JP2021514990A - 治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
表2は、PLA2−GIB補因子として作用し得るgC1qRの表である。
表3は、ポテンシャルgC1qR結合要素を含むヒト病原体のタンパク質を示す。この表は表1から派生したもので、PLA2−GIB補因子として作用し得るヒト病原体のタンパク質とペプチド、及び関連疾患を示す。
本明細書において、「PLA2−GIB」(又は「PLA2−G1B」)という用語は、グループIBの膵臓ホスホリパーゼA2を指す。PLA2−GIBは、様々な哺乳動物種から同定され、且つクローン化されてきた。ヒトPLA2−GIBタンパク質は、例えば、Lambeau及びGelb(2008)によって開示されている。配列は、Genbank番号NP_000919で入手できる。
MKLLVLAVLL TVAAADSGIS PRAVWQFRKM IKCVIPGSDP FLEYNNYGCY CGLGGSGTPV DELDKCCQTH DNCYDQAKKL DSCKFLLDNP YTHTYSYSCS GSAITCSSKN KECEAFICNC DRNAAICFSK APYNKAHKNL DTKKYCQS
本発明者らは、多くの病原体がCD4T細胞をPLA2−GIBによる不活性化に対して感受性にすることによって作用することを見出した。このようなメカニズムは、CD4T細胞の表面でのgC1qRへの病原体の(又はそれによって誘発された)分子の結合を含み、生理的濃度のPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こすと考えられている。特に、PLA2−GIBによるCD4T細胞の不活性化のメカニズムを分析することによって、本発明者らはgC1qRのアゴニストがCD4T細胞を低用量のPLA2−GIBに対して感受性にすることを発見した。その結果、CD4T細胞は、そのような補因子と生理的量のPLA2−GIBの存在下では不活性(例えば、アネルギー性)になるが、生理的量のPLA2−GIBのみの存在下では活性を維持する。本発明者らは、gC1qRの天然リガンドであるgC1qがそのような補因子効果を示すこと、及び抗gC1q抗体がそのような補因子効果を遮断し得ることを確認した。本発明者らはまた、驚くべきことに、ウイルス及び細胞を含む多くの病原体がsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作をもたらす補因子を実際に含む又は産生する又は活性化することを見出した。特に、本発明者らは、(i)HCVコアタンパク質がgC1qRに結合してsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こし得ることと、(ii)ブドウ球菌プロテインAがgC1qRに結合してsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こし得ることと、(iii)HIV gp41がgC1qRに結合してsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こし得ることと、(iv)癌患者からの血漿がsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こし得ることとを示している。
本発明者らは、驚くべきことに、多くの異なる種類の病原体がPLA2−GIBと組み合わせてCD4T細胞の不活性化をもたらすPLA2−GIB補因子として作用(又は産生又は活性化)することを発見している。特に、図8に示すように、HCVコアタンパク質は、低濃度のsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こしている。同様に、図9に示すように、ブドウ球菌プロテインAは、低濃度のsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こし、図3〜7に示すように、HIV gp41は、低濃度のsPLA2−GIBによる不活性化に対するCD4T細胞の感作を引き起こしている。図15は、ポルフィロモナス・ジンジバリスからのペプチドがPLA2−GIB補因子効果を持つことを示しており、さらに図16は癌患者からの血漿がPLA2−GIB補因子効果を持つことを実証している。本発明者らはさらに、これらの補因子分子がgC1qRのリガンドであり、gC1qRへのそれらの結合を阻害することもまた、補因子効果を阻害することを発見した(図6B及び6C)。
配列番号:43
GenBank:ARQ19013.1
MSTNPKPQRKTKRNTIRRPQDVKFPGGGQIVGGVYLLPRRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQPIPKARRPEGRTWAQPGYPWPLYGNEGMGWAGWLLSPRGSRPSWGPTDPRRRSRNLGKVIDTLTCGFADLMGYVPLVGAPLGGAARALAHGVRALEDGVNYATGNLPGCSFSISLWXLLSCLTIPASA
配列番号:44
NCBI参照配列:YP_498670.1
MKKKNIYSIRKLGVGIASVTLGTLLISGGVTPAANAAQHDEAQQNAFYQVLNMPNLNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLNDSQAPKADAQQNNFNKDQQSAFYEILNMPNLNEAQRNGFIQSLKDDPSQSTNVLGEAKKLNESQAPKADNNFNKEQQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLSEAKKLNESQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLTEEQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDNNKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDNKKPGKEDGNKPGKEDGNKPGKEDGNGVHVVKPGDTVNDIAKANGTTADKIAADNKLADKNMIKPGQELVVDKKQPANHADANKAQALPETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL
配列番号:3
GenBank参照 AAC31817.1
AAIGALFLGFLGAAGSTMGAASVTLTVQARLLLSGIVQQQNNLLRAIESQQHMLRLTVWGIKQLQARVLAVERYLKDQQLLGFWGCSGKLICTTTVPWNASWSNKSLDDIWNNMTWMQWEREIDNYTSLIYSLLEKSQTQQEKNEQELLELDKWASLWNWFDITNWLWYIKIFIMIVGGLVGLRIVFAVLSIVNRVRQGYSPLSLQTRPPVPRGPDRPEGIEEEGGERDRDTSGRLVHGFLAIIWVDLRSLFLLSYHHLRDLLLIAARIVELLGRRGWEVLKYWWNLLQYWSQELKSSAVSLLNAAAIAVAEGTDRVIEVLQRAGRAILHIPTRIRQGLERALL
本発明は、このような補因子効果を調節することにより、罹患した対象を治療すること、及び/又は該対象におけるCD4T細胞活性を回復/増強することを提案する。したがって、本発明はPLA2−GIB補因子又はPLA2−GIB補因子のモジュレータを用いて、罹患した対象を治療するための、及び/又は該対象におけるCD4T細胞活性を回復/増強するための方法及び組成物を提供する。
補因子の「阻害剤」という用語は、補因子の発現又は機能の阻害、例えば、gC1qRへの補因子結合又はPLA2−GIBに対してCD4T細胞を感作する補因子能力を(直接的又は間接的に)引き起こす任意の分子又は治療を指す。補因子を阻害することは、補因子の発現又は機能を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又はそれ以上減少させること、及び該発現又は機能を完全にブロック又は抑制することを意味する。状況に応じて、阻害は一時的、持続的又は永続的であってもよい。
MLPLLRCVPRVLGSSVAGLRAAAPASPFRQLLQPAPRLCTRPFGLLSVRAGSERRPGLLRPRGPCACGCGCGSLHTDGDKAFVDFLSDEIKEERKIQKHKTLPKMSGGWELELNGTEAKLVRKVAGEKITVTFNINNSIPPTFDGEEEPSQGQKVEEQEPELTSTPNFVVEVIKNDDGKKALVLDCHYPEDEVGQEDEAESDIFSIREVSFQSTGESEWKDTNYTLNTDSLDWALYDHLMDFLADRGVDNTFADELVELSTALEHQEYITFLEDLKSFVKSQ
第1の実施形態では、補因子阻害剤は、本質的に同じ抗原特異性を有する抗体又は抗体変異体/断片、又はそのような抗体又は変異体/断片をコードする核酸である。抗体は、補因子、gC1qR、gC1qRのパートナー又はそのgC1qR結合要素に結合してもよく、好ましくは、同族抗原(例えば、gC1qR又は補因子)の機能を阻害する。
本発明の特定の抗体は、gC1qRエピトープに結合し、及び/又は成熟したgC1qRタンパク質又は少なくとも8個の連続したアミノ酸残基を含む該gC1qRの断片から選択される、gC1qRエピトープを含むポリペプチドでの免疫によって生成された。本発明の好ましい抗gC1qR抗体は、gC1qR内のリガンド結合部位のエピトープに結合し、それによってリガンドの結合を妨害する。特定の実施形態では、抗体は、gC1qRリガンド結合部位を含む配列番号2のアミノ酸残基76〜282の間に含まれるエピトープに結合する。gC1qRに結合するC1qには、gC1qRの少なくとも3つの異なるモチーフ、すなわちアミノ酸残基75〜96、190〜202及び144〜162(配列番号2を参照)が関与し得る。gC1qRに結合するHCVコアタンパク質には、gC1qRの少なくとも2つの異なるモチーフ、すなわちアミノ酸残基144〜148及び196〜202(配列番号2を参照)が関与し得る。gC1qRに結合するHIV gp41には、gC1qRの少なくともアミノ酸残基174〜180(配列番号2を参照)が関与し得る。
本発明の他の特定の阻害剤は、PLA2−GIB補因子に結合する、及び/又はPLA2−GIB補因子又はその断片での免疫により生成される抗体であり、好ましくはそのような補因子の活性、好ましくはそのような補因子のgC1qRへの結合を少なくとも部分的に阻害する抗体である。
代替的実施形態では、補因子阻害剤は阻害性核酸である。好ましい阻害性核酸は、補因子、gC1qR、又はgC1qRのパートナーに結合してその機能を阻害するように設計されたアプタマーを含む。
代替的実施形態では、補因子阻害剤は、補因子の機能を阻害するペプチドである。ペプチドは、通常、補因子、gC1qR又はgC1qRのパートナーを選択的に結合する分子である。
他の阻害剤は、gC1qR又は補因子に選択的に結合する炭化水素化合物等の低分子薬剤阻害剤である。
代替的実施形態では、補因子阻害剤はgC1qRの可溶型である。
別の実施形態では、モジュレータは、PLA2−GIB補因子に対する、又は原核細胞若しくは真核細胞若しくはPLA2−GIB補因子を発現させるウイルスに対する細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤である。
