JP2021511869A - 呼吸作動式の吸入器 - Google Patents

Abstract

吸入器、特に呼吸作動式の吸入器、呼吸作動式の吸入器の空気力保持ユニット用のバルブポートおよびダイアフラム、呼吸作動式の吸入器のキャニスタ作動システム用のフラップバルブ、ならびに、それらの製造および組み立て方法に関する。バルブポートはバルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備え、バルブポートは射出成形中にポリマーがボスに入った際に通過した経路を規定する２つ以上の半径方向外方に延在する突出部をさらに備え、半径方向外方に延在する突出部は実質的に均等に円周方向に離れている。【選択図】図４

Description

本発明は、定量吸入器に関し、特に、呼吸作動式の定量吸入器に関する。本発明は、さらに、呼吸作動式の定量吸入器の空気力保持ユニット用のバルブポートおよびダイアフラム、呼吸作動式の定量吸入器のキャニスタ作動システム用のフラップバルブ、ならびに、それらを製造および組み立てるための方法を提供する。

吸入によって患者に薬剤を送達するための吸入器が知られている。このような装置は、（加圧およびドライパウダータイプの両方の）定量吸入器を含む。定量吸入器は、典型的には、薬剤収容容器と、マウスピースまたはノーズピースの形態の薬剤送達出口を有するアクチュエータハウジングとを備える。

薬剤収容容器は、活性薬剤とプロペラントとの混合物を収容する加圧キャニスタであってもよい。このようなキャニスタは、通常、計量バルブアッセンブリを携えるクリンプ蓋を有する深絞りアルミニウムカップから形成される。計量バルブアセンブリには、使用時にアクチュエータハウジング内のステムブロックに、しまり押し嵌め(tight push fit)として挿入される突出バルブステムが設けられている。

定量吸入器は、手動操作可能なタイプまたは呼吸作動タイプのいずれかであり得る。手動操作可能なタイプの場合、患者は、手動でキャニスタの閉端部をアクチュエータハウジング内に押し込んでキャニスタのそのバルブステム（アクチュエータハウジングのステムブロック内に固定されている）に対する移動をもたらすことによって、薬剤を自己投与する。この移動は、キャニスタの計量バルブアセンブリを作動させるのに十分であり、その結果、計量チャンバの加圧された内容物がステムを通り、ステムブロックおよびその出口オリフィスを通って放出され、そして、薬剤が、エアロゾルミストとしてマウスピースまたはノーズピースから出ることをもたらす。この動作と同時に、患者はノーズピースまたはマウスピースを通じて吸入し、エアロゾルミストを吸入された空気流に含ませる。次いで、患者は、キャニスタに作用する押圧力を解放し、キャニスタは、内部バルブスプリングの作用下で、バルブステムに対して上方に移動し、その休止位置（レスト位置）に戻る。

より最近の開発は、いわゆる呼吸作動式の定量吸入器であり、これは、患者の吸入に応答して、キャニスタをそのバルブステムに対して自動的に変位させ、キャニスタの計量チャンバの内容物を放出するように機能する。このような吸入器の一般的な目的は、計量バルブアセンブリの作動を患者の吸入に合わせる難しさを軽減すること、および、患者の肺に吸い込まれる薬剤の最大量を提供することである。

ＷＯ９２０９３２３Ａ１およびＷＯ０１９３９３３Ａ２に開示された既知の呼吸作動式の吸入器は、参照により本明細書に組み込まれるものであり、加圧キャニスタと、当該キャニスタからの吸入可能な物質の放出を制御するための計量バルブとを有する。キャニスタは、吸入器のメインハウジングに取り付け可能なキャップハウジングを有する力保持ユニットによって作動可能である。使用に際して、吸入器を吸入可能状態に準備するためにマウスピースキャップが開かれ、そして、吸入後に、力保持ユニットをリセットするため、すなわち、それを休止形態に戻すためにマウスピースキャップが閉じられる。力保持ユニットは、キャニスタを作動させるための力をそれが必要になるまで保持する。

力保持ユニットは、圧縮スプリングと、キャニスタと係合する下側キャップと、下側キャップの上面に取り付けられたダイアフラムと、ダイアフラム内に位置するバルブポートを選択的にシールするための枢動自在に取り付けられたフラップバルブとを備える。

使用に際して、マウスピースキャップが開けられると、下側キャップは、圧縮スプリングの作用で、下向きに付勢される。次いで、下側キャップが下降するにつれて、ダイアフラムと下側キャップとの間の密閉体積が線形量で増加され、バルブポートは閉じたままであるが、これは密閉体積内に圧力差を生じさせる。

密閉体積内の圧力と大気圧との差分のオフセットは、下側キャップが圧縮スプリングの作用に抵抗することをもたらす。下側キャップの下方への移動は、圧縮スプリングの力と圧力差および計量バルブの対向する力との間で力が釣り合うまで継続する。これが、準備形態（準備された形態）である。

当該機構の幾何学的形状は、バルブが作動される前に釣り合いが生じるように構成されている。

吸入中にフラップバルブ上の翼を横切る空気の流れは、当該バルブを枢動させ、フラップバルブシールをその休止位置から移動させ、ダイアフラム内のバルブチャネルを開く。ダイアフラムと下側キャップとの間の体積内への空気のその後の通過によって、体積が大気圧に達することが可能になる。下側キャップ及びキャニスタに作用する力の結果として生じる不釣合いが、キャニスタの下向きの動きおよびエアロゾル計量バルブの作動を生じさせ、計量された１用量を分配ノズルを通してマウスピース内へ放出する。

図１および図２を参照して、呼吸作動式の吸入器と共に使用するための公知のダイアフラムアセンブリ６４０が示されている。

成形されたフレキシブルなダイアフラム６４０は、硬質なディスク状部分６４１、フレキシブルな略円筒状壁部分すなわち環状撓曲部６４５、および、より厚いコネクタ部分すなわち周囲取付けリング６４７を含む。中央部分が、環状撓曲部６４５と一体的に形成され、環状撓曲部６４５から半径方向内方に延在する。中央部分は、上面に沿って、硬質なディスク状部分６４１の底面にすなわち、ダイアフラム６４０の中心軸を実質的に横断する面に結合されたディスクの形態で提供される。

相対的に厚いディスク部分は、特に撓み変形に対して抵抗性のあるアクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）のような硬質な材料（比較的高い剛性）から成形される。

中央部分、環状撓曲部６４５、および、周囲取付けリング６４７を含む相対的に薄い撓曲部分は、高性能を可能にする熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）などの最適にフレキシブルな材料（比較的低い剛性）から成形される。複合材料ダイアフラム６４０は、マルチショット成形プロセスを用いて製造されてもよい。

図１および図２に示されるように、中央部分および硬質なディスク状部分６４１はいずれも、追加の強度のために、上方に延在する中央ボス７０２を規定する。加えて、硬質なディスク状部分６４１は、ダイアフラム６４０にさらなる強度を提供する外側軸方向壁７０４を含む。中央部分は、硬質なディスク状部分６４１の軸方向溝内に受けられ、これに接合される軸方向壁を含み、それによって、ダイアフラム６４０の中心軸線と実質的に平行な接合面を提供し、中央部分と硬質なディスク状部分６４１との間の総接合面積を増加させる。

