JP2021517140A - マイクロバイオームの均衡をとるのに使用するための組成物 - Google Patents

マイクロバイオームの均衡をとるのに使用するための組成物 Download PDF

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Abstract

本開示は、それを必要とする被験体の腸においてマイクロバイオームの均衡をとる方法、および／または栄養素の吸収を改善する方法、腸の炎症を処置する方法、および／またはＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとる方法であって、（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物と組み合わせた、栄養素を含む組成物の被験体による消費または被験体への投与を含む方法を一般的に提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その全開示は本明細書に参照により組み込まれる、２０１８年７月２日に出願の米国特許仮出願第６２／６９３，２２６号；および２０１８年３月９日に出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０２１７９４の利益および優先権を主張する。
本発明は、被験体においてマイクロバイオームの均衡をとる方法および／または栄養素（例えば、タンパク質、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の吸収を改善する方法に一般的に関する。本発明は、それを必要とする被験体の腸の炎症を処置する方法および／または腸におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとる方法にも関する。
単細胞微生物が共同生活して、エキソポリサッカライド（ＥＰＳ）マトリクスによって保護される群落を形成すると、バイオフィルムは形成される。このＥＰＳマトリクスは、一般的に、タンパク質、多糖および細胞外ＤＮＡの集塊である。バイオフィルム関連の微生物は、それらのプランクトンの（自由懸濁）対応物と異なる。バイオフィルム形成細胞は互いに共凝集し、生物的または非生物的な表面に付着している同調群を形成し、細胞は保護ＥＰＳマトリクスによって囲まれ、集団感知を通して効果的に交信し、活発に代謝する細胞または静止期の細胞に対して作用する従来の抗微生物薬（抗真菌剤および抗細菌剤の両方）の影響を制限する低い代謝活性を有すると考えられている。
細菌、真菌および古細菌を含む微生物が、バイオフィルムを形成する。所与の被験体（例えば、ヒト）については、多くの微生物（微生物叢と呼ばれる）が前記被験体の様々な領域、例えば、腸、皮膚、膣、呼吸器官および口の上に、またはその中に存在する。宿主被験体の胃腸微生物叢と消化、免疫および代謝の間に、切り離せない関係がある。胃腸微生物叢は、ビタミンおよび代謝産物の生合成ならびに多糖などの複雑な高分子の消化にとって重要である。正常な条件下では、胃腸微生物叢は、病原性微生物の定着の予防、ならびに腸管障壁の完全性および機能の維持、および免疫系の支持を助ける。
しかし、望ましくないか不均衡なバイオフィルムは、ヒト微生物感染症のかなりの百分率に関与している可能性がある（Ｐｏｔｅｒａ， Ｃ． （１９９９） ＳＣＩＥＮＣＥ ２８３：１８３７−８）。病原性細菌または真菌が表面関連であるかまたは基層に接着性であるかどうか；細菌がクラスタ状であるか、細菌、真菌または宿主構成要素のマトリクスに含まれているかどうか；感染が局在化されているかどうか；構成要素プランクトン生物体の抗微生物剤感受性にもかかわらず、感染が抗生物質および抗真菌療法に抵抗性であるかどうかを含む、４つの基準が感染の間のバイオフィルム病因学を規定すると提案されている（Ｐａｒｓｅｋ， Ｍ． Ｒ． ＆ Ｓｉｎｇｈ， Ｐ． Ｋ． （２００３） ＡＮＮ ＲＥＶ． ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ． ５７：６７７−７０１； Ｇｈａｎｎｏｕｍ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． （２０１５） ＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＢＩＯＦＩＬＭＳ． Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．， Ａｍ． Ｓｏｃ． ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）。
バイオフィルムに基づく感染症は、虫歯、歯周病、嚢胞性線維症（ＣＦ）気道感染症、固有弁心内膜炎、慢性細菌性前立腺炎、中耳炎および膣感染症の病因に関与すると考えられている。バイオフィルム微生物は、接着性微生物（細菌および真菌を含む）集団がカテーテル、人工弁、関節代替物および他のデバイスの表面に形成される、インプラント関連の感染症に関与することもできる（Ｄｏｎｌａｎ， Ｒ． Ｍ． （２００１） ＥＭＥＲＧ． ＩＮＦＥＣＴ． ＤＩＳ． ７：２７７−８１； Ｃｈａｎｄｒａ， Ｊ． ａｎｄ Ｇｈａｎｎｏｕｍ Ｍ．Ａ． （２００４） ＦＵＮＧＡＬ ＢＩＯＦＩＬＭＳ．， Ｃｈ． ３． Ｉｎ： ＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＢＩＯＦＩＬＭＳ． Ｏ’Ｔｏｏｌｅ Ｇ ａｎｄ Ｇｈａｎｎｏｕｍ ＭＡ （Ｅｄｉｔｏｒｓ））。
腸管は、Ｃａｎｄｉｄａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種を含む、多くの抗生物質耐性バイオフィルム真菌および細菌のためのレザバーを提供する（Ｄｏｎｓｋｅｙ， Ｃ． Ｊ． （２００４） ＣＬＩＮ． ＩＮＦＥＣＴ． ＤＩＳ． ３９：２１９−２６）。危機的に悪い患者の間で肺はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染の主要部位であると伝統的に考えられているが、これらの感染症のかなりの数は、胃腸フローラによる、または腸から肺実質への血行性伝播による気道の直接的な汚染の結果として生じる。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの抑制、低減および／または処置のための有効な方法は、この状態のためにかなりの衝撃を及ぼすだろう。
腸におけるバイオフィルムに関して、細菌および真菌は、例えば結腸上皮の上のそれを覆う粘液層の中の、および内腔の中の食物粒子の上のバイオフィルムとして存在することができると今では考えられている（ＭａｃＦａｒｌａｎｅ， Ｓ． ＆ ＭａｃＦａｒｌａｎｅ， Ｇ． Ｔ． （２００６） ＡＰＰＬ． ＥＮＶＩＲＯＮ． ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ． ７２：６２０４−１１； Ｐｒｏｂｅｒｔ， Ｈ． Ｍ． ＆ Ｇｉｂｓｏｎ， Ｇ． Ｒ． （２００２） ＣＵＲＲ． ＩＳＳＵＥＳ ＩＮＴＥＳＴ． ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ． ３：２３−７）。病原性細菌が少なくとも生息するＧＩ管の中のバイオフィルムは、エキソポリサッカライド（ＥＰＳ）マトリクスの中に包まれる高密度の糸状のフィルムを形成する。そのようなバイオフィルムは抗微生物薬および宿主免疫細胞にとって不透過性であり、処置するのが困難である。例えば、ＥＰＳマトリクスに包まれるバイオフィルムは、クローン病（ＣＤ）などの疾患と結びつけられた（Ｈｏａｒａｕ Ｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｂａｃｔｅｒｉｏｍｅ ａｎｄ Ｍｙｃｏｂｉｏｍｅ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ Ｕｎｄｅｒｓｃｏｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ， ｉｎ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｂｉｏ， ２０１６）。従来のプロバイオティックスによってＧＩ管の疾患または障害を処置する試みは、限定的な成功を収めた。
ＭａｃＦａｒｌａｎｅ，Ｓ．およびＭａｃＦａｒｌａｎｅ，Ｇ．Ｔ． ＡＰＰＬ．ＥＮＶＩＲＯＮ．ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ．（２００６）７２：６２０４〜１１ Ｐｒｏｂｅｒｔ，Ｈ．Ｍ．およびＧｉｂｓｏｎ，Ｇ．Ｒ． ＣＵＲＲ．ＩＳＳＵＥＳ ＩＮＴＥＳＴ．ＭＩＣＲＯＢＩＯＬ．（２００２）３：２３〜７
今日までの進歩にもかかわらず、バイオフィルムを破壊し、バイオフィルム関連の疾患および障害を処置するための改善された組成物および方法の必要性がある。
本発明は、非病原性細菌および真菌の両方を含む組成物または剤形が、哺乳動物（例えば、ヒト）の腸管上皮細胞による栄養素（例えば、タンパク質、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の吸収を改善するとの発見に一部基づく。投与されるとき、被験体において天然のマイクロバイオームを回復する、および／またはより均衡のとれたマイクロバイオームを促進する、非病原性細菌および真菌の両方を含む組成物または剤形を被験体に投与することによって、被験体において、例えば病原性細菌および／または病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊することが可能であるとの発見も本明細書で提供される。本発明は、哺乳動物において均衡のとれた健康な微生物フローラを促進するための組成物および方法に一般的に関する。
一態様では、本発明は、被験体において栄養素の吸収を改善する方法であって、（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物の被験体による消費または被験体への投与を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、被験体は、プロバイオティック組成物の消費または投与と同時に、その前に、またはその後に、栄養素を含む組成物（例えば、食物または飲料）を消費する。
別の態様では、本発明は、被験体において栄養素の吸収を改善する方法であって、（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物と組み合わせた、栄養素を含む組成物の被験体による消費または被験体への投与を含む方法を提供する。組合せは、栄養素およびプロバイオティック組成物が単一の組成物中に存在することを必要としない。ある特定の実施形態では、栄養素を含む組成物は、栄養素およびプロバイオティック組成物の両方を含む。
ある特定の実施形態では、栄養素を含む組成物の被験体による消費または被験体への投与は、プロバイオティック組成物の消費または投与と同時である。ある特定の実施形態では、栄養素を含む組成物の被験体による消費または被験体への投与は、プロバイオティック組成物の消費または投与の後または前である。
本発明では、任意の栄養素が企図される。ある特定の実施形態では、栄養素は、タンパク質である。タンパク質は、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、卵タンパク質、動物筋タンパク質、魚類タンパク質、玄米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、アサタンパク質、クランベリータンパク質およびアーティチョークタンパク質から選択することができる。ある特定の実施形態では、タンパク質は、カゼインである。ある特定の実施形態では、タンパク質は、タンパク質加水分解物である。ある特定の実施形態では、タンパク質は、天然の食料源に含まれる。ある特定の実施形態では、タンパク質は、単離および／または精製されたタンパク質である。
被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコまたはウサギ）、または畜産動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ロバおよびラバ、バッファロー、雄ウシまたはラクダ））であってよい。ある特定の実施形態では、被験体は、健康な被験体である。他の実施形態では、プロバイオティック組成物は、酵素、例えば、栄養素の吸収をブロックするかさもなければ遅らせることができるバイオフィルムを破壊することが可能な酵素をさらに含む。被験体が病原性の細菌および／または真菌のバイオフィルムを有する場合、そのような酵素の含有は特に有用である。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、少なくとも２つの異なる非病原性細菌株を含む。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、３つの異なる非病原性細菌株を含む。ある特定の実施形態では、非病原性細菌株は、以下から選択される：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ。ある特定の実施形態では、非病原性細菌株は、以下から選択される：Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２を含む。ある特定の実施形態では、非病原性真菌株は、以下から選択される：Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．およびＰｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒ。ある特定の実施形態では、非病原性真菌株は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８である。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、被験体におけるバイオフィルムを破壊することが可能な酵素をさらに含む。ある特定の実施形態では、酵素は、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、酵素は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉアミラーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒアミラーゼおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅアミラーゼからなる群より選択されるアミラーゼである。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、約１００〜約５，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約２００〜約４，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約３００〜約２，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、または約４００〜約１，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、約５０，０００，０００，０００、約４０，０００，０００，０００、約３０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００、約１，０００，０００，０００、約５００，０００，０００、約１００，０００，０００、約５０，０００，０００または約１０，０００，０００コロニー形成単位の非病原性細菌株および非病原性真菌株（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性細菌株および非病原性真菌株（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００コロニー形成単位のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよび５００ＳＫＰのアミラーゼを含む。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末状の混合物（ブレンド）を含む。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、機能的コーティング（例えば、制御放出コーティングでコーティングされた）または非機能的コーティング（例えば、審美的コーティング）でコーティングされた、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末を含む。ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、経口剤形の形態である。ある特定の実施形態では、経口剤形はカプセル剤、例えば、機能的または非機能的コーティングで必要に応じてコーティングされたカプセル剤である。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物は、病原性細菌および／もしくは病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するかもしくはバイオフィルムの形成を阻止すること、または栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の吸収を改善することが可能である、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末ブレンドとして製剤化されており、粉末ブレンドは必要に応じてコーティングされており、例えば、制御放出コーティングなどの機能的コーティングでコーティングされている。さらに、ある特定の実施形態では、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末ブレンドは、凍結乾燥または噴霧乾燥されている。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の、凍結乾燥または噴霧乾燥されており、必要に応じてコーティングされているブレンドは、バイオフィルムを破壊することが可能な酵素（例えば、アミラーゼ）とさらに混合されている。組成物によって破壊されるバイオフィルム中の微生物は、任意のタイプの病原性微生物、例えば、細菌（例えば、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌）、真菌（例えば、酵母およびかび）、古細菌および原生動物を含むことができる。
本方法は、被験体の予め選択された領域、例えば、胃腸管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官、下部呼吸器官、胆管、口、目、鼻、耳または皮膚で、バイオフィルムを破壊するために使用することができる。本方法は、被験体にそのような組成物を投与することを含み、その投与により被験体においてバイオフィルムが破壊される。ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、１つまたは複数の細菌および真菌、例えば、（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを含む。ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを含む。
組成物または剤形中の酵素は、バイオフィルムに存在する細胞外マトリクス多糖（ＥＰＳ）を破壊し、病原性生物体を剤形中の非病原性細菌および真菌株による攻撃に対してより開放的にする。ある特定の実施形態では、組成物を投与すると、非病原性細菌株は、（ｉ）バイオフィルム中の病原性細菌に取って代わる、（ｉｉ）バイオフィルムの基層への病原性細菌もしくは真菌の付着を妨害する、（ｉｉｉ）バイオフィルムに存在する細胞外ポリマーマトリクスから病原性細菌／真菌を追い出す、（ｉｖ）バイオフィルム中の病原性真菌のフィラメント化を阻止する、または（ｖ）上述のもののいずれかの組合せを行う。ある特定の実施形態では、組成物の投与は、被験体における領域の天然のマイクロバイオームの回復を可能にし、病原性細菌および／または病原性真菌の増殖および／または発達を低減する。
一態様では、本発明は、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株および（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物を含む焼いた食品を提供する。非病原性真菌および細菌株は、ベーキングプロセスの後に生存度を維持する。焼いた食品はタンパク質に富む製品であってもよく、例えば、平均的なその種の焼いた食品より単位重量あたり少なくとも２５％、５０％、約２倍、約３倍、約４倍または約５倍多くのタンパク質を含む。プロバイオティック組成物は、本明細書に記載される組成物または剤形の１つまたは複数を含むことができる。
別の態様では、本発明は、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物を含む飲料品を提供する。飲料は、タンパク質に富む飲料であってよく、例えば、少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％のタンパク質を含む。プロバイオティック組成物は、本明細書に記載される組成物または剤形の１つまたは複数を含むことができる。
別の態様では、本発明は、そのような組成物または剤形を与えるのに好適である被験体を同定する方法を提供する。本方法は、（ａ）検査被験体の領域から収集した組織または体液試料に存在する（ｉ）少なくとも１つの非病原性細菌株および／または（ｉｉ）少なくとも１つの非病原性真菌株の生物体の数または密度を定量すること、ならびに（ｂ）試料中で定量された生物体の存在度レベルまたは数を、健康な被験体の対応する領域の対応する試料サイズに存在する対応する生物体の数または密度と比較することを含む。検査被験体からの試料中の生物体の数または密度が健康な被験体の対応する領域に存在する生物体の数または密度よりも小さいと、検査被験体は組成物または剤形を与えるのに好適である。
一態様では、本発明は、それを必要とする被験体において腸の炎症および／または腸管ディスバイオシス（ｇｕｔ ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ）の処置に使用するための組成物であって、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株；（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株；（ｉｉｉ）少なくとも１つの消化酵素；および（ｉｖ）栄養成分を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体の腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとるのに使用するための組成物であって、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株；（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株；（ｉｉｉ）少なくとも１つの消化酵素；および（ｉｖ）栄養成分を含む組成物を提供する。
本発明は、４つの異なるスーパーグリーンブレンド（ｓｕｐｅｒ ｇｒｅｅｎｓ ｂｌｅｎｄ）を提供する：１つは、腸の炎症および／またはディスバイオシスのない被験体と比較して高レベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよび低レベルのＣａｎｄｉｄａを有する被験体における腸の炎症および／またはディスバイオシスを処置または低減することにおいて有用であり；別の１つは、腸の炎症および／またはディスバイオシスのない被験体と比較して高レベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａを有する被験体における腸の炎症および／またはディスバイオシスを処置または低減することにおいて有用であり；２つの追加のスーパーグリーンブレンドは、それを必要とする被験体の腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベル、ならびに肥満および睡眠障害などの関連する状態の均衡をとるために使用することができる。
別の態様では、本発明は、それを必要とする被験体の腸における異常なバイオフィルム形成に伴う状態を改善する方法であって、（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物の被験体による消費または被験体への投与を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の腸における異常なバイオフィルム形成に伴う状態を改善する方法であって、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株；（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株；および（ｉｉｉ）少なくとも１つの消化酵素を含む組成物の被験体による消費または被験体への投与を含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、組成物は、栄養成分をさらに含む。
ある特定の実施形態では、状態は、胃腸管疾患または障害、例えば、高アンモニア血症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、肝硬変と関連した肝性脳症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および／または過敏性腸疾患である。ある特定の実施形態では、胃腸管の疾患または障害は、結腸の疾患または障害である。ある特定の実施形態では、結腸の疾患または障害は、炎症性応答に関連している。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかとなる。
図面では、類似の参照符号は、異なる像全体を通して同じ部分を一般的に指す。さらに、図面は必ずしも一定の比率で拡大縮小するとは限らず、代わりに本開示の原理を例示することが一般的に重視される。以下の説明では、本開示の様々な実施形態が、以下の図面を参照して記載される。
図１Ａ〜１Ｂは、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓバイオフィルムに及ぼすプロバイオティック製剤の影響を示す写真であり、ここで、図１Ａ（倍率×１，０００）および図１Ｂ（倍率×３，２５０）は、プロバイオティック細菌が凝集して真菌の菌糸形成（ｈｙｐｈｅｎａｔｉｏｎ）を阻止することを示す。
図２Ａ〜２Ｂは、病原性生物体によって形成される混合種バイオフィルムに及ぼすプロバイオティック株の影響を示す写真であり、ここで、図２Ａ（倍率×５００）および図２Ｂ（倍率×１，０００）は、真菌の菌糸形成が、プロバイオティック株で処置した後に、混合種バイオフィルム対照と比較して混合種バイオフィルムにおいて有意に低減されることを示す。
図３は、Ｂｉｏｈｍ Ｂａｌａｎｃｅ Ｓｃｏｒｅ（「ＢＢＳ」）システムの模式図である。全ての生物体について８の累積スコア（例えば、所与の試料において、試験された細菌および真菌生物体は対照試料におけるより高いレベルで存在する、したがって、各々は「１」のスコアを割り当てられる）は、被験体を「均衡のとれた」マイクロバイオームを有すると同定する。同様に、７のスコアは、被験体を均衡のとれたマイクロバイオームを有すると同定する。対照的に、４〜６のスコアは、被験体を均衡のとれたマイクロバイオームと不均衡なマイクロバイオームの間の境界線上にあるマイクロバイオームを有すると同定し、０〜３のスコアは、被験体を「不均衡な」マイクロバイオームを有し、本発明の組成物を与えるための優れた候補であると同定する。
図４は、スローフードコホート（ＳＦＣ）において分析された６つの細菌門の相対的存在度プロファイルを示す一連のボックスプロットである。各門で、本発明の組成物を含むカプセル剤の投与の前後に、細菌のレベルを分析した。投与前後のプロファイルを、正常ヒトマイクロバイオームプロジェクト（Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ）被験体（ＮＨＭＰＳ）からのプロファイルと比較した。統計的有意性レベル：＊＜０．０１、＊＊＜０．００１、＊＊＊＜０。
図５は、ＳＦＣにおいて分析された３つの真菌門の相対的存在度プロファイルを示す一連のボックスプロットである。各門について、ＢＩＯＨＭカプセルと呼ばれる、本明細書に記載されるプロバイオティック組成物を含有するカプセル剤を受けた前後に真菌のレベルを分析し、ＮＨＭＰＳのプロファイルと比較した。統計的有意性レベル：＊＜０．０１、＊＊＜０．００１、＊＊＊＜０。
図６は、ＳＦＣにおいて分析された被験体におけるＣａｎｄｉｄａ属の相対的存在度プロファイルを示すボックスプロットを示す。Ｃａｎｄｉｄａ属のレベルをＢＩＯＨＭカプセルの消費の前後に分析し、健康な対照被験体のプロファイルと比較した。統計的有意性レベル：＊＜０．０１、＊＊＜０．００１、＊＊＊＜０。
図７は、ＳＦＣにおいて分析された被験体におけるＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ種の相対的存在度を示すボックスプロットを示す。Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓのレベルをＢＩＯＨＭカプセルの投与の前後に分析し、健康な対照被験体のプロファイルと比較した。統計的有意性レベル：＊＜０．０１、＊＊＜０．００１、＊＊＊＜０。
図８は、単独のＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ（ＣＡ）、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ（ＣＴ）またはＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ（ＴＣ）によって形成されたバイオフィルムの厚さ、ならびにＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＡＥＳ）、ならびにＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＴＥＳ）によって形成された混合種バイオフィルムの厚さを示すグラフである。
図９は、単独でおよび混合種によって形成されたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの接着相に及ぼすプロバイオティック濾液の影響（予防）を示すグラフである。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ単独で（ＣＡ）、および混合種Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＡＥＳ）によって形成されたバイオフィルムの厚さ（μｍ）は、それぞれの未処置の対照と比較してプロバイオティック濾液で処置したときに有意に低減される（＊ｐ≦０．０５）。
図１０は、単独で（ＣＴ）および混合種によって形成されたＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓバイオフィルムの接着相に及ぼすプロバイオティック濾液の影響（予防）を示すグラフである。Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ単独で（ＣＴ）、および混合種Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＴＥＳ）によって形成されたバイオフィルムの厚さ（μｍ）は、それぞれの未処置の対照と比較してプロバイオティック濾液で処置したときに有意に低減される（＊ｐ≦０．０５）。
図１１は、単独でおよび混合種によって形成されたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの成熟相に及ぼすプロバイオティック濾液の影響（処置）を示すグラフである。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ単独で（ＣＡ）、および混合種Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＡＥＳ）によって形成されたバイオフィルムの厚さ（μｍ）は、それぞれの未処置の対照と比較してプロバイオティック濾液で処置したときに有意に低減される（＊ｐ≦０．０５）。
図１２は、単独で（ＣＴ）および混合種によって形成されたＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓバイオフィルムの成熟相に及ぼすプロバイオティック濾液の影響（処置）を示すグラフである。Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ単独で（ＣＴ）、および混合種Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＴＥＳ）によって形成されたバイオフィルムの厚さ（μｍ）は、それぞれの未処置の対照と比較してプロバイオティック濾液で処置したときに有意に低減される（＊ｐ≦０．０５）。