代替的(又は累積的)実施形態では、対象における補因子の阻害は、補因子の免疫原を使用する(例えば、対象にワクチン接種又は免疫する)ことによって得られる。その結果、対象は補因子を阻害する抗体(又は細胞)を産生する。特に、補因子免疫原(例えば、補因子の任意の免疫原性部分)を投与することで、治療された対象に抗体を生成し得る。これらの抗体は、免疫療法又はワクチン予防として補因子効果を阻害するであろう。
本発明の文脈内で、補因子「アゴニスト」という用語は、PLA2−GIBに対してCD4T細胞を感作する能力等の補因子の活性を有する任意の物質を包含する。補因子のアゴニストは、gC1qRのアゴニストを含んでもよい。アゴニストの例は、補因子自体である。
本発明はまた、上記で定義された補因子又はモジュレータ、好ましくは薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含む組成物に関する。
本発明は、哺乳動物におけるウイルス性疾患又はウイルス性感染症を治療するのに使用されてもよい。
本明細書で提供される方法で治療され得る感染細菌の例としては、任意の種類のグラム陽性菌(レンサ球菌、ブドウ球菌、コリネバクテリウム、リステリア、バチルス及びクローストリジウム等)又はグラム陰性菌(ポルフィロモナス、サルモネラ菌、赤痢菌、腸内細菌、シュードモナス菌、モラクセラ菌、ヘリコバクター菌、ステノトロホモナス菌、酢酸菌、アルファプロテオバクテリア綱、大腸菌、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ・カタラーリス、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、レジオネラ・ニューモフィラ、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカ及びセラチア菌等)を含むが、これらに限定はされない。感染細菌の例としては、ポルフィロモナス・ジンジバリス、ポルフィロモナス・ソメラエ、テリスポロバクター・グリコリカス、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス、アグリゲイティバクター・アフロフィラス、バクテロイデス・フラジリス、ヘリコバクター・ピロリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レジオネラ・ニューモフィラ、マイコバクテリウム属(マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・ゴードナエ等)、黄色ブドウ球菌、淋菌、髄膜炎菌、リステリア・モノサイトゲネス、化膿レンサ球菌(A群レンサ菌)、ストレプトコッカス・アガラクティアエ((B群レンサ菌)、レンサ球菌(ビリダンス群)、エンテロコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ボビス、レンサ球菌(嫌気性属)、肺炎レンサ球菌、病原性カンピロバクター属、エンテロコッカス属、インフルエンザ菌、炭疽菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム属、豚丹毒菌、ウェルシュ菌、破傷風菌、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、パスツレラ・ムルトシダ、バクテロイデス属、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ストレプトバチルス・モニリフォルミス、梅毒トレポネーマ、トレポネーマ・ペルテヌエ、レプトスピラ及びアクチノミセス・イスラエリイを含むが、これらに限定はされない。
本明細書で提供される方法で治療され得る感染性寄生虫の例としては、熱帯熱マラリア原虫及びトキソプラズマを含むが、これらに限定はされない。
本発明は、免疫系の改善を必要とする任意の哺乳動物における免疫系を改善するために使用されてもよい。例えば、薬物、毒素、汚染物質、殺虫剤等の医原性効果等の望ましくない効果を補正するのに適している。
(組換えタンパク質及びペプチド)
ヒトPLA2−GIBは、大腸菌(Gerard Lambeau寄贈、純度>98%)又はCHO−S(純度>98%)で作製された。HIV−1 gp41 MN組換えタンパク質は、Antibodies onlines(gp41 MN(565−771Delta642−725),ABIN2129703,lot93−482,純度>95%)から入手し、PEP3ペプチドNH2−PWNASWSNKSLDDIW−COOH及び対照ペプチド(CTL)NH2−PWNATWTQRTLDDIW−COOHは、Covalab(純度>98%)から注文した。HP Pgペプチド8(配列番号8のペプチド)NH2−SGEGGWSNGSLVDIM−COOH及びスクランブルPEP3 NH2−WNWDSKILSDPAWNS−COOHペプチドは、Covalab(純度>98%)から注文した。ヒト血清からの補体成分C1qは、Sigma社(C1740、純度>95%)から入手した。HCVコアタンパク質は、0.002%SDSを含むPBS緩衝液中のProspec社(HCV−011、純度>95%)から入手し、HCVコアタンパク質による効果の特異性は、PBS SDS(0.002%)の同様の希釈との比較によって評価された。黄色ブドウ球菌プロテインAは、Sigma社(P6031)から入手した。