使用に際して、ダイアフラム６４０の周囲取付けリング６４７が下側キャップの環状壁周りに嵌められ、その上にスナップ嵌合によって保持リングで気密状態で固定される。保持リングはまた、圧縮スプリングの一端に対してぴったりとした嵌合を提供し、圧縮スプリングがかくして位置され、スリーブ上で自由に作用する。

ダイアフラム６４０のバルブチャネル６９０は、ダイアフラムの硬質なディスク状部分６４１および中央部分を通過する。バルブチャネル６９０は、フラットスプリングによって付勢されて閉じられるバルブシール（不図示）によって閉じられる。ダイアフラムの硬質なディスク状部分６４１は、そこから上方に延在する突出部７１２を含み、これらの突出部は、フラットスプリングを受けて、正確に位置決めする。また、ダイアフラム６４０の硬質なディスク状部分６４１は、その上面に、バルブシールとダイアフラムとの間の空気流を実質的に阻止するためのバッフル７１４を含む。

ダイアフラム６４０の硬質なディスク状部分６４１は、アクチュエータアッセンブリー内でダイアフラム６４０を正しく組み立てる際に使用するためのアッセンブリロケーションキー７１６をさらに含む。

図３により良く図示されるように、環状ボス３０２を備えるバルブポート３０１は、バルブオリフィスチャネル６９０を規定する。ボス３０２は、半径方向外方に延在する２つの突出部３０３、３０４を備え、これらはそれぞれ、射出成形中にボス３０２を形成するためにポリマーが通過した経路を規定する。ボス３０２は、円周側壁３０７と、シール面３０９を含み、半径方向に延在する上面３０８とを含む。半径方向外方に延在する突出部３０３、３０４は、円周方向にオフセットされ、それらの上面３０５、３０６は、ボス３０２の垂直側壁３０７と交差する。

上述したものと同様の吸入器を使用する場合、時折、患者は吸入時に測定された１用量を受け取ることができないことがある、すなわち、キャニスタが作動しないことがあることが観察された。

これらの観察に続いて、本発明者らによる調査は、薬剤の服用忘れが、吸入器の意図しない動作によるものであり得ることを見出した。調査は、意図しない動作が、不慮の動作につながる意図しない誤用ゆえに起こり得ることを見出し、前記誤用はプライミングの直後に吸入器を使用しないことを含む。

より具体的には、本発明者らは、準備位置において、力保持によって維持される圧力差が比較的短い期間にわたって低下（劣化）し、下側キャップが圧縮バネの作用下でキャニスタ作動方向に進行することを許すことを見出した。この進行は、キャニスタが作動するまで継続し得る。

力保持ユニットによって維持される圧力差の低下の結果として、キャニスタが不慮に作動すると、吸入器はその後の吸入時に作動せず、患者は意図された用量の薬剤を受け取らないであろう。

本発明は、従来技術の問題の少なくとも１つを少なくともある程度軽減することを目的とする。

したがって、第１の態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用の射出成形ポリマーバルブポートを提供する。バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備える。バルブポートは、成形中にボスを形成するためにポリマーが通過した経路を規定する、２つの、３つの、４つの、またはそれ以上の半径方向外方に延在する突出部をさらに備える。半径方向外方に延在する突出部は、実質的に均等に円周方向に離れている。典型的には、環状ボスの円周壁から延在する。好ましくは、それらの円周方向の均等さは、約５度未満、好ましくは約２度未満、オフセットされている。典型的には、ボスは、バルブオリフィスポートを通過する縦軸線を有し、２つの半径方向に延在する突出部およびバルブオリフィスポートは、縦軸線と合致する共通平面内に存在してもよい。好ましい配置では、ボスは、２つの、円周方向に均等に離れた半径方向外方に延在する突出部を、すなわち１８０度＋／−５度の中心角を有する突出部を備える。

上記のような半径方向外方に延在する突出部を有するボスを設けることによって、バルブポートの、特にバルブオリフィスに隣接する部分の表面仕上げが大幅に改善され、使用中にバルブポートシールによって良好なシールを形成できることが分かった。改善されたシールは、準備形態において空気力保持ユニット内の圧力差の低下（劣化）速度を大幅に低減し、不慮の動作および呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

さらなる態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用の射出成形ポリマーバルブポートを提供する。バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備える。バルブポートは、成形中にボスを形成するためにポリマーが通過した経路を規定する１つまたは複数の半径方向外方に延在する突出部を備え、１つまたは複数の半径方向外方に延在する突出部の上面と環状ボスの上面とは連続している。好ましくは、環状ボスの上面および突出部の上面は、約９０度から約１８０度の間の角度をなし、好ましくは鈍角をなし、より好ましくは１２０度から１８０度の間の角度をなす。

有利には、これらの上面が連続しているので、成形中、溶融ポリマーが突出部を規定するモールドの経路に沿って流れ、ボスを規定するチャンバに入る際に失速しない（行き詰らない）ことが分かった。比較として、図３に示されるボスの成形中、溶融ポリマーは、突出部の上面からボスの上面へボスの外側面に沿って垂直（上下）に移動しなければならず、半径方向の流れを失速させる。発明の構成のバルブポートは、特にバルブオリフィスに隣接する部分において大幅に改善された表面仕上げを有することが分かった。これにより、使用中にバルブポートシールによる良好なシールが容易になる。改善されたシールは、呼吸作動式の吸入器における準備形態での空気力保持ユニット内の圧力差の低下速度を大幅に低減し、不慮の動作および呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

さらなる態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用の射出成形ポリマーバルブポートを提供し、前記バルブポートは、平坦ボディ上に位置し、前記バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備える。バルブポートは、成形中にボスを形成するためにポリマーが通過した経路を規定する、１つまたは複数の半径方向外方に延在する突出部をさらに備える。ボスに隣接する平坦ボディの部分は、半径方向外方に延在する突出部の最小厚さ以下の深さを有する。典型的には、ボスに隣接する部分の深さと、半径方向外方に延在する突出部の最小厚さとの比は約１：１〜約１：２、好ましくは約１：１〜約３：４である。典型的には、ボスに隣接する平坦ボディの部分は、１つまたは複数の半径方向に延在する突出部の間でボスを円周方向に囲む、好ましくは完全に囲む。

典型的には、ボスに隣接する平坦ボディの部分が約０．５０ｍｍ〜約０．７０ｍｍ、好ましくは約０．５５ｍｍ〜約０．６５ｍｍの深さを有し、０．６０ｍｍが一例である。平坦ボディは、典型的には、ダイアフラムの相対的に硬質なディスク状部分である。

加えて、または、代わりに、半径方向外方に延在する突出部は、約０．５４ｍｍ〜約０．８３ｍｍ、好ましくは約０．６４ｍｍ〜約０．７３ｍｍの厚さを有してよく、０．６８ｍｍが一例である。２つまたはそれ以上の半径方向外方に延在する突出部がある場合、典型的には、それらはそれぞれ実質的に同じ厚さを有する。半径方向外方に延在する突出部は、典型的には、モールドの離型を助けるように設計される。この場合、厚さは、突出部の最小厚さに関係する。

