JP2021516671A - 滲出型加齢性黄斑変性の治療のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) Br J Ophthalmol 98:1144−1167)。これらの治療は、最良矯正視力(BCVA)に対していくらかの効果を有するが、それらの効果は、視力の回復及び期間において限定的である(Schmidt−Erfurth、上に引用される、2014, AAO PPP (2015) Preferred Practice Patterns: Age Related Macular Degeneration. American Academy of Ophthalmology)。
薬品局(FDA)が承認するものである(2006年に最初にFDAが承認する)。毎月のラニビズマブまたは毎月/8週ごとのアフリベルセプトのいずれかによる長期間の治療は、視力喪失の進行を遅らせ、かつ視力を改善する場合があるが、これらの治療のいずれも血管新生の再帰を阻止しない(Brown et al (2006)N Engl J Med,355:1432−44;Rosenfeld et al.,(2006)N Engl J Med 355:1419 31;Schmidt−Erfurth,2014,上に引用される)。疾患の悪化を阻止するために、各々は再度投与する必要がある。繰り返し治療への必要性は、患者に追加リスクが発生する可能性があり、患者と臨床医との両方にとって不便である。
(a)抗hVEGF Fabの発現コンストラクトに隣接する、AAVの末端逆位配列(複数可)(ITR(複数可));(b)抗hVEGF Fabをコードする導入遺伝子の眼における発現を導くトリβアクチンプロモーターまたはユビキチンCプロモーターを含む制御性因子を有する発現コンストラクト;ならびに(c)抗hVEGF Fabの重鎖及び軽鎖をコードする導入遺伝子であって、各々の鎖がそのアミノ末端へと付加された異種性リーダー配列を有し、ここで重鎖及び軽鎖のコード配列が、重鎖及び軽鎖のポリペプチドの別個の産生を確かにするために、「切断可能」なペプチドリンカーのコード配列またはIRES(配列内リボソーム進入部位)によって分離されており、ポリアデニル化シグナルを有する、導入遺伝子。生じる導入遺伝子発現産物は、Fab重鎖に通常見出されるものに加えて、アミノ酸残基を含んでもよい。
列が使用される。例に示すように、これらは、AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv1.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv2.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv3.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv4.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv5.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv6.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv7.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv8.rBG;AAV2/8.CB7.CI.VEGFv9.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv10.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv11.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv12.rBG;AAV2/8.CB7.CI.aVEGFv13.rBGを含み得るが、これらに限定されない。
Fab導入遺伝子産物と呼ぶ。この導入遺伝子産物をコードするコンストラクトにおいて、用語aVEGFに続く数字表示、例えばaVEGFv1、aVEGFv2、aVEGFv3からaVEGFv13までは、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖のオープンリーディングフレームのための配列をコードする異なる核酸を指す。
ターが発現する抗VEGF Fabは、リンカー処理の結果として、重鎖がそのC末端に0、1つ、2つ、3つ、または4つのアミノ酸を有する、Fabの異質性の集合であり得る。さらに、軽鎖及び重鎖の各々は、宿主細胞の機構によって成熟タンパク質からリーダーペプチドを処理して除去する適切な細胞分画へと新生ペプチドを誘導する、異種性リーダーペプチドを含む。さらにその他の実施形態では、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のさらなるアミノ酸が存在し得る。ある実施形態では、抗VEGF Fabは、HCまたはLCのリーダー配列をまったく含まない。例えば、配列番号33を参照されたい。
VH鎖に残る。軽鎖のリーダー配列が配列番号41のnt2830〜2889にコードされ、VLのORFが配列番号41のnt2890〜3210に提示され、CLのORFが配列番号41のnt3211〜3231に位置する。
ー配列及び抗VEGF軽鎖コード配列、(h)ポリAシグナル、ならびに(i)AAVの3’ITRを含む。
via Intravitreal Delivery Using Novel,Capsid−Mutated AAV Vectors,PLoS One.2013;8(4):e62097.Published online 2013 Apr 26
に記載されるような、Y447F、Y733F、及びT494V変異(「AAV8(C&G+T494V)」及び「rep2−cap8(Y447F+733F+T494V)」とも呼ばれる)を有し得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるMowat et al,Tyrosine capsid−mutant AAV vectors for gene delivery to the canine retina from a subretinal or intravitreal approach,Gene Therapy 21,96−105(January 2014)を参照されたい。別の実施形態では、AAVカプシドは、AAV8カプシドであり、優先的に双極細胞を標的とする。参照により本明細書に組み込まれるWO2014/024282を参照されたい。
ングされている任意のウイルスゲノム配列が複製欠損である、すなわちそれらが子孫ビリオンを生成することができないが、標的細胞に感染する能力を残しているものを指す。ある実施形態では、ウイルスベクターのゲノムは、複製に必要な酵素をコードする遺伝子を含まないが(ゲノムは、人工ゲノムの増幅及びパッケージングに必要なシグナルに隣接された対象の導入遺伝子のみを含む「弱いもの」であるように改変され得る)、これらの遺伝子は作製の間供給され得る。したがって、子孫ビリオンによる複製及び感染が、複製に必要なウイルス酵素の存在下を除いて起こらないので、それは遺伝子療法における使用について安全であるとみなされる。
rAAV8.aVEGF製剤は、水性溶液に懸濁された有効量のrAAV8.aVEGFベクターを含む懸濁液である。ある実施形態では、懸濁液は、任意に、界面活性剤及び/または他のビヒクルと共に、緩衝食塩水を含む。緩衝食塩水は、典型的には、生理学的に適合可能な塩または塩の混合物を含み、例えばリン酸緩衝生理食塩水、塩化ナトリウム、またはそれらの混合物である。
et al,Hu Gene Therapy Methods,Hum Gene Ther Methods 2014 Apr;25(2):115−25.doi:10.1089/hgtb.2013.131.Epub 2014 Feb 14に記載されるように、oqPCRまたはデジタル液滴PCR(ddPCR)によって測定されるとき、例えば、約1×108GC/眼〜約7×1012GC/眼、または約5×109GC/眼〜約1×1011GC/眼、または約1010GC/眼または約を含み得る。
Methods 2014 Apr;25(2):115−25.doi:10.1089/hgtb.2013.131.Epub 2014 Feb 14に記載されるように、oqPCRまたはデジタル液滴PCR(ddPCR)によって測定されるとき、少なくとも1×1011またはそれ以上のゲノムコピー(GC)/mL、例えば約1×1013GC/mLを含む懸濁液である。ある実施形態では、ベクターは、180mMの塩化ナトリウム、10mMのリン酸ナトリウム、0.001%のポリオキサマー188を含むpH7.3の水性溶液中に懸濁される。製剤は、ヒト対象における使用に好適であり、網膜下に投与される。
US16/65976、及びその優先権書類である2016年4月13日に出願された米国特許出願第62/322,098号及び、2015年12月11日に出願され、「Scalable Purification Method for AAV8」と題する同第62/266,341号に記載されるプロセスを用いて空のカプシドから精製される。手短に、rAAV作製細胞培養の清澄にし、濃縮された上清から、ゲノム含有rAAVベクター粒子を選択的に捕捉及び単離する2ステップの精製スキームが記載される。プロセスは、高塩濃度で実施する親和性捕捉法、続いて高pHで実施するアニオン交換樹脂法を用い、rAAV中間体を実質的に含まないrAAVベクター粒子をもたらす。
9293)。次いで、一次抗体に結合し、一次抗体との結合を検出するための手段を含む二次抗体、より好ましくは、それに共有結合した検出分子を含む抗IgG抗体、最も好ましくは、西洋ワサビペルオキシダーゼに共有結合したヤギ抗ウサギIgG抗体が使用される。結合を検出する方法は、一次抗体と二次抗体との間の結合を半定量的に測定するために使用され、好ましくは、放射性同位体放出、電磁放射、または比色変化を検出することのできる検出方法であり、最も好ましくは、化学発光検出キットである。例えば、SDS−PAGEのために、カラム画分からの試料を採取でき、還元剤(例えば、DTT)を含むSDS−PAGEローディング緩衝液中で加熱でき、カプシドタンパク質は、プレキャストの勾配ポリアクリルアミドゲル(例えば、Novex)上で分析される。製造者の取扱説明書に従ってSilverXpress(Invitrogen、CA)を用いる銀染色を実施してもよい。ある実施形態では、カラム画分におけるAAVベクターゲノム(vg)の濃度は、定量的リアルタイムPCR(Q−PCR)によって測定することができる。試料を希釈してDNase I(または、別の好適なヌクレアーゼ)によって切断して外来性DNAを除去する。ヌクレアーゼの不活化後、試料をさらに希釈して、プライマーとプライマー間のDNA配列に特異的なTaqMan(商標)蛍光発生プローブを用いて増幅する。所定のレベルの蛍光に到達するのに必要とされるサイクル数(閾値サイクル、Ct)は、Applied Biosystems Prism 7700 Sequence Detection Systemにおいて各々の試料について測定される。AAVベクターに含まれるものと同一の配列を含むプラスミドDNAは、Q−PCR反応において標準曲線を作成するのに利用される。試料から得られるサイクル閾値(Ct)の値は、それをプラスミド標準曲線のCt値に対して標準化することによって、ベクターゲノムの力価を測定するのに使用される。デジタルPCRに基づく評価項目アッセイもまた使用できる。
Apr;25(2):115−25.doi:10.1089/hgtb.2013.131.Epub 2014 Feb 14を参照されたい。
rAAV8.aVEGFベクターは、図9に示されるフローチャートに示されるように製造できる。手短に、細胞(例えばHEK293細胞)は、好適な細胞培養系において増
殖され、ベクター生成のためにトランスフェクトされる。次いで、rAAV8.aVEGFベクターは、採取され、濃縮され、精製され、バルクベクターを調製することができ、次いでこれは、下流のプロセスにおいて充填され、完成される。本明細書に記載の遺伝子療法ベクターを製造する方法は、遺伝子療法ベクターの作製に使用されるプラスミドDNAの生成、ベクターの生成、及びベクターの精製などの当該技術分野において周知の方法を含む。一部の実施形態では、遺伝子療法ベクターはAAVベクターであり、生成されるベクターは、AAVゲノム及び対象の遺伝子をコードするAAVシスプラスミド、AAVのrep及びcap遺伝子を含むAAVトランスプラスミド、ならびにアデノウイルスヘルパープラスミドである。ベクター生成プロセスは、細胞培養の開始、細胞の継代、細胞の播種、プラスミドDNAの細胞へのトランスフェクション、トランスフェクション後の無血清培地への培地交換、ならびにベクター含有細胞及び培地の採取などの方法のステップを含み得る。採取されたベクター含有細胞及び培地は、粗細胞採取物として本明細書において言及される。
治療の候補である患者は、血管新生加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫(RVO)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、糖尿病性網膜症(非増殖性糖尿病性網膜症(NPDR)、DMEを有する患者における増殖性糖尿病性網膜症(PDR)、糖尿病性黄斑浮腫を有する患者における糖尿病性網膜症を有するものを含む。これらの患者は、本明細書に記載のようなAAV8.aVEGF組成物による網膜下治療に特によく適している。
クト・小柳・原田症候群、前部虚血性視神経症、嚢胞様黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫、特発性類嚢胞黄斑浮腫、特発性黄斑毛細血管拡張症、コーツ病(滲出性網膜炎もしくは網膜毛細血管拡張症としても知られるコーツ病)、緑内障、血管新生緑内障、ステロイド誘発緑内障、高眼圧症、緑内障手術、創傷治癒の制御、ブドウ膜黒色腫、ブドウ膜炎、放射線黄斑障害、模様ジストロフィー、放射線網膜症、放射線壊死、ヒッペル病、フォンヒッペル−リンダウ症候群、眼内炎、視神経脊髄炎スペクトル障害、翼状片、原発性翼状片(原発性翼状片手術のための補助的治療法を含む)、再発性翼状片、網膜ドルーゼン、眼腫瘍、眼球内黒色腫、白内障、角膜移植不全、線維柱帯切除術、脂肪性角膜症、全層角膜移植術、疱疹性角膜症、酒さ、網膜血管腫、腎血管性疾患、視覚障害、増殖性硝子体網膜症、虹彩血管新生(NV)、角膜NV、パンヌスを含む、毛様体扁平部炎サルコイド、またはイールズ病を有するものを含む。
