JP2021515598A - 融合タンパク質を用いたtcrリプログラミングのための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月9日出願の米国仮出願第62/641,159号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願はすべて、個別の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に参照により本明細書に組み込まれた場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
特に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書では、T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)及びTCR定常ドメインを含む改変T細胞であって、機能的に破壊された内因性TCRサブユニットも有する改変T細胞を使用した、がんなどの疾患を治療するための組成物及び使用方法を提供する。本明細書で使用される場合、「T細胞受容体(TCR)融合タンパク質」または「TFP」は、TCRを含む様々なポリペプチド由来の組換えポリペプチドを含み、当該TCRは概して、i)標的細胞の表面抗原に結合すること、及びii)通常はT細胞内またはその表面に共存する場合、インタクトなTCR複合体の他のポリペプチド成分と相互作用することができる。本明細書に示すように、TFPはキメラ抗原受容体と比較して大幅な利点を与える。「キメラ抗原受容体」またはそれに代わる「CAR」という用語は、scFvの形態の細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び以下に定義する刺激分子由来の機能的シグナル伝達ドメインを含む細胞質シグナル伝達ドメイン(本明細書では「細胞内シグナル伝達ドメイン」とも称する)を含む組換えポリペプチドを指す。概して、CARの中央の細胞内シグナル伝達ドメインは、通常はTCR複合体と会合して存在するCD3ゼータ鎖由来である。このCD3ゼータシグナル伝達ドメインは、4−1BB(すなわちCD137)、CD27、及び/またはCD28などの少なくとも1つの共刺激分子由来の1つ以上の機能的シグナル伝達ドメインと融合することができる。
本開示は、TFPをコードする組換えDNA構築物であって、当該TFPが、CD19、例えばヒトCD19に特異的に結合する抗体断片を含み、当該抗体断片の配列が、TCRサブユニットまたはその一部をコードする核酸配列と隣接し、かつ同一のリーディングフレーム内にある構築物を包含する。本開示は、TFPをコードする組換えDNA構築物であって、当該TFPが、BCMA、例えばヒトBCMAに特異的に結合する抗体断片を含み、当該抗体断片の配列が、TCRサブユニットまたはその一部をコードする核酸配列と隣接し、かつ同一のリーディングフレーム内にある構築物を包含する。本開示は、TFPをコードする組換えDNA構築物であって、当該TFPが、ROR1、例えばヒトROR1に特異的に結合する抗体断片を含み、当該抗体断片の配列が、TCRサブユニットまたはその一部をコードする核酸配列と隣接し、かつ同一のリーディングフレーム内にある構築物を包含する。本開示は、TFPをコードする組換えDNA構築物であって、当該TFPが、CD22、例えばヒトCD22に特異的に結合する抗体断片を含み、当該抗体断片の配列が、TCRサブユニットまたはその一部をコードする核酸配列と隣接し、かつ同一のリーディングフレーム内にある構築物を包含する。本明細書で提供するTFPは、1つ以上の内因性(または代わりに、1つ以上の外因性、または内因性と外因性の組み合わせ)のTCRサブユニットと会合して、機能的TCR複合体を形成することができる。
抗CD19または抗BCMA結合ドメイン、例えばscFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性は、従来の対照scFv分子または全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)を基準にして評価することができる。一実施形態では、ヒト化またはヒトscFvは、記載されるアッセイにおいて、親scFvよりも、約0.1℃、約0.25℃、約0.5℃、約0.75℃、約1℃、約1.25℃、約1.5℃、約1.75℃、約2℃、約2.5℃、約3℃、約3.5℃、約4℃、約4.5℃、約5℃、約5.5℃、約6℃、約6.5℃、約7℃、約7.5℃、約8℃、約8.5℃、約9℃、約9.5℃、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃、または約15℃高い熱安定性を有する。
細胞外ドメインは、天然源または組換え源のいずれに由来してもよい。供給源が天然である場合、このドメインは、どのタンパク質に由来してもよいが、特に膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質以外のドメインである。一態様では、細胞外ドメインは膜貫通ドメインと会合することができる。本開示で特に使用される細胞外ドメインは、例えば、T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、もしくはゼータ鎖、またはCD3イプシロン、CD3ガンマ、もしくはCD3デルタ、あるいは別の実施形態では、CD28、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154の細胞外領域(複数可)を少なくとも含み得る。
一般的に、TFP配列には、単一のゲノム配列がコードする細胞外ドメインと膜貫通ドメインとが含まれる。代替的実施形態では、TFPは、TFPの細胞外ドメインとは異種の膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する1つ以上の付加アミノ酸、例えば、膜貫通が由来したタンパク質の細胞外領域に会合した1つ以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、またはそれ以上のアミノ酸)、及び/または膜貫通が由来したタンパク質の細胞内領域に会合した1つ以上の付加アミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、またはそれ以上のアミノ酸)を含み得る。場合によっては、膜貫通ドメインは、細胞外領域の少なくとも30、35、40、45、50、55、60、またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。場合によっては、膜貫通ドメインは、細胞内領域の少なくとも30、35、40、45、50、55、60、またはそれ以上のアミノ酸を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、使用されるTFPの他のドメインの1つと会合するものである。場合によっては、膜貫通ドメインを選択する、またはアミノ酸置換により修飾することにより、同じまたは異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに対するそのようなドメインの結合を回避することで、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えことができる。一態様では、膜貫通ドメインは、TFP−T細胞表面の別のTFPとのホモ二量化が可能である。異なる態様では、同じTFPに存在する天然の結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小限にするように膜貫通ドメインのアミノ酸配列を修飾または置換することができる。
場合により、長さが2〜10アミノ酸である短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカーによって、TFPの膜貫通ドメインと細胞質領域との間に結合が形成されていてもよい。場合によっては、リンカーは少なくとも約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の長さであり得る。グリシン−セリンのダブレットは特に適したリンカーとなる。例えば、一態様では、リンカーは、アミノ酸配列GGGGSGGGGS(配列番号3)を含む。いくつかの実施形態では、リンカーはGGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC(配列番号4)のヌクレオチド配列によってコードされる。