有利には、狭窄部（例えば、平坦ボディの狭窄部分）によって囲まれたボスは、成形中にボスの上面に向かってポリマー流を集中させることが見出された。これにより、バルブオリフィスに隣接するバルブポートの表面仕上げを改善する効果があり、使用時にバルブポートシールでより良好なシールを形成することができる。改良されたシールは、呼吸作動式の吸入器における準備形態での空気力保持ユニット内の圧力差の低下速度を大幅に低減し、不慮の動作および呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

さらなる態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用のバルブポートを提供し、前記バルブポートはバルブオリフィスチャネルを規定する内壁を有する環状ボスを備え、ボスの内壁によって規定されるオリフィスチャネルの体積はボスの体積の約１２．７％よりも大きく、好ましくは約１２．７％〜約２０％、より好ましくは約１３％〜約１７％であり、１５．５％が一例であり、及び／又は、内壁は約２０度よりも大きい、好ましくは約２２度〜約３５度、より好ましくは約２４度〜約３０度の頂角を有する仮想円錐の錐台を規定する。一例として、２８度が挙げられる。

典型的には、最上（即ち、シール）端において約０．２２ｍｍ^２から約０．３１ｍｍ^２の断面積を有し、０．２６ｍｍ^２が一例である。典型的には、バルブオリフィスチャネルは、実質的に円形の断面を有し、典型的にはその全長に沿って円形の断面を有する。好ましくは、バルブオリフィスチャネルの壁の一部が仮想円錐の錐台を規定する。

ボスに、高いバルブオリフィスチャネル体積対ボス体積比を与えることにより、射出成形中にポリマー流がボスの上面に向かって集中することが分かった。同様に、バルブオリフィスの内面が、頂角が２０度を超える仮想円錐の錐台を規定する場合もある。これにより、バルブオリフィスチャネル開口に隣接するバルブポートの表面仕上げを改善する効果があり、使用時にバルブポートシールでより良好なシールを形成することができる。他の態様と同様に、改善されたシールは、準備形態での吸入器の空気力保持ユニット内の圧力差の低下速度を大幅に低減し、不慮の動作および呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

さらなる態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用のバルブポートを提供し、前記バルブポートは、使用時にシール配置で可動バルブシールによって係合されるバルブシール面を備えるものにおいて、バルブシール面は、０．１５μｍ以下、好ましくは０．１２μｍ未満、好ましくは約０．１０μｍ〜約０．０１μｍの表面粗さ平均（ＲＡ）を有することを特徴とする。

典型的には、バルブシールは、エラストマー、好ましくは熱可塑性エラストマーを含む。好ましくは、熱可塑性エラストマーは、スチレン系ブロックコポリマー、熱可塑性オレフィン、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、熱可塑性ポリアミドからなる群から選択される。有利には、熱可塑性エラストマーが射出成形されてよい。熱可塑性ポリウレタンが特に好ましい。

エラストマーは、約８０〜９０ショアＡの硬度を有してもよい。好ましくは、このエラストマーが約８２〜８７ショアＡ硬度（例えば、ＢＡＳＦ Ｅｌａｓｔｏｌｌａｎ（登録商標）１１８５Ａ）を有する。さらにより好ましくは、エラストマーが約８５ショアＡ硬度を有する。

実施形態では、エラストマーが熱可塑性ポリウレタンエラストマーと少なくとも１つの剥離剤とのブレンドを、典型的には約２重量％〜約６重量％の量で、例えば、ＢＡＦＡからのＥｌａｓｔｏｌｌａｎ Ｋｏｎｚ．９５０／１ ４％とのブレンドを含むことができる。

好ましくは、バルブシールは、シール配置にあるとき、休止形態（例えば、真空なし）のとき少なくとも約０．０１５ Ｎｍｍの、好ましくは約０．０１７Ｎｍｍ〜約０．０２５Ｎｍｍのモーメントでバルブシール面に係合し、準備形態（例えば、真空あり）のとき約０．０５Ｎｍｍ〜約０．１１Ｎｍｍのモーメントでバルブシール面に係合する。

バルブポートは、射出成形を使用して製造してもよいが、他の方法、例えば、スピンキャスティング、または付加的な製造技術、例えば、３Ｄ印刷を使用することもできることが理解されるのであろう。

バルブオリフィスに隣接するバルブポートの表面粗さを小さくすることにより、使用時にバルブポートシールで改良されたシールが形成される。他の態様と同様に、改善されたシールは、準備形態にて空気力保持ユニット内の圧力差の低下速度を大幅に低減し、不慮の動作および呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

一態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器のキャニスタ作動システム用のフラップバルブを提供し、フラップバルブは、吸入器内での枢動可能な取付けのためのシャーシと、先行する請求項のいずれかに記載のバルブポートと、シャーシに取り付けられ、バルブポートとシール関係で選択的に係合するように構成されたバルブポートシールと、吸入に誘発される空気流に応答してバルブポートシールをバルブポートから離れる方向に移動させるための翼とを含む。

さらなる態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器のキャニスタ作動機構内の空気力保持ユニット用のダイアフラムを提供し、ダイアフラムは、本発明の任意の前述の態様に係るバルブポート、または、直前の態様に係るフラップバルブを備える。典型的には、ダイアフラムは、相対的に硬質なディスク状部分と相対的にフレキシブルなメンブレン部分とを含み、バルブポートは硬質なディスク状部分と一体に形成される。

バルブポートを含む相対的に硬質なディスク状部分は、典型的には、特に曲げ変形に対して抵抗性のあるアクリロニトリルブタジエンスチレンのような硬質な材料（比較的高い剛性）から作られる。中央部分、環状撓曲部、および、周囲取付けリングを含んでよい相対的にフレキシブルな部分は、熱可塑性エラストマーなどの最適にフレキシブルな材料（比較的低い剛性）から成形されてよい。熱可塑性ポリウレタンが特に好ましい。

エラストマーは、約８０〜９０ショアＡ硬度、約３５〜４０ショアＤ硬度を有してもよい。好ましくは、このエラストマーは、約８９〜約９０ショアＡおよび約３７〜約４０ショアＤ硬度を有する（例えば、ＢＡＳＦ Ｅｌａｓｔｏｌｌａｎ（登録商標）１１８５ Ａ）。さらにより好ましくは、エラストマーは、約８９ショアＡ硬度および約３７ショアＤ硬度を有する。

さらに、エラストマーは熱可塑性ポリウレタンエラストマーと少なくとも１つの剥離剤とのブレンドを含み、典型的には、約２重量％〜約６重量％の量、例えば、ＢＡＳＦからのＥｌａｓｔｏｌｌａｎ Ｋｏｎｚ．９５０／１ ４％である。

さらなる態様では、本発明は、呼吸作動式の定量吸入器用のダイアフラムを射出成形するためのモールドを提供し、モールドは、本発明の任意の前述の態様に係る、バルブポート、及び／又は、ダイアフラムを製造するように構成されたキャビティを備える。好ましくは、モールドは、金属、典型的には鋼であり、約０．１μｍ以下、好ましくは約０．０２５μｍ〜約０．１μｍの表面平均粗さ（ＲＡ）を好ましくは少なくともバルブポートのシール面に対応する領域において有する。典型的には、ＳＰＩ Ａ３仕上げがシール面の領域に使用され、ＶＤＩ−２１仕上げがダイアフラムの残りの部分に使用される。