状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、再発癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、肉腫、小児横紋筋肉腫、小児血管腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性、胃癌、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌(腎臓(腎細胞)癌)、原発不明癌、小児原発不明癌、小児には希少ながん、尿管及び腎盂、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮平滑筋肉腫、腟癌、血管腫瘍、外陰癌、ウィルムス腫瘍及びその他の小児腎腫瘍、腹部腫瘍(腺癌、肝細胞、乳頭状漿液ミュラー、ラパチニブ、大腸、卵巣、卵管、腹膜の癌/新生物/癌腫/腫瘍)、リンパ増殖性疾患、小腸癌、聴神経腫瘍(例えば、前庭神経鞘腫、神経線維腫症2型)、急性骨髄性白血病、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、頭頚部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、肉腫、神経芽細胞腫、進行癌、女性性器の悪性新生物、転移性または切除不能な固形腫瘍、悪性星状細胞腫、結腸癌、転移性黒色腫、悪性腹水、腎細胞癌、神経膠芽腫、神経膠肉腫、結腸直腸癌の肝転移、進行性悪性腫瘍、骨髄腫、妊娠性トロホブラスト腫瘍、絨毛癌、胎盤部トロホブラスト腫瘍、類上皮性トロホブラスト腫瘍、胆道癌、悪性神経膠腫、子宮頸癌、子宮癌、中皮腫を有する患者がある。その候補は、当該組成物単独によって、または例えば、パクリタキセル、カルボプラチン、オキサリプラチン、放射線、カペシタビン、イリノテカン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシンリポソーム、塩酸エルロチニブ、塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカン水和物(CPT−11)、塩酸ゲムシタビン、塩酸パゾパニブ、塩酸トポテカン、トリフルリジン/塩酸チピラシル、ペグ化リポソーム封入塩酸ドキソルビシン、塩酸エンザスタウリン、塩酸ミトキサントロン、塩酸エピルビシン、ドセタキセル、ゲムシタビン、エルロチニブ、シスプラチン、化学療法、セツキシマブ、FOLFIRI−セツキシマブ、5−フルオロウラシル(5−FU)、LV5FU2、シクロホスファミド、テモゾロミド、ペメトレキセド、レボホリナートカルシウム(1−LV)、ロイコボリンカルシウム、FOLFOX、FOLFOX6、mFOLFOX、FOLFOXIRI、FOLFIRI、ドキソルビシン、リポソーム封入ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、トシル酸ソラフェニブ、ソラフェニブ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トラスツズマブ、エベロリムス、スニチニブ、デキサメタゾン、従来の手術、ゼローダ、放射線療法、テムシロリムス、パゾパニブ、ロイコボリン(LV)、1−LV、アニツムマブ、エピルビシン、ベルテポルフィン、AMG 655、Amgen 386、AMG
479、AMG 706、AMG 951、AMG 102、フォリン酸、レボ−フォリン酸、エトポシド、BAY 43−9006、アテゾリズマブ、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ、ガンマ−インターフェロン−1b、光力学的治療、酒石酸ビノレルビン、ビノレルビン、トポテカン、タルセバ、ペメトレキセド二ナトリウム、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、イメテルスタットナトリウム、XELOX、RAD001、ペグフィルグラスチム、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、イピリムマブ、定位放射線手術(SRS)、定位放射線、オザルデックス、レトロゾール、AG−013736(アキシチニブ)、フィルグラスチム、クリゾチニブ、セジラニブマレイン酸塩、セジラニブ、ボルテゾミブ、アブラキサン、ボリノスタット、ビンクリスチン、TRC105、リツキシマブ、レゴラフェニブ、ペンブロリズマブ、メトトレキサート、イマチニブ、ハーセプチン、テセントリク、オキサリプラチン(OXA)、ロムスチン、イクサベピロン、CPT−11、CGC−11047、酒石酸ビノレルビン、酒石酸塩、プレドニゾン、ニボルマブ、フルベストラント、エンザスタウリン、ドキシル、AZD2014、AZD2281、AZD2171、AZD4547、AZD5363、AZD8931、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、バルプロ酸、マイトマイシンC、セジラニブマレイン酸塩、レナリドマイド、ラパチニブ、HAIアブラキサン、HAIイリノテカン、GDC−0941、GDC−0449、GDC−0980、ビカルタミド、XELIRI、バンデタニブ、サリドマ
イド、ラパマイシン、オラパリブ、NovoTTF100A、ナベルビン、MetMAb、メシル酸イマチニブ(グリベック)、イホスファミド、ヒドロキシクロロキン、及びGM−CSFであるが、これらに限定されない抗がん治療と組み合わせて治療される。
散大することによって実施され得る。このイメージングシステムの走査型レーザー検眼鏡を使用して、近赤外(NIR)反射率(REF)及び/またはNIR眼底自発蛍光(FAF)によって、正面型網膜画像化を実施することができる。スペクトル領域光干渉断層写真術スキャンは、中心窩を通る9mmの長さの水平及び垂直断面、ならびにほぼ中間の領域に延びる30×25mmのラスタースキャンを重ね合わせて実施することができる。パラメーターは必要により変更することができ、または同等であると判定された他の好適なパラメーターであってもよい。
投与後の遺伝子療法ベクターの安全性は、ベクター投与の後36ヶ月までの複数の時点において評価される、有害事象の数、身体診察において注目された変化、及び/または臨
床検査パラメーターによって評価することができる。生理学的効果は、例えば約1日〜1週間で早く観察され得るが、ある実施形態では、定常状態レベルの発現レベルは約12週間までに到達する。
質管理基準を指す。HEK293はヒト胚腎臓細胞を指す。HCPは宿主細胞タンパク質を指す。HS−36はCorning36層HYPERStacks(登録商標)を指す。ICHは、調和国際会議を指す。INDは治験薬を指す。IPは工程内を指す。ITRは末端逆位配列を指す。IUは感染単位を指す。IVは静脈内を指す。IVTは硝子体内を指す。KDaはキロダルトンを指す。Kgはキログラムを指す。LOQは定量下限を指す。Lucentis(登録商標)は、ラニビズマブの商品名である。MCBはマスター細胞バンクを指す。MEDは最小有効用量を指す。μlはマイクロリットルを指す。mLはミリリットルを指す。Mmはミリメートルを指す。mRNAはメッセンジャーRNAを指す。MSは質量分析を指す。Ngはナノグラムを指す。NHPは非ヒト霊長類を指す。OCTは光干渉断層写真術を指す。oqPCRは最適化定量性ポリメラーゼ連鎖反応を指す。PCRはポリメラーゼ連鎖反応を指す。PDは薬力学を指す。popPKは母集団薬物動態を指す。PEIはポリエチレンイミンを指す。PKは薬物動態を指す。POCは概念実証を指す。PRNはpro re nata(必要に応じて)を指す。QAは品質保証を指す。qPCRは定量的ポリメラーゼ連鎖反応を指す。rAAVは組換えアデノ随伴ウイルスを指す。RBGはウサギベータ−グロビンを指す。PREは網膜色素上皮を指す。S−36はHYPERstack(登録商標)36層を指す。SENDは非臨床試験データ交換のための標準を指す。SOCは標準治療を指す。SOPは標準操作手順を指す。TCID50は50%組織培養感染価を指す。TTFはタンジェント流ろ過を指す。μLはマイクロリットルを指す。VAは視力を指す。VEGFは血管内皮増殖因子を指す。WAMDは滲出型加齢性黄斑変性を指す。YAGはイットリウム・アルミニウム・ガーネットを指す。
この実施例は、血管新生(滲出型)加齢性黄斑変性(nAMD)を有する患者の遺伝子療法治療に関する。この実施例において、可溶性抗VEGF Fabタンパク質のコード配列を担持する複製欠損アデノ随伴ウイルスベクター8(AAV8)である遺伝子療法ベクター、rAAV8.aVEGFがnAMDを有する患者に投与される。遺伝子療法治療の目的は、網膜変性の進行を遅らせるか、または阻止すること、及び最小限の介入/侵襲的処置によって視力喪失を遅らせるか、または阻止することである。
いくつかのrAAV8.aVEGF遺伝子療法ベクターの生成は、本明細書において実施例2に記載される。さらに、rAAV8.aVEGFベクターゲノムの略図は図1に示される。rAAV8.aVEGFは、ヒト抗血管内皮増殖因子(抗VEGF)抗原結合抗体フラグメント(Fab)の産生をもたらす導入遺伝子を含む非複製組換えAAV8ウイルスベクターである。遺伝子カセットは、AAV2末端逆位配列(ITR)に隣接される。カセットからの発現は、サイトメガロウイルス最初期エンハンサーとトリβ−アクチンプロモーターとのハイブリッドであるCB7プロモーターに駆動される。このプロモーターからの転写はトリβ−アクチンイントロンの存在により増強される。発現カセットのためのポリアデニル化シグナルはウサギβ−グロビン遺伝子に由来する。抗VEGF Fabの重鎖及び軽鎖をコードする核酸配列は、自己切断フリン(F)/F2Aリンカーによって分離されている。フリン−F2Aリンカーの組み込みは、およそ等量の重鎖と軽鎖とのポリペプチドの発現を確かなものとする。
250μLの容量のrAAV8.aVEGFが治療の必要のある対象の眼内に網膜下送達を介して単一用量として投与される。対象は、3×109GC/眼、1×1010GC/眼、または6×1010GC/眼の用量を投薬される。
好適な患者は以下のものを含み得る:
nAMDの診断を有するもの;
抗VEGF療法に応答性のもの;
抗VEGF療法の頻繁な注射を必要とするもの;
50歳以上の男性もしくは女性;
罹患した眼において20/100以下かつ20/400以上のBCVA(65以下かつ35以上のETDRS文字)を有するもの;
20/63以下かつ20/400以上の間のBCVA(75以下かつ35以上のETDRS文字)を有するもの;
罹患した眼においてAMDに続発する中心窩下CNVの確定診断を有するもの;
以下の:10ディスク領域未満の損傷サイズ(典型的なディスク領域は2.54mm2)、損傷サイズの50%未満の血液、及び/または瘢痕のようなCNVの損傷特性を有するもの;
治療の前に8ヶ月(または未満)の間、罹患した眼においてnAMDの治療のための抗VEGF剤の少なくとも4回の硝子体内注射を投薬され、SD−OCT上において確認された解剖学上の応答を有しているもの;及び/または
罹患した眼においてSD−OCT上において実証された網膜下もしくは網膜内液の存在を有するもの。
治療前に、患者は、スクリーニングされ、以下の基準の1つ以上がこの治療法が患者に好適でないことを示し得る:
●AMD以外のあらゆる要因に続発する罹患した眼におけるCNVまたは黄斑浮腫;
●罹患した眼において、血液がAMD損傷の50%以上を占めるか、または血液が1.0mm2を超えて中心窩の下に存在する;
●罹患した眼におけるVAの改善を阻止するあらゆる病態、例えば、線維症、萎縮、または中心窩の中心における網膜上皮裂孔;
●罹患した眼における活動性の高い網膜剥離または網膜剥離の病歴;
●罹患した眼における進行した緑内障;
●罹患した眼における対象のリスクを増加させる可能性があるか、視力喪失を阻止または治療する医学的または外科的介入のいずれかを必要とする可能性があるか、または処置
または評価の試験と干渉する可能性のあるあらゆる病態;
●スクリーニング前の12週間以内に罹患した眼における眼内手術の履歴(スクリーニング来院の前の10週間を超えて実施される場合、イットリウム・アルミニウム・ガーネットの嚢切開は容認され得る);
●スクリーニング前の6ヶ月以内に罹患した眼における硝子体内療法、例えば硝子体内ステロイド注射、または抗VEGF療法以外の治験薬の履歴;
●スクリーニング時の罹患した眼におけるインプラントの存在(眼内レンズを除外する)
●スクリーニング前の5年以内に化学療法及び/または放射線を必要とする悪性腫瘍の病歴(局在する基底細胞癌は容認され得る);
●網膜毒性を引き起こすことの知られている治療法、または視力に影響を及ぼし得るかもしくは既知の網膜毒性を有するあらゆる薬物との併用療法、例えばクロロキンまたはヒドロキシクロロキンの履歴;
●罹患した眼における外科手技と干渉し得る眼または眼周囲の感染;
●過去6ヶ月間の治療における心筋梗塞、脳血管障害、または一過性虚血発作;
●最大限の治療にもかかわらず制御不能の高血圧(180mmHgを超える収縮期血圧[BP]、100mmHgを超える拡張期血圧);
●眼の外科手術または治癒過程を妨げ得る付随するあらゆる治療;
●ラニビズマブもしくはそのあらゆる成分に対する既知の過敏性またはrAAV8.aVEGFに類似する作用物質に対する過去の過敏性;
●研究者の意見における、被験者の安全性または試験への成功裏の参加を損なうであろうあらゆる重篤なまたは不安定な医学的または心理的病態;
●正常上限(ULN)の2.5倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);
●対象が以前に知られているギルバート症候群の病歴を有していない限りULNの1.5倍を超える総ビリルビン、及び結合ビリルビンが総ビリルビンの35%未満であることを示す分画したビリルビン;
