JP2015129187A - hGM−CSFに結合するモノクローナル抗体および前記抗体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
る)に結合し、hGM−CSF活性を中和するモノクローナル抗体、このようなモノクロ
ーナル抗体の1種または複数を含む組成物、およびこのようなモノクローナル抗体および
組成物を使用する方法に関する。
ファージ前駆細胞の増殖を促進し、インビトロにおいて顆粒球およびマクロファージコロ
ニーの形成を促進する体液性因子として同定された。
GM−CSFは現在、広い範囲の細胞型の刺激因子であることが知られている。GM−
CSFは、顆粒球−マクロファージ系血液細胞の分化および増殖を誘導し、抗原提示細胞
の機能を増強し、いくつかの種類の上皮細胞の機能を維持し、肺胞マクロファージの機能
を誘導する(例えば、サーファクタント異化作用、殺菌機能およびFc受容体発現を増強
する)。The Cytokine Handbook、4版、Thomson,A.ら
(著)Academic Press、2003。
GM−CSFは、1)喘息、アトピーおよび花粉症などのアレルギー疾患、2)移植片
拒絶反応、および移植片対宿主病(GVHD)、ならびに3)関節リウマチなどの自己免
疫疾患を含む様々な疾患を引き起こすことが知られている。
例えば、ヒトGM−CSF(hGM−CSF)は、アレルギー対象の肺および関節リウ
マチ患者の関節で過剰発現し、hGM−CSFmRNAは、アレルギー対象の皮膚で過剰
発現する。アトピー性皮膚炎における炎症誘導細胞である単球の生存は、GM−CSF産
生によって増強されることも報告された。Bratton,D.L.ら、顆粒球マクロフ
ァージコロニー刺激因子は、慢性アトピー性皮膚炎において単球生存の増強に関与する。
J.Clin.Invest.、95:211〜218、1995。
さらに、GM−CSFは白血病細胞の増殖を刺激することが示された。したがって、G
M−CSFは、白血病を引き起こす因子と考えられる。
ヒトGM−CSFによって引き起こされる疾患および症状を治療するための取り組みを
行うことが有用であろう。このような疾患および症状を治療するための1取り組みは、h
GM−CSFに結合し、その生理活性を阻害することである。これは、例えば、親和性が
高く、hGM−CSFに十分な中和活性を有するが、免疫学的反応を誘導しない抗hGM
−CSFモノクローナル抗体を投与することによって実施することができる。
十分な中和活性を有さない。さらに、現在利用可能な抗hGM−CSFモノクローナル抗
体は、レシピエントに望ましくない免疫応答を誘導する可能性が非常に高いと考えられる
。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は一般的に、実験動物、例えば、マウス
、ウサギおよびヤギから得られる。しかし、得られた抗体は、それらの産生に使用した動
物の種類に特徴的な配列を有する。それらをヒトに投与すると、ヒトの免疫系が異物とし
て抗体を認識し、その後、ヒト抗動物抗体応答(すなわち、抗体が自分自身に対する抗体
を産生する)が生じ得る。
さらに、長期投与がこのような疾患の治療には必要であり、結果として、問題、例えば
、投与された医薬品中の少量の不純物によって引き起こされ得る安全性の問題が生じ得る
。現在利用可能なものよりも中和活性の高い抗体は、有効性、安全性および医療費の観点
から、治療薬として価値があるだろう。
特徴付けられる特定の抗ヒトGM−CSFモノクローナル抗体の発明者による開発に基づ
いている。驚くべきことに、これらの抗体の中和活性は、hGM−CSFに対する結合親
和性に基づいて予測され得るものより大きい。これらの抗hGM−CSFモノクローナル
抗体の2種は、本明細書ではEV1018およびEV1019と称する。
一態様では、本発明は、hGM−CSFに結合し中和する抗hGM−CSF抗体および
その断片を提供する。
断片が提供され、この抗体またはその抗原結合断片はhGM−CSF内のELYK(配列
番号2)およびTMMASHYKQH(配列番号3)を認識し、そのアミノ酸配列は配列
番号1に記載の通りである。一実施形態では、この抗体は、
(a)コンセンサスVH−CDR1含有配列、コンセンサスVH−CDR2含有配列およ
びコンセンサスVH−CDR3含有配列を含む重鎖であって、
(i)前記コンセンサスVH−CDR1含有配列がFTFSX1X2MH(配列番号3
14)であり、式中、X1がYまたはHであり、X2がGまたはAであり、
(ii)コンセンサスVH−CDR2含有配列がX3X4X5HXnGXnX6KX7YAD
SVX8G(配列番号315)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり
、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がRま
たはKであり、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであり、
(iii)コンセンサスVH−CDR3含有配列がEXnX9GX10XnXnDXn(配列
番号316)であり、式中、各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたは
Vであり、X10がAまたはGである重鎖、および
(b)コンセンサスVL−CDR1含有配列、コンセンサスVL−CDR2含有配列およ
びコンセンサスVL−CDR3含有配列を含む軽鎖であって、
(i)コンセンサスVL−CDR1含有配列がXnGNXnXnNIGSX11AVG(配
列番号317)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X11がHま
たはYであり、
(ii)コンセンサスVL−CDR2含有配列がGX12SPX13SG(配列番号31
8)であり、式中、X12がRまたはKであり、X13がAまたはPであり、
(iii)コンセンサスVL−CDR3含有配列がSTWDSX14LSAVX15(配
列番号319)であり、式中、X14がRまたはSであり、X15がVまたはLである軽鎖
を含み、この抗体またはその抗原結合断片はhGM−CSFに特異的に結合する。
(a)VH−CDR1、VH−CDR2およびVH−CDR3を含む重鎖であって、
(i)VH−CDR1がSYGMH(配列番号10)およびSHAMH(配列番号3
33)から選択されるアミノ酸配列を有し、
(ii)VH−CDR2がLTYHHGNRKFYADSVRG(配列番号5)およ
びVIWHDGSKKYYADSVKG(配列番号334)から選択されるアミノ酸配列
を有し、
(iii)VH−CDR3がESMGAINDN(配列番号6)およびEWVGGT
CDS(配列番号335)から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖、および
(b)VL−CDR1、VL−CDR2およびVL−CDR3を含む軽鎖であって、
(i)VL−CDR1がIGNNNNIGSHAVG(配列番号7)およびSGNS
SNIGSYAVG(配列番号330)から選択されるアミノ酸配列を有し、
(ii)VL−CDR2がGRSPPS(配列番号8)およびGKSPAS(配列番
号331)から選択されるアミノ酸配列を有し、
(iii)VL−CDR3がSTWDSSLSAVV(配列番号9)およびSTWD
SRLSAVL(配列番号332)から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖
を含み、この抗体またはその抗原結合断片がhGM−CSFに特異的に結合する。
例えば、前述した抗体またはその抗原結合断片は、ヒトGM−CSFに400pM未満
のKDで、より好ましくは160pM未満のKDで結合する。
本明細書に記載の抗体または抗原結合断片はhGM−CSF活性を中和し、したがって
、本明細書に記載のTF−1増殖アッセイにおいてED80で測定すると、抗体またはそ
の抗原結合断片のIC50値は100pM未満(例えば、30pM未満、20pM未満)
である。
ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ3)またはガンマ4(γ4)である重鎖を含むことができ
る。重鎖は、配列番号10〜33、38〜80および160〜183および222〜24
5から選択することができる。
実施形態のいずれにおいても、本抗体またはその抗原結合断片は、ラムダ軽鎖である軽
鎖を含むことができる。いくつかの実施形態では、ラムダ軽鎖は、野生型配列と比較して
、以下のアミノ酸置換、R100GおよびA153Gの1方または両方を含有することが
できる。一実施形態では、軽鎖は、配列番号34〜37および202〜221から選択す
ることができる。軽鎖は、ラムダ軽鎖またはカッパ軽鎖であることができる。いくつかの
実施形態では、重鎖はガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ3)またはガン
マ4(γ4)であり、軽鎖はラムダ軽鎖である。実施形態のいずれにおいても、重鎖は、
野生型配列と比較して、Q3E、T97A、T97V、N95D、N95E、N95K、
N95Q、N93Q/N95T、K144R、L164AおよびL165Aからなる群か
ら選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含有することができる。いくつかの実施形
態では、抗体またはその抗原結合断片は、Q3E、T97A、T97V、N95D、N9
5E、N95K、N95Q、N93Q/N95T、K144R、L164AおよびL16
5Aからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含有する重鎖および以下
のアミノ酸置換、R100GおよびA153Gの1方または両方を含有する軽鎖を含む。
4)またはSHAMH(配列番号333)を有するVH−CDR1を含むことができる。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列LTYHHGNRKFY
ADSVRG(配列番号5)またはVIWHDGSKKYYADSVKG(配列番号33
4)を有するVH−CDR2を含むことができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原
結合断片は、アミノ酸配列ESMGAINDN(配列番号6)またはEWVGGTCDS
(配列番号335)を有するVH−CDR3を含むことができる。本明細書に記載の抗体
またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列IGNNNNIGSHAVG(配列番号7)ま
たはSGNSSNIGSYAVG(配列番号330)を有するVL−CDR1を含むこと
ができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列GRSPPS
(配列番号8)またはGKSPAS(配列番号331)を有するVL−CDR2を含むこ
とができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列STWDS
SLSAVV(配列番号9)またはSTWDSRLSAVL(配列番号332)を有する
VL−CDR3を含むことができる。
いくつかの実施形態では、hGM−CSFに特異的に結合する抗体またはその抗原結合
断片は、6個の異なるCDRを含み、その配列は配列番号4〜9として記載する。
断片は、6個の異なるCDRを含み、その配列は配列番号330〜335として記載する
。
本明細書で挙げた実施形態のいずれにおいても、抗体は、ガンマ1(γ1)、ガンマ2
(γ2)、ガンマ3(γ3)またはガンマ4(γ4)である重鎖およびカッパまたはラムダ
である軽鎖を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片はさらに、配列番
号324、325および326で示したものなどのシグナル配列を含むことができる。
態では、抗体またはその断片は配列番号10または配列番号11〜33、38〜80から
選択されるその変種である重鎖を含み、配列番号34または配列番号35〜37から選択
されるその変種である軽鎖も含む。いくつかの実施形態では、重鎖は配列番号160また
は配列番号161〜245から選択されるその変種であり、軽鎖は配列番号202または
配列番号203〜221から選択されるその変種である。
いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域のアミノ酸
配列が配列番号152または配列番号153〜158および159からなる群から選択さ
れるその変種である重鎖可変領域、ならびに軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号18
4または配列番号185〜200および201からなる群から選択されるその変種である
軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号152である。一実施形態
では、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号184である。一実施形態では、重鎖可
変領域のアミノ酸配列は配列番号152であり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号
184である。一実施形態では、抗体は、IgG1(λ)クラス(サブクラス)に属する
。
酸配列が配列番号348または配列番号349〜362および363からなる群から選択
されるその変種である重鎖可変領域、および軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号36
4または配列番号365である軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号348である。一実施形態
では、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号364である。一実施形態では、軽鎖可
変領域のアミノ酸配列は、配列番号365である。一実施形態では、抗体は、IgG1(
λ)クラス(サブクラス)に属する。
一実施形態では、本明細書で開示したように、hGM−CSF(hGM−CSF)に結
合し、hGM−CSFの生理活性を中和することができる抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体またはその抗原結合部分は、配列番号4から9および配列番号330から335か
らなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸配列によって表された相補性決定領域
(CDR)を有することが特徴である。いくつかの実施形態では、CDRにおいて1つま
たは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加され得る。本明細書に記載の抗hGM
−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、TF−1細胞がhGM−CSF
によって増殖を誘導されるとき、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結
合部分が約14pMの濃度でTF−1細胞の増殖を約50%阻害することを特徴としても
よい。いくつかの実施形態では、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結
合部分は、末梢血樹状細胞の増殖を阻害する。
一実施形態では、本明細書に記載の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗
原結合部分は、hGM−CSFに4×10-10M以下のKD値で高い親和性を有する。
はその抗原結合部分は、IgG1(λ)クラス(サブクラス)に属する。いくつかの実施
形態では、本発明の抗hGM−CSFモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体で
ある。
本発明はさらに、核酸および同核酸を含むベクターを含む。一実施形態では、本発明は
、本明細書で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコ
ードする単離された核酸である。一実施形態では、この核酸はDNAである。一実施形態
では、本発明は、本明細書で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗
原結合断片をコードするDNAを含むベクターである。
本発明はさらに、本発明のDNAベクターを含む発現ベクターを含む宿主細胞を提供す
る。
その抗原結合断片を含有する1つまたは複数の容器を含むキットを企図する。
一実施形態における本発明は、医療で使用するための、本発明による抗hGM−CSF
モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本発明は、hGM−CSFに結合し中和する抗hGM−CSF抗体またはその断片を含
む組成物を提供する。このような組成物は、抗hGM−CSF抗体および/またはその断
片(またはその組合せ)ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物(例えば、医
薬品)であってもよい。前記の実施形態のいずれかの抗体またはその抗原結合断片が含ま
れる。
M−CSF抗体、断片またはその組合せを含む。例えば、組成物はさらに、hGM−CS
Fに結合する第2の単離された抗体またはその抗原結合断片を含んでいてもよく、したが
って、組成物は、それぞれhGM−CSFに結合する複数の種類/型(複数の)抗体、そ
れらの抗原結合断片、またはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、hGM−CS
Fに結合する複数の抗体の少なくとも1種、それらの抗原結合断片またはその組合せが、
配列番号10〜80、152〜245、320〜323および348〜365からなる群
から選択されるポリペプチドである。
本発明はまた、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の抗hGM−CSFモノクロ
ーナル抗体または抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む、hGM−CSFに
よって引き起こされる疾患の治療に使用するために適した医薬組成物を対象とする。hG
M−CSFの過剰産生によって引き起こされる疾患の例には、(a)喘息、アトピーおよ
び花粉症(アレルギー性鼻炎、季節性鼻アレルギー)などのアレルギー疾患、(b)移植
片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、ならびに(c)関節リウマチなどの自己免疫
疾患が含まれる。
このような組成物または動物用医薬組成物は、同じ特定の抗原に特異的である複数の種
類の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容さ
れる担体を含んでいてもよい。
の抗原結合部分が2種類以上の抗体またはその抗原結合部分を含むことを特徴とする医薬
組成物または動物用医薬組成物は、以下の(a)および(b):
(a)配列番号4から9、配列番号330から335、配列番号336から341また
は配列番号342から347のアミノ酸配列によって表されるCDRを有し、hGM−C
SFに特異的な抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、
(b)1つまたは複数のアミノ酸が、置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸
配列を有し、hGM−CSFに特異的である(a)の抗hGM−CSFモノクローナル抗
体またはその抗原結合部分
から選択されてもよい。
このような医薬組成物または動物用医薬組成物は、TF−1細胞がhGM−CSFによ
って増殖を誘導されるとき、それぞれ約55pMの濃度でTF−1細胞の増殖を80%以
上阻害することができる。
は複数の容器を含むキットを企図する。いくつかの実施形態では、このキットはさらに、
指示書を含む。いくつかの実施形態では、このキットはさらに、ラベル、指示書またはラ
ベルおよび指示書の両方を含む。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合部分あるいはこのような抗体または断片を含
む組成物の使用も提供する。本明細書に記載の任意の抗hGM−CSF抗体またはその抗
原結合断片または組成物は、対象におけるhGM−CSFの過剰発現に関連した疾患また
は障害を治療するための医薬品を製造または調製するために使用することができ、この抗
体またはその抗原結合断片はhGM−CSFに結合し、hGM−CSF活性を中和するこ
とができる。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患(COPD
)、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、
骨髄性白血病、多発性硬化症からなる群から選択される。
記載した使用のために、抗体または抗原結合断片は、最大許容用量を超えない用量で対
象に投与し、最大許容用量は用量当たり約500mgである。
を治療するための、前記の実施形態のいずれか1項に記載した抗体またはその抗原結合断
片または組成物の使用を含み、この抗体またはその抗原結合断片はhGM−CSFに結合
し、hGM−CSF活性を中和することができる。例えば、疾患または障害は、慢性閉塞
性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連す
る関節疾患、乾癬、骨髄性白血病または多発性硬化症であってもよい。このような使用に
は、抗体またはその抗原結合断片または本発明で記載したのと同じものを含む組成物を、
最大許容用量を超えない用量で対象に投与することを含み、最大許容用量は用量当たり約
500mgである。
本発明はまた、抗hGM−CSF抗体またはその断片を使用して、hGM−CSFの異
常発現に関連した疾患または症状を有する対象を治療するための方法を提供する。この方
法は、hGM−CSFの異常発現(例えば、過剰発現)に関連した疾患または症状の発症
の危険性があると診断された対象に、インビボにおいてhGM−CSF活性を中和する抗
hGM−CSF抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を、対象において少なくとも1
種の治療効果を得るために有効な量で投与することを含む。
本発明はまた、同一の特定の抗原に特異的である複数の種類の抗hGM−CSFモノク
ローナル抗体またはその抗原結合部分を同時に投与することを特徴とする、抗hGM−C
SF抗体媒介性のhGM−CSF中和活性を増強するための方法を含む。いくつかの実施
形態では、2種類以上の抗体またはその抗原結合部分は、以下の(a)および(b):
(a)配列番号4から9、配列番号330から335、配列番号336から341また
は配列番号342から347のアミノ酸配列によって表されるCDRを有し、hGM−C
SFに特異的な抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、および
(b)1つまたは複数のアミノ酸が、置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸
配列を有し、hGM−CSFに特異的である(a)の抗hGM−CSFモノクローナル抗
体またはその抗原結合部分
から選択される。
よって増殖を誘導されるとき、それぞれ約55pMの濃度でTF−1細胞の増殖を80%
以上阻害することを特徴とする、活性の増強方法を包含する。
本発明はまた、本明細書に記載の抗体および抗原結合断片によって認識されるhGM−
CSFのエピトープを提供する。ポリペプチド中のhGM−CSFのエピトープは、配列
番号2および3で記載され、このエピトープは本発明の開示に記載の抗体またはその抗原
結合断片によって認識され、このポリペプチド配列はhGM−CSF(配列番号1をベー
スにする)の不連続部分を表す。このエピトープは、ヒトGM−CSFの不連続な部分で
あり、ヒトGM−CSF(配列番号1)のアミノ酸残基77〜80の全部または一部およ
びヒトGM−CSF(配列番号1)のアミノ酸残基95〜104を含み、配列番号4〜9
または配列番号330〜335で記載された6個の異なるCDRを含む抗hGM−CSF
モノクローナル抗体またはその抗原結合断片によって認識される。
本発明はまた、本発明のエピトープの使用を提供する。本発明はまた、本明細書で提供
した抗体およびその抗原結合断片によって認識された、本明細書に記載のエピトープに特
異的に結合する分子をスクリーニングし、かつ/または同定する方法を含む。いくつかの
実施形態は、(i)エピトープを含むプローブを使用して生物学的試料またはペプチドラ
イブラリーをスクリーニングすること、(ii)このプローブに特異的に結合する分子を
単離すること、および(iii)この分子を同定することを含む、本明細書に記載のエピ
トープに結合する分子の同定方法に関する。エピトープに結合する分子は、例えば、抗h
GM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であってもよい。いくつかの実
施形態は、検出可能なマーカーをさらに含むプローブを企図する。いくつかの実施形態で
は、この方法には、固定化されたプローブも組み込まれる。
る。本発明には、hGM−CSFに結合する抗hGM−CSFモノクローナル抗体および
それら抗原結合断片を宿主細胞内で産生する方法であって、前記抗体またはその抗原結合
断片が少なくともコンセンサスVH−CDR1含有配列、コンセンサスVH−CDR2含有
配列、コンセンサスVH−CDR3含有配列、コンセンサスVL−CDR1含有配列、コン
センサスVL−CDR2含有配列およびコンセンサスVL−CDR3含有配列を含む方法が
含まれる。本方法は、
(i)少なくともコンセンサスVH−CDR1含有配列、コンセンサスVH−CDR2含
有配列、コンセンサスVH−CDR3含有配列、コンセンサスVL−CDR1含有配列、コ
ンセンサスVL−CDR2含有配列およびコンセンサスVL−CDR3含有配列をコードす
る少なくとも1種のDNA配列を含む宿主細胞を入手するステップであって、
(a)前記コンセンサスVH−CDR1含有配列がFTFSX1X2MH(配列番号3
14)であり、式中、X1がYまたはHであり、X2がGまたはAであり、
(b)コンセンサスVH−CDR2含有配列がX3X4X5HXnGXnX6KX7YADS
VX8G(配列番号315)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、
X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がRまた
はKであり、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであり、
(c)コンセンサスVH−CDR3含有配列がEXnX9GX10XnXnDXn(配列番号
316)であり、式中、各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたはVで
あり、X10がAまたはGであり、
(d)コンセンサスVL−CDR1含有配列がXnGNXnXnNIGSX11AVG(配
列番号317)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X11がHま
たはYであり、
(e)コンセンサスVL−CDR2含有配列がGX12SPX13SG(配列番号318
)であり、式中、X12がRまたはKであり、X13がAまたはPであり、
(f)コンセンサスVL−CDR3含有配列がSTWDSX14LSAVX15(配列番
号319)であり、式中、X14がRまたはSであり、X15がVまたはLである、前記ステ
ップ、
(ii)宿主細胞でDNAを発現させるステップ、および
(iii)DNAの発現および抗体またはその抗原結合断片の産生に適した条件下で宿
主細胞を培養するステップ
を含む。
またはその一部をコードし、前記重鎖またはその一部は配列番号10〜33、38〜80
、152〜183、222〜245、348〜362および363からなる群から選択さ
れ、前記軽鎖またはその一部は配列番号34〜37、184〜221、364および36
5からなる群から選択される配列を有する。
前記のプロセスはさらに、抗体またはその抗原結合断片を単離することを含み得る。
前記のプロセスはさらに、前記抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される
担体を含む組成物を調製することを含み得る。
含むベクターも提供する。このようなベクターを発現する宿主細胞も含まれる。
いくつかの実施形態では、ベクターは、VH−CDR1、VH−CDR2およびVH−C
DR3をコードするDNAを含み、
VH−CDR1はSYGMH(配列番号4)またはSHAMH(配列番号333)であ
り、
VH−CDR2はLTYHHGNRKFYADSVRG(配列番号5)またはVIWH
DGSKKYYADSVKG(配列番号334)であり、
VH−CDR3はESMGAINDN(配列番号6)またはEWVGGTCDS(配列
番号335)である。
いくつかの実施形態では、ベクターはVL−CDR1、VL−CDR2およびVL−CD
R3をコードするDNAを含み、
VL−CDR1は、IGNNNNIGSHAVG(配列番号7)またはSGNSSNI
GSYAVG(配列番号330)であり、
VL−CDR2は、GRSPPSG(配列番号8)またはGKSPASG(配列番号3
31)であり、
VL−CDR3は、STWDSSLSAVV(配列番号9)またはSTWDSRLSA
VL(配列番号332)である。
から選択される少なくとも1個を含むアミノ酸配列をコードすることを特徴として、この
単離されたDNAは、hGM−CSFに結合でき、hGM−CSFの生理活性を中和する
ことができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする
。いくつかの実施形態では、単離されたDNAが、配列番号330から335からなる群
から選択される少なくとも1個を含むアミノ酸配列をコードすることを特徴として、単離
されたDNAは、hGM−CSFに結合でき、hGM−CSFの生理活性を中和すること
ができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする。単
離されたDNAは、厳密な条件下で前述のDNAとハイブリダイズすることができ得る。
任意のこのようなDNAを組み込んだベクター、ならびに組換え発現ベクター(複数可)
を発現する宿主細胞は、本発明の態様に含まれる。
パク質症患者の血液由来の抗体産生細胞から得られた。一実施形態では、本発明における
抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、原因不明の肺胞タンパ
ク質症患者の血液由来の抗体産生細胞から得られる。したがって、本発明の一実施形態に
おける抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトモノ
クローナル抗体である。したがって、抗体調製物をヒト体内に投与するとき、免疫原性を
引き起こす危険性は最小限に抑えられる。
る能力または活性の中和の改善を示すGM−CSF結合モノクローナル抗体およびそのG
M−CSF結合断片ならびにこのようなモノクローナル抗体またはその断片の少なくとも
1種もしくは1つ型を含む組成物ならびにhGM−CSFの過剰発現に関連した症状また
は疾患を治療する方法(症状、疾患または障害に罹患していない個体よりも症状、疾患ま
たは障害に罹患している個体ではhGM−CSFレベルが高い)を提供することに注目す
る。
本開示で記載した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、そ
の異常発現が様々な疾患の原因となり得るhGM−CSFに特異的に結合し、その生理活
性を抑制または除去(中和)する。抗hGM−CSFモノクローナル抗体は、既存の抗h
GM−CSFモノクローナル抗体よりも高い中和活性(hGM−CSFに対する)を示す
。特に、ヒトモノクローナル抗体である本発明の抗hGM−CSFモノクローナル抗体は
、免疫原性がなく、免疫反応を誘導しない。
ンパク質などのタンパク質のエピトープに対する高い結合活性および/または高い親和性
の結合を意味する。対象の特異的なポリペプチドは、例えば、GM−CSFなどのタンパ
ク質のエピトープ断片により強力に結合するので、この特異的なポリペプチド上のエピト
ープに対する抗体結合は、任意のその他のエピトープ、特に、関連のある分子、または同
一試料中の分子に存在し得るエピトープへの同抗体の結合よりも強いことが好ましく、し
たがって、結合条件を調節することによって、抗体は所望するタンパク質のエピトープ部
位または断片、例えば、GM−CSFの処理に曝露したエピトープ断片に殆ど例外なく結
合し、同サブファミリーの関連因子に曝露したものには結合しない。本発明の単離された
抗体は、特定の種に免疫反応性であり、免疫特異的であることが好ましい。例えば、本発
明の抗体は、ヒトGM−CSFを認識し、アカゲザルGM−CSFおよび/またはマーモ
セットGM−CSFを認識することができるが、一般的にマウスの対応物は認識しない。
本発明のこの態様で開示した抗体およびその抗原結合断片は、抗原のエピトープを天然の
立体構造で、または構造研究で観察すると抗原の不連続部分が抗原全体(例えば、hGM
−CSF)内においてごく接近して一緒にもたらされ、それによって、一体となって本発
明の抗体によって認識されるエピトープ(例えば、抗原表面上の「ポケット」)を形成す
るように天然に実質的に近い立体構造で認識することを理解されたい。したがって、本発
明のこの態様で記載した抗体またはその抗原結合断片は、前述のようなエピトープを形成
するポリペプチドの配列の両方を含有するGM−CSFではないタンパク質とは交差反応
しない。抗体−抗原結合の場合、結合は相互反応の性質のために「特異的」と見なされる
ことを理解されたい。ということで、「GM−CSFに結合する抗体」は、特異的に抗原
(すなわち、GM−CSF)に結合すると解釈される。
の軽鎖がジスルフィド結合によって相互作用的に連結したイムノグロブリン分子を示す。
モノクローナル抗体は、モノクローナル技術または組換え技術によって作製することがで
きる。この技術は、よく知られている技術である。「抗原結合部分」および「抗原結合断
片」という用語は、本明細書では同義に使用されており、好ましくは抗原(例えば、hG
M−CSF)に対して特異的な抗原結合活性を示す抗体の任意の短い変種を表している。
特に、本発明の断片は、それぞれのモノクローナル抗体と同じエピトープでhGM−CS
Fに結合する断片である。断片は、例えば、Fab断片または前述の特性を示す任意のそ
の他の断片であってもよい。さらに、抗体断片はさらに、抗体の可変領域および相補性決
定領域(CDR)が組み込まれた短鎖抗体(scFV)、二重特異性抗体および多特異性
抗体を含む。
CSFの生理活性」とは、インビボまたは細胞をベースにしたアッセイ、例えば、本明細
書に記載のアッセイで決定された、または測定されたhGM−CSFの生物学的機能であ
る。より具体的には、hGM−CSFの生理活性は、細胞増殖アッセイで測定することが
できる。GM−CSFに応答することが知られている適切な細胞系を使用する。通常、ヒ
ト細胞系では、ヒト赤白血病細胞系、TF−1を増殖アッセイの実施に使用する。TF−
1は、赤白血病の患者から確立された細胞系である。このアッセイは、TF−1細胞のG
M−CSF刺激細胞増殖の阻害に基づいており、当業界でよく確立されている。その他の
細胞系も適切であり得る。当業者であれば、適切なアッセイ系または条件を適応させるこ
とができよう。
SFと称する)の存在下で実施する。これらのデータに基づいて、用量依存性曲線を得る
ことができる。TF−1細胞における増殖の最大生物学的応答の80%を惹起するために
必要なGM−CSFの濃度は、本明細書ではED80またはED80と定義する。したがっ
て、ED80は、最大応答の「80%の有効量」を表す。同様に、生物学的アッセイにお
いて最大応答半量を示すために必要なGM−CSFの濃度は、ED50またはED50と表
される。通常、GM−CSFのED50値は、ヒトGM−CSF依存性TF−1細胞系を
使用した細胞増殖アッセイにおいて測定すると0.02〜1ng/mlであると言われて
いる。
たはアンタゴニストの活性を同定または測定するために使用することができる。例えば、
増殖アッセイ系は、hGM−CSFに対する抗体の中和能力を測定するために使用するこ
とができる。生物学的GM−CSF機能を測定するためのアッセイのその他の例には、I
L−8分泌アッセイおよび表面CD11b/Mac1アッセイの誘導が含まれる。
「中和」、「中和する」、「中和すること」などの用語は、生理活性因子、例えば、h
GM−CSFの生物学的活性の阻害を意味する。したがって、中和能力または中和活性を
備えたhGM−CSFに対する抗体は、この抗体が、生物学的系においてhGM−CSF
に結合し、hGM−CSFの生物学的活性、例えば、生物学的系、例えば、TF−1細胞
におけるhGM−CSFの増殖効果と拮抗するか、または対抗し、それによってhGM−
CSFの生物学的活性を実質的に阻害するか、または除去することができることを意味す
る。
「阻害効果」、「阻害」、「阻害能力」および「阻害」などの用語は、標的抗原によっ
て引き起こされる生理活性または生理活性の5から100%抑制を意味するが、その発生
源だけに限定はされない。治療目的のために、理想的には、hGM−CSF生理活性の阻
害は、50%と100%の間であるべきである。
準である。この定量的基準は、所与の生物学的プロセス(またはプロセスの成分、すなわ
ち、酵素、細胞、細胞受容体または微生物)を半分阻害するために特定の薬剤またはその
他の薬剤(阻害剤)がどれだけ必要であるかを示す。言い換えると、物質の最大半量(5
0%)阻害濃度(IC)である(50%IC、またはIC50)。通常、薬理学的研究にお
いて拮抗剤の効力の基準として使用される。米国食品医薬品局の指針によると、IC50は
、インビトロにおいて50%阻害するために必要な薬剤濃度を表す。
したがって、hGM−CSFに対する中和抗体のIC50は、用量応答曲線を作成し、h
GM−CSFの増殖活性の逆転に対する様々な濃度の中和抗体の効果を調べることによっ
て決定することができる。IC50値は、アゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害する
ために必要な濃度を測定することによって所与のアンタゴニストについて算出することが
できる。
様々な実施形態によれば、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断
片のIC50値は、各場合においてTF−1増殖アッセイにおいてED80で測定すると
、20pM未満、25pM未満、30pM未満、40pM未満、50pM未満、60pM
未満、70pM未満、80pM未満、90pM未満または100pM未満である。特定の
実施形態では、抗体またはその抗原結合断片のIC50値は、TF−1増殖アッセイにお
いてED80で測定すると、20pM未満、25pM未満、30pM未満または40pM
未満である。
の軽鎖を含む免疫グロブリン分子を含む。重鎖はそれぞれ重鎖可変領域(「HCVR」ま
たは「VH」と適切に略される)および重鎖定常領域(重鎖定常領域は「CH1」、「C
H2」および「CH3」と略される3個のドメインを有する)を含む。軽鎖はそれぞれ軽
鎖可変領域(「LCVR」または「VL」と適切に略される)および軽鎖定常領域(軽鎖
定常領域は「CL」と略される1個のドメインを有する)を含む。HCVRおよびLCV
Rは抗体の結合特異性に特に重要である。
可変領域のアミノ酸配列は、抗体と抗原の間の相互作用の殆どに関係する。したがって
、異なる特性を備えた異なる抗体由来のフレームワーク配列内に天然の抗体由来の可変領
域配列を含有する発現ベクターを構築するとき、得られたベクターは、天然の抗体の特性
を模倣する組換え抗体を発現することができる。したがって、元の抗体と類似の結合特性
を有する完全な組換え抗体を作製するとき、特定の抗体の完全な配列を得ることは必要で
はない。可変領域を包含する重鎖および軽鎖の部分配列はときどき、その目的を実現する
ために十分であり得る。
抗体は、主にLCVRおよびHCVRのアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する
