JP2021515742A - ニトロアルケン非ステロイド性抗炎症薬(na−nsaid)および炎症関連症状を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物およびその薬学的に許容される塩は、活性剤とこの活性剤の作用部位との接触をもたらす手段によって投与することができる。それらは、医薬品と組み合わせて使用するために利用可能な従来の手段により、1日あたり0.001〜1000mg/哺乳動物(例えば、ヒト)の体重1kgの投与量範囲内で、単回投与または分割投与で投与することができる。1つの投与量範囲は、単回投与または分割投与で経口的に1日あたり0.01〜500mg/kg体重である。投与は、個々の治療剤として、または治療剤の組み合わせで送達され得る。それらは単独で投与することができるが、典型的には、選択された投与経路および標準的な薬学的な実施に基づいて選択された薬学的に許容される賦形剤と共に投与される。
ソルビトール:好適なソルビトールには、PharmSorbidex E420(Cargillから入手可能)、Liponic 70−NCおよび76−NC(Lipo Chemicalから入手可能)、Neosorb(Roquetteから入手可能)、Partech SI(Merckから入手可能)、およびSorbogem(SPI Polyolsから入手可能)が含まれるが、これらに限定されない。
一般的に、ニトロアルケンNSAIDを得る合成経路は、NSAIDの芳香環のホルミル化から始まり、調合されたアルデヒドとニトロアルカンの縮合反応が続く。
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物を調製する詳細な方法を含む。これらの詳細な記載は、本発明の一部を形成する上記の一般的な合成スキームを例示するのに役立つ。これらの詳細な記載は、例示的な目的のためだけに示され、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。特に示さない限り、すべての部は重量によるものであって、温度は摂氏度である。すべての化合物は、それらの帰属構造と一致するNMRスペクトルを示した。
(E)−N−(4−ヒドロキシ−3−(2−ニトロビニル)フェニル)アセトアミド(PARANA)
(E)−2−(4−イソブチル−3−(2−ニトロビニル)フェニル)プロパン酸(IBUNA)
(E)−5−(2−ニトロビニル)−2−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)安息香酸(FluFENA)
(E)−4−(2−ニトロビニル)安息香酸(BANA)
(E)−4−(2−ニトロビニル)フェノール(PheNA)
実施例4に示したものと類似の手順が4−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて行われ、(E)−4−(2−ニトロビニル)フェノールが黄色の固体として生成される(収率68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.04(d,J=13.5Hz,1H),7.84(d,J=13.5Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H)。
以下に記載される方法は、生物学的活性および治療的な使用を実証するために使用されるものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。理論に縛られないことを望まないが、CIDの根底にある軽度の、無菌の、慢性的な炎症症状の生成は、炎症誘発性転写因子NF−κBおよびインフラマソーム(インターロイキン(IL)1βおよび18(IL−1β、IL−18)の産生を担う細胞質の超分子プラットフォーム)の活性化である。以下の研究は、NF−κBおよびインフラマソームによって制御される炎症誘発性活性の低減におけるニトロアルケンNSAIDの役割を実証する。
理論に縛られることを望まないが、炎症中、NF−κBおよびインフラマソームなどの求核性分子との可逆的な反応は、炎症反応を改善することが示されている。生理的なpHでの求核性標的との反応を特定するための1つの方法は、ベータメルカプトエタノールでスクリーニングすることによる。図1〜4に示されるように、ニトロアルケンNSAIDは、ベータメルカプトエタノール(「BME」)と付加物を形成する。図1〜5によって示されるBMEへのニトロアルケンNSAID付加を実証する反応には、pH7.4の100mMリン酸緩衝液中で30μMのPARANAと30μMのBMEとを反応させること、pH7.4の100mMリン酸緩衝液中で50μMのIBUNAと250μMのBMEとを反応させること、pH7.4の100mMリン酸緩衝液中で12.5μM FluFENAと125μM BMEとを反応させること、pH7.4の100mMリン酸緩衝液中で10μMのBANAと30μMのBMEとを反応させること、およびpH7.4の100mMリン酸緩衝液中で50μMのPheNAと500μMのBMEとを反応させることを含む。すべての反応は、BMEとのニトロアルケンNSAID付加イオンを示す吸光度の増加を示した。したがって、本発明の範囲内のニトロアルケンNSAIDは、NF−κBおよびインフラマソームなどの求核性分子と反応し、炎症反応を改善する。
ニトロアルケンNSAIDの予期しない優れた抗炎症効果を、インビボモデルによってさらに実証した。例えば、図12は、腹膜炎のインビボモデルにおけるBAまたはBANAの抗炎症効果を実証する。マウスは、BANA、安息香酸(50mg/kg,IP)または溶剤(100mMリン酸緩衝液 10%DMSO)で一時間処理された。その後、LPS(10mg/kg,IP)またはPBSを2時間かけて注入した。腹膜洗浄のためマウスを集め、血液サンプルを抽出した。腹膜洗浄液と血漿は、ELISAによってIL−1βを測定するために保存された。条件ごとの3匹のマウスからの値は、平均±SDとして示され、ボンフェローニ(Bonferroni)を使用した一元配置分散分析統計検定を使用した。図11は、血液血漿および腹膜洗浄液の両方において、BAとは対照的に、BANAで処理したマウスにおける炎症誘発性サイトカインIL−1β分泌レベルの顕著な減少を示す。
Claims (18)
- 請求項1に記載の化合物および担体を含む医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物および担体を含む医薬組成物。
- 請求項7に記載の化合物および担体を含む医薬組成物。
- 請求項10に記載の化合物および担体を含む医薬組成物。
- 炎症関連症状を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療有効量のニトロアルケン非ステロイド性抗炎症薬(NA−NSAID)を投与することを含む方法。
- 前記ニトロアルケン非ステロイド性抗炎症薬が、
および、それらの任意の組み合わせ
からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。 - 炎症関連症状を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療有効量のニトロアルケン非ステロイド性抗炎症薬(NA−NSAID)および担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記ニトロアルケン非ステロイド性抗炎症薬が、
および、それらの任意の組み合わせ
からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
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