドリアを、単離緩衝液(IB)(200mMのスクロース、1mMのEGTA/Tris pH7.4、0.2%の脂肪酸を含まないBSAで補助した10mMのTris/Mops pH7.4)を使用して、マウス妊娠末期胎盤から単離した。ミトコンドリアペレットを、IB中またはOptiMEM培地(Gibco)中のいずれかで37℃で1時間懸濁した。
ミトコンドリアを、以下のプロトコルに従って、ヒト妊娠末期胎盤から単離した。
1.胎盤を、氷冷IB緩衝液(単離緩衝液:200mMのスクロース、1mMのEGTA、および10mMのTris−MOPS)+0.2%のBSAを使用することによって、血液がなくなるまで濯いだ。
2.胎盤を、はさみを使用して、5mlのIB+0.2%のBSA中で小片に細かく刻んだ。
3.懸濁液を10mlのガラスポッターに移動させ、Dounceガラスホモジナイザーを使用して、5回の完全な上下サイクルによって均質化した。
4.ホモジネートを15mlチューブに移動させ、4℃で、600gで10分間遠心した。
5.上清を清潔な遠心チューブに移動させ、ペレットをIB緩衝液中に再懸濁し、第2の遠心ステップに供した。
6.ステップ4および5の上清を5μmのフィルターで濾過して、いかなる細胞または大きな細胞片も除去した。
7.上清を回収し、7,000×gで15分間遠心分離した。
8.ミトコンドリアペレットを10mlの氷冷IB緩衝液中で洗浄し、4℃で、7,000×gで15分間の遠心分離によって、ミトコンドリアを回収した。
9.上清を捨て、ペレットを再懸濁し、200μlのIB緩衝液中にミトコンドリアを含有していた。
10.タンパク質含有量を、ブラッドフォードアッセイによって決定した。
約450,000個のマウス3T3細胞を、5.5mMのD−ガラクトースを含有する無グルコース培地で24時間飢餓させた。次に、細胞を、未処理のままにするか(NT)、または単離緩衝液中に懸濁し、氷上でインキュベートした12.5μg/mlのミトコンドリア(IB)、もしくはPBS中に懸濁し、37℃で10分間インキュベートし、2回凍結および解凍し、25ゲージの針を通過させて、ミトコンドリア膜を完全に破壊した12.5μg/mlのミトコンドリア(PBS)のいずれかとともに3時間インキュベートした。
約60,000のヒト143B細胞を、5.5mMのD−ガラクトースを含有する無グルコース培地中で72時間飢餓させ、24ウェルプレートに播種した。次に、細胞を、PBS(NT)、PBS中に懸濁した12.5μg/mlのミトコンドリア(PBS)、または−80℃で30分間凍結し、インキュベーション前に解凍した、PBS中に懸濁した12.5μg/mlのミトコンドリア(PBS凍結)のいずれかとともに3時間インキュベートした。ヒト143B細胞のクエン酸合成酵素活性を、クエン酸合成酵素アッセイキット(Sigma)を使用して測定した。
ミトコンドリアを、単離緩衝液(IB)(200mMのスクロース、1mMのEGTA/Tris pH7.4、0.2%の脂肪酸を含まないBSAで補助した10mMのTris/Mops pH7.4)を使用して、マウス妊娠末期胎盤から単離した。ミトコンドリアペレットを、IB中に懸濁し、氷上でインキュベートするか、PBS中に懸濁し、37℃で10分間インキュベートするかのいずれかにした。PBSに懸濁したミトコンドリアは、2サイクルの凍結/解凍を受け、そして25ゲージの針を通過して、ミトコンドリア膜を完全に破壊した。MitoXpress蛍光プローブ(Luxcel)を使用して、コハク酸塩(S)またはコハク酸+ADP(S+A)の存在下で、ミトコンドリアの酸素消費のレベルを、50μgミトコンドリア中で測定した。CS0720キット(Sigma)を使用してミトコンドリアからのクエン酸合成酵素放出のレベルを測定することによって、ミトコンドリア内膜完全性を評価した。
約60,000のヒト143B細胞を、5.5mMのD−ガラクトースを含有する無グルコース培地で72時間飢餓させ、24ウェルプレートに播種した。次に、細胞を、未処理のままにするか、または単離緩衝液中に懸濁し、氷上でインキュベートした12.5μg/mlのミトコンドリア(IB)、もしくはPBS中に懸濁し、37℃で10分間インキュベートし、2回凍結および解凍し、25ゲージの針を通過させて、ミトコンドリア膜を完全に破壊した12.5μg/mlのミトコンドリア(PBS)のいずれかとともに3時間インキュベートした。ヒト143B細胞のクエン酸合成酵素活性を、クエン酸合成酵素アッセイキット(Sigma)を使用して測定した。
ミトコンドリアを、以下のプロトコルに従って、リョクトウもやしから単離した。
1.400グラムのVigna Radiataのもやしを洗浄し、細かく刻んだ。
2.2Lのスクロース緩衝液(250mMのスクロース、10MmのTris/HCl、1mMのEDTA、pH7.4)中での均質化。
3.4℃で600gでの遠心分離。
4.5μmのカットオフによって濾過する。
5.4℃で8000gでの遠心分離。
6.ペレット洗浄、および4℃で8000gでの遠心分離。
Claims (52)
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇を必要とする対象における脂質およびコレステロール代謝の上昇に使用するための、無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む、組成物。
- 前記破裂ミトコンドリアを含む前記組成物が、前記破裂ミトコンドリアから放出される少なくとも1つのミトコンドリア構成物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記構成物が、ミトコンドリアタンパク質、ミトコンドリア核酸、ミトコンドリア脂質、ミトコンドリアペプチド、ミトコンドリア糖、ミトコンドリア構造、ミトコンドリアマトリックスの少なくとも一部、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記無傷ミトコンドリアを含む前記組成物が、高張液をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、単離されたミトコンドリアであり、前記単離されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内細胞タンパク質の合計重量の80%超を構成