JP2021512881A - 低pH医薬抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/628,267号明細書及び2019年1月31日に出願された米国仮特許出願第62/799,577号明細書の優先権の利益を主張し、これら開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、参照により2015年11月25日に出願された国際公開第2016/086196号パンフレット;2015年11月25日に出願された米国特許出願公開第20160215063号明細書;2016年11月23日に出願された国際公開第2017/091656号パンフレット;及び2015年3月30日に出願された米国特許第9,822,186号明細書を援用し、これらは、それらの全体、特にその中の図面、説明文及び請求項に関して参照により本明細書に明示的に援用される。
本発明の医薬組成物は、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸塩、リン酸カリウム、酢酸/酢酸ナトリウム、クエン酸/クエン酸ナトリウム、コハク酸/コハク酸ナトリウム、酒石酸/酒石酸ナトリウム、ヒスチジン/ヒスチジンHCl、グリシン、トリス、グルタミン酸塩、及びこれらの組合せからなる群から任意選択的に選択され得る緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸塩及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種の緩衝剤を含む。
本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも1種の界面活性剤を含む。界面活性剤は、表面誘起分解を防ぐために、タンパク質製剤中で一般的に使用される。界面活性剤は、界面位置に関してタンパク質に打ち勝つ能力を有する両親媒性の分子である。界面活性剤分子の疎水性部分は界面位置(例えば、空気/液体)を占めるのに対し、分子の親水性部分はバルク溶媒の方向に配向された状態を保つ。十分な濃度(典型的には、洗剤の臨界ミセル濃度付近)において、界面活性剤分子の表面層は、タンパク質分子が界面において吸着するのを防ぐ役割を果たす。これにより、表面誘起分解は最小化される。界面活性剤としては、例えば、ソルビタンポリエトキシレートの脂肪酸エステル、すなわち、ポリソルベート20及びポリソルベート80(例えば、Avonex(登録商標)、Neupogen(登録商標)、Neulasta(登録商標)を参照のこと)が挙げられる。2つは、分子C−12及びC−18にそれぞれ疎水性特性を付与する脂肪族鎖の長さのみが異なる。したがって、ポリソルベート−80は、ポリソルベート−20よりも界面活性が高く、且つより低い臨界ミセル濃度を有する。界面活性剤ポロクサマー188も、Gonal−F(登録商標)、Norditropin(登録商標)、及びOvidrel(登録商標)などのいくつかの市販液体製品中に使用されてきた。
本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも1種の糖類を含む。糖類は、安定剤又は充填剤として添加され得る。本明細書で使用する場合、用語「安定剤」は、水性及び固体状態での、凝集又はその他の物理的劣化及び化学的劣化(例えば、自己分解、脱アミド、酸化など)を防ぐことができる賦形剤を意味する。医薬組成物中で使用される安定剤としては、スクロース、トレハロース、マンノース、マルトース、ラクトース、グルコース、ラフィノース、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、アラビノース、グルコサミン、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、グリシン、アルギニンHCL、デキストラン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、シクロデキストリン、N−メチルピロリデン、セルロース及びヒアルロン酸などの多糖類を含むポリヒドロキシ化合物、並びに塩化ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない(Carpenter et al.,Develop.Biol.Standard 74:225,(1991))。
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、それを必要とする患者への投与に好適な組成物に関する。用語「対象」、又は「個体」、又は「動物」、又は「患者」は、本明細書では互換的に使用され、本発明の医薬組成物の投与が望ましい任意の対象、特に哺乳動物対象を指す。哺乳動物対象には、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、乳牛などが含まれ、ヒトが好ましい。本発明の医薬組成物は、安定であり、且つ薬学的に許容されるものであり、すなわち、医薬組成物が投与される対象において著しく望ましくない局所的又は全身的な作用を引き起こすことなく所望の治療効果を引き出すことができる。本発明の薬学的に許容される組成物は、無菌であり、且つ/又は薬学的に不活性であり得る。具体的には、用語「薬学的に許容される」は、動物における使用及びより特定するとヒトにおける使用のための、規制当局又は他の一般に認識されている薬局方によって承認されていることを意味し得る。
