JP2021513974A - Il−5/il−5r、及び、il−4/il−4r又はil−13/il−13rに対する組合せアンタゴニスト - Google Patents
Il−5/il−5r、及び、il−4/il−4r又はil−13/il−13rに対する組合せアンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021513974A JP2021513974A JP2020543512A JP2020543512A JP2021513974A JP 2021513974 A JP2021513974 A JP 2021513974A JP 2020543512 A JP2020543512 A JP 2020543512A JP 2020543512 A JP2020543512 A JP 2020543512A JP 2021513974 A JP2021513974 A JP 2021513974A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- domain
- acid sequence
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 186
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 title claims abstract description 78
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 title claims abstract description 77
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 108040003607 interleukin-13 receptor activity proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 title claims abstract description 32
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 title claims abstract description 14
- 108040006859 interleukin-5 receptor activity proteins Proteins 0.000 title claims abstract 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 190
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims abstract description 167
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 160
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 160
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 160
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 84
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 70
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 312
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 50
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 47
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 claims description 34
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 28
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 26
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims description 24
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims description 14
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 13
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 13
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 13
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 12
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 12
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 claims description 12
- 101000960969 Homo sapiens Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 claims description 10
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 10
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 10
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 9
- 102000055228 human IL5 Human genes 0.000 claims description 9
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 5
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 5
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 22
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 63
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 49
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 description 44
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 description 44
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 37
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 35
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 35
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 34
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 34
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 17
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 17
- 101150034852 agr2 gene Proteins 0.000 description 16
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 13
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 13
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 101000960966 Mus musculus Interleukin-5 Proteins 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 8
- 101710112663 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 8
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 8
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 8
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 8
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 7
- 101001002703 Mus musculus Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 4
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 4
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 4
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 4
- 101100096342 Mus musculus Spdef gene Proteins 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 3
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 3
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 description 3
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- 102100036242 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Human genes 0.000 description 3
- 101000930801 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Proteins 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 101710098691 Interleukin-5 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 230000010785 Antibody-Antibody Interactions Effects 0.000 description 2
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 2
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 101710169536 Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000037446 allergic sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229950000321 benralizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 101100069857 Caenorhabditis elegans hil-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100230428 Caenorhabditis elegans hil-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000746783 Homo sapiens Cytochrome b-c1 complex subunit 6, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000960936 Homo sapiens Interleukin-5 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101150003028 Hprt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010072089 Interleukin-5 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000006760 Interleukin-5 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 101001033311 Mus musculus Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101150014879 RpL13A gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010009386 Type I Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009509 Type I Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282840 Vicugna vicugna Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 101100055073 Xenopus laevis agr2-a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100055074 Xenopus laevis agr2-b gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960000810 binetrakin Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000000233 bronchiolar non-ciliated Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 102000048638 human UQCRH Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003111 iliac vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229940109690 nucala Drugs 0.000 description 1