本発明はさらに、定量吸入器用のダイアフラムを製造する方法を提供し、方法は、直前の態様に係るモールドを準備するステップと、溶融ポリマーまたはプレポリマーを圧力下でモールドに注入して、本発明の前述の態様に係るダイアフラムを形成するステップとを含む。

好ましくは、成形は、ツーショット成形プロセスである。第１ショットは、相対的に硬質なディスク状部分を提供する。第２ショットは、相対的にフレキシブルな部分を提供する。

第１ショットでは、典型的には、溶融ポリマー、例えばＡＢＳは、約２２０℃〜約２６０℃、より好ましくは約２４０℃〜約２５０℃で提供され、２４５℃が一例である。典型的には、ポリマーは、約５６０バール〜約８４０バールの圧力で、注入され、充填され、保持され、７００バールが一例である。典型的には、モールド温度は、約３０℃〜約７０ ℃、好ましくは約３８℃〜約４８℃であり、４３℃が一例である。

第２ショットでは、典型的には、溶融ポリマー、例えばＴＰＥは、約２０５℃〜約２２０℃、より好ましくは約２０５℃〜約２１５℃で提供され、２１０℃が一例である。典型的には、ポリマーは、約５６０バール〜約８４０バールの圧力で、注入され、充填され、保持され、７００バールが一例である。典型的には、モールド温度は、約１５℃〜約７０℃である。

第１ショットと第２ショットの双方において、保持時間と充填時間は、それぞれ約０．５秒でよい。

第２ショット対する注入時間は、典型的には約０．１０秒〜約０．１５秒であり、０．１２秒が一例である。

第１ショットに対する注入時間は、好ましくは約０．５秒より長く、より好ましくは約１秒〜約１．５秒であり、１．２６秒が一例である。約０．１秒〜約０．５秒の短い注入時間を採用してもよいが、第１ショットに対する比較的長い注入時間が、ダイアフラムの表面仕上げを、特に溶接線を、ボスの上面において、特にシール面において改善することが分かった。バルブポートの射出成形中、ポリマーは、半径方向外方に延在する突出部を形成するために寸法決めされたモールドキャビティ部分を通って、ボスを形成するために寸法決めされたモールドキャビティ部分に入る。

本発明はさらに、本発明の他の態様に係るまたは本発明の他の態様に従って製造された、バルブポート、フラップバルブ、及び／又は、ダイアフラムを備える呼吸作動式の定量吸入器を提供する。

さらなる態様では、本発明は、患者の吸入に応答してキャニスタを作動するように構成されたキャニスタ作動システムを備える呼吸作動式の定量吸入器を提供し、キャニスタ作動システムは、空気力保持ユニットを備え、かつ、キャニスタの計量バルブが再充填形態にある休止形態；キャニスタ作動システムが患者の吸入により誘発される空気流によって作動可能である準備形態；および、計量バルブが用量送達位置にある作動形態を有する。空気力保持ユニットは、外部トリガ、例えば、患者の吸入により誘発される空気流がない状態で、吸入器が休止形態から準備形態に移行すると、キャニスタ作動システムは、少なくとも約５分間、好ましくは少なくとも約１５分間、より好ましくは少なくとも約３０分間、準備形態のままであるように構成されている。

典型的には、９５％の例において、吸入器が休止形態から準備形態に移行すると、キャニスタ作動システムは少なくとも約１５分間、準備形態のままである。好ましくは、９０％の例において、吸入器が休止形態から準備形態に移行すると、キャニスタ作動システムは少なくとも約３０分間、準備形態のままである。

有利なことに、動作までの時間が大幅に増加することにより、不慮の動作および呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

さらなる態様では、本発明は、患者の吸入に応答してキャニスタを作動するように構成されたキャニスタ作動システムを提供し、キャニスタ作動システムは、空気力保持ユニットを備え、かつ、キャニスタの計量バルブが再充填形態にある休止形態；キャニスタ作動力が空気力保持ユニットによって保持され、キャニスタ作動システムが患者の吸入により誘発される空気流によって作動可能である準備形態；および、計量バルブが用量送達位置にある作動形態を有し；準備形態にあるとき、空気力保持ユニットによって保持される力は、５分間にわたって約６％未満、好ましくは約３％未満、好ましくは、約２．７％から約０．０８％未満低下し、１．５％が一例である。

有利なことに、準備形態にて空気力保持ユニット内の圧力差の低下速度が大幅に低減されることにより、不慮の動作およびしたがって呼吸作動式の吸入器が吸入時に薬剤を送達しない可能性を低減し、患者のコンプライアンスおよび治療結果を改善する。

本明細書で説明される態様および実施形態のすべては、必要な変更を加えて組み合わせることができることが理解されるのであろう。具体的には、開示されたバルブポートの各々が、０．１５μｍ未満、好ましくは約０．１μｍ未満の表面粗さ平均（ＲＡ）を有するシール面を有する可能性がある。
以下、添付図面を参照して、本発明の好ましい特徴を例示的に説明する：

図１は、呼吸作動式の吸入器用の公知の複合材料ダイアフラムを示す。 図２は、呼吸作動式の吸入器用の公知の複合材料ダイアフラムを示す。 図３は、呼吸作動式の吸入器用の公知の複合材料ダイアフラムを示す。 図４は、本発明に係る複合材料ダイアフラムを示す図を示す。 図５は、本発明に係るバルブポートの断面を示す。 図６は、本発明に係るバルブポートの断面を示す。 図７は、本発明に係るバルブポートの断面を示す。 図８は、本発明に係る呼吸作動式の定量吸入器を示す。 図９は、本発明に係る呼吸作動式の定量吸入器を示す。 図１０は、本発明に係る代替のダイアフラムを示す。 図１１は、公知のバルブポートシール面の表面粗さ試験結果を示す。 図１２は、本発明に係るバルブポートシール面の表面粗さ試験結果を示す。 図１３は、表面粗さ測定が行われ得る位置を示す。 図１４は、ボスとバルブオリフィスチャネルとの体積を示す。

発明の詳細な説明

本発明は、呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用のバルブポート、呼吸作動式の定量吸入器、ならびに、それらを製造および組み立てる方法を提供する。

図８は、本発明に係る吸入器の単なる一例である呼吸作動式の吸入器を示す。吸入器は、力保持ユニットハウジング１２と、本体１４と、マウスピースダストキャップ１６と、用量カウンタ窓を有する用量カウンタドア１８とを含む。鼻吸入器を含む他の実施形態では、マウスピース６６をノーズピースに置き換えることができる。

図８の分解図によって示されるように、用量カウンタチャンバ２２は、その中に用量カウンタドア１８によって閉じられた用量カウンタシステム２４を含む。用量カウンタシステムは、作動ピン２６および戻りスプリング２８を含む。用量カウンタは、様々な形式をとることができ、例えば、ＥＰ２１３５１９９ＡまたはＥＰ２５１４４６４Ａに記載されているようなものであってもよい。