安定剤としては、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、及びガラス形成剤としての役割を果たし得る化合物の一部類が挙げられる。凍結保護剤は、低温での凍結中又は凍結状態においてタンパク質を安定化するために作用する。凍結乾燥保護剤は、フリーズドライの脱水段階中にタンパク質の天然様立体配座特性を保存することによって、タンパク質をフリーズドライされた固形剤形で安定化させる。ガラス状態特性は、温度に応じたそれらの緩和特性に応じて、「頑丈」又は「脆弱」に分類されている。安定性を与えるためには、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、及びガラス形成剤が、タンパク質と同じ相に留まることが重要である。糖、ポリマー、及びポリオールはこのカテゴリに入り、場合によっては3つの役割の全てを果たすことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はさらに、1種以上のアミノ酸を含む。アミノ酸は、緩衝剤、充填剤、安定剤及び抗酸化剤としてタンパク質製剤において多用途に使用されている。ヒスチジン及びグルタミン酸は、それぞれ5.5〜6.5及び4.0〜5.5のpH範囲においてタンパク質製剤を緩衝するために利用される。ヒスチジンのイミダゾール基は、pKa=6.0を有し、グルタミン酸側鎖のカルボキシル基は、4.3のpKaを有し、このことがそれらを、それらの対応するpH範囲で緩衝するのに好適にしている。グルタミン酸は、一部の製剤(例えば、Stemgen(登録商標))において見出される。ヒスチジンは一般に、市販タンパク質製剤(例えば、Xolair(登録商標)、Herceptin(登録商標)、Recombinate(登録商標))において見出される。それは、注射時に痛むことで知られる緩衝剤であるクエン酸塩に代わる良好な選択肢を提供する。興味深いことに、ヒスチジンはまた、液体及び凍結乾燥された体裁の両方において高濃度で使用されるとき、安定化効果を有することが報告されている(Chen B,et al.,Pharm Res.,20(12):1952−60(2003))。ヒスチジン(最大60mM)はまた、抗体の高濃度製剤の粘度を低減することが観察された。しかしながら、同じ試験において、その著者らは、ステンレス鋼容器中での抗体の凍結融解試験の間、ヒスチジンを含有する製剤において凝集の増加及び変色を観察した。その著者らは、これを鋼容器の腐蝕から浸出した鉄イオンの影響が原因であるとした。ヒスチジンを用いる際のもう1つの注意事項は、金属イオンの存在下で光酸化を受けることである(Tomita M,et al.,Biochemistry,,8(12):5149−60(1969))。製剤中の抗酸化剤としてのメチオニンの使用は、有望なように見える;それは、いくつかの酸化ストレスに対して有効であることが観察されている(Lam XM,et al.,J Pharm Sci.,86(11):1250−5(1997))。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物はさらに、1種以上の抗酸化剤を含む。タンパク質残基の酸化は、いくつかの異なる原因から生じる。特定の抗酸化剤の添加の他に、酸化的なタンパク質の損傷の防止には、大気中の酸素、温度、光への曝露、及び化学的汚染などの製品の製造工程及び保管中のいくつかの要因を慎重に制御する必要がある。最も一般的に使用される医薬用抗酸化剤は、還元剤、酸素/フリーラジカルスカベンジャー、又はキレート剤である。治療用タンパク質製剤中の抗酸化剤は水溶性でなければならず、生成物の貯蔵寿命全体を通して活性を維持しなければならない。還元剤及び酸素/フリーラジカルスカベンジャーは、溶液中の活性酸素種を切断することによって機能する。EDTAなどのキレート剤は、フリーラジカル形成を促進する微量金属夾雑物を結合することによって効果を発揮し得る。例えば、EDTAを、酸性線維芽細胞増殖因子の液体製剤中で利用して、金属イオンに触媒されるシステイン残基の酸化を阻害した。EDTAは、Kineret(登録商標)及びOntak(登録商標)などの市販製品に使用されている。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、1種以上の金属イオンを含む。一般に、遷移金属イオンはタンパク質中で物理的及び化学的分解反応を触媒し得るため、タンパク質製剤中の遷移金属イオンは望ましくない。しかしながら、特定の金属イオンは、それらがタンパク質に対する補助因子である場合に製剤中に含まれ、またそれらが配位化合物を形成するタンパク質の懸濁製剤(例えば、インスリンの亜鉛懸濁剤)中に含まれる。近年、アスパラギン酸がイソアスパラギン酸に異性化することを阻害するためのマグネシウムイオン(10〜120mM)の使用が提案されている(国際公開第2004/039337号パンフレット)。
いくつかの実施形態では、医薬組成物はさらに、1種以上の保存剤を含む。保存剤は、同じ容器からの2回以上の取り出しを伴う複数回使用非経口製剤を開発する際に必要となる。その主な機能は、薬物製品の貯蔵寿命又は使用期間にわたって微生物の増殖を阻害し、製品の無菌性を確保することである。一般的に使用される保存剤としては、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。抗菌保存剤活性を有する化合物の他の例としては、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリドが挙げられる。他の種類の保存剤としては、ブチルアルコール、フェノール、ベンジルアルコールなどの芳香族アルコール;アテコール(atechol)、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノールが挙げられる。保存剤は長い使用の歴史を有するが、保存剤を含むタンパク質製剤の開発は困難であり得る。保存剤は、ほぼ常に、タンパク質に対する不安定化効果(凝集)を有しており、これが複数回用量のタンパク質製剤における使用を制限する主要な要因となっている(Roy S,et al.,J Pharm Sci.,94(2):382−96(2005))。