図１３Ａ〜１３Ｄは、単独でおよび混合種によって形成されたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓバイオフィルムの接着相に及ぼすプロバイオティック濾液の影響（予防）を示す走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。図１３Ａは、未処置の単一種Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのバイオフィルムを示す。図１３Ｂは、プロバイオティック濾液で処置した単一種Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのバイオフィルムを示す。図１３Ｃは、未処置の混合種Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＡＥＳ）のバイオフィルムを示す。図１３Ｄは、プロバイオティック濾液で処置した混合種ＣＡＥＳのバイオフィルムを示す。
図１４Ａ〜１４Ｄは、単独でおよび混合種によって形成されたＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓバイオフィルムの接着相に及ぼすプロバイオティック濾液の影響（予防）を示す走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。図１４Ａは、未処置の単一種Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓのバイオフィルムを示す。図１４Ｂは、プロバイオティック濾液で処置した単一種Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓのバイオフィルムを示す。図１４Ｃは、未処置の混合種Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＴＥＳ）のバイオフィルムを示す。図１４Ｄは、プロバイオティック濾液で処置した混合種ＣＴＥＳのバイオフィルムを示す。
図１５は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ出芽に及ぼすプロバイオティック濾液の影響、例えば、未処置の対照と比較したプロバイオティック濾液への３０分から最長１２０分の曝露の後のＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ出芽管形成パーセントの有意な低減（＊ｐ≦０．０５）を示すグラフである。
図１６は、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ出芽に及ぼすプロバイオティック濾液の影響、例えば、未処置の対照と比較したプロバイオティック濾液への３０分から最長９０分の曝露の後のＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ出芽管形成パーセントの有意な低減（＊ｐ≦０．０５）を示すグラフである。
図１７は、栄養素の吸収を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルである、トランスウェルフィルター方法の模式図である。
図１８は、ビタミンＣ吸収に及ぼすＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液の影響を示すグラフである。
図１９は、カゼインタンパク質の吸収に及ぼすＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液の影響を示すグラフである。
図２０は、焼いたパンから単離された好気性細菌、嫌気性細菌および酵母の数（パン１ｇあたりのｌｏｇコロニー形成単位（ＣＦＵ））を示す棒グラフである。
図２１は、本明細書に記載されるプロバイオティック組成物を作製するための例示的な方法の模式図である。
本発明は、非病原性の細菌および真菌の両方を含む組成物または剤形が、哺乳動物（例えば、ヒト）の腸管上皮細胞による栄養素（例えば、タンパク質および／またはビタミン）の吸収を改善するとの発見に一部基づく。投与されると、被験体においてより均衡のとれたマイクロバイオームを促進する、および／または天然のマイクロバイオームの回復を促進する、単離された生存可能な非病原性細菌および非病原性真菌の両方を含む組成物または剤形を被験体に投与することによって、被験体において、病原性の細菌および／または真菌、ならびに必要に応じて古細菌および／または原生動物を含むバイオフィルムを阻止または破壊することが可能であるとの発見も、本明細書で提供される。別途指示されない限り、用語組成物および剤形は本明細書において互換的に使用することができ、ここで、剤形は組成物であり、逆もまた同じである。例えば、被験体によって消費されるかまたは被験体に投与される組成物は、剤形として、例えば、組成物の単位（例えば、一匙）として消費または投与することができると考えられる。同様に、剤形は、例えば、本明細書に記載される組成物を含むことができるものと理解される。例えば、剤形は、例えば本明細書に記載される散剤、または、例えばそのような組成物を含有するカプセル剤の形の組成物を含むことができる。
一態様では、本発明は、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株および（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株を含み、混合物の形であってよい、組成物を提供する。組成物は、（ｉ）被験体の予め選択された領域において生存可能である、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）単離された非病原性細菌株を含む。
別の態様では、本発明は、（ｉ）酵素、（ｉｉ）非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）非病原性細菌株を含む組成物を提供する。例えば、組成物は、（ｉ）被験体の予め選択された領域においてバイオフィルムを破壊することが可能である、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（複製を伴うまたは伴わない）、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（複製を伴うまたは伴わない）、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性細菌株を含む。
別の態様では、本発明は、被験体の予め選択された領域内に位置する病原性細菌および／または病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊することが可能な組成物を提供する。組成物は、（ｉ）バイオフィルムを破壊することが可能である１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（複製を伴うまたは伴わない）、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（複製を伴うまたは伴わない）、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性細菌株を含む。
別の態様では、本発明は、被験体の予め選択された領域内に位置する病原性細菌および／または病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊することが可能な剤形を提供する。剤形は、（ｉ）バイオフィルムを破壊することが可能である１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（複製を伴うまたは伴わない）、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（複製を伴うまたは伴わない）、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性細菌株を含む組成物を含む。
Ｉ．バイオフィルム
本発明の組成物または剤形は、例えば、胃腸管、尿路、生殖器官（例えば、精巣、ペニス、尿道、卵巣、膣または子宮）、上部呼吸器官（鼻を含む）、下部呼吸器官（例えば、肺）、胆管、口、目、鼻、耳または皮膚を含むことができる、被験体の予め選択された領域に存在するバイオフィルムを破壊するおよび／または置き換えるために使用することができる。
本発明の剤形の組成物による破壊に対して感受性にさせることができるバイオフィルム内に位置する例示的な微生物には、限定されずに、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門、Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａ門およびＺｙｇｏｍｙｃｏｔａ門の種、例えば、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、例えばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐｐ．、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ．、例えばＣｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａおよびＣｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．、例えばＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．、例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｐｉｔｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．、例えばＬｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、例えばＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、例えばＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．、例えばＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．、例えばＶｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．、例えばＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ａｐｈｒｏｐｈｉｌｕｓおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、例えばＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｐ．、例えばＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．、例えばＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．、例えばＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、例えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．、例えばＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ＡｕｒｉｓならびにＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、例えばＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓが含まれる。
胃腸管バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の胃腸（ＧＩ）管（例えば、食道、胃、上部の腸および／または下部の腸）の中の病原性細菌および真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。ある特定の実施形態では、予め選択される領域は、上部ＧＩ管の十二指腸、空腸および／または回腸を含み、一方、他の実施形態では、予め選択される領域は、下部ＧＩ管の虫垂、近位結腸および／または直腸を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、被験体のＧＩ管内に位置するバイオフィルムの中に、健康な被験体において一般的に見出されるレベルと比較したとき、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓおよびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓなどの病原性細菌種の高い相対的存在度を有する、被験体のＧＩ管内に位置するバイオフィルムを破壊するために使用される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、２つの病原性細菌種を含有するバイオフィルムを破壊するか置き換えるための非病原性細菌株を含む。例えば、破壊または置き換えの標的にされるバイオフィルムは、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｐｌｅｂｅｉｕｓまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）を含有することができる。
ある特定の実施形態では、健康な被験体において一般的に見出されるレベルと比較したとき、被験体のＧＩ管内に位置するバイオフィルムにおける病原性真菌Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの存在度は高い。ある特定の実施形態では、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣ．ＡｌｂｉｃａｎｓをＥ．ｃｏｌｉおよび／またはＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓと組み合わせて含有するＧＩ管の中のバイオフィルムは、病原性状態に関連した増殖の形態である真菌菌糸において富化される。真菌フィラメント化は、時には、宿主組織に損傷を与えるために、および特異的宿主免疫応答を誘発するためにＣａｎｄｉｄａによって使用される病原性因子である可能性がある。ある特定の実施形態では、本発明の剤形は、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門の種などの細菌種の高い相対的存在度を有する、被験体のＧＩ管内に位置するバイオフィルムを破壊するために使用される。ある特定の実施形態では、本発明の剤形は、Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａ門の種およびＺｙｇｏｍｙｃｏｔａ門の種およびＢａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａ門の種などの真菌種の高い相対的存在度を有する、被験体のＧＩ管内に位置するバイオフィルムを破壊するために使用される。
バイオフィルム中の細菌は真菌と密接に接触して存在するが、真菌とのそれらの特異的相互作用において異なることがある。ある特定の実施形態では、病原性細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）はバイオフィルム中の真菌細胞に融合していてもよい。あるいはまたはさらに、バイオフィルム内に位置する病原性細菌および病原真菌は「消化プラーク」を形成することができ、ここでは、細菌および真菌は抗微生物薬および宿主の免疫系から保護される。消化プラークはＧＩ管の正常または健康なマイクロバイオームを破壊することができ、ＧＩ疾患または障害（例えば、高アンモニア血症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、肝硬変と関連する肝性脳症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および／または過敏性腸疾患）を引き起こすことができるか、さもなければそれに関連付けることができるものと理解される。
ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを限定されずに含む、少なくとも２つまたは３つの異なる株の生物体によって形成される。例えば、ＧＩ管バイオフィルムは、（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または、（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを含むことができる。ある特定の実施形態では、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ細胞は、約３ｎｍから約１８ｎｍの直径および約３４ｎｍから約４８０ｎｍの長さの線毛を生成することができ、それは、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓとの付着を媒介することができる。ある特定の状況下で、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓの株は、そのような線毛を通してＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＥ．ｃｏｌｉの両方と相互作用する。
ある特定の実施形態では、ＧＩ管中のバイオフィルムは、Ｅ．ｃｏｌｉおよび／またはＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｌｋａｌｉｍｏｎａｓ ａｍｙｌｏｌｙｔｉｃａ、Ａｑｕａｍｏｎａｓ ｈａｙｗａｒｄｅｎｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｈｏｒｍａｅｃｈｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｌｕｄｗｉｇｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｒｉｎｕｓ、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、Ｅｒｗｉｎｉａ ｄｉｓｐｅｒｓａ、Ｅｒｗｉｎｉａ ｓｏｌｉ、Ｅｒｗｉｎｉａ ｔｏｌｅｔａｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐａｎｔｏｅａ ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｐｒｏｆｆｔｉａ ｔａｒｄａおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを含む、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３またはそれよりも多い細菌種を含むいくつかの異なる種と相互作用するＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、真菌種、例えばＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの存在度が、例えば、クローン病（ＣＤ）なしの被験体と比較したときにＣＤを有する被験体のＧＩ管内に位置するバイオフィルムにおいて顕著に増加するバイオフィルムを破壊するために使用することができる。ある特定の実施形態では、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの存在度の増加は、ＣＤの公知のバイオマーカーであるＡＳＣＡ（末端α−１，３−マンノシド残基に対する）と正に関連してもよい。ＡＳＣＡは、非還元末端にα−１，３マンノースを有するジ−またはトリ−α−１−２連結マンノシドに向けられる抗体である。ある特定の実施形態では、被験体のＧＩ管におけるＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの存在度の増加は、被験体から得られる生体試料におけるＡＳＣＡの検出の増加を測定することによって決定することができる。その結果、本発明の剤形による処置に適する検査被験体は、被験体のＢｉｏｈｍ Ｂａｌａｎｃｅ Ｓｃｏｒｅをスコア化することに加えて、ＡＳＣＡの検出によって同定される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ ｓａｋａｚａｋｉｉおよびＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓのレベルが、被験体、例えばＣＤの症状を患っているかまたは有すると診断された被験体のＧＩ管において有意に増加しているバイオフィルムを破壊するために使用することができる。
尿路バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の尿路内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。バイオフィルムは、病原性細菌および真菌を含むことができる。例示的な細菌病原体には、限定されずに、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ等、および腸球菌（特に、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅが含まれる。真菌病原体には、限定されずに、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ、Ｃａｎｄｉｄａ ｆａｂｉａｎｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓが含まれる。
生殖器系バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の生殖器系内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。バイオフィルムは、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ、Ｎ．Ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔ．ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａおよびＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの１つまたは複数から選択される病原性細菌および真菌を含むことができる。
口腔バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、口腔内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。ある特定の実施形態では、予め選択される領域は、口であってよい。病原性細菌には、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｔ．ｆｏｒｓｙｔｈｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよびＡ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕ、Ｒｏｔｈｉａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ ｓｐｐ．、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．およびＦｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．を含めることができる。病原真菌には、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａおよびＣａｎｄｉｄａ ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓを含めることができる。
バイオフィルムは、異なる場所に位置するバイオフィルムに存在する異なる病原性細菌および真菌に様々な環境条件が寄与する、口腔の異なる場所に存在することができる。例えば、歯肉上プラーク（歯科プラーク）は、歯肉溝（歯肉が歯と合わさる最も高い場所）の上の歯の表面に形成されるバイオフィルムを含む、複数のタイプのバイオフィルムを含むことができる。様々な口腔微生物叢の他の場所には、歯肉下間隙（歯肉下プラーク）、舌、粘膜表面（口腔細胞および口腔底）ならびに歯科用補綴および充填物が含まれる。
一部の環境的または時間的刺激は病原性微生物の増生を刺激することによって被験体の微生物叢の組成に負に影響することができ、感染および疾患をもたらす。慢性的歯肉炎および歯根膜炎などの歯周病は、歯肉溝に位置するバイオフィルムの複雑性および体積の増加からもたらされる。これらのバイオフィルムは、グラム陽性の通性嫌気性菌、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓおよびＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉをしばしば含むが、適切な衛生の不在下では、バイオフィルム中のグラム陰性種、例えば、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．、Ｔ．ｆｏｒｓｙｔｈｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａおよびＡ．ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓの百分率は増加し、歯周の炎症に寄与する。
口腔疾患における病原性バイオフィルムの役割の別の例には虫歯が含まれ、それは齲蝕原性プラーク（１タイプのバイオフィルム）を含み、歯の硬組織の鉱物質除去をしばしばもたらす。齲蝕原性プラークは、Ｓ．ｍｕｔａｎｓおよび他の低ｐＨ連鎖球菌、例えばＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｔｉｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕ、Ｒｏｔｈｉａ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ ｓｐｐ．、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣ．ｇｌａｂｒａｔａを含む多数の異なる微生物種を含む。齲蝕原性プラークは、以前には口腔環境および他のプラーク種と均衡していた酸発性（ａｃｉｄｏｇｅｎｉｃ）および耐酸性の細菌種の通常は低い集団が、高頻度の炭水化物曝露の後に増加するときに生じる。これらの微生物叢による炭水化物の代謝は、プラークの酸性化（ｐＨ＜５）ならびにエナメルおよび象牙質の酸誘導鉱物質除去、および最終的なキャビテーションをもたらす。
目バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の目内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。バイオフィルムは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓから選択される病原性細菌を含むことができる。バイオフィルムは、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、ＡｓｐｅｒｉｇｕｌｌｕｓおよびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓから選択される病原真菌を含むことができる（Ｓｚｃｚｏｔｋａ−Ｆｌｙｎｎ， Ｌ．Ｂ． ｅｔ ａｌ． （ ２００９） ＣＯＲＮＥＡ ２８：９１８−９２６を参照）。
皮膚バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の皮膚に関連している病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。バイオフィルムは、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｉｍｕｌａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ ｍａｇｎａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｔｒｉａｔｕｍ、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｈａｒｅｉ、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｉｖｏｒｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ ｓｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｔｅａｒｉｃｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｔｅａｒｉｃｕｍ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌｌｏｂｉｏｐａｒｕｍ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｐｉｔｉｓから選択される病原性細菌を含むことができる。バイオフィルムは、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｏｒｔｈｏｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｂｏｌｅｔｉｃｏｌａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｍｉｔｈｓｏｎｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｘｙｌｏｐｓｏｃｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｏｖｏｉｄｅｓ、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｄｉｏｂｏｖａｔｕｍ、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｋｒａｔｏｃｈｖｉｌｏｖａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｓｐｐ．、Ｗａｌｌｅｍｉａ ｓｐｐ．、Ｒｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｓｐｐ．、Ｒｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｖａｎｉｌｌｉｃａ、Ｒｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｎｏｔｈｏｆａｇｉ、およびＳｃｈｉｚｏｐｈｙｌｌｕｍ ｃｏｍｍｕｎｅから選択される病原性真菌を含むことができる。
鼻／呼吸器官バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の鼻／呼吸器官内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。バイオフィルムは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．から選択される病原性細菌を含むことができる。バイオフィルムは、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、ＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓおよびＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．から選択される病原真菌を含むことができる。
耳バイオフィルム
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または剤形は、例えば、被験体の耳内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するために使用することができる。バイオフィルムは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、およびＫｅｒｓｔｅｒｓｉａ ｇｙｉｏｒｕｍから選択される病原性細菌を含むことができる。バイオフィルムは、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＣ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓから選択される病原真菌を含むことができる。
ＩＩ．剤形および組成物
本発明は、例えば、ＥＰＳマトリクスを分解して、非病原性生物体（例えば、非病原性細菌および真菌）がその領域に存在する病原性生物体を置き換えることを可能にすることによって、被験体の予め選択された領域でバイオフィルムを防止および／または破壊することができる組成物または剤形を提供する。