TFPにCD3ガンマ、デルタ、またはイプシロンポリペプチドが含まれている場合、TFPの細胞質ドメインが細胞内シグナル伝達ドメインを含み得る。TCRアルファ及びTCRベータサブユニットは概してシグナル伝達ドメインを含まない。細胞内シグナル伝達ドメインは概して、TFPが導入されている免疫細胞の少なくとも1つの正常なエフェクター機能の活性化に関与する。「エフェクター機能」という用語は、細胞の特別な機能を指す。T細胞のエフェクター機能は、例えば、細胞溶解活性、またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。したがって、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達して、特別な機能を実行するように細胞を誘導するタンパク質の部分を指す。通常、細胞内シグナル伝達ドメイン全体を利用できるが、多くの場合、その鎖全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮部分を使用する場合には、そのような短縮部分がエフェクター機能シグナルを伝達する限り、それをインタクトな鎖の代わりに使用してもよい。したがって、細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な、細胞内シグナル伝達ドメインの任意の短縮部分を含むものとする。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、(a)(i)(1)TCR細胞外ドメインの少なくとも一部、(2)膜貫通ドメイン、及び(3)CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、TCRアルファ、またはTCRベータの細胞内シグナル伝達ドメインからの刺激ドメインを含む細胞内ドメインを含むTCRサブユニットと、(ii)抗原結合ドメインを含むヒト抗体またはヒト化抗体とを含む、T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする配列と、(b)TCR定常ドメインをコードする配列とを含み、TCR定常ドメインは、TCRアルファ定常ドメイン、TCRベータ定常ドメイン、またはTCRアルファ定常ドメインとTCRベータ定常ドメインであり、TCRサブユニット及び抗体は機能的に連結されており、かつT細胞で発現するとTFPがTCR複合体に機能的に組み込まれる、組換え核酸である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、本明細書に開示される組換え核酸または本明細書に開示されるベクターを含む改変T細胞であり、当該改変T細胞は内因性TCRの機能的破壊を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのはまた、本明細書に開示される核酸のTFPをコードする配列、または本明細書に開示される核酸の配列によってコードされるTFPを含む改変T細胞であり、当該改変T細胞は内因性TCRの機能的破壊を含む。いくつかの実施形態において、本明細書にさらに開示されるのは、本明細書に開示されるTFPをコードする配列、または本明細書に開示される核酸の配列によってコードされるTFPを含む改変同種T細胞である。
増殖及び遺伝子改変の前に、T細胞源を対象から採取する。「対象」という用語は、免疫応答を誘発することができる生物(例えば、哺乳動物)を包含することを意図する。対象の例として、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びそれらのトランスジェニック種が挙げられる。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含む、多くの供給源から得ることができる。本開示のある特定の態様では、当技術分野において利用可能な任意の数のT細胞株を使用することができる。本開示のある特定の態様では、T細胞は、Ficoll(商標)分離などの、当業者に公知の任意の数の技術を用いて、対象から採取された血液単位から得ることができる。好ましい一態様では、個体の血流からの細胞は、アフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は通常、T細胞、単球、顆粒球、B細胞を含むリンパ球、他の有核白血球、赤血球、及び血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスによって採取された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、以降の処理ステップに備えて、細胞を適切な緩衝液または培地に入れてもよい。本開示の一態様では、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄する。代替的態様では、洗浄溶液はカルシウムを含まず、またマグネシウムを含んでいなくても、またはすべてではないものの二価カチオンの多くを含んでいなくてもよい。初期活性化ステップにカルシウムが存在しないことにより、活性化を増大させることができる。当業者であれば容易に理解できるように、洗浄ステップは、当業者に公知の方法、例えば半自動の「フロースルー」遠心分離機(例えば、Cobe(登録商標)2991細胞処理装置、Baxter OncologyCytoMate、またはHaemonetics(登録商標)Cell Saver(登録商標)5)を製造業者の指示に従って使用することにより行うことができる。洗浄後、細胞は、様々な生体適合性緩衝液、例えば、Ca非含有PBS、Mg非含有PBS、PlasmaLyteA、または緩衝剤を含む、または含まないその他の生理食塩水などに再懸濁してもよい。あるいは、アフェレーシス試料の望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁させてもよい。
T細胞は一般に、例えば米国特許第6,352,694号、同第6,534,055号、同第6,905,680号、同第6,692,964号、同第5,858,358号、同第6,887,466号、同第6,905,681号、同第7,144,575号、同第7,067,318号、同第7,172,869号、同第7,232,566号、同第7,175,843号、同第5,883,223号、同第6,905,874号、同第6,797,514号、同第6,867,041号、及び同第7,572,631号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、(a)本開示の改変T細胞、及び(b)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。そのような組成物は、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液、グルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン、マンニトールなどの炭水化物、タンパク質、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、EDTAまたはグルタチオンなどのキレート剤、アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム)、ならびに防腐剤を含んでもよい。本開示の組成物は、一態様では、静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、本開示の改変T細胞を作製する方法であり、この方法は、(a)TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、TCRガンマ鎖、TCRデルタ鎖、またはそれらの組み合わせをコードする内因性TCR遺伝子を破壊し、それにより内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだT細胞を作製することと、(b)内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだT細胞に、本開示の組換え核酸または本明細書に開示されるベクターを形質導入することとを含む。場合によっては、破壊は、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、またはTCRアルファ鎖とTCRベータ鎖をコードする内因性遺伝子を標的とするヌクレアーゼタンパク質、またはヌクレアーゼタンパク質をコードする核酸配列をT細胞に形質導入することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される改変T細胞は、clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR(登録商標)、例えば米国特許第8,697,359号を参照)、転写活性化因子様エフェクター(TALE)ヌクレアーゼ(TALEN、例えば米国特許第9,393,257号を参照)、メガヌクレアーゼ(12〜40塩基対の二本鎖DNA配列を含む大きな認識部位を有するエンドデオキシリボヌクレアーゼ)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN、例えばUrnov et al.,Nat.Rev.Genetics(2010)vl1,636−646を参照)、またはmegaTALヌクレアーゼ(メガヌクレアーゼとTALリピートとの融合タンパク質)の方法などの遺伝子編集技術を用いて操作される。