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、部分的に精製されたミトコンドリアであり、前記部分的に精製されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内タンパク質の合計重量の10%〜80%を構成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記部分的に精製されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内タンパク質の合計重量の20%〜40%を構成する、請求項6に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、凍結融解サイクルを受けている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、胎盤、培養物中で成長した胎盤細胞、血液細胞、植物組織、植物細胞、または培養物中で成長した植物細胞からなる群から選択される細胞または組織に由来する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、リョクトウもやしに由来する、請求項9に記載の組成物。
- 脂質およびコレステロール代謝を上昇させることが、総コレステロールの血中濃度、LDLコレステロールの血中濃度、トリグリセリドの血中濃度、脂肪細胞中の脂肪酸および/もしくはトリグリセリドの濃度、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのパラメータを低下させることを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、経腸、非経口、静脈内、動脈内、皮下、経口、および組織または器官への直接注射からなる群から選択される経路によって、前記組成物を必要とする前記対象に投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇から恩恵を受ける疾患の治療または予防に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇から恩恵を受ける前記疾患が、肥満、腹腔内脂肪組織の増加に関連する疾患、内臓肥満、内臓脂肪組織症候群、脂肪肝疾患、およびセルライトからなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇から恩恵を受ける前記疾患が、肥満である、請求項13または14に記載の組成物。
- 体重減少の誘発または体重増加の減弱もしくは低減を必要とする対象における、体重減少の誘発または体重増加の減弱もしくは低減に使用するための、無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む、組成物。
- 前記破裂ミトコンドリアを含む前記組成物が、前記破裂ミトコンドリアから放出される少なくとも1つのミトコンドリア構成物をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記構成物が、ミトコンドリアタンパク質、ミトコンドリア核酸、ミトコンドリア脂質、ミトコンドリアペプチド、ミトコンドリア糖、ミトコンドリア構造、ミトコンドリアマトリックスの少なくとも一部、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記無傷ミトコンドリアを含む前記組成物が、高張液をさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、単離されたミトコンドリアであり、前記単離されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内細胞タンパク質の合計重量の80%超を構成する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、部分的に精製されたミトコンドリアであり、前記部分的に精製されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内タンパク質の合計重量の10%〜80%を構成する、請求項16〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記部分的に精製されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内タンパク質の合計重量の20%〜40%を構成する、請求項21に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、凍結融解サイクルを受けている、請求項16〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、胎盤、培養物中で成長した胎盤細胞、血液細胞、植物組織、植物細胞、または培養物中で成長した植物細胞からなる群から選択される細胞または組織に由来する、請求項16〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ミトコンドリアが、リョクトウもやしに由来する、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が、経腸、非経口、静脈内、動脈内、皮下、経口、および組織または器官への直接注射からなる群から選択される経路によって、前記組成物を必要とする前記対象に投与される、請求項16〜25のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇を必要とする対象における脂質およびコレステロール代謝を上昇させるための方法であって、
