JP2021506869A - 注入可能なゲル製品 - Google Patents
注入可能なゲル製品 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021506869A JP2021506869A JP2020533777A JP2020533777A JP2021506869A JP 2021506869 A JP2021506869 A JP 2021506869A JP 2020533777 A JP2020533777 A JP 2020533777A JP 2020533777 A JP2020533777 A JP 2020533777A JP 2021506869 A JP2021506869 A JP 2021506869A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gel
- gag
- cross
- glycosaminoglycan
- phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims abstract description 273
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 294
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 79
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 56
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 56
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 49
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 49
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 claims description 37
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 22
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims description 15
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 4
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-XZLGHBIVSA-N beta-D-GlcpA-(1->3)-beta-D-GlcpNAc-(1->4)-beta-D-GlcpA-(1->3)-D-GlcpNAc Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-XZLGHBIVSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 15
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 13
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 9
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 9
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical group [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 6
- -1 heparosan Chemical compound 0.000 description 6
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 2
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC=NC(OC)=N1 RIRBAVAYPRSMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGWNIMGIDYRAU-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-2,4-dioxabicyclo[1.1.0]butane Chemical compound O1C2OC21CCCCCC HEGWNIMGIDYRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 101710106625 Chondroitinase-AC Proteins 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/126—Polymer particles coated by polymer, e.g. core shell structures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/245—Differential crosslinking of one polymer with one crosslinking type, e.g. surface crosslinking
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/40—Preparation and treatment of biological tissue for implantation, e.g. decellularisation, cross-linking
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2205/00—Polymer mixtures characterised by other features
- C08L2205/02—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group
- C08L2205/025—Polymer mixtures characterised by other features containing two or more polymers of the same C08L -group containing two or more polymers of the same hierarchy C08L, and differing only in parameters such as density, comonomer content, molecular weight, structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2207/00—Properties characterising the ingredient of the composition