C1QBPを奪われたJurkat細胞の開発のためのグロ−バル戦略は、相同組換えを介したC1QBP遺伝子の二対立遺伝子不活性化を可能にする標的ベクターの設計に基づいている。JurkatE6.1T細胞株(ECACC 88042803)と同系のヒトC1QBP相同領域が使用されている。標的ベクターは、Genewizによって合成されてpUC57−Ampベクターにクローン化される。ヒトC1QBP遺伝子の3番目のエクソンは、ネオマイシン耐性遺伝子(NeoR)選択カセットを導入することで標的とされ、これにより、C1QBPオープンリーディングフレームが中断される。NeoRカセットは、BamHI/NotI制限部位を用いてクローン化された。標的ベクターは、選択された制限酵素(APaL1、Drd1、Pvu1、Pvu2、BamH1/NotI、Not1/NcoI、NEB)によるDNA制限消化切断及び対象領域の配列によって検証されている。C1QBP sgRNA(1828−Crispr_1A:CACC−GAAGTGACCGTGATTCTAAAA及び1828−Crispr_1B:AAAC−TTTTAGAATCACGGTCACTTC)に対応するDNAプライマーをハイブリダイズし、BbsI制限部位(NEB)を用いてpX330プラスミド(Addgene、42230;Feng Zhang MIT)にクローン化した(Quick Ligase−New England Biolabs、NEB)。
WT及びgC1qR KO Jurkat E6.1T細胞ライセート中のgC1qRタンパク質発現をウエスタンブロット分析した。細胞を哺乳動物のタンパク質抽出試薬(M−PER、11884111、Thermo Scientific)緩衝液で溶解し、タンパク質含有量をBCAタンパク質アッセイキットを用いて透明な上清(23227、Pierce、Thermo Scientific)で定量化した。WTとgC1qR KO Jurkat E6.1T細胞(40μg)に等量の総タンパク質をロードしてミニプロティアンTGX Stain Freeゲル8〜16%(4568104、BIORAD)でSDS−PAGEによって分画し、さらに電気泳動転写した。そして、PBS−Tween 0.05% BSA 5%中のgC1qR(1:50で60.11 Santa Cruz、1:1000で74.5.2 Abcam)又はβ−アクチン(AC−74、1:2000でSigma)に対する特異的抗体を用いて室温で2時間、PBS PBS−Tween 0.05% BSA 5%中のヤギ抗マウスIgG−HRP(1:20000、31430、Invitrogen)を用いて1時間、イムノブロッティングでプローブした。結合した抗体は、ECLイムノブロッティング検出システム(NEL103001EA、PerkinElmer社)を用いて検出された。
100μlのペプチドPEP3、スクランブルPEP3又はCTLを100μg/mlの炭酸緩衝液pH9.6(15mMのNa2CO3及び35mMのNaHCO3)で希釈し、Nunc Maxisorp平底マイクロプレート(44−2404−21、Thermofisher Scientific)上に4℃で一晩コーティングした。未結合のタンパク質を除去し、ウェルをTBST(20mMのTris−HCl pH7.5、150mMのNaCl及び0.05%のTween(登録商標)20)で2回洗浄して、未反応の部位をTBST中の300μlの3%BSAでインキュベート(30分、室温)してブロックした。洗浄後(TBSTで2回)、マイクロタイタープレートに結合したペプチドを、0〜3μg/wellの範囲の異なる量のHisタグgC1qRを用いて3回繰り返してインキュベートした(2時間、室温)。洗浄後(TBSTで5回)、TBST中の3%BSA中の100μlの抗HisタグHRP抗体(1:1000;71840−3、Merck)をウェルごとに添加し、室温で2時間インキュベートした。次に、マイクロプレートのウェルを洗浄し(TBSTで5回)、100μlのTMB ELISA基質標準溶液(UP664781、Interchim)をウェルごとに添加した。0.16MのH2SO4溶液をウェルあたり100μlで反応を停止し、マイクロプレートリーダー(Tecan Infinite M1000 Pro)で450nMのODを測定した。
1mlのウイルス血症患者の血漿又は健康なドナーの血漿を、1.5mlのエッペンドルフチューブで100μgのヤギ抗gp41ポリクローナル抗体(PA21719、Fisher)又は対照ヤギポリクローナル抗体(免疫前、AB108−C、R&D)を用いてローター上で4℃にて一晩インキュベートした。次に、200μlのProtein G sepharose 4 Fast Flow beads(17−0618−01、GEhealthcare社)をPBS BSA1%で3回洗浄し、ローター上で各サンプルを4℃にて3時間加えた。ビーズを除去するために、サンプルを最初に4℃にて400xgで2分間遠心分離し、上清を収集後、4℃にて16,100xgで15分間遠心分離した。対照ヤギポリクローナル抗体は、当初アジ化ナトリウムを含んでいたため、免疫枯渇に進む前に10kDaのAmiconでPBSを用いて5回洗浄し、アジ化ナトリウムを除去した。
HIV粒子の構造的及び機能的完全性を維持するために、2,2−ジチオジピリジン(AT−2;43791、Sigma)を用いてHIV−1 NDK(T−tropic)粒子上で不活性化し、RossioらによるJ Virol.1998に記載されているように、PHA刺激PBMCで調製した。2,2−ジチオジピリジン(アルドリチオール−2;AT−2)は、ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)のヌクレオカプシド(NC)タンパク質の必須ジンクフィンガーを共有結合で修飾する。37℃の水浴中に1時間、HIV−1粒子を300μMのAT−2で2回不活性化し、その後氷上で2時間不活性化した。