「抗原結合タンパク質」は、指定された標的抗原(CD3及び/又はCD38など)に結合する部分を含むタンパク質である。抗原結合タンパク質は、抗原結合部分が、抗原結合タンパク質の抗原への結合を促進する立体構造をとることを可能にする骨格又はフレームワーク部分を含む。例示的な態様では、抗原結合タンパク質は、抗体若しくは免疫グロブリン、又は抗原結合抗体断片、又は抗体タンパク質製品である。
pI変異体に関して、単量体ポリペプチドの一方又は両方にアミノ酸改変を導入することができ;すなわち、単量体の一方(単純化のために本明細書では「単量体A」と呼ぶ)のpIを、単量体Bから離れるように操作することができるか、又は単量体A及びBの両方を変えることができ、単量体AのpIが上昇し、単量体BのpIが低下する。一方又は両方の単量体のpI変化は、荷電残基を取り除くか、又は付加すること(例えば、中性アミノ酸を正又は負に荷電したアミノ酸残基によって置き換える、例えば、グリシンをグルタミン酸に置き換える)、荷電した残基を正又は負の電荷から反対の電荷に変える(アスパラギン酸からリジンに)こと、又は荷電した残基を中性残基に変える(例えば、電荷の消失;リジンからセリンに)ことによって行われ得る。いくつかのこれらの変異体が図面において示される。これらの改変は、ヘテロ二量体がホモ二量体から分離できるように、単量体の少なくとも1つにおいてpIの十分な変化を生じさせる。当業者によって理解されるとおり、これは、「野生型」重鎖定常領域及びそのpIを上げるか又は下げるように(wtA−+B又はwtA−−B)操作されている変異領域を用いること、又は一方の領域を上げ、他方の領域を下げる(A+−B−又はA−B+)ことによって達成され得る。
ヘテロ二量体化非対称変異体のセットのいくつかの好適な対がある。これらの変異体は、「セット」の「対」でもたらされる。すなわち、対の一方のセットは、第1の単量体に組み込まれ、対のもう一方のセットは、第2の単量体に組み込まれる。これらのセットは、一方の単量体上の残基ともう一方の単量体上の残基との間の1対1の対応を有する「ノブ・イン・ホール」変異体として必ずしもふるまわず;すなわち、これらのセットの対は、ヘテロ二量体形成を促進し、ホモ二量体形成を妨げる2つの単量体の間での界面を形成し、生物学的条件下で自発的に形成するヘテロ二量体のパーセンテージが、予想された50%よりもむしろ90%を超えることを可能にする(25%のホモ二量体 A/A:50%のヘテロ二量体 A/B:25%のホモ二量体 B/B)ことに留意するべきである。
1つ以上のFcγR受容体への結合を変えること、FcRn受容体への変化した結合などを含むが、これらに限定されない様々な理由で作製され得るいくつかの有用なFcアミノ酸の改変がある。
本開示は、本明細書に記載される製剤における他のヘテロ二量体抗体の使用を企図する。例えば、上記の可変重鎖及び軽鎖配列、並びにscFv配列(及びこれらの可変重鎖及び軽鎖配列を含むFab配列)は、図面、形式及び説明文が参照により本明細書に明示的に援用される国際公開第2014/145806号パンフレットの図2又は国際公開第2017/218707号パンフレットの図1、並びに図1A及び1Bにおいて示されるものなどの他の形式において使用され得る。さらに、CD3結合領域及びCD38結合領域のアミノ酸配列(例えば、CDR配列、可変軽鎖及び可変重鎖配列、並びに/又は全長重鎖及び軽鎖配列)は、本明細書とともに提供され且つ図21において要約される配列表において提供される。得られるヘテロ二量体抗体がCD3及びCD38の両方と結合する限り、図21において参照される配列の任意の組合せが本明細書において企図される。抗CD3/抗CD38抗体はさらに、全体として及び特に抗CD3/抗CD38抗体の説明並びにそれらのアミノ酸及び核酸配列、配列表、及び図面に関して参照により本明細書に援用される、参照文献の国際公開第2016/086196号パンフレット;米国特許出願公開第20160215063号明細書;国際公開第2017/091656号パンフレット;及び米国特許第9,822,186号明細書において記載される。
本開示はまた、抗体断片(scFvなどの任意選択の追加の抗原結合ドメインと並んでFab及びFcドメインを一般に含む、可変及び定常領域を含む抗体の天然の生物学的形態を成す全長抗体から区別される)の使用を企図する。抗体断片は、pI操作など、ヘテロ二量体を生成するように操作され得る少なくとも1つの定常ドメインを含有する。使用され得る他の抗体断片は、pI操作された本発明のCH1、CH2、CH3、ヒンジ及びCLドメインの1つ以上を含有する断片を含む。
ヘテロ二量体抗体は、異なる種の混合物、例えば、キメラ抗体及び/又はヒト化抗体であってもよい。一般に、「キメラ抗体」及び「ヒト化抗体」の両方は、2つ以上の種に由来する領域を組み合わせている抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は、慣例上マウス(又は場合によってはラット)由来の可変領域及びヒト由来の定常領域を含む。「ヒト化抗体」は一般に、可変ドメインのフレームワーク領域がヒト抗体において見出される配列と交換された非ヒト抗体を指す。一般的に、ヒト化抗体において、CDRを除く抗体の全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされるか、又はそのCDRの範囲内を除いてそのような抗体と同一である。一部又は全てが非ヒト生物に起源をもつ核酸によってコードされるCDRがヒト抗体可変領域のβシートフレームワークに移植されて抗体を生成し、その特異性は、移植されたCDRによって決定される。