●ULNの1.5倍を超えるプロトロンビン時間(PT);
●オスの対象について10g/dL未満のヘモグロビン、メスの対象について9g/dL未満のヘモグロビン;
●100×103/μL未満の血小板;
●30mL/分/1.73m2未満の推定糸球体ろ過率(GFR)。
疾患活動性について以下の1以上の救援基準が適用される場合、rAAV8.aVEGFの投与後約4週間から開始して、患者は罹患した眼において、硝子体内ラニビズマブ救援治療を受け得る:
●スペクトル領域光干渉断層写真術(SD−OCT)上での網膜液の蓄積と関連する(最良矯正視力[BCVA]当たり)5文字以上の視力喪失;
●SD−OCT上での新規または持続する、網膜下または網膜内液の、脈絡膜血管新生(CNV)と関連した上昇;
●新規の眼の出血;
以下の所見セットの1つが発生する場合、研究者の裁量によりさらなる救援注射を延期することができる:
●SD−OCTによって評価されるとき、視力が20/20もしくはそれより良好であり、中心網膜厚が「正常」である、または
●2回の連続した注射の後で視力及びSD−OCTが安定である。
●注射が延期される場合、視力またはSD−OCTが上記の基準に従って悪化する場合、それらは再開される。
主な治療目的は、網膜変性の進行を遅らせるかまたは阻止こと、及び視力喪失を遅らせ
るかまたは阻止することを含む。治療目的は、標準治療、例えば、ペガプタニブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、またはベバシズマブなど、これらに限定されない抗VEGF剤の硝子体内注射を用いる救援治療の排除及びその数の減少によって示される。治療目的はまた、視力喪失の減少もしくは阻止及び/または網膜剥離の減少もしくは阻止によって示される。
本明細書に記載のavEGFベクターの各々は、各々がIL2リーダー配列を有する抗VEGF Fab重鎖及び軽鎖の発現を駆動するプロモーターを含む発現カセットを含む。試験組成物(懸濁液)中のrAAVに担持されるベクターゲノム中のFabコード配列は、同一となるように設計された。発現カセットは、5’のAAV2のITR及び3’のAAV2のITRに隣接される。試験されるベクターゲノムの各々は、同一の抗VEGF
Fab(以前はaVEGF−ArgまたはaVEGF−Rと呼ばれた)のコード配列バリアントを含む。ある実施形態では、発現するaVEGF Fabは均一集団である。ある実施形態では、発現するaVEGF Fabは、重鎖のカルボキシル末端における不均一性を有する。IL2−aVEGFの重鎖及びIL2−aVEGFの軽鎖のオープンリーディングフレームは、重鎖と軽鎖の両方の等モル発現を促進するためにコードされたフリン切断部位/F2Aリンカーによって分離された。これは、任意に、0、1、2、3また
は4個のアミノ酸をそのカルボキシル末端に含むaVEGF重鎖の発現をもたらす。そのカルボキシル末端におけるアルギニン、アルギニン−リジン、アルギニン−リジン−アルギニン、またはアルギニン−リジン−アルギニン−アルギニン。
●7個の異なるプロモーター(98匹のオスC57BL/6マウス、Jackson Laboratories)が、AA2/8から発現される従来の抗体(F16)を用いて評価された。F16mAbの発現はヘマグルチニン(HA)タンパク質に対するELISAによって測定された。
●2個の異なるリーダーペプチド(28匹のオスC57BL/6マウス、Jackson Laboratories)。抗VEGF Fabの発現がVEGFに対するELISAによって測定された。
●3個の異なる軽−重鎖分離因子(42匹のオスC57BL/6マウス、Jackson Laboratories)が以下のベクターを用いて評価された。
●13個の異なるコード配列(182匹のオスC57BL/6マウス、Jackson
Laboratories)。抗VEGF Fabの発現がVEGFに対するELISAによって測定された。
網膜下注射は無菌技術及び滅菌した解剖器具を用いて実施された。動物をケタミン/キシラジンまたは3〜5%イソフルランで麻酔し、メロキシカムを投与した。動物を、注射する眼を視野下にして解剖顕微鏡下に置いた(15倍の倍率を使用する)。耳側結膜をジュエラー鑷子でつかみ、ヴァナス虹彩切開剪刀の先端を用いて慎重に強膜まで切った。結膜の角膜周囲切開術を、剪刀の下側のへりを、切開を通じて導入し、結膜の上方と下方の両方に円周方向に延ばすことによって実施した。全ての結膜の破片を強膜の表面から注意深く除去した。角膜に隣接する結膜を鉗子でつかみ、眼球を回転させるよう牽引力をもたらし、最適な外科的露出を可能にした。30 1/2ゲージの針を用いて、鈍端針が通過できるのに十分な大きさの小切開をもたらした。
。1μLまでのベクターを送達した。処置が完了すると、抗生物質眼軟膏を眼に適用した。
採取した眼を、ステンレス鋼ビーズならびに200μLのタンパク質溶解及び抽出緩衝液(RIPA)及びcOmplete(商標)、Mini Protease Inhibitor Cocktail錠剤(1錠剤/10mLのRIPA緩衝液)を含むカクテルを有する円錐管に眼球全体を入れることによってホモジナイズした。眼は、TissueLyser(Qiagen,USA)中で、少なくとも2分間、または完全にホモジナイズされるまでホモジナイズした。ホモジネートは、低温室内で4℃において12000RPMで20分間遠心した。上清を新しいチューブに移し、分析アッセイで使用した。
眼のホモジネート中のタンパク質濃度は、製造者の指示書に従ってPierce(商標)BCA Protein Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)を用いて測定した。全ての試料の等量のタンパク質をELISAで使用した。
96ウェル丸底プレートを、2μg/mLのHA A−Beijingまたは1μg/mLのVEGFで4℃において一晩でコーティングした。コーティングの後、プレートを、405 TS Washer (BioTek Instruments,Winooski,VT)を用いて、200μLの0.05%Tween−20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(PBS−T)で5回洗浄した。プレートを、200μL/ウェルの1%ウシ血清アルブミン(BSA)で、室温(RT)において1時間ブロッキングした。洗浄(記載したように)後、100μL/ウェルのサンプルを二重のウェルに充填し、37℃において1時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを洗浄(記載したように)し、次いで1%BSAで、RTにおいて1時間ブロッキングした。洗浄(記載したように)後、100μL/ウェルの一次抗体を添加し、RTにおいて1時間インキュベートした。次いでウェルを洗浄(記載したように)し、100μL/ウェルの二次抗体で、RTにおいて1時間インキュベートした。最終的な洗浄(記載したように)に続いて、150μL/ウェルの検出基質である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジを添加し、遮光してRTにおいて30分間インキュベートした。反応を50μL/ウェルの2NのH2SO4で停止した。次いでプレートを、分光光度計であるSpectraMax(登録商標)M3(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて450nm/540nmの励起/発光で読んだ。
7個の異なるプロモーターを有するAAV2/8ベクターは、FI6 mAbの発現について評価された。プロモーターEF 1−αを使用したとき、FI6 mAbの発現は、いずれの動物においても観察されなかった。プロモーターSV40.PI、PGK.P
I、及びTK.PIを使用したとき、FI6 mAbの発現は低かった。プロモーターCMV.PI、CB7.CI、及びUbC.PIは、FI6 mAbの最も高い発現を実証した。いずれの動物においても、未処理の左眼においては発現が観察されなかった(データはファイル上にあり)。2個の異なるリーダーペプチドを有するAAV2/8ベクターは、抗VEGF Fabの発現について評価された。SF2リーダーを有するリーダーペプチドaVEGFv7を使用したとき、低用量での抗VEGF Fabの発現が、IL2リーダーを有するaVEGFv7と比較して、より高かかった。高用量において、抗VEGF Fabの発現は両方のリーダーペプチドについて同様であった。いずれの動物においても、未処理の左眼においては発現が観察されなかった(データはファイル上にあり)。3個の異なる軽−重鎖分離因子を有するAAV2/8ベクターは、抗VEGF Fabの発現について評価された。cMyc軽−重鎖分離因子が使用されたとき、抗VEGF Fabの発現はいずれの動物においても観察されなかた。EMCVとFMDV1の軽−重鎖分離因子を有するとき、抗VEGF Fabは低レベルで発現した。いずれの動物においても、未処理の左眼においては発現が観察されなかった(データはファイル上にあり)。
マカクは、網膜疾患を研究することに関してヒトに最も近い種であるため、この試験においてはマカクを使用した。カニクイザル及びヒトは、中心窩を含む眼の同様の解剖学的構造を有する。眼の寸法は同等であり、相対的な網膜領域に基づいてヒトの用量を決定することが可能である。
網膜下注射のために、2時または10時の位置で、硬膜切開によって導入された外套針を通して針を挿入した。硝子体を通して針を進め、後極において網膜を貫通した。顕微鏡での制御下で、100μLの試験試料を網膜下腔に注射した。これは、ドーム型の網膜剥離/網膜ブレブの外観によって確認された。最初の注射の試みが網膜剥離をもたらさなかった場合、カニューレを網膜内の別の部位に移動させた。注射部位は、一時的な盲点をもたらしている可能性がある。注射した溶液は、網膜によって数時間以内で再吸収された。網膜剥離は周辺部網膜で生じ、永続的な失明をもたらさなかった。硬膜切開の部位は、吸収性縫合糸で縫合し、PredG軟膏または同等物によって眼を手当した。結膜下ケナログまたは同等物を投与した。動物は毎日観察され、必要に応じて鎮痛剤を非経口投与した。硝子体の炎症が現れた場合、症状が解消するまで、動物を、局所アトロピン及びPredG軟膏または同等物によって処理した。
動物を麻酔し、それらの頭部を固定した。ベタジン5%消毒液とプロパラカインまたは同等物を各々の眼に適用した。前房へのアクセスを可能にするために、開瞼器を配置した。処置は、27〜30ゲージ皮下針を取り付けたツベルクリンシリンジによって実施した。眼は、鼻側結膜上の鉗子または綿棒で安定して保持された。針を、虹彩面の前方にある縁辺縁の透明角膜を通って斜角上方に挿入した。眼に進入したら、サンプラーは注射器のプランジャーをゆっくりと引き戻して房水を吸引する。最大で100μLの前房液を採取した。前房液を抜くと、針を眼から引き戻した。前房液は、使用または貯蔵するまで湿潤氷上に置いた。処置の後、局所フルルビプロフェン、PredG軟膏、及び抗生物質点滴薬を各々の眼に適用した。前房液を以下の試験日(時折、週末、祝日、またはスケジュールの問題のために調整された)において採取した。
● 0、15、29、43、57、71、85、120、149、183、212、2
47、274、及び302。
網膜の構造(ミクロンレベルの分解能で)をSD−OCT(Spectralis OCT,Heidelberg Engineering,Carlsbad,CA)を用いるインビボで非侵襲的な断面網膜顕微鏡により評価した。瞳孔は、フェニレフリン2.5%及びトロピカミド1%で散大された。このイメージングシステムの走査型レーザー検眼鏡を使用して、近赤外(NIR)反射率(REF)、及び動物の部分集合においてNIR眼底自発蛍光(FAF)によって、正面型網膜画像化を実施した。スペクトル領域光干渉断層写真術スキャンは、中心窩を通る9mmの長さの水平及び垂直断面、ならびにほぼ中間の領域に延びる30×25mmのラスタースキャンを重ね合わせて実施した。Aleman, Invest Ophthalmol Vis Sci.2007 Oct;48(10):4759−65を参照されたい。
ELISAは、本質的に、前出のマウス試験で記載したように実施した。抗VEGF Fabの発現のために、96ウェル丸底プレートを、1μg/mLのVEGFでコーティングした。プレートを4℃において一晩コーティングした。コーティングの後、プレートを、405 TS Washer(BioTek Instruments,Winooski,VT)を用いて、200μLの0.05%Tween−20を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(PBS−T)で5回洗浄した。プレートを、200μL/ウェルの1%ウシ血清アルブミン(BSA)で、室温(RT)において1時間ブロッキングした。洗浄(記載したように)後、100μL/ウェルのサンプルを二重のウェルに充填し、37℃において1時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを洗浄(記載したように)し、次いで1%BSAで、RTにおいて1時間ブロッキングした。洗浄(記載したように)後、100μL/ウェルの一次抗体を添加し、RTにおいて1時間インキュベートした。次いでウェルを洗浄(記載したように)し、100μL/ウェルの二次抗体で、RTにおいて1時間インキュベートした。最終的な洗浄(記載したように)に続いて、150μL/ウェルの検出基質である3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジを添加し、遮光してRTにおいて30分間インキュベートした。反応を50μL/ウェルの2NのH2SO4で停止した。次いでプレートを、分光光度計であるSpectraMax(登録商標)M3(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて450nm/540nmの励起/発光で読んだ。以下の一次抗体を使用した:PBS中で1:10000希釈、予め吸着させた1.0mg/mLのヤギ抗ヒトIgG
H&L(ビオチン);PBS中で1:5000希釈、予め吸着させた0.5mg/mLのヤギ抗ヒトIgG H&L(ビオチン)。以下の二次抗体を使用した:PBS中で1:30000希釈、1mg/mLストレプトアビジン(HRP)。