静脈血は、EFS(Etablissement Francais du Sang、Center Necker−Cabanel、Paris)を通じて健康なボランティアから得た。CD4T細胞は、RosetteSep Human CD4+ T cell Enrichment Cocktail(Stem Cell、15062)を用いて、全血から精製された。このカクテルは、プロテインA又はプロテインGセファロースを用いてアフィニティークロマトグラフィーによって、マウス腹水又はハイブリドーマ培養上清から精製された、マウス及びラットのモノクローナル抗体を含む。これらの抗体は、ヒト造血幹細胞の細胞表面抗原(CD8、CD16、CD19、CD36、CD56、CD66b、TCRγ/δ)と赤血球のグリコフォリンAに対する二重特異性四量体抗体複合体に結合している。RosetteSep抗体カクテルは、ヒト全血中の不要な細胞を複数の赤血球に架橋させ、免疫ロゼットを形成する。これにより、不要な細胞の密度が増加し、リンパ球分離培地(Eurobio、CMSMSL01−01)等の浮遊密度培地で遠心分離すると、遊離赤血球と一緒にペレット化する。
平衡化された精製CD4T細胞を、37℃で温度調節された水中の24ウェルポリスチレンプレートにポリ−L−リジン(Sigma、P8920)でコーティングされた円形カバーガラス(直径14mm、Marienfeld)にロードし(3.5×105細胞/50μl完全培地)、ペプチド、組換えたんぱく質を組換えPLA2−GIBと一緒に、又は含まず、又はウイルス血症患者の血漿(1%又は3%)又は健康なドナー血漿を含むPBS BSA1%中の50μlの懸濁液と混合した。細胞懸濁液を、40μlのペプチド、組換えタンパク質、HIV−1 NDK粒子又はPBS BSA1%のモック希釈で15分間前処理した後に10μlのPLA2−GIB(最終的に5nM)を30分間加えるか、又はPLA2−GIB(最終的に5nM)とともにペプチド又は組換えタンパク質を含むPBS BSA1%中の50μlの希釈で45分間直接処理した。細胞を2nMの組換えグリコシル化ヒトIL−7(Accrobio System)で15分間活性化した。細胞上清を除去し、PBS(Fisher、PFA 32%ElectronMicroscopy Science、15714)中の4%パラホルムアルデヒド溶液500μlを15分間37℃で加えて細胞を固定し、その後、500μlの氷冷90%メタノール/水溶液で20分間透過処理した。
平衡化された精製CD4T細胞を、抗gC1qR 60.11(エピトープ75−96、Santa Cruz、sc−23884)、74.5.2(エピトープ204−218、Abcam、ab125132)(Ghebrehiwet Bら、Adv Exp Med Biol.、2013)又は対照IgG1(マウスIgG1対照アイソタイプ、eBioscience/Affymetrix、16−4714)を用いて30分間プレインキュベートし、37℃で温度調節された水中の24ウェルポリスチレンプレートにポリ−L−リジン(Sigma、P8920)でコーティングされた円形カバーガラス(直径14mm、Marienfeld)にロードした(3.5×105細胞/50μl完全培地)。細胞をさらにC1q(Sigma C1740、純度>95%、10μg/ml)、5nMのPLA2−GIBを含む若しくは含まないPEP3ペプチド(0.5μg/ml)又は100μlの最終容量中のウイルス血症患者の血漿1%若しくは3%で45分間処理した。そして、細胞をIL−7で刺激し、上記のように処理して共焦点顕微鏡でpSTAT5 NTを分析した。
画像は、PFA固定細胞用の油浸プランアポクロマート63x/1.4NA対物レンズ(Zeiss)を備えた倒立共焦点レーザー走査型顕微鏡(LSM700、Zeiss)の回折限界を超えて取得された。画像は、ZENソフトウェア(Zeiss)で取得され分析された。
2×106細胞/mlの精製CD4T細胞を、10%FBS、50mMのHEPES pH7.4、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン及びファンギゾンを6ウェルプレートに2ml/ウェルで補充したRPMI 1640培地(Lonza)中の1μCi/mlのアラキドン酸[5,6,8,9,11,14,15−3H(N)](Perkin Elmer社、NET298Z250UC)を用いて37℃、5%CO2加湿雰囲気で16時間インキュベートした。細胞を、室温にて580xgで10分間遠心分離することにより、10%FBSを含むRPMIで細胞を2回洗浄し、−80℃、107細胞/ml/バイアルにて90%FBS10%DMSOで凍結した。CD4T細胞の[3H]アラキドン酸の割合は、上清及び細胞中の[3H]アラキドン酸の合計(cpm/ml)に対する、細胞なしのCD4T細胞の上清中の[3H]アラキドン酸のマイナス比(cpm/ml)である。
(1.ウイルス血症患者の血漿がCD4T細胞に対するPLA2−GIB活性を増加させる)
5nMのPLA2−GIBによる処置は、IL−7への応答に影響を与えない一方で、75nMのPLA2−GIB単独によるCD4T細胞の処置は、IL−7誘導リン酸化STAT5核移行(pSTAT5 NT)を著しく減少させることを以前示した(緩衝液、図1A)。内因性PLA2−GIBが枯渇したウイルス血症の血漿は、IL−7に応答してリン酸化STAT5移行に影響を与えない。特に、1%の内因性PLA2−GIBが枯渇したウイルス血症の血漿中に5nMのPLA2−GIBを加えると、40%のpSTAT5 NT阻害率が得られるが、同様に処置された健康なドナー血漿には効果がない(n=4独立ドナー、p<0.0001、図1A)。これらの結果は、ウイルス血症血漿がCD4T細胞をPLA2−GIBによる阻害に感作させる補因子を含むことを示している。