。したがって、可変領域のアミノ酸配列は、抗体の中で、可変領域以外の配列よりも多様
である。HCVRおよびLCVRはさらに、比較的安定な「フレームワーク領域(FR)
」および超可変「相補性決定領域(CDR)」に再区分される。HCVRおよびLCVR
はそれぞれ、3個のCDRおよび4個のFRから構成される。その順番は、アミノ末端か
らカルボキシ末端に向かって、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3
およびFR4である。
るアミノ酸残基の決定または予測方法はよく知られている。通常使用される方法のいくつ
かには、Chothia、AbMおよびKabatが含まれる。
一般的に、抗体は、少なくとも約1×10-7Mの親和性で抗原に結合し、非特異的抗原
(例えば、BSA、カゼイン)と比較して少なくとも2倍高い親和性で特定の抗原に結合
する。
特定のIgG抗体に対する「高い親和性」という用語は、抗体の結合親和性が、少なく
とも約1×10-7M、好ましくは少なくとも約1×10-8M、より好ましくは少なくとも
1×10-9M、もっとより好ましくは少なくとも1×10-10Mであることを意味する。
「高い親和性」の定義は、抗体アイソタイプで異なる。例えば、IgMアイソタイプは
、結合親和性が少なくとも1×10-7Mのとき、「高い親和性」を有すると定義される。
本明細書に記載の通り、本発明は、hGM−CSFに対する既存のモノクローナル抗体
より(現在利用されているモノクローナル抗体より)hGM−CSFに対する高い中和能
力を有する、抗ヒトGM−CSF(抗hGM−CSF)モノクローナル抗体およびその断
片に関する。本明細書に記載の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその断片の1
つの型または種類を、使用または投与することができる。
または投与することができる。本発明者らは、複数の種類または型の抗GM−CSFモノ
クローナル抗体を一緒に使用するとき、それらは高い中和活性(例えば、高い細胞増殖阻
害活性)をもたらすことを見出した。さらに、1つまたは複数の型または種類の抗hGM
−CSFモノクローナル抗体またはその断片は、小分子、RNAiまたはペプチドなどの
抗体ではない1つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、使用または投与することがで
きる。
ナル抗体またはその抗原結合断片を提供する。hGM−CSFに結合し(hGM−CSF
に結合するhGM−CSFおよびその抗原結合断片に結合する抗hGM−CSFモノクロ
ーナル抗体)、hGM−CSFの生物学的活性に対する中和能力または中和活性を示す、
単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合断片を本明細書に記
載する。一実施形態では、hGM−CSFに結合しhGM−CSFに対する中和能力また
は活性を示す、抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合断片を単離し、
このモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、hGM−CSF(配列番号1)中の
ELYK(配列番号2)およびTMMASHYKQH(配列番号3)を認識する。hGM
−CSF中のELYK(配列番号2)およびTMMASHYKQH(配列番号3)を認識
するhGM−CSFに結合する単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびそ
の抗原結合断片は、hGM−CSF活性に対する中和能力または活性を示し、hGM−C
SFの過剰発現と関係がある疾患、状態および障害を治療および予防するのに有用である
。具体的な実施形態は、hGM−CSFに結合する単離された抗hGM−CSFモノクロ
ーナル抗体またはその抗原結合断片であり、この抗体または抗原結合断片は、hGM−C
SF中の位置77〜80におけるアミノ酸:ELYK(配列番号2)およびhGM−CS
F中の位置95〜104におけるTMMASHYKQH(配列番号3)に対応する、以下
の定義したhGM−CSFの不連続エピトープ(配列番号1)を認識する。本明細書に記
載の単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、hGM
−CSFに特異的に結合する。これらは、GM−CSF以外のタンパク質であるタンパク
質とは交差反応しない。
和する能力を有するモノクローナル抗体を本明細書に記載する。本明細書に記載の4個の
このような抗体は、例中の表1および2に要約するように、EV1018、EV1019
、EV1003およびEV1007と称する。したがって、EV1018、EV1019
、EV1003およびEV1007は、hGM−CSFに結合し、hGM−CSFの増殖
促進効果を中和することができる。より詳細に示すように、EV1018およびEV10
19抗体は、hGM−CSFタンパク質上の同じまたは実質的に重複するエピトープを認
識する。
相補性決定領域(CDR)中に1つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付
加されたアミノ酸配列を有することを特徴とする抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合部分が、本発明によってさらに包含される。
ことができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする
単離されたデオキシリボ核酸(DNA)であって、配列番号4〜9からなる群から選択さ
れる少なくとも1つを含むアミノ酸配列をコードすることを特徴とする単離されたDNA
が提供される。
本発明の一実施形態は、hGM−CSF(hGM−CSF)に結合しhGM−CSF(
hGM−CSF)の生物学的活性を中和することができる抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体または抗原結合部分であって、配列番号4〜9からなる群から選択される少なくと
も1つのアミノ酸配列によって表される相補性決定領域(CDR)を有することを特徴と
する抗hGM−CSFモノクローナル抗体または抗原結合部分に関する。
和することができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体または抗原結合部分であって、
配列番号330〜335からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列によっ
て表される相補性決定領域(CDR)を有することを特徴とする抗hGM−CSFモノク
ローナル抗体または抗原結合部分に関する。
本発明において、配列番号4〜9からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸
配列によって表される相補性決定領域(CDR)を有する抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体、および配列番号330〜335からなる群から選択される1つまたは複数のアミ
ノ酸配列によって表される相補性決定領域(CDR)を有する抗hGM−CSFモノクロ
ーナル抗体は、異なる種類の抗hGM−CSFモノクローナル抗体として考えられる。
は付加されているモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、それがhGM−CSF
に特異的に結合しその生物学的活性を中和する限り本発明に含まれる。
本発明は、hGM−CSFに結合しhGM−CSFの生理活性を中和することができる
モノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体またはその抗原結合部分は、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を有する軽鎖(L鎖)CDR1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を有する軽鎖(L鎖)CDR2、および
(c)配列番号9のアミノ酸配列を有する軽鎖(L鎖)CDR3
からなる群から選択されるCDRを有する。
ができるモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体またはその抗原結合部分は、
(d)配列番号330のアミノ酸配列を有する軽鎖(L鎖)CDR1、
(e)配列番号331のアミノ酸配列を有する軽鎖(L鎖)CDR2、および
(f)配列番号332のアミノ酸配列を有する軽鎖(L鎖)CDR3
からなる群から選択されるCDRを有する。
以下の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、前に記載した軽
鎖相補性決定領域(CDR)が1つまたは複数のアミノ酸の欠失、置換、挿入または付加
によって修飾された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、そ
れがhGM−CSFに特異的に結合しその生理活性を中和するとき、本発明にさらに組み
込まれる。
抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗hGM−C
SFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、
(a)配列番号4のアミノ酸配列を有する重鎖(H鎖)CDR1、
(b)配列番号5のアミノ酸配列を有する重鎖(H鎖)CDR2、および
(c)配列番号6のアミノ酸配列を有する重鎖(H鎖)CDR3
からなる群から選択されるCDRを有する。
できるモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗hGM−CSFモノク
ローナル抗体またはその抗原結合部分は、
(a)配列番号333のアミノ酸配列を有する重鎖(H鎖)CDR1、
(b)配列番号334のアミノ酸配列を有する重鎖(H鎖)CDR2、および
(c)配列番号335のアミノ酸配列を有する重鎖(H鎖)CDR3
からなる群から選択されるCDRを有する。
以下の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、それがhGM
−CSFに特異的に結合しその生理活性を中和するとき、本発明中にさらに組み込まれる
。
前に記載した重鎖相補性決定領域(CDR)が1つまたは複数のアミノ酸の欠失、置換
、挿入または付加によって修飾された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗
原結合部分。
ヒトGM−CSFの不連続なセグメントであるhGM−CSFのエピトープも本明細書
の主題であり、このエピトープはヒトGM−CSF(配列番号1)のアミノ酸残基77〜
80およびヒトGM−CSF(配列番号1)のアミノ酸残基95〜104を含み、配列番
号2および配列番号3において述べるポリペプチド配列によって定義され、配列番号4〜
9または配列番号330〜335において述べる6個の異なるCDRを含む抗hGM−C
SFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片によって認識される。
例においてより詳細に記載するように、モノクローナル抗体EV1018およびEV1
019によって認識されるhGM−CSFのエピトープを、エピトープマッピング試験に
よって同定した。EV1018とEV1019の両方が、GenBankアクセッション
番号NP_000749に従い決定したアミノ酸残基77〜80および95〜104に相
当する、hGM−CSF抗原の同じ(または実質的に重複した)部位を認識したことが分
かった。構造研究により、この2つのセグメントは一次配列中では不連続であるがポリペ
プチドの2つのセグメントがフォールディングすると接近し、立体配座エピトープを共同
で形成することを示している。EV1018とEV1019の両方が、同じまたは実質的
に重複したエピトープを認識するという観察と一致して、EV1018およびEV101
9のCDR配列の分析は有意な類似性を示す。これらの2つの抗体のCDRのペプチド配
列を比較して、CDRのそれぞれを含む重複(例えば共通)残基を表す、以下のコンセン
サス配列(例えば、式)を得る。
はHであり、X2はGまたはAである;
VH−CDR2に関して:X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号3
15)、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X3はLまたはVであり、X
4はTまたはIであり、X5はYまたはWであり、X6はRまたはKであり、X7はFまたは
Yであり、X8はRまたはKである;
nは独立して任意の天然アミノ酸であり、X9はMまたはVであり、X10はAまたはGであ
る;
VL−CDR1に関して:XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号317)、式中
、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X11はHまたはYである;
たはKであり、X13はAまたはPである;および
VL−CDR3に関して:STWDSX14LSAVX15(配列番号319)、式中、X1
4はRまたはSであり、X15はVまたはLである。
の一文字形式で示す。EV1018とEV1019の両方によって共有される同一残基を
示す。したがって、本明細書の別の実施形態は、hGM−CSFに結合し、hGM−CS
Fに対する中和能力または活性を示す、単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体
またはその抗原結合断片であり、この抗体またはその抗原結合断片は、(a)(i)X1
がYまたはHであり、X2がGまたはAであるコンセンサスVH−CDR1含有配列FTF
SX1X2MH(配列番号314)、(ii)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり
、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がRま
たはKであり、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであるコンセンサスVH−CD
R2含有配列X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号315)、および
(iii)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたはVであり、X10が
AまたはGであるコンセンサスVH−CDR3含有配列EXnX9GX10XnXnDXn(配列
番号316)を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および(b)(i)各
Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X11がHまたはYであるコンセンサスVL−C
DR1含有配列XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号317)、(ii)X12が
RまたはKであり、X13がAまたはPであるコンセンサスVL−CDR2含有配列GX12
SPX13SG(配列番号318)、および(iii)X14がRまたはSであり、X15がV
またはLであるコンセンサスVL−CDR3含有配列STWDSX14LSAVX15(配列
番号319)を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖の一部分を含み、この抗体または
その断片はhGM−CSF中のELYK(配列番号2)およびTMMASHYKQH(配
列番号3)を認識する。具体的な実施形態では、抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合断片は、hGM−CSF(配列番号1)中のELYK(配列番号2)お
よびTMMASHYKQH(配列番号3)中の不連続エピトープに結合する。
SFモノクローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片であり、この
抗体またはその断片は、(a)(i)X1がYまたはHであり、X2がGまたはAであるコ
ンセンサスVH−CDR1含有配列FTFSX1X2MH(配列番号314)、(ii)各
Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIで
あり、X5がYまたはWであり、X6がRまたはKであり、X7がFまたはYであり、X8が
RまたはKであるコンセンサスVH−CDR2含有配列X3X4X5HXnGXnX6KX7YA
DSVX8G(配列番号315)、および(iii)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸
であり、X9がMまたはVであり、X10がAまたはGであるコンセンサスVH−CDR3含
有配列EXnX9GX10XnXnDXn(配列番号316)を含む重鎖、または抗体断片の場
合は重鎖の一部分、および(b)(i)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X1
1がHまたはYであるコンセンサスVL−CDR1含有配列XnGNXnXnNIGSX11A
VG(配列番号317)、(ii)X12がRまたはKであり、X13がAまたはPであるコ
ンセンサスVL−CDR2含有配列GX12SPX13SG(配列番号318)、および(i
ii)X14がRまたはSであり、X15がVまたはLであるコンセンサスVL−CDR3含
有配列STWDSX14LSAVX15(配列番号319)を含む軽鎖、または抗体断片の場
合は軽鎖の一部分を含み、この抗体またはその断片は、hGM−CSFに、400pM以
下の、別の実施形態では160pM未満のKDで結合し、KDは例11中に記載の技法に従
い決定する。
その抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合抗hGM−CSFモノクロ
ーナル抗体またはその抗原結合断片が、末梢血樹状細胞の増殖を阻害することを特徴とす
る。したがって、さらなる実施形態は、hGM−CSFに結合する単離された抗hGM−
CSFモノクローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片であり、こ
の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその断片は、重鎖またはその一部分および
軽鎖またはその一部分を含む。重鎖または、抗体断片の場合は、重鎖の一部分は、VH−
CDR1、VH−CDR2およびVH−CDR3を含むことができる。いくつかの実施形態
では、コンセンサス配列は、VH−CDR1を含む、X1がYまたはHであり、X2がGま
たはAである式FTFSX1X2MH(配列番号314)によって表される。同様に、各X
nが独立して任意の天然アミノ酸であり、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであ
り、X5がYまたはWであり、X6がRまたはKであり、X7がFまたはYであり、X8がR
またはKである、式X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号315)は
、VH−CDR2を含むコンセンサス配列を表し、各Xnが独立して任意の天然アミノ酸で
あり、X9がMまたはVであり、X10がAまたはGである式EXnX9GX10XnXnDXn(
配列番号316)は、VH−CDR3を含むコンセンサス配列を表す。軽鎖または、抗体
断片の場合は、軽鎖またはその一部分は、VL−CDR1、VL−CDR2およびVL−C
DR3を含むことができる。このような実施形態では、各Xnが独立して任意の天然アミ
ノ酸であり、X11がHまたはYである式XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号3
17)は、VL−CDR1を含むコンセンサス配列を表し、X12がRまたはKであり、X1
3がAまたはPである式GX12SPX13SG(配列番号318)は、VL−CDR2を含む
コンセンサス配列を表し、式STWDSX14LSAVX15(配列番号319)は、VL−
CDR3を含むコンセンサス配列を表す。
具体的な実施形態では、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその断片は、抗体ま
たは断片が、それぞれの場合ED80で実施したTF−1増殖アッセイ中および例12中
に記載したのと同様に決定して、20pM未満、30pM未満、40pM未満、50pM
未満、60pM未満、70pM未満、80pM未満、90pMまたは100pM未満のI
C50値を増殖阻害アッセイにおいて有するように、hGM−CSF活性を中和する。具
体的な実施形態では、特許請求する抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原
結合断片は、前記ED80でのTF−1増殖アッセイ中で決定して40pM未満または3
0pM未満であるIC50値を有する。具体的な実施形態では、特許請求する抗hGM−
CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、前記ED80でのTF−1増殖ア
ッセイ中で決定して25pM未満または20pM未満であるIC50値を有する。さらな
る実施形態では、本発明は、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断
片を提供し、この抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、hG
M−CSFの誘導によってTF−1細胞を増殖すると、約14pMの濃度において約50
%TF−1細胞の増殖を阻害することを特徴とする。
−CSFの生理活性を中和する際に有効である。これらの抗体は前に記載したように同じ
立体配座エピトープを実質的に共有するので、そのエピトープを使用して、モノクローナ
ル抗体またはその断片などの、エピトープを認識する追加的分子をスクリーニングするこ
とができる。したがって、本発明は、hGM−CSFのエピトープが配列番号2および配
列番号3において述べるポリペプチド配列によって定義され、EV1018、EV101
9またはこれらの変種によって認識されるスクリーニング法も企図する。このような方法
は、(i)エピトープを含むプローブを使用して生物学的試料またはペプチドライブラリ
ーをスクリーニングすること、(ii)このプローブに特異的に結合する分子を単離する
こと、および(iii)分子を同定することを含む。一実施形態では、この方法は分子を
生成するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法を使用して同定する
分子は、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつか
の場合、プローブは標識、色素、親和性タグなどだけには限られないが、これらを含めた
検出可能なマーカーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態によれば、例えば結
合分子をスクリーニングする目的で、プローブを固定化することができる。スクリーニン
グ法は一般に利用可能であり、当業者にはよく知られている。
G1、IgG2、およびIgG4などのIgGクラスなどの、免疫グロブリンの任意の亜型
であってよい。したがって、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、重鎖は例え
ば、ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ3)またはガンマ4(γ4)などの
ガンマクラスの重鎖であってよい。前に記載した実施形態のいずれかにおいて、重鎖は配
列番号10〜33、38〜80および152〜245、および348〜363において述
べるポリペプチドからなる群から選択することができる(重鎖のアミノ酸残基はこれらか
ら選択される)。いくつかの実施形態では、重鎖の可変領域を含めた、重鎖の一部分を使
用することができる。本開示中に記載する重鎖の可変領域の非制限的な例は、配列番号1
52〜159および348〜363において提供する。
、またはその一部分、またはカッパ軽鎖、またはその一部分であってよい。具体的な実施
形態では、λ軽鎖は、以下のアミノ酸置換:R100GおよびA153Gの一方または両
方を含有する(置換R100G、置換A153G、または置換R100Gと置換A153
Gの両方を含有する)。抗体鎖のアミノ酸配列中の置換は適切な参照アミノ酸配列を参照
することによって本明細書に記載し、任意の軽鎖またはその断片中の位置100および1
53の指定は、そのアミノ酸位置が配列番号34中の配列と比較した場合、それぞれRが
Gに置換されAがGに置換された配列番号35中のアミノ酸位置に相当するので、配列番
号35と配列番号34の比較によって、本発明により決定するものであることに留意しな
ければならない。例えば、λ軽鎖が記載するアミノ酸置換の一方または両方を含有し得る
前述の場合、参照アミノ酸配列はEV1018軽鎖(EV1018野生型原型、配列番号
34)である。R100GはEV1018軽鎖中の位置100におけるR(アルギニン)
がG(グリシン)によって置換されることを示し、A153GはEV1018軽鎖中の位
置153におけるA(アラニン)がG(グリシン)によって置換されることを示す。
〜365において述べる(そのアミノ酸残基がこれらによって表される)ポリペプチドか
らなる群から選択される。本明細書に記載の軽鎖の可変領域の例は、配列番号184〜2
01および364〜365において提供する。
軽鎖は、これらのアミノ酸置換の1つまたは2つ以上の組合せ、およびhGM−CSF
に結合しその活性を中和する抗体またはその抗原結合断片の能力を実質的に害さない他の
アミノ酸置換を含むことができる。一実施形態では、軽鎖は、これらの位置の一方または
両方でグリコシル化が可能ではないように、位置100および位置153の一方または両
方にアミノ酸置換を含む。
片の重鎖は、T97A、T97V、N95D、N95E、N95K、N95Q、N93Q
/N95T、K144R、L164A、およびL165Aなどの、1つまたは複数のアミ
ノ酸置換を含むことができる。抗体鎖のアミノ酸配列中の置換は適切な参照アミノ酸配列
を参照することによって本明細書に記載し、位置を決定するために、R100GおよびA
153G置換に関する文脈で前に記載したのと同じ原則を適用すべきであることに留意し
なければならない。例えば、重鎖が記載する1つまたは複数のアミノ酸置換を含有し得る
前述の場合、参照アミノ酸配列はEV1018重鎖(EV1018;配列番号10)であ
る。例えば、T97AはEV1018重鎖中の位置97におけるT(スレオニン)がA(
アラニン)によって置換されることを示し、L164AはEV1018重鎖中の位置16
4におけるL(ロイシン)が、A(アラニン)によって置換されることを示す。
重鎖は、これらのアミノ酸置換の1つまたは2つ以上の組合せ、およびhGM−CSF
に結合しその活性を中和する抗体またはその抗原結合断片の能力を実質的に害さない他の
アミノ酸置換を含むことができる。
一実施形態では、重鎖は、Q3E、T97A、T97V、N95D、N95E、N95
K、N95Q、N93Q/N95T、K144R、L164A、およびL165Aからな
る群から選択されるアミノ酸置換の1つまたは複数、または1つまたは組合せを含有する
。さらなる実施形態では、重鎖は、Q3E、T97A、T97V、N95D、N95E、
N95K、N95Q、N93Q/N95T、K144R、L164A、およびL165A
からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含有し、軽鎖は以下のアミノ
酸置換R100GおよびA153Gの一方または両方を含有する。
さらなる実施形態は、VH−CDR1がアミノ酸残基SYGMH(配列番号4)または
SHAMH(配列番号333)を含む、hGM−CSFに結合する抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片である。
RG(配列番号5)またはVIWHDGSKKYYADSVKG(配列番号334)を含
む、hGM−CSFに結合する抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはhGM−CS
Fに結合するその抗原結合断片である。
さらなる実施形態は、VH−CDR3がアミノ酸残基ESMGAINDN(配列番号6
)またはEWVGGTCDS(配列番号335)を含む、hGM−CSFに結合する抗h
GM−CSFモノクローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片であ
る。
VL−CDR1がアミノ酸残基IGNNNNIGSHAVG(配列番号7)またはSG
NSSNIGSYAVG(配列番号330)を含む、hGM−CSFに結合する抗hGM
−CSFモノクローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片。
VL−CDR2がアミノ酸残基GRSPPS(配列番号8)またはGKSPAS(配列
番号331)を含む、hGM−CSFに結合する抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片、および
VL−CDR3がアミノ酸残基STWDSSLSAVV(配列番号9)またはSTWD
SRLSAVL(配列番号332)を含む、hGM−CSFに結合する抗hGM−CSF
モノクローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片。
hGM−CSFモノクローナル抗体またはhGM−CSFに結合するその抗原結合断片に
関する。
シグナル配列は、配列番号324、325および326からなる群から選択されるシグ
ナル配列を含むがこれらに限られず、生成される発現増強および/または細胞からのコー
ド産物の透過を可能にするまたは増大するのに有用である任意のシグナル配列などの、当
業者に知られている任意の様々なシグナル配列であってよい。
全ての実施形態において、抗hGM−CSFモノクローナル抗体は、ヒト抗体、ヒト化
抗体、または単鎖抗体であってよい。
一態様では予想外に、本開示の例中に示すように、抗原(hGM−CSF)に対する抗
体の測定した結合親和性は、その中和能力(例えば、hGM−CSFの生理活性を中和す
る能力)と直線的関係がない。この観察は、高い親和性は高い中和能力に相当するという
一般概念に反する。例えば、本明細書に開示する抗体、すなわち本明細書に記載のエピト
ープを認識するために本明細書に記載のCDRを使用する抗体、例えばEV1018は、
表7中に示すようにTF−1アッセイ中で従来技術の抗体より100倍高い阻害を示すが
、一方で結合親和性は従来技術の抗体のそれの50%未満であったことが分かった。これ
は、抗体の親和性が高いほど、TF−1アッセイ中の活性が高いことを示す、WO200
6/122797の教示とは対照的である。
ヒト末梢血単核細胞および腫瘍細胞系TF−1は、hGM−CSF刺激に応答して増殖
することができる。抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の中和
活性は、それらの増殖に対する阻害効果を測定することによって確認する。ヒト末梢血単
核細胞およびTF−1細胞は、hGM−CSFの存在下で培養すると、増殖することがで
きることは知られている。このような増殖は、培養系中に本発明の抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体またはその抗原結合断片を加えることによって、または本発明の抗hGM
−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片とhGM−CSFを最初に反応させ
、次いでそれを培養系に加えることによって阻害することができる。例えば、本発明の抗
hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、その細胞増殖がhGM−
CSFによって誘導されるTF−1細胞に対する中和活性として、約2ng/ml(約1
4pM)の濃度で陰性対象(31pg/mlのhIgG)と比較して、40〜60%(約
50%)の細胞増殖阻害率を有することができる。
本発明中の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、既存の抗
hGM−CSFモノクローナル抗体より高いhGM−CSFに対する中和能力を有する。
したがって、それはアレルギー性皮膚炎、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)
、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関節リウマチのような関連関
節症、乾癬、骨髄性白血病、および多発性硬化症などの、hGM−CSFによって引き起
こされる様々な疾患の治療用に少量または用量で使用される治療剤として適用可能である
と予想される。
本明細書に開示する抗hGM−CSF抗体および抗原結合断片はhGM−CSFの生理
活性を中和する際に有効であり、したがって、対象中のhGM−CSFの異常な発現と関
係がある(例えば、それによって引き起こされる)医学的状態(例えば、疾患または障害
)を治療するのに有用である。したがって、このような治療用途は本発明によって包含さ
れるものとする。
本発明は、特定の実施形態において、本明細書に記載の抗体もしくはまたはその抗原結
合断片または本明細書に記載の組成物を患者に投与することを含む、本明細書に記載の疾
患または状態を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する用語「hGM−CSFの過剰発現と関係がある疾患または障害」は
、「hGM−CSFによって引き起こされる疾患」を一般に指すものとする。この用語は
、対象がGM−CSFを有するとき、病状を引き起こし悪化させる任意の疾患を含むもの
とする。この用語は、病態生理を引き起こし悪化させる他の疾患も含む。GM−CSFの
生理活性の阻害は増加したGM−CSFと関係がある疾患症状を緩和することができ、お
よび/または疾患進行を緩和することができると予想される。
は、呼吸系疾患、様々な起源の閉塞性肺疾患、様々な起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質
性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、様々な起源の気管支炎、気管支拡張症、ARD
S(成人呼吸窮迫症候群)および全ての形の肺浮腫、特にCOPD(慢性閉塞性肺疾患)
、喘息、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作および慢性気管支炎から選択さ
れる閉塞性肺疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)またはα1−プロテイナーゼ阻害剤欠
損にその起源を有する肺気腫、特にアレルギー性肺胞炎、石綿症または珪肺症などの業務
上有害な物質によって誘発される拘束性肺疾患、および癌性リンパ管症、気管支肺胞癌お
よびリンパ腫などの肺腫瘍によって引き起こされる拘束から選択される拘束性肺疾患、例
えばウイルス、細菌、真菌、原生動物、ぜん虫または他の病原体による感染などの感染に
よって引き起こされる肺炎、例えば吸引および左心不全、放射線性肺炎または線維症、例
えば全身性エリテマトーデス、全身性強皮症またはサルコイドーシス、肉芽腫症などの膠
原病などの様々な要因によって引き起こされる肺炎、例えばベック病、特発性間質性肺炎
または特発性肺線維症(IPF)など、ムコビシドーシス、細菌またはウイルス感染によ
って引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎および毒性気管支炎、気管支拡張症
、肺浮腫、例えば毒性物質および外来物質の吸引または吸入後の毒性肺浮腫、鼻炎、関節
炎および関連関節症、乾癬、骨髄性白血病、多発性硬化症、アルツハイマー病、腎炎、お
よび慢性アトピー性皮膚炎があるが、これらだけには限られない。
結果:ヒトGM−CSFの異常な発現および/または活性と関係がある疾患、障害または
状態の進行、重度、および/または期間の低減または改善、または1つまたは複数の治療
剤(例えば、GM−CSF抗体)の投与から生じる1つまたは複数のそれらの症状の改善
の全てまたはいずれかを得るための試みにおける、対象への治療剤の投与を一般に意味す
る。
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、ヒトGM−CSFの異常な発現および/ま
たは活性と関係がある障害の重度を低減する、ヒトGM−CSFの異常な発現および/ま
たは活性と関係がある障害の期間を低減する、ヒトGM−CSFの異常な発現および/ま
たは活性と関係がある障害の1つまたは複数の症状を改善する、ヒトGM−CSFの異常
な発現および/または活性と関係がある障害の進行を妨げる、ヒトGM−CSFの異常な
発現および/または活性と関係がある障害の退行を引き起こす、またはヒトGM−CSF
の異常な発現および/または活性と関係がある障害のための別の治療の(1つまたは複数
の)治療効果を向上もしくは改善するのに十分である、治療剤(例えば、ヒトGM−CS
Fに免疫特異的に結合する抗体)の量を指す。
ローナル抗体の量は、治療する状態、疾患または障害、治療を受ける対象(個体)の年齢
、性別および健康状態、および治療する状態、疾患または障害が進行している重度または
程度などの考慮事項に応じて変わり得る。知られている方法を使用し対象の必要性を参照
して、適切な用量を経験的に決定することができる。典型的には、抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体または抗原結合断片は、500mg/用量を超えない用量で対象に投与す
る。より少ない用量を投与することもできる。
他の実施形態では、前に挙げた抗GM−CSF抗体および断片のいずれかを組み合わせ
ることができる。いくつかの実施形態では、2、3、4、5、またはそれより多くのこの
ような抗GM−CSF抗体、断片またはこれらの組合せを組み合わせることができる。
から知られている抗GM−CSF抗体、断片、またはその組合せとさらに組み合わせるこ
とができる。
別の実施形態は、本明細書に記載の1つ(1つ、少なくとも1つの)抗hGM−CSF
モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物である。一実施形態では
、治療用組成物は、hGM−CSF中の以下のELYK(配列番号2)およびTMMAS
HYKQH(配列番号3)を認識する1つまたは複数の抗hGM−CSFモノクローナル
抗体または抗原結合断片、および薬学的に許容される担体を含む。治療用組成物は、本明
細書に記載の任意の抗hGM−CSFモノクローナル抗体または抗原結合断片を、個別に
(治療用組成物中に1つの種類または型の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはそ
の抗原結合断片)、または2つ以上の種類または型の抗hGM−CSFモノクローナル抗
体の組合せ、2つ以上の種類または型のその抗原結合断片、1つまたは複数の種類または
型の抗hGM−CSFモノクローナル抗体および1つまたは複数の種類または型のその抗
原結合断片、1つまたは複数の種類または型の抗hGM−CSFモノクローナル抗体およ
び2つ以上の種類または型のその抗原結合断片、または2つ以上の種類または型の抗hG
M−CSFモノクローナル抗体および1つまたは複数の種類または型のその抗原結合断片
など、組合せで含むことができる。
CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む
治療用組成物であり、この抗体またはその抗原結合断片は、(a)(i)X1がYまたは
Hであり、X2がGまたはAであるコンセンサスVH−CDR1含有配列FTFSX1X2M
H(配列番号314)、(ii)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X3がLま
たはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がRまたはKであ
り、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであるコンセンサスVH−CDR2含有配
列X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号315)、および(iii)
各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたはVであり、X10がAまたはG
であるコンセンサスVH−CDR3含有配列EXnX9GX10XnXnDXn(配列番号316
)を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および(b)(i)各Xnが独立
して任意の天然アミノ酸であり、X11がHまたはYであるコンセンサスVL−CDR1含
有配列XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号317)、(ii)X12がRまたは
Kであり、X13がAまたはPであるコンセンサスVL−CDR2含有配列GX12SPX13
SG(配列番号318)、および(iii)X14がRまたはSであり、X15がVまたはL
であるコンセンサスVL−CDR3含有配列STWDSX14LSAVX15(配列番号31
9)を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分を含み、この抗hGM−
CSFモノクローナル抗体またはその断片は、hGM−CSF中のELYK(配列番号2
)およびTMMASHYKQH(配列番号3)を認識する。
CSFに結合する2つ以上のその抗原結合断片またはそれらの組合せおよび薬学的に許容
される担体を含む組成物を本明細書に記載し、1つまたは複数の抗hGM−CSFモノク
ローナル抗体または1つまたは複数のその抗原結合断片は、hGM−CSF中の不連続エ
ピトープELYK(配列番号2)およびTMMASHYKQH(配列番号3)を認識する
。
本明細書に記載のさらなる実施形態は、hGM−CSFに結合する2つ以上の抗hGM
−CSFモノクローナル抗体、2つ以上のその抗原結合断片またはそれらの組合せおよび
薬学的に許容される担体を含む組成物であり、1つまたは複数の抗体または1つまたは複
数のその抗原結合断片は、(a)(i)X1がYまたはHであり、X2がGまたはAである
コンセンサスVH−CDR1含有配列FTFSX1X2MH(配列番号314)、(ii)
各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X3がLまたはVであり、X4がTまたはI
であり、X5がYまたはWであり、X6がRまたはKであり、X7がFまたはYであり、X8
がRまたはKであるコンセンサスVH−CDR2含有配列X3X4X5HXnGXnX6KX7Y
ADSVX8G(配列番号315)、および(iii)各Xnが独立して任意の天然アミノ
酸であり、X9がMまたはVであり、X10がAまたはGであるコンセンサスVH−CDR3
含有配列EXnX9GX10XnXnDXn(配列番号316)を含む重鎖、または抗体断片の
場合は重鎖の一部分、および(b)(i)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、
X11がHまたはYであるコンセンサスVL−CDR1含有配列XnGNXnXnNIGSX11
AVG(配列番号317)、(ii)X12がRまたはKであり、X13がAまたはPである
コンセンサスVL−CDR2含有配列GX12SPX13SG(配列番号318)、および(
iii)X14がRまたはSであり、X15がVまたはLであるコンセンサスVL−CDR3
含有配列STWDSX14LSAVX15(配列番号319)を含む軽鎖、または抗体断片の
場合は軽鎖またはその一部分を含み、この抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはそ
の断片は、hGM−CSF中のELYK(配列番号2)およびTMMASHYKQH(配
列番号3)を認識する。
SFモノクローナル抗体の少なくとも1つが、配列番号10〜33、38〜80、152
〜183、34〜37、184〜221、222〜245、320〜323および348
〜365からなる群から選択されるポリペプチドを含む組成物である。この組成物は、本
明細書に記載の1つまたは複数の抗hGM−CSFモノクローナル抗体に加えて、以前に
記載された抗体などの、他の抗hGM−CSFモノクローナル抗体を含むことができる。
例えば、PCT出願国際公開第WO2006/122797号、PCT出願国際公開第W
O2007/092939号、およびPCT出願国際公開第WO2006/11353号
を参照。
したがって、本明細書に開示する抗hGM−CSF抗体またはその抗原結合断片、およ
びこのような抗体を含む組成物は、本発明によって包含されるキットとして提供すること
ができる。キットは様々な形式で提供することができ、薬剤(治療用組成物)に加えて、
通常医師からの処方箋に由来する薬剤またはデバイスのパッケージおよび/またはラベル
も含むことができる。キットは一般に、印刷された使用説明書を含む。いくつかの実施形
態では、製剤化組成物(例えば薬剤)を1つまたは複数の容器中に提供する。いくつかの
実施形態では、容器は投与用の薬剤を分配するために使用するデバイスであってよい。例
えば、本発明の薬剤は使い捨てディスペンサーに前処理(例えば等分)することができ、
キットとして提供することができる。いくつかの場合、容器はシリンジである。シリンジ
は予め充填してもよい。いくつかの場合、使い捨て容器は予め充填、予め密閉し、かつ使
い捨てである。個々の薬剤の投与経路および投与形式に応じて、キットは適切な成分を含
むことができる。
本明細書で使用する「医薬品に許容される担体」は、生理的適合性がある溶液、分散媒
、コーティング剤、抗菌剤または抗真菌剤、浸透圧調節剤、および吸収遅延剤のいずれか
または全てを含む。医薬品に許容される担体の例には、水、塩溶液、リン酸緩衝生理食塩
水、デキストロース、グリセロールおよびエタノール、およびこれらの組合せなどの1つ
または複数の種類の作用物質がある。多くの場合、糖、ポリアルコールまたは塩化ナトリ
ウムなどの浸透圧調節剤は、組成物中に含まれることが好ましい。ポリアルコールはマン
ニトールまたはソルビトールを含むことができる。さらに、医薬品に許容される担体は、
湿潤剤、乳化剤、防腐剤、およびバッファー剤などの少量の補助物質を含むことができる
。補助物質は、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の組成物中
での保存または有効性を高めることができる。
非経口投与に適した医薬組成物は、本明細書の本発明の抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体または抗原結合断片を取り込むことができる。好ましくは、抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体またはその抗原結合断片は、1種の抗hGM−CSFモノクローナル抗体
またはその抗原結合断片の施用時に0.1〜250mg/mLの量で抗体を含有する注射
溶液用に調節する。他方で、複数の種類の抗体を混合および施用するとき、0.001〜
10mg/mLの量で抗体を含有する注射溶液用に抗体を調節することが好ましい。さら
に、複数の種類の抗体はその任意の比において自由裁量で混合することができる。
アンプル、または予め充填したシリンジ中に調製することができる。バッファー剤として
、pH15.0と7.0の間でL−ヒスチジンを使用することができる(pH6.0が最
適である)。5〜10mMのL−ヒスチジン濃度が最適であり得る。バッファー剤に適し
た他の作用物質は、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、また
はリン酸カリウムだけには限られないが、これらであってよい。塩化ナトリウムをバッフ
ァー剤に施して、0〜300mMの濃度における溶液中で毒性を取り除くことができる(
液体中で形成される剤形に関して、150mMが最適である)。凍結乾燥剤形は抗凍結剤
、0〜10%の割合で主にスクロースを含むことができる(0.5〜1.0%の割合が最
適であり得る)。抗凍結剤に適した他の作用物質は、トレハロースおよびラクトースであ
ってよい。凍結乾燥剤形は増量剤を含むことができ、1〜10%の割合でマンニトールを
主に含む(2〜4%の割合が最適であり得る)。安定剤として、1〜50mMの濃度で主
にL−メチオニン(5〜10mMが最適であり得る)を、液体または凍結乾燥において形
成される剤形の両方に施すことができる。グリシンおよびアルギニンは他の適切な増量剤
中に含まれる。ポリソルベート80は、0〜0.05%の割合で界面活性剤として含まれ
得る(0.005〜0.01%の割合が最適であり得る)。他の界面活性剤は、ポリソル
ベート20およびBRIJ界面活性剤だけには限られないが、これらを含む。
び固体で形成される剤形を有し得る。溶液(例えば、注射または輸液)、分散液、懸濁液
、錠剤、ピル、粉末、リポソームおよび座薬が含まれる。剤形は投与法および治療例に依
存することが好ましい。組成物は、注射および流体注入が可能である液体で形成される剤
形を有することが好ましい。組成物は、非経口投与に好ましいものであってよい(例えば
、静脈内投与、皮下投与、腹部投与、および筋肉内投与を示すことができる)。好ましい
実施形態では、抗体は静脈内輸液または静脈内注射によって投与する。別の好ましい実施
形態では、抗体は筋肉内注射または皮下注射によって投与する。
物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高い薬剤濃度に適した
他の構造に処方することができる。注射可能な滅菌溶液は以下の手順によって調製する。
必要量の活性化合物(具体的には、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原
結合断片)を適切な溶媒中で混合する。必要な場合、前述の化合物の1つまたは組合せを
、適切な溶媒中で活性化合物と一緒に混合し、次いで濾過により滅菌して溶液を調製する
。一般に、基本分散媒と活性化合物を、前述の媒体由来の他の必要な化合物を含む滅菌媒
体中で混合する。滅菌した凍結乾燥粉末を使用して滅菌注射溶液を調製するとき、真空乾
燥および噴霧乾燥法を調製法として施用するのが好ましい。調製法によって、任意の他の
望ましい組成物を活性成分の粉末から得て、滅菌溶液は濾過に施す。溶液の流動性は以下
の手段によって適切に維持される。その手段は、例えば、レシチンなどのコーティング物
質を施用すること、分散液に必要とされる粒径を維持すること、および界面活性剤を施用
することである。モノステアリン酸およびゼラチンなどの医薬的吸収遅延剤が組成物中に
含まれ、したがって注射用組成物を長期間ヒト身体中に吸収させることが可能である。
で知られている様々な方法によって投与することができる。皮下注射、静脈内注射、また
は流体注入などの投与経路/方法を、様々な療法において施用することが好ましい。投与
経路/方法は予想される結果に依存する。当業者は、インプラント、経皮パッチおよび薬
剤送達系が投与経路/方法中に含まれることを理解することができる。一実施形態では、
化合物の放出を制御することができる放出制御製剤などの抗体も、調製用の活性化合物と
一緒に施用する。生体適合性ポリマーは生分解性を有する。調製物は、エチレン酢酸ビニ
ル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルチオエステル(polyor
tito esters)、およびポリ乳酸などの生体適合性ポリマーを含むことができ
る。これらの剤形を調製するための様々な方法は特許として許可されており、当業者には
一般的に知られている。
えば、不活性希釈剤または食用および吸収可能な担体と共に経口投与する。化合物(およ
び望む場合、他の成分)を硬質または軟質ゼラチンカプセルに包み、錠剤に圧縮し、また
は対象の食品に直接混合することもできる。治療に適用する経口投与中、化合物を賦形剤
に混合することができ、摂取することができる形、錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、およびオブラートなどで使用することができる。
非経口経路以外の経路により本発明の化合物を投与するために、化合物を物質にコーティ
ングしてそれらの不活性化を妨げること、および化合物と物質を同時に投与することが必
要である。
組成物中に追加的活性化合物を補助的に取り込むこともでき、この追加的活性化合物は
、GM−CSFではない抗原に対する抗体を含まない。一実施形態では、本発明の抗hG
M−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、多量のGM−CSFと関係が
ある疾患を治療するのに有用な1つまたは複数の種類の他の治療剤と共に処方し、または
同時に他の治療剤と共に投与し、この場合他の治療剤はGM−CSF以外のタンパク質に
対する抗体ではない。例えば、本発明の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその
抗原結合断片は、1つまたは複数の他の抗GM−CSF抗体と共に処方する。併用療法に
は、治療剤が少量で有効に働く利点がある。治療剤は、いずれも様々な単剤療法に付随し
得る毒性または合併症を回避することができる。
抗GM−CSFモノクローナル抗体または抗原結合断片を患者に投与する場合、抗体また
はその断片の各々またはいくつかは、1つの薬剤(例えば組成物)として提供してもよい
し、そうでなくてもよい。いくつかの実施形態では、1つの薬剤(例えば組成物)は、対
象に投与する抗GM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の異なる種類の
全てを含み、したがって抗体またはその抗原結合断片は混合物として患者に同時に提示さ
れる。いくつかの実施形態では、しかしながら、1つまたは複数の種類の抗体または抗原
結合断片を含む2つ以上の薬剤(例えば組成物)を対象に別々に投与する。「別々に」投
与する場合、薬剤は例えば次々に逐次投与することができる。第1の薬剤の影響と後の(
第2、第3などの)(1つまたは複数の)薬剤の影響が、対象中の時間および標的細胞/
組織において重複しており、それによって向上した(例えば相乗的)治療結果をもたらす
限り、それは「同時に」投与されると解釈される。
特に、2種以上の本発明の抗hGM−CSFモノクローナル抗体を施用するとき、医薬
組成物中の1種のモノクローナル抗体によってもたらされる活性よりはるかに高い、細胞
増殖阻害活性をもたらす(生理活性を中和する)ことができる。したがって、その最小量
で必要とされる治療剤を提供することができる。
クローナル抗体、または2種類以上の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗
原結合断片が含まれ、その2種類以上の抗体が以下の(a)および(b):
(a)配列番号4から9、配列番号330から335、配列番号336から341、ま
たは配列番号342から347のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域(CDR
)を有し、hGM−CSFに特異的な抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗
原結合断片、
(b)1つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加しているアミノ酸配列
を有し、hGM−CSFに特異的である(a)の抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合断片
から選択されることを特徴とする医薬組成物もしくは動物用薬剤組成物を同時に投与する
ことを特徴とする方法を提供する。
同様に本発明は、複数の異なる種類(本明細書で以後「複数の種類」と記載する)の本
発明の抗hGM−CSFモノクローナル抗体、または複数の種類の本発明の抗hGM−C
SF抗体を含む医薬組成物もしくは動物用薬剤組成物を同時に投与することを特徴とする
、活性を向上させるための方法も含む。
1つの種類または型の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含
むことができる。あるいは、いずれかの実施形態において、組成物は、hGM−CSF活
性を中和することができる2つ以上の種類または型の抗hGM−CSFモノクローナル抗
体またはその抗原結合断片を含むことができる。このような組成物中のモノクローナル抗
体および/またはその断片は、本明細書で開示する1つまたは複数の抗体またはその断片
に加えて、以前に開示された抗hGM−CSFモノクローナル抗体および/またはその断
片を含むことができる。抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合断片、
およびこのような抗体および/またはその抗原結合断片を含む治療用組成物、薬剤組成物
および医薬組成物を使用して、hGM−CSFによって引き起こされるおよび/または(
疾患、状態または障害を有していない(1つまたは複数の)個体などの、対照におけるh
GM−CSFの発現レベルと比較した)その過剰発現と関係がある、疾患、障害または状
態を治療または予防することができる。
担体を含む医薬組成物は、hGM−CSFによって引き起こされる疾患に対して有効であ
ると考えられる。hGM−CSFの過剰生成によって引き起こされる疾患としては、
(a)喘息、アトピーおよび花粉症などのアレルギー疾患
(b)移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)および
(c)関節リウマチなどの自己免疫疾患
などを例示することができる。
書に挙げる疾患または障害などの、多くの疾患または障害を少なくとも部分的に引き起こ
すと考えられる。しかしながら、このような臨床状態が、(1つまたは複数の)対応する
受容体の上方制御または1つまたは複数のエフェクター経路の突然変異などの、(1つま
たは複数の)他の関連生物経路の障害によって引き起こされる可能性があることも考えら
れる。したがって、「hGM−CSFの過剰発現と関係がある疾患または障害」は、hG
M−CSFの過剰発現と同等の結果をもたらすような状態を含むものとする。
一実施形態では本発明は、医薬品において使用するために本明細書に開示する、抗hG
M−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
hGM−CSFの過剰発現(GM−CSFによって引き起こされるレベル、抗体または
その抗原結合断片がhGM−CSFに結合しhGM−CSF活性を中和することができる
)と関係がある疾患または障害の治療用薬剤の製造または調製のための、本明細書に記載
のものなどの、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の使用も一
実施形態である。このような抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合断
片は、本明細書に記載の任意のものであってよい。
MMASHYKQH(配列番号3)を認識する抗体またはその抗原結合断片の使用は、さ
らなる実施形態である。
さらなる実施形態は、薬剤の製造または調製のための、抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体および/またはその抗原結合断片の使用であり、この抗体またはその断片は、(a
)(i)X1がYまたはHであり、X2がGまたはAであるコンセンサスVH−CDR1含
有配列FTFSX1X2MH(配列番号314)、(ii)各Xnは独立して任意の天然ア
ミノ酸であり、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであ
り、X6がRまたはKであり、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであるコンセン
サスVH−CDR2含有配列X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号3
15)、および(iii)各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたはV
であり、X10がAまたはGであるコンセンサスVH−CDR3含有配列EXnX9GX10Xn
XnDXn(配列番号316)を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および
(b)(i)各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X11がHまたはYであるコン
センサスVL−CDR1含有配列XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号317)、
(ii)X12がRまたはKであり、X13がAまたはPであるコンセンサスVL−CDR2
含有配列GX12SPX13SG(配列番号318)、および(iii)X14がRまたはSで
あり、X15がVまたはLであるコンセンサスVL−CDR3含有配列STWDSX14LS
AVX15(配列番号319)を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分
を含む。
F抗体またはこのような抗体の抗原結合断片を提供する。これらの薬剤は、hGM−CS
Fの異常な発現(例えば、過剰発現)と関係がある疾患、状態または障害の治療に有用で
ある。本明細書に記載の任意の抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合
断片は、この目的の薬剤を製造するために使用することができる。
ASHYKQH(配列番号3)を認識する。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、(a)(i)X1がYまたはH
であり、X2がGまたはAであるコンセンサスVH−CDR1含有配列FTFSX1X2MH
(配列番号314)、(ii)各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X3がLまた
はVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がRまたはKであり
、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであるコンセンサスVH−CDR2含有配列
X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号315)、および(iii)各
Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたはVであり、X10がAまたはGで
あるコンセンサスVH−CDR3含有配列EXnX9GX10XnXnDXn(配列番号316)
を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および(b)(i)各Xnが独立し
て任意の天然アミノ酸であり、X11がHまたはYであるコンセンサスVL−CDR1含有
配列XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号317)、(ii)X12がRまたはK
であり、X13がAまたはPであるコンセンサスVL−CDR2含有配列GX12SPX13S
G(配列番号318)、および(iii)X14がRまたはSであり、X15がVまたはLで
あるコンセンサスVL−CDR3含有配列STWDSX14LSAVX15(配列番号319
)を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖の一部分を含む。一実施形態では、抗体また
はその抗原結合断片は、hGM−CSFに、400pM以下の、別の実施形態では約16
0pM未満のKDで結合し(EV1018またはEV1019など)、KDは例に記載の技
法に従い決定する。
他の実施形態では、前に挙げた抗GM−CSF抗体および断片のいずれかを組み合わせ
ることができる。いくつかの実施形態では、2、3、4、5、またはそれより多くのこの
ような抗GM−CSF抗体、断片またはこれらの組合せを組み合わせることができる。
以下に記載するのは、本発明において提供する不連続エピトープを認識する天然抗体の
産生であるが、しかしながら、特定の方法に限られるとは解釈すべきでない。本発明の範
囲から逸脱せずに当技術分野内で、記載する特徴を置換することができる。
本発明の抗hGM−CSFモノクローナル抗体およびその抗原結合部分は、以下のステ
ップ:細胞クローンを単離して抗体を産生するステップ、抗体産生細胞の得られたライブ
ラリーから抗体陽性細胞を選択するステップ、および親和性による精製によって抗体陽性
細胞の上清から得た抗体を精製するステップによって、特発性肺胞タンパク症患者から得
た血液から誘導した。
特発性肺胞タンパク症(IPAP)に罹患し血清中に高レベルの抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体を有する患者の血液から、B−リンパ球を単離する。次いで、B−リンパ
球はその増殖を誘導する。その増殖を誘導するための方法はよく知られている。例として
、癌の誘導因子、「エプスタインバーウイルス」(本明細書では以後EBVとして記載す
る)を、誘導型増殖のための形質転換法(D.Kozborら)において施用する。より
具体的には、B−リンパ球にEBVを感染させ、その増殖を誘導する。増殖した細胞は、
抗体産生細胞のライブラリーに維持する。
2)抗体産生細胞のライブラリーからのモノクローナル抗体の単離
モノクローナル抗体を産生する際に一般的に施用される周知の方法を使用して、モノク
ローナル細胞を誘導増殖した細胞から選択する。
抗体産生細胞のライブラリーから、リンパ球を選択してhGM−CSFに結合する抗体
を産生する。より具体的には、hGM−CSFに結合する抗体を産生する細胞集団(クロ
ーン)を限界希釈法によって選択する。hGM−CSFおよびhGM−CSFに結合する
分画の検出用に標識したマウス抗hIgG抗体を使用する、ELISAを利用することが
好ましい。望ましい抗体のみを産生する細胞集団(クローン)は、選択した抗体陽性細胞
を培養しそれらを繰り返しスクリーニングすることによって得る。「抗体産生細胞クロー
ンを単離する」までのステップは、図1中に示すフローチャート中に例示する。
3)タンパク質Aまたはタンパク質Gを使用する親和性による精製
抗hGM−CSFモノクローナル抗体を精製するとき、ローラーボトル、2リットルの
スピナーフラスコ、または他の培養系中で選択した不死化細胞を培養することができる。
上清を濾過し濃縮する。次いで、タンパク質A−セファロースまたはタンパク質G−セフ
ァロースなど(New Jersey、Piscataway、Pharmacia C
orp.)を用いた親和性クロマトグラフィーによってタンパク質を精製する。PBSと
バッファー溶液の交換後、タンパク質の濃度を280nmでのOD、または好ましくは比
濁分析によって測定する。抗体アイソタイプは、アイソタイプ抗原に対して抗原特異的な
方法によって調べる。
球から産生される完全ヒト抗体であり、したがって抗hGM−CSFモノクローナル抗体
は、抗体に対する免疫反応をあまり示さない。抗体産生細胞がクローニングされる一方で
、B−リンパ球はEBウイルスによって感染され、EBウイルスの活性によりその増殖が
誘導される。したがって、このようなEBウイルスの活性の適用によって、抗体産生細胞
がクローニングされることを特徴とする。EBウイルスの方法には、ヒト身体中での天然
抗体の産生、および高親和性を有する抗体の入手において利点がある。例えば、抗hGM
−CSFモノクローナル抗体の親和性は、人為的に免疫処置したマウスによって産生され
る抗体の10〜100倍高い。ライブラリーはEBウイルス感染によって増殖した一群の
B−リンパ球を含む。ライブラリーから特異的抗体産生細胞クローンを単離して、ヒト抗
体を得ることができる。
前述のように、本発明の範囲から逸脱せずに当技術分野内で、記載する特徴を置換また
は変換することができる。本発明において、核酸、ベクターおよび宿主細胞は、組換え抗
体またはその抗原結合部分を発現することができる。これらも本発明中に含まれる。
の重鎖変種および軽鎖変種である。これらの表は、EV1018の重鎖および軽鎖に関す
る変種ならびにEV1019の重鎖および軽鎖に関する変種をそれぞれ与え、EV101
8とEV1019のそれぞれに関する重鎖と軽鎖の全ての考えられる組合せの同定を可能
にする。当業者は、当技術分野で知られている方法および本明細書に提供する情報を使用
して、任意の組合せを生成することができる。
生するためのプロセス(方法)を本明細書に開示する。典型的には、抗hGM−CSFモ
ノクローナル抗体またはその抗原結合断片を産生するための方法は、重鎖および軽鎖また
はFab領域からなる免疫グロブリンをコードするDNAから本質的になるDNAを入手
または生成すること、それが適切なプロモーターと作用可能に連結するような形式で複製
可能な発現ベクター中に生成したDNAを挿入し、それによって適切なプロモーターと作
用可能に連結したDNAを含むベクターを生成すること、ベクターを宿主細胞中に導入し
、それによってベクターを含有する宿主細胞を生成すること、DNAの発現および(1つ
または複数の)コードペプチドおよび抗hGM−CSFモノクローナル抗体または抗原結
合断片の生成に適した条件下で宿主細胞を培養することを含む。生成する抗hGM−CS
Fモノクローナル抗体または抗原結合断片は、当技術分野で知られている方法によって、
宿主細胞または宿主細胞培養物から回収することができる。
およびVH−CDR3、およびVL−CDR1、VL−CDR2およびVL−CDR3を生成
することを含む。方法は、VH−CDR1、VH−CDR2、VH−CDR3、VL−CDR
1、VL−CDR2およびVL−CDR3をコードするDNAを適切な宿主細胞中に導入し
、生成した宿主細胞(VH−CDR1、VH−CDR2、VH−CDR3、VL−CDR1、
VL−CDR2、VL−CDR3をコードするDNAを含有する宿主細胞)を、DNAの発
現(コードペプチドの生成)、および抗hGM−CSFモノクローナル抗体または抗原結
合断片の形成/構築に適した条件下で維持し、それによって抗hGM−CSFモノクロー
ナル抗体または抗原結合断片を生成すること含む。具体的な実施形態では、抗hGM−C
SFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、(a)(i)X1がYまたはHであ
り、X2がGまたはAであるコンセンサスVH−CDR1含有配列FTFSX1X2MH(配
列番号314)、(ii)各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X3がLまたはV
であり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がRまたはKであり、X7
がFまたはYであり、X8がRまたはKであるコンセンサスVH−CDR2含有配列X3X4
X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G(配列番号315)、および(iii)各Xnは
独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたはVであり、X10がAまたはGである
コンセンサスVH−CDR3含有配列EXnX9GX10XnXnDXn(配列番号316)を含
む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および(b)(i)各Xnが独立して任
意の天然アミノ酸であり、X11がHまたはYであるコンセンサスVL−CDR1含有配列
XnGNXnXnNIGSX11AVG(配列番号317)、(ii)X12がRまたはKであ
り、X13がAまたはPであるコンセンサスVL−CDR2含有配列GX12SPX13SG(
配列番号318)、および(iii)X14がRまたはSであり、X15がVまたはLである
コンセンサスVL−CDR3含有配列STWDSX14LSAVX15(配列番号319)を
含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分を含み、抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体または生成する抗原結合断片はhGM−CSFに結合する。VH−CDR
1、VH−CDR2、VH−CDR3、VL−CDR1、VL−CDR2およびVL−CDR
3をコードするDNAは、1つまたは多数の単位であってよい(例えば、VH/VL成分の
全てが1つのDNAによってコードされる可能性があり、一部または全ての成分は別個の
DNAによってコードされる可能性がある)。
鎖をコードすることができる。完全な重鎖は配列番号10〜33、38〜80および16
0〜183;222〜245、320および322からなる群から選択することができ、
完全な軽鎖は配列番号34〜37、202〜221、321および323からなる群から
選択することができる。一実施形態では、完全な重鎖は配列番号10〜33、38〜80
および160〜183;222〜245、320および322からなる群から選択され、
完全な軽鎖は配列番号34〜37、202〜221、321および323からなる群から
選択される。
ことをさらに含むことができる。
たはVH−CDR3をコードするDNAを含むベクターである。VH−CDR1はSYGM
H(配列番号4)またはSHAMH(配列番号333)であり、VH−CDR2はLTY
HHGNRKFYADSVRG(配列番号5)またはVIWHDGSKKYYADSVK
G(配列番号334)であり、VH−CDR3はESMGAINDN(配列番号6)また
はEWVGGTCDS(配列番号335)である。
ードするDNAを含むベクターであり、VL−CDR1はIGNNNNIGSHAVG(
配列番号7)またはSGNSSNIGSYAVG(配列番号330)であり、VL−CD
R2はGRSPPS(配列番号8)またはGKSPAS(配列番号331)であり、VL
−CDR3はSTWDSSLSAVV(配列番号9)またはSTWDSRLSAVL(配
列番号332)である。
例えば、重鎖および軽鎖のリーダー配列はタンパク質成熟プロセス中に切断される。切
断されたリーダー配列は、最終的な抗体の性質に対して全く影響がない。欠失した配列を
補うために、連結またはPCR増幅法においてクローニングcDNAを合成オリゴヌクレ
オチドと共に組み込む。用語「リーダー配列」および「シグナル配列」は本明細書中で互
換的に使用する。
別のプロセスでは、一対の短い重複オリゴヌクレオチドを用いて完全可変領域を合成し
、次いで生成したオリゴヌクレオチドは、可変領域の人為的クローンが完全に得られるよ
うにPCR増幅法中で増幅する。
とができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードする単
離されたデオキシリボ核酸(DNA)に関するものであり、この単離されたDNAは、配
列番号4〜9からなる群から選択される少なくとも1つを含むアミノ酸配列をコードする
ヌクレオチド配列を含む。本発明は、ヌクレオチド配列が配列番号330〜335からな
る群から選択される少なくとも1つを含むアミノ酸配列をコードする単離されたDNAも
含む。
理活性を中和することができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合
断片をコードするとき、以下の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合
断片も、本発明中に組み込まれる:
厳密な条件下で前に記載したDNAとハイブリダイズすることができる単離されたDN
A。
以下のベクターおよび宿主細胞も本発明中に組み込まれる:
1)単離されたDNAを組み込んだベクター
2)組換え発現ベクターを組み込んだ宿主細胞。
さらに、ファージ表面上で組換え抗体を発現させるための遺伝子工学技法を利用する近
年開発されたファージディスプレイ法を使用して、ファージ融合タンパク質としてVHお
よびVL遺伝子を人為的にシャッフリングすることにより調製した、多様化scFv(可
変領域の単鎖断片)抗体を発現させることによって特異的抗体を得ることもできる。
切断型のDNAによってコードされる断片の組換え発現、または抗体アミノ酸鎖のタンパ
ク質分解によって得ることができ、この場合当業者は、どの断片が抗原結合機能または中
和活性を維持したかを決定するために、標準的な生物学的アッセイ、例えば本明細書に記
載のアッセイを適用する。
本発明は、表Aに概要する通り、EV1018抗体それ自体およびEV1018抗体の
数々の変形(例えば、変種)を提供するものである。ある実施形態において、重鎖は、野
生型重鎖配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態におい
て、軽鎖は、野生型EV1018軽鎖配列に対する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む
。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖は各々、1つまたは複数のアミノ酸置換
を含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖、EV1018−
wt−オリジナル(配列番号34)、および以下の重鎖変種:EV1018(配列番号1
0)、EV1018−wt−IgG1KO(配列番号11)、EV1018−T97A−
IgG1KO(配列番号12)、EV1018−T97V−IgG1KO(配列番号13
)、EV1018−N95D−IgG1KO(配列番号14)、EV1018−N95E
IgG1KO(配列番号15)、EV1018−N95K IgG1KO(配列番号1
6)、EV1018−N95Q IgG1KO(配列番号17)、EV1018−N93
Q−N95T IgG1KO(配列番号18)、EV1018−wt IgG1−BI(
配列番号19)、EV1018−T97A IgG1−BI(配列番号20)、EV10
18−T97V IgG1−BI(配列番号21)、EV1018−N95D IgG1
−BI(配列番号22)、EV1018−N95E IgG1−BI(配列番号23)、
EV1018−N95K IgG1−BI(配列番号24)、EV1018−N95Q
IgG1−BI(配列番号25)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−BI
(配列番号26)、EV1018−T97A IgG1−オリジナル−定常(配列番号2
7)、EV1018−T97V IgG1−オリジナル−定常(配列番号28)、EV1
018−N95D IgG1−オリジナル−定常(配列番号29)、EV1018−N9
5E IgG1−オリジナル−定常(配列番号30)、EV1018−N95K IgG
1−オリジナル−定常(配列番号31)、EV1018−N95Q IgG1−オリジナ
ル−定常(配列番号32)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−オリジナル
−定常(配列番号33)、EV1018−wt−IgG1−KO−QVQL(配列番号3
8)、EV1018−T97A−IgG1−KO−QVQL(配列番号39)、EV10
18−T97V−IgG1−KO−QVQL(配列番号40)、EV1018−N95D
−IgG1−KO−QVQL(配列番号41)、EV1018−N95E IgG1−K
O−QVQL(配列番号42)、EV1018−N95K IgG1−KO−QVQL(
配列番号43)、EV1018−N95Q IgG1−KO−QVQL(配列番号44)
、EV1018−N93Q−N95T IgG1−KO−QVQL(配列番号45)、E
V1018−wt IgG1−QVQL−BI(配列番号46)、EV1018−T97
A IgG1−QVQL−BI(配列番号47)、EV1018−T97V IgG1−
QVQL−BI(配列番号48)、EV1018−N95D IgG1−QVQL−BI
(配列番号49)、EV1018−N95E IgG1−QVQL−BI(配列番号50
)、EV1018−N95K IgG1−QVQL−BI(配列番号51)、EV101