- 208000014055 occupational lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000016441 regulation of mucus secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102200081893 rs137854510 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 101150047761 sdhA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010181 skin prick test Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940046536 tree pollen allergenic extract Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000042286 type I cytokine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091052247 type I cytokine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本発明は、組合せ療法、及びそれらの慢性気道疾患の処置における使用、特に、喘息の処置における使用に関する。本組合せ療法は、(i)IL-5:IL-5Rのアンタゴニスト、並びに(ii)IL-4:IL-4Rのアンタゴニスト及び/又はIL-13:IL-13Rのアンタゴニストを含む。組合せのアンタゴニストは抗体分子でもよく、好ましくは、本組合せ療法は、IL-4Rαに結合する抗体分子及びIL-5に結合する抗体分子を含む。組合せ療法は、通常、2型サイトカインIL-4、IL-13及びIL-5を介したシグナル伝達を阻害する。本発明は又、IL-4Rαに結合する抗原結合ドメイン及びIL-5に結合する抗原結合ドメインを含む、二重特異性抗体を提供する。二重特異性抗体は、慢性気道疾患、特に喘息の処置に使用できる。
慢性気道疾患(又は、慢性呼吸器疾患)は、気道及び他の肺構造の慢性疾患である。最も一般的な形態の慢性気道疾患のいくつかは、喘息、並びに慢性気管支炎及び気腫を含む慢性閉塞性肺疾患である。
本発明は、複数の2型サイトカインシグナル伝達経路を標的とすることに基づく。2型サイトカインは、それらがTヘルパー2型細胞(TH2細胞)により放出されるため、初めにそのように称された。喘息等の慢性気道疾患では、2型サイトカインはTH2細胞だけではなく、好塩基球、マスト細胞及び好酸球等の細胞からも放出される。2型サイトカインは、慢性気道疾患、特に喘息の病因に重要な役割を果たす。驚くべきことに、標的とする複数のII型サイトカイン、特にIL-5、IL-4及びIL-13は、慢性気道疾患の根底にある状態及び症状を緩和する予期されなかった相乗効果をもたらすことが発見された。従って、本発明の組合せ療法は、慢性気道疾患の処置に特に適している。
好ましい実施態様では、IL-4Rαに結合する抗原結合領域及び/又はIL-5に結合する抗原結合領域は、非ヒト抗体のヒト化若しくは生殖細胞系列のバリアント、又はそれらの抗原結合断片、好ましくはラクダ類抗体又はその抗原結合断片である。ある実施態様では、IL-4Rαに結合する抗原結合領域は、第一の可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)対を含み、IL-5に結合する抗原結合領域は、第二の可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)対を含む。二重特異性抗体は、IL-4Rαに結合する第一VH-VL対及びIL-5に結合する第二VH-VL対を有するIgG抗体でもよい。ある実施態様では、二重特異性抗体は、それに結合している少なくとも一のscFv断片を有するIgG抗体である。
酸性pH下で、中性pH下より低い抗原結合活性を示してもよい。ある実施態様では、酸性pH下での抗原結合活性と、中性pH下でのそれとの比率が、KD(酸性pH下)/KD(中性pH下)により評価して少なくとも2である。
(A.定義)
本明細書に別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明の技術分野の当業者によって、通常理解されている意味を有するものとする。
本発明は、組合せ又は組合せ療法、及びそれらの慢性気道疾患の処置における使用、特に、喘息の処置における使用に関する。本発明の組合せは、2型サイトカイン及び/又はそれらのそれぞれの受容体を標的とするアンタゴニストに関する。本発明の組合せが標的とするサイトカイン及びサイトカイン受容体には、IL-5及びその受容体IL-5R;IL-4及びそのI型受容体IL-4R;及びIL-13及びその受容体IL-13Rが含まれる。
その標的の機能を阻害できる任意の薬剤又は分子を広義に意味して使用される。例えば、IL-5:IL-5Rアンタゴニストは、IL-5を介したシグナル伝達を阻害して、IL-5サイトカイン-IL-5受容体複合体の機能を阻害するだろう。同様に、IL-4:IL-4Rアンタゴニストは、IL-4を介したシグナル伝達を阻害して、IL-4サイトカイン-IL-4受容体複合体の機能を阻害するだろう。同じように、IL-13:IL-13Rアンタゴニストは、IL-13を介したシグナル伝達を阻害して、IL-13サイトカイン-IL-13受容体複合体の機能を阻害するだろう。
本組合せの抗体分子は、重鎖及び/又は軽鎖の定常領域内、特にFc領域内に、1以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失を有することもある。アミノ酸置換は、異なる天然アミノ酸によって、又は非天然若しくは改変されたアミノ酸によって、置換されるアミノ酸の取り換えを生じてもよい。(例えば、N-又はO-結合グリコシル化部位の付加又は欠失による)グリコシル化パターン内の変化等の、他の構造的改変も又、許容される。
本組合せの抗体分子は、pH依存性抗原結合を示しても良い。
前記のとおり、好ましい実施態様では、本組合せはIL-5に結合する抗体分子及びIL-4Rαに結合する抗体分子を含む。このような実施態様では、本組合せは、3個全ての2型サイトカイン、IL-5、IL-4及びIL-13、を介するシグナル伝達を阻害できる。
(i)配列番号3を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号2を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号1を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号12を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号11を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号10を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号6を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号5を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号4を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号15を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号14を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号13を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iii)配列番号9を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iv)配列番号91を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(v)配列番号92を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号97を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(vi)配列番号93を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号98を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号96を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(vii)配列番号94を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号98を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(viii)配列番号95を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号98を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から選択される。
(i)配列番号27を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号26を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号25を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号36を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号35を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号34を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号30を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号29を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号28を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号39を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号37を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(iii)配列番号33を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号32を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号31を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号42を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号41を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号40を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から選択される。
(i)配列番号19を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号20を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号21を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号22を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iii)配列番号23を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号24を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iv)配列番号99を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号100を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(v)配列番号101を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号102を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(vi)配列番号103を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号104を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(vii)配列番号105を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号106を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(viii)配列番号107を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号108を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から選択される。