ある特定の実施形態では、組成物は、病原性細菌および／もしくは真菌を含むバイオフィルムを破壊するかまたはバイオフィルムの形成を阻止することが可能であり、必要に応じて機能的コーティング（例えば、制御放出コーティング）または非機能的コーティング（例えば、審美的コーティング）でコーティングされている、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末ブレンドとして製剤化されている。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末ブレンドは、凍結乾燥または噴霧乾燥されている。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の凍結乾燥または噴霧乾燥されているブレンドは、酵素（例えば、アミラーゼ）とさらに混合される。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、（ｉ）被験体の予め選択された領域においてバイオフィルムを破壊することが可能である１つまたは複数の酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性細菌株を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、（ｉ）被験体の標的領域（例えば、胃腸管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官、下部呼吸器官、胆管、口、目、鼻、耳または皮膚）においてバイオフィルムを破壊することが可能である１つまたは複数の酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性細菌株を含む。被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコまたはウサギ）または畜産動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ロバおよびラバ、バッファロー、雄ウシまたはラクダ））であってよい。
ある特定の実施形態では、本発明の剤形は、（ｉ）被験体の予め選択された領域においてバイオフィルムを破壊することが可能である１つまたは複数の酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性細菌株を含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、剤形は、（ｉ）被験体の標的領域（例えば、胃腸管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官、下部呼吸器官、胆管、口、目、鼻、耳または皮膚）においてバイオフィルムを破壊することが可能である１つまたは複数の酵素、（ｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において生存可能である（例えば、複製を伴うまたは伴わない）１つまたは複数の非病原性細菌株を含む組成物を含む。被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコまたはウサギ）または畜産動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ロバおよびラバ、バッファロー、雄ウシまたはラクダ））であってよい。
（ｉ）非病原性細菌
組成物または剤形は、被験体の予め選択された領域（例えば、胃腸管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官、下部呼吸器官、胆管、口、目、耳または皮膚）において生存可能であるかまたは複製することが可能な、１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多い）異なる非病原性細菌株を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形に含まれるべき例示的な細菌株は、以下の細菌種のいずれか１つまたは複数の細菌株を含むことができる：Ａｇｒｏｃｏｃｃｕｓ ｊｅｎｅｎｓｉｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｕｓ、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ａｌｋａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｂｕｒｉｅｎｓｅ、Ａｎｏｘｙｂａｃｉｌｌｕｓ ｋｅｓｔａｎｂｏｌｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｌａｕｓｉｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｐｌｅｂｅｉｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ ｏｂｅｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ ａｚｏｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ ｐｏｒｔｉｅｒｅ、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ Ｐｏｒｔｉｅｒａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｃｅｌａｔｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｒａｎｏｎｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｏｎａｔａｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｙｒｏｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｔａｔｉｏｎｉｓ、Ｄｅｓｕｌｆｏｓｐｏｒｏｓｉｎｕｓ ｍｅｒｉｄｉｅｉ、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ Ｄ１６８、Ｄｏｒｅａ ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ ｌｅｎｔａ、Ｅｒｗｉｎｉａ ｏｌｅａｅ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｇｉｌｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｕｍｉｎｉｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｚｅａｅ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓｕｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｅａ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｒｏｔｈｉａ ｄｅｎｔｏｃａｒｉｏｓａ、Ｒｏｔｈｉａ ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓａ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｌｌｉｄｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｓａｌｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ ａｉｄｉｎｇｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｃｉｕｒｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｔｉｓｓｉｅｒｅｌｌａ ｓｏｅｈｎｇｅｎｉａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｄｉｓｐａｒ、およびＶｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ。
ある特定の実施形態では、下の表１に掲載される細菌株の１つまたは複数が本発明の組成物または剤形に含まれる。
Figure 2021517140
ある特定の実施形態では、下の表２に掲載される細菌株の１つまたは複数が本発明の組成物または剤形に含まれる。
Figure 2021517140
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、哺乳動物の領域で複製することが可能な１つ、２つまたは３つの異なる細菌株（例えば、表１もしくは２に掲載される株、またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓの１つ、２つもしくは３つ）を含む。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、ＧＩ管の中でＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよび／またはＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓの１つまたは複数を含有するバイオフィルムを破壊するための非病原性細菌株を含む。例えば、ＧＩ管バイオフィルムは、以下を含むことができる：（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または、（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ。ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓに加えて、またはその代わりに、以下を含むことができる：（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、２つの細菌種を含有するバイオフィルムを破壊するか置き換えるための非病原性細菌株を含む。例えば、バイオフィルムは、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｐｌｅｂｅｉｕｓまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）を含有することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形に含まれる非病原性細菌株は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２のいずれか２つの組合せを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物または剤形に含まれる非病原性細菌株は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６の組合せを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物または剤形に含まれる非病原性細菌株は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２の組合せを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物または剤形に含まれる非病原性細菌株は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２の組合せを含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形に含まれる非病原性細菌株は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２の組合せを含むことができる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、約１０，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、例えば、約１５，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性細菌株（複数可）を含む。
（ｉｉ）非病原性真菌
組成物または剤形は、被験体の予め選択された領域（例えば、胃腸管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官、下部呼吸器官、胆管、口、目、耳または皮膚）において複製することが可能な、１つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれよりも多い）異なる非病原性真菌株も含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形に含まれるべき例示的な真菌株は、以下の真菌種のいずれか１つまたは複数を含むことができる：Ａｌｂａｔｒｅｌｌｕｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ａｌｌｉ、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｄａｔｕｒｉｃｏｌａ、Ａｍｂｉｓｐｏｒａ ｇｒａｎａｔｅｎｓｉｓ、Ａｍｙｌｏａｔｈｅｌｉａ ｃｒａｓｓｉｕｓｃｕｌａ、Ａｍｙｌｏｍｙｃｅｓ ｒｏｕｘｉｉ、Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａの種、Ａｓｃｏｓｐｈａｅｒａ ａｐｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｂｅｔｔｓｉａ ａｌｖｅｉ、Ｂｏｔｒｙｏｓｐｈａｅｒｉａ ｍａｍａｎｅ、Ｂｏｔｒｙｏｔｉｎｉａ ｆｕｃｋｅｌｉａｎａ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｒａｂｉｎｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｅｒｎｏｂｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｈｕｍｉｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐｉｃｅａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｑｕｅｒｃｉｔｒｕｓａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔａｒｔａｒｉｖｏｒａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｅｍｎｏｃｈｉｌａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ ｚｅｍｐｌｉｎｉｎａ、Ｃａｎｄｉｄａ ｚｅｙｌａｎｏｉｄｅｓ、Ｃｈａｍｏｎｉｘｉａ ｃａｅｓｐｉｔｏｓａ、Ｃｌａｄｏｎｉａ ｐｏｌｙｓｔｏｍａｔａ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｏｉｄｅｓ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｈａｌｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐ ＪＰ６７、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｈａｅｒｏｓｐｅｒｍｕｍ、Ｃｌａｖｉｃｏｒｏｎａ ｔａｘｏｐｈｉｌａ、Ｃｌａｖｉｓｐｏｒａ ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃｒａｔｅｒｅｌｌｕｓ ｓｐ、Ｄａｃｔｙｌｅｌｌｉｎａ ｐｈｙｍａｔｏｐａｇａ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｍａｒａｓｍｕｓ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｓｐ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｓｕｂｇｌｏｂｏｓｕｓ、Ｄｉｐｏｄａｓｃｕｓ ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ、Ｅｃｔｏｍｙｃｏｒｒｈｉｚａｌ、Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ｅｐｕｌｏｒｈｉｚａ ｓｐ、Ｅｒｅｍａｓｃｕｓ ｆｅｒｔｉｌｉｓ、Ｅｒｅｍｏｔｈｅｃｉｕｍ ｇｏｓｓｙｐｉｉ、Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｉｎｎａｍｏｐｕｒｐｕｒｅｕｍ、Ｅｕｒｏｔｉｕｍ ａｍｓｔｅｌｏｄａｍｉ、Ｅｕｒｏｔｉｕｍ ｃｒｉｓｔａｔｕｍ、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｆｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｍｏｎｏｐｈｏｒａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｄｉｍｅｒｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ、Ｇａｌａｃｔｏｍｙｃｅｓ ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｇａｌａｃｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ、Ｇｅｏｍｙｃｅｓ ｓｐ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃｕｃｕｊｏｉｄａｒｕｍ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｓｐ、Ｇｌｏｍｕｓ ｍｏｓｓｅａｅ、Ｈａｎｓｅｎｉａｓｐｏｒａ ｓｐ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｓｉｄｉｕｍ ｌｏｎｇｉｓｐｏｒｕｍ、Ｈｅｌｉｃｏｓｔｙｌｕｍ ｐｕｌｃｈｒｕｍ、Ｈｙｐｈｏｄｏｎｔｉａ ｆｌａｖｉｐｏｒａ、Ｈｙｐｏｃｈｎｉｃｉｕｍ ｃｙｓｔｉｄｉａｔｕｍ、Ｉｎｏｃｙｂｅ ｓｐ、Ｋａｚａｃｈｓｔａｎｉａ ａｆｒｉｃａｎａ、Ｋａｚａｃｈｓｔａｎｉａ ｕｎｉｓｐｏｒａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｙａｒｒｏｗｉｉ、Ｋｏｄａｍａｅａ ｏｈｍｅｒｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ ｂｉｇｌｏｂｏｓａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｕｌｉｎａ ｃｈａｒｔａｒｕｍ、Ｌｅｕｃｏａｇａｒｉｃｕｓ ｓｐ、Ｌｅｗｉａ ｉｎｆｅｃｔｏｒｉａ、Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａ ｒａｍｏｓｅ、Ｍａｃｒｏｐｈｏｍｉｎａ ｐｈａｓｅｏｌｉｎａ、Ｍｏｎａｃｒｏｓｐｏｒｉｕｍ ｃｏｅｌｏｂｒｏｃｈｕｍ、Ｍｕｃｏｒ ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｍｕｃｏｒ ｆｌａｖｕｓ、Ｍｕｃｏｒ ｆｕｓｃｕｓ、Ｍｕｃｏｒ ｓｐ、Ｍｙｒｏｔｈｅｃｉｕｍ ｓｐ、Ｍｙｘｏｚｙｍａ ｍｅｌｉｂｉｏｓｉ、Ｎｅｏｃａｌｌｉｍａｓｔｉｘ ｆｒｏｎｔａｌｉｓ、Ｎｅｏｃａｌｌｉｍａｓｔｉｘ ｓｐ、Ｏｍｐｈａｌｏｔｕｓ ｎｉｄｉｆｏｒｍｉｓ、Ｏｐｈｉｏｃｏｒｄｙｃｅｐｓ ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｏｐｈｉｏｃｏｒｄｙｃｅｐｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｒｎｅｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃｒｕｓｔｏｓｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｄｉｇｉｔａｔｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒａｎｕｌａｔｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｅｏｒｏｓｅｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｐｏｌｏｎｉｃｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｐｓｙｃｈｒｏｓｅｘｕａｌｉｓ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｐｕｌｖｉｌｌｏｒｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｃｌｅｒｏｔｉｇｅｎｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｉｎｕｌｏｓｕｍ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｐｅｚｉｚｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ３２３、Ｐｈａｅｏｐｈｙｓｃｉａ ｅｘｏｒｎａｔｕｌａ、Ｐｈｉａｌｏｃｅｐｈａｌａ ｌａｇｅｒｂｅｒｇｉｉ、Ｐｈｌｅｂｉａ ｒａｄｉａｔａ、Ｐｈｌｅｂｉａ ｓｐ、Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ ｓｐ、Ｐｈｙｓｃｉａ ｓｔｅｌｌａｒｉｓ、Ｐｈｙｓｏｄｅｒｍａ ｍａｙｄｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ、Ｐｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒｉ、Ｐｉｌａｉｒａ ｃｅｓａｔｉｉ、Ｐｉｌａｉｒａ ｓｐ、Ｐｉｒｅｌｌａ ｃｉｒｃｉｎａｎｓ、Ｐｒｅｕｓｓｉａ ｓｐ、Ｒｅｄｄｅｌｌｏｍｙｃｅｓ ｄｏｎｋｉｉ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｋｒａｔｏｃｈｖｉｌｏｖａｅ、Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｓｐ、Ｒｉｎｏｄｉｎａ ｍｉｌｖｉｎａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｕｌｄｅｒｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｍｉｋａｔａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ、Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ ｓｐ、Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ ｓｐ、Ｓｃｕｔｅｌｌｏｓｐｏｒａ ｎｏｄｏｓｅ、Ｓｅｂａｃｉｎａｌｅｓ ｓｐ、Ｓｐｏｒｏｐａｃｈｙｄｅｒｍｉａ ｓｐ、Ｓｔｅｎｏｃａｒｐｅｌｌａ ｍａｙｄｉｓ、Ｔｈａｍｎｉｄｉｕｍ ｅｌｅｇａｎｓ、Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ ｃｈｉａｒｅｌｌｉｉ、Ｔｕｂｅｒ ｏｌｉｇｏｓｐｅｒｍｕｍ、Ｕｍｂｅｌｏｐｓｉｓ ｉｓａｂｅｌｌｉｎａ、Ｗａｌｌｅｍｉａ ｓｅｂｉ、Ｗａｌｌｅｍｉａ ｓｐ、およびＺｙｇｏａｓｃｕｓ ｍｅｙｅｒａｅ。
ある特定の実施形態では、下の表３に掲載される真菌株の１つまたは複数が本発明の組成物または剤形に含まれてもよい。
Figure 2021517140
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ属の株（例えば、限定されずに、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓおよびＰｉｃｈｉａ ｊｕｎｉｐｅｒ）から選択される非病原性真菌株を含むことができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓを含有するバイオフィルムを破壊するための非病原性真菌株を含む組成物を含む。例えば、ＧＩ管バイオフィルムは、以下を含むことができる：（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または、（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓを含有するバイオフィルムを破壊するための非病原性真菌株を含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、以下を含むことができる：（ｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、（ｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、または、（ｉｉｉ）Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、表３に掲載される１つまたは複数の真菌株を含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、表３に掲載される１つまたは複数の真菌株、および表１または表２に掲載される細菌株の１つまたは複数を含む。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８を含む組成物を含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８および表１または表２に掲載される細菌株の１つまたは複数を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、約１，０００，０００，０００から約１０，０００，０００，０００、例えば、約２，０００，０００，０００から約８，０００，０００，０００、約３，０００，０００，０００から約６，０００，０００コロニー形成単位の非病原性真菌株（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、非病原性真菌種Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉならびにＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓのうちの１つまたは複数の非病原性細菌種を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌種Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉならびに非病原性細菌種Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅを含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌種Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉならびに非病原性細菌種Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌種Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉならびに非病原性細菌種Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌種Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉならびに非病原性細菌種Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８ならびにＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２の１つまたは複数の非病原性細菌株を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８ならびに非病原性細菌株Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８ならびに非病原性細菌株Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８ならびに非病原性細菌株Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、非病原性真菌株Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８ならびに非病原性細菌株Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００コロニー形成単位のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、および約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む。ある特定の実施形態では、被験体に投与されると、組成物または剤形は、被験体の予め選択された領域（例えば、ＧＩ管）の中に非病原性細菌および非病原性真菌の約３０，０００，０００，０００個の生きている培養物を放出する。
（ｉｉｉ）酵素
非病原性細菌および真菌に加えて、組成物または剤形は、バイオフィルムを破壊することが可能な酵素をさらに含む。例えば、酵素は、好ましくは、バイオフィルムのＥＰＳマトリクスを消化するか、さもなければ破壊／分解する。
酵素は、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼ、セラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼ、フィターゼ、ジモラーゼ（ｚｙｍｏｌａｓｅ）およびヌクレアーゼから選択することができる。酵素は、バイオフィルムのタイプおよびバイオフィルム内に位置する微生物によって選択することができる。例えば、アミラーゼ酵素は、バイオフィルムの炭水化物成分を分解するかさもなければ破壊するのに使用することができ、ＤＮアーゼＩのようなヌクレアーゼはバイオフィルム中のＤＮＡを消化するかさもなければ破壊するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼ、セラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼ、フィターゼ、ジモラーゼおよびヌクレアーゼから選択される、２つまたはそれよりも多い（例えば、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）異なる酵素を含む。
ある特定の実施形態では、上に記載される組成物または剤形は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉアミラーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒアミラーゼおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅアミラーゼから選択されるアミラーゼを含む。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、アミラーゼ、例えば、約１００から約５，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約２００から約４，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約３００から約２，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、または約４００から約１，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む。ＳＫＢまたはＳａｎｄｓｔｅｄｔ、ＫｎｅｅｎおよびＢｌｉｓｈ単位は、１分あたりに１μモルの基質を触媒するアミラーゼの量を指す。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は例えばセルロースを含み、組成物または剤形１単位あたり約１００から約３００ＣＵ（セルラーゼ単位）単位、例えば約２００ＣＵを含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形はヘミセルロース／ペクチナーゼ複合体を含み、組成物または剤形１単位あたり約６０から約１００ＨＳＵ（ヘミセルロース特異的単位（Ｈｅｍｉｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｕｎｉｔ））単位、例えば約８０ＨＳＵを含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形はβ−グルコナーゼを含み、組成物または剤形１単位あたり約６から約１０ＢＧＵ（ベータグルカナーゼ単位）単位、例えば約８ＢＧＵを含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は酸性プロテアーゼを含み、組成物または剤形１単位あたり約１５から約２５ＳＡＰ（Ｓｈｒｉｍｐアルカリ性ホスファターゼ）単位、例えば約２０ＳＡＰ単位を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形はアルカリ性プロテアーゼを含み、組成物または剤形１単位あたり約１５から約２５ＨＵＴ（ヘモグロビン単位チロシン塩基）単位、例えば約２０ＨＵＴ単位を含む。