そのような抗体の作製は、例えば、国際公開第92/11018号パンフレット、Jones,1986,Nature 321:522−525、及びVerhoeyen et al.,1988,Science 239:1534−1536において記載されており、これらは全て、全体として参照により援用される。対応するドナー残基に対して選択されたアクセプターフレームワーク残基の「復帰変異」が、初期移植コンストラクトにおいて失われる親和性を回復するために必要であることが多い(全てが全体として参照により援用される、米国特許第5530101号明細書;同第5585089号明細書;同第5693761号明細書;同第5693762号明細書;同第6180370号明細書;同第5859205号明細書;同第5821337号明細書;同第6054297号明細書;及び同第6407213号明細書)。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含んでもよく、これは通常、ヒト免疫グロブリンのものであり、したがって、通常、ヒトFc領域を含むことになる。ヒト化抗体はまた、遺伝子操作された免疫系を有するマウスを使用して作製され得る。全体として参照により援用されるRoque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639−654。非ヒト抗体のヒト化及び再構築のための様々な技術及び方法が、当技術分野でよく知られている(全てが全体として参照により援用される、Tsurushita&Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533−545,Elsevier Science(USA)、及びそこで引用される参考文献を参照のこと)。ヒト化の方法としては、全てが全体として参照により援用されるJones et al.,1986,Nature 321:522−525;Riechmann et al.,1988;Nature 332:323−329;Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534−1536;Queen et al.,1989,Proc Natl Acad Sci,USA 86:10029−33;He et al.,1998,J.Immunol.160:1029−1035;Carter et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:4285−9,Presta et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593−9;Gorman et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181−4185;O’Connor et al.,1998,Protein Eng 11:321−8において記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低減するヒト化又は他の方法は、例えば、全体として参照により援用されるRoguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969−973において記載されるとおりのリサーフェシング方法を含んでもよい。
用語「有効用量」又は「有効投与量」は、所望の効果を達成するか又は少なくとも部分的に達成するのに十分な量と定義される。用語「治療有効用量」は、疾患にすでに罹患している患者の疾患及びその合併症を治癒するか又は少なくとも部分的に抑止するのに十分な量と定義される。この用途に効果的な量又は用量は、治療される病態(適応症)、送達される抗体コンストラクト、治療の内容及び目的、疾患の重症度、前治療、患者の病歴及び治療薬に対する反応性、投与経路、体格(体重、体表面積又は臓器サイズ)及び/又は患者の状態(年齢及び全身健康状態)並びに患者自身の免疫系の全身状態に依存することになる。適当な用量は、1回の投与又は複数回にわたる投与で患者に投与できるように、また最適な治療効果を得るために主治医の判断に従って調整することができる。
本明細書に記載される製剤は、それを必要とする患者において、本明細書に記載される病的な医学的状態を治療、改善及び/又は予防する医薬組成物として有用である。用語「治療」は、治療的治療及び予防的又は抑止的手段の両方を指す。治療は、疾患、疾患の症状又は疾患素因を治癒する、治す、軽減する、緩和する、変化させる、矯正する、改善する、好転させる又は影響を与えることを目的とした、疾患/障害、疾患/障害の症状又は疾患/障害の素因を有する患者の身体、単離された組織又は細胞に対する製剤の適用又は投与を含む。
例示的な投与経路としては、局所経路(例えば、皮膚上、吸入、鼻、点眼、耳介/耳、膣、粘膜);経腸経路(例えば、経口、胃腸、舌下、唇下、頬側、直腸);及び非経口経路(例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、硬膜外、髄腔内、皮下、腹腔内、羊膜外、関節内、心臓内、皮内、病巣内、子宮内、膀胱内、硝子体内、経皮、鼻腔内、経粘膜、滑液嚢内、管腔内)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、医薬製剤は、非経口、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与される。非経口投与は、ボーラス注射などの注射、又は持続注入などの注入によって実現され得る。投与は、長期間放出のためのデポーを介して実現され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、初回のボーラス後に持続注入によって静脈内投与されて、薬物製品の治療上の循環レベルを維持する。いくつかの実施形態では、製剤は、1回用量として投与される。医薬組成物は、医療装置を使用して投与され得る。医薬組成物の投与用医療装置の例については、米国特許第4,475,196号明細書;同第4,439,196号明細書;同第4,447,224号明細書;同第4,447,233号明細書;同第4,486,194号明細書;同第4,487,603号明細書;同第4,596,556号明細書;同第4,790,824号明細書;同第4,941,880号明細書;同第5,064,413号明細書;同第5,312,335号明細書;同第5,312,335号明細書;同第5,383,851号明細書;及び同第5,399,163号明細書に記載されている。