図８にも示されるように、吸入器１０は、力保持ユニット３０を備え、当該力保持ユニットは、フィルタ３２、フラップバルブハウジング３４、フラップバルブ３６、フラップバルブスプリング３８、圧縮スプリング４０、保持リング４２、ダイアフラム４４、および、下側キャップ４６を含む。吸入器はまた、計量バルブ５２およびバルブステム５４を有するキャニスタ５０；および、枢動可能に接続されたマウスピースダストキャップ１６上のそれぞれのカム６０によって駆動される末端５９を有するドライブロッドまたはレッグ５８を有するヨーク５６を含む。バルブステム５４は、吸入可能な物質を放出するためのノズル（図示せず）と吸入器の本体１４のマウスピース６６（図８）の中央ボアを通して連通するバルブステムブロックの内側ボアに嵌合されてよい。

実施形態において、本発明の計量バルブにおける開口の配置は、本明細書で参照によって組み込まれるＵＳ２０１６／００８４３８５に記載されているものと同様である。特に、本発明の計量バルブは、ＵＳ２０１６／００８４３８５の図４に示される実施形態と同様であってもよく、この実施形態では、バルブボディが、少なくとも１つの第１開口（すなわち、バルブボディの円筒形部分に設けられた少なくとも１つの第１側孔１００）と、少なくとも１つの第２開口（すなわち、第１孔と同様に、バルブボディの円筒形部分に設けられた少なくとも１つの第２側孔１１１）とを含み、第２開口は、バルブボディの第１軸端と第２軸端との間に延在する長手方向軸線に沿って、第１開口に対して軸方向にオフセットされる。バルブボディに沿って互いに軸方向にオフセットされた第１開口および第２開口は、計量チャンバが充填され、空にされることを可能にする。

力保持ユニット３０は、ＥＰ１２８９５８９Ａの図１〜図３を参照して開示されたように実質的に作動し、ヨーク５６およびマウスピースダストキャップ１６はＥＰ２５１４４６５Ａ（その図２２を含むが、これに限定されない）に実質的に記載されたように作動し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

図９は、患者の吸入形態におけるフラップバルブ３６およびダイアフラム４４を本来の位置を示しており、スプリング３８のところに、ボス８０の上面およびバルブオリフィスチャネル７８が見える。

キャニスタ５０は、吸入器の本体１４に取付可能なキャップハウジング１２を有する力保持ユニット３０によって作動可能である。使用の際に、吸入器を吸入可能な状態にプライミング（準備）するためにマウスピースキャップ１６が開かれ、次いで、吸入後に、力保持ユニット３０をリセットし、すなわち、それを休止形態（レスト形態）に戻すためにマウスピースキャップ１６が閉じられる。

より詳細には、マウスピースキャップ１６が開かれると、下側キャップ４６は圧縮スプリングの４０の作用で下向きに付勢される。次いで、下側キャップ４６が下方に移動する際に、ダイアフラム４４と下側キャップ４６との間の密閉体積が線形量で増加され、バルブポートは閉じたままであり、これは密閉体積内に圧力差を生じさせる。

密閉体積内の圧力と大気圧との差のオフセットにより、下側キャップ４６が圧縮スプリング４０の作用に抵抗することとなる。下側キャップ４６の下方への移動は、圧縮スプリング４０の力と、圧力差および計量バルブ５２の対向する力との間で力が釣り合うまで、続く。

当該機構の幾何学的配置は、バルブが作動する前に釣り合いが生じるように構成される。

吸入すると、空気は、キャップハウジング１２に形成された約１０個の空気入口７２を通って吸入器に入る。吸入中にフラップバルブ３６上の翼７４を横切る空気の流れは、バルブ３６を枢動させて、フラップバルブシール７６をその休止位置から移動させ、そして、ダイアフラム４４内のバルブオリフィスチャネル７８を開く。ダイアフラム４４と下側キャップ４６との間の体積内への空気のその後の通過によって、当該体積は大気圧に達することができる。下側キャップ４６及びキャニスタ５０に作用する力の結果として生じる不釣り合いは、キャニスタ５０の下向き（前方）の運動及びエアロゾル計量バルブ５２の作動を生じさせ、計量された１用量を分配ノズルを通してマウスピース６６内に放出する。

力保持ユニット３０は、前述の圧力差に依拠して、準備形態を維持し、圧縮スプリング４０の作用の下でキャニスタ５０を作動させるためにその解放を行う。したがって、力保持ユニット３０は、用語の通常の意味内で空気圧式とみなされる。

図４を参照して、図８及び図９の薬剤ディスペンサと共に使用するための本発明に係るダイアフラム１０００が示されている。

成形されたフレキシブルなダイアフラム１０００は、硬質なディスク状部分１０４１、フレキシブルな略円筒状壁部分または環状撓曲部１０４５、および、より厚いコネクタ部分または周囲取付けリング１０４７を含む。中央部分（図示されない）は、環状撓曲部１０４５と一体的に形成され、環状撓曲部１０４５から半径方向内方に延在する。中央部分は、好ましくは上面に沿って硬質なディスク状部分１０４１の底面に接合されたディスクの形態で提供される。

ダイアフラム１０００のディスク状部分１０４１を含む相対的に厚いディスク部分は、特に曲げ変形に対して抵抗性のあるアクリロニトリルブタジエンスチレンから成形される。中央部分、環状撓曲部１０４５、および、周囲取付けリング１０４７を含む相対的に薄い撓曲部分は、熱可塑性ポリウレタンから成形され、高性能のフレキシビリティを可能にする。複合材料のダイアフラム１０００は、マルチショット成形プロセスを用いて製造されてよく、硬質なディスク状部分は第１ステップで成形され、フレキシブルな第２部分は第２ステップで成形され、同時に第１部分に結合される。

図４に示されるように、硬質なディスク状部分１０４１は、追加の強度のために、中央上方に延在するボス１００２を規定する。さらに、硬質なディスク状部分１０４１は、ダイアフラム１０００にさらなる強度を提供する外側軸壁１００４を含む。

ダイアフラム１０００のバルブポート１０９５は、硬質なディスク状部分１０４１およびダイアフラムの中央部分を通過する。バルブポート１０９５は、図９に示されるように、フラットスプリング３８によって付勢されて閉鎖されるバルブポートシール７６によって閉鎖される。図示されていないが、ダイアフラムの硬質なディスク状部分１０４１は、そこから上方に延在し、フラットスプリング３８を受ける突出部を含んでもよい。また、ダイアフラム１０００の硬質なディスク状部分１０４１は、その上面にバッフル１０１４を含み、これは、バルブポートシール７６とダイアフラムとの間の空気の流れを実質的に阻止するためのものである。

図４に図示されるように、バルブポート１０９５は、ダイアフラムの硬質なディスク状部分１０４１の上面から突出する環状ボス１１００を備える。典型的には、環状ボス１１００および硬質なディスク状部分１０４１は、単一の一体構造である。環状ボス１１００は、下側略円筒状本体部分１１０１と、円錐台形状の上側部分１１０２とを備える。円錐台の錐台は、環状ボス１１００の上面１１０３を提供する。上面１１０３は、環状突出部１１０４を含み、当該環状突出部は、バルブオリフィスチャネルへの入口を囲み、また、使用時にバルブポートシールとシール関係で係合するシール面１１０３を提供する。図に例示された環状ボス１１００は、その上側部分１１０２および下側部分１１０１の双方、および、環状突出部１１０４を含んでいるが、これらすべてが円周を有するが、本発明から逸脱することなく、他のボス形状も採用されてもよいことが理解されよう。したがって、特に断らない限り、本発明の目的のために、環状の、円周、円周の、及び／又は、半径方向などの使用は、本発明を円形断面のボディに制限しない。同様に、実質的に円形の断面および／または円周ボディも除外されない。

図示されるように、バルブポート１０９５は、２つの半径方向外方に延在する突出部１１０６および１１０７をさらに含む。第１突出部１１０６は、外壁１００４から環状ボス１１００に延在する。第２突出部１１０７は、バッフル１０１４から環状ボス１１００に延在する。成形中、溶融ポリマーまたはプレポリマーは、２つの突出部１１０６、１１０７のそれぞれに対応するモールドによって規定される経路に沿って、環状ボスのモールドキャビティ内に流れる。典型的には、突出部が実質的に同じ厚さＴである。この図示された実施形態では、０．６４ｍｍである。図示された突出部１１０６、１１０７は、実質的に均等に円周方向に離れている。すなわち、すべての突出部は、それぞれ、その隣接する突出部から実質的に同じ中心角度だけ離れている。図示された突出部１１０６、１１０７は、互いに１８０度の中心角度、離れている。それらは、正反対にある。図５および図６を参照して例示されるように、これらの突出部の中心軸に沿って走る仮想直線Ｙが、バルブオリフィスチャネルの中心縦軸線Ｘを通過する。この配置は、成形中にボス１１００の中心に向かってポリマー流を集中させ、上面１１０３、特にそのシール面１１０５の表面仕上げを改善する。

図６により良く図示されるように、第１突出部１１０７および第２突出部１１０６の上面は、いずれも、環状ボス１１００の上面１１０３と連続している。第１突出部１１０７の上面１１１０および環状ボス１１００の上面１１０３は、９０度よりも大きいが１８０度よりも小さい角度（α）をなす。第２突出部１１０６の上面１１０９および環状ボス１１００の上面１１０３は約１８０度の角度（β）であり、好ましくは、２つの間に識別可能な接合部がない。

突出部１１０６、１１０７と上面１１０９、１１１０がそれぞれ環状ボス１１００の上面１１０３に直接つながっている結果、成形中、溶融ポリマーは失速することなく、モールド表面に沿って、突出部上面からボス上面に、直接流れることができ、環状ボス１１００の上面１１０３の仕上げ、特にシール面１１０５の仕上げを改善する。

図６に示すように、バルブオリフィスチャネルの一部は、頂角θが２８度の仮想円錐の円錐台を形成する。図１４を参照すると、チューブオリフィスチャネル７８は１．９１ｍｍ^３の体積を有し、円形ボス８０は、１２．０２ｍｍ^３の体積を有する。

図５および図７により良く例示されるように、環状ボス１１００は、ダイアフラム１０４１の上面に形成され、環状ボス１１００を囲む周囲チャネル１１１１によって囲まれている。チャネル１１１１は、２つの部分１１１２、１１１３を備え、当該部分は、それぞれ、環状ボス１１００の両側の周りで２つの突出部１１０６、１１０７の間で延在する。チャネル部分１１１２、１１１３は、環状ボスに隣接するダイアフラムの相対的に硬質なディスク状部分１０４１の深さを減少させ；典型的には突出部１１０６、１１０７の厚さ「Ｔ」未満の深さ「Ｄ」まで減少させる。この構成は、成形中に環状ボス１１００の中心に向かってポリマー流を集中させ、上面１１０３、特にシール面１１０５の滑らかさを改善する。

図１０は、本発明による代替のダイアフラム中央ディスク１０４１を示す。例示の通り、この実施形態は、バルブポート１０９５の半径方向外方に延在する突出部１２１０のうちの１つが、環状ボス１１００から、中央上方に延在するボス１００２にまで延在する点で、図４に示されるものと異なる。図４に示されるバルブポート１０９５と同様に、この構成は、成形中に環状ボス１１００の中心に向かってポリマー流を集中させ、上面１００３、特にシール面１００５の滑らかさを改善する。

有利なことに、本発明に係る射出成形ダイアフラムは、図１〜３に示すものと比較して、製造中の歩留まりを増大させ、バルブチャネルオリフィスに隣接する表面の仕上げを改善することが見出された。実施形態において、歩留まりは、約５０％から約８５％に増加した。

実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器が、活性薬剤成分（ＡＰＩ）を含むリザーバ、特に加圧キャニスタを含む。

好ましくは、活性薬剤成分は、プロペラント、任意で共溶媒および任意で他の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中に存在する。

好ましいプロペラントは、ヒドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）、または、それらの組合せを含む。最も特定のプロペラントは、ＨＦＡ１３４ａである。最も特定のＨＦＡ１３４ａの濃度は、約９１．８％ｗ／ｗ〜９２．９％ｗ／ｗである。

ＨＦＡ１３４ａは、２０℃で低沸点（−２６．１℃）および対応して高い蒸気圧（５７２ｋｐａ）を有する。

特定の共溶媒は、脂肪族アルコール（特にエタノール）、グリセロールおよびグリコールのリストから選択される。最も特定の共溶媒は、エタノールである。最も特定のエタノール濃度は、約８％ｗ／ｗである。

エタノールは、ＨＦＡ−１３４ａと適合性があることがよく知られており、ＢＤＰの溶解性を増加させる。エタノール（無水）は、ＨＦＡ１３４ａにおけるＢＤＰの溶解性を補助する共溶媒として使用される。エタノールの約８％ｗ／ｗの濃度は、必要な安定性を提供し、沈殿を防止し、正確なエアロゾル性能を達成することが知られている。

他の薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、特にオレイン酸を含む。

好ましくは、活性薬剤成分は、プロペラント中に懸濁される。あるいは、活性薬剤成分がプロペラント中に溶解される。活性薬剤成分は、また、プロペラント中に部分的に懸濁され、かつ、部分的に溶解されてもよい。

特定の活性薬剤成分は、抗炎症剤、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン剤、抗ヒスタミン剤、セロトニンアゴニスト、及び、それらの組合せからなる群から選択される。

適当な抗炎症剤は、コルチコステロイドとＮＳＡＩＤｓとを含む。

使用され得る適当なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド、及び、抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグを含む。適当なコルチコステロイド例は、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、ベクロメタゾン、例えば１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステルなどのベクロメタゾンエステル、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾン、例えばフロ酸エステルなどのモメタゾンエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、および、プロピオン酸ブチキソコルトを含む。

特定のコルチコステロイドは、ベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）である。

適当なＮＳＡＩＤは、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、又は、混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）又はサイトカイン合成阻害剤を含む。

適当なβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、ＳＡＢＡ(短時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト）、ＬＡＢＡ(長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト）、ウルトラＬＡＢＡ(超長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト）、およびそれらの組合せから選択される。

適当なＳＡＢＡは、ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを含む。

適当なＬＡＢＡは、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、アルホルモテロール、プロトキロール、サルメテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを含む。

適当なウルトラＬＡＢＡは、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルを含む。

特に適当なβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロール、硫酸サルブタモール、サルブタモール遊離塩基、フマル酸フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンが含まれる。

特定のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸サルブタモールである。

適当な抗コリン剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして働く化合物、特に、Ｍ１及びＭ２レセプターのアンタゴニストである化合物である。化合物はアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンのようなものによって例示されるようなベラドンナエキス植物のアルカロイドを含む；これらの化合物は、通常、三級アミンであり塩として投与される。