この実施例において、異なるプロモーター及びコード配列を有する4個のAAVベクターが、上述のように評価された。ベクターは網膜下に投与された。抗VEGF Fabの発現は、酵素結合免疫吸着検査法によって測定された。
全ての群の動物の前房液において、同様の発現動態が観察された(図3A〜3D、図4A〜4D)。抗VEGF Fabの発現の始まりは迅速であり、概して7日以内であった。定常発現レベルは1ヶ月以内に達成された。最後に評価された時点まで、2匹の動物を
除いて全てが定常レベルで抗VEGF Fabを発現し続けた。
Lucentisの単一のIVT注射を投与された一部の患者において、ラニビズマブが血清で観察された(Xu,2013)。AAV2/8ベクターの網膜下投与が抗VEGF Fabの全身曝露をもたらすかどうかを見極めるために、その血清における濃度を測定した。
AAV2/8ベクター及び抗VEGF Fabの毒性の評価はこのサブパートBに記載される。動物はAAV2/8ベクターを網膜下投与された。毒性は、臨床観察、体重、間接眼底検査、スペクトル領域光干渉断層写真術(SD−OCT)、血液学、凝固、臨床化学、及び肉眼病理所見に基づいて評価された。
群6の全部で4匹の動物(8個の眼)がSD OCTで撮像された。中間用量レベルのAAV8.aVEGF試験ベクター(1.00×1011GC/眼)の投与を受けた眼の注射された領域は、実施例7(特にサブパートB)に記載される、1.00×1010及び1.00×1012用量レベルと比較して中間の結果を示した。2匹の動物(動物C7
1896及び動物C65936)において、ONLのいくらかの菲薄化が観察された(データはファイル上にあり)。さらに、2匹の動物(動物C74422及び動物C74414)において、最小限の変化が観察された(データはファイル上にあり)。血液学的、凝固または臨床化学的パラメーターにおいて臨床的に意味のある変化は、いずれの動物においても観察されなかった。
この節において、AAV2/8ベクター及び抗VEGF Fabの免疫原性の評価が記載される。ベクターは、この実施例において前述したように、網膜下に投与された。免疫原性は、抗VEGF Fabに対するIgM及びIgG抗体、AAV8カプシドに対する中和抗体、ならびにAAV2/8ベクター及び抗VEGF Fabに対する細胞免疫応答の存在によって評価された。
概して増加した。両方の動物において、抗VEGF Fabに対するIgGが、血清のベースラインレベルを超えて増加した。これらのIgGにおける増加は、抗VEGF Fabの発現の喪失と一致した。重要なことに、群6の動物における抗VEGF Fabに対するIgM及びIgGは、試験の期間中、検出されなかったか、またはベースラインレベル未満であった。
AAV8カプシドに対するNAbのベースラインレベルは、0日の試験日で採取した血液試料由来の血清中で測定された。検出限界は1:5希釈であり、5未満の力価を検出不能とみなした。16匹の動物の内の2匹(動物C63116及び動物C66122)において、血清中に予め存在するNAbが観察されなかった。AAV2/8ベクターの投与に続いてこれら2匹の動物におけるNAbのレベルは、検出限界未満に維持されたか、または低かった。16匹の動物の内の14匹において、予め存在するNAbが観察された。これらの動物のうちの11匹において、NAbのレベルは、試験を通して変動した。群2(動物C74440)及び群5(動物C68127)の各々の1匹の動物において、AAV2/8ベクターの投与に続いてNAbのレベルは、2ヶ月において、それぞれ256及び128まで、2倍希釈で増加した。これらのNAbにおける増加は、抗VEGF Fabの発現の喪失と一致した。群2、3、及び5からの6匹の犠牲にした動物において、硝子体液におけるNAbの存在が評価された。犠牲時に血清中のNAbが検出不能であった2匹の動物(動物C63116及び動物C66122)において、NAbは犠牲時に硝子体液中に存在しなかった。残りの動物において、犠牲時のNAbのレベルは、犠牲時の血清中のレベルと相関しなかった。群6における全ての動物において、予め存在するNAbが観察された。これらの動物におけるNAbのレベルは、試験を通じて緩やかに変動した。
群2の1匹の動物(動物C74440)において、単一の時点において上昇したT細胞応答が観察された。この動物において、抗VEGF Fabに対する抗体、及びAAV8カプシドに対する中和抗体もまた観察された。この動物は抗VEGF Fabの発現を喪失していた。群5の1匹の動物(動物C65873)において、AAV8カプシドのプールBペプチドに対する提示された持続したT細胞応答は、あらかじめ注射されたベースライン試料を含んで観察された。同一の動物は、AAV2/8ベクターの投与後、最も高いレベルのNAbを有した。同一の群の別の動物(動物C68127)は、AAV8カプシドの全てのペプチドプールに対するT細胞を生じたが経時的に持続されなかった。この動物は抗VEGF Fabに対する抗体及び2番目に高いレベルのNAbを有した。動物は抗VEGF Fabの発現を喪失していた。
VEGFトランスジェニックマウスは、滲出型AMDの動物モデルとして使用した。2種のそのようなモデルは、Rho/VEGFマウスモデル及びTet/オプシン/VEGFモデルを含む。
Rho/VEGFマウスは、ロドプシンプロモーターが光受容体におけるヒト血管内皮増殖因子(VEGF165)の発現を駆動し、出生後10日目から新しい血管が網膜の深い毛細血管床から発芽し、網膜下腔に向けて成長する、トランスジェニックマウスである。VEGFの産生は、持続し、したがって新しい血管は成長し続け、拡張し、加齢性黄斑変性を有するヒトにおいてみられるものと同様の網膜下腔における大きな網を形成する。Tobe,Takao,et al.”Evolution of neovascularization in mice with overexpression of
vascular endothelial growth factor in photoreceptors.”Investigative ophthalmology & visual science 39.1(1998):180−188を参照されたい。
Tet/オプシン/VEGFマウスは、飲料水中のドキシサイクリンを与えるまでは正常であるトランスジェニックマウスである。ドキシサイクリンは、非常に高い血管内皮増殖因子(VEGF)の光受容体における発現を誘導し、大規模な血管漏出をもたらし、誘導の4日以内にマウスの80〜90%において、全滲出性網膜剥離を現出させる。Ohno−Matsui,Kyoko,et al.”Inducible expression of vascular endothelial growth factor
in adult mice causes severe proliferative retinopathy and retinal detachment.”The American journal of pathology 160.2(2002):711−719を参照されたい。
滲出型AMDの他の動物モデルを使用した。レーザー外傷モデルにおいて、ブルッフ膜において損傷を誘導するために高出力、集束レーザーエネルギーが使用される。マトリゲル、VEGF、マクロファージ、脂質ヒドロペルオキシド、及び/またはポリエチレングリコールの網膜下注射は、滲出型AMDの病態である脈絡膜血管新生(CNV)を誘導する。Pennesi,Mark E.,Martha Neuringer,and R
obert J.Courtney.”Animal models of age related macular degeneration.”Molecular aspects of medicine 33.4(2012):487−509を参照されたい。
この試験は、カニクイザルにおける投与に続いて、抗VEGF Fab(導入遺伝子産物)の発現を評価し、かつ抗VEGF Fabを発現するAAV8ベクターの毒性、免疫原性、及び生体内分布を評価するために実施された。この報告において、導入遺伝子産物の発現及びベクターの免疫原性が記載される。動物は、これらの実施例において記載されるようなAAV2/8.aVEGFベクターまたはFFB−314(コントロール試料)を網膜下に投与された。前房液及び血液における導入遺伝子産物の発現は、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって測定された。免疫原性は、投与の前後で、AAV8カプシドに対する中和抗体(NAb)の存在によって評価された。導入遺伝子産物は、ベクターを投与された全ての動物の前房液において発現している。導入遺伝子産物は、血液において発現していない。NAbのレベルにおける増加は、1匹のAAV8.aVEGFを投与された動物(C73723)において観察され、この動物は予め存在するNAbを有した。
AAV8カプシドに応答する中和抗体は以下のように分析された。ポリDリシンコーティングされた96ウェル黒色壁/透明底プレートは、1×105細胞/ウェルでヒト胚腎臓293(HEK293)細胞を播種され(細胞プレートと呼ぶ)、プレートを37℃で一晩インキュベートした。次の日に、血清試料を56℃で30分間熱不活化した。熱不活化した試料及び組換えベクター(1×109GC/ウェルの、Penn Vector Core at the University of Pennsylvaniaが提供したAAV8.CMV.LacZ)を血清−ベクタープレートを構成するために使用した。組換えベクターを無血清ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で希釈し、2倍系列希釈(1:5で開始)の熱不活化試料と共に37℃で1時間インキュベートした。血清ベクタープレートと細胞プレートとを組み合せる前に、HEK293細胞(ここで2×105細胞/ウェル)を野生型HAdV5(90粒子/細胞)によって感染させ、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーションの後、血清−ベクタープレート及び細胞プレートを組み合せて37℃で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、等量の20%ウシ胎仔血清(FBS)とDMEMを各々のウェルに添加し、組み合わせたプレートを37℃でさらに18〜22時間培養した。次の日に、組み合わせたプレートをPBSで洗浄し、HEK293細胞を溶解し、製造者の取扱説明書に従って溶解物を、哺乳動物β−ガラクトシダーゼ生物発光アッセイキットを用いて発色させた。コントロールとして、血清試料の代わりにマウス血清を使用した。生じる発光は、SpectraMax(登録商標)M3マイクロプレートルミノメーターを用いて測定した。生じるNAbの力価は、マウス血清と比較して少なくとも50%ベクターの形質導入を阻害する血清希釈として報告された。
前房液及び血液中の抗VEGF Fab導入遺伝子産物の濃度の平均及び標準偏差の値は、Microsoft Office Excel 2010を用いて計算された。
前房液における抗VEGF Fab導入遺伝子産物の発現
抗VEGF Fab導入遺伝子産物は、FFB−314を投与された動物の前房液において発現していなかった。抗VEGF Fab導入遺伝子産物は、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全ての動物の右眼から採取した前房液において発現していた。
左眼において発現はまったく観察されなかった。オスとメスの間で抗VEGF Fab導入遺伝子産物の発現の差異はまったく観察されなかった。
Lucentisの単一のIVT注射を投与された一部の患者において、ラニビズマブが血清で観察された(Xu, Invest Ophthalmol Vis Sci,54:1616−24(2013))。AAV8.aVEGF試験ベクターの網膜下投与が抗VEGF Fab導入遺伝子産物の全身曝露をもたらすかどうかを見極めるために、その血清における濃度を測定した。
AAV8カプシドに対するNAbのベースラインレベルは、0日の試験日で採取した血液試料由来の血清中で測定された。検出限界は1:5希釈であり、5未満の力価を検出不能とみなした。
かった。血液学的、凝固または臨床化学的パラメーターにおいて臨床的に意味のある変化は、いずれの動物においても観察されなかった。全ての動物において、全ての臨床病理学的パラメーターが正常範囲にあった。動物C64956及びC74431において肉眼的な所見はまったく存在しなかった。C73723の右腎及び左腎の表面は青白かった。C65027の肝臓において巣状病変が存在した。結論として、主要な毒物学的所見は存在しなかった。
この試験は、カニクイザルにおいて、抗VEGF導入遺伝子産物の発現を評価するため、ならびにAAV2/8.aVEGF及び抗VEGF導入遺伝子産物、及びAAV8.aVEGFの脱落が、毒性、免疫原性、及び正常な網膜機能に与える影響を評価するために実施された。試験は進行中である。
提示される結果は、3ヶ月時点で集められたデータに基づく。この報告において、抗VEGF Fab導入遺伝子産物の発現が記載される。
動物は、AAV8.aVEGF試験ベクターまたはFFB−314(コントロール試料)を網膜下に投与された。前房液及び血液における抗VEGF導入遺伝子産物の発現は、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)によって測定され、これは前出の実施例に記載されるように実施された。
(a)前房液における導入遺伝子産物の発現
導入遺伝子産物は、FFB−314を投与されたいずれの動物の前房液においても発現していなかった。導入遺伝子産物は、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全
ての動物の前房液において発現していた。発現の始まりは迅速であり、概して7日以内であった。定常発現レベルは1ヶ月以内に達成された。最後に評価された時点まで、全ての動物が定常レベルで導入遺伝子産物を発現し続けた。しかしながら、抗導入遺伝子産物の全体の発現レベルは、1.00×1012GC/眼のAAV8.aVEGF試験ベクターを投与された動物においてより高かった。オスとメスの間で導入遺伝子産物の発現の差異はまったく観察されなかった。