さらなる態様として、本明細書に記載されるのは、対象への投与のためのそれらの使用を容易にする様式でパッケージ化された本明細書に記載される1つ以上の医薬組成物を含むキットである。一実施形態では、そのようなキットは、任意選択により容器に貼付されたラベルを伴って密封ボトル、容器、単回使用若しくは複数回使用用バイアル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルド注射デバイスなどの容器にパッケージ化されるか、又は方法を実践する際の化合物又は組成物の使用を記載するパッケージに含まれる、本明細書に記載される製剤(例えば、本明細書に記載される抗体を含む組成物)を含む。一態様では、組成物は、単位剤形にパッケージ化される。キットはさらに、特定の投与経路に従う組成物を投与するのに好適なデバイスを含んでもよい。好ましくは、キットは、本明細書に記載される抗体又は本明細書に記載される製剤の使用を記載するラベルを含有する。
SE−UHPLC:サイズ排除超高速液体クロマトグラフィーは、組換え体モノクローナル抗体(mAb)又はX−mAbの定量的分析のための方法である。SE−UHPLCは、流体力学的体積の違いに基づいて、タンパク質を分離する。より大きい流体力学的体積を有する分子は、より小さい体積を有する分子よりも早く溶出する。試料は、SE−UHPLCカラム(BEH200、4.6x300mm、(Waters Corporation、186005226))上にロードされ、均一濃度で分離され、溶出液はUV吸光度によってモニターされる。積分された総面積と比較した分離された各成分のパーセンテージを計算することによって純度が決定される。SE−UHPLCの設定は以下のとおりである:流速:0.4mL/分、実行時間:12分、UV検出:280nm、カラム温度:周囲温度、標的タンパク質負荷:6μg、タンパク質適合性フローセル:5mm。
以下の実施例は、様々なタンパク質濃度(すなわち、1mg/mL及び5mg/mL)の液体製剤又は凍結乾燥製剤のいずれかにおいて、様々な異なる温度(4℃、25℃、40℃、−30℃及び−40℃)で最大3年間、本明細書に記載されるヘテロ二量体抗体の安定性を検証するためのアッセイを記載する。ヘテロ二量体抗体の安定性は、以下のアッセイを使用して分析された:外観(各時点での20個のバイアルの目視検査を介する)、pH、重量オスモル濃度、CE−HPLC、rCE、MAM(多属性法)及びカール・フィッシャー(含水量)。検証試験の試料は、5ccのバイアル中に充填された1.3mLであった。ヘテロ二量体抗体DS(ポリソルベート80を含まない材料)は、10.6mg/mLであり、5mg/mL及び1mg/mLに達するまで緩衝剤(G42Su)で希釈された。製剤は、326mOsm/kgの重量オスモル濃度値を有するG42SuT製剤中において等張であった。
製剤A:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の1mg/mL ヘテロ二量体抗体の凍結乾燥製剤;
製剤B:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の5mg/mL ヘテロ二量体抗体の凍結乾燥製剤;
製剤C:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の5mg/mL ヘテロ二量体抗体の液体製剤;及び
製剤D:10mM 酢酸塩、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH5.2中の1mg/mL ヘテロ二量体抗体の液体製剤。
抗体Aは、製剤C中で製剤化された場合、40℃で3ヶ月後にSE−UHPLCを介して13.4%のメインピークの減少を有することが決定された。図23を参照されたい。対照的に、抗体Aは、製剤A(図22A)及び製剤B(図22B)中で製剤化された場合、同じ条件下でのSE−UHPLCを介して、それぞれ0.2%及び0.0%のメインピークの減少を有することが決定された。抗体Aは、製剤C中で製剤化された場合、40℃で3ヶ月後にCE−HPLCを介して58.2%のメインピークの減少を有することが決定された。図25を参照されたい。対照的に、抗体Aは、製剤A(図24A)及び製剤B(図24B)中で製剤化された場合、同じ条件下でのCE−HPLCを介して、それぞれ10.5%及び0.5%のメインピークの減少を有することが決定された。
以下の実施例は、様々なタンパク質濃度(例えば、1mg/mL、5mg/mL及び20mg/mL)の液体製剤又は凍結乾燥製剤において、様々な異なる温度(4℃、25℃、40℃、−30℃及び−40℃)で様々な時点にて、本明細書に記載されるヘテロ二量体抗体の安定性を検証するためのアッセイを記載する。ヘテロ二量体抗体の安定性は、以下の製剤において評価された:
製剤E:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の1mg/mL ヘテロ二量体抗体の凍結乾燥製剤;
製剤F:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の5mg/mL ヘテロ二量体抗体の凍結乾燥製剤;