ある特定の実施形態では、例えば組成物または剤形の１単位または複数単位の投与によって投与されるセルラーゼの総量は、約１から約１０，０００ＣＵの範囲内であってよく、例えば組成物または剤形の１単位または複数単位の投与によって投与されるヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体の総量は、約１から約８，０００ＨＳＵの範囲内であってよく、例えば１投薬単位または複数投薬単位の投与によるβ−グルコナーゼの総量は、約１から約１０００ＢＧＵの範囲内であってよく、例えば１投薬単位または複数投薬単位の投与による酸性プロテアーゼの総量は、約１から約１０，０００ＳＡＰの範囲内であってよく、例えば１投薬単位または複数投薬単位の投与によるアルカリ性プロテアーゼの総量は、約１から約４０，０００ＨＵＴの範囲内であってよい。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、α−アミラーゼ、デンプンの内部α−１，４−グリコシド連結の加水分解を触媒してグルコースおよびマルトースのような生成物を与えるエンドヒドロラーゼ、β−アミラーゼ、α−１，４−グルカン連結を加水分解して連続したマルトース単位を与えるエキソヒドロラーゼ酵素、および最後のα−１，４−グリコシド連結を切断することに加えてα−１，６−グリコシド連結を切断してグルコースを与えるγ−アミラーゼ、またはその組合せから選択される約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む。
（ｉｖ）例示的な組成物
本発明の例示的な組成物または剤形を、表４に記載する。本発明の組成物は、細菌（Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、真菌（Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）および酵素（例えば、アミラーゼ）を含むことができ、消化プラークを分解して、全体の腸の均衡を達成するプロバイオティックとして使用することができる。プロバイオティック組成物は、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株を含み、必要に応じて機能的コーティングでコーティングされており、必要に応じて酵素とさらに混合されており、カプセルに含有されている粉末形態で送達することができる。ある特定の実施形態では、そのようなカプセル剤の３０〜５０個（例えば、４２個のカプセル剤）を、２〜８週（例えば、６週）の期間にわたって消費することができる。例えば、食物の同時消費を伴ってまたは伴わずに、１日に１カプセルを消費することができる。プロバイオティック組成物は、好ましくはアレルゲンも、人工成分も甘味料も含有せず、および／または冷凍せずに室温もしくは周囲温度で保存することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、非病原性細菌（Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）および酵素（例えば、アミラーゼ）を含み、消化プラークを分解して、全体の腸の均衡を達成するために小児用／子供用のプロバイオティックとして使用することができる。小児用プロバイオティックは、炭酸カルシウム、糖アルコール（例えば、キシリトール）、脂肪アルコール（例えば、セチルアルコール）、弱有機酸（例えば、クエン酸）、天然香料、甘味料（例えば、ラカンカ）を必要に応じてさらに含むことができる。小児用プロバイオティック組成物は、咀嚼錠に含有される粉末形態として送達することができる。ある特定の実施形態では、そのような錠剤の３０〜５０個（例えば、４２錠）を、２〜８週（例えば、６週）の期間にわたって消費することができる。例えば、食物の同時消費を伴ってまたは伴わずに、１日に１錠を消費することができる。小児用プロバイオティック組成物は、例えばラカンカによって天然甘味を加えることができ、好ましくはアレルゲンも、人工成分も甘味料も含有せず、および／または冷凍せずに室温もしくは周囲温度で保存することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、非病原性細菌（Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、酵素（例えば、アミラーゼ）、およびビタミン（例えば、ビタミンＣ）を含み、最適な免疫パフォーマンスを支えるために特に操作された免疫製剤として使用することができる。免疫製剤は、消化プラークを分解して全体の腸の均衡を達成するために、二重作用の免疫サポートを提供するために、プロバイオティックスの力をビタミンと組み合わせる。免疫製剤は、カプセル剤に含有される粉末形態として送達することができる。ある特定の実施形態では、そのようなカプセル剤の３０〜５０個（例えば、４２個のカプセル剤）を、２〜８週（例えば、６週）の期間にわたって消費することができる。例えば、同時食物摂取を伴ってまたは伴わずに、１日に１カプセルを消費することができる。免疫製剤は、好ましくはいかなる人工成分も甘味料も含有せず、冷凍せずに室温または周囲温度で保存することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、非病原性細菌（Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）および１つまたは複数の消化酵素（例えば、アミラーゼ、ブロメライン、セルロース、リパーゼ、パパイン）を含み、有機スーパーグリーンとして使用される。有機スーパーグリーンは、消化プラークを分解して全体の腸の均衡を達成するために、果実、野菜および草本の抽出物をプロバイオティックス、プレバイオティックスおよび酵素と組み合わせた操作された製剤であってもよい。状況により、有機スーパーグリーン組成物は、有機植物抽出物をさらに含むことができる（例えば、スピルリナ、オオムギ草、アルファルファ葉、コムギ草、クロレラ、ダルス、ホウレンソウ葉、ブロッコリー（植物全体）、パセリ葉、ケール葉、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ根、甘草根、オオアザミ種子、シベリアニンジン根、ビート根、バラの実、アサイ（果実）、緑茶の葉、キイチゴ葉、ブルーベリー（果実）、クコの実、コケモモ（果実）、アシュワガンダ根、ロディオラ根、レイシキノコ、マカ根、ミツバチ花粉、イラクサ葉、イチョウ（４：１の葉抽出物）、ローヤルゼリー（３倍濃縮物）、ブドウ種子（２：１抽出物）、および繊維（例えば、ヒマワリレシチン、リンゴ（果実）、玄米糠、イヌリン）。有機スーパーグリーン製剤は、粉末形態で送達することができる。ある特定の実施形態では、製品は最長１カ月（例えば、３０日）または１カ月の反復サイクルの間被験体によって消費されてもよい。各サイクルでは、１日あたり単一の分量（例えば、１匙）を消費することができる。有機スーパーグリーン製剤は、好ましくは例えばラカンカによって天然甘味を加えることができ、人工の成分も甘味料も含有せず、アレルゲンも含まず、冷凍せずに室温または周囲温度で保存することができる。
スーパーグリーンブレンド１
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド１）は、非病原性細菌（例えば、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、１つまたは複数の消化酵素（例えば、アミラーゼ、リパーゼ、ブロメライン、パパイン、セルラーゼまたはプロテアーゼ）、ならびに、プレバイオティック（例えば、イヌリン）、コラーゲンペプチド、脱グリシルリチン甘草（ｄｅｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅｄ ｌｉｃｏｒｉｃｅ）（ＤＧＬ）、マシュマロ根、ビタミンＡ（例えば、レチニル形態）およびビタミンＤ３の１つまたは複数から選択される栄養成分を含む。ある特定の実施形態では、栄養成分は、イヌリン、コラーゲンペプチド、ＤＧＬ、マシュマロ根、ビタミンＡのレチニル形態およびビタミンＤ３を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド１）は、約２０，０００，０００，０００〜約３０，０００，０００，０００（例えば、約２０，０００，０００，０００、約２１，０００，０００，０００、約２２，０００，０００，０００、約２３，０００，０００，０００、約２４，０００，０００，０００、約２５，０００，０００，０００、約２６，０００，０００，０００、約２７，０００，０００，０００、約２８，０００，０００，０００、約２９，０００，０００，０００または約３０，０００，０００，０００）ＣＦＵの非病原性細菌および非病原性真菌株を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約２５，０００，０００，０００ＣＦＵの非病原性の細菌および真菌株を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，１５０ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，３５０ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，４５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，５５０ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，６５０ｍｇ、約１，７００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約１，８５０ｍｇ、約１，９００ｍｇ、約１，９５０ｍｇまたは約２，０００ｍｇ）のプレバイオティックを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約１，０００ｍｇのプレバイオティック（例えば、イヌリン）を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１，０００ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ（例えば、約１，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約１０，０００ｍｇ、約１５，０００ｍｇまたは約２０，０００ｍｇ）のコラーゲンペプチドを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約１０，０００ｍｇのコラーゲンペプチドを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１，０００ｍｇ）のＤＧＬを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約５００ｍｇのＤＧＬを含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ）のマシュマロ根を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約２００ｍｇのマシュマロ根を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１，０００ＩＵ〜約１０，０００ＩＵ（例えば、約１，０００ＩＵ、約２，０００ＩＵ、約３，０００ＩＵ、約４，０００ＩＵ、約５，０００ＩＵ、約６，０００ＩＵ、約７，０００ＩＵ、約８，０００ＩＵ、約９，０００ＩＵまたは約１０，０００ＩＵ）のビタミンＡを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約７，０００ＩＵのビタミンＡ（例えば、レチニル形態）を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約５００ＩＵ〜約１，５００ＩＵ（例えば、約５００ＩＵ、約７５０ＩＵ、約１，０００ＩＵ、約１，２５０ＩＵまたは約１，５００ＩＵ）のビタミンＤ３を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド１は、約１，０００ＩＵのビタミンＤ３を含む。
ある特定の実施形態では、イヌリン、コラーゲンペプチド、ＤＧＬ、マシュマロ根およびビタミンから選択される１つまたは複数の栄養成分を含むスーパーグリーンブレンド１は、それを必要とする被験体の腸の健康を助けることができる、腸における粘膜治癒および健康なＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａのレベルを支えることができる。健康な個体におけるＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高約１０％を一般的に占める。ある特定の実施形態では、コラーゲンペプチド、ＤＧＬ、マシュマロ根およびビタミンを含むスーパーグリーンブレンド１は、腸における粘膜治癒および健康なＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａのレベルを支えることができる。
スーパーグリーンブレンド２
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド２）は、非病原性細菌（例えば、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、１つまたは複数の消化酵素（例えば、アミラーゼ、リパーゼ、ブロメライン、パパイン、セルラーゼまたはプロテアーゼ）、および栄養成分（例えば、プレバイオティック（例えば、イヌリン））を含む。ある特定の実施形態では、栄養成分は、イヌリンを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド２）は、約１０，０００，０００，０００〜約２０，０００，０００，０００（例えば、約１０，０００，０００，０００、約１１，０００，０００，０００、約１２，０００，０００，０００、約１３，０００，０００，０００、約１４，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００、約１６，０００，０００，０００、約１７，０００，０００，０００、約１８，０００，０００，０００、約１９，０００，０００，０００または約２０，０００，０００，０００）ＣＦＵの非病原性細菌株および非病原性真菌株を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド２は、約１５，０００，０００，０００ＣＦＵの非病原性の細菌および真菌株を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，１５０ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，３５０ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，４５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，５５０ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，６５０ｍｇ、約１，７００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約１，８５０ｍｇ、約１，９００ｍｇ、約１，９５０ｍｇまたは約２，０００ｍｇ）のプレバイオティックを含む。
ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド２は、約１，０００ｍｇのプレバイオティック（例えば、イヌリン）を含む。栄養成分イヌリンを含むスーパーグリーンブレンド２は、それを必要とする被験体においてＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの十分に洗練された均衡を維持するのを助けることができる。健康な個体におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高約３８％および７１％をそれぞれ一般的に占める。
スーパーグリーンブレンド３
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド３）は、非病原性細菌（例えば、Ｂ．ｂｒｅｖｅおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、１つまたは複数の消化酵素（例えば、アミラーゼ、リパーゼ、ブロメライン、パパイン、セルラーゼまたはプロテアーゼ）、ならびに、プレバイオティック（例えば、イヌリン）および植物ベースのタンパク質（例えば、エンドウ豆タンパク質）の１つまたは複数から選択される栄養成分を含む。ある特定の実施形態では、栄養成分は、イヌリンおよびエンドウ豆タンパク質を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド３）は、約１５，０００，０００，０００〜約２５，０００，０００，０００（例えば、約１５，０００，０００，０００、約１６，０００，０００，０００、約１７，０００，０００，０００、約１８，０００，０００，０００、約１９，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００、約２１，０００，０００，０００、約２２，０００，０００，０００、約２３，０００，０００，０００、約２４，０００，０００，０００または約２５，０００，０００，０００）ＣＦＵの非病原性細菌株および非病原性真菌株を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド３は、約２０，０００，０００，０００ＣＦＵの非病原性の細菌および真菌株を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約２，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，１００ｍｇ、約１，１５０ｍｇ、約１，２００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，３００ｍｇ、約１，３５０ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約１，４５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，５５０ｍｇ、約１，６００ｍｇ、約１，６５０ｍｇ、約１，７００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約１，８００ｍｇ、約１，８５０ｍｇ、約１，９００ｍｇ、約１，９５０ｍｇまたは約２，０００ｍｇ）のプレバイオティックを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド３は、約１，０００ｍｇのプレバイオティック（例えば、イヌリン）を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１，０００ｍｇ〜約２０，０００ｍｇ（例えば、約１，０００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約１０，０００ｍｇ、約１５，０００ｍｇまたは約２０，０００ｍｇ）の植物ベースのタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド３は、約１０，０００ｍｇの植物ベースのタンパク質（例えば、エンドウ豆タンパク質）を含む。
イヌリンおよびエンドウ豆タンパク質から選択される１つまたは複数の栄養成分を含むスーパーグリーンブレンド３は、それを必要とする被験体において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓおよびＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓのレベルを支えることおよび改善することができる（例えば、植物ベースのタンパク質は、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルを改善することができる）。健康な個体におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高約３８％および７１％をそれぞれ一般的に占める。ある特定の実施形態では、イヌリンおよびエンドウ豆タンパク質を含むスーパーグリーンブレンド３は、それを必要とする被験体において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓおよびＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓのレベルを支えることおよび改善することができる。
スーパーグリーンブレンド４
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド４）は、非病原性細菌（例えば、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、１つまたは複数の消化酵素（例えば、アミラーゼ、リパーゼ、ブロメライン、パパイン、セルラーゼまたはプロテアーゼ）、ならびに、ブドウ種子抽出物、ショウガ、ビタミンＡ（例えば、レチニル形態）、ビタミンＣおよびビタミンＤ３の１つまたは複数から選択される栄養成分を含む。ある特定の実施形態では、栄養成分は、ブドウ種子抽出物、ショウガ、ビタミンＡのレチニル形態、ビタミンＣおよびビタミンＤ３を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド４）は、約２５，０００，０００，０００〜約３５，０００，０００，０００（例えば、２５，０００，０００，０００、約２６，０００，０００，０００、約２７，０００，０００，０００、約２８，０００，０００，０００、約２９，０００，０００，０００、約３０，０００，０００，０００、約３１，０００，０００，０００、約３２，０００，０００，０００、約３３，０００，０００，０００、約３４，０００，０００，０００または約３５，０００，０００，０００）ＣＦＵの非病原性細菌株および非病原性真菌株を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド４は、約３０，０００，０００，０００ＣＦＵの非病原性の細菌および真菌株を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇ）のブドウ種子抽出物を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド４は、約１００ｍｇのブドウ種子抽出物を含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇまたは約１，０００ｍｇ）のショウガを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド４は、約７５０ｍｇのショウガを含む。
ある特定の実施形態では、組成物は、約１，０００ＩＵ〜約１０，０００ＩＵ（例えば、約１，０００ＩＵ、約２，０００ＩＵ、約３，０００ＩＵ、約４，０００ＩＵ、約５，０００ＩＵ、約６，０００ＩＵ、約７，０００ＩＵ、約８，０００ＩＵ、約９，０００ＩＵまたは約１０，０００ＩＵ）のビタミンＡを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約２，０００ＩＵのビタミンＡ（例えば、レチニル形態）を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド４は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１，０００ｍｇ）のビタミンＣを含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド４は、約２５０ｍｇのビタミンＣを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、約５００ＩＵ〜約１，５００ＩＵ（例えば、約５００ＩＵ、約７５０ＩＵ、約１，０００ＩＵ、約１，２５０ＩＵまたは約１，５００ＩＵ）のビタミンＤ３を含む。ある特定の実施形態では、スーパーグリーンブレンド４は、約１，０００ＩＵのビタミンＤ３を含む。
ブドウ種子抽出物、ショウガおよびビタミンから選択される１つまたは複数の栄養成分を含むスーパーグリーンブレンド４は、上昇したレベルのＣａｎｄｉｄａを有する被験体において、ＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓレベルにおける均衡を維持するのを助ける。ある特定の実施形態では、ブドウ種子抽出物、ショウガおよびビタミンを含むスーパーグリーンブレンド４は、上昇したレベルのＣａｎｄｉｄａを有する被験体において、ＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓレベルにおける均衡を維持するのを助ける。例えば、健康な個体におけるＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高約１０％および５％をそれぞれ一般的に占める。
スーパーグリーンブレンド１、２、３および／または４の追加の成分
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド１、２、３および／または４）は、以下の成分、例えば、スピルリナ、クロレラ、ダルス、オオムギ草、アルファルファ汁濃縮物、コムギ草、ホウレンソウ葉、ケール葉、ビート根、バラの実、アサイの実、キイチゴの実、ブルーベリーの実、クコの実、コケモモ果実抽出物、緑茶の葉抽出物、イチョウ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ根、甘草根抽出物、オオアザミ抽出物、イラクサ根、ローヤルゼリー、ブドウ種子抽出物、ミツバチ花粉、マカ根、レイシキノコ、ロディオラ根、アシュワガンダ根および／または繊維（例えば、ヒマワリレシチン、リンゴ繊維、玄米糠）の１つまたは複数をさらに含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物（例えばスーパーブレンド１、２、３および／または４）は、ステビアまたはラカンカまたは別の天然香料（例えば、天然のブルーベリー香料）を使用して風味をつけることができる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形（例えば、スーパーグリーンブレンド１、２、３および／または４）は、マルチビタミンおよび／またはミネラルをさらに含むことができる。例示的な組成物は、表４に示される。
Figure 2021517140
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本明細書に記載される本発明の組成物または剤形は、個々にまたは組合せによって投与または消費することができる。例えば、非病原性細菌（Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、非病原性真菌（Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）および酵素（例えば、アミラーゼ）を含む本発明の組成物または剤形は、それ自体個々に投与もしくは消費することができるか、または、他の栄養素もしくは補助食品と共投与するか同時に消費することができる。
（ｖ）製造方法
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下の方法によって製造することができる：アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）で入手可能な非病原性真菌（例えば、Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）および非病原性細菌株（例えば、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）を、小規模発酵槽において各々別々に培養する。各株について、対応する大規模生産発酵槽に接種するために、培養試料を次に使用する。培養した真菌および細菌株は、濾過および／または遠心分離を通して収集し、次に乾燥、例えば凍結乾燥することができる。乾燥した生物体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーで次にコーティング、例えば噴霧コーティングすることができる。コーティングした株、例えばＨＰＭＣでコーティングした株は、さらなる乾燥、例えば低温乾燥（例えば、室温）に次に付すことができる。その結果としての株は、製造する特定の製剤のために適当な濃度で次に混合する。この混合段階では、所望により、その製剤に特異的な他の成分（例えば、乾燥アミラーゼ）を加えることができる。所望により、混合された組成物は次にカプセル化することができ、それは適切に標識された容器に次にパッケージすることができる。例示的な製造方法を、図２１に示す。
（ｖｉ）製剤
本明細書に記載される組成物および剤形は、被験体の体内の様々な領域、例えば、ＧＩ管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官（鼻）、下部呼吸器官（例えば、肺）、胆管、口、目、鼻、耳または皮膚に存在するバイオフィルムを破壊するために使用することができる。組成物または剤形が被験体に投与される手段は、バイオフィルムが位置する領域、ならびに局所および／または全身投与に対する要求に依存することができる。このように、組成物または剤形は様々な薬物送達系で使用するために製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、約１０，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００コロニー形成単位（ＣＦＵ）の単離された非病原性真菌株（複数可）および単離された非病原性細菌株（複数可）を含む粉末、例えばコーティングされている粉末を含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、約１０，０００，０００〜約４０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約３０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約２０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約１０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約５，０００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約１，０００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約５００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約１００，０００，０００、約１０，０００，０００〜約５０，０００，０００ＣＦＵの非病原性真菌株（複数可）および非病原性細菌株（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、約２０，０００，０００〜５０，０００，０００，０００、約５０，０００，０００〜５０，０００，０００，０００、約１００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約２００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約５００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約１，０００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約５，０００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００、約３０，０００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００または約４０，０００，０００，０００〜約５０，０００，０００，０００ＣＦＵの非病原性真菌株（複数可）および非病原性細菌株（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、酵素（例えば、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼ、セラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼ、フィターゼ、ジモラーゼおよびヌクレアーゼ）をさらに含むことができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、約５０，０００，０００，０００、約４０，０００，０００，０００、約３０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００、約１，０００，０００，０００、約５００，０００，０００、約１００，０００，０００、約５０，０００，０００または約１０，０００，０００ＣＦＵの非病原性真菌株（複数可）および非病原性細菌株（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、１カプセルは、約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性真菌株（複数可）および非病原性細菌株（複数可）と酵素を含む。ある特定の実施形態では、１カプセルは、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、および約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む。ある特定の実施形態では、１０，０００，０００ＣＦＵの低い用量が、表５に示すプロバイオティックまたは組成物として使用するのに有効である。