8−N95Q IgG1−QVQL−BI(配列番号52)、EV1018−N93Q−
N95T IgG1−QVQL−BI(配列番号53)、EV1018−IgG2(配列
番号54)、EV1018−wt−IgG2(配列番号55)、EV1018−T97A
−IgG2(配列番号56)、EV1018−T97V−IgG2(配列番号57)、E
V1018−N95D−IgG2(配列番号58)、EV1018−N95E−IgG2
(配列番号59)、EV1018−N95K−IgG2(配列番号60)、EV1018
−N95Q−IgG2(配列番号61)、EV1018−N93Q−N95T−IgG2
(配列番号62)、EV1018−IgG4(配列番号63)、EV1018−wt−I
gG4(配列番号64)、EV1018−T97A−IgG4(配列番号65)、EV1
018−T97V−IgG4(配列番号66)、EV1018−N95D−IgG4(配
列番号67)、EV1018−N95E−IgG4(配列番号68)、EV1018−N
95K−IgG4(配列番号69)、EV1018−N95Q−IgG4(配列番号70
)、EV1018−N93Q−N95T−IgG4(配列番号71)、EV1018−I
gG4−SP(配列番号72)、EV1018−wt−IgG4−SP(配列番号73)
、EV1018−T97A−IgG4−SP(配列番号74)、EV1018−T97V
−IgG4−SP(配列番号75)、EV1018−N95D−IgG4−SP(配列番
号76)、EV1018−N95E−IgG4−SP(配列番号77)、EV1018−
N95K−IgG4−SP(配列番号78)、EV1018−N95Q−IgG4−SP
(配列番号79)およびEV1018−N93Q−N95T−IgG4−SP(配列番号
80)の1つを含む。
wt−BI(配列番号35)、および以下の重鎖変種:EV1018(配列番号10)、
EV1018−wt−IgG1KO(配列番号11)、EV1018−T97A−IgG
1KO(配列番号12)、EV1018−T97V−IgG1KO(配列番号13)、E
V1018−N95D−IgG1KO(配列番号14)、EV1018−N95E Ig
G1KO(配列番号15)、EV1018−N95K IgG1KO(配列番号16)、
EV1018−N95Q IgG1KO(配列番号17)、EV1018−N93Q−N
95T IgG1KO(配列番号18)、EV1018−wt IgG1−BI(配列番
号19)、EV1018−T97A IgG1−BI(配列番号20)、EV1018−
T97V IgG1−BI(配列番号21)、EV1018−N95D IgG1−BI
(配列番号22)、EV1018−N95E IgG1−BI(配列番号23)、EV1
018−N95K IgG1−BI(配列番号24)、EV1018−N95Q IgG
1−BI(配列番号25)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−BI(配列
番号26)、EV1018−T97A IgG1−オリジナル−定常(配列番号27)、
EV1018−T97V IgG1−オリジナル−定常(配列番号28)、EV1018
−N95D IgG1−オリジナル−定常(配列番号29)、EV1018−N95E
IgG1−オリジナル−定常(配列番号30)、EV1018−N95K IgG1−オ
リジナル−定常(配列番号31)、EV1018−N95Q IgG1−オリジナル−定
常(配列番号32)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−オリジナル−定常
(配列番号33)、EV1018−wt−IgG1−KO−QVQL(配列番号38)、
EV1018−T97A−IgG1−KO−QVQL(配列番号39)、EV1018−
T97V−IgG1−KO−QVQL(配列番号40)、EV1018−N95D−Ig
G1−KO−QVQL(配列番号41)、EV1018−N95E IgG1−KO−Q
VQL(配列番号42)、EV1018−N95K IgG1−KO−QVQL(配列番
号43)、EV1018−N95Q IgG1−KO−QVQL(配列番号44)、EV
1018−N93Q−N95T IgG1−KO−QVQL(配列番号45)、EV10
18−wt IgG1−QVQL−BI(配列番号46)、EV1018−T97A I
gG1−QVQL−BI(配列番号47)、EV1018−T97V IgG1−QVQ
L−BI(配列番号48)、EV1018−N95D IgG1−QVQL−BI(配列
番号49)、EV1018−N95E IgG1−QVQL−BI(配列番号50)、E
V1018−N95K IgG1−QVQL−BI(配列番号51)、EV1018−N
95Q IgG1−QVQL−BI(配列番号52)、EV1018−N93Q−N95
T IgG1−QVQL−BI(配列番号53)、EV1018−IgG2(配列番号5
4)、EV1018−wt−IgG2(配列番号55)、EV1018−T97A−Ig
G2(配列番号56)、EV1018−T97V−IgG2(配列番号57)、EV10
18−N95D−IgG2(配列番号58)、EV1018−N95E−IgG2(配列
番号59)、EV1018−N95K−IgG2(配列番号60)、EV1018−N9
5Q−IgG2(配列番号61)、EV1018−N93Q−N95T−IgG2(配列
番号62)、EV1018−IgG4(配列番号63)、EV1018−wt−IgG4
(配列番号64)、EV1018−T97A−IgG4(配列番号65)、EV1018
−T97V−IgG4(配列番号66)、EV1018−N95D−IgG4(配列番号
67)、EV1018−N95E−IgG4(配列番号68)、EV1018−N95K
−IgG4(配列番号69)、EV1018−N95Q−IgG4(配列番号70)、E
V1018−N93Q−N95T−IgG4(配列番号71)、EV1018−IgG4
−SP(配列番号72)、EV1018−wt−IgG4−SP(配列番号73)、EV
1018−T97A−IgG4−SP(配列番号74)、EV1018−T97V−Ig
G4−SP(配列番号75)、EV1018−N95D−IgG4−SP(配列番号76
)、EV1018−N95E−IgG4−SP(配列番号77)、EV1018−N95
K−IgG4−SP(配列番号78)、EV1018−N95Q−IgG4−SP(配列
番号79)およびEV1018−N93Q−N95T−IgG4−SP(配列番号80)
の1つを含む。
wt−B12(G1)(配列番号36)、および以下の重鎖変種:EV1018(配列番
号10)、EV1018−wt−IgG1KO(配列番号11)、EV1018−T97
A−IgG1KO(配列番号12)、EV1018−T97V−IgG1KO(配列番号
13)、EV1018−N95D−IgG1KO(配列番号14)、EV1018−N9
5E IgG1KO(配列番号15)、EV1018−N95K IgG1KO(配列番
号16)、EV1018−N95Q IgG1KO(配列番号17)、EV1018−N
93Q−N95T IgG1KO(配列番号18)、EV1018−wt IgG1−B
I(配列番号19)、EV1018−T97A IgG1−BI(配列番号20)、EV
1018−T97V IgG1−BI(配列番号21)、EV1018−N95D Ig
G1−BI(配列番号22)、EV1018−N95E IgG1−BI(配列番号23
)、EV1018−N95K IgG1−BI(配列番号24)、EV1018−N95
Q IgG1−BI(配列番号25)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−
BI(配列番号26)、EV1018−T97A IgG1−オリジナル−定常(配列番
号27)、EV1018−T97V IgG1−オリジナル−定常(配列番号28)、E
V1018−N95D IgG1−オリジナル−定常(配列番号29)、EV1018−
N95E IgG1−オリジナル−定常(配列番号30)、EV1018−N95K I
gG1−オリジナル−定常(配列番号31)、EV1018−N95Q IgG1−オリ
ジナル−定常(配列番号32)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−オリジ
ナル−定常(配列番号33)、EV1018−wt−IgG1−KO−QVQL(配列番
号38)、EV1018−T97A−IgG1−KO−QVQL(配列番号39)、EV
1018−T97V−IgG1−KO−QVQL(配列番号40)、EV1018−N9
5D−IgG1−KO−QVQL(配列番号41)、EV1018−N95E IgG1
−KO−QVQL(配列番号42)、EV1018−N95K IgG1−KO−QVQ
L(配列番号43)、EV1018−N95Q IgG1−KO−QVQL(配列番号4
4)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−KO−QVQL(配列番号45)
、EV1018−wt IgG1−QVQL−BI(配列番号46)、EV1018−T
97A IgG1−QVQL−BI(配列番号47)、EV1018−T97V IgG
1−QVQL−BI(配列番号48)、EV1018−N95D IgG1−QVQL−
BI(配列番号49)、EV1018−N95E IgG1−QVQL−BI(配列番号
50)、EV1018−N95K IgG1−QVQL−BI(配列番号51)、EV1
018−N95Q IgG1−QVQL−BI(配列番号52)、EV1018−N93
Q−N95T IgG1−QVQL−BI(配列番号53)、EV1018−IgG2(
配列番号54)、EV1018−wt−IgG2(配列番号55)、EV1018−T9
7A−IgG2(配列番号56)、EV1018−T97V−IgG2(配列番号57)
、EV1018−N95D−IgG2(配列番号58)、EV1018−N95E−Ig
G2(配列番号59)、EV1018−N95K−IgG2(配列番号60)、EV10
18−N95Q−IgG2(配列番号61)、EV1018−N93Q−N95T−Ig
G2(配列番号62)、EV1018−IgG4(配列番号63)、EV1018−wt
−IgG4(配列番号64)、EV1018−T97A−IgG4(配列番号65)、E
V1018−T97V−IgG4(配列番号66)、EV1018−N95D−IgG4
(配列番号67)、EV1018−N95E−IgG4(配列番号68)、EV1018
−N95K−IgG4(配列番号69)、EV1018−N95Q−IgG4(配列番号
70)、EV1018−N93Q−N95T−IgG4(配列番号71)、EV1018
−IgG4−SP(配列番号72)、EV1018−wt−IgG4−SP(配列番号7
3)、EV1018−T97A−IgG4−SP(配列番号74)、EV1018−T9
7V−IgG4−SP(配列番号75)、EV1018−N95D−IgG4−SP(配
列番号76)、EV1018−N95E−IgG4−SP(配列番号77)、EV101
8−N95K−IgG4−SP(配列番号78)、EV1018−N95Q−IgG4−
SP(配列番号79)およびEV1018−N93Q−N95T−IgG4−SP(配列
番号80)の1つを含む。
wt−オリジナル−定常(配列番号37)、および以下の重鎖変種:EV1018(配列
番号10)、EV1018−wt−IgG1KO(配列番号11)、EV1018−T9
7A−IgG1KO(配列番号12)、EV1018−T97V−IgG1KO(配列番
号13)、EV1018−N95D−IgG1KO(配列番号14)、EV1018−N
95E IgG1KO(配列番号15)、EV1018−N95K IgG1KO(配列
番号16)、EV1018−N95Q IgG1KO(配列番号17)、EV1018−
N93Q−N95T IgG1KO(配列番号18)、EV1018−wt IgG1−
BI(配列番号19)、EV1018−T97A IgG1−BI(配列番号20)、E
V1018−T97V IgG1−BI(配列番号21)、EV1018−N95D I
gG1−BI(配列番号22)、EV1018−N95E IgG1−BI(配列番号2
3)、EV1018−N95K IgG1−BI(配列番号24)、EV1018−N9
5Q IgG1−BI(配列番号25)、EV1018−N93Q−N95T IgG1
−BI(配列番号26)、EV1018−T97A IgG1−オリジナル−定常(配列
番号27)、EV1018−T97V IgG1−オリジナル−定常(配列番号28)、
EV1018−N95D IgG1−オリジナル−定常(配列番号29)、EV1018
−N95E IgG1−オリジナル−定常(配列番号30)、EV1018−N95K
IgG1−オリジナル−定常(配列番号31)、EV1018−N95Q IgG1−オ
リジナル−定常(配列番号32)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−オリ
ジナル−定常(配列番号33)、EV1018−wt−IgG1−KO−QVQL(配列
番号38)、EV1018−T97A−IgG1−KO−QVQL(配列番号39)、E
V1018−T97V−IgG1−KO−QVQL(配列番号40)、EV1018−N
95D−IgG1−KO−QVQL(配列番号41)、EV1018−N95E IgG
1−KO−QVQL(配列番号42)、EV1018−N95K IgG1−KO−QV
QL(配列番号43)、EV1018−N95Q IgG1−KO−QVQL(配列番号
44)、EV1018−N93Q−N95T IgG1−KO−QVQL(配列番号45
)、EV1018−wt IgG1−QVQL−BI(配列番号46)、EV1018−
T97A IgG1−QVQL−BI(配列番号47)、EV1018−T97V Ig
G1−QVQL−BI(配列番号48)、EV1018−N95D IgG1−QVQL
−BI(配列番号49)、EV1018−N95E IgG1−QVQL−BI(配列番
号50)、EV1018−N95K IgG1−QVQL−BI(配列番号51)、EV
1018−N95Q IgG1−QVQL−BI(配列番号52)、EV1018−N9
3Q−N95T IgG1−QVQL−BI(配列番号53)、EV1018−IgG2
(配列番号54)、EV1018−wt−IgG2(配列番号55)、EV1018−T
97A−IgG2(配列番号56)、EV1018−T97V−IgG2(配列番号57
)、EV1018−N95D−IgG2(配列番号58)、EV1018−N95E−I
gG2(配列番号59)、EV1018−N95K−IgG2(配列番号60)、EV1
018−N95Q−IgG2(配列番号61)、EV1018−N93Q−N95T−I
gG2(配列番号62)、EV1018−IgG4(配列番号63)、EV1018−w
t−IgG4(配列番号64)、EV1018−T97A−IgG4(配列番号65)、
EV1018−T97V−IgG4(配列番号66)、EV1018−N95D−IgG
4(配列番号67)、EV1018−N95E−IgG4(配列番号68)、EV101
8−N95K−IgG4(配列番号69)、EV1018−N95Q−IgG4(配列番
号70)、EV1018−N93Q−N95T−IgG4(配列番号71)、EV101
8−IgG4−SP(配列番号72)、EV1018−wt−IgG4−SP(配列番号
73)、EV1018−T97A−IgG4−SP(配列番号74)、EV1018−T
97V−IgG4−SP(配列番号75)、EV1018−N95D−IgG4−SP(
配列番号76)、EV1018−N95E−IgG4−SP(配列番号77)、EV10
18−N95K−IgG4−SP(配列番号78)、EV1018−N95Q−IgG4
−SP(配列番号79)およびEV1018−N93Q−N95T−IgG4−SP(配
列番号80)の1つを含む。
の多数を提供する。ある実施形態において、重鎖は、野生型重鎖配列に対して1つまたは
複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖は、野生型EV1019
軽鎖配列に対して1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、
重鎖および軽鎖は各々、1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。
019(配列番号160)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列番号202)
、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−BI2(配列番
号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、EV1019
−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番号207)、
EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−BI2(配列番
号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−N25T−B
I2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、EV1019−
N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号214)、E
V1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27N(配列番号
216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV1019−S27
G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219)、EV10
19−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2(配列番号2
21)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−wt−IgG1−BI(配列番号161)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−wt−IgG1KO(配列番号162)、およびEV1019−wt−オリジナ
ル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−
wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号2
05)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2
(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N2
5G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1
019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号21
2)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(
配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019
−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、
EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番
号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A
−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105G(配列番号163)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105G−IgG1−BI(配列番号164)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105G−IgG1KO(配列番号165)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105S(配列番号166)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105S−IgG1−BI(配列番号167)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105S−IgG1KO(配列番号168)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105A(配列番号169)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105A−IgG1−BI(配列番号170)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105A−IgG1KO(配列番号171)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105Q(配列番号172)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105Q−IgG1−BI(配列番号173)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105Q−IgG1KO(配列番号174)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105T(配列番号175)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105T−IgG1−BI(配列番号176)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105T−IgG1KO(配列番号177)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105M(配列番号178)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105M−IgG1−BI(配列番号179)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105M−IgG1KO(配列番号180)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105L(配列番号181)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列
番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−B
I2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、
EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番
号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−B
I2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−
N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、E
V1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号
214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27
N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV10
19−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219
)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2
(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105L−IgG1−BI(配列番号182)、およびEV1019−wt−
オリジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1
019−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配
列番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S
−BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV101
9−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)
、EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列
番号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N
25Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV
1019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号2
17)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2
(配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−
S27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105L−IgG1KO(配列番号183)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−IgG2(配列番号222)、およびEV1019−wt−オリジナル(配列番
号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt−BI
2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205)、E
V1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配列番号
207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G−BI
2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1019−N
25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)、EV
1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列番号2
14)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S27N
(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV101
9−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号219)
、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−BI2(
配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−wt−IgG4(配列番号223)、およびEV1019−wt−オリジナル(
配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−wt
−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号205
)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2(配
列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N25G
−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV101
9−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号212)
、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(配列
番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019−S
27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、EV
1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番号2
19)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A−B
I2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−wt−IgG4SP(配列番号224)、およびEV1019−wt−オリジナ
ル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019−
wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号2
05)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI2
(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N2
5G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV1
019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号21
2)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q(
配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1019
−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)、
EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列番
号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27A
−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105G−IgG2(配列番号225)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105G−IgG4(配列番号226)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105G−IgG4SP(配列番号227)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105S−IgG2(配列番号228)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105S−IgG4(配列番号229)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105S−IgG4SP(配列番号230)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105A−IgG2(配列番号231)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105A−IgG4(配列番号232)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105A−IgG4SP(配列番号233)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105Q−IgG2(配列番号234)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105Q−IgG4(配列番号235)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105Q−IgG4SP(配列番号236)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105T−IgG2(配列番号237)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105T−IgG4(配列番号238)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105T−IgG4SP(配列番号239)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105M−IgG2(配列番号240)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105M−IgG4(配列番号241)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105M−IgG4SP(配列番号242)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105L−IgG2(配列番号243)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105L−IgG4(配列番号244)、およびEV1019−wt−オリジ
ナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV1019
−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列番号
205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−BI
2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019−N
25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、EV
1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番号2
12)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N25Q
(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV101
9−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号217)
、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(配列
番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S27
A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
019−C105L−IgG4SP(配列番号245)、およびEV1019−wt−オ
リジナル(配列番号202)、EV1019−wt−BI(配列番号203)、EV10
19−wt−BI2(配列番号204)、EV1019−wt−オリジナル−定常(配列
番号205)、EV1019−N25S(配列番号206)、EV1019−N25S−
BI2(配列番号207)、EV1019−N25G(配列番号208)、EV1019
−N25G−BI2(配列番号209)、EV1019−N25T(配列番号210)、
EV1019−N25T−BI2(配列番号211)、EV1019−N25R(配列番
号212)、EV1019−N25R−BI2(配列番号213)、EV1019−N2
5Q(配列番号214)、EV1019−N25Q−BI2(配列番号215)、EV1
019−S27N(配列番号216)、EV1019−S27N−BI2(配列番号21
7)、EV1019−S27G(配列番号218)、EV1019−S27G−BI2(
配列番号219)、EV1019−S27A(配列番号220)およびEV1019−S
27A−BI2(配列番号221)からなる群から選択される軽鎖を含む。
断片を産生してもよい。同じまたは同等の抗原結合性親和性を保持するこのような組合せ
は、単鎖可変断片(scFv)などの抗原結合断片の様々なバージョンを生成するのに有
用である。scFvは、短い(通常、セリン、グリシン)リンカーで一緒に連結している
免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の可変領域の融合であり、当技術分野ではよく知られて
いる。
したがって、EV1018重鎖の可変領域を、EV1018軽鎖の可変領域と組み合わ
せてもよい。いくつかの実施形態において、重鎖および/または軽鎖の可変領域は、鎖の
野生型配列に比べて1つまたは複数のアミノ酸の変化を含む変種であってよい。同様に、
EV1019重鎖の可変領域をEV1019軽鎖の可変領域と組み合わせてもよい。いく
つかの実施形態において、重鎖および/または軽鎖の可変領域は、鎖の野生型配列に比べ
て1つまたは複数のアミノ酸の変化を含む変種であってよい。
の変種):EV1018−VH(配列番号348)、EV1018−VH−wt(配列番
号349)、EV1018−VH−T97A(配列番号350)、EV1018−VH−
T97V(配列番号351)、EV1018−VH−N95D(配列番号352)、EV
1018−VH−N95E(配列番号353)、EV1018−VH−N95K(配列番
号354)、EV1018−VH−N95Q(配列番号355)、EV1018−VH−
N93Q−N95T(配列番号356)、EV1018−VH−T97A IgG1−オ
リジナル−定常(配列番号357)、EV1018−VH−T97V IgG1−オリジ
ナル−定常(配列番号358)、EV1018−VH−N95D IgG1−オリジナル
−定常(配列番号359)、EV1018−VH−N95E IgG1−オリジナル−定
常(配列番号360)、EV1018−VH−N95K IgG1−オリジナル−定常(
配列番号361)、EV1018−VH−N95Q IgG1−オリジナル−定常(配列
番号362)、およびEV1018−VH−N93Q−N95T IgG1−オリジナル
−定常(配列番号363)のいずれか1つを、軽鎖可変領域EV1018−VL−wt−
オリジナル(配列番号364)と組み合わせて、hGM−CSFに結合する抗原結合断片
を形成してもよい。
の変種):EV1018−VH(配列番号348)、EV1018−VH−wt(配列番
号349)、EV1018−VH−T97A(配列番号350)、EV1018−VH−
T97V(配列番号351)、EV1018−VH−N95D(配列番号352)、EV
1018−VH−N95E(配列番号353)、EV1018−VH−N95K(配列番
号354)、EV1018−VH−N95Q(配列番号355)、EV1018−VH−
N93Q−N95T(配列番号356)、EV1018−VH−T97A IgG1−オ
リジナル−定常(配列番号357)、EV1018−VH−T97V IgG1−オリジ
ナル−定常(配列番号358)、EV1018−VH−N95D IgG1−オリジナル
−定常(配列番号359)、EV1018−VH−N95E IgG1−オリジナル−定
常(配列番号360)、EV1018−VH−N95K IgG1−オリジナル−定常(
配列番号361)、EV1018−VH−N95Q IgG1−オリジナル−定常(配列
番号362)、およびEV1018−VH−N93Q−N95T IgG1−オリジナル
−定常(配列番号363)のいずれか1つを、軽鎖可変領域、EV1018−VL−wt
−BI(配列番号365)と組み合わせて、hGM−CSFに結合する抗原結合断片を形