製剤G:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の20mg/mL ヘテロ二量体抗体の凍結乾燥製剤;
製剤H:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の1mg/mL ヘテロ二量体抗体の液体製剤;
製剤I:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の5mg/mL ヘテロ二量体抗体の液体製剤;及び
製剤J:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の20mg/mL ヘテロ二量体抗体の液体製剤。
結果:
抗体Aは、製剤J中で製剤化された場合、40℃で3ヶ月後にCEXを介して34.7%のメインピークの減少を有することが決定された。対照的に、抗体Aは、製剤G中で製剤化された場合、同じ条件下でCEXを介して2.8%のメインピークの減少を有することが決定された。表2を参照されたい。
以下の実施例は、10mg/mLのタンパク質濃度の液体製剤又は凍結乾燥製剤において、様々な異なる温度(4℃、25℃、40℃、−30℃及び−40℃)で最大3年間、本明細書に記載されるヘテロ二量体抗体の安定性を検証するためのアッセイを記載する。ヘテロ二量体抗体の安定性は、以下の製剤において評価された:
製剤K:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の10mg/mL ヘテロ二量体抗体の凍結乾燥製剤;及び
製剤L:10mM L−グルタミン酸、9%(w/v)スクロース、0.01%(w/v)ポリソルベート80、pH4.2中の10mg/mL ヘテロ二量体抗体の液体製剤。
結果:
抗体Bは、製剤L中で製剤化された場合、40℃で3ヶ月後にCEXを介して34.5のメインピークの減少を有することが決定された。対照的に、抗体Bは、製剤K中で製剤化された場合、同じ条件下でCEXを介して0.7%のメインピークの減少を有することが決定された。表5を参照されたい。
Claims (63)
- 抗原結合タンパク質、少なくとも1種の緩衝剤、少なくとも1種の界面活性剤、及び少なくとも1種の糖類を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物のpHが、3.5〜5の範囲である、医薬組成物。
- 前記抗原結合タンパク質が、抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、CD3に結合するヘテロ二量体抗体である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、
a)第1のFcドメイン及び
(i)配列番号15に記載されるvlCDR1、配列番号16に記載されるvlCDR2、及び配列番号17に記載されるvlCDR3を含むscFv可変軽鎖ドメイン、並びに
(ii)配列番号11に記載されるvhCDR1、配列番号12に記載されるvhCDR2、及び配列番号13に記載されるvhCDR3を含むscFv可変重鎖ドメインを含む抗CD3 scFvを含む第1の単量体であって、前記scFvが、ドメインリンカーを使用して前記FcドメインのN末端に共有結合される第1の単量体;
b)
i)配列番号65に記載されるvhCDR1、配列番号66に記載されるvhCDR2、及び配列番号67に記載されるvhCDR3を含む抗CD38重鎖可変ドメイン、並びに
ii)第2のFcドメインを含む重鎖定常ドメインを含む第2の単量体;並びに
c)定常ドメイン及び配列番号69に記載されるvlCDR1、配列番号70に記載されるvlCDR2、及び配列番号71に記載されるvlCDR3を含む抗CD38可変軽鎖ドメインを含む軽鎖を含む、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記抗CD3 scFvが、配列番号18に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD3 scFvが、配列番号18に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが、配列番号68に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが、配列番号68に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが、配列番号64に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが、配列番号64に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記第1の単量体が、配列番号335に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の単量体が、配列番号335に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記第2の単量体が、配列番号337に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の単量体が、配列番号337に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記軽鎖が、配列番号336に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項4〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記軽鎖が、配列番号336に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、