(i)配列番号43を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれの少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%であるアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号44を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号45を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれの少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%であるアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号46を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(iii)配列番号47を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれの少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%であるアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号48を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から選択される。
(i)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号54を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号53を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号52を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号57を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号55を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号59を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iv)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号61を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号60を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(v)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号62を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から選択される。
(i)配列番号72を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号71を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号70を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号74を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号73を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(ii)配列番号72を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号71を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号70を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号75を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号73を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から選択される。
(i)配列番号63を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号64を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号63を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号65を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iii)配列番号63を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号66を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iv)配列番号63を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号67を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(v)配列番号63を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号68を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(vi)配列番号63を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号69を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から選択される。
(i)配列番号76を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号77を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号76を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号78を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(iii)配列番号76を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号79を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から選択される。
本組合せの異なるアンタゴニスト又は抗体分子は、任意の様式で組合せ又は配合し、組合せ療法が、必要とする対象又は患者へ、好ましくはヒト対象又は患者へ適用されてもよい。組合せは、単回用量投与又は多回用量投与のために配合できる。
上記の通り、本明細書に記載の組合せの抗体分子は、多重特異性抗体フォーマット、例えば二重特異性抗体フォーマットで提供されてもよい。好ましい実施態様では、本組合せは、二重特異性抗体フォーマットで提供された、IL-5に結合する抗体分子及びIL-4Rαに結合する抗体分子を含む。
(i)配列番号3を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号2を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号1を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号12を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号11を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号10を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号6を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号5を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号4を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号15を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号14を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号13を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iii)配列番号9を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iv)配列番号91を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(v)配列番号92を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号97を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(vi)配列番号93を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号98を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号96を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(vii)配列番号94を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号98を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(viii)配列番号95を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号98を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から構成される群から選択されるCDR配列を含む。
(i)配列番号27を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号26を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号25を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号36を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号35を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号34を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号30を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号29を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号28を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号39を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号37を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(iii)配列番号33を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号32を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号31を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号42を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号41を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号40を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から構成される群から選択されるCDR配列を含む。
(i)配列番号19を含むアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号20を含むアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号21を含むアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号22を含むアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iii)配列番号23を含むアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号24を含むアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iv)配列番号99を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号100を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(v)配列番号101を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号102を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(vi)配列番号103を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号104を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(vii)配列番号105を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号106を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;及び、