このようにして、キメラ構築物を操作すると、立体構造またはシグナル伝達能力など、各サブユニットの望ましい特性を組み合わせることができる。それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、Sander & Joung,Nat.Biotech.(2014)v32,347−55、及びJune et al.,2009 Nature Reviews Immunol.9.10:704−716も参照のこと。いくつかの実施形態では、複数の天然TCRサブユニットドメインの態様を有する(すなわち、キメラである)ように、TFPサブユニットの1つ以上の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、または細胞質ドメインが操作される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるのは、治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であり、この方法は、本明細書に開示される、治療有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書にさらに開示されるのは、治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であり、この方法は、(a)本明細書に開示される方法に従って作製される改変T細胞、及び(b)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の改変T細胞は、他の公知の薬剤及び療法と組み合わせて使用することができる。本明細書で使用される場合、「組み合わせて」投与するとは、対象が疾患に罹患している期間、対象に2種(またはそれ以上)の異なる治療が送達されること、例えば、患者が障害と診断された後で、かつ障害が治癒する前もしくは消失する前、または他の理由で治療が中止される前に、2種以上の治療が送達されることを意味する。いくつかの実施形態では、第1の治療の送達が、第2の送達の開始時に引き続き行われているため、投与面で重複がある。これを本明細書で「同時」または「同時送達」と称することもある。他の実施形態では、第1の治療の送達は、他の治療の送達が開始される前に終了する。いずれの場合のいくつかの実施形態においても、投与の組み合わせにより、治療の有効性は高まる。例えば、第1の治療をせずに第2の治療が投与された場合に認められるもの、または類似の状況が第1の治療により認められるものよりも、第2の治療が有効である、例えば、第2の治療を減らしても同等の効果が認められるか、または第2の治療で症状が大幅に軽減する。いくつかの実施形態では、送達は、症状、または疾患に関連する他のパラメーターの軽減が、他方の治療をせずに送達される一方の治療で観察されるであろうものよりも大きいような送達である。2種の治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加を超える場合がある。送達は、送達された第1の治療の効果が、第2の治療が送達されるときに引き続き検出可能であるような送達であり得る。
T細胞受容体(TCR)が認識する外来抗原は、小さなペプチドとして処理され、抗原提示細胞(APC)表面の主要組織適合複合体(MHC)分子に結合されている。T細胞受容体(TCR)複合体は、T細胞受容体のアルファ及びベータサブユニット(TCRα/β)またはガンマ及びデルタサブユニット(TCRγδ)、ならびにCD3二量体のCD3γ/ε、CD3δ/ε、CD3ζ/ζを含むグループ化した二量体によって形成される。T細胞受容体アルファ定常(TRAC)及びT細胞受容体ベータ定常(TRBC)遺伝子は、それぞれTCRα及びTCRβの定常C末端領域をコードする。
TRAを不活性化するcrRNAを、DeskGen(商標)CRISPRライブラリーウェブサイト(www.deskgen.com)で公開されている「Dunne 2017」アルゴリズムを用いて設計した。TRA遺伝子座と結合するいかなるcrRNAも、TRA遺伝子の二本鎖切断を効率的に生じさせることができる。CRISPRエンドヌクレアーゼのオフターゲット活性を最小限に抑えるため、使用したcrRNAはオフターゲットスコアが90%超であり、Genome Reference Consortium Humanゲノムビルド38(GRCh38/hg38)ゲノム内の最も近似する相同配列とのミスマッチが少なくとも3つ含まれる。好ましい実施形態では、1つのミスマッチは、プロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)の8bp上流に位置する。表1〜2は、TRA遺伝子を不活性化するために選択された例示的なcrRNA配列(表1)及び予測されるオフターゲット活性(表2)を示している。
Jurkat細胞におけるTRAまたはTRB遺伝子の不活性化を、TRAまたはTRB遺伝子に対するSpCas9リボ核タンパク質(RNP)のエレクトロポレーションによって行った。細胞はエレクトロポレーションするまで、1mLあたり0.2x106細胞で、10%ウシ胎仔血清(FBS)及び300mg/LのL−グルタミンを補充したRPMI 1640培地中に保持した。TRAまたはTRB遺伝子を標的とするSpCas9リボ核タンパク質を、TRAC(TRAC2−4598)またはTRBC(TRBC−44345)のいずれかを標的とするcrRNAと、tracrRNAとを分子比1:1でアニールすることにより調製した。アニールされた二重鎖を分子比1.5:1でSpCas9タンパク質と混合した。0.61μMのRNPを2.5×106個のT細胞と混合し、Neon Transfection System(ThermoFisher)に関する製造業者のプロトコルに従ってエレクトロポレーションした。エレクトロポレーションは1600V、10ms、3パルスに設定した。パルスをかけた後、細胞を直ちに温培地に移し、37℃で3日間インキュベートした。
次に、ヒトドナー由来の初代T細胞においてTRAまたはTRB遺伝子を不活性化する。エレクトロポレーションの2〜4日前に、10%のヒト血清(hAB、Valley Biomedical HP 1022)及び300U.ml−1 IL2(Petrotech#200−02)を補充したCTS optimizer培地(Gibco#A1022101)中の1:1比のCD3/CD28(Gibco#11132D)に特異的なDynabeads(登録商標)ヒトT細胞活性化因子ビーズを用いてT細胞を活性化した。TRAまたはTRB遺伝子を標的とするSpCas9リボ核タンパク質(RNP)を、TRAC(TRAC2−4598)またはTRBC(TRBC−44345)のいずれかを標的とするcrRNAとtracrRNAを分子比1:1でアニールすることにより調製した。アニールされた二重鎖を分子比1.5:1でSpCas9タンパク質と混合した。0.61μMのRNPを2.5×106個のT細胞と混合し、Neon Transfection Systemに関する製造業者のプロトコルに従ってエレクトロポレーションした。エレクトロポレーションは1600V、10ms、3パルスに設定した。10%hAB(Valley Biomedical#HP1022)、300u.ml−1 IL2(Petrotech#200−02)、25ng.mL−1 IL7(R&D System#207−IL−010)を含む温培地(CTS Optimizer(Gibco#A1048501)に細胞を直ちに移し、37℃でインキュベートして、編集したT細胞を約3〜5日の倍加時間で増殖させた。フローサイトメトリーによりTCRαβ及びCD3εの表面発現の減少を測定することにより、編集効果を評価した。編集したT細胞を、製造業者に従い、磁気細胞分離法(MACS(登録商標),Miltenyi Biotec)細胞分離システムを使用して精製し、抗TCRαβ IP27抗体(eBioscience#14−9986−82)及び抗CD3ε SK7抗体(eBioscience#16−0036−81)に対して陰性に選択した。TCRαβまたはCD3εを表面に発現している細胞を、MACS MS(型番#130−041−301)またはLS(型番#130−041−306)カラムに固定するとともに、TCRαβ及びCD3εの両方に対して陰性である、編集したT細胞をカラムフロースルーで回収し、上記に指定した培地中106細胞/mLで培養液中に保持した。結果を図3に示す。