a)
1)第1の可変重鎖ドメイン;
2)第1のCH1ドメイン及び第1のFcドメインを含む第1の定常重鎖
;並びに
3)ヒトCD3に結合し、且つ
(i)配列番号387に記載されるvlCDR1、配列番号388に記載されるvlCDR2、及び配列番号189に記載されるvlCDR3を含むscFv可変軽鎖ドメイン、
(ii)scFvリンカー、並びに
(iii)配列番号383に記載されるvhCDR1、配列番号384に記載されるvhCDR2、及び配列番号385に記載されるvhCDR3を含むscFv可変重鎖ドメインを含むscFvであって、前記scFvが、前記CH1ドメインのC末端と前記第1のFcドメインのN末端の間でドメインリンカーを使用して共有結合されるscFvを含む第1の重鎖を含む第1の単量体;
b)第2の可変重鎖ドメイン及び第2のFcドメインを含む第2の定常重鎖を含む第2の重鎖を含む第2の単量体;並びに
c)可変軽鎖ドメイン及び定常軽鎖ドメインを含む共通の軽鎖を含み;
前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記可変軽鎖ドメインがヒトSTEAP1に結合し、前記第2の可変重鎖ドメイン及び前記可変軽鎖ドメインがヒトSTEAP1に結合し、且つ
(i)前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記第2の可変重鎖ドメインが、配列番号360に記載されるvhCDR1、配列番号361又は363に記載されるvhCDR2、及び配列番号362に記載されるvhCDR3を含む重鎖CDRを含み、且つ前記可変軽鎖ドメインが、配列番号357に記載されるvlCDR1、配列番号358に記載されるvlCDR2、及び配列番号359に記載されるvlCDR3を含む軽鎖CDRを含むか;
又は
(ii)前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記第2の可変重鎖ドメインが、配列番号368に記載されるvhCDR1、配列番号369に記載されるvhCDR2、及び配列番号370に記載されるvhCDR3を含む重鎖CDRを含み、且つ前記可変軽鎖ドメインが、配列番号371に記載されるvlCDR1、配列番号372に記載されるvlCDR2、及び配列番号373に記載されるvlCDR3を含む軽鎖CDRを含む、請求項3に記載の医薬組成物。 - 前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記第2の可変重鎖ドメインが、配列番号377又は379と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記第2の可変重鎖ドメインが、配列番号377又は379のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記可変軽鎖ドメインが、配列番号378と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記可変軽鎖ドメインが、配列番号378のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記第2の可変重鎖ドメインが、配列番号380と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記第1の可変重鎖ドメイン及び前記第2の可変重鎖ドメインが、配列番号380のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記可変軽鎖ドメインが、配列番号381と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を含む、請求項22又は請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記可変軽鎖ドメインが、配列番号381のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記scFvが、配列番号382及び配列番号383の可変重鎖領域及び可変軽鎖領域を含む、請求項17〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記scFvリンカーが、配列番号391を含む、請求項17〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記scFvが、配列番号390の配列を含む、請求項17〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- a)前記第1の単量体が、配列番号366又は配列番号367の配列を含み、前記第2の単量体が、配列番号365の配列を含み、且つ前記共通の軽鎖が、配列番号364の配列を含むか;又は