(viii)配列番号107を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号108を含む、若しくは、それから構成されるアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から構成される群から選択される。
(i)配列番号43のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号44のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号45のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号46のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;及び、
(iii)配列番号47のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号48のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から構成される群から選択される。
(i)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号54を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号53を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号52を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号57を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号55を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号59を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iv)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号61を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号60を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(v)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号62を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から構成される群から選択されるCDR配列を含む。
(i)配列番号72を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号71を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号70を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号74を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号73を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(ii)配列番号72を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号71を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号70を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号75を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号73を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から構成される群から選択されるCDR配列を含む。
(i)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号64のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号65のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iii)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号66のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iv)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号67のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(v)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号68のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;及び、
(vi)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号69のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から構成される群から選択される。
(i)配列番号76のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号77のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号76のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号78のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;及び、
(iii)配列番号76のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号79のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から構成される群から選択される。
該第一VH-VLドメイン対は:
(i)配列番号3を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号2を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号1を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号12を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号11を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号10を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号6を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号5を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号4を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号15を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号14を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号13を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(iii)配列番号9を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;から選択されるCDR配列を含み、かつ、
該第二VH-VLドメイン対は:
(i)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号54を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号53を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号52を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号57を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号55を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号59を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iv)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号61を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号60を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(v)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号62を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、から選択されるCDR配列を含む。
該第一VH-VLドメイン対は:
(i)配列番号19のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号20のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号21のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号22のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;及び、
(iii)配列番号23のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号24のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;から選択され、かつ、
該第二VH-VLドメイン対は:
(i)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号64のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号65のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iii)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号66のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iv)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号67のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(v)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号68のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;及び、
(vi)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号69のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、から選択される。
本明細書に記載の組合せ療法及び二重特異性抗体は、ヒト対象の慢性気道疾患を処置する方法で使用される。
様々な刊行物が、前述の説明において及び以下の実施例を通じて引用されており、その各々は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明は、以下の非限定的実施例により、更に理解されるであろう。
(A. ラマ免疫化及びライブラリ構築:)
フランス動物福祉法に従って屋外で飼育された2頭のラマを、片方の肩に組換えマウスIL-4Rα-Fcを、もう片方の肩に組換えマウスIL-5(R&D Systems社)を、筋肉内経由で免疫し、6週間毎週追加免疫した。簡潔に言えば、最初の2週間は、彼らへ、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で緩衝し、不完全フロイントアジュバント(Sigma-Aldrich社)と混合した100μgのIL-4Rα-Fc及び50μgのIL-5を与え、残りの4週間は、50μgのIL-4Rα-Fc及び25μgのIL-5を与えた。Fabライブラリの作製は、以前に記載した出願人私有のSIMPLE抗体プラットフォームを使用して実施した(その内容は、それ全体が本明細書に組み込まれている国際特許出願番号WO2010/001251参照)。最後の免疫化から5日後、末梢血リンパ球を含む400mLの血液をラマから採取し、Ficoll-Paqueグラジエントでの遠心分離により精製し、全RNAの抽出に使用した。次に、逆転写酵素を使用して、全RNAをランダムにプライミングされたcDNAに変換し、ラマIgG1のVH-CH1領域及びVL-CLドメイン(カッパ及びラムダ)をコードする遺伝子配列を単離し、ファージミドベクターpCB3へサブクローニングした。pCB3ベクターは、ファージpIIIエンベロープタンパク質へ融合されたFab断片として、組換え抗体の発現を可能にする。