混合リンパ球反応(MLR)アッセイを使用して、TCRαβノックアウト(KO)細胞の同種性について評価した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CSFE)標識色素をTCRα及びTCRβ KO T細胞に組み込み、続いてHLA一致(自己反応)ドナーまたは不一致(同種反応)ドナー(それぞれドナー1及び2)からの増殖停止したPBMC(Streck,Inc.)と細胞を1:1比で共培養した。5ng/mLのホルボールミリスタートアセタート(PMA)及び500ng/mLのイオノマイシンを、独立したTCR刺激に対する陽性対照として使用した。またプレートに結合した抗CD3εを、TCRα及びTCRβノックアウトT細胞におけるTCR受容体の欠損を確認するための間接的な対照として使用した。ドナーT細胞の増殖を、CSFEの減少によってモニタリングした。刺激なしの24時間のインキュベーション後に増殖の基礎レベルを測定し、5日間のインキュベーション期間後に再びレベルを測定した。CSFE色素は細胞分裂時に半分に希釈されるため、T細胞で発生した増殖の量を評価し、HLA一致ドナー対照及び不一致ドナー対照と比較した。結果を図4に示す。
TRAまたはTRBの不活性化は、すべてのTCRサブユニットの細胞表面への移行を遮断する。その結果、外因性TRAまたはTRB導入遺伝子が、それぞれTRA−/−またはTRB−/−細胞で発現され、機能的TFP T細胞が得られる。
TFP導入遺伝子を、例えば、同時係属中の米国特許公開第2017−0166622号に記載されているように、レンチウイルスを使用してJurkat細胞に導入した。Jurkat細胞を感染多重度(MOI)5でウイルスとインキュベートした。24時間のインキュベーション後、培地を交換した。形質導入の有効性及びTFPの発現を、対象となるTFP結合因子に特異的なリガンドを使用したフローサイトメトリー、及び/またはTCRαβ及びCD3εの表面発現により評価した。
TFP導入遺伝子を、例えば、同時係属中の米国特許公開第2017−0166622号に記載されているように、レンチウイルスを使用してT細胞に導入した。T細胞を感染多重度(MOI)5のウイルス、さらに5μg/mLのポリブレンと600gで100分間遠心分離した。24時間の遠心分離後、培地を交換した。形質導入の有効性及びTFPの発現を、対象となるTFP結合因子に特異的なリガンドを使用したフローサイトメトリー、及び/またはTCRαβ及びCD3εの表面発現により評価した。
TCRα陰性細胞は依然としてTCRβを発現し、逆にTCRαはTCRβ陰性細胞で発現される。したがって、TCRα TFPをTRA−/−細胞で発現させ、TCRβ TFPをTRB−/−細胞で発現させた。TCRα/β及びTCRα/β TFPの複数の形式をTCR陰性細胞において試験し、TCR複合体全体の移行を復元するための最適な構造を決定した(図5)。TCRα/β全長(FL)TFPを、いずれかの可変エキソン(V)といずれかの接合部エキソン(J)とをアセンブリし、続いてTCR遺伝子座からの定常エキソンのすべてをアセンブリすることにより作製した。一実施形態では、多様なエキソンDをVとJとの間に配置することができ得る。場合により、変異またはインデルを各エキソンの接合部に付加して、組換え活性化遺伝子(RAG)酵素の活性を模倣することができ得る。TRAV残基を、国際的なImMunoGeneTics information system(IMGT、imgt.org)に従って列挙する。
TRA−/−細胞で発現したTCRα(FL)FMC63 TFP
Nt−FMC63−TRA(V13−1(1−256);J13;C)−Ct
Nt−FMC63−TRA(V8−1;J20;C)−Ct
Nt−FMC63−TRA(V29DV5;J44;C)−Ct
TRA−/−細胞で発現した短縮型TCRα TFP
Nt−FMC63−TRA(V13−1(33−256);J13;C)−Ct
Nt−FMC63−TRA(V13−1(105−256);J13;C)−Ct
Nt−TRAC7−174−Ct
Nt−TRAC128−174−Ct
TRB−/−細胞で発現したTCRβ(FL)FMC63 TFP
Nt−FMC63−TRB(V9;J1−1;C1)−Ct
Nt−FMC63−TRB(V7−9;J1−5;C1)−Ct
Nt−FMC63−TRB(V5−1;J2−2;C1)−Ct
Nt−FMC63−TRBC1(−8)−173−Ct
Nt−FMC63−TRBC1122−174−Ct
Nt−FMC63−TRBC1127−174−Ct
TCRαとTCRβ両方の定常ドメインの過剰発現は、TCR複合体全体の細胞表面への移行を促進するのに十分であり得る。これを試験するため、2A自己切断型ペプチドによって分離されるTCRα及びTCRβの定常ドメインをコードするTRP導入遺伝子を設計した。一実施形態では、TFP結合因子はTRAC及び/またはTRBCのN末端に融合される。別の実施形態では、TFPは、CD3分子に融合され、TR[A/B]C導入遺伝子とは独立して発現する。
ヒトTCR定常領域は、それらのマウスホモログと互換性がある。加えて、マウスTCR定常領域は、ヒト細胞での発現時にCD3ζ/TCR複合体の安定性を高める。そこで、2A自己切断型ペプチドによって分離されるマウスTCRα及びTCRβの定常ドメインをコードするTFP導入遺伝子を設計した。一実施形態では、TFP結合因子はmTRAC及び/またはmTRBCのN末端に融合される。別の実施形態では、TFP結合因子は、CD3分子に保持され、mTR[A/B]C導入遺伝子とは独立して発現する。
TRA−/−またはTRB−/−細胞で発現するmTR[A/B]C導入遺伝子
Nt−FMC65−mTRAC114−169−T2A−mTRBC123−173−Ct
Nt−mTRAC114−169−T2A−mTRBC123−173−Ct
ヒトTCRα及びTCRβの定常領域間の親和性を増加させるために、ヒトTCR残基がマウスTCRで置換されている一連の配列を設計した。置換を、TCRαの定常領域に導入し、それらの置換は、残基P90S、E91D、S92V、S93Pを含む。TCRβの定常領域に導入された置換は、E11K、S15A、F129I、E132A、Q135Hであった。このような置換により、TRAC及びTRBCはTCR複合体全体の細胞表面への移行に十分なものとなった。したがって、導入遺伝子Nt−FMC63−TRAC(−7)−174P90S,E91D,S92V,S93P−T2A−TRBC1(−8)−173E11K,S15A,F129I,E132A,Q135H−CtによってTRA−/−またはTRB−/−細胞でTFPを発現させた。
ヒトTCRαβ複合体のいくつかの構造は、タンパク質データバンク(PDB)に公開されている。このような構造は、TCRα/TCRβの相互作用に関与する残基、およびTRBCに近似するが、TCRα/TCRβの相互作用には関与しない、TRACの他の残基を強調する。したがって、V22W、F85.5E、T84D、S85.1D、V84.1Wといった、TRACにおける1つ以上の置換によって、TCRβに対するTCRαの親和性を増強することが可能である。
TCRαとTCRβとの間の相互作用は、TCRα及びTCRβの可変ドメインをIgG定常ドメインで置換することによって増強される。したがって、IgG重鎖定常ドメインCH1をTRBCのN末端に融合し、IgG軽鎖定常ドメインCLをTRACのN末端に融合した。最後に、TFPをCLのN末端に付加した。一実施形態では、両方の構築物は、以下に示されているように、それらの間に2A自己切断型ペプチドを配置することにより、同一の導入遺伝子によってコードされる:Nt−FMC63−IgGCL(−7)−125−TRAC(−6)−174−T2A−IgGCH1(−7)−122−TRBC(−8)−173。別の実施形態では、IgGCLとIgGCH1の位置が交換される。別の実施形態では、TFP結合因子はIgGCLまたは/及びIgGCH1のN末端に融合されるか、またはCD3分子に融合され、独立して発現される。別の実施形態では、残基置換IgGCLF7A、IgGCH1A20Lを導入して、CH1/CLの相互作用を増強する。
TCRα/β/γ/δ分子は、同様の構造組織を採る。N末端では、それらのV(D)J領域は免疫グロブリン(IgV)様の立体構造を採るが、それらのC領域は免疫グロブリン(IgC)様のドメイン、続いて接続ペプチド(CP)、膜貫通ドメイン(TM)、及びC末端の短い細胞内尾部(IC)で構成される。これらの分子間の高い構造的相同性にもかかわらず、TCRαはTCRβとのみ対形成し、TCRγはTCRδとのみ対形成する。その結果、TCRαのドメイン(複数可)をTCRγドメイン(複数可)と、TCRβのドメイン(複数可)をTCRγドメイン(複数可)と交換すると、内因性TCR分子と対形成しないTFPが産生される。例えば、Nt−FMC63−IgCα−CPγ−TMγ−ICγ−2A−IgCβ−CPδ−ICδ−Ctは、IgCαCPγTMγICγがIgCbCPdICdとは特異的に相互作用するが、TRA−/−細胞の内因性TCRβまたはTRB−/−細胞の内因性TCRaとは相互作用しない、同種異系受容体を産生する。別の実施形態では、TFP結合因子はIgCβまたは/及びIgCαのN末端に融合されるか、またはCD3分子に融合され、独立して発現される。交換されたドメインの異なる組み合わせを、本明細書で開示される方法で使用することができる。