- C08L2207/53—Core-shell polymer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2312/00—Crosslinking
Abstract
Description
ここで、前記第二の外相は粒子の形態である;
ここで、前記第一の内相のゲルの修飾度(MoD)は0.15以下である、および
ここで、前記第二の外相のゲルのMoDは、前記第一の内相のゲルのMoDより低い、および
ここで、MoDは、反復GAG二糖単位の総モル量に対する、結合した架橋剤のモル量である、
注入可能なゲル製品を提供する。
a) 二糖単位に対する架橋剤の充填比(charging ratio)が0.15未満である、第一のグリコサミノグリカン(GAG)を第一の架橋剤と架橋してゲルを生成する工程;
b) 工程a)からゲルの粒子を調製する工程;
c) 工程b)のグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子を第二のグリコサミノグリカン(GAG)と混合して混合物を提供する工程;
d) 工程c)の混合物を第二の架橋剤で架橋して、第二の外相のグリコサミノグリカン(GAG)間の架橋を取得し、それによって、第二のグリコサミノグリカン(GAG)を含む第二の外相のゲルに埋め込まれた、架橋したグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子の第一の内相を有するゲルを提供する工程、および
e) 工程d)からのゲルの注入可能な粒子を調製し、そのような各粒子は、第一の内相の複数の架橋GAGゲル粒子を含む工程。
本発明の第一の態様として、架橋グリコサミノグリカン(GAG)ゲルの第二の外相に埋め込まれた複数の架橋グリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子の第一の内相を含み;
ここで、前記第二の外相は粒子の形態である;
ここで、前記第一の内相のゲルの修飾度(MoD)は0.15以下である、および
ここで、前記第二の外相のゲルのMoDは、前記第一の内相のゲルのMoDより低い、および
ここで、MoDは、反復GAG二糖単位の総モル量に対する、結合した架橋剤のモル量である、
注入可能なゲル製品が提供される。
a) 二糖単位に対する架橋剤の充填比(charging ratio)が0.15未満である、第一のグリコサミノグリカン(GAG)を第一の架橋剤と架橋してゲルを生成する工程;
b) 工程a)からゲルの粒子を調製する工程;
c) 工程b)のグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子を第二のグリコサミノグリカン(GAG)と混合して混合物を提供する工程;
d) 工程c)の混合物を第二の架橋剤で架橋して、第二の外相のグリコサミノグリカン(GAG)間の架橋を取得し、それによって、第二のグリコサミノグリカン(GAG)を含む第二の外相のゲルに埋め込まれた、架橋したグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子の第一の内相を有するゲルを提供する工程、および
e) 工程d)からのゲルの注入可能な粒子を調製し、そのような各粒子は、第一の内相の複数の架橋GAGゲル粒子を含む工程
を含む、注入可能なゲル製品を製造する方法が提供される。
ここで、第二の外相は粒子の形態である;
ここで、前記第一の内相のゲルの反復GAG二糖単位の総モル量に対する架橋の最大量は0.15以下である、および
ここで、前記第二の外相のゲルの反復GAG二糖単位の総モル量に対する架橋の最大量は、前記第一の内相のゲルの反復GAG二糖単位の総モル量に対する架橋の最大量より低い。
ここで、第二の外相は粒子の形態である;
およびここで、第一の内相のグリコサミノグリカン(GAG)および/または第二の外相のグリコサミノグリカン(GAG)は、グリコサミノグリカン自体が二求核剤または多求核剤の架橋剤として作用する架橋を含む。
ここで、第二の外相のゲルの脱アセチル化度は、第一の内相のゲルの脱アセチル化度よりも低い。
a) 第一のグリコサミノグリカン(GAG)を架橋してゲルを生成する工程;
b) 工程a)からゲルの粒子を調製する工程;
c) 工程b)のグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子を第二のグリコサミノグリカン(GAG)と混合して混合物を提供する工程;
d) 工程c)の混合物を架橋して、第二の外相のグリコサミノグリカン(GAG)間の架橋を取得し、それによって、第二のグリコサミノグリカン(GAG)を含む第二の外相のゲルに埋め込まれた、架橋したグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子の第一の内相を有するゲルを提供する工程、および
e) 工程d)からのゲルの注入可能な粒子を調製し、そのような各粒子は、第一の内相の複数の架橋GAGゲル粒子を含む工程。
i) 少なくとも部分的に脱アセチル化されたグリコサミノグリカンおよび任意にさらなるグリコサミノグリカンを含む溶液を提供すること;
ii) 少なくとも部分的に脱アセチル化されたグリコサミノグリカンおよび/または任意のさらなるグリコサミノグリカン上のカルボキシル基をカップリング剤で活性化して、活性化グリコサミノグリカンを形成すること;
iii) 活性化グリコサミノグリカンをそれらの活性化カルボキシル基を介して、少なくとも部分的に脱アセチル化されたグリコサミノグリカンのアミノ基を使用して架橋し、アミド結合によって架橋されたグリコサミノグリカンのゲルを提供する。
i) 少なくとも部分的に脱アセチル化された第二のグリコサミノグリカンのカルボキシル基をカップリング剤で活性化して、活性化グリコサミノグリカンを形成すること;
ii) 少なくとも部分的に脱アセチル化されたグリコサミノグリカンのアミノ基を使用して、活性化されたカルボキシル基を介して活性化グリコサミノグリカンを架橋し、アミド結合によって架橋された第二のグリコサミノグリカン(GAG)を含む第二の外相を提供すること。
1) カップリング剤の存在下で、少なくとも部分的に脱アセチル化されたGAGに存在する遊離アミンおよびカルボン酸基を使用して、少なくとも部分的に脱アセチル化されたGAGを架橋すること;または
2)少なくとも部分的に脱アセチル化されたGAGに存在する遊離アミン基およびGAGに存在するカルボン酸基を使用して、カップリング剤の存在下で少なくとも部分的に脱アセチル化されたGAGを非脱アセチル化GAGに架橋すること。
a1) アセチル基を含むグリコサミノグリカンを提供すること;
a2) アセチル基を含むグリコサミノグリカンをヒドロキシルアミン(NH2OH)またはその塩と100℃以下の温度で2〜200時間反応させて、少なくとも部分的に脱アセチル化されたグリコサミノグリカンを形成すること;および
a3) 少なくとも部分的に脱アセチル化されたグリコサミノグリカンを回収すること。