大腸菌(E.coli)株TG1(オランダ菌類カルチャーコレクション、Netherlands Culture Collection of Bacteria)を、組換えファージミドを使用して形質転換し、Fab発現ファージライブラリ(免疫化ラマあたり1個のラムダ及び1個のカッパライブラリ)を作製した。ラマを、結晶化可能な断片(Fc)部に結合したIL-4Rαで免疫化したため、Fc結合抗原結合断片(Fab)を発現するファージに対する逆(counter)選択を、最初に、無関係なヒト抗体で実行した。得られたFab発現ファージは108〜109範囲の多様性を有し、次に、以前に記載されているように、固定化された組換えビオチン化IL-4Rα-Fc又はIL-5に吸着され、トリプシンを使用して溶出した(De Haardらの文献、(1999) Journal of Biological Chemistry, 274: 18218-30)。選択を3回行い、IL-4Rα又はIL-5特異的Fabを発現するファージを濃縮した。最後に、TG1大腸菌を、選択したファージで感染させ、個々のコロニーを分離した。大腸菌株TG1のペリプラズムへのFabの分泌を、低グルコース濃度(0.1%w/v)下で、イソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(Sigma-Aldrich社)を使用して誘導し、菌のFab含有ペリプラズム画分を収集した。
マウス又はヒト標的それぞれへのFabの結合、及び、それらを中和するそれらの能力は、Biacore 3000装置(GE Healthcare社)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)により決定した。IL-4Rα-Fc及びIL-5を、酢酸ナトリウム緩衝液中でのアミンカップリングを使用して、カルボキシメチルデキストランセンサーチップ(CM-5)上に固定化した(GE Healthcare社)。Fab含有ペリプラズム抽出物を、流速30μL/分で担持した。Fabのオフレートを90秒間で測定した。
IL-4Rα-及びIL-5-特異的に選択されたFab断片を強力に中和するVH及びVL(ラムダ又はカッパ)ドメインをコードするcDNAを改変し、それぞれFc受容体又はCL(ラムダ又はカッパ)により介される抗体エフェクター機能を無効にする変異を含む、マウスIgG2a(又はヒトIgG1)のCH1、CH2及びCH3ドメインをコードするcDNAを含む、2個の別々なpUPE哺乳類発現ベクターとした。次に、得られた最良の強力中和能を有する抗IL-4Rα及び抗IL-5 IgG2a(又はIgG1)分子の作製(哺乳類細胞の一過性トランスフェクションによる)及び精製(プロテインAアフィニティークロマトグラフィーによる)を、以前に記載されたように行った(Basilicoらの文献、(2014) Journal of Clinical Investigation 124:3172)。
選択された抗体のCDR、VH、及びVL配列を下記表3〜14に示す。
マウスIL-4Rα及びIL-5モノクローナル抗体(m4RMP36B7及びm5MP95G7)の、それぞれの標的へインビトロで結合するそれらの能力、及び、IL-4Rα及びIL-5シグナル伝達により介される細胞的効果を阻害するそれらの能力を試験した。
IL-4Rα及びIL-5単一特異性抗体両方の中和活性を、マウスIL-4及びマウスIL-5それぞれがHT-2及びTF-1細胞の増殖を誘導する、インビトロ細胞アッセイにより評価した。
図2は、様々な濃度(0〜20μg/mL)でのモノクローナル抗体(IL-4Rα抗体、IL-5抗体若しくは無関係なIgG2a抗体)と、固定化された標的(IL-4Rα又はIL-5)との間の相互作用の代表的な表面プラズモン共鳴(SPR)センサーグラムを示す。両方のモノクローナル抗体はそれらの標的へ結合する一方、無関係なIgG2aはいずれの標的にも結合しなかった。IL-4Rα及びIL-5単一特異性抗体は、それぞれ8E-11M及び2E-12Mの親和性でそれらの標的へ結合した。
FACS分析を使用して、IL-4Rα単一特異性抗体が、B細胞の表面へのMHCクラスIIの移行を誘導することが知られている、マウスIL-4と競合するかどうかを試験した。
イエダニ(HDMダーマトファゴイデス(Dermatophagoides)種)は、世界で最も一般的なアレルゲンの1つである。喘息患者の50〜85%はHDMアレルギーである。HDMへの長時間の曝露は、粘液細胞密度の増加及び気道過敏応答性を伴う気道のリモデリングにつながり、HDM曝露の中止後もそれは治まらない。マウスHDMモデルは、喘息の研究に有効なインビボモデルである。
メスのC57Bl/6J野生型マウスをThe Jackson Laboratoryから入手した。本実験は、炎症研究について、VIB-UGent Center倫理委員会によって承認された。全てのマウスは6〜8週齢の間に使用された。実験は、齢が一致するグループを使用して行った。図5Aに示すように、実験の設計には、完全感作及びチャレンジ期間を通して与えられる抗体処置を含むものであった。0日目に、マウスを、気管内経由イソフルラン(isofluorane)(空気中2.5%)で軽く麻酔し、1μgのHDM(Greer Laboratories社)を投与した。6〜10日目に、マウスを、鼻腔内経由イソフルラン(空気中2.5%)で軽く麻酔し、10μgのHDMでチャレンジを毎日行った。1日前、1、6、8及び10日目に、マウスを次のいずれかで処置した。(i)IL-4Rα単一特異性抗体(m4RMP36B7)、(ii)IL-5単一特異性抗体(m5MP95G7)、(iii)IL-4Rα及びIL-5単一特異性抗体(m4RMP36B7及びm5MP95G7)の組合せ、又は、(iv)無関係なIgG2a抗体。1日前日と1日目は感作期を表し、6日目、8日目、10日目はチャレンジ期を表す。グループあたり少なくともn=6匹のマウスを処置した。
BAL液の収集及び分析。14日目に、マウスを安楽死させた。気管支肺胞洗浄(BAL)を、3×1mLのEDTA含有PBSを使用してカニューレ気管挿入により行い、BAL液の細胞組成は、先に記載されているように蛍光活性化細胞選別(FACS)によって決定した(Deckersらの文献、(2017) Journal of Allergy and Clinical Immunology 140(5), 1364-1377; Dullaersらの文献、(2017) Journal of Allergy and Clinical Immunology, 140:76-88; Schuijsらの文献、(2015)Science, 349:1106-10)。
第二の実験的プロトコルを、マウスのHDMモデルにおけるIL-4Rα及びIL-5抗体の効果を臨床的に関連する治療設定で更に試験するために設計した。図6に示す実験設計は、抗体処置を含む手順が、チャレンジ期の間のみ行われ、感作期中では行われない点で、図5Aの実験設定とは異なる。従って、マウスは、6、8、及び10日目のみ、チャレンジ4時間前に、それらの処置(IL-4Rα単一特異性抗体;IL-5単一特異性抗体;IL-4Rα/IL-5単一特異性抗体(複数)、又は無関係なIgG2a抗体)を受けた。マウスへ、いずれかの単一特異性抗体をそれぞれ150μg、それぞれの単一特異性を組合せて注入される150μg、又は、無関係のマウスIgG2aモノクローナル抗体150μgを投与した。グループあたり少なくともn=6匹のマウスを処置した。
BAL液の収集及び分析。14日目に、マウスを安楽死させた。気管支肺胞洗浄(BAL)を、3×1mLのEDTA含有PBSを使用してカニューレ気管挿入により行い、BAL液の細胞組成は、先に記載されているように蛍光活性化細胞選別(FACS)によって決定した(Deckersらの文献、(2017) Journal of Allergy and Clinical Immunology 140(5), 1364-1377; Dullaersらの文献、(2017) Journal of Allergy and Clinical Immunology, 140:76-88; Schuijsらの文献、(2015) Science, 349:1106-10)。
IL-4Rα及びIL-5モノクローナル抗体による、アレルゲン再刺激された腸間膜リンパ節(MLN)細胞におけるサイトカイン産生への効果を、インビトロで試験した。単一細胞懸濁液(2×106細胞/mL)を、100μmの細胞ふるいを通して臓器を均質化することによって、MLNから得た。細胞を生体外で15μg/mL HDMを使用して96丸底プレートで3日間再刺激し、上清を収集し、Read-SET-Go!(登録商標)ELISAセット(eBioscience社)を使用してサイトカイン産生を決定した。
血液を腸骨静脈から採取し、次に血清を調製して、HDM特異的IgG1及びIgEの量を前記記載のとおりに決定した(Schuijsらの文献、(2015) Science, 349:1106-10)。
肺中のムチン発現を、免疫染色により評価した。肺にPBS/OCT(1:1)溶液を注入し、液体窒素内で瞬間冷凍し、先に記載されているようにMuc5AC免疫蛍光染色のために更に処理するまで-80℃を保持した(Deckersらの文献、(2017) Journal of Allergy and Clinical Immunology 140(5),1364-1377)。
気管支過敏症(BHR)は、ムスカリン受容体アゴニスト、メタコリン、のような少量の気管支収縮剤に反応して気道が収縮する傾向である。肺機能は、動的抵抗の侵襲的測定を使用して行った(Flexivent、Scireq社)。
IL-4Rα/IL-5二重特異性抗体を、4RMP36B7 IL-4Rα抗体及び5MP95G7 IL-5抗体の配列を使用して作製した。抗体のFc部分を、二重特異性抗体の文脈において正確な鎖対を促進する、「Knob-into-hole」様変異を含むように改変した(Ridgwayらの文献、(1996) Protein Engineering, Design and Selection, 9:617-21)。特に、IL-4Rα抗体4RMP36B7は、マウスFc領域のCH3ドメイン内で、置換T366S、L368A、及びY407Vを導入するように設計した。IL-5抗体5MP95G7は、マウスFc領域のCH3ドメイン内で、置換T366Wを導入するように設計した。
図13に示すように、IL-4Rα/IL-5抗体の二重特異性は、SPRを使用して確認した。二重特異性抗体は、チップに固定化されたIL-4Rα-Fcへ特異的に結合し、次にIL-5を追加するとシグナル増加が観察された。これは、二重特異性抗体がコーティングされたIL-4Rαと結合でき、かつ、溶液中のIL-5にも結合できたことを示した(図13A)。この実験は逆の順序で行われ、図13Bに示すように分子の二重特異性が確認された。
実施例4で作製したIL-4Rα/IL-5二重特異性抗体を、上記実施例3記載のマウスHDMモデルで試験した。実験的プロトコルは、図14に示す。
マウスへ、HDM感作化及びチャレンジプロトコルを適用し、チャレンジ期のみ抗体処置を行った。
図15に示すように、感作化マウスでのHDMチャレンジは、BAL液中の好酸球の数を増加させた。この好酸球数の増加は、IL-4Rα及びIL-5抗体の組合せ(75μg+75μg)を投与されたマウスで有意に減少した。とりわけ、二重特異性IL-4Rα/IL-5抗体(150μg)は、アレルゲンチャレンジで誘発された気道好酸球増加及びリンパ球増加の低減では、IL-4Rα及びIL-5両方のモノクローナル抗体の組合せと同じくらい効果的であった。
図16に示すように、HDM誘導されたMLN2型サイトカイン(IL-5及びIL-13)レベルは、IL-4Rα及びIL-5抗体の組合せ、並びに二重特異性抗体による処置後は、有意に減少した。
図17に示すように、HDM特異的IgE及びIgG1も又、IL-4Rα及びIL-5抗体の組合せ並びに二重特異性抗体で処置した後は、有意に減少した。
杯細胞化生(GCM)に対する二重特異性抗体の効果を試験及び比較するために、Muc5ac及びAgr2のmRNA発現レベルを肺組織内で測定した。HDM感作化されてチャレンジを受けたマウスで観察された、Muc5ac及びAgr2発現の増加は、IL-4Rα及びIL-5抗体の組合せ、並びに、二重特異性抗体によって有意に減少した(図18)一方、個々のIL-4Rα及びIL-5抗体処置では、有意な効果を示さなかった。
IL-4Rα及びIL-5抗体の組合せによる処置、並びに二重特異性抗体による処置は、メタコリンで誘導させた気管支収縮によって評価したとおり、HDM誘導BHRから、同じように肺を保護した。図19に示すように、IL-4Rα及びIL-5モノクローナル抗体の組合せ、並びに二重特異性抗体で処置されたマウスは、BHRの発症から完全に保護された。反対に、個々のIL-4Rα及びIL-5抗体で処置された、HDMで感作化され、チャレンジを受けたマウスで観察された耐性は、有意に減少しなかった。これは、慢性気道疾患、特に喘息の基本的な態様の処置における、組合せ療法(個々のIL-4Rα及びIL-5抗体の共投与のフォーマット、又は二重特異性抗体のいずれか)の相乗効果を証明する。
ヒトIL-4Rα及びIL-5モノクローナル抗体(h4RMP5D1、h4RMP3B2、4RMP3D6及びh5MP90A9、h5MP90D9、h5MP92B4、h5MP90C8、h5MP90E7、h5MP90G7)を、インビトロでそれぞれの標的に結合して、実施例2に記載のIL-4Rα及びIL-5シグナル伝達により介される細胞効果を阻害する能力について試験した。次善最適な細胞増殖を生じる濃度でhIL-4及びhIL-5を使用するように、増殖アッセイを改変した。結果を下記表に示す。
第二のIL-4Rα/IL-5二重特異性抗体を、4RMP36B7 IL-4Rα抗体及び5MP95G7 IL-5抗体の配列を使用して作製した。5MP95G7抗体のVH-VLドメインを、15又は20いずれかのアミノ酸リンカー(15GS=(GGGS)3若しくは20GS=(GGGS)4)を有する一本鎖Fv(scFv)断片として作製し、2個のこれらscFv断片を、4RMP36B7 IgG抗体のFcドメインのC末端へ(GGGS)3コネクター(15GS)を介して接続した。更に又、scFvを安定させるために、2個の突然変異を、1個はVH95G7(G44C)、もう一個はVL97G7(G100C)に導入した。この第二のIL-4Rα/IL-5二重特異性抗体の概略図を図20に示す。
結果を図21及び下記表17に示す。
前記実施例7に記載されたIL-4Rα/IL-5二重特異性抗体を、前記実施例3及び5に記載のマウスHDMモデルで試験した。実験プロトコルを図22に示す。マウスにHDM感作及びチャレンジプロトコルを適用し、チャレンジ期でのみ抗体処置を行った。
ヒトIL-4Rαモノクローナル抗体=4RMP3D6を、Cyno/Rhesus(カニクイザル/アカゲザル)IL-4Rαと交差反応するように設計した。4RMP3D6のバリアントを、エラーが発生しやすいPCRアプローチを使用して、ランダム突然変異誘発(mutatagenesis)によって作製した。このために、GeneMorphII EZClone ドメイン突然変異誘発キット(Agilent社)を使用した。供給元の推奨に従い、4RMP3D6のVH及びVKに突然変異を導入した。変異したVH(VHm*)及びVK(VKm*)を更に、CH1及びCK定常ドメインを含むファージミドベクター(PCB13)にクローン化して、変異Fabライブラリを作製した。