CPドメイン上流の自己切断シグナルをTRACまたはTRBC遺伝子にインフレームで導入すると、内因性短縮型のTCRαまたはTCRβが産生される。したがって、CP及びTMドメインを含む切断シグナルの下流の配列は、細胞表面に移行される。対照的に、相補性決定領域(CDR)を含む切断シグナルの上流の部分は、細胞表面に移行しない。一実施形態では、自己切断シグナルが、相同組換え修復(HDR)または一本鎖鋳型修復(ssTR)により、TRACまたはTRBC遺伝子にインフレームで挿入される。HDRはDNA一本鎖切断(SSB)またはDNA二本鎖切断(DSB)によって誘発されるが、ssTRはSSBによってのみ誘発される。一実施形態では、カスタムエンドヌクレアーゼを使用してCP領域上流にDSBを生じさせるか、ニッカーゼを使用してTRACまたはTRBCの同じ領域にSSBを生じさせる。自己切断シグナルを含む相同ドナーDNAは、内因性標的と少なくとも40塩基対(bp)の相同性を有する必要があり、一本鎖でも二本鎖でもよく、線状でも環状であってもよい。加えて、相同ドナーDNAは、カスタムエンドヌクレアーゼまたはニッカーゼによって切断されないように複数の塩基置換を含む。一実施形態では、CD3−TFP導入遺伝子が、遺伝子編集前または後に細胞に挿入される。別の実施形態では、相同ドナーDNAは、自己切断ペプチドの下流のTFP配列をTRACまたはTRBCにインフレームでコードする。その結果、TFP−TCR融合分子は内因性TCR受容体の制御下にあり、ゲノムによって外因性プロモーターがランダムに複数挿入される危険性はない。模式図を図6に示す。
ルシフェラーゼを用いた細胞毒性アッセイ(「Luc−Cyto」アッセイ)は、共培養後の残存生標的細胞におけるルシフェラーゼ酵素活性を間接的に測定することにより、TFP T細胞の細胞毒性を評価するものである。
Luc−Cytoアッセイに使用した標的細胞は、ホタルルシフェラーゼを発現するNalm6(DSMZ型番#ACC128)及びK562((ATCC(登録商標)型番#CCL−243(商標))細胞を安定的に形質導入することにより産生された、Nalm6−Luc(CD19陽性)及びK562−Luc(CD19陰性)であった。ホタルルシフェラーゼをコードするDNAは、GeneArt(登録商標)(ThermoFisher)によって合成し、シングルプロモーターレンチウイルスベクターpCDH527A−1(System Biosciences)のマルチクローニング部位に挿入した。レンチウイルスは製造業者の指示に従って封入した。次に、24時間かけて腫瘍細胞にレンチウイルスを形質導入し、ピューロマイシン(5μg/mL)で選別した。Nalm6−Luc細胞及びK562−Luc細胞の産生の成否は、Bright−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)で細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより確認した。
同種TFP T細胞を、ヒトTCRαβ(抗ヒトTCR、Miltenyi Bio、クローンBW242/412を用いる)、マウスTCRαβ(抗マウスTCRβ、BioLegend、クローンH57−597を用いる)、ヒトCD3ε(抗ヒトCD3ε BioLegend、クローンUCHT1を用いる)、ヒトCD4(抗ヒトCD4、BioLegend、クローンRPA−T4を用いる)、ヒトCD8(抗ヒトCD8、BioLegend、クローンSK−1を用いる)、及びTFP(ビオチン化CD19(型番#CD9−H8259、AcroBio)によるCD19結合因子FMC63の検出を用いる)の発現について調べた。比較として同じドナー由来の野生型T細胞(編集なし)を同じパネルで調べた。
Luc−Cytoアッセイを、様々なエフェクター(T細胞)対標的(腫瘍細胞)(E対T)比でT細胞を腫瘍細胞と混合することにより準備した。標的細胞(Nalm6−LucまたはK562−Luc)を、10%熱不活化(HI)FBSを補充したRPMI−1640培地を入れた96ウェルプレートに1ウェルあたり10,000細胞で播種した。E対T比が3:1、1:1、または1:3になるように、同種異系TFP T細胞を1ウェルあたり30000、10000、または3333細胞で腫瘍細胞に加えた。細胞の混合物を5%CO2と共に、37℃で24時間インキュベートした。ルシフェラーゼ酵素活性を、T細胞と腫瘍細胞の共培養物中の残存生標的細胞からの活性を測定するBright−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を使用して測定した。
混合リンパ球反応(MLR)アッセイを使用して、TFPを発現するヒトTCR陰性T細胞の同種性について評価した。不一致のPBMCドナー細胞を、CD19陰性細胞の磁気細胞分離によって、最初にB細胞枯渇させる。PBMCを親油性の細胞標識色素PKHで標識し、0.4%パラホルムアルデヒドで固定する。同時に、異なる色のPKH色素を標的T細胞に組み込む。その後、TFPを発現するヒトTCR陰性T細胞と、同じドナーの野生型T細胞とを、1:1比(PBMC対T細胞)で共培養するか、T細胞を単独で培養する。ドナーT細胞の増殖を、6〜12日の時点にわたりPKH色素を追跡することによりモニタリングする。PKH色素は細胞分裂時に半分に希釈されるため、T細胞で発生する増殖の量を評価し、野生型対照と比較する。
Claims (107)
- 組換え核酸であって、
(a)T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする配列であって、
(i)以下:
(1)TCR細胞外ドメインの少なくとも一部、
(2)膜貫通ドメイン、及び
(3)CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、TCRアルファ、またはTCRベータの細胞内シグナル伝達ドメインからの刺激ドメインを含む細胞内ドメイン
を含むTCRサブユニットと
(ii)抗原結合ドメインを含むヒト抗体またはヒト化抗体と
を含む前記配列と、
(b)TCR定常ドメインをコードする配列であって、前記TCR定常ドメインが、TCRアルファ定常ドメイン、TCRベータ定常ドメイン、またはTCRアルファ定常ドメインとTCRベータ定常ドメインである、前記配列とを含み、
前記TCRサブユニット及び前記抗体が機能的に連結されており、
かつ
内因性TCRの機能的破壊を含む改変T細胞で発現すると前記TFPがTCR複合体に機能的に組み込まれる、
組換え核酸。 - 組換え核酸であって、
(a)T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする配列であって、
(i)以下:
(1)TCR細胞外ドメインの少なくとも一部、
(2)膜貫通ドメイン、及び
(3)CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、TCRアルファ、またはTCRベータの細胞内シグナル伝達ドメインからの刺激ドメインを含む細胞内ドメイン
を含むTCRサブユニットと
(ii)抗体またはその断片に結合できる結合リガンドまたはその断片と
を含む前記配列と、
(b)TCR定常ドメインをコードする配列であって、前記TCR定常ドメインが、TCRアルファ定常ドメイン、TCRベータ定常ドメイン、またはTCRアルファ定常ドメインとTCRベータ定常ドメインである、前記配列とを含み、
前記TCRサブユニット及び結合リガンドまたはその断片は機能的に連結されており、かつ
内因性TCRの機能的破壊を含む改変T細胞で発現すると前記TFPがTCR複合体に機能的に組み込まれる、組換え核酸。 - 前記結合リガンドが、前記抗体のFcドメインと結合できる、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドが、IgG1抗体と選択的に結合できる、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドが、IgG4抗体と特異的に結合できる、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記抗体またはその断片が細胞表面抗原に結合する、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記抗体またはその断片が腫瘍細胞の表面にある細胞表面抗原に結合する、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドが、単量体、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体、または十量体を含む、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドが抗体またはその断片を含まない、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドがCD16ポリペプチドまたはその断片を含む、請求項9に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドがCD16結合ポリペプチドを含む、請求項10に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドがヒトのものであるか、またはヒト化されている、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記結合リガンドが結合できる抗体またはその断片をコードする核酸配列をさらに含む、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記抗体またはその断片が細胞から分泌できる、請求項13に記載の組換え核酸。