成してもよい。
、EV1019−VH−wt(配列番号152)、およびEV1019−VL−wt(配
列番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−
N25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)
、EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N2
5G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV10
19−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列
番号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019
−VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号
195)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−B
I−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、
EV1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27
A(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からな
る群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105G(配列番号153)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105S(配列番号154)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105A(配列番号155)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105T(配列番号156)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105M(配列番号157)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105Q(配列番号158)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
019−VH−C105L(配列番号159)、およびEV1019−VL−wt(配列
番号184)、EV1019−VL−BI(配列番号185)、EV1019−VL−N
25S(配列番号186)、EV1019−VL−BI−N25S(配列番号187)、
EV1019−VL−N25G(配列番号188)、EV1019−VL−BI−N25
G(配列番号189)、EV1019−VL−N25T(配列番号190)、EV101
9−VL−BI−N25T(配列番号191)、EV1019−VL−N25R(配列番
号192)、EV1019−VL−BI−N25R(配列番号193)、EV1019−
VL−N25Q(配列番号194)、EV1019−VL−BI−N25Q(配列番号1
95)、EV1019−VL−S27N(配列番号196)、EV1019−VL−BI
−S27N(配列番号197)、EV1019−VL−S27G(配列番号198)、E
V1019−VL−BI−S27G(配列番号199)、EV1019−VL−S27A
(配列番号200)、EV1019−VL−BI−S27A(配列番号201)からなる
群から選択される軽鎖可変領域を含む。
本発明は、全長の抗hGM−CSF抗体もしくはその抗原結合部分、または抗hGM−
CSF抗体の部分の、2つ以上の種類を同時に投与する場合、それらを含む。したがって
、hGM−CSFを認識する2重特異性抗体および多特異性抗体も本発明に含まれる。
抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の変形を上記の記載にお
いて説明してあるが、記載した特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく当技術分野で
は置き換えられ、または変換されてよい。
(I)全長の抗体、およびその抗原結合部分
(II)抗体の部分、ならびに
(III)組換えのヒトモノクローナル抗体、モノクローナル抗体(キメラ抗体および
ヒト化抗体を含む)、またはhGM−CSFに特異的に結合することができ、その生理活
性を中和することができるその抗原結合部分(組換えのヒトモノクローナル抗体は、可変
領域およびCDRを表す、配列番号4〜9および330〜335、配列番号364および
365、ならびに配列番号348〜363、配列番号184〜201、および配列番号1
52〜159のアミノ酸配列に基づいてあらゆるよく知られている技術によって得られる
)。
上記の方法によって生成した特異的な抗体またはその抗原結合部分が、本明細書に記載
する配列番号4〜9、または330〜335からなる各群から選択される少なくとも1つ
のアミノ酸配列に基づいて適用される場合、抗体またはその抗原結合部分も本発明に組み
入れられる。
以下に提供する表は、それぞれEV1018抗体およびEV1019抗体に対する有用
な抗体鎖および断片のリストを提供する。
表A:EV1018抗体に対する重鎖および軽鎖の変種および可変領域のリスト
以下の実施形態において、本発明をより詳しく記載する。実施形態の記載は特許請求の
範囲作成要項により知られている方法で構成される。なぜなら、本特許出願によって付与
される保護範囲が導かれ得る教示を明細書において例示するのに有用であると思われるか
らである。
項目1. 一実施形態は、hGM−CSF(配列番号1)中のELYK(配列番号2)お
よびTMMASHYKQH(配列番号3)を認識する、単離された抗hGM−CSFモノ
クローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目2. 別の実施形態は、
(a)コンセンサスVH−CDR1含有配列、コンセンサスVH−CDR2含有配列およ
びコンセンサスVH−CDR3含有配列を含む重鎖であって、
(i)前記コンセンサスVH−CDR1含有配列がFTFSX1X2MH(配列番号3
14)であり、式中、X1がYまたはHであり、X2がGまたはAであり、
(ii)前記コンセンサスVH−CDR2含有配列がX3X4X5HXnGXnX6KX7Y
ADSVX8G(配列番号315)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸で
あり、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6が
RまたはKであり、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであり、
(iii)前記コンセンサスVH−CDR3含有配列がEXnX9GX10XnXnDXn(
配列番号316)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMま
たはVであり、X10がAまたはGである重鎖、および
(b)コンセンサスVL−CDR1含有配列、コンセンサスVL−CDR2含有配列およ
びコンセンサスVL−CDR3含有配列を含む軽鎖であって、
(i)前記コンセンサスVL−CDR1含有配列がXnGNXnXnNIGSX11AVG
(配列番号317)であり、式中、各Xnは独立して任意の天然アミノ酸であり、X11が
HまたはYであり、
(ii)前記コンセンサスVL−CDR2含有配列がGX12SPX13SG(配列番号
318)であり、式中、X12がRまたはKであり、X13がAまたはPであり、
(iii)前記コンセンサスVL−CDR3含有配列がSTWDSX14LSAVX15
(配列番号319)であり、式中、X14がRまたはSであり、X15がVまたはLである軽
鎖
を含むことを特徴とする、単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗
原結合断片である。他の実施形態では、項目1または項目2の抗体または抗原結合断片は
、hGM−CSFに、好ましくは450pM未満のKDで特異的に結合する。
項目3. 別の実施形態は、項目1または2で挙げた特性に加えて、ヒトGM−CSF
に400pM未満のKDで結合する、項目1または2で開示した抗体またはその抗原結合
断片である。
項目4. 別の実施形態は、KDが160pM未満である、項目3で開示した抗体または
その抗原結合断片である。
項目5. 別の実施形態は、hGM−CSF活性を中和し、したがって、TF−1増殖ア
ッセイにおいてED80で測定すると、抗体またはその抗原結合断片のIC50値が10
0pM未満である、項目1〜4のいずれか1項で開示した抗体またはその抗原結合断片で
ある。
項目6. 別の実施形態は、
IC50値が40pM未満または30pM未満または25pM未満である、項目5で開
示した抗体またはその抗原結合断片である。本発明のさらに好ましい抗体またはその抗原
結合断片のIC50値は、TF−1増殖アッセイにおいてED80で測定すると、20p
M未満、25pM未満、30pM未満または40pM未満である。
項目7. 別の実施形態は、IC50値が20pM未満である、項目5で開示した抗体ま
たはその抗原結合断片である。
項目8. 別の実施形態は、重鎖が、ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ
3)およびガンマ4(γ4)からなる群から選択される、項目1〜7のいずれかで開示した
抗体またはその抗原結合断片である。
項目9. 別の実施形態は、重鎖が、配列番号10〜33、38〜80、160〜183
、222〜244および245からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目1
〜8のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目10. 別の実施形態は、軽鎖がラムダ軽鎖である、項目1〜9にいずれかで開示し
た抗体またはその抗原結合断片である。
項目11. 別の実施形態は、ラムダ軽鎖が、以下のアミノ酸置換:R100GまたはA
153Gの少なくとも1個または両方を含む、項目10で開示した抗体またはその抗原結
合断片である。
項目12. 別の実施形態は、軽鎖が、配列番号34〜37、202〜220および22
1からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目1〜11のいずれかで開示した
抗体またはその抗原結合断片である。
項目13. 別の実施形態は、軽鎖がカッパ軽鎖である、項目1〜9のいずれかで開示し
た抗体またはその抗原結合断片である。
項目14. 別の実施形態は、重鎖が、ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(
γ3)およびガンマ4(γ4)からなる群から選択され、前記軽鎖がラムダ軽鎖である、項
目1〜13のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目15. 別の実施形態は、重鎖が、Q3E、T97A、T97V、N95D、N95
E、N95K、N95Q、N93Q/N95T、K144R、L164AおよびL165
Aからなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目1〜13のいず
れかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目16. 別の実施形態は、VH−CDR1が、アミノ酸配列SYGMH(配列番号4
)またはSHAMH(配列番号333)を含む、項目1〜15のいずれかで開示した抗体
またはその抗原結合断片である。
項目17. 別の実施形態は、VH−CDR2が、アミノ酸配列LTYHHGNRKFY
ADSVRG(配列番号5)またはVIWHDGSKKYYADSVKG(配列番号33
4)を含む、項目1〜16のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目18. 別の実施形態は、VH−CDR3が、アミノ酸配列ESMGAINDN(配
列番号6)またはEWVGGTCDS(配列番号335)を含む、項目1〜17のいずれ
かで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目19. 別の実施形態は、VL−CDR1が、アミノ酸配列IGNNNNIGSHA
VG(配列番号7)またはSGNSSNIGSYAVG(配列番号330)を含む、項目
1〜18のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目20. 別の実施形態は、VL−CDR2が、アミノ酸配列GRSPPS(配列番号
8)またはGKSPAS(配列番号331)を含む、項目1〜19のいずれかで開示した
抗体またはその抗原結合断片である。
項目21. 別の実施形態は、VL−CDR3が、アミノ酸残基STWDSSLSAVV
(配列番号9)またはSTWDSRLSAVL(配列番号332)を含む、項目1〜20
のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目22. 別の実施形態は、6個の異なるCDRを含み、前記6個のCDRの配列が配
列番号4〜9である、単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結
合断片である。他の実施形態では、項目22の抗体または抗原結合断片は、hGM−CS
Fに、好ましくは450pM未満、好ましくは400pMまたは160pMのKDで特異
的に結合する。
項目22A. 別の実施形態は、項目2〜22のいずれかで開示した単離された抗hGM
−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と組み合わせた、項目1で開示した
単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目23. 別の実施形態は、(i)ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ
3)およびガンマ4(γ4)からなる群から選択される重鎖またはその断片、ならびに(i
i)カッパ軽鎖である軽鎖を含む、項目22で開示した抗体またはその抗原結合断片であ
る。
項目24. 別の実施形態は、(i)ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ
3)およびガンマ4(γ4)からなる群から選択される重鎖またはその断片、ならびに(i
i)ラムダ軽鎖である軽鎖を含む、項目22で開示した抗体またはその抗原結合断片であ
る。
項目25. 別の実施形態は、6個の異なるCDRを含み、前記6個のCDRの配列が配
列番号330〜335である、hGM−CSFに特異的に結合する単離された抗hGM−
CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目26. 別の実施形態は、(i)ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ
3)およびガンマ4(γ4)からなる群から選択される重鎖またはその断片、ならびに(i
i)カッパ軽鎖である軽鎖を含む、項目25で開示した抗体またはその抗原結合断片であ
る。
項目27. 別の実施形態は、(i)ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ
3)およびガンマ4(γ4)からなる群から選択される重鎖、ならびに(ii)ラムダ軽鎖
である軽鎖を含む、項目25で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目28. 別の実施形態は、シグナル配列をさらに含む、項目1〜27のいずれかで開
示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目29. 別の実施形態は、シグナル配列が、配列番号324、325および326か
らなる群から選択される、項目28で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目30. 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み
、前記重鎖配列が配列番号10または配列番号11〜33、38〜79および80からな
る群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号34である、単離された抗
hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目31. 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み
、前記重鎖配列が配列番号10または配列番号11〜33、38〜79および80からな
る群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号35である、単離された抗
hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目32. 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み
、前記重鎖配列が配列番号10または配列番号11〜33、38〜79および80からな
る群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号36である、単離された抗
hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目33. 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み
、前記重鎖配列が配列番号10または配列番号11〜33、38〜79および80からな
る群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号37である、単離された抗
hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目34. 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み
、前記重鎖配列が配列番号160または配列番号161〜244および245からなる群
から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号202または配列番号203〜
220および221からなる群から選択されるその変種である、単離された抗hGM−C
SFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目35. 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号152または配列
番号153〜158および159からなる群から選択されるその変種である前記重鎖可変
領域、ならびに軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号184または配列番号185〜2
00および201からなる群から選択されるその変種である前記軽鎖可変領域を含む、単
離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目36. 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号152である、項
目35で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目37. 別の実施形態は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号184である、項
目35で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目38. 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号152であり、軽
鎖可変領域のアミノ酸配列が184である、項目35で開示した抗体またはその抗原結合
断片である。
項目39. 別の実施形態は、抗体がIgG1(λ)クラス(サブクラス)に属する、項
目35〜38のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目40. 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号348または配列
番号349〜362および363からなる群から選択されるその変種である前記重鎖可変
領域、ならびに軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号364または配列番号365であ
る前記軽鎖可変領域を含む、単離された抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその
抗原結合断片である。
項目41. 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号348である、項
目40で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目42. 別の実施形態は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号364である、項
目40で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目43. 別の実施形態は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号365である、項
目40で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目44. 別の実施形態は、抗体がIgG1(λ)クラス(サブクラス)に属する、項
目40〜43のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目45. 別の実施形態は、項目1〜44で開示した抗hGM−CSFモノクローナル
抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸である。
項目46. 別の実施形態は、核酸がDNAである、項目45で開示した核酸である。
項目47. 別の実施形態は、項目46で開示したDNAを含むベクターである。
項目48. 別の実施形態は、前記ベクターが発現ベクターである、項目47で開示した
ベクターを含む宿主細胞である。
項目49. 別の実施形態は、(a)項目1〜44のいずれかで開示した抗体またはその
抗原結合断片、および(b)抗体またはその抗原結合断片を含有する1つまたは複数の容
器を含むキットである。
項目50. 別の実施形態は、医療で使用するための、項目1〜44のいずれかで開示し
た抗体またはその抗原結合断片である。
項目51. 別の実施形態は、項目1〜44のいずれかで開示した抗体またはその抗原結
合断片および薬学的に許容される担体を含む組成物である。
項目52. 別の実施形態は、組成物が、いずれもhGM−CSFに結合する複数の前記
抗体、複数の前記抗原結合断片、または少なくとも1種の前記抗体および少なくとも1種
の前記抗原結合断片を含むように、hGM−CSFに結合する第2の単離された抗体また
はその抗原結合断片をさらに含む、項目51で開示した組成物である。
項目53. 別の実施形態は、前記抗体またはその抗原結合断片の少なくとも1種が、配
列番号10〜80、152〜245、320〜323、348〜364および365から
なる群から選択される配列を有するポリペプチドである、項目52の組成物である。
項目54. 別の実施形態は、項目51〜53のいずれかで開示した組成物および前記組
成物を含有する1つまたは複数の容器を含むキットである。
項目55. 別の実施形態は、
指示書をさらに含む、項目49または項目54で開示したキットである。
項目56. 別の実施形態は、対象におけるhGM−CSFの過剰発現に関連した疾患ま
たは障害を治療するための医薬品を製造または調製するための、項目1〜44および51
〜53のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片または組成物であって、hGM
−CSFに結合し、hGM−CSF活性を中和することができる抗体またはその抗原結合
断片または組成物である。
項目57. 別の実施形態は、疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息
、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白
血病ならびに多発性硬化症からなる群から選択される、項目56で開示した使用である。
項目58. 別の実施形態は、抗体または抗原結合断片が500mgを超えない用量で対
象に投与される、項目56または57で開示した使用である。
項目59. 別の実施形態は、対象におけるhGM−CSFの過剰発現に関連した疾患ま
たは障害を治療するための、項目1〜44および51〜53のいずれかで開示した抗体ま
たはその抗原結合断片または組成物の使用であって、前記抗体またはその抗原結合断片が
hGM−CSFに結合し、hGM−CSF活性を中和することができる使用である。
項目60. 別の実施形態は、疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息
、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白
血病ならびに多発性硬化症からなる群から選択される、項目59で開示した使用である。
項目61. 別の実施形態は、抗体または抗原結合断片が500mgを超えない用量で対
象に投与される、項目59または60で開示した使用である。
項目62. 別の実施形態は、配列番号2および3で開示したポリペプチドにおけるhG
M−CSFのエピトープであって、前記エピトープが項目22または25で開示した抗体
またはその抗原結合断片によって認識され、前記ポリペプチド配列がhGM−CSF(配
列番号1)の不連続部分を表すエピトープである。
項目63. 別の実施形態は、ヒトGM−CSFの不連続な部分であるエピトープであっ
て、ヒトGM−CSF(配列番号1)のアミノ酸残基77〜80およびヒトGM−CSF
(配列番号1)のアミノ酸残基95〜104を含み、配列番号4〜9または配列番号33
0〜335で開示した6個の異なるCDRを含む抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合断片によって認識されるエピトープである。
項目64. 別の実施形態は、hGM−CSFに結合する抗hGM−CSFモノクローナ
ル抗体またはその抗原結合断片を宿主細胞で産生する方法であって、前記抗体またはその
抗原結合断片が少なくともコンセンサスVH−CDR1含有配列、コンセンサスVH−CD
R2含有配列、コンセンサスVH−CDR3含有配列、コンセンサスVL−CDR1含有配
列、コンセンサスVL−CDR2含有配列およびコンセンサスVL−CDR3含有配列を含
み、前記方法が、
(i)少なくとも前記コンセンサスVH−CDR1含有配列、前記コンセンサスVH−C
DR2含有配列、前記コンセンサスVH−CDR3含有配列、前記コンセンサスVL−CD
R1含有配列、前記コンセンサスVL−CDR2含有配列および前記コンセンサスVL−C
DR3含有配列をコードする少なくとも1種のDNA配列を含む宿主細胞を得ることであ
って、
(a)前記コンセンサスVH−CDR1含有配列がFTFSX1X2MH(配列番号3
14)であり、式中、X1がYまたはHであり、X2がGまたはAであり、
(b)前記コンセンサスVH−CDR2含有配列がX3X4X5HXnGXnX6KX7YA
DSVX8G(配列番号315)であり、式中、各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であ
り、X3がLまたはVであり、X4がTまたはIであり、X5がYまたはWであり、X6がR
またはKであり、X7がFまたはYであり、X8がRまたはKであり、
(c)前記コンセンサスVH−CDR3含有配列がEXnX9GX10XnXnDXn(配列
番号316)であり、式中、各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X9がMまたは
Vであり、X10がAまたはGであり、
(d)前記コンセンサスVL−CDR1含有配列がXnGNXnXnNIGSX11AVG
(配列番号317)であり、式中、各Xnが独立して任意の天然アミノ酸であり、X11が
HまたはYであり、
(e)前記コンセンサスVL−CDR2含有配列がGX12SPX13SG(配列番号3
18)であり、式中、X12がRまたはKであり、X13がAまたはPであり、
(f)前記コンセンサスVL−CDR3含有配列がSTWDSX14LSAVX15(配
列番号319)であり、式中、X14がRまたはSであり、X15がVまたはLであること、
および
(ii)宿主細胞をDNAの発現および抗体またはその抗原結合断片の産生に適した条
件下で培養すること
を含む方法である。
項目65. 別の実施形態は、前記少なくとも1種のDNAが重鎖またはその部分および
軽鎖またはその部分をコードし、前記重鎖またはその部分が配列番号10〜33、38〜
80、152〜183、222〜245、348〜362および363からなる群から選
択される配列を有し、前記軽鎖またはその部分が配列番号34〜37、184〜221、
364および365からなる群から選択される配列を有する、項目64で開示した方法で
ある。
項目66. 別の実施形態は、抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含む
、項目64または65で開示した方法である。
項目67. 別の実施形態は、抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担
体を含む組成物を調製することをさらに含む、項目64〜66のいずれかで開示した方法
である。
項目68. 別の実施形態は、VH−CDR1、VH−CDR2およびVH−CDR3をコ
ードするDNA配列を含むベクターであって、
VH−CDR1がSYGMH(配列番号4)またはSHAMH(配列番号333)であ
り、
VH−CDR2がLTYHHGNRKFYADSVRG(配列番号5)またはVIWH
DGSKKYYADSVKG(配列番号334)であり、
VH−CDR3がESMGAINDN(配列番号6)またはEWVGGTCDS(配列
番号335)であるベクターである。
項目69. 別の実施形態は、VL−CDR1、VL−CDR2およびVL−CDR3をコ
ードするDNA配列を含むベクターであって、
VL−CDR1が、IGNNNNIGSHAVG(配列番号7)またはSGNSSNI
GSYAVG(配列番号330)であり、
VL−CDR2が、GRSPPSG(配列番号8)またはGKSPASG(配列番号3
31)であり、
VL−CDR3が、STWDSSLSAVV(配列番号9)またはSTWDSRLSA
VL(配列番号332)であるベクターである。
項目70. 別の実施形態は、
(i)生物学的試料またはペプチドライブラリーを、エピトープを含むプローブと接触
させること、
(ii)前記プローブに特異的に結合する分子を単離すること、および
(iii)前記分子を同定すること
を含む、項目62または63で開示したエピトープに結合する分子の同定方法である。
項目71. 別の実施形態は、
(iv)(iii)の分子を産生すること
をさらに含む、項目70で開示した方法である。
項目72. 別の実施形態は、前記分子が抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはそ
の抗原結合断片である、項目70または71で開示した方法である。
項目73. 別の実施形態は、プローブが検出可能なマーカーをさらに含む、項目70〜
72のいずれかで開示した方法である。
項目74. 別の実施形態は、プローブが固定化されている、項目70〜73のいずれか
1項で開示した方法である。
項目75. 別の実施形態は、hGM−CSF(hGM−CSF)に結合し、hGM−C
SF(hGM−CSF)の生理活性を中和することができる抗hGM−CSFモノクロー
ナル抗体またはその抗原結合部分であって、配列番号4から9からなる群から選択される
1つまたは複数のアミノ酸配列によって表された相補性決定領域(CDR)を有すること
を特徴とする、抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目76. 別の実施形態は、hGM−CSFに結合し、hGM−CSFの生理活性を中
和することができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であっ
て、配列番号330から335からなる群から選択される1つまたは複数のアミノ酸配列
によって表された相補性決定領域(CDR)を有することを特徴とする、抗hGM−CS
Fモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目77. 別の実施形態は、相補性決定領域(CDR)内に1つまたは複数のアミノ酸
が置換、欠失、挿入または付加されたアミノ酸配列を有することを特徴とする、項目75
または項目76で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分
である。
項目78. 別の実施形態は、TF−1細胞がhGM−CSFの誘導によって増殖する場
合、約14pMの濃度でTF−1細胞の増殖を約50%阻害することを特徴とする、項目
75から項目77で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部
分である。
項目79. 別の実施形態は、末梢血樹状細胞の増殖を阻害することを特徴とする、項目
78で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目80. 別の実施形態は、hGM−CSFに4×10-10M以下のKD値で高い親和性
を有することを特徴とする、項目78で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合部分である。
項目81. 別の実施形態は、IgG1(λ)クラス(サブクラス)に属することを特徴
とする、項目75から項目80で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはそ
の抗原結合部分である。
項目82. 別の実施形態は、ヒトモノクローナル抗体であることを特徴とする、項目7
5から項目81で開示した抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分
である。
項目83. 別の実施形態は、項目75から項目82で開示した抗hGM−CSFモノク
ローナル抗体または抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む、hGM−CSF
によって引き起こされる疾患のための医薬組成物である。
項目84. 別の実施形態は、hGM−CSFの過剰産生によって引き起こされる疾患が
、
(a)喘息、アトピーおよび花粉症などのアレルギー疾患、
(b)移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、および
(c)関節リウマチなどの自己免疫疾患
からなる群から選択されるいずれか1つであることを特徴とする、項目83で開示した医
薬組成物である。
項目85. 別の実施形態は、hGM−CSFに結合し、hGM−CSFの生理活性を中
和することができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコー
ドする単離されたデオキシリボ核酸(DNA)であって、配列番号4から9からなる群か
ら選択される少なくとも1つを含むアミノ酸配列をコードすることを特徴とする、単離さ
れたDNAである。
項目86. 別の実施形態は、hGM−CSFに結合し、hGM−CSFの生理活性を中
和することができる抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコー
ドする単離されたDNAであって、配列番号330から335からなる群から選択される
少なくとも1つを含むアミノ酸配列をコードすることを特徴とする、単離されたDNAで
ある。
項目87. 別の実施形態は、項目85または項目86で開示したDNAと厳密な条件下
でハイブリダイズすることができる単離されたDNAである。
項目88. 別の実施形態は、項目85から項目87のいずれかで開示した単離されたD
NAが組み込まれていることを特徴とするベクターである。
項目89. 別の実施形態は、項目88で開示した組換え発現ベクターが導入されている
ことを特徴とする宿主細胞である。
項目90. 別の実施形態は、活性を増強するための方法であって、同じ特定の抗原に特
異的である複数の種類の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を
同時に投与することを特徴とする方法である。
項目91. 別の実施形態は、前記複数の種類の抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合部分が、以下の(a)および(b):
(a)配列番号4から9、配列番号330から335、配列番号336から341また
は配列番号342から347のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域(CDR)
を有し、hGM−CSFに特異的である抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその
抗原結合部分、
(b)1つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配
列を有し、hGM−CSFに特異的である(a)の抗hGM−CSFモノクローナル抗体
またはその抗原結合部分
から選択される2種類以上の抗体またはその抗原結合部分を含むことを特徴とする、項目
90で開示した活性を増強するための方法である。
項目92. 別の実施形態は、TF−1細胞がhGM−CSFの誘導によって増殖する場
合、2種類以上の抗体またはその抗原結合部分がそれぞれ約55pMの濃度でTF−1細
胞の増殖を80%以上阻害することを特徴とする、項目91で開示した活性を増強するた
めの方法である。
項目93. 別の実施形態は、同じ特定の抗原に特異的である複数の種類の抗hGM−C
SFモノクローナル抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む医
薬組成物または動物用医薬組成物である。
項目94. 別の実施形態は、複数の種類の抗hGM−CSFモノクローナル抗体または
その抗原結合部分が、以下の(a)および(b):
(a)配列番号4から9、配列番号330から335、配列番号336から341また
は配列番号342から347のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域(CDR)
を有し、hGM−CSFに特異的である抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはその
抗原結合部分、
(b)1つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配
列を有し、hGM−CSFに特異的である(a)の抗hGM−CSFモノクローナル抗体
またはその抗原結合部分
から選択される2種類以上の抗体またはその抗原結合部分を含むことを特徴とする、項目
93で開示した医薬組成物または動物用医薬組成物である。
項目95. 別の実施形態は、TF−1細胞がhGM−CSFの誘導によって増殖する場
合、前記2種類以上の抗体またはその抗原結合部分がそれぞれ約55pMの濃度でTF−
1細胞の増殖を80%以上阻害することを特徴とする、項目94で開示した医薬組成物ま
たは動物用医薬組成物である。
い。
離
図1は、抗体産生細胞クローンの単離のフローチャートを示す。Bリンパ球を血清の抗
GM−CSFモノクローナル抗体力価が高いドナーの血液から単離し、次いで、それにE