経口剤形
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、被験体によって経口的に消費されてもよい。ある特定の実施形態では、組成物は、粉末またはその粉末を含有する製品として消費される。他の実施形態では、組成物は、例えば、組成物が例えばカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤の中に、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁物として、または水中油もしくは油中水形液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチとして含まれる経口剤形の形であってよく、各々は、各非病原性細菌および非病原性真菌の要求されるコロニー形成単位数ならびに必要に応じて酵素の適当な量を含有する。
ある特定の実施形態では、組成物は、カプセル剤または錠剤の中に位置する。ある特定の実施形態では、組成物は、錠剤として製剤化されている。ある特定の実施形態では、カプセル剤は、植物セルロースカプセル剤である。ある特定の実施形態では、剤形、例えばカプセル剤または錠剤は、コーティング、例えば非機能的審美的コーティングまたは機能的コーティング、例えば制御放出コーティングでコーティングされている。カプセル剤または錠剤は、その中に位置する成分の緩徐放出または制御放出を提供するように製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、剤形は、（ｉ）バイオフィルムを破壊することが可能な酵素、（ｉｉ）被験体の領域において複製することが可能な非病原性真菌株、および（ｉｉｉ）被験体の領域において複製することが可能な非病原性細菌株を含み、散剤として製剤化されてカプセル剤の中に封入されている組成物を含有する。
１つの例示的なプロバイオティックでは、カプセル剤は、表５に示す成分を含有するプロバイオティックブレンドを含み、ここで、例えば、生物体を含有する粉末は、必要に応じて機能的または非機能的コーティングでコーティングされていてもよく、および／またはカプセル剤が機能的または非機能的コーティングでコーティングされていてもよい：
Figure 2021517140
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、炭酸カルシウム、キシリトール、セチルアルコール、クエン酸、天然香料、ラカンカなどの添加剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、カスカラサグラダ皮、オオバコ外皮、センナ葉、亜麻仁、アロエベラ葉、甘草根、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油などの添加剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、食物繊維、例えば、イヌリン（フルクトオリゴ糖ＦＯＳ）およびリンゴペクチンなどの添加剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、スピルリナ、オオムギ草、アルファルファ葉、コムギ草、クロレラ、ダルス、ホウレンソウ葉、ブロッコリー、パセリ葉、ケール葉、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ根、甘草根、オオアザミ種子、シベリアニンジン根、ビート根、バラの実、アサイ（果実）、緑茶の葉、キイチゴ葉、ブルーベリー（果実）、クコの実、コケモモ（果実）、アシュワガンダ根、ロディオラ根、レイシキノコ、マカ根、ミツバチ花粉、イラクサ葉、イチョウ（葉抽出物）、ローヤルゼリー（３倍濃縮物）、ブドウ種子のブレンドなどの添加剤を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、ビタミンＣなどのビタミンをさらに含む。
コーティング
送達様式または処置される領域によって、本発明の組成物または剤形は、生物体の粉末ブレンドとして調製することができ、ここで、粉末は、非機能的コーティング（例えば、審美的コーティング）または機能的コーティング（例えば、例えば時間および／またはｐＨ依存的に生物体の放出をモジュレートする制御放出コーティング）でコーティングすることができる。同様に、組成物または剤形は、生物体の粉末ブレンドを含有するカプセル剤であってよく、ここで、カプセル剤は、非機能的（例えば、審美的コーティング）または機能的コーティング（例えば、例えば時間および／またはｐＨ依存的に生物体の放出をモジュレートする制御放出コーティング）でコーティングされている。ある特定の実施形態では、制御放出コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
制御放出コーティングは、本明細書に開示される組成物または剤形中の微生物の連続的放出、段階的放出、長期放出および／またはプログラム放出（例えば、ｐＨ依存性放出）を促すことができる。
例示的な制御放出コーティングは、アセテートスクシネート、ポリビニル誘導体（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのコポリマー、酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、ポリビニルピロリドン）、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、多糖（例えば、化工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートスクシネート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはメチルカルボキシメチルセルロース）、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギネート、ガム（例えば、キサンタンガム）、ポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマーとメタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマーを含む）、メタクリル酸およびアクリル酸エチルのコポリマー、ポリメチルビニルエーテルおよびマロン酸無水物のコポリマー、ポリメチルビニルエーテルおよびマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルのコポリマー、ゼインならびに上述の混合物からなる群より選択することができる。
制御放出フィルムコーティングポリマーのさらなる例には、限定されずに、エチルセルロース（例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、メチルヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ（登録商標））、アクリルポリマー、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＡＱＯＡＴ）およびポリ酢酸フタル酸ビニル（例えば、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ）が含まれる。
ある特定の実施形態では、コーティングは、腸溶コーティングであってよい。腸溶コーティングは、有効成分（複数可）が放出されて吸収されるＧＩ管に沿った領域を制御する障壁を作製するために使用することができる。腸溶コーティングは、例えば、ｐＨによって異なる速度で崩壊するポリマーを含むことができる。腸溶コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマータイプＣ、ポリビニルアセテート−フタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合化メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｌ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｓ１００で知られる材料、または腸溶コーティングを得るために使用される類似の化合物を含めることができる。水性コロイドポリマー分散物または再分散物、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）調製物４１１０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（登録商標）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）ＣＰＤ ３０（ＦＭＣ）；ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ（登録商標）３０Ｄおよび３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（登録商標）３０Ｄ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を適用することもできる。
ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸、メタクリル酸／アクリル酸エステルまたはそれらの誘導体に基づくアニオン性、カチオン性または中性のコポリマーを含む。カチオン性ポリマーは、味覚のマスキングのために、および、口腔（ｐＨ５．８〜７．４）内のそれらの低い溶解度および胃（ｐＨ１〜３．５）における高い溶解度による有効成分の高い生物学的利用能をそれぞれ達成するためにしばしば使用される。アニオン性ポリマーは、酸性ｐＨより塩基性ｐＨでより高い水溶解度を有し、胃における酸性分解および／または腸における酵素消化から有効成分を保護するために使用される。
ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含む。市販されている腸溶コーティングには、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー（例えば、ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標））、メタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルコポリマー（２：１：１）、またはポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）コポリマー、およびポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））が含まれる。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、重量で剤形（例えば、カプセル剤、錠剤またはペレット剤）の約０．１％から約１０％、約１％から約１０％、約５％から約１０％、約５％から約２０％、約８％から約１５％、約８％から約１８％、約１０％から約１２％、または約１２％から約１６％を構成し得る。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、腸溶コーティングされていてもよい、１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株の粉末ミックスとして、または粉末ミックスを含有するカプセル剤として調製され、ここで、カプセル剤は、上部腸への送達のために腸溶コーティングされる。ある特定の実施形態では、本発明の細菌株および真菌株はブレンドとして混合されて粉末組成物を調製し、次いでそれはカチオン性コポリマーで腸溶コーティングされる。例えば、本発明の非病原性細菌および非病原性真菌株の粉末ミックスは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルを２：１：１の比で含むカチオン性ポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００）；２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づくカチオン性コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ）；２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づくカチオン性コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２，５）、メタクリル酸およびアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）））、またはその同等物でコーティングすることができる。
ある特定の実施形態では、本発明の細菌株および真菌株はブレンドとして混合されて粉末組成物を調製し、次いでそれはアニオン性コポリマーで腸溶コーティングされる。例えば、本発明の細菌および真菌株の粉末ブレンドは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルを含むアニオン性コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ／Ｓ（２５／７５、５０／５０または７５／２５の比））またはメタクリル酸およびアクリル酸エチルを含むアニオン性コポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（ＡＣＲＹＬ−ＥＺＥ（登録商標）））でコーティングすることができる。結腸送達のためのコーティングのさらなる、しかし非限定的な例には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）ＨＴＰ ２０、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ＤおよびＰｌａｓＡＣＲＹＬ（登録商標）Ｔ２０が含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明の細菌株および真菌株はブレンドとして混合されて顆粒またはペレットを調製し、それらは腸溶コーティングされる。
ある特定の実施形態では、本発明の細菌および真菌株の粉末ブレンドは、治療効果を増加させるためにＧＩ管全体への時間制御送達のために腸溶コーティングすることができる。例えば、組成物または剤形は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄおよび／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄでコーティングすることができる。
経口剤形を生成する例示的な方法は、剤形中で組み合わせるべき適当な非病原性細菌および真菌株を選択すること、生物体を増殖条件によって個々にまたは組合せによって発酵槽の中で増殖させることを含む。バイオマスの適当な量が形成されると、濾過および／または遠心分離を通して細胞を収集することができる。生物体の１つまたは複数を個々に増殖させる場合、生物体は次に適当な量で組み合わせて適当な組成物または剤形を与えることができ、それは、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥を通して次に乾燥させることができる。あるいは、生物体は収集されると、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥を通して乾燥させることができ、次に、各生物体の適当な乾燥バイオマスを適当な量で組み合わせて、適当な組成物または剤形を与えることができる。ある特定の実施形態では、乾燥バイオマスは粉末形態で調製され、機能的コーティング、例えば制御放出コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）でコーティングされる。上述のステップの各々の１つまたは複数の間、例えばバイオマスの乾燥の前後に酵素をバイオマスに加えることができる。ある特定の実施形態では、例えばコーティングが所望される場合、粉末バイオマスのコーティングの前後に、粉末として調製されるバイオマスに酵素を加えることができる。結果として生じるバイオマス（例えば、コーティングされた粉末）は、次にカプセルにパッケージして、容器にパッケージすることができる。
局所剤形
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、局所送達のために、例えば液体、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または散剤として製剤化することができる。ある特定の実施形態では、被験体の皮膚への適用後に、組成物または剤形はパッチを形成することができる。非病原性生物体の濃度および特定の送達デバイスによって、組成物または剤形は、約１．０ｍＬ／５ｃｍ２から１．０ｍＬ／５０ｃｍ２、または約１．０ｍＬ／５ｃｍ２から５０ｍＬ／５０ｃｍ２、または約１．０ｍＬ／５ｃｍ２から約１００ｍＬ／５０ｃｍ２を送達するように製剤化することができる。
局所剤形は、薬学的に許容される担体を含むこともできる。局所製剤で有益であり得る適した担体には、限定されずに、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖および分枝鎖アルコール、ジオールおよびトリオールなどの可溶化剤、グリセリン、アミノ酸およびアミノ酸誘導体、ポリアミノ酸および誘導体、ピロリドンカルボン酸ならびにその塩および誘導体などの保湿剤および湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートなどの界面活性剤、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの乳化剤、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびアクリルポリマーなどの増粘剤が含まれる。
組成物または剤形は、例えば、エアゾール、噴霧、ポンプパック、ブラシ、スワブまたは他のアプリケーターを含む、当技術分野で公知の任意の手段によって皮膚に適用することができる。ある特定の実施形態では、アプリケーターは、計量用量エアゾールまたは手動計量用量ポンプなどの固定または可変の計量用量を提供することができる。ある特定の実施形態では、有効成分は、ロールオンまたは他のタイプのアプリケーターを備える、または備えていない単位量ディスペンサーによって送達することができる。ある特定の実施形態では、有効成分は、約１０から約８００ｃｍ２、約１０から約４００ｃｍ２、または約１０から約２００ｃｍ２の送達表面積を覆う被験体の皮膚に適用される。
軟膏剤は、ペトロラタムまたは他の石油誘導体に一般的に基づく半固体調製物である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性で、安定し、非刺激性で非感作性であるべきである。
クリーム剤は、水中油または油中水型の粘性液体または半固体乳剤である。一般的に、クリーム基剤は水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。「内部」相とも呼ばれる油相は、ペトロラタムおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールを一般的に含む。水相は、必ずしも必要ではないが、体積で油相を通常超え、湿潤剤を一般的に含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般的に非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。
ゲル剤は、半固体の懸濁物型の系である。単相ゲルは、一般的に水性であるがアルコールおよび、必要に応じて油も含有する、担体液体全体に実質的に均一に分布する有機高分子を含有する。ある特定の実施形態では、ゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー、例えばカルボマー、例えば、市販されている（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標））カルボキシポリアルキレンを含む。親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール；セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロース；トラガカントゴムおよびキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンも含まれてもよい。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を加えることができるか、または、粉砕、機械的混合もしくは撹拌、もしくはその組合せによってゲル化剤を分散させることができる。
当業者に公知である様々な添加剤が、局所剤形に含まれてもよい。例えば、ある特定の構成成分を可溶化するために、比較的少量（例えば、１０％またはそれより少ない）のアルコールを含む溶媒を使用することができる。ある特定の実施形態では、製剤は、適するエンハンサー、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（商標）として市販されている）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル；ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー（２３１、１８２、１８４）、ＴＷＥＥＮ（登録商標）（２０、４０、６０、８０）およびレシチンなどの界面活性剤；エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール；ポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）などのそのエステル；アミドおよび他の窒素化合物、例えば尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン；テルペン；アルカノン；ならびにクエン酸およびコハク酸などの有機酸を含むことができる。
噴霧および吸入剤形
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、例えば鼻を通した吸入により投与される鼻噴霧剤および吸入溶液、および懸濁物の形の経鼻投与のために製剤化することができる。用量は、局所および／または全身性作用のために、噴霧ポンプを通して、または点鼻薬として鼻腔に送達することができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、局所および／または全身性作用のために経口吸入による上部および下部呼吸器官（例えば中咽頭、肺）への送達のための吸入溶液および／または懸濁物であってよく、指定されたネブライザーで使用することができる。
（ＩＩＩ）用量
送達または消費される用量のサイズは、とりわけ、被験体のサイズおよび年齢、処置する適応症または状態、ならびに組成物または剤形の送達様式に依存する。ある特定の実施形態では、例えば、経口組成物または剤形は、有効成分（例えば、非病原性細菌、非病原性真菌および／または酵素）の約１ｍｇから約１，０００ｍｇまたは５０ｍｇから約１，０００ｍｇを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、有効成分（例えば、非病原性細菌、非病原性真菌および／または酵素）の約１ｍｇから約９００ｍｇ、約１ｍｇから約８００ｍｇ、約１ｍｇから約７００ｍｇ、約１ｍｇから約６００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１ｍｇから約４００ｍｇ、約１ｍｇから約３００ｍｇ、約１ｍｇから約２００ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１０００ｍｇ、約３０ｍｇから約１０００ｍｇ、約４０ｍｇから約１０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、約３００ｍｇから約１０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約５００ｍｇから約１０００ｍｇ、約６００ｍｇから約１０００ｍｇ、約７００ｍｇから約１０００ｍｇ、約８００ｍｇから約１０００ｍｇ、または約９００ｍｇから約１０００ｍｇを含むことができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、有効成分の約１００ｍｇから約２００ｍｇ、約２００ｍｇから約３００ｍｇ、約３００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約５００ｍｇから約６００ｍｇ、約６００ｍｇから約７００ｍｇ、約７００ｍｇから約８００ｍｇ、約８００ｍｇから約９００ｍｇ、または約９００ｍｇから約１０００ｍｇを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、有効成分の約７００ｍｇを含むことができる。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、約５０，０００，０００，０００、４０，０００，０００，０００、３０，０００，０００，０００または２０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性細菌株および非病原性真菌株（複数可）を含む。ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性細菌株および非病原性真菌株（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物または剤形は、約１０，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、例えば約１５，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性細菌株（複数可）を含む。あるいは、またはさらに、本発明の組成物または剤形は、約１，０００，０００，０００から約１０，０００，０００，０００、例えば、約２，０００，０００，０００から約８，０００，０００，０００、約３，０００，０００，０００から約６，０００，０００コロニー形成単位の非病原性真菌株（複数可）を含む。
ある特定の実施形態では、組成物または剤形は、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００コロニー形成単位のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、および約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む。
組成物または剤形（１つまたは複数の単位（例えば、２、３、４または５単位、例えば、カプセル剤または錠剤））は、例えば、１週、２週、１カ月、２カ月または３カ月および１年かかるかもしれない処置期間の間に、例えば、目的のバイオフィルムが破壊されるまで、その形成が阻止されるまで、および／または被験体の正常なマイクロバイオームが回復するまで、１日につき１回、２回または３回投与することができる。ある特定の実施形態では、約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性真菌株（複数可）および非病原性細菌株（複数可）と酵素を含む、１腸溶性カプセル剤などの１カプセル剤は、例えば、１週、２週、１カ月、２カ月または３カ月および１年かかるかもしれない処置期間の間に、例えば、目的のバイオフィルムが破壊されるまで、および／または被験体の正常なマイクロバイオームが回復するまで、１日につき１回、２回または３回投与される。ある特定の実施形態では、約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の非病原性真菌株（複数可）および非病原性細菌株（複数可）と酵素を含む、１腸溶性カプセル剤などの１カプセル剤は、１日につき１回投与される。ある特定の実施形態では、１日につき１回投与される腸溶性カプセル剤などのカプセル剤は、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、および約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む。
（ＩＶ）調理済食品
さらに、本発明は、本明細書に記載される本発明のプロバイオティック組成物のいずれかを含有する、調理された、例えば焼かれた食品を提供する。例示的な焼いた食品には、限定されずに以下を含めることができる：パン、ロールパン、ベーグル、ケーキ、クッキー、クラッカー、パンケーキ、マフィン、ビスケット、パイ、ブラウニー、キャセロール、プリンまたはタルト。
ある特定の実施形態では、焼いた食品は、（ｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性真菌株、（ｉｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性細菌株、および（ｉｉｉ）必要に応じた酵素を含むプロバイオティック組成物を含む。ある特定の実施形態では、焼いた食品は、（ｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性真菌株、（ｉｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性細菌株、および（ｉｉｉ）酵素を含むプロバイオティック組成物を含む。
ある特定の実施形態では、焼いた食品に含有されるプロバイオティック組成物に含まれる非病原性細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅを含むことができ、非病原性真菌はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを含むことができる。
ある特定の実施形態では、焼いた食品に含有されるプロバイオティック組成物に含まれる酵素は、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼを含むことができる。
具体的な実施形態では、焼いた食品は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８を含むプロバイオティック組成物を含有する。具体的な実施形態では、焼いた食品は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８およびアミラーゼを含むプロバイオティック組成物を含有する。
驚くべきことに、焼いた製品を生成するためのベーキングプロセスは、その中に含有されるプロバイオティック組成物の生存度も有効性も実質的に損なわないことが発見された。例えば、焼いた食品に含有されるプロバイオティック組成物に含まれる微生物株（非病原性真菌および非病原性細菌株）および／または酵素は、最長９０分（例えば、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０分）の間、最高４５０°Ｆ（例えば、２００、２５０、３００、３５０、４００または４５０°Ｆ）のベーキング温度を生き延びる。その結果、完成した焼いた食品は、生存可能な微生物株（非病原性真菌および細菌株）および必要に応じて酵素を有するプロバイオティック組成物を含有する。
プロバイオティック組成物は、バイオフィルムの存在下または不在下でタンパク質の吸収を改善することが驚くべきことに発見された。したがって、調理済食品はタンパク質に富むと考えられ、例えば、バイオフィルムを有する被験体ならびに健康な被験体による消費のために、その種の平均的な焼いた食品より単位重量あたり少なくとも２５％、５０％、約２倍、約３倍、約４倍または約５倍多くのタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、調理済食品は、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、卵タンパク質、動物筋タンパク質、魚類タンパク質、玄米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、アサタンパク質、クランベリータンパク質およびアーティチョークタンパク質から選択されるタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、調理済食品はミルクタンパク質を含み、ミルクタンパク質は必要に応じてカゼインである。ある特定の実施形態では、タンパク質は天然タンパク質である。ある特定の実施形態では、タンパク質は、タンパク質加水分解物（例えば、天然タンパク質の部分的加水分解物）である。タンパク質は、調理済食品の調製で使用される天然の食料源（例えば、ミルクもしくは酪農製品、ダイズ、卵、動物の筋肉、魚、玄米またはエンドウ豆）に含まれてもよい。あるいは、タンパク質は、天然の食料源から単離および／または精製して、調理済食品に加えることができる。
調理済食品は、１つまたは複数の食品成分をプロバイオティック組成物と調理することによって生産することができる。したがって、本発明は、１つまたは複数の食品成分および本明細書に開示されるプロバイオティック組成物を含む食品調製キットも提供する。食品成分およびプロバイオティック組成物は、別々に、または混合組成物中にパッケージすることができる。別々にパッケージされる場合、食品調製キットは、調理の前後にプロバイオティック組成物を食品成分と混合するための、印刷されたか電子形態の指示シートをさらに含むことができる。