Claims (59)
- (i)IL-5:IL-5Rのアンタゴニスト;並びに
(ii)IL-4:IL-4Rのアンタゴニスト及び/又はIL-13:IL-13Rのアンタゴニスト、
を含む組合せ。 - (i)IL-5:IL-5Rのアンタゴニスト;及び、
(ii)IL-4Rαのアンタゴニスト
を含む、請求項1記載の組合せ。 - IL-5、IL-4及びIL-13を介したシグナル伝達を阻害する、請求項1又は2記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニストは抗体分子である、かつ/又は、(ii)の少なくとも一のアンタゴニストは抗体分子である、請求項1〜3いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニストは、IL-5、好ましくはヒトIL-5に結合する抗体分子である、請求項1〜4いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(ii)のアンタゴニストは、IL-4Rα、好ましくはヒトIL-4Rαに結合する抗体分子である、請求項2〜5いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子、及び/又は、前記(ii)の抗体分子は、抗体軽鎖可変ドメイン(VL)、抗体重鎖可変ドメイン(VH)、一本鎖抗体(scFv)、F(ab’)2断片、Fab断片、Fd断片、Fv断片、一本アーム(一価)抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、VHH抗体、又はそれら抗原結合断片の、組合せ、アセンブリ若しくはコンジュゲーションにより形成されたいずれかの抗原結合分子、から構成される群から独立して選択される、請求項4〜6いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子及び/又は前記(ii)の抗体分子は、IgG抗体である、請求項4〜6いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子及び/又は前記(ii)の抗体分子は、非ヒト抗体のヒト化又は生殖細胞系列のバリアントである、請求項4〜8いずれか1項記載の組合せ。
- 前記非ヒト抗体は、ラクダ類由来である、請求項9記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子及び/又は前記(ii)の抗体分子は、ヒトIgGの、CH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン及び/又はCH3ドメインを含む、請求項4〜10いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子及び/又は前記(ii)の抗体分子は、ヒトIgG、好ましくはIgG1と高い相同性を示す、請求項4〜11いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子及び/又は前記(ii)の抗体分子は、ヒトIgG、好ましくはIgG1由来のFcドメインを含む、請求項4〜12いずれか1項記載の組合せ。
- 前記Fcドメインは、FcRnへの結合親和性を増大させるために、1以上のアミノ酸置換により改変されている、請求項13記載の組合せ。
- 前記Fcドメインは、アミノ酸置換:H433K及びN434Fを含む、請求項14記載の組合せ。
- 前記Fcドメインは、アミノ酸置換:M252Y、S254T、T256E、H433K及びN434Fを含む、請求項14記載の組合せ。
- 前記(ii)のアンタゴニストは、IL-4Rαに結合する抗体分子であって、該抗体分子は、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、該VH及びVLドメインは、
(i)配列番号3を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号2を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号1を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号12を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号11を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号10を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
(ii)配列番号6を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号5を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号4を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号15を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号14を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号13を含む、又は、それから構成されるLCDR1、及び、
(iii)配列番号9を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
から構成される群から選択されるCDR配列を含む、請求項2〜16いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(ii)のアンタゴニストは、IL-4Rαに結合する抗体分子であって、該抗体分子は、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、該VH及びVLドメインは、
(i)配列番号27を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号26を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号25を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号36を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号35を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号34を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
(ii)配列番号30を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号29を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号28を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号39を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号37を含む、又は、それから構成されるLCDR1、及び、
(iii)配列番号33を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号32を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号31を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号42を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号41を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号40を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
から構成される群から選択されるCDR配列を含む、請求項2〜16いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(ii)のアンタゴニストはIL-4Rαに結合する抗体分子であって、該抗体分子は:
(i)配列番号19のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号20のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、
(ii)配列番号21のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号22のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、並びに、
(iii)配列番号23のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号24のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、
から構成される群から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項2〜18いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(ii)のアンタゴニストは、IL-4Rαに結合する抗体分子であって、該抗体分子は:
(i)配列番号43のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号44のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号45のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号46のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(iii)配列番号47のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号48のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、
から構成される群から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項2〜18いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(i)のアンタゴニストは、IL-5に結合する抗体分子であって、該抗体分子は、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、該VH及びVLドメインは:
(i)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号54を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号53を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号52を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号57を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号55を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
(iii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1:X;配列番号59を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
(iv)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号61を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号60を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、並びに、
(v)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号62を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
から構成される群から選択されるCDR配列を含む、請求項2〜20いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(i)のアンタゴニストは、IL-5に結合する抗体分子であって、該抗体分子は、可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含み、該VH及びVLドメインは:
(i)配列番号72を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号71を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号70を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号74を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号73を含む、又は、それから構成されるLCDR1、並びに、
(ii)配列番号72を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号71を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号70を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号75を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号38を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号73を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
から構成される群から選択されるCDR配列を含む、請求項2〜20いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(i)のアンタゴニストは、IL-5に結合する抗体分子であって、該抗体分子は:
(i)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号64のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号65のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iii)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号66のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(iv)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号67のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(v)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号68のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(vi)配列番号63のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号69のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、
から構成される群から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項2〜22いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(i)のアンタゴニストはIL-5に結合する抗体分子であって、該抗体分子は:
(i)配列番号76のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号77のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;
(ii)配列番号76のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号78のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン;並びに、
(iii)配列番号76のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び、配列番号79のアミノ酸配列、又はそれと少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、
から構成される群から選択される可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項2〜22いずれか1項記載の組合せ。 - 前記(i)の抗体分子及び/又は前記(ii)の抗体分子は、酸性pH下で、中性pH下より低い抗原結合活性を示す、請求項4〜24いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)の抗体分子はIL-5に結合する抗体分子であり、前記(ii)の抗体分子はIL-4Rαに結合する抗体分子である、請求項25記載の組合せ。
- 酸性pH下での前記抗原結合活性と、中性pH下でのそれとの比率が、KD(酸性pH下)/KD(中性pH下)により評価して少なくとも2である、請求項25又は26記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニスト及び前記(ii)のアンタゴニストは、共配合される、請求項1〜27いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニストはIL-5に結合する抗体分子であり、前記(ii)のアンタゴニストはIL-4Rαに結合する抗体分子である、請求項28記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニスト及び前記(ii)のアンタゴニストは、1:1又は1:2又は2:1の比に従い配合される、請求項28又は29記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニスト及び前記(ii)のアンタゴニストは、別々に提供される請求項1〜27いずれか1項記載の組合せ。
- 前記(i)のアンタゴニストはIL-5に結合する抗体分子であり、前記(ii)のアンタゴニストはIL-4Rαに結合する抗体分子である、請求項31記載の組合せ。
- IL-4Rαに結合する抗体分子及びIL-5に結合する抗体分子を含み、該抗体分子は多重特異性抗体内で組み合わされている、請求項1〜27いずれか1項記載の組合せ。
- 前記IL-4Rαに結合する抗体分子、及び、前記IL-5に結合する抗体分子は、二重特異性抗体内で組み合わされている、請求項33記載の組合せ。
- 前記組合せは、1以上の追加的な治療薬を含む、請求項1〜34いずれか1項記載の組合せ。
- IL-4Rαに結合する抗原結合領域、及びIL-5に結合する抗原結合領域を含む、二重特異性抗体。
- 前記IL-4Rαに結合する抗原結合領域は、第一の可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)対を含み、前記IL-5に結合する抗原結合領域は、第二の可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)対を含む、請求項36記載の二重特異性抗体。
- 前記抗体は、IL-4Rαに結合する第一VH-VL対及びIL-5に結合する第二VH-VL対を有するIgG抗体である、請求項37記載の二重特異性抗体。
- 前記抗体は、それに結合している少なくとも一のscFv断片を有するIgG抗体である、請求項36又は37記載の二重特異性抗体。
- 前記IL-4Rαに結合する抗原結合領域は前記IgG内に含まれ、前記IL-5に結合する抗原結合領域は少なくとも一の前記scFv断片内に含まれる、請求項39記載の二重特異性抗体。
- 前記IL-4Rαに結合する抗原結合領域は第一の可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)対を含み、前記IL-5に結合する抗原結合領域は第二の可変重鎖ドメイン(VH)及び可変軽鎖ドメイン(VL)対を含み、
該第一VH-VLドメイン対は:
(i)配列番号3を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号2を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号1を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号12を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号11を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号10を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号6を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号5を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号4を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号15を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号14を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号13を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(iii)配列番号9を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号8を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号7を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号18を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号17を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号16を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
から選択されるCDR配列を含み、かつ、
該第二VH-VLドメイン対は:
(i)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号54を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号53を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号52を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号57を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号55を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(ii)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1:X;配列番号59を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;
(iv)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号61を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号60を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1;及び、
(v)配列番号51を含む、又は、それから構成されるHCDR3;配列番号50を含む、又は、それから構成されるHCDR2;配列番号49を含む、又は、それから構成されるHCDR1;配列番号62を含む、又は、それから構成されるLCDR3;配列番号56を含む、又は、それから構成されるLCDR2;配列番号58を含む、又は、それから構成されるLCDR1、
から選択されるCDR配列を含む、請求項36〜40いずれか1項記載の二重特異性抗体。 - IL-4Rαに結合する前記抗原結合領域及び/又はIL-5に結合する前記第二抗原結合領域は、非ヒト抗体の、ヒト化若しくは生殖細胞系列のバリアント、又はそれらの抗原結合断片である、請求項36〜41いずれか1項記載の二重特異性抗体。
- 前記非ヒト抗体は、ラクダ類抗体又はその抗原結合断片である、請求項42記載の二重特異性抗体。
- IL-4Rαに結合する前記抗原結合領域、及び/又は、IL-5に結合する前記抗原結合領域は、酸性pH下で、中性pH下より低い抗原結合活性を示す、請求項36〜43いずれか1項記載の二重特異性抗体。
- 酸性pH下での前記抗原結合活性と、中性pH下でのそれとの比率が、KD(酸性pH下)/KD(中性pH下)により評価して少なくとも2である、請求項44記載の二重特異性抗体。
- ヒト対象の慢性気道疾患の処置に使用される、請求項1〜35いずれか1項記載の組合せ、又は請求項36〜45いずれか1項記載の二重特異性抗体。
- ヒト対象の慢性気道疾患の処置に使用されるIL-5:IL-5Rのアンタゴニストであって、IL-4:IL-4Rのアンタゴニスト及び/又はIL-13:IL-13Rのアンタゴニストとの組合せで投与される、前記アンタゴニスト。
- ヒト対象の慢性気道疾患の処置に使用されるIL-4:IL-4Rのアンタゴニスト及び/又はIL-13:IL-13Rのアンタゴニストであって、IL-5:IL-5Rのアンタゴニストと組み合せて投与される、前記アンタゴニスト。
- 前記IL5:IL-5RのアンタゴニストはIL-5に結合する抗体分子であり、前記IL-4:IL-4R又はIL-13:IL-13RのアンタゴニストはIL-4Rαに結合する抗体分子である、請求項47又は48記載の使用のためのアンタゴニスト。
- ヒト対象の慢性気道疾患を処置する方法であって、請求項1〜35いずれか1項記載の組合せ、又は請求項36〜45いずれか1項記載の二重特異性抗体の有効量を、対象へ投与することを含む、前記方法。
- 前記慢性気道疾患は:喘息;慢性副鼻腔炎(CRS);免疫グロブリンG4関連疾患(IgG4-RD);慢性閉塞性肺疾患(COPD);慢性気管支炎;気腫;慢性血管浮腫;バレット食道を含む杯細胞化生を特徴とする疾患;進行中の好酸球性食道炎;鼻ポリポーシス;慢性副鼻腔炎;チャーグ・ストラウス症候群;アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA);好酸球増多症候群;水疱性類天疱瘡及び嚢胞性線維症、から選択される、請求項50記載の方法。
- 前記慢性気道疾患は、増加した粘液産生を特徴とする、請求項50又は51記載の方法。
- 前記慢性気道疾患は、気管支過敏症を特徴とする、請求項50〜52いずれか1項記載の方法。
- 前記慢性気道疾患は喘息である、請求項50〜53いずれか1項記載の方法。
- 前記方法は、重症喘息、重症の難治性喘息又はII型喘息の処置のためのものである、請求項54記載の方法。
- 前記方法は、アトピー性又はアレルギー性喘息の処置のためのものである、請求項54記載の方法。
- 杯細胞化生(GCM)が減少する、請求項50〜56いずれか1項記載の方法。
- 気管支過敏症(BHR)が軽くなる、請求項50〜57いずれか1項記載の方法。
- 更に、慢性気道疾患を処置するための、1以上の追加的な治療薬を投与することを含む、請求項50〜58いずれか1項記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024017576A JP2024063016A (ja) | 2018-02-15 | 2024-02-08 | Il-5/il-5r、及び、il-4/il-4r又はil-13/il-13rに対する組合せアンタゴニスト |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1802487.7A GB201802487D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-02-15 | Cytokine combination therapy |