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するであろう。これらの実施例では、使用されるGAGはHAと表示され、ヒアルロン酸ナトリウムを指すヒアルロン酸である。
ゲル含有量(GelC)
GelCは、ゲルの形で結合している総HAの割合を%で表す。ゲル含有量は、0.22 μmフィルターを通過しないサンプル中のHAの量として定義する。GelCは、濾液に収集されたHAの量から計算し、ゲルサンプル中のHAの総量のパーセントで示す。
MoDは、反復HA二糖単位の総数に対する、結合した架橋剤のモル量を表す。この測定では、単結合された(mono−linked)架橋剤と実際に架橋された架橋剤を区別しない。すなわち、少なくとも一つの共有結合を介してHAに結合されているすべての架橋剤を含む。たとえば、BDDEで架橋されたHAゲルのMoDが1%の場合、HAゲルの二糖単位100あたり1つの結合(単結合(monolinked)または架橋)BDDE分子があることを意味する。
架橋度を測定するための別の量は、充填比、すなわち、反応容器に添加される架橋剤の数と、架橋反応を行うときに反応容器に添加される二糖単位の総数との間の比である。架橋反応が不完全である可能性がある、すなわち、すべての架橋剤が反応して架橋を形成していない可能性があるため、充填比は、MoDと同じでない可能性がある。
架橋後のゲルネットワークの強度または密度は、たとえば、ゲルに水または生理食塩水を吸収させて平衡状態にさせることにより、推定/決定することができる。ゲルの分解中に鎖が切断される結果、ネットワークは弱くなり、密度は低くなる。これは、膨張係数(SwF)の増加によって検出できる。SwFは、次のプロトコルに従って測定する:約1 gのゲル製品を計量ガラスに量り入れる。生理食塩水を加え、ゲルを完全に分散させ、平衡状態になるまで水を吸収させる。沈殿後、飽和ゲルの容量を読み取る。初期体積に対する最終体積の比率を、膨張係数(SwF)で表す。
BDDEで架橋された注入可能なゲル製品を製造する方法の実施形態は、図1に図示されている。このプロセスでは、第一の粒子サイズ減少工程(PSR)の後にバルクを沈殿させ、乾燥する。続いて、乾燥した架橋ゲル粉末をHA、BDDE、NaOHと混合して第二の架橋を行い、以前に架橋したゲル粒子を第二のゲル材料に埋め込む。次に、第二の材料を、通常のプロセスと同じプロセス工程にかける。第一のPSR由来の粒子は、第二のPSR由来の粒子よりも小さく、内側のゲルが外側のゲルに入る余地がある。
一成分ゲルは以下のように調製した:100 gのHA(Mw 1MDa)を混合し、200 gのNaOH 3%w/wおよび1.8 gのBDDEと反応させた結果、0.036の充填比が得られた。架橋後、ゲルを中和し、熱処理して残留架橋剤を不活性化した。粒子サイズの低減(PSR)は、80 μmメッシュを使用して行った。ゲルをEtOHで沈殿させてゲル粉末を得て、これを洗浄して乾燥させた。
実施例2と同様に行うが、HA 30 g、NaOH 73.5 g、2.5%w/w、およびBDDE 0.22 gを使用し、0.015の充填比となった。
二成分ゲルは以下のように調製した:実施例2のゲル粉末5 gを混合し、HA 5 g(分子量1MDa)、NaOH 45.5 g 1.33%w/wおよびBDDE 90 mgと反応させ、0.036の充填比となった。実施例2のPSRを繰り返したが、315 μmメッシュを使用した。二成分ゲル粉末をリン酸塩緩衝液中で最終濃度20 mg/mlになるよう水和し、オートクレーブした。ゲルを90℃に曝し、ゲル含有量を16時間間隔で測定した(図2参照)。したがって、実施例4では、第一および第二の架橋反応の両方における充填比は0.036であった。
実施例4と同様に行ったが、実施例2由来の7 gのゲル粉末および3 gのHAを用いて、0.043の充填比となった。ゲルを90℃に曝し、ゲル含有量を16時間間隔で測定した(図2)。参照として、Restylane Lyft(Galdermaから)を使用した。このように、実施例5では、充填比は、第一の架橋反応で0.036、第二の架橋反応で0.043であった。
実施例4と同様に行ったが、実施例3由来の2.5 gのゲル粉末および2.5 gのHA(Mw 1MDa)、15 gのNAOH 2%w/w、および35 mgのBDDEを使用し、0.022の充填比となった。ゲルを90℃に曝し、膨張係数を16時間間隔で測定した(図3)。参考として、実施例3のゲル粉末をもう一度架橋して、実施例6および7の内部ゲルに対応させた。図5は、実施例6で得られたゲル粒子の顕微鏡画像を10倍の倍率で示している。
実施例6と同様に行ったが、実施例3由来の3.5 gのゲル粉末および1.5 gのHAを含み、0.025の充填比となった。ゲルを90℃に曝し、膨張係数を16時間間隔で測定した(図3)。このように、実施例7では、充填比は、第一の架橋反応で0.015、第二の架橋反応で0.025であった。
ゲルをまた、ヒアルロン酸(HA)、DATH(ジアミノトレハロース)およびDMTMM(4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド)を混合して反応させるアミド結合による架橋を使用して調製した。DMTMMはカップリング剤として機能し、DATHは架橋剤として機能する。
実施例8のように調製した、アミド結合で架橋したHAの乾燥した架橋ゲル粉末を、続いて混合し、以前に架橋したゲル粒子が第二のゲル材料に埋め込まれる第二の架橋のために水に溶解した適切な量のHA、DATH、およびDMTMMと反応させた。
Claims (31)
- a) 二糖単位に対する架橋剤の充填比(charging ratio)が0.15未満である、第一のグリコサミノグリカン(GAG)を第一の架橋剤と架橋してゲルを生成する工程;
b) 工程a)からゲルの粒子を調製する工程;
c) 工程b)のグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子を第二のグリコサミノグリカン(GAG)と混合して混合物を提供する工程;
d) 工程c)の混合物を第二の架橋剤で架橋して、第二の外相のグリコサミノグリカン(GAG)間の架橋を取得し、それによって、第二のグリコサミノグリカン(GAG)を含む第二の外相のゲルに埋め込まれた、架橋したグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子の第一の内相を有するゲルを提供する工程、および
e) 工程d)からのゲルの注入可能な粒子を調製し、そのような各粒子は、第一の内相の複数の架橋GAGゲル粒子を含む工程
を含む、注入可能なゲル製品を製造する方法。 - 前記工程d)における二糖単位に対する架橋剤の充填比(charging ratio)は、前記工程a)の充填比(charging ratio)よりも小さい、請求項1に記載の方法。