（Ｖ）飲料品
本発明は、本明細書に記載される本発明のプロバイオティック組成物のいずれかを含有する、飲料品も提供する。例示的な飲料品には、限定されずに、プロテインシェイク、プロテインスムージー、栄養ドリンクおよびスポーツ飲料を含めることができる。
ある特定の実施形態では、飲料品は、（ｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性真菌株、および（ｉｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物を含む。ある特定の実施形態では、飲料品は、（ｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性真菌株、（ｉｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性細菌株、および（ｉｉｉ）酵素を含むプロバイオティック組成物を含む。
ある特定の実施形態では、飲料品に含有されるプロバイオティック組成物に含まれる非病原性細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅを含むことができ、非病原性真菌は、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを含むことができる。
ある特定の実施形態では、飲料品に含有されるプロバイオティック組成物に含まれる酵素は、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼを含むことができる。そのような酵素はバイオフィルムを破壊するために特に有用であり、酵素を含む飲料品は、病原性の細菌および／または真菌のバイオフィルムを有する被験体による消費のために好適である。
具体的な実施形態では、飲料品は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８を含むプロバイオティック組成物を含有する。具体的な実施形態では、飲料品は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８およびアミラーゼを含むプロバイオティック組成物を含有する。
プロバイオティック組成物は、バイオフィルムの存在下または不在下でタンパク質の吸収を改善することが驚くべきことに発見された。したがって、バイオフィルムを有する被験体ならびに健康な被験体による消費のために、組成物は、タンパク質に富む飲料に加えることができると考えられ、例えば、少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％のタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、飲料品は、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、卵タンパク質、動物筋タンパク質、魚類タンパク質、玄米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、アサタンパク質、クランベリータンパク質およびアーティチョークタンパク質から選択されるタンパク質を含む。ある特定の実施形態では、飲料品はミルクタンパク質を含み、ミルクタンパク質は必要に応じてカゼインである。ある特定の実施形態では、タンパク質は、天然タンパク質である。ある特定の実施形態では、タンパク質は、タンパク質加水分解物（例えば、天然タンパク質の部分的加水分解物）である。タンパク質は、飲料品の調製で使用される天然の食料源（例えば、ミルクもしくは酪農製品、ダイズ、卵、動物の筋肉、魚、玄米またはエンドウ豆）に含まれてもよい。あるいは、タンパク質は、天然の食料源から単離および／または精製して、飲料品に加えることができる。ある特定の実施形態では、飲料品は、炭水化物（例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトースまたはマルトデキストリン）、電解質（例えば、ナトリウム、塩化物、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム）、ビタミン（例えば、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ）、抗酸化剤（例えば、ザクロジュース、ベリージュース、お茶、カフェイン）、シトルリンおよびカルニチンからなる群より選択される栄養素をさらに含む。
飲料品は、１つまたは複数の飲料成分をプロバイオティック組成物と混合することによって生産することができる。したがって、本発明は、１つまたは複数の飲料成分および本明細書に開示されるプロバイオティック組成物を含む飲料調製キットも提供する。飲料成分およびプロバイオティック組成物は、別々に、または混合組成物中にパッケージすることができる。別々にパッケージされる場合、飲料調製キットは、プロバイオティック組成物を飲料成分と混合するための、印刷されたか電子形態の指示シートをさらに含むことができる。
（ＶＩ）バイオフィルムを破壊する方法および処置
さらに、本発明は、処置を必要とする被験体の予め選択された領域内に位置する病原性細菌および病原性真菌を含むバイオフィルムを破壊するかまたはその形成を阻止する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載される組成物または剤形の１つまたは複数単位（例えば、カプセル剤または錠剤）を被験体に投与し、それによってバイオフィルムを破壊することを含む。ある特定の実施形態では、バイオフィルムは、胃腸管、尿路、生殖器系、上部呼吸器官（例えば、鼻）、下部呼吸器官（例えば、肺）、胆管、口、目、鼻、耳または皮膚に位置する。被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコまたはウサギ）または畜産動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ロバおよびラバ、バッファロー、雄ウシまたはラクダ））であってよい。
状況により、組成物または剤形中の非病原性細菌株は、（ｉ）バイオフィルム中の病原性細菌に取って代わる、（ｉｉ）バイオフィルムの基層への病原性細菌／真菌の付着を妨害する、（ｉｉｉ）バイオフィルムに存在する細胞外ポリマーマトリクスから病原性細菌／真菌を追い出す、（ｉｖ）バイオフィルム中の病原性真菌のフィラメント化を阻止する、（ｖ）上述のいずれかの組合せ、（ｖｉ）病原性細菌および真菌の病原性因子（例えば出芽、接着等）を抑制することができる。
ある特定の状況下で、被験体への組成物または剤形の投与は、有害な消化プラークを引き起こすことなく、被験体の腸マイクロバイオーム（被験体のマイコバイオームおよび／またはバクテリオームを含む）の全体的均衡を維持し、それによって、被験体の最適な消化の健康状態を支える。
ある特定の実施形態では、被験体への組成物または剤形の投与は、被験体のマイクロバイオームの誤均衡を処置する（例えば、被験体の領域における天然のマイクロバイオームの回復を可能にする）か、高アンモニア血症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、肝硬変と関連する肝性脳症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢および／または過敏性腸疾患などの障害を処置する。ある特定の実施形態では、被験体への組成物または剤形の投与は、消化障害または症状、例えば、胸焼け／ＧＥＲＤ、ＩＢＤおよびＩＢＳ、鼓脹、下痢、ガス、胃疼痛および／または胃痙攣を処置する。
本明細書で用いられる場合、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」、および本明細書で用いられる他の文法上の同等物は、疾患、状態もしくは症状を緩和するか、弱めるか、改善するか、予防すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善するか予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば、疾患もしくは状態の発達を阻むこと、疾患もしくは状態を軽減すること、疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を軽減すること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含み、予防処置を含むことが意図される。
本明細書で用いられる場合、用語、「被験体」、「患者」、「それを必要とする被験体」および「それを必要とする患者」は本明細書では互換的に使用され、本明細書で提供される方法および組成物によって処置することができる疾患または状態を患っているまたは起こしやすい、動物およびヒトを含む生体を指す。被験体は、ヒトまたはヒト以外の動物であってよい。
（ＶＩＩ）被験体における栄養素の吸収の改善
本発明は、被験体において栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の吸収を改善するための方法および組成物を提供する。本開示は、プロバイオティック組成物が、バイオフィルムに関係なくタンパク質吸収を改善することができることを提供する。したがって、ある特定の実施形態では、被験体は健康であるか、または胃腸管壁の上にバイオフィルムを有することが知られても疑われてもいない。本明細書で開示されるプロバイオティック組成物は、胃腸管疾患または障害（例えば、高アンモニア血症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、肝硬変と関連した肝性脳症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および／または過敏性腸疾患）を有すると診断されるが、胃腸管壁の上のバイオフィルムについて検査されていない被験体を処置するために使用することもできる。
さらに、本発明は、被験体において栄養素の吸収を改善するための方法および組成物を提供し、ここで、被験体はバイオフィルムを有する。Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓなどの病原性生物体は、協働して被験体の胃腸管壁の上に頑強なバイオフィルムを形成することができる。腸管壁の上に層を形成することによって、これらのバイオフィルムは、それ自身の増殖のために燃料を供給するために栄養素（例えば、糖）をかき集め、胃腸管壁を横切る栄養素の吸収を阻止することができ、その後、栄養利用可能性を低減することができる。したがって、本発明は、被験体の胃腸管壁の上のバイオフィルムの破壊または排除につながるプロバイオティック組成物の消費または投与によって、被験体において栄養素の吸収を向上させるための方法および組成物を提供する。
本明細書に開示される、被験体において栄養素の吸収を改善するための方法および組成物のいずれか１つの一部の実施形態では、被験体における栄養素の吸収の改善は、栄養素、例えば、限定されずにビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）、タンパク質、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンを限定されずに含むアミノ酸；コラーゲン、カルシウム、クロム、銅、カリウム、鉄、ナトリウム、マンガン、マグネシウム、モリブデン、亜鉛、リン、硫黄および塩化物を限定されずに含むミネラル；ならびに糖を限定されずに含む炭水化物；および補因子（例えば、金属イオンおよび有機補因子（例えば、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、補酵素Ａ（ＣｏＡ、ＳＣｏＡ、ＣｏＡＳＨ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）））の吸収を改善することを含む。
ある特定の実施形態では、栄養素は、タンパク質である。タンパク質は、タンパク質に富む食品または飲料に含まれてもよい（例えば、上記の「調理済食品」および「飲料品」のサブセクションを参照）。ある特定の実施形態では、タンパク質は、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、卵タンパク質、動物筋タンパク質、魚類タンパク質、玄米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、アサタンパク質、クランベリータンパク質およびアーティチョークタンパク質から選択される。ある特定の実施形態では、調理済食品はミルクタンパク質を含み、ミルクタンパク質は必要に応じてカゼインである。ある特定の実施形態では、タンパク質は、天然タンパク質である。ある特定の実施形態では、タンパク質は、タンパク質加水分解物（例えば、天然タンパク質の部分的加水分解物）である。タンパク質は、消費のために調理されるかさもなければ加工される、天然の食料源（例えば、ミルクもしくは酪農製品、ダイズ、卵、動物の筋肉、魚、玄米またはエンドウ豆）に含まれてもよい。あるいは、タンパク質は、天然の食料源から単離および／または精製して、消費のための食品または飲料品に加えることができる。
ある特定の実施形態では、被験体における栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の吸収の改善は、（ｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性真菌株、および（ｉｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５またはより多くの）非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物の被験体による消費または被験体への投与を含む。ある特定の実施形態では、この方法は、（ｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性真菌株、（ｉｉ）１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５つまたはそれよりも多い）非病原性細菌株、および（ｉｉｉ）酵素を含むプロバイオティック組成物の、被験体による消費または被験体への投与を含む。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物に含まれる非病原性細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅを含むことができ、非病原性真菌はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを含むことができる。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物に含まれる酵素は、以下の１つまたは複数を含むことができる：アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼ。
具体的な実施形態では、被験体における栄養素の吸収の改善は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８を含むプロバイオティック組成物の、被験体による消費または被験体への投与を含む。具体的な実施形態では、被験体における栄養素の吸収の改善は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８およびアミラーゼを含むプロバイオティック組成物の、被験体による消費または被験体への投与を含む。
ある特定の実施形態では、被験体は、栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の消費と同時にプロバイオティック組成物を消費する。ある特定の実施形態では、被験体は、栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）（例えば、一回分量で少なくとも１０、１５、２０、２５または３０グラムのタンパク質）の消費の前に（例えば、１、２、３または４時間前以内に）、または後に（例えば、３０分または１時間後以内に）プロバイオティック組成物を消費する。ある特定の実施形態では、栄養素はタンパク質であり、必要に応じて、一回分量で少なくとも１０、１５、２０、２５または３０グラムのタンパク質が消費される。
ある特定の実施形態では、プロバイオティック組成物および栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）は、単一の組成物（例えば、食品または飲料品）に含まれる。例えば、プロバイオティック組成物は、製造者によって栄養豊富な（例えば、タンパク質に富む）食品または飲料に加えられてもよい。あるいは、プロバイオティック組成物および栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）を含む組成物は、別々にパッケージされてもよく、ユーザーは、これらのパッケージを、必要に応じて、消費前の１時間以内、４時間以内、１日以内、１週以内または１カ月以内に混合するように指示される。
本明細書では、被験体において栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の吸収を改善するための方法および組成物も企図され、ここで、ユーザーは、栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）の消費と同時に、その前に（例えば、１、２、３または４時間前以内に）、または後に（例えば、３０分または１時間後以内に）プロバイオティック組成物を消費するように指示され、ここで、プロバイオティック組成物は、栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）を含む組成物と消費前に混合されない。具体的な実施形態では、プロバイオティック組成物および栄養素（例えば、タンパク質、アミノ酸、脂肪酸、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび補因子）を含む組成物は、同じ製造者によっても分配者によっても提供されない。
一部の実施形態では、被験体は、プロバイオティック組成物を２〜８週間（例えば、６週間）消費するかまたは投与され、ここで、プロバイオティック組成物は、カプセルに含有される１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性細菌株および１つまたは複数の単離された生存可能な非病原性真菌株を含む腸溶性粉末として送達される。一部の実施形態では、被験体は、プロバイオティック組成物を最長７日間または７日の反復サイクルで消費するかまたは投与される。一部の実施形態では、被験体は、プロバイオティック組成物を最長１カ月間または１カ月の反復サイクルで消費するかまたは投与される。
（ＶＩＩＩ）処置への被験体の適合性を試験する方法
本発明は、本明細書に記載される組成物または剤形による処置に適する検査被験体を同定する方法も提供する。本方法は、（ａ）検査被験体の領域から収集した組織または体液試料に存在する（ｉ）少なくとも１つの非病原性細菌株および（ｉｉ）少なくとも１つの非病原性真菌株の生物体の数もしくは密度および／または存在度を定量すること；ならびに（ｂ）試料中で定量された生物体の数または密度を、健康な被験体の対応する領域の対応する試料サイズに存在する対応する生物体の数または密度と比較することを含む。検査被験体からの試料中の生物体の数またはレベルが、健康な被験体の対応する領域に存在する生物体の数またはレベルよりも小さいと、検査被験体はその剤形による処置に適する。
ある特定の実施形態では、定量される非病原性細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅを含むことができ、ならびに／または定量される非病原性真菌はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを含むことができる。
検査被験体からの試料中の生物体の数または密度が健康な被験体の対応する領域に存在する対応する生物体の数または密度よりも小さい場合、「０」（ゼロ）のスコアが割り当てられる。逆に、検査被験体からの試料中の生物体の１つの数または密度が健康な被験体の対応する領域に存在する対応する生物体の数または密度と同じかまたはそれよりも大きい場合、「１」のスコアが割り当てられる。全ての生物体について８の累積スコア（すなわち、所与の試料において、試験された全ての細菌および真菌生物体は対照試料におけるより高く、したがって、各々は「１」のスコアを割り当てられる）は、被験体を「均衡のとれた」マイクロバイオームを有すると同定する（図３）。同様に、７のスコアは、被験体を均衡のとれたマイクロバイオームを有すると同定する（図３）。対照的に、４〜６のスコアは、被験体を均衡のとれたマイクロバイオームと不均衡なマイクロバイオームの間の境界線上にある微生物叢を有すると同定し、０〜３のスコアは、被験体を「不均衡な」マイクロバイオームを有すると同定する（図３）。
検査被験体のスコアが０〜３であるならば、検査被験体は、１つまたは複数の非病原性細菌株、酵素および非病原性真菌株の組成物を含む剤形により、病原性細菌および病原真菌を含むバイオフィルムを破壊することによる処置のための適する候補として同定される。検査被験体のスコアが４〜６であるならば、検査被験体は、２〜６週間のさらなるモニタリングの後に、処置に適すると同定される。検査被験体のスコアが７〜８である場合、検査被験体は健康であると同定され、被験体は、本明細書に記載される剤形による処置を必要としない。
（ＩＸ）腸炎症を処置する方法
本発明は、腸の炎症のない被験体と比較して高いＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよび低いＣａｎｄｉｄａレベルを有する、それを必要とする被験体において腸の炎症を処置する方法を提供し、これは、本発明のスーパーグリーンブレンド１の被験体による消費または被験体への投与によって達成される。スーパーグリーンブレンド１は、健康なＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａレベルを支えることができ、これは腸管ディスバイオシスを処置することができる（例えば、プレバイオティック繊維はＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａレベルを改善することができ；コラーゲンペプチドは腸の健康および／または粘膜障壁を支えることができ；ビタミンＡは腸における粘膜治癒を支えることができる）。
本発明は、腸の炎症のない被験体と比較して高いＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａレベルを有する被験体において腸の炎症を処置する方法も提供し、これは、本発明のスーパーグリーンブレンド４の被験体による消費または被験体への投与によって達成される。
（Ｘ）ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの比の均衡をとる方法
ある特定の実施形態では、本発明は、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの比を調整することによって被験体のマイクロバイオームの均衡をとる方法も提供する。Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓのレベルの増加に起因するＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓに対するＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓの比における不均衡は、肥満と関連付けられている。ある特定の実施形態では、ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの比は、本発明のスーパーグリーンブレンド２の被験体による消費または被験体への投与によって均衡がとられる。
ある特定の実施形態では、本発明は、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓの正常レベルを有する被験体と比較して高いレベルのＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓを有する集団においてマイクロバイオームの均衡をとる方法も提供する。ある特定の例示的な実施形態では、健康な個体におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓの相対的な存在度は、ヒト腸微生物叢の最高約３８％である。ある特定の実施形態では、高いＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓレベルを有する被験体の症状には、時差ぼけの場合のように睡眠障害、および肥満が含まれる。ある特定の実施形態では、被験体の腸におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓの高いレベルを低下させるために、スーパーグリーンブレンド３が被験体によって消費されるかまたは被験体に投与される。
（ＸＩ）定義
以下の定義は、本主題を理解するために、および添付の特許請求の範囲を構築するために含まれる。
明細書全体で、組成物が特定の構成成分を有する、含有するもしくは含むと記載される場合、またはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含有するもしくは含むと記載される場合、さらに、列挙される構成成分から事実上なる、またはそれからなる本発明の組成物があること、および列挙されるプロセシングステップから事実上なる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることを意図する。
本出願で、エレメントまたは構成成分が列挙されるエレメントまたは構成成分のリストに含まれるおよび／またはそこから選択されると言われる場合、そのエレメントまたは構成成分は列挙されるエレメントまたは構成成分のいずれか１つであってよいこと、あるいは、そのエレメントまたは構成成分は、列挙されるエレメントまたは構成成分の２つまたはそれよりも多くからなる群より選択することができることを理解すべきである。
さらに、本明細書に記載される組成物または方法のエレメントおよび／または特徴は、明示的であるにせよ暗示的であるにせよ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な方法で組み合わせることができることを理解すべきである。例えば、特定の組成物に言及する場合、文脈から別途理解されない限り、組成物は、本発明のそのような組成物の様々な実施形態で、および／または本発明の方法で使用することができる。言い換えると、本出願の中で、実施形態は、明確で簡潔な出願を書き、描くことを可能にする方法で記載され、示されているが、本教示および発明（複数可）から離れることなしに実施形態を様々に組み合わせること、または分離することができることが意図され、理解される。例えば、本明細書に記載され、示される全ての特徴が、本明細書に記載され、示される本発明（複数可）の全ての態様に適用可能であることが理解される。
文脈および使用から別途理解されない限り、表現「少なくとも１つの」は、その表現の後に列挙される対象の各々を個々に、および列挙される対象の２つまたはそれよりも多くの様々な組合せを含むことを理解すべきである。文脈から別途理解されない限り、３つまたはそれよりも多い列挙される対象に関連した表現「および／または」は、同じ意味を有することを理解すべきである。
その文法上の同等物を含む用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」の使用は、特記されない限り、または文脈から別途理解されない限り、オープンエンドであり非限定的である、例えばさらなる列挙されていないエレメントもステップも除外しないと一般的に理解すべきである。
用語「約」の使用が定量的な値の前にある場合、特記されない限り、本発明は特定の定量的な値自体も含む。本明細書で用いられる場合、別途指示または暗示されない限り、用語「約」は、名目上の値からの±１０％の変動を指す。
特記されない限り、または文脈から別途理解されない限り、例えばポリマーの絶対値ではない分子量が提供される場合、その分子量は平均分子量であると理解すべきである。
本発明が実施可能なままである限り、ある特定の動作を実行するための順序またはそのステップの順序は重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つまたはそれよりも多いステップまたは動作を同時に実行することができる。
本明細書の様々な場所で、構成成分またはその特徴は、群または範囲で開示される。記載は、そのような群および範囲のメンバーのどの個々の下位組合せも含むことが特に意図されている。他の例として、１から２０の範囲内の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０を個々に開示することを特に意図する。
本明細書の中のあらゆる例、または例示的な言葉、例えば「などの」または「を含む」の使用は、本発明を単により良く例示するものであり、特許請求されていない限り本発明の範囲を限定するものではない。明細書の中のいかなる言葉も、請求されていないいかなる要素も本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。
一般的な事項として、百分率を指定している組成物は、特記しない限り重量による。
用語「タンパク質」は、少なくとも２つのアミノ酸残基を含むペプチド鎖を含む分子、または２つまたはそれより多くのそのような分子を含む複合体を指す。ペプチド鎖は分枝状もしくは非分枝状であってよいか、線状または環状であってよく、アセチル化、アミド化、アミノエチル化、ビオチン化、カルバミル化、カルボニル化、シトルリン化、脱アミド、脱イミン、脱離化（ｅｌｉｍｉｎｙｌａｔｉｏｎ）、グリコシル化、脂質化、メチル化、ペグ化、リン酸化、ＳＵＭＯ化またはその組合せによって改変することができる。タンパク質は、共有結合または非共有結合している１つまたは複数の非ペプチド基をさらに含むことができる。
本明細書で使用されるように、用語「栄養成分」は、本発明のスーパーグリーンブレンドの組成物（例えば、スーパーグリーンブレンド１〜４）に加えられる１つまたは複数の成分（複数可）を指し、それは、ヒトにおいて既知の有害な生理作用を有しないか、またはヒトの最適な生理および健康に有益であるか必要であることが知られている天然成分であってよい。例えば、スーパーグリーンブレンド１〜４に加えられる栄養成分は、プレバイオティック（例えば、イヌリン）、コラーゲンペプチド、脱グリシルリチン甘草（ＤＧＬ）、マシュマロ根、ビタミン（ビタミンＡ（例えば、レチニル形態）、ビタミンＤ３およびビタミンＣ、またはその組合せを限定されずに含む）、ミネラル、スピルリナ、クロレラ、ダルス、オオムギ草、アルファルファ汁濃縮物、コムギ草、ホウレンソウ葉、ケール葉、ビート根、バラの実、アサイの実、キイチゴの実、ブルーベリーの実、クコの実、コケモモ果実抽出物、緑茶の葉抽出物、イチョウ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ根、甘草根抽出物、オオアザミ抽出物、イラクサ根、ローヤルゼリー、ブドウ種子抽出物、ミツバチ花粉、マカ根、レイシキノコ、ロディオラ根、アシュワガンダ根および繊維（例えば、ヒマワリレシチン、リンゴ繊維または玄米糠）の任意の１つまたは複数であってよい。
本発明の実施は、例示目的のためにだけ本明細書に提示される上述の例からより完全に理解され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
以下の実施例は単に例示するものであり、本発明の範囲も内容も限定するものでは決してない。
（実施例１ プロバイオティック細菌株および真菌株による成熟バイオフィルムにおけるＣａｎｄｉｄａ Ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓフィラメント化の阻止）
この実施例では、病原性微生物Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓによって形成される混合種バイオフィルムを破壊（処置）するために、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（「プロバイオティック株」）を含む４つの非病原性微生物株（３つの細菌株および１つの真菌株）を含む組成物を使用した。
１株あたり概ね１０６ＣＦＵの出発細胞数を有するプロバイオティック株Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉを、５０ｍＬの滅菌円錐管の中の酵母用窒素ベース（ＹＮＢ）およびブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロス（ＹＮＢとＢＨＩブロスの比は１：１であった）で培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。概ね１０６ＣＦＵの出発細胞数を有するＢ．ｂｒｅｖｅを、５０ｍＬの滅菌円錐管の中のＹＮＢおよびＢＨＩブロス（ＹＮＢとＢＨＩブロスの比は１：１であった）の中で嫌気条件で培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間の細胞増殖の後、２つの培養物を混合し、次に１，５００ｇで５分間穏やかに遠心分離し、上清中のプロバイオティック株の一部を保持した。プロバイオティック株を含有する上清は次に管からデカントし、使用時まで−２０℃で保存した。