BVを感染させた。EBVを感染させ増殖させた細胞を、抗体産生細胞用のライブラリー
として用いた。
間培養した。各ウェルの培養物上清を、抗hGM−CSFモノクローナル抗体の存在に対
してスクリーニングした。スクリーニングは、組換えhGM−CSF(rhGM−CSF
)でコーティングした96ウェルプレートを用いて、ELISAによって行った。抗体産
生に対して陽性のウェル中の細胞を新しい96ウェルプレート上に接種し、3から4週間
培養し、次いで各ウェルの培養物上清を、抗hGM−CSFモノクローナル抗体の存在に
対する第2のスクリーニングにかけた。抗体産生に対して陽性のウェル中の細胞を、96
ウェルプレート上の限外希釈培養に3週間から5週間かけた。その後、各ウェルの培養物
上清を抗体の存在に対して試験し、抗体産生細胞のクローンを、1ウェルあたり1細胞で
プレーティングしたウェルから最終的に得た。
EV1007、EV1018、およびEV1019の3つの抗体産生細胞クローンによ
って産生された抗体のイソ型およびサブクラスを同定した(表1)。同定はELISAに
よって行い、ELISAは、第1の抗体として培養物上清を、第2の抗体としてイソ型特
異的およびサブタイプ特異的な抗体を用いて、培養物上清における抗体産生のスクリーニ
ングに用いたものと本質的に同じであった。
表1は、新しく得られた3つの抗hGM−CSFモノクローナル抗体、および国際公開
PCT第WO07/049472号に報告されたモノクローナル抗体J1584C(以後
EV1003と呼ぶ)に対する抗体の名称およびこれらのサブクラスを示すものである。
抗体遺伝子を抗体産生細胞からクローニングした。全RNAを抗体産生細胞から抽出し
、そのcDNAを、オリゴdTプライマーおよび逆転写酵素を用いて合成した。
テンプレートとしてcDNAを用いることによって、ヒト抗体をコードする遺伝子をP
CRによって増幅した。プライマーを、5’末端が転写開始部位を含み、3’末端が翻訳
終結部位を含むように、抗体遺伝子のDNA配列のデータベースに基づいてデザインした
。
抗体遺伝子のcDNA[各々重(H)鎖および軽(L)鎖遺伝子からなる、EV100
7、EV1018、およびEV1019]をプラスミドベクター中にクローニングし、こ
れらのヌクレオチド配列をシーケンサー(ABI)によって分析した。これらのアミノ酸
配列を、得られたヌクレオチド配列に基づいて決定した。抗体(EV1007、EV10
18、EV1019、およびEV1003)の相補性決定領域(CDR)の分析には、K
abatの方法を用いた。4つの抗体のCDR配列を、配列番号4から9および330か
ら347によって示す。具体的に、EV1018のL鎖CDR1、L鎖CDR2、L鎖C
DR3、H鎖CDR1、H鎖CDR2、およびH鎖CDR3を、配列番号4から9にそれ
ぞれ示す。EV1019のL鎖CDR1、L鎖CDR2、L鎖CDR3、H鎖CDR1、
H鎖CDR2、およびH鎖CDR3を、配列番号330から335にそれぞれ示す。EV
1003のL鎖CDR1、L鎖CDR2、L鎖CDR3、H鎖CDR1、H鎖CDR2、
およびH鎖CDR3を、配列番号336から341にそれぞれ示す。EV1007のL鎖
CDR1、L鎖CDR2、L鎖CDR3、H鎖CDR1、H鎖CDR2、およびH鎖CD
R3を、配列番号342から347にそれぞれ示す。
3つの抗体(各々HおよびL鎖からなる)をコードする遺伝子を、発現ベクター中に挿
入した。各抗体のL鎖およびH鎖の遺伝子をコードするプラスミドを、リポフェクタミン
およびPlus試薬(Invitrogen)を用いて293T細胞中に一過性にトラン
スフェクトし、一過性の抗体発現に対して試験した。
トランスフェクト2日後、分泌された抗体を含む細胞培養物上清を回収した。培養物上
清中のヒトIgGおよび抗GM−CSFモノクローナル抗体をELISAによって検出し
て、ヒト抗体および抗GM−CSFモノクローナル抗体の一過性の発現を確認した。
胞の樹立
抗GM−CSFモノクローナル抗体をコードする発現ベクターを、上記に記載した通り
CHO−K1細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクト2日後、細胞を96ウェ
ルプレート中に接種し、好適な選択マーカーを含む選択培地中約2週間培養した。各ウェ
ルの培養物上清をELISAによって、抗hGM−CSFモノクローナル抗体に対してス
クリーニングした。抗体発現に対して陽性であるウェル中の細胞1個を、96ウェルプレ
ートのウェル中にプレーティングした。選択培地中に増殖した細胞クローン1個を、抗G
M−CSFモノクローナル抗体の発現に対してスクリーニングし、抗GM−CSFモノク
ローナル抗体を安定に発現する細胞クローンを得た。
抗GM−CSFモノクローナル抗体を安定に発現するCHO細胞クローンを、無血清培
地中で培養した。各発現期間の後、培養物上清を回収し、抗体を、製造元の指示にしたが
ってHiTrap rProteinA FF プレパックカラム(Amersham)
を用いて、アンフィニティクロマトグラフィによって単離した。精製した抗体が、ELI
SAによってhGM−CSFに対する結合活性を有し、SDS−PAGEによって約50
kDAのH鎖および約25kDaのL鎖の抗体からなることを確認した。
組換えhGM−CSFの抗hGM−CSFモノクローナル抗体への結合に対する親和性
定数を計算するために、Biacore System(商標)上、表面プラズモン共鳴
法(SPR)を行った(図2)。
抗体と抗原の間の相互作用を分析するための方法において、精製した抗体を、センサー
チップ表面に固定化したタンパク質Gとの相互作用によってセンサーチップ上に捕獲し、
次いで組換え抗原をセンサーチップに注入した。精製抗体を用い、組換えhGM−CSF
を抗原として用いた。
抗hGM−CSFモノクローナル抗体に対する酵母由来(Leukine Berle
x)および大腸菌由来(Peprotech)の組換えhGM−CSFに対する平衡解離
定数(KD)を、表2に示す。
1007では1.2×10-9M、EV1018では2.3×10-10M、EV1019で
は3.6×10-10Mであった。予め産生されたモノクローナル抗体EV1003に対す
るKD値は、2.3×10-10Mであった。
大腸菌(Peprotech)に対するKD値は、EV1007では9.3×10-10M
、EV1018では1.5×10-10M、EV1019では1.5×10-10M、EV10
03では9.5×10-11Mであった。産生された4つのhGM−CSFモノクローナル
抗体全てが、高親和性で組換えhGM−CSFに結合した。
形質細胞様DCおよび骨髄性DCを含む樹状細胞(DC)5×105個を、Blood
Dendritic Cell Isolation Kit II Human(M
iltenyi Biotech)を用いてヒト単核細胞7×107個から得た。
得たDCを、10%FCS、rhGM−CSF(1ng/mL、Peprotech)
、TNF−α(10ng/mL)、および抗GM−CSFモノクローナル抗体(1μg/
mL)を補ったRPMI1640培地(Gibco)中に懸濁し、2×104細胞/ウェ
ルの濃度で96ウェル平底プレートに接種し、10日間インキュベートした。
本発明者らが産生した、抗GM−CSFポリクローナル抗体(抗GM−CSFpAb、
R&D)(1μg/mL)およびヒト抗ヒトサイトメガロウイルスモノクローナル抗体(
hIgG)(1μg/mL)を対照として用いた。結果を図3に示す。
図3に見られるように、EV1003、EV1018、およびEV1019は、DCの
GM−CSF依存性増殖を阻害した。それとは対照的に、EV1007は阻害を示さなか
った。一方、抗GM−CSFpAbは、DCのGM−CSF依存性増殖を阻害したが、h
IgGは阻害しなかった。
EV1003、EV1018、およびEV1019は、DCのGM−CSF依存性増殖
を独立に阻止することができた。
本発明者らは、図4および図5に示すようにhGM−CSFの存在に依存して増殖する
TF−1細胞を用いて予め産生された、精製抗hGM−CSFモノクローナル抗体(EV
1007、EV1018、およびEV1019)ならびにEV1003の中和能力を試験
した。
精製した抗体を組換えhGM−CSFとプレインキュベートし、混合物をTF−1細胞
培養物に加えた。培養2日後、TF−1細胞の増殖状態を比色分析によって測定した。G
M−CSF中和活性を有する抗体は、加えた組換えGM−CSF活性を阻止することがで
き、GM−CSF依存性TF−1細胞の成長の阻害をもたらした。
図4および図5は、それぞれ酵母hGM−CSF(Leukine)および大腸菌hG
M−CSF(Peprotech)によって刺激したTF−1の増殖に対する抗体の阻害
効果(中和活性)を示すものである。
を、実施例9に記載するように対照として用いた。
2μg/mLから31pg/mLまでの濃度範囲の4倍段階希釈した抗体を試験した。
最終濃度0.5ng/mLのrhGM−CSFを全試験に用いた。インキュベート40時
間後、TF−1細胞の生存率を、Cell Counting Kit(WST−1アッ
セイ、DOJIN)を用いて、A450/ref.A495の発色強度によって評価した
。
図4および図5のy軸において、31pg/mLの対照hIgGでのTF−1細胞の生
存率を100%に設定し、rhGM−CSFなしのTF−1細胞の生存率を0%に設定し
た。試験した抗体を図の底部に示し、これらの濃度を図の右側に示す。
胞の増殖を刺激し、抗hGM−CSFモノクローナル抗体の各々の中和能力の結果を図4
に示す。陰性対照としてのhIgGは、2μg/mLの高濃度で細胞の成長の非特異的阻
害を表したが、2μg/mL未満の濃度では阻害を示さなかった。抗hGM−CSFポリ
クローナル抗体(抗GM−CSFpAb)は、125ng/mLまたは125ng/mL
を超えた抗体濃度に依存した細胞成長阻害を示した。
精製したモノクローナル抗体の中で、EV1003は、31ng/mLの濃度で陽性対
照の60%までTF−1細胞の成長を阻害し、31ng/mLまたは31ng/mLを超
えて濃度依存性の成長阻害が観察された。EV1018およびEV1019は、それぞれ
、0.5ng/mLまたは0.5ng/mLを超えた濃度で、および2ng/mLまたは
2ng/mLを超えた濃度で約50%の阻害を示した。EV1018およびEV1019
はhGM−CSFに対してとりわけ高い中和活性があったことが確認された。EV100
7は、0.5μg/mLまたは0.5μg/mLを超えた濃度で明らかな細胞成長阻害を
示し、このことはその中和能力が非常に低いことを示す。
TF−1細胞の増殖を刺激し、抗hGM−CSFモノクローナル抗体の各々の中和能力の
結果を図5に示す。このアッセイにおいて、陰性対照としてhIgGは、2μg/mLの
高濃度で細胞成長の非特異的阻害を表したが、濃度2μg/mL未満では阻害を示さなか
った。抗hGM−CSFポリクローナル抗体(抗GM−CSFpAb)は、31ng/m
Lまたは31ng/mLを超えて抗体濃度依存性の細胞成長阻害を示した。
精製したモノクローナル抗体の中で、EV1003は、31ng/mLまたは31ng
/mLを超えて濃度依存性の様式でTF1細胞増殖の明らかな阻害を示した。EV101
8およびEV1019は、それぞれ、0.5ng/mLまたは0.5ng/mLを超えた
濃度で、および2ng/mLまたは2ng/mLを超えた濃度で50%を超えた阻害を示
した。EV1018およびEV1019の中和活性はとりわけ高いことが確認された。
成長阻害を示し、その中和能力はEV1018およびEV1019に比べて非常に低いこ
とが示された。
2つの抗体の組合せの中和活性を評価した(図6および図7)。抗体の混合の5つの組
合せを表3に列挙した。
4μg/mLから62pg/mLまでの濃度範囲の4倍段階希釈によって各抗体用の試
験溶液を調製し、同じ濃度の抗体2つを混合した(最終濃度を図6および図7に示す)。
TF−1細胞の生存率を、Cell Counting Kit(WST−1アッセイ、
DOJIN)を用いて、A450/ref.A495の発色強度によって評価した。
存率を100%に設定し、図4および図5に示すようにrhGM−CSFなしのTF1細
胞の生存率を0%に設定した。31pg/mLの対照hIgGとのTF1細胞の生存率の
結果を図4および図5に示したが、図6および図7では示していない。混合した抗体の組
合せを図の底部に示し、これらの濃度を図の右側に示した。
03+1018、およびMix−4:EV1003+1019の阻害効果が、各抗体の単
独使用に比べてとりわけ増大した。例えば、図6に見られるように、Mix−4:EV1
003+1019はTF1細胞の成長を、8ng/mLの各抗体濃度の陽性対照の10%
まで阻害した(約55pM)。
図4に示すように、EV1003単独では8ng/mLの濃度でTF1細胞増殖の阻害
を示さず、EV1019単独では8ng/mLの濃度で50%の阻害しか示さなかった。
これらの結果は、2つの抗体を組み合わせると、とりわけ高い中和活性を表すことを指摘
していた。
単独使用におけるEV1007の阻害効果は非常に低いが、Mix−2:EV1003
+1007は、図6および図7に示すように、TF1細胞の成長を各抗体濃度の8ng/
mLの陽性対照の10%まで阻害した(約55pM)。
細胞の増殖を刺激した場合、細胞の成長は、各濃度が31ng/mLまたは31ng/m
Lを超えるMix−2:EV1003+1007、Mix−3:EV1003+1018
、およびMix−4:EV1003+1019によってほぼ完全に阻害された。抗体を組
み合わせて添加すると、とりわけ強力な中和活性を表すことが確認された。
一方、Mix−5:EV1018+1019の阻害効果は、図4および図5に示すよう
に単独使用の抗体に比べて濃度依存性の様式で増大したが、効果の増大はMix−2から
4の増大よりも低かった。
Mix−5:EV1018+1019では混合の効果が顕著ではなく、単独使用の両方
の抗体の用量依存性曲線(中和効果パターン)は同様であった。
図4および図5に示すように、4つの抗体(EV1003、EV1007、EV101
8、およびEV1019)の中で、EV1003が2μg/mlの濃度の単独使用におい
て最も強力な阻害を示したが、この高濃度でも約20%の細胞が残存した。これとは対照
的に、Mix−2、Mix−3、およびMix−4は、31ng/mLから125ng/
mLまでの濃度範囲で細胞の成長をほぼ完全に阻害した。これら3つの組合せ(Mix−
2、Mix−3、およびMix−4)がとりわけ高い中和活性を表したことが指摘された
。
の組合せ使用であるMix−1は、これらの単独の使用に比べて抗体の阻害効果を増強し
なかった。
本発明において得られた3つの抗体の中で、2つの抗体(EV1018およびEV10
19)は、単独使用および組合せ使用においてとりわけ高い中和活性を示した。表3に列
挙した抗体の組合せの中で、ある組合せは両方の抗体の相加作用よりも高い中和活性を表
した。
上記の通り産生した抗GM−CSFモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分は
、様々な疾患をもたらすhGM−CSFに特異的に結合することができ、hGM−CSF
の生理活性を不活性化(中和)することができる。このように、抗体またはその抗原結合
部分は、現在までに作成されている抗hGM−CSFモノクローナル抗体よりも高いhG
M−CSFに対する中和活性を有する。抗体またはその抗原結合部分はヒトモノクローナ
ル抗体であるので、免疫原性を示さず、免疫反応を誘発しない。
せ使用は、それらの単独使用に比べて、細胞成長に対するとりわけ高い阻害効果(すなわ
ち中和活性)を表す。
これらの性質を考慮すると、本発明に記載する抗hGM−CSFモノクローナル抗体ま
たはそれらの抗原結合部分は、喘息、COPD、嚢胞性線維症、腸性肺疾患(intes
tinal lung disease)、鼻炎、アトピー、および花粉症などのアレル
ギー性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病(GVHD)、関節炎および関連する関節疾患
、乾癬、骨髄性白血病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ならびに関節リウマチを含め
たGM−CSFの上昇に伴う疾患に、予防薬として、または治療薬として低用量で有効で
あるが、効果はこれらの疾患に限定されるものではない。
定
マウス抗ヒトBiacoreチップ(GE Healthcare)を用いて各々の抗
体を固定化し、可溶性の市販の精製GM−CSF(Biomol)を結合させた。これら
の実験において用いたhGM−CSFは、以下に記載するバイオアッセイにおいて用いた
ものと同じである。結合親和性を、Biacoreソフトウエアを用いて決定し、結果を
表4に概要する。
アカゲザルのGM−CSF配列は公共のデータベース(例えば、GenBank受諾番
号第NP_001028121)に存在し、Fc融合タンパク質として発現クローンをデ
ザインするのに用いられている。プロテアーゼ切断部位を導入して、タグ付けされていな
いアカゲザルGM−CSFタンパク質を放出させる。得られたタンパク質は優れた生物学
的活性(次のセクションを参照されたい)を有しており、ウエスタンブロットにおいて抗
GM−CSFモノクローナル抗体全て(EV1018、EV1019、EV1003)に
よって認識される(データは示さず)。Biacore測定(上記1.1において記載し
たのと同じセットアップを用いて)を行い、結果を表5に示す。
CSFモノクローナル抗体は全て、hGM−CSFよりも大まかに2から3低いファクタ
ーでアカゲザルGM−CSFタンパク質を認識する)。それに加えて、アカゲザルは、前
記開示した抗GM−CSFモノクローナル抗体の開発のための優れた非ヒトの霊長動物モ
デルを提供する。
nk受諾番号第NP_034099)と測定を行い、結果を表6に概要する。
全ての場合において、マウスGM−CSFとの交差反応性は非常に弱い。このデータは
、抗GM−CSFモノクローナル抗体が結合するhGM−CSFエピトープを同定するこ
とを目的とした実験に対する基礎を提供するものであり、マウスとヒトの間のGM−CS
Fタンパク質のハイブリッドが確立されている。
SF発現クローン(例えば、ポジション53にメチオニン、ポジション109にプロリン
を有するGenBank受諾番号第B0KWQ4)を作製する。Biacore測定に精
製タンパク質を用い、結果を表7に概要する。
TF−1増殖アッセイ(ヒト、アカゲザル、マーモセットのGM−CSF)
TF−1ヒト細胞系の増殖は成長因子依存である。この細胞系は、当技術分野において
、成長因子の生物学的効果に対する試験に対する優れた基礎として知られている。
て大腸菌(Fa.Biomol#2514)で発現されるhGM−CSFの組換えhGM
−CSF(rhGM−CSF)、あるいは、(ii)アカゲザルGM−CSF(例えば、
GenBank受諾番号第NP_001028121号)の組換えアカゲザルGM−CS
F(rrGM−CSF)または(ii)マーモセットGM−CSF(例えば、ポジション
53にメチオニン、ポジション109にプロリンを有するGenBank受諾番号第B0
KWQ4号)(両方とも当技術分野においてよく知られている標準の技術を用いてHEK
293において発現される)の組換えマーモセットGM−CSF(rmGM−CSF)な
どの様々な種に対する組換えGM−CSF(rGM−CSF)を用いる。
co)、1×Glutamax100×(Cat.35050−038Fa.Gibco
)、1mMピロバットナトリウム(Sodium Pyrovat)100mM(Cat
.11360−039Fa.Gibco))、10mM Hepes 1M(Cat.1
5690−056Fa.Gibco)、10%FCS(Cat.10500−064Fa
.Gibco)、2ng/ml rGM−CSF(Cat.200−005LFa.Re
liaTech GmbH)中で成長させる。細胞をPBSで3回洗浄し、1E5細胞/
mlの濃度でアッセイ培地(rGM−CSFのない細胞培養培地)中96ウェルプレート
(Cat.167008Fa.Nunc)中に接種する。抗体溶液およびGM−CSF溶
液を希釈培地(FCSを含まずrGM−CSFを含まない細胞培養培地)中希釈し、それ
ぞれ10μl体積を加える。細胞を、加湿チャンバー中、37℃および5%CO2で3日
間インキュベートする。キット(CellTiter 96 Aqueous One
Solution Cell Proliferation Assay、Fa.Pro
mega、Cat.No.G3581)の指示にしたがって、20μlMTSを加え、4
92nmの吸光度を測定することによって細胞の生存率を測定する。陰性対照は、rGM
−CSFを含まない細胞培養培地中で成長させたTF−1細胞である。陽性対照は、ED
80濃度のrGM−CSFを含む細胞培養培地中で成長させたTF−1細胞である。
Fでの増殖を刺激するためのED80を決定した(表8)。ヒトおよびアカゲザルのGM
−CSFは、TF−1増殖を非常に効果的に刺激することができるが(ED80[ヒト]:1
.5ng/ml、ED80[アカゲザル]:7ng/ml)が、マーモセットのGM−CSF
は、いくぶん効力のないTF−1増殖の刺激物質である。したがって、ヒト細胞系TF−
1はヒトおよびアカゲザルGM−CSFに対する中和活性を試験するには好適であるが、
マーモセット由来のGM−CSFを試験するには好適ではない。
80
抗体のIC50測定を、ED80濃度下で行う。
図8Aおよび図8Bのy軸において、陽性対照のTF−1細胞の生存率を100%に設
定し、陰性対照のTF−1細胞の生存率を0%に設定した。
(BVD2−23B6、Fa.BD Pharmingen#554501)(表9)。
イソ型の対照抗体ラットIgG2a(R35−95、Fa.BD#554687)は細胞
増殖の阻害を示さなかった(データは示さず)。
EV1018およびEV1019はヒト組換えGM−CSFの優れた中和活性を有して
いた。EV1018はBVD2−23B6の中和活性を上回っている。
EV1018の重鎖はフレームワーク3内にN−グリコシル化部位を天然に含む。これ
は、例えば、残基95〜97に対応する配列番号10に示される。したがって、EV10
18重鎖の変種を産生し、その中和活性に対して試験した。表9に示すように、結果は、
EV1018の生理活性が重鎖のフレームワーク3におけるN−連結したグリコシル化部
位の除去後に維持されることを指摘している。表9はN−グリコシル化部位を含むWT
EV1018重鎖に比べて、それぞれN95KおよびT97Aと呼ばれる2つのグリコシ
ル化部位配列変種(EV1018変種1および2)に対するIC50値を示す。各精製I
gGに対するIC50値を、本質的に記載するように、TF−1アッセイにおいて測定し
た。さらなるEV1018変種での実験はEV1018の結果に比較可能である同様の結
果をもたらした。
8、EV1019、およびEV1003は、ラット由来のBVD2−23B6よりもはる
かに高い中和活性を有する。しかし、両方のタイプの実験において、EV1018は、試
験した抗体全てにわたって大幅に優れている。EV1018の変種は全て野生型EV10
18の活性を等しく中和する。
GM−CSF1.5ng/mlの用量の下で信頼できる結果を得ることができないので、
市販のラット抗ヒトGM−CSF IgG2aBVD2−21C11(Fa.BD、#5
54503)の使用は不可能である。抗体21C11を測定するには、以下の表10に示
すように、より低用量のrGM−CSFが必要とされる。
不可能である、というのは、IC50値は例えば用いた刺激の量などのアッセイ条件に強
く依存するからである。上記に記載したTF−1アッセイで得られたIC50値などの比
を比較することによって、標準の抗体と対象の抗体間の指摘されるような様々なrGM−
CSF用量だけではるかにより信頼できる比較が可能である。例えば、WO2006/1
22797(56および57頁、表8)は、その最高の抗体が市販の抗体であるラット抗
ヒトGM−CSF、クローンBVD2−21C11よりも35倍良好であると開示した。
市販の抗ヒトGM−CSFモノクローナル抗体であるクローンBVD2−21C11とE
V1018間のIC50の間の比は413である。したがって、市販の標準に対する比較
に基づくと、EV1018の中和活性は、表10に示すように約10倍高い。WO200
6/122797は当業者に、抗GM−CSFモノクローナル抗体の中和活性はGM−C
SFに対する結合親和性と強力に相関することを教示しているので、これは驚くべきこと
である。(WO2006/122797、50頁の表4に示す結合親和性の改善は52〜
54頁の表6および表7に示す中和効力の改善に応じて相関する)。
R04357−Fabでは結合親和性は7pMである)EV1018の結合親和性と比べ
て、本発明者らは、EV1018のGM−CSFに対する結合はMOR04357よりも
約16倍低いことを理解した。しかし、EV1018の中和活性はMOR04357に比
べて10倍高く、中和活性はGM−CSFに対する結合親和性に必ずしも相関しないこと
が指摘される。
1行目および2行目:WO2006/122797、56頁および57頁、表8からのデータ、3行目および4行
目:本発明者らのデータ
IL−8は炎症誘発性サイトカインである。これは好中球の炎症に対する極めて重大な
因子であり、殆どの炎症反応に関与している。GM−CSF活性の標的細胞は、骨髄細胞
系の細胞である。前単球細胞系U937は骨髄細胞起源であり、GM−CSFでの刺激時
に炎症誘発性サイトカインIL−8を分泌する。
at.31870Fa.Gibco)、1×Glutamax、100×(Cat.35
050−038Fa.Gibco)、10%FCS(Cat.10500−064Fa.
Gibco)、1%PenStrep)中で増殖させる。1E5細胞/mlの細胞懸濁液
100μlを接種し、抗体溶液10μlおよびGM−CSF溶液10μlを加える。細胞
を、加湿チャンバー中、37℃および5%CO2で24時間インキュベートする。IL−
8サイトカインレベルを、OptEIAヒトIL−8 Elisa Set(Fa.BD
Bioscience、Cat.No.555244)を用いて測定する。
せたU937細胞であり、陽性対照は、抗体溶液の添加なしでED80のrGM−CSF
を含む細胞培養培地中で増殖させたU937細胞である。ヒトおよびアカゲザルのGM−
CSFに対するED80濃度を測定し(表9)、この濃度を用いて、様々な抗GM−CS
Fモノクローナル抗体に対するIC50を測定する(表11)。
−CSFを非常に効率的に中和した。EV1018はEV1019よりも中和活性が高く
、EV1003よりもはるかに中和能力が高い。EV1018の変種は全て、野生型EV
1018に等しい中和活性を表す。
顆粒球は骨髄系の細胞の亜集団であり、GM−CSF生理活性の標的細胞である。他の
エフェクター機能の他に、GM−CSFは顆粒球の表面上に接着分子CD11b/Mac
1を誘導する。骨髄細胞系の細胞の表面上のCD11b/Mac1の誘導は、末梢血から
炎症組織中への細胞の遊走の不可欠なステップである。COPDおよび喘息などの慢性炎
症性気道疾患を有する患者では、喀痰および気管支肺胞洗浄液中の顆粒球数が上昇する。
したがって、抗GM−CSF抗体の有効性を、一次h顆粒球上の接着マーカーCD11b
/Mac1のGM−CSF媒介性誘導に対して試験した。
M)(Fa Biomol、#2514)と20分間プレインキュベートした抗GM−C
SFモノクローナル抗体またはイソ型抗体(ヒトIgG、#I−2511;Fa.Sig
ma−Aldrich)(陽性対照)と37℃で15分間インキュベートする。陰性対照
は、凝固阻害した血液を、PBS、01%BSAと20分間プレインキュベートしたイソ
型抗体と37℃で15分間のインキュベートしたものである。
ngen;Cat:333142)で標識した抗CD11b抗体を、供給元の指示にした
がって用いる。簡潔に述べると、抗CD11b抗体溶液20μlを細胞に加え、暗所中室
温で30分間インキュベートする。赤血球(erythrocyte、red bloo
d cell)を、Lysis溶液(Fa:BD;Cat349202)2mlを加える
ことによって溶解し、暗所中室温でさらなる10分間インキュベートする。PBS、0.
1%BSAでの2回の洗浄ステップの後、白血球をCellfix(Fa:BD;Cat
340181)500μl中浮遊させる。分析には、LSRIIフローサイトメーター、
およびFACSデータ分析用のDIVA6.1.1ソフトウエアを用いる(両方ともFa
.BD)。顆粒球の細胞集団を、前方向および横方向の散乱を用いてドットプロット(d
otplot)上にゲーティングし、100%に設定する。rhGM−CSF30pMを
用いて、顆粒球の表面上のCD11b/Mac1を刺激する。EV1018 67pMは
、GM−CSF誘発性CD11b/Mac1を完全に阻止するのに十分である。
これらのデータが、EV1018は、COPDおよび喘息などの顆粒球数の増大を伴う
炎症プロセスに対して高度に有意義である状況において、GM−CSFの生理活性を効果
的に中和することを指摘している。
タバコ煙はCOPDを発症する最も重要な因子である。ラットおよびマウスなどの動物
種に対して長期間タバコ煙を曝露すると、ヒトの疾患に匹敵する多くの病態生理学的に関
連のある解剖学的病変を引き起こす(FujitaおよびNakanishi、2007
年)。COPDの重要なパラメータの1つは、肺中の好中球数およびマクロファージ数の
増大を含む慢性気管支炎である。GM−CSFが、煙誘発性の肺中への細胞の流入に決定
的な役割を果たすことを証明するために、マウスにおける長期間タバコ煙モデルにおいて
抗GM−CSFモノクローナル抗体を用いた。
マウス(C57BL/6J系統、18〜23g)を4日間、タバコ煙に曝露した。マウ
スを1日目および2日目にタバコ6本に、3日目にタバコ8本に、4日目にタバコ10本
に曝露した。各々のタバコの曝露は、16分間続き、その後8分間新鮮空気に曝露した。
毎秒タバコに曝露し、新鮮空気への曝露を有するさらなるブレーク24分を行った。タバ
コ煙に曝露しないマウスを陰性対照とした。
Fa.eBioScienses、#16−7331)または好適なイソ型抗体、300
μg(ラットIgG2a、Fa.eBioScienses、#16−4321)または
ビヒクル300μl(PBS、10mM NaCl)を、1日目および3日目に煙プロト
コールの2時間前に腹腔内(i.p.)投与した。最後の曝露の18時間後、動物を安楽
死させ、EDTAを含むHanks溶液2×0.8mlで肺を洗浄した。気管支肺胞洗浄
液(BALF)を、遠心分離によって、細胞ペレットおよび上清に分離した。ペレット中
のミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性を、骨髄細胞の流入に対するパラメータとして
測定した。洗浄液試料500μlを、4℃で10分間、485×gで遠心沈澱した。ペレ
ットを、0.5%臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム(HTAB)200μl中再
懸濁した。懸濁液50μlを、96ウェルマイクロタイタープレートに移した。基質溶液
(50mM KH2PO4、5mM Na2PO4、0.2mg/ml o−ジアニシジン二
塩酸塩、0.2μl/ml H2O2)250μlを各ウェルに加えて酵素反応を開始させ
た。450nmの消失を90秒間測定した。酵素反応の定常状態の間、ミエロペルオキシ
ダーゼ(MPO)活性を計算した。活性を1分当たりのミリ活性単位(mAU/分)とし
て表す。
ー(LSRII、Becton Dickinson)上で複数の分析物を検出すること
によって測定した。アッセイは、Bender MedSystems(Flow Cy
tomix)からの指示にしたがって行った。簡潔に述べると、BALF上清25μlを
1×アッセイバッファー(Basic Kit BMS8440FF)25μl、Bea
d Mixture(MCP−1とMIP−1aの混合物、Simplex Kits、
BMS86005FF、BMS86013FF)25μl、ビオチンコンジュゲート混合
物(Simplex Kitsに含まれている)50μlと混合し、500rpmのマイ
クロプレートシェーカー上室温で2時間インキュベートした。アッセイバッファーで2回
洗浄した後、ビーズをアッセイバッファー100μl中に溶解し、ストレプトアビジン−
PE−溶液(Basic Kitに含まれている)50μlを加えた。ビーズを、500
rpmのマイクロプレートシェーカー上、室温で1時間インキュベートした。ビーズをア
ッセイバッファーで2回洗浄した。ビーズをアッセイバッファー500μl中に溶解し、
Bender MedSystemsによって供給されるFlowCytomix Pr
o2.2ソフトウエアを用いてフローサイトメトリーによって分析した。定量には、標準
(Simplex Kitに含まれている)の段階希釈を、供給元(Bender Me
dSystems)の指示にしたがって調製した。サイトカイン濃度を、標準に基づいて
決定した。
マウスを抗GM−CSF抗体で前処理したとき、MPO活性は約25%低減した(図9
A)。この結果と一致して、サイトカインMCP−1およびMIP−1aは、それぞれ約
18%および23%低減した(図9B)。
図9Aおよび図9Bに示す結果は、GM−CSFはタバコ煙誘発性炎症において中心的
役割を果たしており、GM−CSFの中和は細胞の浸潤、およびマウスにおいて長期間の
タバコ煙曝露によって誘発される炎症性サイトカインを有意に低減することができること
を実証している。
GM−CSFにおける特定の(1つまたは複数の)直鎖状配列が問題の抗体によって認
識されるエピトープとして同定され得るか否かを観察するために、マウス、ヒト、アカゲ
ザル、およびマーモセットのGM−CSFペプチドを含むペプチドアレイを試験した。
以下の抗体を試験した:BIBH1(無関係のヒト化IgG1、FAPを認識する陰性
対照の抗体(US20030103968、Use of FAP alpha spe
cific antibody BIBH1 in the treatment of
cancer(http://www.asco.org/ASCO/Abstrac
ts+&+Virtual+Meeting/Abstracts?&vmview=a
bst_detail_view&confID=10&abstractID=102
8)を参照されたい)、EV1018、EV1019、およびEV1003。
れなかったが、固定化したGM−CSFおよびヒトIgG陽性対照は頑強なシグナルをも
たらしたことを指摘していた。適切にフォールディングされたGM−CSFは認識される
が、GM−CSF由来のペプチドは認識されないので、試験した抗GM−CSF抗体は非
線状の、または立体配座特異的な(1つまたは複数の)エピトープを認識すると、本発明
者らは結論付ける。これは、文献(例えば、WO2007/092939)において知ら
れているいくつかの他の抗GM−CSF抗体と対照的である。
ドガラス上にプリントした。アレイを、穏やかに揺すりながら室温で3時間、PBS+1
%BSA+0.1%Tween20でブロックした。抗体を、プロービングバッファー(
probing buffer)(PBS、5mM MgCl2、0.5mM DTT、
0.05%TritonX−100、5%グリセロール、1%BSA)中5μg/mlに
希釈し、アレイ上、1〜2時間4℃でインキュベートした。次いで、アレイをプロービン
グバッファーで3回洗浄し(各洗浄1分間氷上)、次いで4℃で1時間、Cy5標識した
ヤギ抗ヒトIgG(0.5μg/ml)とインキュベートした。これらを上記の通り再び
洗浄し、遠心(800×g)によって乾燥し、Cy5フィルターをセットして定常PMT
のPerkin−Elmer Proscanマイクロアレイスキャナー中、スキャンし
た。
または非連続的なエピトープを認識するので、適切にフォールディングされたGM−CS
Fの状況における各々のエピトープを決定することだけが可能である。上記に記載したB
iacoreの結果に示すように、問題の抗体は、マウスGM−CSFに、たとえ結合し
たとしても弱くのみ結合する。そこで、本発明者らは、選択された領域のヒトGM−CS
Fが対応するマウスの配列によって置換されたGM−CSFのキメラバージョンをデザイ
ンした。ヒトおよびマウスのGM−CSFは同一性が73%しかないがおそらく類似した
3次元構造を有するので、キメラのタンパク質は、タンパク質のフォールディングに影響
を及ぼすことがあるアラニンスキャニング方法(ポリアラニンの伸長での置換)とは対照
的に、適切なGM−CSFのフォールディングを保持している筈である。エピトープまた
はその部分がマウスの配列で置換されているキメラは、問題の抗体とは最早結合しないは
ずである(または結合の低減を示すはずである)。既知のヒトGM−CSF3次元構造上
に配列のマッピングを戻すことにより、エピトープを含むアミノ酸の空間的位置の再構成
が可能になる。ヒトとマウス間のGM−CSFに保存されているアミノ酸は、この方法で
は分析することができない。
なるキメラをデザインした。各キメラに対して、マウスGM−CSFアミノ酸を太字体で
示す。キメラ間で異なる、予想されるN連結したグリコシル化部位は下線付である。各キ
メラが、ウサギFc部分による精製および定量を可能にするウサギFc融合タンパク質と
して、HEK293細胞において発現された。ウサギFcに対する抗体を用いた融合タン
パク質との対照のウエスタンブロットにより、同一量の様々なGM−CSFキメラ融合タ
ンパク質がゲル上にローディングされたことが示されている。様々なキメラ間の移動性の
シフトは、ヒトとマウスのGM−CSF間のグリコシル化における差によるものである。
よび10は結合を殆どまたは全く示さないことを示している。キメラ9はキメラ3と6の
組合せであり、キメラ10はキメラ2と6の組合せである。したがって、キメラ3および
6によって表されるポジションにマウスのアミノ酸を含むキメラ全て、またはこれらの領
域の1つもしくは両方を含む組合せは、EV1003によって最早認識されない。したが
って、これらはEV1003エピトープを表す。キメラ3および6の、GM−CSFの3
次元結晶構造上への空間的マッピングにより、これらのキメラはGM−CSF分子の一面
上に互いに隣接して存在することが示され、これらの発見とよく一致している。この表面
は、EV1003によって認識される不連続なエピトープを表す。
11は弱い結合を示し、キメラ8は殆ど結合を示さないことを示している。キメラ11は
キメラ1と5の組合せであり、キメラ8はキメラ4と5の組合せである。したがって、キ
メラ4または5によって表されるポジションにマウスのアミノ酸を含むキメラは全て、E
V1019に対する弱い結合を示す。キメラ4および5によって表される位置にマウスの
アミノ酸の組合せを含むキメラ8は、EV1019によって最早認識されない。したがっ
て、キメラ4と5の組合せはEV1019エピトープを表す。キメラ4および5の、GM
−CSFの3次元結晶構造上への空間的マッピングにより、これらのキメラはGM−CS
F分子の一面上に互いに隣接して存在することが示され、これらの発見とよく一致してい
る。この表面は、EV1019によって認識される不連続なエピトープを表す。両方の領
域とも、EV1019の高親和性結合に必要であるので、不連続のエピトープは、互いに
近接して存在し、GM−CSFの表面上または表面近くに存在する(したがって、表面に
曝されているアミノ酸残基に影響を及ぼす)変種4および5からのアミノ酸から構成され
なければならない。これらは、それぞれ、アミノ酸60〜63(ELYK)および78〜
87(TMMASHYKQH)(配列番号3)である。アミノ酸76(P)からの寄与が
可能であり得る。関与するキメラ4と5の間のインターフェースからの距離が大きいため
、キメラ4におけるアミノ酸68〜69(SL)が、結合性エピトープにおいて重要な役
割を果たしている可能性はないが、これは完全に排除することができない。
GM−CSFキメラのEV1018とのウエスタンブロットは、キメラ4、5、および
11は弱い結合を示し、キメラ8は殆ど結合を示さないことを示している。キメラ11は
キメラ1と5の組合せであり、キメラ8はキメラ4と5の組合せである。したがって、キ
メラ4または5によって表されるポジションにマウスのアミノ酸を含むキメラは全て、E
V1018に対する弱い結合を示す。キメラ4および5によって表されるポジションにマ
ウスのアミノ酸の組合せを含むキメラ8は、EV1018によって最早認識されない。し
たがって、キメラ4と5の組合せはEV1018エピトープを表す。キメラ4および5の
、GM−CSFの3次元結晶構造上への空間的マッピングにより、これらのキメラはGM
−CSF分子の一面上に互いに隣接して存在することが示され、これらの発見とよく一致
している。この表面は、EV1018によって認識される不連続なエピトープを表す。両
方の領域とも、EV1018の高親和性結合に必要であるので、不連続のエピトープは、
互いに近接して存在し、GM−CSFの表面上または表面近くに存在する(したがって、
表面に曝されているアミノ酸残基に影響を及ぼす)変種4および5からのアミノ酸から構
成されなければならない。これらは、それぞれ、アミノ酸「ELYK」および「TMMA
SHYKQH」である。
のエピトープを認識し、EV1003は、EV1018およびEV1019によって認識
されるエピトープとは別であるGM−CSF分子のエピトープを認識することを指摘して
いる。
完全長 hGM-CSF
MWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYK
QGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQE
(配列番号: 1)
>残基 77-80
ELYK
(配列番号: 2)
残基 95-104
TMMASHYKQH
(配列番号: 3)
>EV1018 HC CDR1
SYGMH
(配列番号: 4)
>EV1018 HC CDR2
LTYHHGNRKFYADSVRG
(配列番号: 5)
>EV1018 HC CDR3
ESMGAINDN
(配列番号:6)
>EV1018 LC CDR1
IGNNNNIGSHAVG
(配列番号: 7)
>EV1018 LC CDR2
GRSPPS
(配列番号: 8)
>EV1018 LC CDR3
STWDSSLSAVV
(配列番号: 9)
>EV1018
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 10)
>EV1018-wt IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 11)
>EV1018-T97A IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 12)
>EV1018-T97V IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 13)
>EV1018-N95D IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 14)
>EV1018-N95E IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 15)
>EV1018-N95K IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 16)
>EV1018-N95Q IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 17)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 18)
>EV1018-wt IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 19)
>EV1018-T97A IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 20)
>EV1018-T97V IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 21)
>EV1018-N95D IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 22)
>EV1018-N95E IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 23)
>EV1018-N95K IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 24)
>EV1018-N95Q IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 25)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-BI QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHH
GNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSK
STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDK
RVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE
EQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFY
PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 26)
>EV1018-T97A IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 27)
>EV1018-T97V IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 28)
>EV1018-N95D IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 29)
>EV1018-N95E IgG1-オリジナル-定常 QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLE
WVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVH
NAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP
GK
(配列番号: 30)
>EV1018-N95K IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 31)
>EV1018-N95Q IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 32)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 33)
>EV1018-wt-オリジナル
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQP
EDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 34)
>EV1018-wt-BI
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQP
EDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 35)
>EV1018-wt-BI-G1
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQP
EDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 36)
>EV1018-wt-オリジナル-定常
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQP
EDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 37)
>EV1018-wt-IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 38)
>EV1018-T97A-IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 39)
>EV1018-T97V-IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 40)
>EV1018-N95D-IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 41)
>EV1018-N95E IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 42)
>EV1018-N95K IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 43)
>EV1018-N95Q IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 44)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-KO-QVQL
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 45)
>EV1018-wt IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 46)
>EV1018-T97A IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 47)
>EV1018-T97V IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 48)
>EV1018-N95D IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 49)
>EV1018-N95E IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
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SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 50)
>EV1018-N95K IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 51)
>EV1018-N95Q IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 52)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-QVQL-BI
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 53)
>EV1018-IgG2
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 54)
>EV1018-wt-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 55)
>EV1018-T97A-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 56)
>EV1018-T97V-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
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FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 57)
>EV1018-N95D-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
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PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
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FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 58)
>EV1018-N95E-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
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FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 59)
>EV1018-N95K-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
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FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 60)
>EV1018-N95Q-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 61)
>EV1018-N93Q-N95T-IgG2
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 62)
>EV1018-IgG4
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 63)
>EV1018-wt-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 64)
>EV1018-T97A-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 65)
>EV1018-T97V-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 66)
>EV1018-N95D-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 67)
>EV1018-N95E-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 68)
>EV1018-N95K-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 69)
>EV1018-N95Q-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 70)
>EV1018-N93Q-N95T-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 71)
>EV1018-IgG4-SP
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 72)
>EV1018-wt-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 73)
>EV1018-T97A-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 74)
>EV1018-T97V-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 75)
>EV1018-N95D-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 76)
>EV1018-N95E-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 77)
>EV1018-N95K-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 78)
>EV1018-N95Q-IgG4-SP
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LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 79)
>EV1018-N93Q-N95T-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 80)
>EV1018
MEFGLIWVFLVTLLRGVQCQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
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RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 81)
>EV1018-wt-IgG1KO
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RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 82)
>EV1018-T97A-IgG1KO
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RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
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(配列番号: 83)
>EV1018-T97V-IgG1KO
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(配列番号: 84)
>EV1018-N95D-IgG1KO
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(配列番号: 85)
>EV1018-N95E IgG1KO
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DSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
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DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
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WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 86)
>EV1018-N95K IgG1KO
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WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 87)
>EV1018-N95Q IgG1KO
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RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 88)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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(配列番号: 89)
>EV1018-wt IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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(配列番号: 90)
>EV1018-T97A IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 91)
>EV1018-T97V IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
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DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
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WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 92)
>EV1018-N95D IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 93)
>EV1018-N95E IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 94)
>EV1018-N95K IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 95)
>EV1018-N95Q IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 96)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 97)
>EV1018-T97A IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 98)
>EV1018-T97V IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 99)
>EV1018-N95D IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 100)
>EV1018-N95E IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 101)
>EV1018-N95K IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 102)
>EV1018-N95Q IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 103)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 104)
>EV1018-wt-オリジナル
MAWTPLLLQLLTLCSGSWAQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDR
FSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 105)
>EV1018-wt-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDR
FSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 106)
>EV1018-wt-BI2 (G1) MGWSCIILFLVATATGVHSQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQIS
RGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLF
PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHE
GSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 107)
>EV1018-wt-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDR
FSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 108)
>EV1018-wt-IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 109)
>EV1018-T97A-IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
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(配列番号: 110)
>EV1018-T97V-IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 111)
>EV1018-N95D-IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 112)
>EV1018-N95E IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 113)
>EV1018-N95K IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 114)
>EV1018-N95Q IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 115)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 116)
>EV1018-wt IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 117)
>EV1018-T97A IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 118)
>EV1018-T97V IgG1-QVQL-BI
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ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
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(配列番号: 119)
>EV1018-N95D IgG1-QVQL-BI
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RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
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(配列番号: 120)
>EV1018-N95E IgG1-QVQL-BI
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ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
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(配列番号: 121)
>EV1018-N95K IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 122)
>EV1018-N95Q IgG1-QVQL-BI
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RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
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(配列番号: 123)
>EV1018-N93Q-N95T IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
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(配列番号: 124)
>EV1018-IgG2
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(配列番号: 125)
>EV1018-wt-IgG2
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GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 126)
>EV1018-T97A-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
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(配列番号: 127)
>EV1018-T97V-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 128)
>EV1018-N95D-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 129)
>EV1018-N95E-IgG2
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VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 130)
>EV1018-N95K-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
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ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 131)
>EV1018-N95Q-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 132)
>EV1018-N93Q-N95T-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 133)
>EV1018-IgG4
MEFGLIWVFLVTLLRGVQCQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 134)
>EV1018-wt-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 135)
>EV1018-T97A-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 136)
>EV1018-T97V-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 137)
>EV1018-N95D-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
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(配列番号: 138)
>EV1018-N95E-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
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NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 139)
>EV1018-N95K-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 140)
>EV1018-N95Q-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 141)
>EV1018-N93Q-N95T-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 142)
>EV1018-IgG4-SP
MEFGLIWVFLVTLLRGVQCQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 143)
>EV1018-wt-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 144)
>EV1018-T97A-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 145)
>EV1018-T97V-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 146)
>EV1018-N95D-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 147)
>EV1018-N95E-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 148)
>EV1018-N95K-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 149)
>EV1018-N95Q-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 150)
>EV1018-N93Q-N95T-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYA
DSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 151)
>EV1019-VH-wt
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 152)
>EV1019-VH-C105G
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 153)
>EV1019-VH-C105S
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 154)
>EV1019-VH-C105A
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 155)
>EV1019-VH-C105T
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 156)
>EV1019-VH-C105M
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 157)
>EV1019-VH-C105Q
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 158)
>EV1019-VH-C105L
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 159)
EV1019シグナル配列無しの重鎖
>EV1019
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 160)
>EV1019-wt-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 161)
>EV1019-wt-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 162)
>EV1019-C105G
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 163)
>EV1019-C105G-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 164)
>EV1019-C105G-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 165)
>EV1019-C105S
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 166)
>EV1019-C105S-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 167)
>EV1019-C105S-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 168)
>EV1019-C105A
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 169)
>EV1019-C105A-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 170)
>EV1019-C105A-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 171)
>EV1019-C105Q
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 172)
>EV1019-C105Q-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 173)
>EV1019-C105Q-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 174)
>EV1019-C105T
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 175)
>EV1019-C105T-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 176)
>EV1019-C105T-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 177)
>EV1019-C105M
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 178)
>EV1019-C105M-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 179)
>EV1019-C105M-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
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SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 180)
>EV1019-C105L
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 181)
>EV1019-C105L-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 182)
>EV1019-C105L-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPS
VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY
KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD
SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 183)
>EV1019-VL-wt
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 184)
>EV1019-VL-BI
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 185)
>EV1019-VL-N25S
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 186)
>EV1019-VL-BI-N25S
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 187)
>EV1019-VL-N25G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 188)
>EV1019-VL-BI-N25G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 189)
>EV1019-VL-N25T
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 190)
>EV1019-VL-BI-N25T
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 191)
>EV1019-VL-N25R