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記組成物を投与し、それにより脂質またはコレステロール代謝を上昇させることと、を含む、方法。 - 前記破裂ミトコンドリアを含む前記組成物が、前記破裂ミトコンドリアから放出される少なくとも1つのミトコンドリア構成物をさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記無傷ミトコンドリアを含む前記組成物が、高張液をさらに含む、請求項27に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、単離されたミトコンドリアであり、前記単離されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内細胞タンパク質の合計重量の80%超を構成する、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、部分的に精製されたミトコンドリアであり、前記部分的に精製されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内タンパク質の合計重量の10%〜80%を構成する、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、凍結融解サイクルを受けている、請求項27〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、胎盤、培養物中で成長した胎盤細胞、血液細胞、植物組織、植物細胞、または培養物中で成長した植物細胞からなる群から選択される細胞または組織に由来する、請求項27〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、経腸、非経口、静脈内、動脈内、皮下、経口、および組織または器官への直接注射からなる群から選択される経路によって、前記組成物を必要とする前記対象に投与される、請求項27〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、経口投与によって投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象の脂肪組織に投与される、請求項34に記載の方法。
- 脂質およびコレステロール代謝を上昇させることが、総コレステロールの血中濃度、LDLコレステロールの血中濃度、トリグリセリドの血中濃度、脂肪細胞中の脂肪酸および/もしくはトリグリセリドの濃度、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのパラメータを低下させることを含む、請求項27〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇から恩恵を受ける疾患を治療または予防するための、請求項27〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇から恩恵を受ける前記疾患が、肥満、腹腔内脂肪組織の増加に関連する疾患、内臓肥満、内臓脂肪組織症候群、脂肪肝疾患、およびセルライトからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 脂質およびコレステロール代謝の上昇から恩恵を受ける前記疾患が、肥満である、請求項38または39に記載の方法。
- 前記方法が、薬物療法を投与することをさらに含み、前記薬物療法が、脂肪吸収を低減する薬物、満腹を制御する薬物、総コレステロールおよびLDLコレステロールのレベルを低減するための薬物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少の誘発または体重増加の減弱もしくは低減を必要とする対象における、体重減少を誘発するための方法または体重増加を減弱もしくは低減するための方法であって、
(a)無傷ミトコンドリアおよび/または破裂ミトコンドリアを含む組成物を提供することと、
(b)前記対象に治療有効量の前記組成物を投与することと、を含む、方法。 - 前記破裂ミトコンドリアを含む前記組成物が、前記破裂ミトコンドリアから放出される少なくとも1つのミトコンドリア構成物をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記無傷ミトコンドリアを含む前記組成物が、高張液をさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、単離されたミトコンドリアであり、前記単離されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内細胞タンパク質の合計重量の80%超を構成する、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、部分的に精製されたミトコンドリアであり、前記部分的に精製されたミトコンドリア中の前記ミトコンドリアタンパク質の重量が、前記ミトコンドリアおよび他の細胞内タンパク質の合計重量の10%〜80%を構成する、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、凍結融解サイクルを受けている、請求項42〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ミトコンドリアが、胎盤、培養物中で成長した胎盤細胞、血液細胞、植物組織、植物細胞、または培養物中で成長した植物細胞からなる群から選択される細胞または組織に由来する、請求項42〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、経腸、非経口、静脈内、動脈内、皮下、経口、および組織または器官への直接注射からなる群から選択される経路によって、前記組成物を必要とする前記対象に投与される、請求項42〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、経口投与によって投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記組成物が、前記対象の前記脂肪組織に投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記方法が、薬物療法を投与することをさらに含み、前記薬物療法が、脂肪吸収を低減する薬物、満腹を制御する薬物、総コレステロールおよびLDLコレステロールのレベルを低減するための薬物、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項42〜51のいずれか一項に記載の方法。
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