Lucentisの単一のIVT注射を投与された一部の患者では、ラニビズマブが血清で観察された(Xu,Invest Ophthalmol Vis Sci.2013 Mar 5,54(3):1616−24)。これらの実施例において記載されるAAV2/8.aVEGF試験ベクターの網膜下投与が抗VEGF Fab導入遺伝子産物の全身曝露をもたらすかどうかを見極めるために、その血清における濃度を測定した。抗VEGF Fab導入遺伝子産物の発現は、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全ての動物の血液において、対応する注射前のレベルと比較して、非特異的なバックグランドレベル未満であった。
●抗VEGF Fab導入遺伝子産物は、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全ての動物の前房液において発現していた。
この報告において、AAV2/8.aVEGF試験ベクターの毒性の評価が記載される。動物は、AAV8.aVEGF試験ベクターまたはFFB−314(コントロール試料)を網膜下に投与された。毒性は、臨床観察、体重、眼圧、間接眼底検査、スペクトル領域光干渉断層写真術、血液学、凝固、臨床化学、及び肉眼病理所見、及び病理組織学的所見に基づいて評価された。
このサブパートにおいて、AAV8.aVEGF試験ベクター及び抗VEGF Fab導入遺伝子産物の正常な網膜機能に対する影響の評価が記載される。動物は、AAV8.aVEGF試験ベクターまたはFFB−314(コントロール試料)を網膜下に投与された。網膜機能は、全視野網膜電図(ERG)によって評価された。全視野ERGは、広く使用される網膜機能の電気生理学試験である。網膜電図は、光刺激に応答する網膜によって生成される集合電位である。通常、それは、角膜表面と接触する電極によって記録される。この試験における網膜電図は、国際臨床視覚電気生理学会(ISCEV;McCulloch, Doc Ophthalmol. 2015 Feb;130(1):1−12. 2015)が設定した推奨に従って実施された。提示される結果は、3ヶ月時点で集められたデータに基づく。この報告において、AAV8.aVEGF試験ベクター及び抗VEGF Fab導入遺伝子産物の正常な網膜機能に対する影響の評価が記載される。動物は、AAV8.aVEGF試験ベクターまたはFFB−314(コントロール試料)を網膜下に投与された。網膜機能は、全視野網膜電図によって評価された。要約すると、1.00×1010ゲノムコピー(GC)/眼のAAV8.aVEGF試験ベクターの投与は網膜機能を損なわない。対照的に、1.00×1012GC/眼のAAV8.aVEGF試験ベクターの投与は網膜機能を損なう。
網膜電図(ERG)は、通常、全網膜細胞が閃光刺激(暗順応の動物、中程度から強烈な閃光)に対し能動的な応答であるときに生成する。2つの構成要素は以下のものである:
●a波:閃光後の最初の角膜陰性シグナル。起源:光受容体光電流、光受容体機能の最も直接的な特徴。
●b波:大部分がオン型双極細胞(光受容体下流の二次ニューロン)によって生成されるa波の後に続く角膜陽性シグナル。
この試験において、国際臨床視覚電気生理学会(ISCEV)に従う標準及び追加プロトコールが使用された:
●暗順応桿状体のERG:刺激強度:0.01〜0.02cd s m−2。応答:b波のみ、a波はなし。源:桿体「オン型」双極細胞(桿状体からの入力に駆動される二次ニューロン)。意味:桿体視細胞機能の測定。データシートにおける表記:「薄暗い閃光」
●暗順応標準的な閃光ERG:刺激強度:3cd s m−2。応答:桿体錐体視細胞のa波とb波の混合;60%〜70%のシグナルは、桿体視細胞駆動経路によって生成される。源:光受容体、桿体視細胞と錐体視細胞の両方(a波);桿体視細胞と錐体視細胞の両方によって駆動される高次ニューロン。意味:大部分の桿体視細胞の機能の測定、暗順応の状態に対して感度が低く、「薄暗い閃光」応答よりも低い可変性である。データシートにおける表記:「標準的な閃光」。
●暗順応明るい閃光ERG:刺激強度:10cd s m−2。応答及び意味:「標準的な閃光」の応答についてと同一であるが、明るい閃光への応答は、規模がより大きく、より可変性が低くあり得る。データシートにおける表記:「明るい閃光」
●明順応標準的な閃光錐体視細胞ERG:刺激強度:5分間の明順応の後、30cd m−2のバックグランド光の存在下で送達される3cd s m−2。応答:錐体視細胞駆動経路によって生成されるa波及びb波。意味:錐体視細胞を完全に非感光性にするバックグランド光の存在下で、ERGが錐体視細胞及び錐体視細胞駆動二次網膜ニューロンによって排他的に作成され、錐体の機能を測定する。データシートにおける表記:「標準的な錐体ERG」
●明順応明るい閃光錐体ERG(ISCEV標準に対して追加して)刺激強度:5分間の明順応の後、30cd m−2のバックグランド光の存在下で送達される10cd s
m−2。応答及び意味:錐体視細胞駆動ERGは「標準的な錐体視細胞ERG」の場合のようであったが、より大きな規模であり、潜在的により低い可変性である。
抗VEGF Fab導入遺伝子産物は、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全ての動物において発現した(この実施例のパートAの薬理学的結果を参照されたい)。AAV8.aVEGF試験ベクターまたはFFB−314の投与に続いて3ヶ月の網膜機能(注射後)を、処理された眼及び未処理の眼について投与前(注射前)の網膜機能と比較した。群8の動物は、FFB−314の投与後の取得できないERGのためにデータ分析から排除された。
処理した眼について、注射後の網膜機能は、低用量群(1.00×1010GC/眼のAAV8.aVEGF試験ベクター)とFFB−314群との動物間で同等であった(前出の表を参照されたい)。処理した眼について、高用量群(1.00×1012GC/眼のAAV8.aVEGF試験ベクター)の動物における注射後の網膜機能は、FFB−314群の動物と比較して有意に低減していた(前出の表を参照されたい)。処理した眼について、高用量群の動物における注射後の網膜機能は、低用量群の動物と比較して有意に低減していた(前出の表を参照されたい)。未処理の眼について、注射後の網膜機能は、全ての群について、注射前と同等であった。
処理した眼について、低用量群及びFFB−314群において、注射後の網膜機能は、対応する注射前のベースラインと同等であった。処理した眼について、高用量群において、注射後の網膜機能は、対応する注射前のベースラインと比較して低減していた。未処理の眼について、注射後の網膜機能は、対応する注射前のベースラインと同等であった。
AAV8.aVEGF試験ベクターの脱落は、涙、鼻分泌物、血清、唾液、尿、及び糞便の試料中で導入遺伝子特異的配列を標的とする定量的PCR解析によって測定された。試料は、AAV8.aVEGF試験ベクターまたはFFB−314の投与の前後で採取された。AAV8.aVEGF試験ベクターDNAは、AAV8.aVEGF試験ベクター
を投与された動物から採取された多くの試料において容易に検出可能であった。AAV8.aVEGFのDNAの存在は、用量依存的であり、一過性であり、経時的に低下した。
この試験において、AAV8.aVEGF試験ベクター及び抗VEGF Fab導入遺伝子産物の免疫原性が記載される。免疫原性は以下によって評価された:
●酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)を用いる、抗VEGF Fab導入遺伝子産物に対するIgM及びIgG抗体の存在;
●NAbアッセイを用いるAAV8カプシドに対する中和抗体(NAb)の存在;
●酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイを用いる、AAV8.aVEGF試験ベクター及び抗VEGF Fab導入遺伝子産物に対するT細胞応答。
抗VEGF Fab導入遺伝子産物は、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全ての動物において発現した(実施例6)。FFB−314を投与された動物の血清または前房液において抗VEGF Fab導入遺伝子産物に対するIgMは多くは存在しなかった。ベースラインレベルを超える抗VEGF Fab導入遺伝子産物に対するIgGは、FFB−314を投与された動物において観察されなかった。
察されなかった。90日の試験日まで追跡された2匹の動物はNAbを生じなかった。FFB−314が投与された2匹の動物において、予め存在するNAbが観察された。これら2匹の動物におけるNAbのレベルは、試験中に2倍希釈系列において2未満で変動した。
この試験は、AAV2/8ベクターの網膜下投与に続く、実施例3、実施例5、及び実施例6からの組織を用いて、AAV2/8ベクターのmRNAの網膜の分布及び抗VEGF Fabの眼全体にわたる分布を評価するために実施された。網膜の異なる部分におけるmRNAのレベルは、定量的逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応及びインサイチュハイブリダイゼーションによって評価された。抗VEGF Fabの濃度は、網膜の切片、前房液、及び硝子体液において酵素結合免疫吸着検査法によって測定された。
AAV8.aVEGF試験ベクターのmRNAは、FFB−314を投与された動物の網膜において検出されなかった。AAV8.aVEGF試験ベクターのmRNAは、AAV8.aVEGF試験ベクターを投与された全ての動物の網膜において検出された。網膜下注射の部位を含む網膜の切片において最も高いmRNAのレベルが検出された。しかしながら、AAV8.aVEGF試験ベクターのmRNAは、注射ブレブの外側の切片においても検出された。これらの切片のmRNAレベルは、ブレブにおけるものよりも低かった。レベルは、注射ブレブに対して最も辺縁のセクションにおいて4logまで低かった。注射ブレブにすぐ隣接する切片において、mRNAのレベルは中間であった。
ISHによって決定されるAAV2/8ベクターのmRNAの発現は、注射部位で高かった。網膜層内の形質導入された細胞は、RPE細胞、光受容体、及び神経節細胞を含んだ。注射部位から離れるとき、mRNAの発現は低く、注射部位から最も遠位の領域においてほとんど完全に消失した。
抗VEGF Fabは、AAV2/8ベクターを投与された全ての動物の眼の網膜、硝子体、及び硝子体において発現していた(図6〜8)。硝子体における発現は、前房液おけるものよりも3〜9倍高かった。群5(図8)において1匹の動物(C65873)を除いて、網膜部分における最大発現は、硝子体におけるものよりも1.2〜3.6倍高かった。この濃度勾配は、おそらく抗VEGF Fabの分布のメカニズムを反映している。抗VEGF Fabは、形質導入された網膜によって硝子体に分泌され、次いで、硝子体から前房液へと分散する。注目すべきことは、抗VEGF Fabの網膜全体にわたる発現は、mRNAの発現よりも均一である。
この試験は、抗VEGF Fab重鎖及び軽鎖の産物の組換えヒトVEGFに対する結合の親和性を測定するために実施された。結合親和性は、表面プラズモン共鳴(SPR)技術に基づくBiacore 3000システムを用いて測定された。この技術は、全内部反射の条件下でセンサーチップに当たる平面偏光に基づいている。センサーチップ上の固相化したリガンド(例えばVEGF)と相互作用する分子(例えば抗VEGF Fab導入遺伝子産物)との相互作用は、平面偏光の反射率における変化を引き起こす。この変化は、リアルタイムでセンサーグラムによって、応答単位としてすぐに検出される(Daghestani,Theory and applications of surface plasmon resonance,resonant mirror,resonant waveguide grating,and dual polarization interferometry biosensors.Sensors(Basel).2010;10(11): 9630−46.)。抗VEGF導入遺伝子産物の結合のための平衡結合親和定数は、ラニビズマブの公開された範囲と一致する。
この試験の目的は、ヒト組織の選択されたパネル由来の組織学的に調製された凍結切片と共に免疫組織化学技術を用いて、スポンサーが提供した抗体FabフラグメントaVEGF導入遺伝子産物の可能性のある交差反応性を評価することであった。
ポット)において実証された。組織用量設定において試験された濃度において、天然ヒトIgG Fabフラグメントタンパク質−ビオチンまたは抗体希釈物において同様の染色がまったく観察されなかった。
単一の網膜下投与の利点を提供し、それによって繰り返し注射の負担を低減するrAAV8.aVEGFベクターがさらなる試験のために選択された。6ヶ月をこえて継続するNHPにおける抗VEGF Fabの発現及びrAAV8.aVEGFベクターで処理されたWANDの動物モデルにおける血管新生の低減が、前臨床試験において実証されてきており、網膜下注射の安全性が非ヒト霊長類において評価される。最初の臨床治験は、上述したようなrAAV8.aVEGF試験ベクターの単一の網膜下注射の後の安全性及び導入遺伝子の発現を評価する。網膜下に注射されると、これらのベクターは、抗VEGF
Fab遺伝子産物を放出し続け、血管新生シグナルを阻止し、それによって網膜をさらなる損傷から防御すると予想される。
主要目的:
AAV8.aVEGF試験ベクターの安全性と忍容性を25週間にわたって評価する(nAMDを有する対象に対して網膜下送達で単回投与して24週間後)。
副次的目的:
●AAV8.aVEGF試験ベクターの長期的な安全性と忍容性を評価する;
●水性液でのaVEGFタンパク質レベルの濃度を評価する
●BCVAに関するAAV8.aVEGFの効果を評価する
●SD−OCTで測定した網膜中心部の厚み(CRT)に関するAAV8.aVEGFの効果を評価する
●救援治療の必要性を評価する
●フルオレセイン血管造影法(FA)で測定したCNV病変の成長と漏出に関するAAV8.aVEGF試験ベクターの効果を評価する