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 192)
>EV1019-VL-BI-N25R
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 193)
>EV1019-VL-N25Q
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 194)
>EV1019-VL-BI-N25Q
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 195)
>EV1019-VL-S27N
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 196)
>EV1019-VL-BI-S27N
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 197)
>EV1019-VL-S27G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 198)
>EV1019-VL-BI-S27G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 199)
>EV1019-VL-S27A
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 200)
>EV1019-VL-BI-S27A
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 201)
>EV1019-wt-オリジナル
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 202)
>EV1019-wt-BI
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 203)
>EV1019-wt-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 204)
>EV1019-wt-オリジナル-定常
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 205)
>EV1019-N25S
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 206)
>EV1019-N25S-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 207)
>EV1019-N25G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 208)
>EV1019-N25G-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 209)
>EV1019-N25T
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 210)
>EV1019-N25T-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 211)
>EV1019-N25R
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 212)
>EV1019-N25R-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 213)
>EV1019-N25Q
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 214)
>EV1019-N25Q-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 215)
>EV1019-S27N
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 216)
>EV1019-S27N-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 217)
>EV1019-S27G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 218)
>EV1019-S27G-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 219)
>EV1019-S27A
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 220)
>EV1019-S27A-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQP
EDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKA
GVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 221)
>EV1019-IgG2
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 222)
>EV1019-wt-IgG4
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 223)
>EV1019-wt-IgG4SP
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 224)
>EV1019-C105G-IgG2
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLF
PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 225)
>EV1019-C105G-IgG4
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK
VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 226)
>EV1019-C105G-IgG4SP
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
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VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
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(配列番号: 227)
>EV1019-C105S-IgG2
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(配列番号: 228)
>EV1019-C105S-IgG4
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(配列番号: 229)
>EV1019-C105S-IgG4SP
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(配列番号: 230)
>EV1019-C105A-IgG2
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(配列番号: 231)
>EV1019-C105A-IgG4
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(配列番号: 232)
>EV1019-C105A-IgG4SP
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(配列番号: 233)
>EV1019-C105Q-IgG2
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(配列番号: 234)
>EV1019-C105Q-IgG4
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(配列番号: 235)
>EV1019-C105Q-IgG4SP
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SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 236)
>EV1019-C105T-IgG2
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
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(配列番号: 237)
>EV1019-C105T-IgG4
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(配列番号: 238)
>EV1019-C105T-IgG4SP
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
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(配列番号: 239)
>EV1019-C105M-IgG2
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
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FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 240)
>EV1019-C105M-IgG4
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(配列番号: 241)
>EV1019-C105M-IgG4SP
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
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(配列番号: 242)
>EV1019-C105L-IgG2
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
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PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKV
SNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGS
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 243)
>EV1019-C105L-IgG4
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
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VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG
SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 244)
>EV1019-C105L-IgG4SP
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLF
LQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
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SFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 245)
>EV1019
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(配列番号: 246)
>EV1019-wt-IgG1-BI
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(配列番号: 247)
>EV1019-wt-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 248)
>EV1019-C105G
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 249)
>EV1019-C105G-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 250)
>EV1019-C105G-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 251)
>EV1019-C105S
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 252)
>EV1019-C105S-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
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(配列番号: 253)
>EV1019-C105S-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
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(配列番号: 254)
>EV1019-C105A
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 255)
>EV1019-C105A-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 256)
>EV1019-C105A-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
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(配列番号: 257)
>EV1019-C105Q
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 258)
>EV1019-C105Q-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 259)
>EV1019-C105Q-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 260)
>EV1019-C105T
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 261)
>EV1019-C105T-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 262)
>EV1019-C105T-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 263)
>EV1019-C105M
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 264)
>EV1019-C105M-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 265)
>EV1019-C105M-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 266)
>EV1019-C105L
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 267)
>EV1019-C105L-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 268)
>EV1019-C105L-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTY
RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 269)
>EV1019-wt-オリジナル
MAWTPLLLQLLTLCSGSWAQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 270)
>EV1019-wt-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 271)
>EV1019-wt-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 272)
>EV1019-wt-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 273)
>EV1019-N25S
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 274)
>EV1019-N25S-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 275)
>EV1019-N25G
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 276)
>EV1019-N25G-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 277)
>EV1019-N25T
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 278)
>EV1019-N25T-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 279)
>EV1019-N25R
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 280)
>EV1019-N25R-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 281)
>EV1019-N25Q
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 282)
>EV1019-N25Q-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 283)
>EV1019-S27N
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 284)
>EV1019-S27N-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 285)
>EV1019-S27G
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 286)
>EV1019-S27G-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 287)
>EV1019-S27A
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 288)
>EV1019-S27A-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDR
FSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISD
FYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 289)
>EV1019-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 290)
>EV1019-wt-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 291)
>EV1019-wt-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 292)
>EV1019-C105G-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 293)
>EV1019-C105G-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 294)
>EV1019-C105G-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 295)
>EV1019-C105S-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 296)
>EV1019-C105S-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 297)
>EV1019-C105S-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 298)
>EV1019-C105A-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 299)
>EV1019-C105A-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 300)
>EV1019-C105A-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 301)
>EV1019-C105Q-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 302)
>EV1019-C105Q-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 303)
>EV1019-C105Q-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 304)
>EV1019-C105T-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 305)
>EV1019-C105T-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 306)
>EV1019-C105T-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 307)
>EV1019-C105M-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 308)
>EV1019-C105M-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 309)
>EV1019-C105M-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 310)
>EV1019-C105L-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC
VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVS
VLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN
GQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 311)
>EV1019-C105L-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 312)
>EV1019-C105L-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYA
DSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA
ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYG
PPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV
SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES
NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 313)
>VH-CDR1
FTFSX1X2MH
X1 is Y or H, and X2 is G or A
(配列番号: 314)
>VH-CDR2
X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G
各 Xnは独立に任意の天然に存在するアミノ酸, X3は Lまたは V, X4は Tまたは I, X5は
Yまたは W, X6は Rまたは K, X7は Fまたは Y, および X8は Rまたは K
(配列番号: 315)
>VH-CDR3
EXnX9GX10XnXnDXn
各 Xnは独立に任意の天然に存在するアミノ酸, X9は Mまたは V, および X10はAまたは G
(配列番号: 316)
>VL-CDR1
XnGNXnXnNIGSX11AVG
各 Xn は独立に任意の天然に存在するアミノ酸, および X11は Hまたは Y
(配列番号: 317)
>VL-CDR2
GX12SPX13SG
X12は Rまたは K, および X13は Aまたは P
(配列番号: 318)
>VL-CDR3
STWDSX14LSAVX15
X14は Rまたは S,および X15は Vまたは L
(配列番号: 319)
>EV1003重鎖 (IgG1)
MDWTWRILFLVAAATGARSLVQLVQSEAEVKKPGASVRISCRTSGYIFPTFALHWVRQAPGQSLEWVGSINTASGKTKFS
TKFQDRLTLSSNTSATTVYMDLSGLTLDDTALYYCARDRFQNIMATILDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS
GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVE
PKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQY
NSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSD
IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 320)
>EV1003軽鎖 (κ)
METPAQLLFLLLLWLPGTTGDIVLTQSPGTLSLSPGERVTVSCRASHRVSSNYLAWYQQRPGQSPRLLIFGASNRATGVP
DRFSGSGSGTDFALTISRLEPDDFAVYYCQQYASSPVTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(配列番号: 321)
>EV1007重鎖 (IgG1)
MDWTWRILFLVAAATGAPSQVHLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYSFSRYGIKWVRQAPGQGLEWMGWINTRSGVPAYA
QGFTGRFVFSLDTSVDTAFLEISSLKTEDTGIYYCATRPPRFYDKTEYWEDGFDVWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS
SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKP
REEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKG
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEGLHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 322)
>EV1007軽鎖 (λ)
MAGFPLLLTLLTHCAGSWAQSVLTQPPSASGTPGQSVNISCSGSSSNIGNSYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNRRPSGVPD
RFSGSKSDTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLSGRLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLIS
DFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEMTVAPTECS
(配列番号: 323)
>EV1018
MEFGLIWVFLVTLLRGVQC
(配列番号: 324)
>EV1018-wt IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHS
(配列番号: 325)
>EV1018 wt-オリジナル
MAWTPLLLQLLTLCSGSWA
(配列番号: 326)
TGTSSDVENYNLVS
(配列番号: 327)
EGSKRPS
(配列番号: 328)
CSYAGSSVVV
(配列番号: 329)
SGNSSNIGSYAVG
(配列番号: 330)
GKSPAS
(配列番号: 331)
STWDSRLSAVL
(配列番号: 332)
SHAMH
(配列番号: 333)
VIWHDGSKKYYADSVKG
(配列番号: 334)
EWVGGTCDS
(配列番号: 335)
SGSSSNIGNSYVY
(配列番号: 336)
RNNRRPS
(配列番号: 337)
ATWDDSLSGRL
(配列番号: 338)
RYGIK
(配列番号: 339)
WINTRSGVPAYAQGFTG
(配列番号: 340)
RPPRFYDKTEYWEDGFDV
(配列番号: 341)
RASHRVSSNYLA
(配列番号: 342)
GASNRAT
(配列番号: 343)
QQYASSPVT
(配列番号: 344)
TFALH
(配列番号: 345)
SINTASGKTKFSTKFQD
(配列番号: 346)
DRFQNIMATILDV
(配列番号: 347)
>EV1018-VH
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 348)
>EV1018-VH-wt
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 349)
>EV1018-VH-T97A
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 350)
>EV1018-VH-T97V
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 351)
>EV1018-VH-N95D
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 352)
>EV1018-VH-N95E
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 353)
>EV1018-VH-N95K
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 354)
>EV1018-VH-N95Q
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 355)
>EV1018-VH-N93Q-N95T
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 356)
>EV1018-VH-T97A IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 357)
>EV1018-VH-T97V IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 358)
>EV1018-VH-N95D IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 359)
>EV1018-VH-N95E IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 360)
>EV1018-VH-N95K IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 361)
>EV1018-VH-N95Q IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 362)
>EV1018-VH-N93Q-N95T IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLY
LQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 363)
>EV1018-VL-wt-オリジナル
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQP
EDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLR
(配列番号: 364)
>EV1018-VL-wt-BI
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQP
EDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG
(配列番号: 365)
Claims (22)
- ELYK(配列番号2)およびTMMASHYKQH(配列番号3)を含むhGM-CSF(配列番号1)の
エピトープに結合する、単離された抗hGM-CSFモノクローナル抗体またはその抗原結合断
片。 - ヒトGM−CSFに400pM未満のKDで結合する、請求項1記載の抗体またはその
抗原結合断片。 - TF−1増殖アッセイにおいてED80で測定すると、抗体またはその抗原結合断片の
IC50値が100pM未満である、hGM−CSF活性を中和する、請求項1または2
に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖が、ガンマ1(γ1)、ガンマ2(γ2)、ガンマ3(γ3)およびガンマ4(γ4)
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖がガンマ1(γ1)である、請求項4記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 軽鎖がラムダ軽鎖である、請求項4または5記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)VH−CDR1含有配列、VH−CDR2含有配列およびVH−CDR3含有配列
を含む重鎖であって、
(i)前記VH−CDR1含有配列がSHAMH(配列番号333)であり、
(ii)前記VH−CDR2含有配列がVIWHDGSKKYYADSVKG(配列番号334)であり、
(iii)前記VH−CDR3含有配列がEWVGGTCDS(配列番号335)である、前記重鎖、
および、
(b) (b)VL−CDR1含有配列、VL−CDR2含有配列およびVL−CDR3
含有配列を含む軽鎖であって、
(i)前記VL−CDR1含有配列がSGNSSNIGSYAVG(配列番号330)であり、
(ii)前記VL−CDR2含有配列がGKSPAS(配列番号331)であり、
(iii)前記VL−CDR3含有配列がSTWDSRLSAVL(配列番号332)である、前記軽鎖
、
を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖が配列番号160のアミノ酸配列を有する、請求項1〜7のいずれか1項記載の抗体
またはその抗原結合断片。 - 重鎖が配列番号202のアミノ酸配列を有する、請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体
またはその抗原結合断片。 - 重鎖可変領域の配列が配列番号152であって、軽鎖可変領域の配列が配列番号184である
、請求項1〜7のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖の配列が配列番号160であって、軽鎖の配列が配列番号202である、請求項1〜7の
いずれか1項記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 請求項1〜11のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容
できる担体を含む医薬組成物。 - (a)請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、および、
(b)前記抗体またはその抗原結合断片を含有する1つまたは複数の容器、
を含むキット。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗hGM−CSFモノクローナル抗体またはそ
の抗原結合断片をコードする単離された核酸。 - DNAである、請求項14に記載の単離された核酸。
- 請求項15に記載のDNAを含むベクター。
- 請求項16に記載のベクターを含む宿主細胞であって、前記ベクターが発現ベクターで
ある、前記宿主細胞。 - 対象におけるhGM−CSFの過剰発現に関連した疾患または障害治療用の、請求項1
〜11に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。 - 抗体または抗原結合断片が用量当たり500mgを超えない量で対象に投与される、請
求項18記載の医薬組成物。 - 疾患または障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支喘息、小児喘息、重症
喘息、急性喘息発作、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾
患、関節リウマチ、乾癬、骨髄性白血病ならびに多発性硬化症からなる群より選ばれる、
請求項18または19記載の医薬組成物。 - hGM−CSFに結合する請求項1記載の抗hGM−CSFモノクローナル抗体または
その抗原結合断片を産生する方法であって、前記抗体またはその抗原結合断片が少なくと
もVH−CDR1含有配列、VH−CDR2含有配列、VH−CDR3含有配列、VL−CD
R1含有配列、VL−CDR2含有配列およびVL−CDR3含有配列を含み、
(a)少なくとも前記VH−CDR1含有配列、前記VH−CDR2含有配列、前記VH
−CDR3含有配列、前記VL−CDR1含有配列、前記VL−CDR2含有配列および前
記VL−CDR3含有配列をコードする少なくとも1種のDNA配列を含む宿主細胞を得
ることであって、
(i)前記VH−CDR1含有配列がSHAMH(配列番号333)であり、
(ii)前記VH−CDR2含有配列がVIWHDGSKKYYADSVKG(配列番号334)であり、
(iii)前記VH−CDR3含有配列がEWVGGTCDS(配列番号335)であり、
(iv)前記VL−CDR1含有配列がSGNSSNIGSYAVG(配列番号330)であり、
(v)前記VL−CDR2含有配列がGKSPAS(配列番号331)であり、
(vi)前記VL−CDR3含有配列がSTWDSRLSAVL(配列番号332)
であること、および
(b)前記宿主細胞をDNAの発現および抗体またはその抗原結合断片の産生に適した
条件下で培養すること、
を含む、前記方法。 - さらに薬学的に許容できる担体を含む、請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組
成物。
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