b)前記第1の単量体が、配列番号376の配列を含み、前記第2の単量体が、配列番号375の配列を含み、且つ前記共通の軽鎖が、配列番号374の配列を含む、請求項17〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1種の緩衝剤が、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、及び2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸塩又はこれらの組合せからなる群から選択される酸である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の緩衝剤が、5〜200mMの濃度範囲で存在する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の緩衝剤が、10〜50mMの濃度範囲で存在する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の糖類が、単糖、二糖、環状多糖、糖アルコール、線状分岐デキストラン、及び線状非分岐デキストランからなる群から選択される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記二糖が、スクロース、トレハロース、マンニトール、及びソルビトール又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記糖アルコールが、ソルビトールである、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の糖類が、1〜15%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の糖類が、5〜12%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の糖類が、7〜12%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の糖類が、9〜12%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポロクサマー188、プルロニック(登録商標)F68、トリトンX−100、ポリオキシエチレン3、及びPEG3350、PEG4000、又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤が、0.001〜0.5%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項1〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤が、0.004〜0.5%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤が、0.001〜0.01%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤が、0.004〜0.01%(w/V)の範囲の濃度で存在する、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記組成物のpHが、4.0〜5.0の範囲である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物のpHが、4.2である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 150〜500mOsmの範囲のモル浸透圧濃度を有する、請求項1〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ポリオール及びアミノ酸からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が、0.1〜15%(w/V)の濃度範囲で存在する、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、10mMグルタミン酸塩、9%(w/V)スクロース及び0.01%(w/V)ポリソルベート80を含み、且つ液体医薬組成物のpHが、4.2である、請求項1〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、0.1〜8mg/mlの濃度範囲で存在する、請求項4〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、0.1〜20mg/mLの濃度範囲で存在する、請求項4〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、50μg〜200mgの範囲の量で存在する、請求項4〜51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、1mg/mLで存在する、請求項1〜16及び30〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、5mg/mLで存在する、請求項1〜16及び30〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、20mg/mLで存在する、請求項1〜16及び30〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロ二量体抗体が、10mg/mLで存在する、請求項1〜3及び17〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥組成物である、請求項1〜56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 液体組成物である、請求項1〜57のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 再構成された凍結乾燥組成物である、請求項58に記載の医薬組成物。
- 必要とする対象において癌を治療する方法であって、請求項1〜59のいずれか一項に記載の前記組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項59に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌である、請求項59に記載の方法。
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