26週目までの安全性(rAAV8.aVEGF試験ベクターを投与して24週間後):眼及び非眼のAEと、重篤なAE(SAE)の発生率。処置後6週、24週、6ヶ月及び12ヶ月の眼及び非眼の安全性評価
●106週間を超える眼及び非眼の安全性
●水性rAAV8.aVEGFタンパク質の経時的なベースラインからの平均変化
●BCVAの経時的なベースラインからの平均変化
●26週、54週、及び106週でのBCVAによるベースラインと比較して15文字以上を獲得または喪失する対象の割合
●SD−OCTによって測定されるときのCRTの経時的なベースラインからの平均変化
●ラニビズマブ救援注射の経時的な平均数
●1回目の救援ラニビズマブ注射までの時間
●経時的な、CNV及び損傷サイズならびにFAに基づく漏出領域におけるベースラインからの平均変化
●免疫原性測定(AAV8に対するNAb、AAV8に対する結合抗体、aVEGFタンパク質に対する抗体、及び酵素結合免疫スポット[ELISpot])。
●血清及び尿におけるベクター脱落分析
●眼底自発蛍光(FAF)による地図状萎縮領域における経時的なベースラインからの平均変化、FAFによる地図状萎縮の新しい領域の発生(ベースラインにおいて地図状萎縮がまったくない対象において)
●BCVAによるベースラインと比較してそれぞれ10文字以上を獲得または喪失する対象の割合
●前年と比較して救援注射における50%の低減を有する対象の割合
●SD−OCTにおいてまったく液体を有さない対象の割合
この研究に参加する資格を得るためには、対象は以下の基準の全てを満たす必要がある。1つ以上のこれらの基準はさらなる試験、及び他の集団の治療のために必要とされない場合があることは理解されよう。
1.50歳超かつ89歳未満の男性、もしくは、女性;
2.各用量コホートのセンチネル対象は、試験する眼において20/63以下かつ20/400以上のBCVA(63以下かつ19以上のETDRS文字)を有する必要がある;センチネル対象の評価に続いて、用量コホートにおける残りの対象は、20/40以下かつ20/400以上のBCVA(73以下かつ19以上のETDRS文字)を有する必要がある。
3.両方の眼が適格であれば、研究者が決定する場合、試験する眼は対象のより悪い方の眼とする必要がある。
4.試験する眼においてAMDに続発する中心窩下CNVの確定診断を有する必要がある。CNV損傷特徴:10円板領域未満であることを必要とする損傷サイズ(典型的な円板領域は2.54mm2)、及び、損傷サイズの50%未満の血液。
5.1日目の約8ヶ月前に、試験する眼においてnAMDの治療のための抗VEGF剤の少なくとも4回の硝子体内注射を受け、SD−OCTにおいて確認された解剖学上の応答を有する必要がある。
6.対象が再スクリーニングを受けていないのであれば、試験する眼において1日目の時点でSD−OCTに関して実証された網膜下もしくは網膜内液での存在を有する必要がある。以前にOCTに関する第1週応答性基準を含むすべての採用基準を満たしていたが、ウィンドウ内に抗VEGF Fabを持ち合わせていない対象は、改めてスクリーニングを行い得るものであり、そして、参加時に水分を与えたり、または、対象が改めて第1週応答性基準を満たす必要について、スポンサー医療モニターと協議したり、承認を受ける必要はない。
7.試験する眼において偽性(白内障手術後の状態)である必要がある。
8.全ての試験処置に従うことを自発的に受け入れることができ、試験の期間中対応可能でなければならない。
9.妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング来院の時点で陰性の尿の妊娠検査を済ませておくべきであり、8日目までに陰性の血清の結果を有するべきであり、試験中に追加の妊娠検査をする意思があるべきである。
10.性的に活発な対象(女性と男性の両方)は、スクリーニング来院からベクター投与後24週間まで、医学的に許容可能なバリアー避妊法(例えば、コンドーム、ペッサリー、または禁欲)を使用する意思があるべきである。この時点以降の避妊の停止は、主治医と話し合うべきである。
11.署名された書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力があるべきである。
以下の除外基準のいずれかに合致する対象は試験に参加する資格がない。これらの基準のいずれかまたは全ては、さらなる試験、及び他の患者集団の治療では含希少ない場合があることは理解されよう。
1.AMD以外の任意の要因に続発する試験する眼におけるCNVまたは黄斑浮腫。
2.試験する眼において、血液がAMD損傷の50%以上を占めるか、または血液が1.0mm2を超えて中心窩の下に存在する。
3.試験する眼におけるVAの改善を阻止する任意の状態、例えば、線維症、萎縮、または中心窩の中心における網膜上皮裂孔。
4.試験する眼における活動性の高い網膜剥離または網膜剥離の病歴。
5.試験する眼における進行した緑内障。
6.研究者の意見において、試験する眼における対象のリスクを増加させる可能性があるか、試験期間中に視力喪失を阻止または治療する医学的または外科的介入のいずれかを必要とする可能性があるか、または処置または評価の試験と干渉する可能性のあるあらゆる病態。
7.スクリーニング来院の前の12週間以内に試験する眼における眼内手術の履歴。スクリーニング来院の10週間超以前に実施される場合、イットリウム・アルミニウム・ガーネットの嚢切開は容認される。
8.スクリーニング前の6ヶ月以内に試験する眼における硝子体内療法、例えば硝子体内ステロイド注射、または抗VEGF療法以外の治験薬の履歴。
9.スクリーニング時の試験する眼におけるインプラントの存在(眼内レンズを除外する)。
10.スクリーニング前の5年以内に化学療法及び/または放射線を必要とする悪性腫瘍の病歴。局在する基底細胞癌は容認される。
11.登録30日以内または治験薬の半減期の5倍のいずれか長い方の期間内にいずれかの治験薬を投薬される。
12.その他のいずれかの遺伝子療法試験への参加。
13.網膜毒性を引き起こすことの知られている治療法、または視力に影響を及ぼし得るかもしくは既知の網膜毒性を有する任意の薬物との併用療法、例えばクロロキンまたはヒドロキシクロロキンの履歴。
14.試験する眼における外科手技と干渉し得る眼または眼周囲の感染;
15.過去6ヶ月間における心筋梗塞、脳血管障害、または一過性虚血発作。
16.最大限の治療にもかかわらず制御不能の高血圧(180mmHgを超える収縮期血圧[BP]、100mmHgを超える拡張期血圧)。
17.研究者の意見における、眼の外科手術または治癒過程を妨げ得るあらゆる付随する治療。
18.ラニビズマブもしくはその任意の成分に対する既知の過敏性またはrAAV8.aVEFG試験ベクターに類似する剤に対する(研究者の意見における)過去の過敏性。
19.研究者の意見における、対象の安全性または研究におけるすべての評価と追跡調査を完了する能力を損い得るあらゆる深刻な慢性または不安定な医学的または心理的状態。
1週目に、対象(このパートでは、この基準を満たした者の再スクリーニングを除く)は、ラニビズマブに対する最初の抗VEGF応答について評価される。対象はSD−OCTとBCVAの両方を受け、それは、研究者によって1日目の値と比較される。
1.応答性(対象は試験を継続する):応答性は、SD−OCTによる、50ミクロンを超えるCRTの低減、または液体における30%を超える改善によって定義される。
2.非応答性(対象は早期撤退として試験から出る):非応答性は、上述の基準に合致
しないとして定義される。各々のコホートにおいて6までの対象のさらなる対象が登録され続け、単一用量のrAAV8.aVEFG試験ベクターを投薬される。
この来院の時点において、中央検査室の結果がレビューされる。以下の値を有する全ての対象は撤退する:
3.正常上限(ULN)の2.5倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)。
4.対象が以前に知られているギルバート症候群の病歴を有していない限りULNの1.5倍を超える総ビリルビン、及び結合ビリルビンが総ビリルビンの35%未満であることを示す分画したビリルビン。
5.ULNの1.5倍を超えるプロトロンビン時間(PT)
6.男性の対象について10g/dL未満のヘモグロビン、女性の対象について9g/dL未満のヘモグロビン
7.100×103/μL未満の血小板
8.30mL/分/1.73m2未満の推定糸球体ろ過率(GFR)
禁止されている薬物と手順
対象は:
●研究眼の救援治療、または、ベバシズマブ(Avastin(登録商標)、Genentech)での片方の眼の治療を受け得ない
●スクリーニングから4週間以内、または、治験薬の5半減期内、または、試験期間のあらゆる時点で、実験的薬物療法、または、治療を受け得ない。
●臨床医の意見では、眼の外科的処置または治癒過程を妨げ得るあらゆる併用治療を受け得ない。
このフェーズI、非盲検、多重コホート、用量段階的増加試験は、予め治療された血管新生AMD(nAMD)を有する対象におけるrAAV8.aVEGF遺伝子療法の安全性及び忍容性を評価するよう設計される。これらの用量は約30の対象において、5つの用量で試験される。選択/除外基準に合致し、最初の抗VEGF注射に対する解剖学的な応答性を有する対象は、網膜下送達によって投与される単一用量のrAAV8.aVEGFを投薬される。rAAV8.aVEGFは、VEGFに結合してVEGF活性を中和するモノクローナル抗体フラグメントをコードする遺伝子を含むAAV8ベクターを使用する。安全性は、rAAV8.aVEGF投与後の最初の24週間(最初の試験期間)を最初の焦点とする。特定の実施形態では、試験は抗VEGF抗体、例えばラニビズマブを投与することを含み、応答性はSD−OCTによって1週目において測定される。抗VEGF抗体投与後、この治療に応答性である患者に対して、rAAV8.aVEGFを2週目に投与でき、次いで、安全性は、26週(rAAV8.aVEGF投与後24週)を通じて評価される。最初の試験期間の完了に続き、対象はrAAV8.aVEGFによる投与に続く104週まで評価され続ける。
ある。安全上の懸念がない場合は、さらなる5名までの対象(20/40以下かつ20/400以上[73以下かつ19以上のETDRS文字]の拡張した視力基準)を、rAAV8.aVEGF試験ベクターと並行して、それぞれの治療の間に最低1日(連続した暦日)は治療し得る。研究を中止するか、次の投与コホートに進むか、または、より低用量(最大で半対数)で進めることが推奨される。安全審査トリガー(SRT)がまったく観察されない場合、4週間後に最後の対象に投与をする。対象は、rAAV8.aVEGF
Fab試験ベクターの治療の後に、最初の4週以内に、3回来院する。rAAV8.aVEGF Fab試験ベクターを投与して4週間後に開始し、対象は、それらが予め規定した救援注射基準に合致する場合、臨床医の裁量で、硝子体内ラニビズマブ救援療法を受け得る。rAAV8.aVEGF試験ベクター及び導入遺伝子に対する免疫原性が、試験期間にわたって評価される。
観察した値と、ベースラインからの経時変化(該当する場合)が説明のためにまとめており、そして、95%信頼区間を、用量コホートと有効性評価項目(SAPで定義した)全体の研究で提供する。有意水準は5%であり、そして、多重比較調整は実行しない。
関連する病歴及び手術歴(例えば、対象に併存する病状、及び、薬物療法に関する情報、完全な眼病歴、及び、過去12ヶ月の従前の抗VEGF療法と眼病歴、その他の抗VEGF療法などのnAMDの主要な治療)を収集する。
以下の眼科的評価を行い得る。該当する場合、記載した順序で評価を行う必要がある。
1.完全な眼科検査−スリットランプ生体顕微鏡検査、IOP、及び、拡張型眼底鏡検査
2.4メートルでETDRSを使用するBCVA、必要に応じて、1メートルで繰り返す(両側)
3.Heidelberg Spectralisを使用するSD−OCT(両側)
4.FAF(試験眼)
5.カラー眼底写真(試験眼)
6.FA(試験眼)
AEは、薬物関連と見なすか否かに関係なく、ヒトでの薬物の使用に関連する有害な医学的事象として定義する。したがって、AEは、医薬品(治験薬)との関連性の有無に関
係なく、医薬品(治験薬)の使用に一時的に関連する、好ましくない、意図しない兆候(異常な検査所見など)、症状、または、疾患とすることができる。
●病態の頻度、及び/または、強度の増大など、慢性または断続的な既存の病態の悪化
●試験開始前に存在し得る場合でも、治験薬投与後に検出または診断した新規の病態
●相互作用の疑いの兆候、症状、または、臨床的後遺症
●治験薬または併用薬の過剰摂取が疑われる場合の兆候、症状、または、臨床的後遺症(過剰摂取それ自体は、AE/SAEと見なす)
●異常な検査所見
●医療または外科的処置(例えば、内視鏡検査、虫垂切除術);この手法に至る病態はAEである
●有害な医学的出来事が発生しなかった状況(例えば、病院への社会的、及び/または、便宜的な入院)
●研究の開始時に存在または検出した、悪化しない既存の疾患(複数可)または病態(複数可)の予測される日々の変動
●患者の病態が予想以上に重篤でなければ、研究を行っている疾患/障害、または、研究を行っている疾患/障害の予期した進行、兆候、または症状
●死亡
●生命を脅かすAE
注記:生命にかかわるAE、または、生命にかかわる疑わしい副作用とは、いずれかの臨床医の観点から、その発生によって、対象が即座に死亡リスクに直面する場合に、「生命にかかわる」と見なすAEまたは疑わしい副作用とする。そこには、それが、より重篤な形態で起こった場合に死を招きかねないAEまたは疑わしい副作用は含まない。
●入院患者診療、または、入院の延長
注記:一般的に、入院とは、診療所や外来では適切ではなく、対象を、病院または緊急病棟で、観察、及び/または、治療のために(通常は少なくとも一晩の滞在を含む)留めることを意味する。入院中に発生する合併症は、AEである。合併症によって、入院が長期化し、または、その他のあらゆる深刻な基準を満たしている場合、その事象は、深刻である。「入院」に至るが、または、その必要性について疑問がある場合、AEは深刻であると見なす。
●永続的または重大な不能/身体障害
注記:身体障害という用語は、通常の生活機能を実行する方の能力の実質的な撹乱を意味する。この定義は、合併症のない頭痛、吐き気、嘔吐、下痢、インフルエンザ、及び、偶発的な外傷(例えば、足首の捻挫)など、日常生活機能を妨げたり、阻んだりし得るが、実質的な撹乱にまでは至らない、比較的軽微な医学的意義のある経験を含むことを意図していない。