バイオフィルムは、シリコンエラストマ（ＳＥ）ディスクの上に形成させた。単一種（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓだけ）および混合種（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）接種材料を、前もってウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の中に２４時間浸したＳＥディスクを含有する１２ウェルプレートに加え、９０分間にわたり表面に接着させた。接着相の後、ディスクをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回すすいで、いかなる未接着細胞も除去し、１：１の濃度で４ｍＬのＹＮＢ／ＢＨＩ培地を含有する新しい１２ウェルプレートに次に置いた。次に、プレートを３７℃で２４時間インキュベートして、バイオフィルムを成熟させた。成熟相の後、バイオフィルムを取り出し、ＰＢＳで注意深くすすぎ、プロバイオティック含有上清を含有する新しい１２ウェルプレートに入れ、さらなる２４時間、３７℃でインキュベートした。
次に、ディスクを無菌のＰＢＳですすぎ、２％グルタルアルデヒドの中に４℃で２４時間置いた。固定後、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）のためにディスクを準備した。簡潔には、固定したディスクを１０分間、０．１Ｍカコジル酸ナトリウムでそれぞれ３回すすいだ。次に、ディスクを１％四酸化オスミウムの中に４℃で１時間置いた。四酸化オスミウムでの二次固定の後、ディスクを１０分間、０．１Ｍカコジル酸ナトリウムでそれぞれ３回再びすすぎ、４℃で一晩、酢酸ウラニルの中に置いた。ディスクを取り出し、それぞれ無菌水で５分間２回すすいだ後、２５、５０、７５、９５および１００％エタノールを使用して段階的エタノール脱水過程を通過させた。空気乾燥すると、脱水過程を完了するために試料を４８時間デシケータの中に置いた。脱水試料は、パラジウムで６０秒間スパッタコーティングし、Ｎｏｖａ ＮａｎｏＬａｂ２００ ＦＥＧ−ＳＥＭ／ＦＩＢ走査型電子顕微鏡により高真空モードで観察した。
単一種（図１Ａおよび１Ｂ）および三重混合種バイオフィルム（図２Ａおよび２Ｂ）において、プロバイオティック株によるバイオフィルムの処置は、フィラメント（Ｃａｎｄｉｄａ種の周知の病原性因子）を形成するＣａｎｄｉｄａの能力の低減につながった。データは、真菌のフィラメント化を抑制することによって、プロバイオティック株（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）がＣａｎｄｉｄａの病原性を低減することが可能であり、したがって、それらが上皮粘膜に侵入することを阻止することを実証した。
（実施例２ 非病原性細菌株および真菌株と酵素を含む組成物による病原性生物体を含むバイオフィルムの破壊）
この実施例では、病原性微生物Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓによって形成されるバイオフィルムを破壊するために、４つの非病原性微生物株Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（「プロバイオティック株」）および酵素の組成物を使用する。
プロバイオティック株は、実施例１に記載の通りに増殖させる。遠心分離の後に得られる上清または細胞ペレットから、プロバイオティック株を収集する。酵素（例えば、アミラーゼ）をペレットに加え、結果として生じる酵素含有組成物は、使用時まで−２０℃で保存する。組成物に加えられるアミラーゼは、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓアミラーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒアミラーゼおよび／またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅアミラーゼであってよい。
バイオフィルムは、実施例１に記載の通りに作製される。バイオフィルムの形成の後、ディスクをＰＢＳで２回すすいでいかなる未接着細胞も除去し、次に、４ｍＬのプロバイオティックス−酵素組成物を含有する新しい１２ウェルプレートに置いた。次に、プレートを３７℃で２４時間インキュベートし、その後バイオフィルムを取り出し、ＰＢＳによって注意深くすすぎ、２％グルタルアルデヒドの中に４℃で２４時間置く。固定の後、実施例１に記載の通りに、ディスクを走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）のために準備する。
混合種バイオフィルムへの非病原性細菌株および真菌株と酵素を含む組成物の添加は、広範な菌糸網を有する非常に大きな、高密度のプラークを生成する未処置の対照バイオフィルムと比較して、バイオフィルムの増殖の抑制で有効であると考えられる。
（実施例３ 処置に適する検査被験体を同定する方法）
この実施例は、検査被験体が本明細書に記載される剤形による処置に適するかどうかを同定する方法を記載する。
収集された試料から、非病原性細菌株および非病原性真菌株の数または密度を測定し、定量する。定量される非病原性細菌の例には、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅが含まれる。定量される非病原性真菌の例には、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅが含まれる。
次いで、候補被験体の試料中で定量される非病原性微生物の数または密度を、健康な被験体の対応する領域の対応する試料サイズ中の対応する生物体の数または密度と比較する。検査被験体からの試料中の生物体の１つの数または密度が健康な被験体の対応する領域に存在する対応する生物体の数または密度よりも小さい場合、「０」（ゼロ）のスコアが割り当てられる。逆に、検査被験体からの試料中の生物体の１つの数または密度が健康な被験体の対応する領域に存在する対応する生物体の数または密度と同じかまたはそれよりも大きい場合、「１」のスコアが割り当てられる。全ての生物体について８の累積スコア（すなわち、所与の試料において、試験された全ての細菌生物体および真菌生物体は対照試料におけるより高く、したがって、各々は「１」のスコアを割り当てられる）は、被験体を「均衡のとれた」マイクロバイオームを有すると同定する（図３）。同様に、７のスコアは、被験体を均衡のとれたマイクロバイオームを有すると同定する（図３）。対照的に、４〜６のスコアは、被験体を均衡のとれたマイクロバイオームと不均衡なマイクロバイオームの間の境界線上にある微生物叢を有すると同定し、０〜３のスコアは、被験体を「不均衡な」マイクロバイオームを有すると同定する（図３）。
検査被験体のスコアが０〜３であるならば、検査被験体は、１つまたは複数の非病原性細菌株、酵素および非病原性真菌株の組成物を含む剤形により、病原性細菌および病原真菌を含むバイオフィルムを破壊することによる処置のための適する候補として同定される。検査被験体のスコアが４〜６であるならば、検査被験体は、さらなる２〜６週間のさらなるモニタリングの後に、処置に適すると同定される。検査被験体のスコアが７〜８である場合、検査被験体は健康であり、本明細書に記載される組成物による処置に適していないと同定される。
（実施例４ バクテリオームおよびマイコバイオームに及ぼすプロバイオティック消費の作用）
この実施例では、スローフードコホート（ＳＦＣ）が本明細書でＢＩＯＨＭカプセル剤と呼ばれるプロバイオティックカプセル剤を受け、コホート被験体のバクテリオームおよびマイコバイオームプロファイルに及ぼす作用を分析した。１日１回投与のＢＩＯＨＭカプセル剤は、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、および約３，５００，０００，０００のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉを含有し、約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼと混合された、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコーティングされた粉末を含む。
４週間にわたり１日あたり１ＢＩＯＨＭカプセル剤を受ける前（ベースライン）および受けた後に、糞便試料をスローフードコホート（ＳＦＣ）（ｎ＝２１）から収集した。収集した試料は、イオン−トレント配列決定プラットホーム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して、それらの細菌群落のレベルについて分析した。各試料についてＢＩＯＨＭ前後のデータを分析して、正常ヒトマイクロバイオームプロジェクト被験体（ＮＨＭＰＳ）からの対応するデータと比較した（Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ （２０１２） ＮＡＴＵＲＥ ４８６：２０７−１４を参照）。バクテリオームおよびマイコバイオームの存在度プロファイルを作成し、主成分分析（ＰＣＡ）のためにＰａｒｔｅｋ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｕｉｔｅ（ｖ６．１１）にインポートした。所与の種または門についてｔ検定によって群を横断する変化を比較して、統計的有意性のレベルを計算した。ｐ値＜０．０５は、有意であると考えた。
バクテリオーム
処置の前に、図４に示すように、ＳＦＣの中の被験体は、ＮＨＭＰＳと比較して有意により低いレベルのＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ（ＢＩＯＨＭ前およびＢＩＯＨＭ後の両方）を有していた。Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門のレベルは、ベースライン時、ＮＨＭＰＳと比較してＳＦＣ被験体においてより高かった。ＳＦＣの中の被験体は、ＮＨＭＰＳと比較して有意により高いレベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ門（ＢＩＯＨＭ前およびＢＩＯＨＭ後の両方）を有していた。門Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ＴｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓおよびＶｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａは、収集時期にかかわりなく、全ての被験体において低い存在度で検出された。
処置後、ＳＦＣの中の被験体は、ＢＩＯＨＭカプセル剤を投与するとＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓ門の存在度の低減を示し、ここで、ＢＩＯＨＭ後の試料におけるレベルはＮＨＰＭＳのそれを反映していた。しかし、他の細菌門にわたって、処置の前と後の間で有意な変化は観察されなかった。
マイコバイオーム
処置の前に、図５に示すように、ＳＦＣの中の被験体は、ベースライン時にＮＨＭＰＳと比較して有意により低いレベルのＡｓｃｏｍｙｃｏｔａ門を有していた。ＳＦＣのＺｙｇｏｍｙｃｏｔａ門のレベルは、ベースライン時、ＮＨＭＰＳと比較して高かった。Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａの有意差は、ＮＨＭＰＳと比較してＳＦＣ被験体において観察されず、ＢＩＯＨＭ投与試料の前後とＮＨＭＰＳの間でＢａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａにおける統計的有意差は検出されなかった。
処置後、ＳＦＣの中の被験体は、ＢＩＯＨＭカプセル剤を投与すると、Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａレベルの増加を示した。さらに、この門の存在度は増加して、ＮＨＭＰＳのそれらに一致した（ｐ＞０．０５）。さらに、ＢＩＯＨＭカプセル剤の投与に続いて、Ｚｙｇｏｍｙｃｏｔａレベルの低減が観察された（ｐ＜０．０１）。この門の存在度は減少して、ＮＨＭＰＳのそれらに一致した（ｐ＞０．０５）。
（実施例５ プロバイオティック消費の際のＣａｎｄｉｄａ種およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓの改変）
この実施例では、コホート被験体のＣａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓのレベルに及ぼす処置の影響を決定するために、プロバイオティックカプセル剤を消費した実施例４のスローフードコホート（ＳＦＣ）を分析した。存在度プロファイルを作成し、主成分分析（ＰＣＡ）のためにＰａｒｔｅｋ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｕｉｔｅ（ｖ６．１１）にインポートした。
処置の前に、図６および図７に示すように、ベースライン時、ＳＦＣ被験体におけるＣａｎｄｉｄａ属およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ種のレベルは、ＮＨＭＰＳと比較して有意により高かった（それぞれ、ｐ＜０．０１９および＜０．０００１）。
処置後、ＳＦＣの中の被験体は、プロバイオティックカプセル剤の投与により、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓの両方の有意な低減を示した（それぞれ、ｐ＜０．０１および＜０．０００１）。実施例４および５に記載される結果は、（ｉ）Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ細菌門の存在度の低減は、ＮＨＭＰＳのそれを反映すること、（ｉｉ）ＮＨＭＰＳのそれらに一致するＡｓｃｏｍｙｃｏｔａレベルの増加、（ｉｉｉ）ＮＨＭＰＳのそれらに一致するＺｙｇｏｍｙｃｏｔａレベルの低減、ならびに（ｉｖ）Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．およびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの存在度の有意な低減を実証する。合わせて、結果は、プロバイオティック療法の使用が腸の真菌および細菌微生物叢を改変することを示す。
（実施例６ プロバイオティック細菌株および真菌株による単一種および混合種バイオフィルムの予防および処置）
この実施例では、単独で、ならびにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓとの混合種バイオフィルムとして増殖させた病原性微生物Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓによって形成されるバイオフィルムを処置するために、４つの非病原性微生物株（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ（「プロバイオティック株」）を含む３つの細菌株および１つの真菌株）を含有する組成物を使用した。
プロバイオティック株Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉを、５０ｍＬの滅菌円錐管の中の酵母用窒素ベース（ＹＮＢ）およびブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）ブロス（ＹＮＢとＢＨＩブロスの比は１：１であった）で培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。Ｂ．ｂｒｅｖｅを、５０ｍＬの滅菌円錐管の中のＹＮＢおよびＢＨＩブロス（ＹＮＢとＢＨＩブロスの比は１：１であった）の中で嫌気条件で培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間の細胞増殖の後、培養物を次に３，０００ｇで５分間遠心分離した。プロバイオティック培養上清を次にデカントし、０．２２ミクロンフィルターを使用して濾過滅菌した。生じた濾液は、使用時まで−２０℃で保存した。
バイオフィルムは、シリコンエラストマ（ＳＥ）ディスクの上に形成させた。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎを単独で、またはＥ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ接種材料と混合して、前もってウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の中に２４時間浸したＳＥディスクを含有する１２ウェルプレートに加え、９０分間にわたりＳＥディスクの表面に接着させた。
バイオフィルム形成の予防を分析するために、接着相の後、ディスクをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回すすいでいかなる未接着細胞も除去し、４ｍＬのプロバイオティック濾液を含有する新しい１２ウェルプレートに次に置いた。次に、プレートを３７℃で２４時間インキュベートして、バイオフィルムを成熟させた。
成熟バイオフィルムの処置を分析するために、上の接着相の後、一部のバイオフィルムディスクをＹＮＢ＋ＢＨＩ培地に移し、３７℃で２４時間成熟させた。成熟相の後、バイオフィルムを取り出し、ＰＢＳですすぎ、４ｍＬのプロバイオティック濾液を含有する新しい１２ウェルプレートに入れ、その後２４時間、３７℃でさらにインキュベートした。
バイオフィルムの処置の後、色素、コンカナバリンＡｌｅｘａ蛍光４８８コンジュゲートおよびＦＵＮ−１でディスクを染色した。次に、共焦走査型レーザ顕微鏡（ＣＳＬＭ）でディスクを観察した。別々のディスクを固定し、実施例１に記載のプロトコルに従って走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）のために準備した。ディスクは、Ｈｅｌｉｏｓ ＮａｎｏＬａｂ ６５０走査電子顕微鏡により高真空モードで観察した。
Ｃａｎｄｉｄａ出芽に及ぼす影響を分析するために、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの細胞をＹＮＢ培地に１８〜２０時間接種し、ハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ）で３回洗浄した。細胞を計数し、希釈して、細胞数５×１０５／ｍｌを得た。次に、円錐管の中の上の濃度の細胞にプロバイオティック濾液を加えた。プロバイオティック濾液のない細胞を、未処置の対照として使用した。円錐管を、３７℃で３時間インキュベートした。時間０で、および３０分間隔で、管を取り出してボルテックスにかけた。細胞懸濁物（１０μｌ）を各時点で移し、細胞を血球計で計数した。全細胞および出芽細胞（分芽胞子の直径より大きいかまたは等しい発芽管長と規定される）だけを計数した。３時間後にアッセイを中止し、出芽細胞パーセント（細胞総数あたりの出芽細胞）を各時点で計算した。各時点で細胞を観察するために、共焦走査型レーザ顕微鏡を使用した。全ての実験は、三連で実行した。
全てのデータの統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを使用して実行した。対応のないｔ検定を使用して、プロバイオティック処置群を対照の未処置群と比較した。≦０．０５のｐ値は、有意であると考えた。
結果：Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓバイオフィルム（ＣＴＥＳ）またはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓバイオフィルム（ＣＡＥＳ）の間の相互作用を調べるために、およびその相互作用が特異的であるかどうか決定するために、対照真菌Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎによって形成されるバイオフィルムを分析した。頑強なバイオフィルムを形成し、単独のＣ．ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓと比較してバイオフィルム厚さの有意な増加（ｐ≦０．０５）を示したＣＡＥＳまたはＣＴＥＳと異なり、ＴＣＥＳバイオフィルム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）は、単独のＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎと比較してバイオフィルム厚さの差を示さなかった（図８）。バイオフィルム厚さの差の観察された欠如は、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＴＥＳ）またはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＣＡＥＳ）の間の相互作用がＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓまたはＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ特異的である可能性を示唆した。したがって、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎと比較してＥ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓと混合したとき、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓは頑強なバイオフィルムを形成するようである。
ＣＳＬＭの下で観察したとき、プロバイオティック濾液の存在下で増殖させたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの単一種および三重混合種（ＣＡＥＳ）バイオフィルムは、接着相および成熟相の両方に関してバイオフィルムマトリクスの低減を実証した。さらに、プロバイオティック濾液に曝露させたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの単一種および三重混合種（ＣＡＥＳ）バイオフィルムの厚さは、接着および成熟相のそれぞれに関して未処置の対照と比較して有意に低減された（図９および１１；ｐ≦０．０５）。
ＣＳＬＭの下で観察したとき、プロバイオティック濾液の存在下で増殖させたＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの単一種および三重混合種（ＣＴＥＳ）バイオフィルムは、接着相および成熟相の両方に関して細胞外マトリクスが減少したバイオフィルム増殖の低減を実証した。さらに、プロバイオティック濾液に曝露させたＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの単一種および三重混合種（ＣＴＥＳ）バイオフィルムの厚さは、接着および成熟相のそれぞれに関して未処置の対照と比較して有意に低減された（図１０および１２；ｐ≦０．０５）。
ＳＥＭの下で観察したとき、顕微鏡写真は、未処置の対照（図１３Ａおよび１３Ｃ）と対照的に、プロバイオティック濾液の存在下で増殖させたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの単一種および三重混合種（ＣＡＥＳ）バイオフィルムが、接着相に関して細胞が破壊／変形したバイオフィルム増殖の低減を実証したことを確認した（図１３Ｂおよび１３Ｄ）。
ＳＥＭの下で観察したとき、顕微鏡写真は、未処置の対照（図１４Ａおよび１４Ｃ）と対照的に、プロバイオティック濾液の存在下で増殖させたＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの単一種および三重混合種（ＣＴＥＳ）バイオフィルムが、接着相に関してバイオフィルム増殖の低減を実証したことを確認した（図１４Ｂおよび１４Ｄ）。
出芽過程に及ぼすプロバイオティック濾液の影響を分析した後、ＣＳＬＭ画像は、未処置のＣ．ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓは頑強な菌糸を形成したが、プロバイオティック濾液への曝露がＣ．ａｌｂｉｃａｎｓまたはＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの発芽管の発育阻害をもたらしたことを示した。それらのそれぞれの対照と比較して、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓに関して、プロバイオティック濾液への３０分の曝露の後に発芽管形成パーセントの有意な低減があった（図１５および１６；ｐ≦０．０５）。プロバイオティック濾液は、対照と比較して、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ出芽パーセントに対して１２０分まで（図１５）、およびＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ出芽パーセントに対して９０分まで（図１６）有意な影響を及ぼした。
全体として、試験したプロバイオティックス（Ｓ．ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂ．ｂｒｅｖｅおよびＬ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）が、接着相（予防）および成熟相（処置）に関して、単一種としてまたはＥ．ｃｏｌｉおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓと組み合わせた混合種として増殖させたＣ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓのバイオフィルム増殖を低減させたことをデータは実証する。プロバイオティック濾液は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓおよびＣ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓの両方に関してＣａｎｄｉｄａの出芽を阻害し、成熟菌糸に発達しない発育阻害された発芽管を有していた。
（実施例７ 栄養素の吸収に及ぼすプロバイオティック処置の影響）
この実施例では、栄養素の吸収に及ぼすプロバイオティック処置の影響を決定するために、フィルターインサートモデルを使用した。ＢＩＯＨＭ（４つの非病原性微生物株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉと酵素の組成物）と呼ばれるプロバイオティックは、混合種バイオフィルムを破壊することが見出された。
図１７に示すように、腸管上皮細胞系（Ｃａｃｏ−２）を細胞数１．５×１０５／ｍｌの濃度でトランスウェルフィルターの頂端側に播種し、１０日間コンフルエントな単層を形成させた。次に、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉおよびＳｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓを含む混合種バイオフィルムを、腸管上皮細胞単層の上に形成させた。次に、栄養素（例えば、グルコース、デキストラン）をトランスウェルの中の培地に加えた。
腸管上皮細胞のビタミンＣ吸収に及ぼすＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液の影響を試験するために、ＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液およびビタミンＣを含有する通常の増殖培地を頂端チャンバに加え、６時間インキュベートした。対照ウェルは、ビタミンＣを含有する通常の増殖培地だけを受けた。次に、フィルターインサートの基部チャンバからのアリコートを取り出し、Ｌ−アスコルビン酸アッセイキット（Ａｂｎｏｖａ）を使用して、腸管上皮単層を通して吸収されたビタミンＣの量についてアッセイした。全ての試験は、四連で実行した。処置した試料と未処置の試料を比較するために、対応のないｔ検定を使用した。ｐ値＜０．０５は、有意であると考えた。
図１８に示すように、Ｃａｃｏ−２細胞単層の上に形成される混合種バイオフィルムのＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液による処置は、未処置の対照と比較してビタミンＣのより高い移行（吸収）をもたらした（平均±ＳＥ：ＢＩＯＨＭプロバイオティック処置および未処置のバイオフィルムでそれぞれ４４０．８μＭ／ｍｌ±９２．２２μＭ／ｍｌおよび１８７．３μＭ／ｍｌ±５４．５５μＭ／ｍｌ、ｐ値＝０．０５５）。
腸管上皮細胞のタンパク質吸収に及ぼすＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液の影響を試験するために、ＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液およびカゼインタンパク質を含有する通常の増殖培地を頂端チャンバに加え、６時間インキュベートした。対照ウェルは、カゼインタンパク質を含有する通常の増殖培地を受けた。腸管上皮細胞単層の上にバイオフィルムが形成されていない追加のウェルの頂端チャンバに、ＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液を含むまたは含まない同じ増殖培地を加えた。次に、フィルターインサートの基部チャンバからのアリコートを取り出し、蛍光定量アッセイ（Ｑｕｂｉｔ）を使用して、腸管上皮単層を通して吸収されたカゼインタンパク質の量についてアッセイした。処置および未処置試料を比較するために、チューキー事後検定による一元配置ＡＮＯＶＡを使用した。ｐ値＜０．０５は、有意であると考えた。
図１９および表６に示すように、Ｃａｃｏ−２細胞単層の上に形成された混合種バイオフィルムのＢＩＯＨＭプロバイオティック濾液による処置は、未処置の対照と比較してカゼインタンパク質のより高い移行（吸収）をもたらした（ｐ値＝０．０００８）。さらに、バイオフィルムのないＣａｃｏ−２細胞単層のＢＩＯＨＭ濾液による処置は、未処置の対照と比較してカゼインタンパク質のより高い移行（吸収）をもたらした（ｐ値＜０．０００１）。
Figure 2021517140
（実施例８ プロバイオティック組成物を含む焼いた物品の調製方法）
この実施例では、焼いた後にプロバイオティック微生物株が生存可能なままであるかどうか決定するために、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅおよびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉを含む４つの非病原性微生物株と酵素アミラーゼを含む組成物（合わせて「プロバイオティック」と呼ばれる）を、パンミックスに加えた。
パン一個を、以下の通りに調製した：表５に示す生物体および酵素の相対量を含有する４８４ｍｇのプロバイオティックを、４５４ｇの市販のパンミックスに加えた。パンおよびプロバイオティックの混合物を次に混合ボウルに注ぎ、提案された量の水と合わせた。混合物が滑らかになるまで、組合せを完全に混合した。油で軽くコーティングされたローフパンに混合物を注ぎ、その後暖かい場所に１５〜３０分間放置してから焼いた。次に、パン混合物を３５０°Ｆのオーブンで４５〜５０分間焼いた。焼いた後、パンを冷却させた。
焼いたパンの中のプロバイオティック微生物株の生存度を試験するために、コルクボーラーを使用して３つのコア試料をパンの塊からとった。いかなる外部細菌の混入も排除するために、パンの表層を取り除いて１０ｍｍコア試料を試験した。各試料を次に計量し、ストマッカーを高い設定で２分間使用して１６ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の中でホモジナイズした。各ホモジネートの１０倍の段階希釈を作製し、その後異なるペトリ皿の上に平板培養した。細菌培養物は、好気的および嫌気的条件でブレインハートインフュージョン寒天培地の上で増殖させ、酵母培養物はポテトデキストロース寒天培地の上で増殖させた。３５℃で４８時間のインキュベーションの後、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を計数した。
図２０に示すように、好気性細菌、嫌気性細菌および酵母は、９．３３±０．１、９．３７±０．１および５．０±０．１２の平均ｌｏｇ ＣＦＵ／ｇ±ＳＤをそれぞれ実証した。合計で、２３．７／ｇの平均ｌｏｇ ＣＦＵ（４，６００，０００，０００ＣＦＵ／コアと同等）がパンから回収された。プロバイオティックの中の微生物株が３５０°Ｆでのベーキングを生き延びたことを、結果は実証する。
（実施例９ 腸炎症および／または腸管ディスバイオシスを有する被験体における上昇したレベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａの低減）
この実施例では、表７に記載の通り、スーパーグリーンブレンド１は、腸管ディスバイオシスおよび炎症に関連すると考えられている高レベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａを有する被験体に投与されるか、被験体によって消費される。Ｍａｎｄａｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５， ＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＥＣＯＬＯＧＹ ＩＮ ＨＥＡＬＴＨ ＆ ＤＩＳＥＡＳＥ ２６：２７６６３）によると、個体における特定の門（例えば、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）の存在度またはレベルは、その個体に存在する異なる門の存在度に対して計算される。そのような個体に存在する正常レベルを決定するために、門の平均の相対的存在度は、健康な集団において計算される。これに関し、健康な個体におけるＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高１０％を一般的に占める。