特に適当な抗コリン剤は、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）、及びチオトロピウム（例えば、臭化物として）を含む。同じ利益のさらに適当な抗コリン剤は、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾレート、塩化トリジヘキセチル、ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ピレンゼピン、テレンゼピン、およびメトクトラミンである。

適当な抗ヒスタミン剤（Ｈ１受容体アンタゴニストとも称される）は、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ジフェニルヒドラミン塩酸塩、ジメンヒドリナート、ピリラミンマレイン酸塩、トリプレネラミンＨＣｌ、クエン酸トリペレナミン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、アクリバスチン、ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、サイクリジンＨＣｌ、乳酸サイクリジン、メクリジンＨＣｌ、セチリジンＨＣｌ、アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジン、ロラタジンデスカルボキシ類似体、テルフェナジン、フェキソフェナジン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩を含む。

本発明の特定の実施形態において、活性薬剤成分は、ベクロメタゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）、硫酸サルブタモールおよびジヒドロエルゴタミンから選択される。

特定の実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器は、活性薬剤成分としてのベクロメタゾンジプロピオネート、プロペラントとしてのＨＦＡ１３４ａ、および、共溶媒としてのエタノールを含む加圧キャニスタ（加圧されたキャニスタ）を含む。

特定の実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器は、活性薬剤成分としての約１．０ｍｇ／ｍｌのベクロメタゾンジプロピオネート、プロペラントとしての約１０９０．２０ｍｇ／ｍｌのＨＦＡ１３４ａ、および、共溶媒としての約９４．８０ｍｇ／ｍｌのエタノールを含む加圧キャニスタを含む。

特定の実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器は、活性薬剤成分としての約０．０８４ ％ｗ／ｗのベクロメタゾンジプロピオネートと、プロペラントとしての約９１．９％ｗ／ｗのＨＦＡ１３４ａと、共溶媒としての約８．０％ｗ／ｗのエタノールとを含む加圧キャニスタを含む。

特定の実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器は、活性薬剤成分としての約０．１６９％ｗ／ｗのベクロメタゾンジプロピオネート、プロペラントとしての約９１．８％ｗ／ｗのＨＦＡ１３４ａ、および、共溶媒としての約８．０％ｗ／ｗのエタノールを含む加圧キャニスタを含む。

特定の実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器は、活性薬剤成分としての硫酸サルブタモール、プロペラントとしてのＨＦＡ１３４ａ、および、共溶媒としてのエタノールを含む加圧キャニスタを含む。

特定の実施形態では、呼吸作動式の定量吸入器は、活性薬剤成分としての約０．１０９８ｍｇの硫酸サルブタモール、プロペラントとしての約２７．８ｍｇのＨＦＡ１３４ａ、および、共溶媒としての約３．６ｍｇのエタノールとを含む加圧キャニスタを含む。

一実施形態は、活性薬剤成分を含む、本明細書に記載された呼吸作動式の定量吸入器に関する。

一実施形態は、治療用の活性薬剤成分を含む、本明細書に記載された呼吸作動式の定量吸入器に関する。

一実施形態は、呼吸器疾患、特にＣＯＰＤまたは喘息の治療または予防に使用するための活性薬剤成分を含む、本明細書に記載された呼吸作動式の定量吸入器に関する。

一実施形態は、呼吸器疾患、特にＣＯＰＤまたは喘息の治療または予防に使用するための活性薬剤成分に関し、ここで、活性薬剤成分は、本明細書に記載された呼吸作動式の定量吸入器を使用して患者に送達される。

一実施形態は、呼吸器疾患、特にＣＯＰＤまたは喘息の治療または予防のための方法に関し、この方法は、本明細書に記載された呼吸作動式の定量吸入器を使用して、活性薬剤成分をヒトまたは動物に投与することを含む。

一実施形態は、呼吸器疾患、特にＣＯＰＤまたは喘息の治療または予防のための活性薬剤成分を含む、本明細書に記載された呼吸作動式の定量吸入器の使用に関する。

本発明は、以下の実施例によって説明されるが、当該実施例は、発明を限定する意図はない。

［実施例］
サンプルの調製
Ｅａｓｉ−Ｂｒｅａｔｈｅ（商標）吸入器の力保持ユニットダイアフラムの２つのグループを、以下の実施例で使用するために用意した。

両グループのダイアフラムは、以下の共通の特徴を共有するものであった。

両グループのダイアフラムを、８＋８キャビティモールドおよび２５ｍｍ／２５ｍｍスクリューおよびバレルを有するＮｅｓｔａｌ １２０ ２ショット装置上で射出成形した。両グループにおいて、硬質なディスク状部分はＡＢＳ Ｓａｂｉｃ ＣｙｃｏｌａｃＴＭ ＨＭ４７ＭＤから作製され、中心部分、環状撓曲部、および、周辺取付けリングは、９６％のＢＡＳＦ Ｅｌａｓｔｏｌｌａｎ（登録商標）１１８５Ａと、剥離剤として４％のＢＡＳＦ Ｋｏｎｚ９５０／１添加剤とを含むエラストマーから成形された。

第１「コントロール」グループのダイアフラム（Ｍ３０５７９）は、表１に示す射出成形パラメータを用いて、図１〜３に従って製造した。

一方、第２「テスト」グループのダイアフラム（Ｍ２４４０６）は、表２に示す射出成形パラメータを用いて、図４に従って製造した。

［表面粗さ］
Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｎｔｏｕｒ ＧＴ白色光干渉計を用いて、倍率２７．５倍で各ダイアフラムのシール面の表面粗さを解析した。３つのエリアを各シーリング面上において、すなわち図１３の三叉矢で示されているエリアをスキャンした。各スキャニングエリアは２３０ｍｍ×１７２ｍｍであった。エリアは、いかなる溶接線も避けるように選択された。

結果は、表３に要約されている。結果は、テストダイアフラムがコントロールダイアフラムより粗くないことを示す。
［溶接線測定］
Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｎｔｏｕｒ ＧＴを用いて、ステップ高さ測定モードを用いてダイアフラムサンプルの溶接線の深さを測定し、ステップ幅測定モードおよびＣｒｏｓｓ Ｓｅｃｔｉｏｎｉｎｇを用いて溶接線の幅を測定した。測定位置は、「ステップ高さ位置」とラベル付けされた長方形４および５によって図１３に示されている。溶接線（２００）が示されている。実施例の結果を図１１および１２に示し、表３に要約する。

［力保持ユニットの性能］
他の点では同一の、上述のコントロールダイアフラムまたはテストダイアフラムのいずれかを含むＥａｓｉＢｒｅａｔｈｅ（商標）力保持ユニット（ＦＨＵ）を組み立てた。次いで、プライミング後に圧力差を保持する両タイプのＦＨＵの能力を、以下の方法に従ってＩｎｓｔｒｏｎ５５６４力テストユニットを用いて評価した。ＩｎｓｔｒｏｎはＩｎｓｔｒｏｎ±１ｋＮロードセルを装備し、Ｂｌｕｅｈｉｌｌ２．３３．８９５ソフトウェアを用いて操作した。