GB1802487.7 | 2018-02-15 | ||
PCT/EP2019/053890 WO2019158728A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-15 | Combined antagonists against il-5/il-5r and either il-4/il-4r or il-13/il-13r |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024017576A Division JP2024063016A (ja) | 2018-02-15 | 2024-02-08 | Il-5/il-5r、及び、il-4/il-4r又はil-13/il-13rに対する組合せアンタゴニスト |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021513974A true JP2021513974A (ja) | 2021-06-03 |
JPWO2019158728A5 JPWO2019158728A5 (ja) | 2022-03-09 |
Family
ID=61783635
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020543512A Pending JP2021513974A (ja) | 2018-02-15 | 2019-02-15 | Il−5/il−5r、及び、il−4/il−4r又はil−13/il−13rに対する組合せアンタゴニスト |
JP2024017576A Pending JP2024063016A (ja) | 2018-02-15 | 2024-02-08 | Il-5/il-5r、及び、il-4/il-4r又はil-13/il-13rに対する組合せアンタゴニスト |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024017576A Pending JP2024063016A (ja) | 2018-02-15 | 2024-02-08 | Il-5/il-5r、及び、il-4/il-4r又はil-13/il-13rに対する組合せアンタゴニスト |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3752529A1 (ja) |
JP (2) | JP2021513974A (ja) |
CN (1) | CN112041342A (ja) |
AU (1) | AU2019221627A1 (ja) |
CA (1) | CA3088734A1 (ja) |
GB (1) | GB201802487D0 (ja) |
IL (1) | IL276344A (ja) |
WO (1) | WO2019158728A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202126688A (zh) * | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用貝那利珠單抗治療遲發性氣喘之方法 |
WO2021249555A1 (en) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Beijing Vdjbio Co., Ltd. | Fusion polypeptide |
CN114075282B (zh) * | 2020-08-20 | 2024-01-02 | 南京融捷康生物科技有限公司 | Il-5的结合分子及其制备方法和应用 |
KR20220035655A (ko) * | 2020-09-14 | 2022-03-22 | 아주대학교산학협력단 | 인터루킨-4 수용체 알파 서브유닛과 인터루킨-5 수용체 알파 서브유닛에 동시에 결합하는 이중특이항체 및 이의 용도 |
CN114605539B (zh) * | 2020-12-09 | 2024-01-02 | 南京融捷康生物科技有限公司 | 人源化的抗IL-4Rα单域抗体及其应用 |
CN114805572B (zh) * | 2021-01-22 | 2022-12-13 | 上海济煜医药科技有限公司 | 抗原结合蛋白及其应用 |
CA3239182A1 (en) * | 2022-05-23 | 2023-11-30 | Zhipeng SU | Stable antibody preparation |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016113217A1 (en) * | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Medimmune Limited | Il-13 binding proteins and uses thereof |
JP2016523863A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-08-12 | サノフィ・バイオテクノロジー | Il−4rアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5892019A (en) | 1987-07-15 | 1999-04-06 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Production of a single-gene-encoded immunoglobulin |
GB0407315D0 (en) * | 2003-07-15 | 2004-05-05 | Cambridge Antibody Tech | Human antibody molecules |
AR049390A1 (es) * | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
DK2708559T3 (en) | 2008-04-11 | 2018-06-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen-binding molecule capable of repeatedly binding two or more antigen molecules |
GB2461546B (en) | 2008-07-02 | 2010-07-07 | Argen X Bv | Antigen binding polypeptides |
US9011852B2 (en) * | 2010-04-30 | 2015-04-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Anti-C5a antibodies |
GB201707484D0 (en) | 2017-05-10 | 2017-06-21 | Argenx Bvba | Method of preparing ph-dependent antibodies |
-
2018
- 2018-02-15 GB GBGB1802487.7A patent/GB201802487D0/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-02-15 JP JP2020543512A patent/JP2021513974A/ja active Pending
- 2019-02-15 AU AU2019221627A patent/AU2019221627A1/en active Pending
- 2019-02-15 CN CN201980025923.3A patent/CN112041342A/zh active Pending
- 2019-02-15 EP EP19715814.0A patent/EP3752529A1/en active Pending
- 2019-02-15 WO PCT/EP2019/053890 patent/WO2019158728A1/en unknown
- 2019-02-15 CA CA3088734A patent/CA3088734A1/en active Pending
-
2020
- 2020-07-28 IL IL276344A patent/IL276344A/en unknown
-
2024
- 2024-02-08 JP JP2024017576A patent/JP2024063016A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016523863A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-08-12 | サノフィ・バイオテクノロジー | Il−4rアンタゴニストの投与により鼻茸を処置する方法 |
WO2016113217A1 (en) * | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Medimmune Limited | Il-13 binding proteins and uses thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J ALLERGY CLIN IMMUNOL., 2018 OCT, VOL.142 NO.4, P.1185-1193, JPN6023008893, ISSN: 0005006478 * |
内科, 2016, VOL.118 NO.6, P.1121-1128, JPN6023008892, ISSN: 0005006477 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200399382A1 (en) | 2020-12-24 |
IL276344A (en) | 2020-09-30 |
CA3088734A1 (en) | 2019-08-22 |
AU2019221627A1 (en) | 2020-08-06 |
EP3752529A1 (en) | 2020-12-23 |
GB201802487D0 (en) | 2018-04-04 |
WO2019158728A1 (en) | 2019-08-22 |
JP2024063016A (ja) | 2024-05-10 |
CN112041342A (zh) | 2020-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021513974A (ja) | Il−5/il−5r、及び、il−4/il−4r又はil−13/il−13rに対する組合せアンタゴニスト | |
US10815297B2 (en) | Antagonists of IL17C for the treatment of inflammatory disorders | |
JP6159684B2 (ja) | Il−6r関連疾患及び障害の治療のためのil−6rに指向性を有する改善されたアミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド | |
CA2420231C (en) | Antibodies to human il-1.beta. | |
AU2001295490A1 (en) | Antibodies to human IL-1beta | |
US20220340654A1 (en) | Antibody capable of binding to thymic stromal lymphopoietin and use thereof | |
JP7454882B2 (ja) | 抗ヒトインターロイキン-4受容体α抗体及びその調製方法並びに使用 | |
US20220356239A1 (en) | Il-5 antibody, antigen binding fragment thereof, and medical application therefor | |
WO2021093760A1 (zh) | 含有TGF-β受体的融合蛋白及其医药用途 | |
EP4104858A1 (en) | Pharmaceutical composition containing anti-il-4r antibody and use thereof | |
US12030949B2 (en) | Multispecific antibodies against IL-5 and IL-4R | |
KR20210145187A (ko) | Il-5에 대한 항체를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도 | |
US20210332123A1 (en) | Anti-il-25 antibodies and use thereof | |
WO2016194897A1 (ja) | 肺高血圧症の治療薬及び治療方法 | |
WO2022117079A1 (zh) | 结合胸腺基质淋巴细胞生成素的抗体及其应用 | |
KR20230116857A (ko) | 항 tslp 항체의 약학 조성물 및 이의 용도 | |
JP2015129187A (ja) | hGM−CSFに結合するモノクローナル抗体および前記抗体を含む医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201210 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20210517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220214 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230307 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230522 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230707 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231010 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240208 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240220 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20240531 |