- 組換え核酸であって、
(a)T細胞受容体(TCR)融合タンパク質(TFP)をコードする配列であって、
(i)以下:
(1)TCR細胞外ドメインの少なくとも一部、
(2)膜貫通ドメイン、及び
(3)CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、TCRアルファ、またはTCRベータの細胞内シグナル伝達ドメインからの刺激ドメインを含む細胞内ドメイン
を含むTCRサブユニットと
(ii)細胞の表面に発現する受容体またはポリペプチドに結合するリガンドまたはその断片を含む抗原ドメインと
を含む前記配列と、
(b)TCR定常ドメインをコードする配列であって、前記TCR定常ドメインが、TCRアルファ定常ドメイン、TCRベータ定常ドメイン、またはTCRアルファ定常ドメインとTCRベータ定常ドメインである、前記配列とを含み、
前記TCRサブユニット及び前記抗原ドメインは機能的に連結されており、
かつ
内因性TCRの機能的破壊を含む改変T細胞で発現すると前記TFPがTCR複合体に機能的に組み込まれる、組換え核酸。 - 前記抗原ドメインがリガンドを含む、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記リガンドが細胞の受容体に結合する、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記リガンドが細胞の表面に発現するポリペプチドに結合する、請求項15に記載の組換え核酸。
- 細胞の表面に発現する前記受容体またはポリペプチドが、ストレス応答受容体またはポリペプチドを含む、請求項15に記載の組換え核酸。
- 細胞の表面に発現する前記受容体またはポリペプチドが、MHCクラスI関連糖タンパク質である、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記MHCクラスI関連糖タンパク質が、MICA、MICB、RAET1E、RAET1G、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の組換え核酸。
- 前記抗原ドメインが、単量体、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体、または十量体を含む、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記抗原ドメインが、前記リガンドまたはその断片の単量体または二量体を含む、請求項22に記載の組換え核酸。
- 前記リガンドまたはその断片が、単量体、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体、または十量体である、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記リガンドまたはその断片が単量体または二量体である、請求項24に記載の組換え核酸。
- 前記抗原ドメインが抗体またはその断片を含まない、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記抗原ドメインが可変領域を含まない、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記抗原ドメインがCDRを含まない、請求項15に記載の組換え核酸。
- 前記リガンドまたはその断片が、ナチュラルキラーグループ2D(NKG2D)リガンドまたはその断片である、請求項15に記載の組換え核酸。
- T細胞で発現すると、前記TCR定常ドメインが機能的TCR複合体に組み込まれる、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCR定常ドメインが、T細胞で発現すると、前記TFPを組み込む前記機能的TCR複合体と同じ機能的TCR複合体に組み込まれる、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TFPをコードする配列と前記TCR定常ドメインをコードする配列が、同じ核酸分子内に含まれている、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TFPをコードする配列と前記TCR定常ドメインをコードする配列が、異なる核酸分子内に含まれている、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCRサブユニットと、前記抗体ドメイン、前記抗原ドメイン、もしくは前記結合リガンド、またはそれらの断片とが、リンカー配列によって機能的に連結されている、請求項1〜33に記載の組換え核酸。
- 前記リンカー配列が(G4S)n(式中、n=1〜4)を含む、請求項34に記載の組換え核酸。
- 前記膜貫通ドメインが、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、TCRアルファ、またはTCRベータからのTCR膜貫通ドメインである、請求項1〜35のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記細胞内ドメインが、CD3イプシロンのみ、CD3ガンマのみ、CD3デルタのみ、TCRアルファのみ、またはTCRベータのみに由来する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCRサブユニットが、(i)TCR細胞外ドメインの少なくとも一部、(ii)TCR膜貫通ドメイン、及び(iii)TCR細胞内ドメインを含み、(i)、(ii)、及び(iii)のうち少なくとも2つは同じTCRサブユニット由来である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCR細胞外ドメインが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、CD3イプシロンTCRサブユニット、CD3ガンマTCRサブユニット、CD3デルタTCRサブユニット、それらの機能的断片、及び少なくとも1つだが20以下の修飾を有するそのアミノ酸配列からなる群から選択される、タンパク質の細胞外ドメインまたはその一部を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCRサブユニットが、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、TCRゼータ鎖、CD3イプシロンTCRサブユニット、CD3ガンマTCRサブユニット、CD3デルタTCRサブユニット、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD28、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、それらの機能的断片、及び少なくとも1つだが20以下の修飾を有するそのアミノ酸配列からなる群から選択される、タンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCRサブユニットが、CD3イプシロン、CD3ガンマ、またはCD3デルタの細胞内シグナル伝達ドメインから選択されるタンパク質の刺激ドメイン、またはそれらに対して少なくとも1つの修飾を有するアミノ酸配列を含むTCR細胞内ドメインを含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記TCRサブユニットが、4−1BBの機能的シグナル伝達ドメイン及び/またはCD3ゼータの機能的シグナル伝達ドメインから選択されるタンパク質の刺激ドメイン、またはそれらに対して少なくとも1つの修飾を有するアミノ酸配列を含む細胞内ドメインを含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 共刺激ドメインをコードする配列をさらに含む、請求項1〜42のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記共刺激ドメインが、OX40、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、及び4−1BB(CD137)、ならびに少なくとも1つだが20以下の修飾を有するそのアミノ酸配列からなる群から選択される、タンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項43に記載の組換え核酸。