試験されるＦＨＵは、Ｉｎｓｔｒｏｎがユニットハウジング及び下側キャップを把持した状態でＩｎｓｔｒｏｎに固定された。次いで、Ｉｎｓｔｒｏｎを用いて、９０Ｎの力が達成されるまでＦＨＵを圧縮した。次いで、Ｉｎｓｔｒｏｎを２．６ｍｍ後退させ、第１力読取値Ｆ１を記録した。Ｉｎｓｔｒｏｎを同じ位置に５分間保持し、その後、第２力読取値Ｆ２を取得した。

結果が表４および５に予約されている。

実証されたように、本発明に係るテストダイアフラムを含むＦＨＵは、割り当てられた期間にわたりより効果的に圧力差を維持することができた。

Claims (22)

1. 患者の吸入に応答して薬剤収容キャニスタを作動するように構成されたキャニスタ作動システムを備える呼吸作動式の定量吸入器であって、
   前記キャニスタ作動システムは、空気力保持ユニットを備え、
   前記キャニスタ作動システムは：
   前記キャニスタの計量バルブが再充填形態にある休止形態；
   キャニスタ作動力が前記空気力保持ユニットによって保持され、かつ、前記キャニスタ作動システムが患者の吸入により誘発される空気流によって作動可能である準備形態；および、
   前記計量バルブが用量送達位置にある作動形態；を有し、
   準備形態にあるとき、前記空気力保持ユニットによって保持される前記力は、５分間にわたって約６％未満、好ましくは５分間にわたって約３％未満減少する、
   呼吸作動式の定量吸入器。
2. 呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用の射出成形ポリマーバルブポートであって、前記バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備え、前記バルブポートは、さらに、射出成形中に前記ボスを形成するためにポリマーが通過した経路を規定する２つ以上の半径方向外方に延在する突出部を備えるものにおいて、前記半径方向外方に延在する突出部は、実質的に均等に円周方向に離れていることを特徴とする、バルブポート。
3. 前記ボスは、前記バルブオリフィスチャネルを通る縦軸線を有し、２つの前記半径方向外方に延在する突出部および前記バルブオリフィスチャネルは、前記縦軸線と合致する共通平面内にある、請求項２に記載のバルブポート。
4. 呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用の射出成形ポリマーバルブポートであって、前記バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備え、前記バルブポートは、さらに、射出成形中に前記ボスを形成するためにポリマーが通過した経路を規定する１つまたは複数の半径方向外方に延在する突出部を備えるものにおいて、前記１つまたは複数の半径方向外方に延在する突出部の上面と、前記環状ボスの上面とが連続していることを特徴とする、バルブポート。
5. 前記環状ボスの前記上面と前記突出部の前記上面とは、約９０度〜約１８０度の角度をなし、好ましくは鈍角をなす、請求項４に記載のバルブポート。
6. 呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用の射出成形ポリマーバルブポートであって、前記バルブポートは、平坦ボディ上に位置し、前記バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する環状ボスを備え、前記バルブポートは、さらに、射出成形中に前記ボスを形成するためにポリマーが通過した経路を規定する１つまたは複数の半径方向外方に延在する突出部を備えるものにおいて、前記ボスに隣接する前記平坦ボディの部分が、前記半径方向外方に延在する突出部の厚さ以下の深さを有することを特徴とする、バルブポート。
7. 前記ボスに隣接する前記平坦ボディの前記部分は、前記１つまたは複数の半径方向に延在する突出部の間で前記ボスを円周方向に囲む、請求項６に記載のバルブポート。
8. 呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用のバルブポートであって、前記バルブポートは、バルブオリフィスチャネルを規定する内壁を有する環状ボスを備えたものにおいて、前記ボスの前記内壁によって規定される前記オリフィスチャネルの体積は、前記ボスの体積の約１２．７％よりも大きい、及び／又は、前記内壁が約２０度よりも大きい、好ましくは約２２度から約３５度の頂角を有する仮想円錐の錐台を規定することを特徴とする、バルブポート。
9. 呼吸作動式の定量吸入器における空気力保持ユニット用のバルブポートであって、前記バルブポートは、使用時に可動バルブシールによってシール可能に係合されるバルブシール面を備えるものにおいて、前記バルブシール面は、約０．１５μｍ未満の表面粗さ平均（ＲＡ）を有することを特徴とする、バルブポート。
10. 呼吸作動式の定量吸入器におけるキャニスタ作動システム用のフラップバルブであって、前記フラップバルブは、前記吸入器内での枢動可能な取付けのためのシャーシと、先行する請求項のいずれか１項に記載のバルブポートと、前記シャーシに取り付けられ、前記バルブポートとシール関係で選択的に係合するように構成されたバルブポートシールと、吸入に誘発される空気流に応答して前記バルブポートシールを前記バルブポートから離れる方向に移動させるための翼とを備える、フラップバルブ。
11. 呼吸作動式の定量吸入器のキャニスタ作動機構における空気力保持ユニット用のダイアフラムであって、請求項２から９のいずれか１項に記載のバルブポート、または、請求項１０に記載のフラップバルブを備える、ダイアフラム。
12. 前記ダイアフラムは、相対的に硬質なディスク状部分と相対的にフレキシブルなメンブレンとを備え、前記バルブポートは、前記硬質なディスク状部分と一体的に形成されている、請求項１１に記載のダイアフラム。
13. 請求項１１に記載のダイアフラム、請求項２から９のいずれか１項に記載のバルブポート、または、請求項１０に記載のフラップバルブであって、前記バルブポートは、アクリロニトリルブタジエンスチレンを備える。
14. 呼吸作動式の定量吸入器用のダイアフラムを射出成形するためのモールドであって、前記モールドは、請求項２から９のいずれか１項に記載のバルブポートを製造するように構成されたキャビティを含む、モールド。
15. 前記モールドは、前記バルブポートシール面の領域において、０．１μｍ未満の表面平均粗さ（ＲＡ）を有する、請求項１４に記載のモールド。
16. 定量吸入器用のダイアフラムを製造する方法であって、請求項１４または１５に記載のモールドを準備するステップと、圧力下で溶融ポリマーを前記モールドに注入して、請求項１１に記載のダイアフラムを形成するステップとを含む、方法。
17. 呼吸作動式の定量吸入器であって、請求項２から９のいずれか１項に記載のバルブポート、請求項１０に記載のフラップバルブ、及び／又は、請求項１１から１３のいずれか１項に記載されたまたは請求項１６に記載の方法で製造されたダイアフラムを備える、呼吸作動式の定量吸入器。
18. 呼吸器疾患の治療用の薬剤であって、当該薬剤は、請求項１、１７または２１に記載の呼吸作動式の定量吸入器を用いて患者に送達される、薬剤。
19. 前記疾患が、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される、請求項１８に記載の使用。
20. 前記薬剤が、硫酸サルブタモールなどのβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト；および、ベクロメタゾンジプロピオネートなどのコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の使用。
21. 請求項２から９のいずれか１項に記載のバルブポート、請求項１０に記載のフラップバルブ、及び／又は、請求項１１から１３のいずれか１項に記載されたまたは請求項１６に記載の方法で製造されたダイアフラムを含む、請求項１に記載の呼吸作動式の定量吸入器。
22. 図面に記載された呼吸作動式の定量吸入器、ダイアフラム、または、バルブポート。

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