Figure 2021517140
（実施例１０ ＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの均衡のとれた比）
この実施例では、表８に記載の通り、スーパーグリーンブレンド２は、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓを増加させることによってＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの間の十分に洗練された均衡を育成するために、被験体に投与されるか、被験体によって消費される。ヒト腸微生物叢におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓより約１．８倍高いＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの相対的な存在度は、十分に洗練された均衡を構成する。
Figure 2021517140
（実施例１１ 正常レベルと比較して上昇したレベルのＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓの低減）
この実施例では、表９に記載の通り、スーパーグリーンブレンド３は、睡眠障害に関連すると考えられている高レベルのＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓを有する被験体に投与されるか、被験体によって消費される。例えば、健康な個体におけるＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高約３８％を一般的に占め、全ての他の門の３８％より高い相対的な存在度は、高レベルを構成する。植物ベースのタンパク質補助食品（例えば、エンドウ豆タンパク質）は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの増加を支え、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓのレベルを調節するために加えられる。
Figure 2021517140
（実施例１２ 正常レベルと比較して上昇したレベルのＣａｎｄｉｄａの低減
この実施例では、表１０に記載の通り、スーパーグリーンブレンド４は、腸管ディスバイオシスおよび炎症に関連すると考えられている上昇したレベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａを有する被験体に投与されるか、被験体によって消費される。健康な個体におけるＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａレベルの相対的な存在度は、腸に存在する全ての他の門の最高約１０％および５％をそれぞれ一般的に占める。表１１に掲載されるビタミンおよびミネラルならびに／または表１２に掲載される果実および野菜のブレンドは、上昇したレベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａを有する被験体への投与または被験体による消費のために、スーパーグリーンブレンド４（表１０を参照）と組み合わせることができる。
Figure 2021517140
Figure 2021517140
Figure 2021517140
参照による組込み
本明細書で言及される特許および科学文書の各々の全開示は、ここにおいて参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱しない範囲で他の具体的な形で具現化することができる。したがって、上の実施形態は、本明細書に記載される発明を限定するものでなく、あらゆる点で例示的であると考えるべきである。本発明の範囲は、したがって、前出の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の同等の意味および範囲に入る全ての変更は、それらの中に包括されるものである。

Claims (90)

  1. 被験体において栄養素の吸収を改善する方法であって、（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含む、方法。
  2. 被験体において栄養素の吸収を改善する方法であって、（ｉ）単離された非病原性真菌株および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物と組み合わせた、栄養素を含む組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含む、方法。
  3. 前記栄養素がタンパク質である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記栄養素がビタミンである、請求項１または２に記載の方法。
  5. 前記組成物の前記被験体による前記消費または前記被験体への前記投与が、前記プロバイオティック組成物の前記消費または前記投与と同時である、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記組成物の前記被験体による前記消費または前記被験体への前記投与が、前記プロバイオティック組成物の前記消費または前記投与の後または前である、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 栄養素を含む前記組成物が、前記栄養素および前記プロバイオティック組成物の両方を含む、請求項２から５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 栄養素を含む前記組成物が、前記プロバイオティック組成物を含まない、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記プロバイオティック組成物が凍結乾燥または噴霧乾燥されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記プロバイオティック組成物が被験体におけるバイオフィルムを破壊することが可能な酵素をさらに含む、請求項１から７および９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記酵素が、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記酵素が、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉアミラーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒアミラーゼおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅアミラーゼからなる群より選択されるアミラーゼである、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 前記プロバイオティック組成物が、約１００から約５，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約２００から約４，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約３００から約２，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、または約４００から約１，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む、請求項１から７および９から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記組成物が約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記プロバイオティック組成物が少なくとも２つの異なる非病原性細菌株を含む、請求項１から７および９から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記プロバイオティック組成物が３つの異なる非病原性細菌株を含む、請求項１から７および９から１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉから選択される、請求項１から７および９から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２から選択される、請求項１から７および９から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記非病原性真菌株が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．およびＰｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒから選択される、請求項１から７および９から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記非病原性真菌株がＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記プロバイオティック組成物が顆粒剤、ペレット剤または散剤として製剤化されている、請求項１から７および９から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記プロバイオティック組成物が、約１０，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００から約４０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００から約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の前記非病原性細菌株（複数可）を含む、請求項１から７および９から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記プロバイオティック組成物が、約１，０００，０００，０００から約１０，０００，０００，０００、約２，０００，０００，０００から約８，０００，０００，０００、約３，０００，０００，０００から約６，０００，０００，０００コロニー形成単位の前記非病原性真菌株（複数可）を含む、請求項１から７および９から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記プロバイオティック組成物が、約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００コロニー形成単位のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、および約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む、請求項１から７および９から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 焼いた食品であって、その種の平均的な焼いた食品より単位重量あたり少なくとも２５％多くのタンパク質、ならびに（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物を含む、焼いた食品。
  27. 前記プロバイオティック組成物が、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼから選択される酵素をさらに含む、請求項２６に記載の焼いた食品。
  28. 栄養素と、（ｉ）単離された非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された非病原性細菌株を含むプロバイオティック組成物とを含む飲料品。
  29. 前記栄養素がタンパク質である、請求項２８に記載の飲料品。
  30. 前記栄養素がビタミンである、請求項２８に記載の飲料品。
  31. 前記プロバイオティック組成物が、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼから選択される酵素をさらに含む、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の飲料品。
  32. 少なくとも５％のタンパク質を含む、請求項２８、２９または３１に記載の飲料品。
  33. 前記プロバイオティック組成物が、少なくとも２つの異なる非病原性細菌株を含む、請求項２６から２７のいずれか一項に記載の焼いた食品または請求項２８から３２のいずれか一項に記載の飲料品。
  34. 前記プロバイオティック組成物が３つの異なる非病原性細菌株を含む、請求項２６から２７のいずれか一項に記載の焼いた食品または請求項２８から３２のいずれか一項に記載の飲料品。
  35. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉから選択される、請求項２６から２７もしくは３３から３４のいずれか一項に記載の焼いた食品または請求項２８から３２もしくは３３から３４のいずれか一項に記載の飲料品。
  36. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２から選択される、請求項２６から２７もしくは３３から３５のいずれか一項に記載の焼いた食品または請求項２８から３２もしくは３３から３５のいずれか一項に記載の飲料品。
  37. 前記非病原性真菌株が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．およびＰｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒからなる群より選択される、請求項２６から２７もしくは３３から３６のいずれか一項に記載の焼いた食品または請求項２８から３２もしくは３３から３６のいずれか一項に記載の飲料品。
  38. 前記非病原性真菌株がＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ４８である、請求項３７に記載の焼いた食品または請求項３７に記載の飲料品。
  39. 前記タンパク質が、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、卵タンパク質、動物筋タンパク質、魚類タンパク質、玄米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、アサタンパク質、クランベリータンパク質およびアーティチョークタンパク質から選択される、請求項３に記載の方法、請求項２６に記載の焼いた食品、または請求項２９に記載の飲料品。
  40. 前記ミルクタンパク質がカゼインである、請求項３９に記載の方法、請求項３９に記載の焼いた食品、または請求項３９に記載の飲料品。
  41. 前記タンパク質がタンパク質加水分解物である、請求項３９もしくは４０に記載の方法、請求項３９もしくは４０に記載の焼いた食品、または請求項３９もしくは４０に記載の飲料品。
  42. タンパク質が単離および／または精製されたタンパク質である、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の方法、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の焼いた食品、または請求項３９から４１のいずれか一項に記載の飲料品。
  43. 被験体における栄養素の吸収の改善に使用するための組成物であって、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株、および（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株を含む、組成物。
  44. 凍結乾燥または噴霧乾燥されている、請求項４３に記載の使用のための組成物。
  45. 少なくとも２つの異なる非病原性細菌株を含む、請求項４３から４４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  46. ３つの異なる非病原性細菌株を含む、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  47. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍおよびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉから選択される、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  48. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２から選択される、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  49. Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２を含む、請求項４８に記載の使用のための組成物。
  50. 前記非病原性真菌株が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．およびＰｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒから選択される、請求項４３から４９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  51. 前記非病原性真菌株がＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８である、請求項５０に記載の使用のための組成物。
  52. 被験体におけるバイオフィルムを破壊することが可能な酵素をさらに含む、請求項４３から５１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  53. 前記酵素が、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼからなる群より選択される、請求項５２に記載の使用のための組成物。
  54. 前記酵素が、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓアミラーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉアミラーゼ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒアミラーゼおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅアミラーゼからなる群より選択されるアミラーゼである、請求項５３に記載の使用のための組成物。
  55. 約１００〜約５，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約２００〜約４，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、約３００〜約２，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼ、または約４００〜約１，０００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  56. 約５００ＳＫＢ単位のアミラーゼを含む、請求項５５に記載の使用のための組成物。
  57. カプセル剤の中に位置する、請求項４３から５６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  58. 経口剤形の中にある、請求項４３から５７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  59. 顆粒剤、ペレット剤または散剤として製剤化されている、請求項４３から５８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  60. コーティングされた散剤として製剤化されており、必要に応じて、コーティングされた散剤として製剤化されている前記組成物が、バイオフィルムを破壊することが可能な酵素とさらに組み合わされている、請求項４３から５１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  61. 前記散剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされている、請求項６０に記載の使用のための組成物。
  62. 前記カプセル剤が約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの前記組成物を含む、請求項５７から６１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  63. 前記カプセル剤が約７００ｍｇの前記組成物を含む、請求項６２に記載の使用のための組成物。
  64. 約１０，０００，０００，０００〜約４０，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００〜約４０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００〜約４０，０００，０００，０００、約１０，０００，０００，０００〜約３０，０００，０００，０００、約１５，０００，０００，０００〜約３０，０００，０００，０００、約２０，０００，０００，０００〜約３０，０００，０００，０００コロニー形成単位の前記非病原性細菌株（複数可）を含む、請求項４３から６３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  65. 約１，０００，０００，０００〜約１０，０００，０００，０００、約２，０００，０００，０００〜約８，０００，０００，０００、約３，０００，０００，０００〜約６，０００，０００，０００コロニー形成単位の前記非病原性真菌株（複数可）を含む、請求項４３から６４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  66. 約１５，０００，０００，０００コロニー形成単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ、約１０，０００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、約３，５００，０００，０００コロニー形成単位のＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉおよび約１，５００，０００，０００コロニー形成単位のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓを含む、請求項４３から６５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  67. 前記栄養素がタンパク質である、請求項４３から６６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  68. 前記タンパク質が、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、卵タンパク質、動物筋タンパク質、魚類タンパク質、玄米タンパク質、エンドウ豆タンパク質、アサタンパク質、クランベリータンパク質およびアーティチョークタンパク質から選択される、請求項６７に記載の使用のための組成物。
  69. 腸の炎症および／または腸管ディスバイオシスの処置を必要とする被験体において腸の炎症および／または腸管ディスバイオシスの処置に使用するための組成物であって、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株；（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株；（ｉｉｉ）少なくとも１つの消化酵素；および（ｉｖ）栄養成分を含む、組成物。
  70. 前記栄養成分が、イヌリン、コラーゲンペプチド、脱グリシルリチン甘草（ＤＧＬ）、マシュマロ根、ブドウ種子抽出物、ショウガ、ビタミンおよびその任意の組合せから選択される、請求項６９に記載の使用のための組成物。
  71. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２から選択される、請求項６９および７０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  72. 前記非病原性真菌株が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．およびＰｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒから選択される、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  73. 前記非病原性真菌株がＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８である、請求項７２に記載の使用のための組成物。
  74. 前記酵素が、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼから選択される、請求項６９から７３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  75. 前記ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＤ３から選択される、請求項７０から７４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  76. 腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとることを必要とする被験体の腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとるのに使用するための組成物であって、（ｉ）単離された生存可能な非病原性真菌株；（ｉｉ）単離された生存可能な非病原性細菌株；（ｉｉｉ）少なくとも１つの消化酵素；および（ｉｖ）栄養成分を含む、組成物。
  77. 前記栄養成分が、イヌリン、エンドウ豆タンパク質、ビタミンおよびその任意の組合せから選択される、請求項７６に記載の使用のための組成物。
  78. 前記非病原性細菌株が、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ ＬＢ ２０、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ Ｓ ４６およびＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＲＰ ３２から選択される、請求項７６および７７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  79. 前記非病原性真菌株が、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｔｅｓ ｓｐ ＨＺ１７８、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂａｙａｎｕｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｂｕｒｔｏｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｊａｄｉｎｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｕｄｒｉａｖｚｅｖｉｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｎｙｃｈｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．およびＰｉｃｏａ ｊｕｎｉｐｅｒから選択される、請求項７６から７８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  80. 前記非病原性真菌株がＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ＳＢ ４８である、請求項７９に記載の使用のための組成物。
  81. 前記酵素が、アミラーゼ、セルラーゼ、ヘミセルラーゼ、リゾチーム、ペクチナーゼ、ＤＮアーゼＩ、セラチアペプチダーゼまたはセラチオペプチダーゼ、ヘミセルラーゼ／ペクチナーゼ複合体、β−１，３−グルカナーゼ、酸性プロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼ、グルコアミラーゼ、エンドグルカナーゼ、キシラナーゼ、リパーゼ、リゾチーム、プロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）、キトサナーゼ、ブロメライン、パパイン、キーウィプロテアーゼアクチニジ、植物由来のプロテアーゼおよびフィターゼから選択される、請求項７６から８０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  82. 腸の炎症の処置を必要とする被験体において腸の炎症を処置する方法であって、請求項６９から７５のいずれか一項に記載の組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含み；前記被験体は前記腸の炎症のない被験体と比較して高レベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよび低レベルのＣａｎｄｉｄａを有する、方法。
  83. 腸の炎症の処置を必要とする被験体において腸の炎症を処置する方法であって、請求項６９から７５のいずれか一項に記載の組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含み；前記被験体は前記腸の炎症のない被験体と比較して高レベルのＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａおよびＣａｎｄｉｄａを有する、方法。
  84. 腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとることを必要とする被験体の腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとる方法であって、請求項７６から８１のいずれか一項に記載の組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含み；前記被験体は、健康または正常なＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓレベルを有する被験体と比較して上昇したレベルのＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓに基づいてＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓの比の不均衡を有する、方法。
  85. 腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとることを必要とする被験体の腸の中のＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓとＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓのレベルの均衡をとる方法であって、請求項７６から８１のいずれか一項に記載の組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含み；前記被験体は、健康または正常なＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓレベルを有する被験体と比較して上昇したレベルのＦｉｒｍｉｃｕｔｅｓを有する、方法。
  86. 腸における異常なバイオフィルム形成に伴う状態の改善を必要とする被験体の腸における異常なバイオフィルム形成に伴う状態を改善する方法であって、請求項４３から８１のいずれか一項に記載の組成物の前記被験体による消費または前記被験体への投与を含む、方法。
  87. 前記状態が胃腸管疾患または障害である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記胃腸管疾患または障害が、高アンモニア血症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、肝硬変と関連した肝性脳症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および過敏性腸疾患から選択される、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記胃腸管疾患または障害が、結腸の疾患または障害である、請求項８７に記載の方法。
  90. 前記結腸の疾患または障害が炎症性応答に関連する、請求項８９に記載の方法。
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