●先天性異常/先天性欠損症
●次の3つの要素を含む、高ビリルビン血症を伴う薬物誘発性肝障害の可能性があるすべての事象は、「Hyの法則」事象と称する。
1.ALT≧3×ULN、または、AST≧3×ULN
2.総ビリルビン≧2×ULN
3.上記#1と#2で認められた変更を説明するその他の理由が見つからない。
rAAV8.aVEGF試験ベクターの投与(2週目)の前に、尿または血清妊娠試験が陽性であり、出産の可能性のある女性対象は、登録の適格基準を満たしていないが、研究には登録する。出産の可能性がないと考えられる女性として、子宮全摘出術を受けている、閉経が少なくとも2年間続いている、または、スクリーニングの少なくとも1年前に卵管結紮があった女性がいる。
以下の臨床検査と抗体検査を評価する。
●化学:グルコース、血中尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、カルシウム、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ALT、AST、及び、クレアチンキナーゼ。
●血液学:ヘマトクリット、ヘモグロビン、及び、赤血球、白血球、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球算定など、白血球百分率と血小板算定を用いた完全血球算定、ならびに、平均赤血球体積、平均赤血球ヘモグロビン、及び、平均赤血球ヘモグロビン濃度
●凝固:PT、及び、部分的トロンボプラスチン時間
●尿検査:グルコース、ケトン、タンパク質、血液用のディップスティック(必要に応じて、顕微鏡による評価を完了する)
●血清、及び、水性液でのaVEGFタンパク質濃度
●免疫原性測定:
○NAbからAAV8
○AAV8への抗体の結合
○aVEGFタンパク質に対する抗体
○ELISpot
●血清と尿でのベクター脱落分析
バイタルサイン(BP、及び、心拍数)の評価を、取得/実行する。
主要評価項目測定:
1.安全性:26週間を超えての、眼の有害事象(AE)、及び、非眼の重篤な有害事象(SAE)の発生
2.安全性:106週間を超えての、眼及び非眼でのAE及びSAEの発生。
3.106週間を超えての最良矯正視力(BCVA)における変化。
4.106週間を超えての、SD−OCTで測定したときの中心網膜厚み(CRT)における変化。
5.救援注射:106週間を超えての救援注射の平均数。
6.106週間を超えてFAで測定するときの、脈絡膜血管新生、及び、損傷サイズにおける変化ならびに漏出領域CNVの変化。
1.以前に硝子体内抗VEGF療法を受けている試験する眼におけるAMDに続発する
中心窩下CNVの診断を有する50歳超かつ89歳未満の患者。選択された患者集団は、性別に基づかない(男性及び女性が含まれる)。
2.各々のコホートの最初の患者に対して20/63以下、かつ20/400以上の間のBCVA(63以下、かつ19以上の糖尿病網膜症の早期治療研究[ETDRS]文字)、続いてコホートの残りに対して、20/40以下、かつ20/400以上の間のBCVA(73以下、かつ19以上のETDRS文字)。
3.抗VEGF療法の必要性及び応答の履歴。
4.試験登録時の抗VEGFに対する応答性(1週目においてSD−OCTによって評価される)
5.試験眼において偽性(白内障手術後の状態)である必要がある。
6.正常上限(ULN)の2.5倍未満のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの1.5倍未満の総ビリルビン(TB);ULNの1.5倍未満のプロトロンビン時間(PT);10g/dLを超えるヘモグロビン(Hb)(男性)、9g/dLを超えるヘモグロビン(女性);100×103/μLを超える血小板;30mL/分/1.73m2を超える推定糸球体ろ過率(eGFR)
7.署名された書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力があるべきである。
1.AMD以外のあらゆる要因に続発する試験眼におけるCNVまたは黄斑浮腫。
2.試験する眼における視力の改善を阻止するあらゆる病態、例えば、線維症、萎縮、または中心窩の中心における網膜上皮裂孔。
3.試験眼における活動性の高い網膜剥離または網膜剥離の病歴。
4.試験眼における進行した緑内障。
5.スクリーニング前の6ヶ月以内に試験眼における硝子体内療法、例えば、硝子体内ステロイド注射、または抗VEGF療法以外の治験薬の履歴。
6.スクリーニング時の試験眼におけるインプラントの存在(眼内レンズを除外する)
7.過去6ヶ月間における心筋梗塞、脳血管障害、または一過性虚血発作。
8.最大限の治療にもかかわらず制御不能の高血圧(180mmHgを超える収縮期血圧[BP]、100mmHgを超える拡張期血圧)。
A.製造プロセスの記載
細胞播種:正規のヒト胚腎臓293細胞株が作製プロセスのために使用される。ベクター作製に使用される細胞培養は、単一の解凍したMCBバイアルから開始し、マスターバッチ記録文書(MBR)に従って拡張する。細胞はCorningのT−フラスコ及びCS−10を用いて5×109〜5×1010の細胞まで拡張し、これは、BDSロットごとのベクター作製のための50までのHS−36への播種を生成するのに十分な細胞量をもたらす。細胞は、10%のガンマ線照射した、米国起源の、ウシ胎仔血清(FBS)で補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)からなる培地で培養する。細胞は、足場依存性であり、細胞解離は動物由来成分不含の細胞解離試薬であるTrypLE(商標)Selectを用いて達成される。細胞播種は、滅菌、単回使用の、使い捨てバイオプロセスバッグ及びチューブセットを用いて達成される。細胞は、37℃(±2℃)で、5%(±0.5%)CO2空気中に維持される。
製プロセスにおいて使用される全てのプラスミドは、トレーサビリティ、文書管理、材料の分離を確実にするための制御を利用するCMO品質システム及びインフラストラクチャーに照らして作製される。
NaClからなる緩衝液の最小で4の透析容量で透析ろ過がされる。透析ろ過された産物は、4℃において一晩保存され、次いで、1.2/0.22μmのデプスフィルターカプセルを用いて浄化され、全ての沈殿した物質を除去する。
pH6.3を含むチューブに画分を回収する。適切なピーク画分を回収し、ピーク面積を評価し、適切なベクター収量決定のための以前のデータと比較する。
無菌性及び静菌性/真菌性:この手順は、試料マトリックスがアッセイの阻害を引き起
こさないことを確実にするために、米国薬局方(USP)<71>に従って1回行われる。試験に含まれるのは適合性試験である。
れ、プライマーウォーキングを用いた2倍の配列カバー率によって配列決定される。配列のアラインメントが実施され、予想される配列と比較される。
ルを測定するために実施される。The Cygnus Technologies HEK293 Host Cell Proteins 2nd Generation ELISAキットが説明書に従って使用される。
計学的有意性を保証するために含められた。この方法におけるGC力価の比較は、貯蔵及び患者への投与の最中のDP喪失の評価を可能にする。送達装置を通過した後の製剤の活性を評価するために、平行した試験もまた同様の方法で実施した。この目的のためにインビトロラニビズマブ発現に基づく効力検定が使用される。
非ヒト霊長類で網膜下に送達したAAV8−抗VEGF Fabの前臨床用量依存毒性を評価するために実験を行った。
(1)1E10 vg/サルの眼でのAAV8抗VEGF Fabの網膜下送達は、全視野網膜電図で検出可能なあらゆる網膜機能の不都合を招かない。
(2)全視野ERGの振幅の減少によって明らかになった網膜機能の統計的に有意な障害は、高用量(1E12 vg/眼)でのベクター使用で認められる。
(3)網膜機能障害の完全な発現は、注射をして3ヶ月後の時点で達成される;1E12 vg/眼の作用物質を注射した後の時点で、網膜機能は、低下したレベルで静止したままである。
(4)AAV8抗VEGF Fabは、特定の細胞タイプの機能を選択的に低下させるのではなく、むしろ、高濃度で一般的な毒性を示す。
1年後の網膜構造
加齢性黄斑変性症(AMD)は、進行性の不可逆的かつ重度の中心視野の喪失を引き起こす変性網膜疾患である。AMD(nAMD)の新生血管(「滲出」)型は、神経網膜内及び神経網膜下の異常な血管の発達を特徴とする。異常な血管の成長は、急速な漏出を招き、通常の出血、変形、及び、正常な網膜構造の破壊を引き起こす。抗VEGF Fab(フラグメント抗原結合)は、nAMDの治療について承認を受けた組換えヒト化モノクローナルIgG1アイソタイプカッパフラグメントである。抗VEGF Fabは、ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)−Aのすべてのアイソフォームに結合し、そして、その生物学的活性を阻害する。これは、内皮細胞の増殖、異常な血管の成長、及び、血管漏出を
抑制する。しかしながら、血管新生の再発を防ぐためには、抗VEGF Fabを繰り返し投与する必要がある。抗VEGF Fabの反復投与は、遺伝子治療で回避することができる。ベクターの単回網膜下投与は、抗VEGF剤の連続的な治療レベルをもたらすのに十分な数の目的の遺伝子のコピーの送達を可能にした。
Cynomolgus macaquesを、様々な治療群に無作為に割り当てた。それぞれの処理グループに、抗VEGF Fabを発現する特定の用量のAAV2/8ベクター、または、最終製剤バッファーコントロール(FFB−314)のいずれかを与えた。動物に、1.00e12GC/眼、1.00e11GC/眼(Aleman et al.,2017,Trctiakova et al.,2017)、または、1.00e10GC/眼のいずれかのAAV2/8ベクターを、100μLの総容量で、単回投与した。ベクターは、指定した眼に(右眼(OD)だけに高用量と低用量を、左眼(OS)と右眼の両方に中用量を)網膜下投与した。実験は、ベースラインと3ヶ月に実施した。動物のサブセットは、低用量、高用量、及び、コントロール群を注射して6ヶ月後(n=7)、及び、12ヶ月後(n=6)まで追跡した。前房液は、事前に指定した時点で回収した。
抗VEGF Fabの濃度は、前房液、硝子体液、及び、注射した網膜と注射していない網膜の様々なセグメントから調製した組織ホモジネートのVEGF酵素免疫測定法(ELISA)で決定した。
網膜構造は、スペクトル領域光干渉断層写真術(SD−OCT)(Spectralis OCT,Heidelberg Engineering GmbH,Heiderberg,Germany)で評価した。正面型網膜画像化は、近赤外線反射(NIR−REF)を備えた(ERG実験への適応を維持するための)暗室で行い、そして、このイメージングシステムの走査型レーザー検眼鏡を使用して、近赤外線眼底自家蛍光(NIR−FAF)で、動物のサブセットにおいて行った。SD−OCTスキャンは、中心窩を通る長さ9mmの水平及び垂直断面で、30°x25°mmのラスタースキャンを重ねて実行した。網膜の層を、Spectralisシステムの内蔵型自動セグメンテーションを使用して定量し、異なる層の境界の正確な識別を確実にするために監視をした。網膜全体の厚みトポグラフィーマップを生成して、正面の画像化と組み合わせて、治療領域を、さらに焦点を絞ったセグメンテーションの分析を行った関心領域(ROI)として視覚化するために使用した。ROI内で調査したセグメンテーションパラメーターとして:1−内部制限膜(ILM)と網膜色素上皮シグナル(RPE)の基底側との間の距離として定義される網膜全体の厚み;2−ILMと外網状層(OPL)との間の距離として定義される内網膜の厚み;3−OPLと外部制限膜(ELM)との間の距離として定義される外核層(ONL)の厚み;4−楕円ゾーン(EZ)帯からブルッフ膜(BrM)であって、SD
−OCTでのこれら2つの帯の間の距離として定義されるもの(Aleman et al.,2017)がある。治療前と治療後のパラメーター間、及び、反対側の注射をしていない眼での類似した領域との比較を行った。非注射眼からの垂直経線に沿ったデータから構築した規範的データベースを使用して、ROIでの非注射ベースライン(1.00E+11 GC/眼、n=4)画像化を使用せずに、眼の注射領域を比較した。
抗VEGF Fabの発現を、ELISAで決定した。高用量、中用量、及び、低用量群の発現の比較を行った。導入遺伝子の発現を喪失した高用量の1匹の動物は、ヒト導入遺伝子産物に対する抗体応答を示した(データ示さず)。
近赤外線反射(NIR−REF):
注射をして12ヶ月後に追跡調査を完了した6匹の動物のNIR−REF画像を得た(データ示さず)。暗い凸線は、網膜下ブレブの輪郭に対応している。高用量の動物では、注射した網膜内のNIR−REFシグナルに明らかな変化が認められるが、シグナルは正常で、かつ、低用量の動物での注射を行っていない周囲の網膜との間に大きな差異は認められない。
注射後12ヶ月と比較した注射後3ヶ月のNIR−FAF(データ示さず)。すべての動物の注射した網膜内で、脱メラニン化の暗い領域が認められる。これらの病変は、高用量の動物で、より密であり、かつ、より広範囲であるように見える。注射した網膜の中心にある68587のハイパーFAFは、限局性の慢性漿液性剥離に対応する。色素消失した網膜は、NIR−REFシグナルに変化をもたらすRPEの表面の構造によるNIR光吸収とは対照的に、RPE及び/または脈絡膜脱メラニン化を示唆するNIR−REFに関して正常に見える網膜において明らかである。これらの病変は、鼻腔周囲、及び、乳頭周囲網膜の色素消失した境界のわずかな動きを示した76562を除いて、最も早い時点以降に、時間の経過とともに安定しているように見える。
代表的な画像は、図21と図22にある。低自己蛍光領域の断面での網膜のSD−OCTの外観(左側の点線の矢印、図21)は、NIR−FAFの変化がない場合(中央の破線の矢印、図21)と非常に類似している。当該ブレブの境界は、網膜の外側の頂端RPEの局所的な破壊を示す(データ示さず)。指状突起間シグナル(白い矢印、図21)は、低自己蛍光領域に近い注射領域内で減衰(灰色の矢印、図21)して現れる。