- 前記工程d)における二糖単位に対する架橋剤の充填比(charging ratio)は、0.05未満である、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程d)の架橋は、第一の内相と第一の外相のゲル間の架橋を得ることをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程c)は、前記工程b)のグリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子を第二のグリコサミノグリカン(GAG)と乾燥状態で混合することを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程b)の粒子を調製する工程は、前記工程a)のゲルから調製された粒子を沈殿させ、乾燥させることをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程c)で提供される混合物は、乾燥重量で少なくとも50%の前記工程b)で得られたGAGゲル粒子を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程a)および/または工程b)における架橋は、エーテル結合をもたらす、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程a)および/または工程b)における架橋は、GAG分子が、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖からなる群から選択されるスペーサー基を含む架橋を介して共有結合的に架橋される結果となる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記架橋の少なくとも75%は、二糖、三糖、四糖、およびオリゴ糖からなる群から選択されるスペーサー基を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記スペーサー基は、ヒアルロン酸四糖、ヒアルロン酸六糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、セロビオースまたはラフィノース残基である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記スペーサー基は、二糖、三糖、および四糖からなる群から選択される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカン分子と架橋との間の結合の少なくとも90%がアミド結合である、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカン分子と架橋との間の結合の5%未満がエステル結合である、請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 架橋グリコサミノグリカン(GAG)ゲルの第二の外相に埋め込まれた複数の架橋グリコサミノグリカン(GAG)ゲル粒子の第一の内相を含む、注入可能なゲル製品であって;
ここで、前記第二の外相は粒子の形態である;
ここで、前記第一の内相のゲルの修飾度(MoD)は0.15以下である、および
ここで、前記第二の外相のゲルのMoDは、前記第一の内相のゲルのMoDより低い、および
ここで、MoDは、反復GAG二糖単位の総モル量に対する、結合した架橋剤のモル量である、注入可能なゲル製品。 - 第二の外相のゲルの修飾度(MoD)は、0.10以下である、請求項15に記載の注入可能なゲル製品。
- 第二の外相のゲルの膨張係数(SwF)は、3.0を超える、請求項15または16に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記第一の内相および前記第二の外相のゲルは、互いに架橋されている、請求項15〜17のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記修飾度(MoD)は、第二の外相全体で実質的に均一であり、第一の内相全体で実質的に均一である、請求項15〜18のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記外側のゲル粒子の大きさは、前記内側の粒子の大きさの少なくとも3倍である、請求項15〜19のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記第一の内相の架橋グリコサミノグリカン(GAG)の乾燥重量含有量は、内相および外相のグリコサミノグリカン(GAG)の総乾燥重量含有量の少なくとも50%である、請求項15〜20のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記グリコサミノグリカン(GAG)はヒアルロン酸である、請求項15〜21のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記架橋はエーテル結合である、請求項15〜22のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記第一の内相のグリコサミノグリカン分子および/または第二の外相のグリコサミノグリカン分子は、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖からなる群から選択されるスペーサー基を含む架橋を介して共有結合により架橋されている、請求項15〜22のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記架橋の少なくとも75%は、二糖、三糖、四糖、およびオリゴ糖からなる群から選択されるスペーサー基を含む、請求項24に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記スペーサー基は、ヒアルロン酸四糖、ヒアルロン酸六糖、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、セロビオースまたはラフィノース残基である、請求項24または25に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記スペーサー基は、二糖、三糖、および四糖からなる群から選択される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記グリコサミノグリカン分子と架橋との間の結合の少なくとも90%がアミド結合である、請求項24〜27のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 前記グリコサミノグリカン分子と架橋との間の結合の5%未満はエステル結合である、請求項24〜28のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品。
- 請求項24〜29のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品、および任意に緩衝液を含む、水性組成物。