- 前記TCRサブユニットが、CD3ゼータTCRサブユニット、CD3イプシロンTCRサブユニット、CD3ガンマTCRサブユニット、CD3デルタTCRサブユニット、TCRゼータ鎖、Fcイプシロン受容体1鎖、Fcイプシロン受容体2鎖、Fcガンマ受容体1鎖、Fcガンマ受容体2a鎖、Fcガンマ受容体2b1鎖、Fcガンマ受容体2b2鎖、Fcガンマ受容体3a鎖、Fcガンマ受容体3b鎖、Fcベータ受容体1鎖、TYROBP(DAP12)、CD5、CD16a、CD16b、CD22、CD23、CD32、CD64、CD79a、CD79b、CD89、CD278、CD66d、それらの機能的断片、及び少なくとも1つだが20以下の修飾を有するそのアミノ酸配列からなる群から選択される、タンパク質の免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)またはその一部を含む、TCRサブユニットITAMを含む、請求項1〜44のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ITAMが、CD3ガンマ、CD3デルタ、またはCD3イプシロンのITAMを置換する、請求項45に記載の組換え核酸。
- 前記ITAMが、CD3ゼータTCRサブユニット、CD3イプシロンTCRサブユニット、CD3ガンマTCRサブユニット、及びCD3デルタTCRサブユニットからなる群から選択され、CD3ゼータTCRサブユニット、CD3イプシロンTCRサブユニット、CD3ガンマTCRサブユニット、及びCD3デルタTCRサブユニットからなる群から選択される別のITAMを置換する、請求項45に記載の組換え核酸。
- 前記TFP、前記TCRアルファ定常ドメイン、前記TCRベータ定常ドメイン、及びそれらの任意の組み合わせが、内因性TCR複合体及び/または少なくとも1つの内因性TCRポリペプチドと機能的に相互作用できる、請求項1〜47のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- (a)前記TCR定常ドメインはTCRアルファ定常ドメインであり、前記TFPがTCRベータ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、またはそれらの組み合わせの内因性サブユニットを含むTCR複合体に機能的に統合されるか、
(b)前記TCR定常ドメインはTCRベータ定常ドメインであり、前記TFPがTCRアルファ、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、またはそれらの組み合わせの内因性サブユニットを含むTCR複合体に機能的に統合されるか、あるいは
(c)前記TCR定常ドメインはTCRアルファ定常ドメイン及びTCRベータ定常ドメインであり、前記TFPが、CD3イプシロン、CD3ガンマ、CD3デルタ、またはそれらの組み合わせの内因性サブユニットを含むTCR複合体に機能的に統合される、請求項1〜48のいずれか1項に記載の組換え核酸。 - 前記少なくとも1つだが20以下の修飾が、細胞シグナル伝達を媒介するアミノ酸の修飾、またはTFPへのリガンド結合に応答してリン酸化されるアミノ酸の修飾を含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記ヒト抗体またはヒト化抗体が抗体断片である、請求項1及び34〜50のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記抗体断片が、scFv、単一ドメイン抗体ドメイン、VHドメイン、またはVLドメインである、請求項51に記載の組換え核酸。
- 抗原結合ドメインが、抗CD19結合ドメイン、抗B細胞成熟抗原(BCMA)結合ドメイン、抗メソテリン(MSLN)結合ドメイン、抗IL13Rα2結合ドメイン、抗MUC16結合ドメイン、抗CD22結合ドメイン、抗PD−1結合ドメイン、抗BAFFまたはBAFF受容体結合ドメイン、及び抗ROR−1結合ドメインからなる群から選択される、請求項1及び34〜52のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記核酸が、DNA及びRNAからなる群から選択される、請求項1〜53のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記核酸がmRNAである、請求項1〜54のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記組換え核酸が核酸類似体を含み、前記核酸類似体は前記組換え核酸のコード配列にはない、請求項1〜55のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記核酸類似体が、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル、2’−デオキシ、T−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、T−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)修飾、ロックド核酸(LNA)、エチレン核酸(ENA)、ペプチド核酸(PNA)、1’,5’−アンヒドロヘキシトール核酸(HNA)、モルホリノ、メチルホスホン酸ヌクレオチド、チオールホスホン酸ヌクレオチド、及び2’−フルオロN3−P5’−ホスホロアミダイトからなる群から選択される、請求項56に記載の組換え核酸。
- リーダー配列をさらに含む、請求項1〜57のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- プロモーター配列をさらに含む、請求項1〜58のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- ポリ(A)尾部をコードする配列をさらに含む、請求項1〜59のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 3’UTR配列をさらに含む、請求項1〜60のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記核酸が、単離された核酸または天然に存在しない核酸である、請求項1〜61のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 前記核酸がin vitro転写した核酸である、請求項1〜62のいずれか1項に記載の組換え核酸分子。
- TCRアルファ膜貫通ドメインをコードする配列をさらに含む、請求項1〜63のいずれか1項に記載の組換え核酸分子。
- TCRベータ膜貫通ドメインをコードする配列をさらに含む、請求項1〜63のいずれか1項に記載の組換え核酸分子。
- TCRアルファ膜貫通ドメインをコードする配列及びTCRベータ膜貫通ドメインをコードする配列をさらに含む、請求項1〜63のいずれか1項に記載の組換え核酸。
- 請求項1〜66のいずれか1項に記載の組換え核酸を含むベクター。
- DNA、RNA、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター(AAV)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)ベクター、またはレトロウイルスベクターからなる群から選択される、請求項67に記載のベクター。
- AAV6ベクターである、請求項67または68に記載のベクター。
- プロモーターをさらに含む、請求項67〜69のいずれか1項に記載のベクター。
- in vitro転写したベクターである、請求項67〜70のいずれか1項に記載のベクター。
- 請求項1〜66のいずれか1項に記載の組換え核酸または請求項67〜71のいずれか1項に記載のベクターを含む改変T細胞であって、内因性TCRの機能的破壊を含む、改変T細胞。
- 請求項1〜66のいずれか1項に記載の核酸のTFPをコードする配列、またはTFPをコードする請求項1〜66のいずれか1項に記載の核酸の配列によってコードされるTFPを含む改変T細胞であって、内因性TCRの機能破壊を含む、改変T細胞。
- 請求項1〜66のいずれか1項に記載のTFPをコードする配列、またはTFPをコードする請求項1〜66のいずれか1項に記載の核酸の配列によってコードされるTFPを含む、改変同種T細胞。
- TCR定常ドメインをコードする異種配列をさらに含み、前記TCR定常ドメインは、TCRアルファ定常ドメイン、TCRベータ定常ドメイン、またはTCRアルファ定常ドメインとTCRベータ定常ドメインである、請求項72〜74のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 前記機能的に破壊される内因性TCRが、内因性TCRアルファ鎖、内因性TCRベータ鎖、または内因性TCRアルファ鎖と内因性TCRベータ鎖である、請求項72〜75のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 前記機能的に破壊された内因性TCRが、未改変の対照T細胞のものと比較して、MHCペプチド複合体への結合が減少する、請求項72〜76のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 前記機能的破壊が、前記内因性TCRをコードする遺伝子の破壊である、請求項72〜77のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 前記内因性TCRをコードする遺伝子の前記破壊が、T細胞のゲノム由来の前記内因性TCRをコードする前記遺伝子の配列の除去である、請求項78に記載の改変T細胞。
- CD4細胞、CD8細胞、ナイーブT細胞、メモリー幹T細胞、セントラルメモリーT細胞、二重陰性T細胞、エフェクターメモリーT細胞、エフェクターT細胞、Th0細胞、Tc0細胞、Th1細胞、Tc1細胞、Th2細胞、Tc2細胞、Th17細胞、Th22細胞、ガンマ/デルタT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、造血幹細胞、及び多能性幹細胞から選択されるヒトT細胞である、請求項72〜79のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- CD8+ T細胞またはCD4+ T細胞である、請求項72〜80のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 同種T細胞である、請求項72〜81のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 抑制分子の少なくとも一部を含む第1のポリペプチドを含む抑制分子をコードする核酸を、細胞内シグナル伝達ドメインからの陽性シグナルを含む第2のポリペプチドと会合してさらに含む、請求項72〜82のいずれか1項に記載の改変T細胞。
- 前記抑制分子が、PD1の少なくとも一部を含む第1のポリペプチドと、共刺激ドメイン及び一次シグナル伝達ドメインを含む第2のポリペプチドとを含む、請求項83に記載の改変T細胞。
- (a)請求項72〜84のいずれか1項に記載の改変T細胞と、
(b)薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。 - 請求項72〜84のいずれか1項に記載の改変T細胞を作製する方法であって、
(a)TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、またはTCRアルファ鎖とTCRベータ鎖をコードする内因性TCR遺伝子を破壊し、それにより内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだT細胞を作製することと、
(b)内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだT細胞に、請求項1〜63のいずれか1項に記載の組換え核酸または請求項67〜71のいずれか1項に記載のベクターを形質導入することを含む、方法。 - 前記破壊が、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、またはTCRアルファ鎖とTCRベータ鎖をコードする内因性遺伝子を標的とするヌクレアーゼタンパク質、またはヌクレアーゼタンパク質をコードする核酸配列をT細胞に形質導入することを含む、請求項86に記載の方法。
- 請求項72〜84のいずれか1項に記載の改変T細胞を作製する方法であって、内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだT細胞に、請求項1〜63のいずれか1項に記載の組換え核酸または請求項67〜71のいずれか1項に記載のベクターを形質導入することを含む、方法。
- 内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだ前記T細胞が、TCRアルファ鎖、TCRベータ鎖、またはTCRアルファ鎖とTCRベータ鎖をコードする内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだT細胞である、請求項88に記載の方法。
- 前記T細胞がヒトT細胞である、請求項86〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 内因性TCR遺伝子の機能的破壊を含んだ前記T細胞が、未改変の対照T細胞のものと比較して、MHC−ペプチド複合体への結合が減少する、請求項86〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼが、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、CRISPR/Casヌクレアーゼ、またはmegaTALヌクレアーゼである、請求項86〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え核酸または前記ベクターに含まれる前記配列が、切断部位で前記内因性TCRサブユニット遺伝子に挿入され、前記内因性TCRサブユニット遺伝子への前記配列の前記挿入により前記内因性TCRサブユニットが機能的に破壊される、請求項86〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼがメガヌクレアーゼである、請求項86〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メガヌクレアーゼが第1のサブユニット及び第2のサブユニットを含み、前記第1のサブユニットは前記認識配列の第1の認識半部位に結合し、前記第2のサブユニットは前記認識配列の第2の認識半部位に結合する、請求項94に記載の方法。
- 前記メガヌクレアーゼが、リンカーを含む一本鎖メガヌクレアーゼであり、前記リンカーは前記第1のサブユニットと前記第2のサブユニットとを共有結合する、請求項95に記載の方法。
- 治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、請求項85に記載の治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、(a)請求項86〜96のいずれか1項に記載の方法に従って作製される改変T細胞と、(b)薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、(a)請求項88〜96のいずれか1項に記載の方法に従って作製される改変T細胞と、(b)薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記改変T細胞が同種異系T細胞である、請求項97〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 有効量の未改変の対照T細胞を投与した対象と比較して、前記対象において放出されるサイトカインが少ない、請求項97〜100のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜66のいずれか1項に記載の組換え核酸または請求項67〜71のいずれか1項に記載のベクターを含む有効量の改変T細胞を投与した対象と比較して、前記対象において放出されるサイトカインが少ない、請求項97〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記医薬組成物の有効性を増加させる薬剤と組み合わせて前記医薬組成物を投与することを含む、請求項97〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記医薬組成物に付随する1つ以上の副作用を改善する薬剤と組み合わせて前記医薬組成物を投与することを含む、請求項97〜103のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが固形癌、リンパ腫、または白血病である、請求項97〜104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんが、腎細胞癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、及び胃癌からなる群から選択される、請求項97〜105のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬品としてまたは医薬品の調製に使用するための、請求項1〜66のいずれか1項に記載の組換え核酸、請求項67〜71のいずれか1項に記載のベクター、請求項72〜84のいずれか1項に記載の改変T細胞、または請求項85に記載の医薬組成物。
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