正面型画像:
メラニン発蛍光団の励起に起因する近赤外眼底自家蛍光(NIR−FAF)画像。注射して12ヶ月後に画像を得た。網膜血管系と視神経頭は、通常の灰色がかったNIR−FAF背景に暗い画像として現れる。限局性慢性漿液性網膜剥離を確認した(データ示さず)。
9mm長のSD−OCTラスタースキャンを使用して、同じ領域の事前注射位置に対応する、注射して12ヶ月後の注射後網膜内の関心領域(ROI)から網膜全体の厚みトポグラフィーを決定した。画像を共同登録した。スキャンの方向と、注射前後での位置が重複するセグメントを記録した。
注射前の画像と比較した、注射して12ヶ月後の注射部位の1.5mm SD−OCT断面。血管要素を使用して、注射前後の画像を調整した。核層を、標識した(GCL=神経節細胞層;INL=内核層;ONL=外核層)。網膜中心部のこれらの場所で一貫して識別したONLの遠位の構造にも標識を付けた(EZ=楕円帯、RPE=網膜色素上皮、BrM=ブルッフ膜)。T=時間的;N=鼻側網膜。
相対変化(ベースラインの割合)として表され、かつ、ビヒクルを注射した眼と比較して、AAV2/8−抗VEGF Fabを単眼網膜下に単回注射した後の時間の関数としてプロットしたSD−OCTパラメーターの比較(データ示さず)。ビヒクルを注射したコントロールで推定したパラメーターの来院間変動の限界(変更の99パーセンタイル限界:TRT=14%、IRT=31%、ONL=18%;EZ−RPE10%;n=4)を、ベクターを注射した動物で測定したパラメーターとの比較で記録した。ビヒクルを注射した眼に関する破線は、注射していない眼から推定した限界を表すようにプロットした(変更の99パーセンタイル限界:TRT=7%、IRT=16%、ONL=22%;EZ−RPE19%;n=16)。EZからBrM/RPEまでの距離は、光受容体の外側セグメント(POS)の長さの代替的測定値である。
3ヶ月の時点で、注射した領域の網膜全体の厚みは、1匹の動物(C76562)でのベースラインよりも大幅に薄くなった。この群で縦方向に追跡した2匹の動物(C61636は6ヶ月間、C71849は12ヶ月間)は、最終的に網膜の全体的な薄化を示した。内側の網膜は、大抵の場合、通常よりも厚みがあったが、これは重要性には関係なかった。網膜の厚みの全体的な縮小は、ONLの薄化と関連するPOSの不足または縮小を前提にして発生した。4/6の動物では、注射して3ヶ月後に、有意なONL及びPOSの薄化が認められた。3ヶ月目にONLの厚みに変化が認められなかった1匹の動物(C71849)は、追跡調査時に、最終的にONLの薄化を示した。この群でのすべての動物は、すべての時点でのPOSの不足または縮小を表すEZからRPE/BrMまでの距離の短縮を示した。
観察期間中、網膜全体、網膜の内部、及び、網膜の外側の厚みは、大きく変化しなかった。3ヶ月の試験で、5/6匹の動物に、POS不足の範囲(9〜30%)があり、これは、注射無しのコントロールとは有意に異なったが、高用量群で認められたものほど重篤ではなかった。追跡調査時に、EZからRPE/BrMでの薄化を示した動物は、正常値にまで回復した(C73946;C75760)。厚みの増大は、持続的な限局的漿液性
剥離(C68587)に関連していた。
初期の時点から、(低用量群で観察した傾向と同様に)網膜内層の厚みと、EZからRPE/BrMまでの距離が大きくなる傾向があったが、いずれのパラメーターでも、12ヶ月では、厚みに有意な変化は無かった。
AAV8−抗VEGF Fabは、抗VEGF Fabの長期用量依存的発現をもたらす。NHPでのAAV8抗VEGF Fabの網膜下注射は、低用量群では、注射して最長で12ヶ月後まで、SD−OCT構造パラメーターに大きな変化を招かずに、長期安全性を示し、そして、高用量群の注射の領域内では、全体的な網膜薄化などの顕著な構造変化を伴うことを実証した。NIR−FAF画像化は、RPE脱メラニン化を示唆する実験的注射とビヒクル注射の両方を行ったNHP眼での注射領域内での低自己蛍光を明らかにした。
Claims (21)
- ヒト対象における網膜下注射に適した液体懸濁液であって、前記懸濁液は、水性液体、及び、AAV8カプシドを有する組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を含み、前記rAAVは、前記カプシド内にパッケージングされたベクターゲノムを含み、前記ベクターゲノムが:
(a)AAVの末端逆位配列(ITR);
(b)抗ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)抗原結合抗体フラグメント(Fab)のためのコード配列であって、外来性リーダー配列、免疫グロブリン重鎖、リンカー、及び、外来性リーダー配列を有する免疫グロブリン軽鎖を有し、前記コード配列が、眼内における前記抗VEGF Fabの発現を誘導する制御因子へと作動可能に連結されている、前記コード配列;
(c)前記抗VEGF Fabの前記免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の発現を誘導し、トリベータ−アクチンプロモーター、または、ユビキチンCプロモーターより選択されるプロモーターを含む、制御因子;及び
(d)AAVのITR、を含む、前記液体懸濁液。 - 前記リンカーが、F2Aリンカーである、請求項1に記載の懸濁液。
- 前記異種性リーダー配列が、IL2リーダーである、請求項1または請求項2に記載の懸濁液。
- 前記制御因子が、UTR配列をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記制御因子が、エンハンサー、及び、イントロンをさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 前記制御因子が、サイトメガロウイルス最初期エンハンサー、CB7プロモーター、及び、トリBアクチンイントロンを含む、請求項5に記載の懸濁液。
- 前記抗VEGF Fab重鎖及び軽鎖の可変領域の前記コード配列が、
(a) aVEGFv3(配列番号24);
(b) aVEGFv2(配列番号3);または
(c) aVEGFv1(配列番号19);
(d) aVEGFv4(配列番号35);
(e) aVEGFv5(配列番号36);
(f) aVEGFv6(配列番号37);
(g) aVEGFv7(配列番号38);
(h) aVEGFv8(配列番号39);
(i) aVEGFv9(配列番号40);
(j) aVEGFv10(配列番号41);
(k) aVEGFv11(配列番号42);
(l) aVEGFv12(配列番号43);または
(m) aVEGFv13(配列番号44)からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の懸濁液。 - 前記ベクターゲノムが、
(a) ITR−CB7−CI−aVEGFv3−rBG−ITR(配列番号14);
(b) ITR−CB7−CI−aVEGFv2−rBG−ITR(配列番号3);
(c) ITR−UbC−CI−aVEGFv2−SV40−ITR(配列番号9):
(d) ITR−UbC−PI−aVEGFv3−SV40−ITR(配列番号19);
(e) ITR−UbC−PI−aVEGFv1−SV40−ITR(配列番号24);
(f) ITR−CB7.CI.aVEGFv4.rBG−ITR(配列番号35);
(g) ITR−CB7.CI.aVEGFv5.rBG−ITR(配列番号36);
(h) ITR−CB7.CI.aVEGFv6.rBG−ITR(配列番号37);
(i) ITR−CB7.CI.aVEGFv7.rBG−ITR(配列番号38);
(j) ITR−CB7.CI.aVEGFv8.rBG−ITR(配列番号39);
(k) ITR−CB7.CI.aVEGFv9.rBG−ITR(配列番号40);
(l) ITR−CB7.CI.aVEGFv10.rBG−ITR(配列番号41);
(m) ITR−CB7.CI.aVEGFv11.rBG−ITR(配列番号42);
(n) ITR−CB7.CI.aVEGFv13.rBG−ITR(配列番号43);
(o) ITR−CB7.CI.aVEGFv14.rBG−ITR(配列番号44);
(p) 配列番号45;
(q) 配列番号46;または
(r) 配列番号47
からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の懸濁液。 - 前記患者が、滲出型加齢性黄斑変性を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の懸濁液。
- 患者に網膜下投与するための医薬の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の液体懸濁液の使用。
- 前記患者が、滲出型加齢性黄斑変性を有する、請求項10に記載の使用。
- 滲出型加齢性黄斑変性を有するヒト対象に対して抗VEGF Fabを投与する方法であって、前記方法は、ヒト対象における網膜下注射に適した液体懸濁液で、ヒト対象の網膜に注射することを含み、前記懸濁液は、水性液体、及び、AAV8カプシドを有する組換えアデノ随伴ウイルス(rAAV)を含み、前記rAAVは、前記カプシド内にパッケージングされたベクターゲノムを含み、前記ベクターゲノムが:
(a)AAVの末端逆位配列(ITR);
(b)抗ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)抗原結合抗体フラグメント(Fab)のためのコード配列であって、外来性リーダー配列、免疫グロブリン重鎖、リンカー、及び、外来性リーダー配列を有する免疫グロブリン軽鎖を有し、前記コード配列が、眼内における前記抗VEGF Fabの発現を誘導する制御因子へと作動可能に連結されている、
前記コード配列;
(c)前記抗VEGF Fabの前記免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の発現を誘導し、トリベータ−アクチンプロモーター、または、ユビキチンCプロモーターより選択されるプロモーターを含む、制御因子;及び
(d)AAVのITR、を含み、
前記懸濁液を、1.6×1011GC/眼(6.2×1011GC/mL)、または、2.5×1011GC/眼(1×1012GC/mL)の用量で注射する、前記方法。 - 前記リンカーが、F2Aリンカーである、請求項12に記載の方法。
- 前記異種性リーダー配列が、IL2リーダーである、請求項12または請求項13に記載の方法。
- 前記制御因子が、UTR配列をさらに含む、請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記制御因子が、サイトメガロウイルス最初期エンハンサー、CB7プロモーター、及び、トリBアクチンイントロンを含む、請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗VEGF Fab重鎖及び軽鎖の可変領域の前記コード配列が、
(a) aVEGFv3(配列番号24);
(b) aVEGFv2(配列番号3);または
(c) aVEGFv1(配列番号19);
(d) aVEGFv4(配列番号35);
(e) aVEGFv5(配列番号36);
(f) aVEGFv6(配列番号37);
(g) aVEGFv7(配列番号38);
(h) aVEGFv8(配列番号39);
(i) aVEGFv9(配列番号40);
(j) aVEGFv10(配列番号41);
(k) aVEGFv11(配列番号42);
(l) aVEGFv12(配列番号43);または
(m) aVEGFv13(配列番号44)からなる群より選択される、請求項12〜16のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ベクターゲノムが、
(a) ITR−CB7−CI−aVEGFv3−rBG−ITR(配列番号14);
(b) ITR−CB7−CI−aVEGFv2−rBG−ITR(配列番号3);
(c) ITR−UbC−CI−aVEGFv2−SV40−ITR(配列番号9):
(d) ITR−UbC−PI−aVEGFv3−SV40−ITR(配列番号19);
(e) ITR−UbC−PI−aVEGFv1−SV40−ITR(配列番号24);
(f) ITR−CB7.CI.aVEGFv4.rBG−ITR(配列番号35);
(g) ITR−CB7.CI.aVEGFv5.rBG−ITR(配列番号36);
(h) ITR−CB7.CI.aVEGFv6.rBG−ITR(配列番号37)
;
(i) ITR−CB7.CI.aVEGFv7.rBG−ITR(配列番号38);
(j) ITR−CB7.CI.aVEGFv8.rBG−ITR(配列番号39);
(k) ITR−CB7.CI.aVEGFv9.rBG−ITR(配列番号40);
(l) ITR−CB7.CI.aVEGFv10.rBG−ITR(配列番号41);
(m) ITR−CB7.CI.aVEGFv11.rBG−ITR(配列番号42);
(n) ITR−CB7.CI.aVEGFv13.rBG−ITR(配列番号43);
(o) ITR−CB7.CI.aVEGFv14.rBG−ITR(配列番号44);
(p) 配列番号45;
(q) 配列番号46;または
(r) 配列番号47
からなる群より選択される、請求項12〜17のいずれか1項に記載の方法。 - 前記rAAVが、約75μL〜約150μLの懸濁液の容量で送達される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の懸濁液、または、請求項12〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記rAAVが、約100μLの懸濁液の容量で送達される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の懸濁液、または、請求項12に記載の方法。
- (a)請求項1〜11のいずれか1項に記載の懸濁液を含む第1の容器、(b)希釈剤を含む任意の第2の容器、及び、(c)注射のための針、を含む、製品。
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