- 請求項15〜29のいずれか一項に記載の注入可能なゲル製品が予め充填され、次いで滅菌される、または請求項30に記載の滅菌された水性組成物が予め充填された、プレフィルドシリンジ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17210247 | 2017-12-22 | ||
EP17210247.7 | 2017-12-22 | ||
PCT/EP2018/085504 WO2019121688A1 (en) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | Injectable gel product |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021506869A true JP2021506869A (ja) | 2021-02-22 |
JP7309716B2 JP7309716B2 (ja) | 2023-07-18 |
Family
ID=60971914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020533777A Active JP7309716B2 (ja) | 2017-12-22 | 2018-12-18 | 注入可能なゲル製品 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11389567B2 (ja) |
EP (1) | EP3728411A1 (ja) |
JP (1) | JP7309716B2 (ja) |
KR (1) | KR20200103758A (ja) |
CN (1) | CN112041378B (ja) |
AU (1) | AU2018391673A1 (ja) |
BR (1) | BR112020012517A2 (ja) |
CA (1) | CA3086428A1 (ja) |
IL (1) | IL275472B2 (ja) |
MX (1) | MX2020006651A (ja) |
SA (1) | SA520412301B1 (ja) |
WO (1) | WO2019121688A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL2024060B1 (en) * | 2019-10-18 | 2021-06-22 | Biomed Elements B V | Dermal filler composition |
JP2024509534A (ja) * | 2021-03-02 | 2024-03-04 | シマテーズ | ポリマーをベースとする植込み型又は注入型生成物及びそれらの調製方法 |
NL2028044B1 (en) * | 2021-04-22 | 2022-11-02 | Biomed Elements B V | Bulking agent for the treatment of stress urinary and fecal incontinence |
CN114177352B (zh) * | 2021-12-22 | 2023-01-10 | 西安德诺海思医疗科技有限公司 | 一种梯度降解皮肤填充剂及其制备方法 |
WO2023148619A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Galderma Holding SA | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels |
CN116921180A (zh) * | 2023-07-21 | 2023-10-24 | 山西浙大新材料与化工研究院 | 一种高强防污水凝胶涂层及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2011816A1 (fr) * | 2007-07-05 | 2009-01-07 | Estelle Piron | Gel co-réticulé de polysaccharides |
US20120190644A1 (en) * | 2009-08-27 | 2012-07-26 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Viscoelastic gels as novel fillers |
US20170143870A1 (en) * | 2014-04-01 | 2017-05-25 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Polysaccharide soft tissue fillers with improved persistence |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5143724A (en) | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
FR2865737B1 (fr) | 2004-02-03 | 2006-03-31 | Anteis Sa | Gel reticule biocompatible |
US20100120911A1 (en) * | 2008-05-02 | 2010-05-13 | Muhammed Majeed | Preservative system for cosmetic formulations |
US20110171310A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
CN103181902B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-06-08 | 张文芳 | 一种凝胶微球及其质控方法 |
JP6322192B2 (ja) | 2013-07-08 | 2018-05-09 | デンカ株式会社 | コアシェル型架橋ヒアルロン酸ゲル粒子、その製造方法及び医用材料 |
SI3397651T1 (sl) * | 2015-12-29 | 2020-11-30 | Galderma S.A. | Oglikovodično zamreževalo |
CN106589424B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-06-02 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种注射用交联透明质酸凝胶及其制备方法 |
-
2018
- 2018-12-18 KR KR1020207021270A patent/KR20200103758A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-18 CN CN201880084908.1A patent/CN112041378B/zh active Active