HIV−1ウイルス製品がウイルス血症血漿の補因子活性に役割を果たし得るという仮説を検証するために、健康なドナーのCD4T細胞のIL−7に対するpSTAT5 NT応答におけるHIV−1粒子の影響を最初に調査した。AT−2で予め不活性化されたT−tropic HIV−1 NDKウイルスのHIV−1粒子を用いて、感染がない場合のCD4T細胞に対するウイルスタンパク質の効果を試験した。補因子活性を試験するために、CD4T細胞をIL−7に応答するリン酸化STAT5核移行を阻害しない量のPLA2−GIB(5nM)に単独で又は様々な量のHIV粒子(MOI 1、0.1、0.01及び0.001)存在下で曝露した(図2)。IL−7に応答するpSTAT5 NTは、PLA2−GIBを含まない場合では92%以上で5nMのPLA2−GIBと生物学的に類似しており、75nMと250nMのPLA2−GIBを含む場合では予想通り50%と10%だけであった。HIV−1粒子単独では、IL−7に応答するpSTAT5 NTに影響を与えない。注目すべきことに、HIV−1粒子は、5nMのPLA2−GIB(5pg/mlのp24(MOI=0.001)を含むpSTAT5 NTの阻害率48%から5000pg/mlのp24(MOI=1)を含むpSTAT5 NTの阻害率わずか8%、p<0.001、図2)存在下でpSTAT5 NTの用量反応阻害を引き起こすが、5nMのPLA2−GIBを含む対照(モック)と同様の希釈は、IL−7に応答してpSTAT5 NTに影響を与えない。これらの結果は、ウイルス成分の一部が、ウイルス血症患者の血漿で観察されるようにPLA2−GIB活性に対してCD4T細胞を感作させる補因子の役割を果たし得ることを示している。
補因子(5nM)の非存在下で、組換えgp41タンパク質若しくはgp41タンパク質のみとともに又はそれを組み合わせずに、PLA2−GIBを含まずに(GIBなし)、pSTAT5 NTを阻害し得ない用量のPLA2−GIBで前処理した細胞中のIL−7に対するpSTAT5 NT応答を分析した。図3に示すように、IL−7へのpSTAT5 NT応答に対する微小な阻害効果としてgp41タンパク質単独は、0.5μg/mlのgp41でわずか10%の阻害率であり、0.25〜0.05μg/mlのgp41で阻害率は8%以下であった(図3A及び3B)。顕著な対照として、5nMのPLA2−GIBの存在下で、0.5μg/mlのgp41タンパク質は、60%を超えるpSTAT5 NTの阻害を引き起こし(図3B)、0.005μg/mlのgp41では用量依存性阻害が18%まで阻害された(図3A)。
gp41タンパク質がウイルス血症患者の血漿中のPLA2−GIB補因子であり得ることを確認するために、gp41に対するポリクローナル抗体(pAb抗gp41)又は対照ポリクローナル抗体(対照pAb)でウイルス血症患者の血漿を枯渇させた。健康なドナー血漿は、陰性対照として同様に処置した。図4に示すように、pSTAT5 NTの阻害率は、予想どおり75nMのPLA2−GIBで49%、250nMのPLA2−GIBで79%であり、1%の抗体のないウイルス血症患者の血漿で阻害率が39%、3%の抗体のないウイルス血症患者の血漿で阻害率が54%であった。健康なドナー血漿は、抗体を含まないIL−7に応答するpSTAT5 NTに対する阻害効果がなく、対照ポリクローナル抗体又は抗gp41ポリクローナル抗体は、抗体がCD4T細胞に対して毒性がないことを示している(図4)。対照ポリクローナル抗体によるウイルス血症患者血漿の処置は、1%と3%血漿での阻害率はそれぞれ43%と55%で阻害活性を変化させない(図4)。特に、抗gp41ポリクローナル抗体による免疫枯渇は、1%と3%の免疫枯渇血漿で、6%と10%の残存阻害活性を含むウイルス血症患者の血漿の阻害活性をほぼ無効にした(p<0.001 pAb抗gp41対対照pAb処理された血漿、図4)。要するに、これらの結果は、gp41がウイルス血症患者の血漿中のPLA2−GIB補因子であることを示している。
CD4T細胞は、潜在的なC1qR結合要素を含むgp41の15アミノ酸ペプチドドメインに曝露された。ペプチドは、SWSNKSモチーフを含む。細胞もまた、5nMのPLA2−GIB(5nM GIB)とともに、又はそれを含まないで対照(CTL)ペプチド(図5A)に曝露した。CTLペプチド単独若しくはPLA2−GIBを含むCTLペプチド又はPEP3単独では、pSTAT5 NTに影響を与えないが、PEP3と5nMのPLA2−GIBによる処理は、0.025μg/ml〜2.5μg/mlのPEP3それぞれでpSTAT5 NTの阻害率が18%〜51%のPEP3用量依存性阻害をもたらした(図5B)。図5Cに要約されているように、0.5μg/mlのPEP3単独による処理は、CD4T細胞中のpSTAT5 NT阻害率が5%だけであり、5nMのPLA2−GIBと0.5μg/mlのPEP3による処理は、阻害率が55%であった。(p<0.05、n=3ドナー)。
PLA2−GIB活性に対するPEP3の効果を、[3H]AA Jurkat E6.1T細胞でアッセイした。5×104細胞Jurkat E6.1を、PEP3又はスクランブルPEP3で様々な時間(最大21時間)で前処理した。処理の2時間後、細胞を200nMのPLA2−GIBでインキュベートした。結果を図11に示す(3つの実験のプ−ル)。
我々は、gC1qRがウイルス血症患者の血漿の阻害活性に役割を果たし得ると仮定した。pSTAT5 NTのPLA2−GIB阻害におけるgC1qRの役割を調べるために、PLA2−GIB活性に対するgC1qRの天然リガンドであるC1qの効果を試験した。C1q単独では、40%のpSTAT5 NTを阻害できることがわかった(p<0.001)。C1qへのPLA2−GIBの追加は、この阻害活性を75〜85%の阻害に増加させ(p<0.01、図6A)、PLA2−GIBに対するC1q効果及び補因子効果は、応答の75%を回復する2つの異なる抗gC1qR抗体で著しく阻害した(60.11及び75.4.2抗gC1qR抗体がC1q及び5nMのPLA2−GIBを含む対照IgG1に対して、p<0.001、図6A)。特に、抗gC1qR抗体74.5.2は、PEP3及びPLA2−GIBの存在下で54%のpSTAT5 NTを回復し(図6B、p<0.0001)、1%のウイルス血症患者の血漿で処理された細胞で32%のpSTAT5 NTを回復している(図6C、p<0.0001)。対照的に、対照抗体(対照IgG1)は、PLA2−GIBに対するPEP3補因子活性も、ウイルス血症患者の血漿効果も阻害しない(図6B及び6C)。
PEP3のgC1qRへの結合は、「材料及び方法」に記載されているように、マイクロプレート上のELISAアッセイによって試験された。スクランブルペプチド又は対照ペプチドを対照として使用した。
PLA2−GIB活性に対するPEP3及びgC1qRの効果を、[3H]AA Jurkat E6.1細胞で試験した。5×104細胞Jurkat E6.1 WT、gC1qR KO(2G9)を、PEP3又はスクランブルPEP3で21時間前処理した。処理の2時間後、細胞をPLA2−GIBでインキュベートした。
CD4T細胞膜に対するPLA2−GIB効果を調べるために、CD4T細胞を[3H]アラキドン酸で標識する新規な酵素アッセイを開発した。これらの細胞をPLA2−GIBに曝露すると、CD4T細胞に対する酵素活性が[3H]アラキドン酸を放出する。[3H]アラキドン酸の定量により、PLA2−GIB活性を定量化することができた。
gC1qRがPLA2−GIB補因子のセンサであるという我々の証明は、他のgC1qRリガンドを調査することにつながった。
組換えHCVコアタンパク質の存在下で、CD4T細胞に対するPLA2−GIB酵素活性を分析した(図8)。HCVコアタンパク質は、gC1qR結合要素を含む(表2を参照)。我々の結果は、HCVコアタンパク質のみが、10及び20μg/mlでCD4T細胞による[3H]アラキドン酸の放出をわずかに誘発することを示している(図8A)。興味深いことに、PLA2−GIB及びHCVコアタンパク質によるCD4T細胞の処理は、PLA2−GIB酵素活性を非常に増加させ、10及び20μg/mlのHCVコアタンパク質での63nMのPLA2−GIB活性を26倍及び36倍増加させ、200nMのPLA2−GIB活性を16倍及び26倍増加させる(図8A)。図8Bに要約されているように、10μg/mlのHCVコアタンパク質のみでの処理は、CD4T細胞による[3H]アラキドン酸の放出をわずかに著しく増加させる。さらに、HCVコアタンパク質は、非常に強力なPLA2−GIB補因子であり、63nM及び200nMのPLA2−GIB活性をそれぞれ26倍及び16倍増加させる(p<0.001、n=3ドナー)。これらの結果は、HCVコアタンパク質がCD4T細胞をPLA2−GIB阻害に感作させてC型肝炎感染患者のCD4T細胞機能の阻害をもたらし得ることを示している。
PLA2−GIB活性に対するHCVコアタンパク質の効果は、Jurkat E6.1細胞でさらに試験された。HCVコア(595nMは10μg/mlに相当)を5×10e4細胞でインキュベートした。eq緩衝液中のPLA2−GIBマイナス活性に起因する[3H]AAの放出を測定した。
SAプロテインAである別のgC1qR結合タンパク質(表2)がCD4T細胞のPLA2−GIB酵素活性に及ぼす効果を分析した(図9)。HCVコアタンパク質で観察されたように、SAプロテインA単独では、10、25及び50μg/mlでCD4T細胞による[3H]アラキドン酸の放出をわずかに誘発している(図9A、p<0.01)。特に、PLA2−GIB及びSAプロテインAによるCD4T細胞の処理は、10〜50μg/mlのSAプロテインAにおいて、PLA2−GIB酵素活性を200nMのPLA2−GIB活性の1.5倍〜3倍多く増加させている(図9B、p<0.0001)。これらの結果は、SAプロテインAがCD4T細胞をPLA2−GIB阻害に感作させて黄色ブドウ球菌感染患者のCD4T細胞機能の阻害をもたらし得ることを示す。これらの結果はまた、ウイルスタンパク質HCVコアでの上記の観察を完了させ、gC1qRに結合する細菌タンパク質がPLA2−GIB補因子であり得ることを示す。HCVコアタンパク質とSAプロテインAの実験をまとめると、gC1qR活性化/PLA2−GIB感作は、病原体が作用する一般的なメカニズムであり得ることが示唆されている。
PEP3ペプチド配列でタンパク質データベースをスクリーニングし、gC1qR結合要素を含む他のタンパク質を同定した。27の異なる細菌種と1つの真菌(カンジダ・グラブラタ)から42のタンパク質が同定され、1つはアナナスから、もう1つは線虫から、最後の1つはヒトからであった(表1)。それらの中で、表3にまとめられているように、PLA2−GIB活性を調節し得る9つのヒト病原体(8つの細菌と1つの真菌)から11のタンパク質を同定した。例えば、ポルフィロモナス・ジンジバリス感染症は、膵臓癌、関節リウマチ及びアルツハイマー病に関連し、カンジダ・グラブラタ感染症は、HIV/AIDS患者、癌患者、化学療法治療及び臓器移植の皮膚カンジダ症に関連している。
PLA2−GIB活性に対するペプチドHP Pgの効果は、[3H]AA Jurkat E6.1細胞で測定された。10e5(左パネル)又は5×10e4(右パネル)の細胞Jurkat E6.1を、HP Pg、スクランブルPEP3又はPEP3で21時間前処理した。処理の2時間後、細胞を200nMのPLA2−GIBでインキュベートした。
リン酸化STAT5核移行(pSTAT5 NT)を測定することで、PDAC患者からの血漿がCD4T細胞のIL−2応答を調節する能力を試験した。
(1)Ghebrehiwet B,Jesty J,Vinayagasundaram R,Vinayagasundaram U,Ji Y,Valentino A,Tumma N,Hosszu KH,Peerschke EI.Targeting gC1qR domains for therapy against infection and inflammation.Adv Exp Med Biol.2013;735:97−110.
(2)Rossio JL,Esser MT,Suryanarayana K,Schneider DK,Bess JW Jr,Vasquez GM,Wiltrout TA,Chertova E,Grimes MK,Sattentau Q,Arthur LO,Henderson LE,Lifson JD.Inactivation of human immunodeficiency virus type 1 infectivity with preservation of conformational and functional integrity of virion surface proteins.J Virol.1998 Oct;72(10):7992−8001.
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Claims (31)
- 哺乳動物対象を治療するのに使用するための、PLA2−GIB補因子又はPLA2−GIB補因子のモジュレータ。
- 哺乳動物対象における免疫応答を調節するのに使用するための、PLA2−GIB補因子又はPLA2−GIB補因子のモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子は、gC1qRのリガンドである、請求項1又は2に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子は、表1又は2のタンパク質から選択されるタンパク質又は該タンパク質のgC1qR結合要素である、請求項1又は2に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子は、病原体又は栄養素の成分、好ましくは病原体由来のタンパク質又はペプチドである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子は、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫のタンパク質若しくはペプチドである、請求項5に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子は、HCVコアタンパク質、ブドウ球菌プロテインA又はそれらのいずれかの断片若しくはミモトープである、請求項6に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子のモジュレータは、該PLA2−GIB補因子の阻害剤である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、前記補因子のgC1qRへの結合を阻害する、請求項8に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、前記補因子の発現を阻害する、請求項8に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、gC1qR又は前記補因子に結合してgC1qRの機能を阻害する化合物である、請求項9に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、gC1qR媒介エキソサイトーシスを阻害する、請求項11に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、抗体又はその変異体若しくは断片である、請求項8〜12のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、gC1qR又は表1又は2から選択されるタンパク質に結合して好ましくは該タンパク質のgC1qRへの結合を阻害する抗体又はその変異体若しくは断片である、請求項13に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、ペプチド又はリポペプチドである、請求項8〜12のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は、gC1qRに結合して表1又は2から選択されるタンパク質のgC1qRへの結合を阻害するペプチドである、請求項15に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は核酸である、請求項8〜12のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記阻害剤は炭水化物である、請求項8〜12のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子のモジュレータは、前記補因子に抗体を誘導可能な前記PLA2−GIB補因子の免疫原である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記対象は、病原体、好ましくは感染性病原体によって引き起こされる疾患を有する、請求項8〜19のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記感染性病原体は、ウイルス、細菌、真菌又は寄生虫である、請求項20に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記対象は、免疫抑制によって引き起こされる、免疫抑制に関連する又は免疫抑制を誘発する疾患を有する、請求項8〜19のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記補因子又はモジュレータは、別の薬剤又は治療と組み合わせて投与される、請求項8〜22のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記対象の病原菌によって引き起こされる疾患を治療するためにPLA2−GIB補因子の阻害剤を該対象に投与することを含む、請求項1に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記対象のウイルスによって引き起こされる疾患を治療するためにPLA2−GIB補因子の阻害剤を該対象に投与することを含む、請求項1に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記対象の肝炎ウイルス又はHIVによって引き起こされる疾患を治療するためにPLA2−GIB補因子の阻害剤を対象に投与することを含む、請求項25に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記PLA2−GIB補因子のモジュレータは、該PLA2−GIB補因子の活性剤、アゴニスト又はミモトープである、請求項1又は2に記載の補因子又はモジュレータ。
- 前記対象は、免疫抑制療法又は免疫刺激療法を必要とする状態を有する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- T細胞に対するPLA2−GIBの効果を増大させることによって免疫抑制の誘発を必要とする対象の免疫抑制を誘発するために使用する、PLA2−GIB補因子又はそのアゴニスト若しくはミモトープ。
- 前記対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の補因子又はモジュレータ。
- 病原体によって引き起こされる障害を治療するための併用療法又は治療レジメンであって、
(i)病原体に対して効果的な薬剤と、
(ii)PLA2−GIB補因子のモジュレータと、
(iii)PLA2−GIBのモジュレータとから選択される少なくとも2つの活性剤の組み合わせを含み、
前記薬剤及び前記モジュレータは、組み合わせて、別々に又は連続して投与される、併用療法又は治療レジメン。
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