- 2018-12-18 JP JP2020533777A patent/JP7309716B2/ja active Active
- 2018-12-18 AU AU2018391673A patent/AU2018391673A1/en active Pending
- 2018-12-18 CA CA3086428A patent/CA3086428A1/en active Pending
- 2018-12-18 MX MX2020006651A patent/MX2020006651A/es unknown
- 2018-12-18 WO PCT/EP2018/085504 patent/WO2019121688A1/en unknown
- 2018-12-18 EP EP18816122.8A patent/EP3728411A1/en active Pending
- 2018-12-18 BR BR112020012517-2A patent/BR112020012517A2/pt active Search and Examination
- 2018-12-18 IL IL275472A patent/IL275472B2/en unknown
-
2020
- 2020-06-19 US US16/907,132 patent/US11389567B2/en active Active
- 2020-06-22 SA SA520412301A patent/SA520412301B1/ar unknown
-
2022
- 2022-07-05 US US17/857,925 patent/US11896737B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2011816A1 (fr) * | 2007-07-05 | 2009-01-07 | Estelle Piron | Gel co-réticulé de polysaccharides |
US20120190644A1 (en) * | 2009-08-27 | 2012-07-26 | Fidia Farmaceutici S.P.A. | Viscoelastic gels as novel fillers |
US20170143870A1 (en) * | 2014-04-01 | 2017-05-25 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Polysaccharide soft tissue fillers with improved persistence |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11896737B2 (en) | 2024-02-13 |
EP3728411A1 (en) | 2020-10-28 |
IL275472B1 (en) | 2023-07-01 |
JP7309716B2 (ja) | 2023-07-18 |
MX2020006651A (es) | 2020-11-06 |
US20200316260A1 (en) | 2020-10-08 |
RU2020123793A (ru) | 2022-01-25 |
US11389567B2 (en) | 2022-07-19 |
IL275472A (en) | 2020-08-31 |
CA3086428A1 (en) | 2019-06-27 |
RU2020123793A3 (ja) | 2022-04-11 |
IL275472B2 (en) | 2023-11-01 |
AU2018391673A1 (en) | 2020-07-30 |
BR112020012517A2 (pt) | 2020-11-24 |
KR20200103758A (ko) | 2020-09-02 |
WO2019121688A1 (en) | 2019-06-27 |
CN112041378A (zh) | 2020-12-04 |
SA520412301B1 (ar) | 2023-02-12 |
CN112041378B (zh) | 2024-02-09 |
US20220401625A1 (en) | 2022-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7309716B2 (ja) | 注入可能なゲル製品 | |
AU2014301493B2 (en) | A process for preparing a cross-linked hyaluronic acid product | |
WO2017016917A1 (en) | A process for efficient cross-linking of hyaluronic acid | |
WO2019002368A1 (en) | GLYCOSAMINOGLYCANES RETICULATED AND FUNCTIONALIZED | |
JP2022512363A (ja) | アルデヒド変性ヒアルロン酸、それを調製するための方法およびその用途 | |
WO2019002369A1 (en) | GLYCOSAMINOGLYCAN HYDROGEL WITH DEXTRANE OR GRAFT CYCLODEXTRIN | |
US20200140626A1 (en) | Method of preparing a hydrogel product | |
JP2019532708A (ja) | 二価の亜鉛カチオンを含むヒアルロン酸ゲル | |
RU2783125C2 (ru) | Инъекционный гелевый продукт | |
CN115335414B (zh) | 高分子量美容组合物 | |
WO2023148619A1 (en) | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels | |
US20210284759A1 (en) | Post-crosslinking partial degradation of amide crosslinked hydrogels | |
EP3013866B1 (en) | A process for preparing a cross-linked hyaluronic acid product | |
Hackelbusch et al. | Polymeric supramolecular hydrogels as materials for medicine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230606 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230705 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7309716 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |