JP2021504488A - 自己免疫性疾患を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全て参照により全体として本明細書に組み込まれる2017年11月29日に出願された米国仮特許出願第62/591,921号明細書;2018年2月28日に出願された米国仮特許出願第62/636,520号明細書;及び2018年3月12日に出願された米国仮特許出願第62/641,607号明細書の利益を主張する。
m2のナノ粒子表面積当たり約0.4〜約13個の抗原−MHCの密度においてカップリングされている。ある実施形態において、抗原−MHCは、ナノ粒子に共有結合によりカップリングされている。ある実施形態において、抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、約5キロダルトン未満の質量を有するポリエチレングリコール(PEG)リンカーによって共有結合によりカップリングされている。ある実施形態において、ナノ粒子コアは、生体適合性コーティングをさらに含む。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む。ある実施形態において、細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、可溶性肝抗原(SLA)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、アクチン(ACTB)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)である。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、DRB3*0202についてPDC−E2353−367、PDC−E272−86及びPDC−E2422−436;DRB5*0101についてPDC−E2353−367、PDC−E280−94及びPDC−E2535−549;DRB4*0101についてPDC−E2629−648、PDC−E2122−135及びPDC−E2249−263;並びにDRB1*0801についてPDC−E2249−263からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−43
1(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、複合体は、ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗原を含む。ある実施形態において、第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)の抗原は、第2のユビキタス自己抗原である。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む。ある実施形態において、細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、DRB3*0202についてPDC−E2353−367、PDC−E272−86及びPDC−E2422−436;DRB5*0101についてPDC−E2353−367、PDC−E280−94及びPDC−E2535−549;DRB4*0101についてPDC−E2629−648、PDC−E2122−135及びPDC−E2249−263;並びにDRB1*0801についてPDC−E2249−263からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB1
71−185からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む。ある実施形態において、組成物は、静脈内投与のために配合される。ある実施形態において、組成物は、自己免疫性又は炎症性疾患を治療する方法における使用のためのものである。ある実施形態において、組成物は、自己免疫性又は炎症性疾患を治療するための医薬品の製造における使用のためのものである。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、アレルギー性喘息、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、乾癬、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、強皮症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎及びスティッフマン症候群からなる群から選択される。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、多発性硬化症である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質(MOG)、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、NOGO A、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22又は2’3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼに由来するポリペプチドでない。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、プレプロインスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ(IGRP)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、膵島細胞自己抗原−2(ICA2)又はインスリンに由来するポリペプチドである。
子の結合溝と会合されているユビキタス自己抗原を含む、複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC);及び(b)1〜100ナノメートルの直径を有するナノ粒子コアを含み;抗原−MHCは、ナノ粒子コアにカップリングされている、組成物を投与することを含む方法が存在する。ある実施形態において、MHC分子は、MHCクラスII分子である。ある実施形態において、ナノ粒子コアは、金属又は金属酸化物である。ある実施形態において、金属は、鉄である。ある実施形態において、金属酸化物は、酸化鉄である。ある実施形態において、直径は、約5ナノメートル〜約50ナノメートルである。ある実施形態において、直径は、約5ナノメートル〜約25ナノメートルである。ある実施形態において、複数の抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、少なくとも10:1の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている。ある実施形態において、複数の抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、150:1以下の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている。ある実施形態において、複数の抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、100nm2のナノ粒子コア表面積当たり約0.4〜約13個の抗原−MHCの密度においてカップリングされている。ある実施形態において、抗原−MHCは、ナノ粒子コアに共有結合によりカップリングされている。ある実施形態において、抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、約5キロダルトン未満の質量を有するポリエチレングリコール(PEG)リンカーによって共有結合によりカップリングされている。ある実施形態において、ナノ粒子コアは、生体適合性コーティングをさらに含む。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む。ある実施形態において、細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、可溶性肝抗原(SLA)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、アクチン(ACTB)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)である。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、DRB3*0202についてPDC−E2353−367、PDC−E272−86及びPDC−E2422−436;DRB5*0101についてPDC−E2353−367、PDC−E280−94及びPDC−E2535−549;DRB4*0101についてPDC−E2629−648、PDC−E2122−135及びPDC−E2249−263;並びにDRB1*0801についてPDC−E2249−263からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);AC
TB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、複合体は、ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗原を含む。ある実施形態において、第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)の抗原は、第2のユビキタス自己抗原である。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む。ある実施形態において、細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、DRB3*0202についてPDC−E2353−367、PDC−E272−86及びPDC−E2422−436;DRB5*0101についてPDC−E2353−367、PDC−E280−94及びPDC−E2535−549;DRB4*0101についてPDC−E2629−648、PDC−E2122−135及びPDC−E2249−263;並びにDRB1*0801についてPDC−E2249−263からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−
251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む。ある実施形態において、組成物は、静脈内投与のために配合される。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、アレルギー性喘息、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、乾癬、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、強皮症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎及びスティッフマン症候群からなる群から選択される。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、多発性硬化症である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質(MOG)、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、NOGO A、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22又は2’3’−環状ヌクレオチド3
’−ホスホジエステラーゼに由来するポリペプチドでない。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、プレプロインスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ(IGRP)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、膵島細胞自己抗原−2(ICA2)又はインスリンに由来するポリペプチドである。
6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、複合体は、ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗原を含む。ある実施形態において、第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)の抗原は、第2のユビキタス自己抗原である。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む。ある実施形態において、細胞内区画は、サイトゾルである。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、DRB3*0202についてPDC−E2353−367、PDC−E272−86及びPDC−E2422−436;DRB5*0101についてPDC−E2353−367、PDC−E280−94及びPDC−E2535−549;DRB4*0101についてPDC−E2629−648、PDC−E2122−135及びPDC−E2249−263;並びにDRB1*0801についてPDC−E2249−263からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される。ある
実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む。ある実施形態において、組成物は、静脈内投与のために配合される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質(MOG)、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、NOGO A、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22又は2’3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼに由来するポリペ
プチドでない。
、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、複合体は、ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗原を含む。ある実施形態において、第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)の抗原は、第2のユビキタス自己抗原である。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む。ある実施形態において、細胞内区画は、サイトゾルである。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、細胞内区画は、ミトコンドリアである。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、DRB3*0202についてPDC−E2353−367、PDC−E272−86及びPDC−E2422−436;DRB5*0101についてPDC−E2353−367、PDC−E280−94及びPDC−E2535−549;DRB4*0101についてPDC−E2629−648、PDC−E2122−135及びPDC−E2249−263;並びにDRB1*0801についてPDC−E2249−263からなる群から選択される。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*
0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216、ACTB170−184、ACTB245−259、(DRB1*0301について);ACTB187−201、ACTB172−186、ACTB131−145(DRB3*0202について);ACTB131−145、ACTB171−185、ACTB129−143(DRB4*0101について);ACTB164−178、ACTB25−39、ACTB323−337(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160、ACTB18−32及びACTB171−185からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、SLA334−348、SLA196−210、SLA115−129、SLA373−386、SLA186−197(DRB1*0301について);SLA342−256、SLA110−124、SLA299−313(DRB3*0202について);SLA49−63、SLA260−274、SLA119−133(DRB4*0101について);SLA86−100、SLA26−40、SLA331−345(DRB5*0101について);SLA317−331、SLA171−185、SLA417−431(DRB1*0401について);SLA359−373、SLA215−229、SLA111−125(DRB1*0701について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453、FTCD381−395、FTCD297−311(DRB3*0202について);FTCD525−539、FTCD218−232、FTCD495−509(DRB1*0301について);FTCD262−276、FTCD300−314、FTCD259−273(DRB4*0101について);FTCD490−504、FTCD389−403、FTCD295−309(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285、FTCD498−512及びFTCD301−315からなる群から選択される。ある実施形態において、第2のユビキタス自己抗原は、MPO322−336、MPO714−728、MPO617−631(DRB3*0202について);MPO504−518、MPO462−476、MPO617−631(DRB1*0301について);MPO444−458、MPO689−703、MPO248−262(DRB4*0101について);MPO511−525、MPO97−111、MPO616−630(DRB5*0101について)からなる群から選択される。ある実施形態において、組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む。ある実施形態において、自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病である。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、プレプロインスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ(IGRP)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、膵島細胞自己抗原−2(ICA2)又はインスリンに由来するポリペプチドでない。
の特徴の特徴及び利点のより良好な理解は、本明細書に記載の特徴の原理を利用する説明的な実施例を記載する以下の詳細な説明及び以下の添付図面の参照により得られる。
一である候補配列中のアミノ酸残基の割合である。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、公知の種々の手法において、例えば公的に利用可能なコンピュータソフトウェア、例えばBLAST、BLAST−2、ALIGN又はMegalign(DNASTAR)ソフトウェアを使用して達成することができる。配列のアラインメントに適切なパラメータ、例として比較される配列の全長にわたる最大アラインメントを達成するために必要とされるアルゴリズムを決定することができる。しかしながら、本明細書における目的のため、%アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムALIGN−2を使用して生成される。ALIGN−2配列比較コンピュータプログラムは、Genentech,Inc.により著作され、ソースコードは、U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559のユーザ文書により出願されており、それは、米国著作権登録番号TXU510087のもとで登録されている。ALIGN−2プログラムは、Genentech,Inc.,South San Francisco,Calif.から公的に利用可能であるか、又はソースコードから編集することができる。ALIGN−2プログラムは、UNIX(登録商標)オペレーティングシステム、例としてデジタルUNIX(登録商標) V4.0D上での使用のために編集すべきである。全ての配列比較パラメータは、ALIGN−2プログラムにより設定され、変動しない。
自己免疫性疾患及び炎症性障害の治療に有用なナノ粒子組成物及び方法が本明細書に記載される。ナノ粒子組成物は、ナノ粒子にカップリングされているMHCと会合している複数の抗原を含む。ナノ粒子組成物及び方法は、広く発現されるユビキタス自己抗原を利用して制御性T及びBリンパ球の生成を誘発する。
なるリストから生じる組織に由来する少なくとも2つの細胞タイプ中で発現されるものである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、機能的に区別される組織により共通して発現されるものである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、神経組織、内分泌組織、結合組織、造血細胞、肝臓の問題、心臓組織、皮膚組織、肺組織、血管組織、腸組織及び胃組織からなるリストから選択される少なくとも2つの組織中で発現されるものである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、神経組織及び肝組織の両方で発現されるものである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、神経組織及び膵臓組織の両方において発現されるものである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個以上の細胞タイプに共通する細胞プロセスに関与するタンパク質に由来するポリペプチドである。ユビキタス自己抗原は、同一ファミリーのパラログ又はホモログであるとして認識される2つ以上の密接に関連するタンパク質に共通するが、種々の組織にわたり示差的発現を示す配列であり得る。ある実施形態において、2つ以上の密接に関連するタンパク質は、例えば、2つの異なる無関連組織中で同一又は類似の機能を遂行し得る。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、細胞プロセスに関与するタンパク質に由来するポリペプチドであり、細胞プロセスは、解糖、酸化的リン酸化、グリコーゲン生成、ヌクレオチド生合成、ベータ酸化及びオメガ酸化から選択される代謝プロセスである。ある実施形態において、ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)、可溶性肝抗原(SLA)、アクチン(ACTB)及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)からなるリストから選択される。
6284−298、CYP2D6289−303、CYP2D6318−332、CYP2D6313−332、CYP2D6393−412、CYP2D6192−206、CYP2D65−19、CYP2D6293−307(DRB1*0301について);CYP2D6219−233、CYP2D6237−251、CYP2D615−29(DRB3*0202について);CYP2D6235−249、CYP2D6317−331、CYP2D6293−307(DRB4*0101について);CYP2D6428−442、CYP2D6237−251、CYP2D614−28(DRB5*0101について);CYP2D6199−213、CYP2D6450−464、CYP2D6301−315(DRB1*0401について);CYP2D6452−466、CYP2D659−73、CYP2D6130−144、CYP2D6193−212、CYP2D6305−324、CYP2D615−29(DRB1*0701について)のいずれか1つ以上である。ある実施形態において、CYP2D6に由来するポリペプチドは、配列番号13〜37のいずれか1つ以上である。
1−315のいずれか1つ以上である。ある実施形態において、FTCDに由来するポリペプチドは、配列番号73〜87のいずれか1つ以上である。
本明細書に記載のナノ粒子組成物及び方法は、組織特異的抗原でないユビキタス自己抗原を利用する。多くの自己免疫性又は炎症性障害は、組織特異的抗原に指向される免疫応答と関連する。これは、自己免疫性又は炎症性疾患を治療するための医薬品の産生についての問題を表す。なぜなら、それぞれの疾患は、その抗原を標的化する特異的医薬品を要求するためである。代わりに、非特異的免疫阻害剤を使用することができるが、それらは、顕著な全身副作用を伴う。
部の腫瘍(インスリノーマ)は、インスリンを発現し、これらのタイプの状況下において、インスリンは、依然として組織特異的とみなされる。
ーゼ、フラジェリン、フラジェリン2(Fla−2/Fla−X)又は機能不明大腸菌(E.coli)タンパク質(YIDX)に由来するポリペプチドである。
本開示のナノ粒子複合体は、ユビキタス自己抗原−MHCにカップリングされている、
層及び/又はコーティングを有する又は有さないナノ粒子コアを含む。個々のMHCポリペプチド及び抗原性(例えば、ポリペプチド)構成成分は、共有又は非共有結合を介して(例えば、水素結合、イオン結合又は疎水性結合を介して)複合体を形成する。このような複合体の調製は、様々な程度の操作を要求し得、そのような方法は、文献において周知である。一部の態様において、抗原性構成成分は、例えば、MHC及び抗原性構成成分を混合することによりMHC構成成分のポケット部分と非共有結合により会合させることができ;これは、MHCと抗原との間の天然結合親和性に依存する。代わりに、一部の態様において、MHC構成成分は、標準的な手順、例えば、限定されるものではないが、公知のカップリング剤の導入又は光親和性標識を使用して抗原性構成成分と共有結合により会合させることができる(例えば、Hall et al.,Biochemistry 24:5702−5711(1985)を参照されたい)。ある態様において、抗原性構成成分は、ペプチド結合又は文献に考察される他の方法、例として、限定されるものではないが、糖タンパク質上の炭水化物基、例として、例えばアルファ及び/又はベータ鎖の炭水化物部分を介する付着を介してMHC構成成分に作動可能にカップリングさせることができる。特定の実施形態において、抗原性構成成分は、適切なMHC分子のN末端又はC末端に付着させることができる。代わりに、ある実施形態において、MHC複合体は、抗原性構成成分の配列を、MHCをコードする配列中に、その両方が機能的特性を保持するように取り込むことにより組換えにより形成することができる。
本明細書に記載のユビキタス自己抗原は、MHC分子と会合して(ユビキタス自己抗原−MHCを形成して)おり、ナノ粒子にカップリングされている。抗原は、MHC分子の結合溝に結合している。MHC分子は、ポリペプチドである抗原に主に結合するが、ポリペプチドは、修飾、例えば脂質化、グリコシル化、リン酸化などを含み得る。MHC分子は、MHCクラスI分子(MHCI)又はMHCクラスII分子(MHCII)であり得る。MHCクラスI分子は、それらの結合溝中で8〜10個のアミノ酸残基のポリペプチドに結合する。なぜなら、結合溝が両側で近接しているためである。MHCクラスII分子、例として本明細書に記載のものは、少なくとも8つのアミノ酸残基長さのポリペプチドに結合するが、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個のアミノ酸残基以上の長さを有するより長いペプチドに結合し得る。なぜなら、結合溝が両側で開口されているためである。
的に不安定である。MHCクラスII分子が本明細書における方法又は組成物中に配備される場合、MHC分子は、ノブインホールアーキテクチャをさらに含み得る。一般に、アルファ又はベータ鎖は、突起を含むように改変された抗体CH2及びCH3ドメインに融合している一方、ヘテロ二量体の対応する他のアルファ又はベータ鎖は、空洞を含むように改変された抗体CH2及びCH3ドメインに融合している。
合せを含み;第2のポリペプチドは、MHCクラスIIβ1ドメイン、MHCクラスIIβ2ドメイン若しくはそれらの組合せを含み;又は(ii)第1のポリペプチドは、MHCクラスIIβ1ドメイン、MHCクラスIIβ2ドメイン若しくはそれらの組合せを含み、第2のポリペプチドは、MHCクラスIIα1ドメイン、MHCクラスIIα2ドメイン若しくはそれらの組合せを含む、単離ヘテロ二量体が本明細書に提供される。第1のポリペプチド、第2のポリペプチド又はその両方は、ポリペプチドに融合している抗体CH3ドメインを含み得る。任意に、第1のポリペプチド、第2のポリペプチド又はその両方は、MHC(α又はβ鎖)とCH3ドメインとの間に局在している抗体CH2ドメインを含む。ある実施形態において、第1のポリペプチドは、抗体CH3ドメインを含み、抗体CH3ドメインは、S354C、T366W並びにS354C及びT366Wの両方(EUナンバリング)からなるリストから選択される少なくとも1つの突然変異を含む。ある実施形態において、第2のポリペプチドは、抗体CH3ドメインを含み、抗体CH3ドメインは、Y349C、T366S、L368A、Y407V(EUナンバリング)及びそれらの組合せからなるリストから選択される少なくとも1つの突然変異を含む。さらなる実施形態において、単離ヘテロ二量体は、任意に第1又は第2のポリペプチドのいずれかに共有結合しているユビキタス自己抗原を含む。任意に、ユビキタス自己抗原は、第1又は第2のポリペプチドのいずれかのシステイン残基と相互作用してシステイントラップを作出するシステイン残基を含む。
ラスIIα1ドメインにおいてもMHCクラスIIα2ドメインにおいても局在していない。一部の実施形態において、遺伝子操作空洞は、ポリペプチドに融合している抗体CH3ドメインにおいて局在している。一部の実施形態において、ポリペプチドは、任意に、MHCクラスIIα2ドメインと遺伝子操作空洞を有するCH3ドメインとの間に局在している抗体CH2ドメインを含む。ある実施形態において、ポリペプチドは、抗体CH3ドメインを含み、抗体CH3ドメインは、Y349C、T366S、L368A、Y407V(EUナンバリング)及びそれらの組合せからなるリストから選択される少なくとも1つの突然変異を含む。さらなる実施形態において、ポリペプチドは、ユビキタス自己抗原を含む。任意に、ユビキタス自己抗原は、MHCα1又はβ1ドメインのいずれかのシステイン残基と相互作用してシステイントラップを作出するシステイン残基を含む。
ユビキタス自己抗原は、配列番号104に開示されるものと同一である。ある実施形態において、アルファ鎖及びベータ鎖は、配列番号103又は104と少なくとも約90%、95%、97%、98%、99%又は100%同一であり、ユビキタス自己抗原は、配列番号104に開示されるものと同一である。当業者は、ヒトMHCのアルファ及びベータ鎖が高度に多型であり、したがって比較的高い程度の変動に忍容し得ることを認識する。当業者は、配列番号102及び104に示されるMHCのアルファ及びベータ鎖を、異なるHLAアレル及び特異的置換アレルに結合し得る適切なユビキタス自己抗原に代用することもできる。このようなHLAアレル及びユビキタス自己抗原の対合は、本出願の他の箇所、例えば本出願の最後の配列表において開示される。
ユビキタス自己抗原−MHCは、ナノ粒子コアにカップリングされている(uaMHC−NP)。ナノ粒子は、種々の材料から作製することができる。ある実施形態において、ナノ粒子は、非リポソーム性であり、且つ/又はソリッドコアを有する。ある実施形態において、ソリッドコアは、金属又は金属酸化物であり得る。ある実施形態において、ソリッドコアは、鉄、酸化鉄又は金であり得る。ソリッドコアは、密度が約2.0g/cm3、約3.0g/cm3、約4.0g/cm3、約5.0g/cm3、約6.0g/cm3又は約7.0g/cm3よりも大きいような高密度コアであり得る。ある実施形態において、ソリッドコアの密度は、約4.0g/cm3〜約8.0g/cm3である。ある実施形態において、ソリッドコアの密度は、約5.0g/cm3〜約8.0g/cm3である。ある実施形態において、ソリッドコアの密度は、約5.0g/cm3〜約7.0g/cm3である。ある実施形態において、ソリッドコアの密度は、約5.0g/cm3〜約6.0g/cm3である。
、Pr、Gd、Ti、Zr、Si及びIn、前駆体、それらの二元合金、それらの三元合金及びそれらの金属間化合物から形成することができる。そのような開示について参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,712,997号明細書を参照されたい。ある実施形態において、コア及び層の組成(下記)は、ナノ粒子が生体適合性及び生体吸収性であることを条件として、変動し得る。コアは、所望される特性に応じて均一組成のもの又は2つ以上のクラスの材料の複合材料であり得る。ある態様において、金属ナノ球体が使用される。これらの金属ナノ粒子は、Fe、Ca、Gaなどから形成することができる。ある実施形態において、ナノ粒子は、金属又は金属酸化物、例えば金又は酸化鉄を含むコアを含むか、又は代わりに本質的にそれからなるか、又はさらにはそれからなる。
とを要求し得、例えばCrooks et al.,“Synthesis,Characterization,and Applications of Dendrimer−Encapsulated Nanoparticles”.The Journal of Physical Chemistry B(109):692−704(2005)に開示の方法であり、得られるデンドリマーコア構成成分は、ナノ粒子を調製するためのテンプレートとしてだけでなく、ナノ粒子を安定化させるようにも機能し、溶解度の調整を可能とし、固体担体上のナノ粒子の固定化手段を提供する。
本明細書に記載のユビキタス自己抗原−MHCは、ある価数においてナノ粒子にカップリングされている。価数は、1ナノ粒子コア当たりのpMHCの数である。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約1個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約6,000個のpMHCに及び得る。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約10個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約6,000個のpMHCに及び得る。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約50個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約6,000個のpMHCに及び得る。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約1個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約5000、約4000、約3000、約2000又は約1000個のpMHCに及び得る。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約10個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約5000、約4000、約3000、約2000又は約1000個のpMHCに及び得る。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約50個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約5000、約4000、約3000、約2000又は約1000個のpMHCに及び得る。ある実施形態において、ナノ粒子の価数は、1ナノ粒子コア当たり約1個のpMHC〜1ナノ粒子コア当たり約1000個のpMHC、又は約10:1〜約1000:1、又は約11:1〜約1000:1、又は約12:1〜約1000:1に及び得る。ある実施形態において、価数(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約500:1、又は約11:1〜約500:1、又は約12:1〜約500:1に及び得る。ある実施形態において、価数
(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約200:1、又は約11:1〜約200:1、又は約12:1〜約200:1に及び得る。ある実施形態において、価数(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約150:1、又は約11:1〜約150:1、又は約12:1〜約150:1に及び得る。ある実施形態において、価数(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約100:1、又は約11:1〜約100:1、又は約12:1〜約100:1に及び得る。ある実施形態において、価数(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約200:1、約20:1〜約200:1、約30:1〜約200:1、約40:1〜約200:1又は約50:1〜約200:1に及び得る。ある実施形態において、価数(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約150:1、約20:1〜約150:1、約30:1〜約200:1、約40:1〜約150:1又は約50:1〜約150:1に及び得る。ある実施形態において、価数(ナノ粒子コアに対する抗原−MHC)は、約10:1〜約100:1又は約20:1〜約100:1、約30:1〜約100:1、約40:1〜約100:1又は約50:1〜約100:1に及び得る。
C/100nm2〜約1.5個のpMHC/100nm2のpMHC密度を有し得る。一部の態様において、ナノ粒子は、約0.22個のpMHC/100nm2〜約10個のpMHC/100nm2、又は0.24個のpMHC/100nm2〜約9個のpMHC/100nm2、又は約0.26個のpMHC/100nm2〜約8個のpMHC/100nm2、又は約0.28個のpMHC/100nm2〜約7個のpMHC/100nm2、又は約0.24個のpMHC/100nm2〜約4個のpMHC/100nm2、又は約0.5個のpMHC/100nm2〜約3個のpMHC/100nm2、又は約0.6個のpMHC/100nm2〜約1.5個のpMHC/100nm2のpMHC密度を有する。さらなる態様において、ナノ粒子は、約0.4個のpMHC/100nm2〜約1.3個のpMHC/100nm2、又は代わりに約0.5個のpMHC/100nm2〜約0.9個のpMHC/100nm2、又は代わりに約0.6個のpMHC/100nm2〜約0.8個のpMHC/100nm2のpMHC密度を有する。
ある態様において、ユビキタス自己抗原−MHCは、共有結合、非共有結合又は架橋の1つ以上によりナノ粒子コアにカップリングさせ、任意にリンカーを介してカップリングさせることができる。1つ又は複数のリンカーを含む態様において、リンカーは、単一ナノ粒子コア上で互いに同一であるか又は異なり得る。一部の実施形態において、ユビキタス自己抗原−MHCは、少なくとも1つの本明細書に記載のユビキタス自己抗原−MHC及びナノ粒子を含み、ナノ粒子は、非リポソーム性であり、金属又は金属酸化物コアを有し;少なくとも1つのユビキタス自己抗原−MHCは、5キロダルトン(kD)未満の分子量を有するポリエチレングリコールを含むリンカーを介してナノ粒子に共有結合によりカップリングされている。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールは、1kD、2kD、3kD、4kD、5kD、6kD、7kD、8kD、9kD又は10kD未満の分子量を有する。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールは、マレイミドにより官能化される。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールは、約1kD〜約5kD、約2kD〜約5kD、約3kD〜約5kDの分子量を有する。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールは、マレイミドにより官能化される。ある実施形態において、ソリッドコアと接触するリンカーの端部は、ソリッドコア中に埋め込まれる。さらなる態様において、リンカーは、5kD未満のサイズであり得、任意にポリエチレングリコールである。リンカーは、表1に記載のリンカーのいずれかであり得る。
修飾することにより生成することができ、前記官能基は、MHC複合体に結合し、且つ/又は表面若しくは粒子の任意に化学修飾された表面を、共有若しくは非共有結合されるいわゆる「結合分子」と結合させ、次いでMHC又はMHC複合体を得られた粒子と反応させ得る。
多い求核試薬、例えばヒドロキシル又はアミノ基と反応し得る。この技術は、例えば、リジン側鎖のアミノ基を介するタンパク質との直接的なコンジュゲーションの生成を可能とする。オキシ塩化物による表面修飾後のタンパク質とのコンジュゲーションは、二官能性リンカー、例えばマレイミドプロピオン酸ヒドラジドを使用することにより行うこともできる。
ナノ粒子は、米国特許第4,589,330号明細書又は同第4,818,542号明細書に教示されるとおり、pMHC複合体及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子のコアレッセンスを引き起こすことにより形成することができる。このような調製のためのあるポリマーは、天然又は合成コポリマー又はポリマーであり、それとしては、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−L(−)ラクチドポリ(イプシロン−カプロラクトン)、ポリ(イプシロン−カプロラクトン−CO−乳酸)、ポリ(イプシロン−カプロラクトン−CO−グリコール酸)、ポリ(β−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリエチレン、ポリ(アルキル−2−シアノアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリアミド、ポリ(アミノ酸)、ポリ(2−ヒドロキシエチルDL−アスパルタミド)、ポリ(エステル尿素)、ポリ(L−フェニルアラニン/エチレングリコール/1,6−ジイソシアナトヘキサン)及びポリ(メチルメタクリレート)が挙げられる。特に、あるポリマーは、ポリエステル、例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−L(−)ラクチドポリ(イプシロン−カプロラクトン)、ポリ(イプシロン−カプロラクトン−CO−乳酸)及びポリ(イプシロン−カプロラクトン−CO−グリコール酸)である。ポリマーの溶解に有用な溶媒としては、水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物が挙げられる。
no Lett 9:1909−1915に記載のクエン酸ナトリウムによる塩化金の化学的還元を使用して合成される。簡潔に述べると、2mLの1%のHAuCl4(Sigma Aldrich)を激しく撹拌しながら100mLのH2Oに添加し、溶液を油浴中で加熱する。6(14nmのGNPについて)又は2mL(40nmのGNPについて)の1%のクエン酸Naを沸騰HAuCl4溶液に添加し、それをさらに10分間撹拌し、次いで室温に冷却する。MHCのアクセプターとしての−COOH又は−NH2基により官能化された1μMolのチオール−PEGリンカー(Nanocs,MA)の添加によりGNPを安定化させる。PEG化GNPを水により洗浄してフリーチオール−PEGを除去し、濃縮し、さらなる分析のために水中で貯蔵する。NP密度は、分光光度法により決定し、ベールの法則に従って計算する。
ないが、一実施形態において、官能化PEG分子は、還元試薬として及び界面活性剤として使用される。本明細書に提供されるナノ粒子を作製する方法は、PEG分子により粒子を水溶性とするため、置き換えが困難であるか又は完全に置き換わらない界面活性剤を使用する慣用の方法を簡易化し、改善する。慣用的に、界面活性剤は、高価(例えば、リン脂質)又は毒性(例えば、オレイン酸又はオレイルアミン)であり得る。別の態様において、理論により拘束されるものではないが、ナノ粒子を作製する方法は、慣用の界面活性剤を使用する必要性を省き、それにより高程度の分子純度及び水溶性を達成する。
本開示のuaMHC−NP複合体は、自己反応性T細胞をT制御性又はTR1細胞に再プログラム化するか又は分化させる。ある実施形態において、TR1細胞は、IL−10を発現する。ある実施形態において、TR1細胞は、IL−10を分泌する。ある実施形態において、TR1細胞は、CD49bを発現する。ある実施形態において、TR1細胞は、LAG−3を発現する。これらの表現型特徴を有するT細胞は、個体の炎症性又は自己免疫性病態を治療するために有用である。ある実施形態において、uaMHC−NP複合体は、投与後の個体において自己反応性T細胞をTR1細胞に再プログラム化するか又は分化させる方法において有用である。この方法は、TR1細胞を抗原特異的に生成する。
疾患の治療及び予防に有用なユビキタス自己抗原−MHC−NPの医薬組成物が本明細書に提供される。組成物は、本明細書に記載のナノ粒子複合体及び担体を含むか、又は本質的にそれからなるか、又はさらにはそれからなる。
g/kg、又は約0.001mg/kg〜約1.0mg/kgである。一部の実施形態において、単一用量は、約0.004mg/kg〜約1.014mg/kg、又は約0.02mg/kg〜約0.811mg/kg、又は約0.041mg/kg〜約0.608mg/kg、又は約0.061mg/kg〜約0.507mg/kg、又は約0.081mg/kg〜約0.405mg/kg、又は約0.121mg/kg〜約0.324mg/kg、又は約0.162mg/kg〜約0.243mg/kgである。一部の実施形態において、単一用量は、約0.004mg/kg〜約1.015mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約1.0mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.9mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.8mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.7mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.6mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.5mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.4mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.3mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.2mg/kg、又は約0.004mg/kg〜約0.1mg/kgである。ここで、mg/kgは、1kgの対象体重当たりで投与されるユビキタス自己抗原−MHC又はMHC構成成分を考慮しないユビキタス自己抗原のミリグラムを指す。
本開示のユビキタス自己抗原−MHCは、自己免疫性又は炎症性障害の治療に有用である。自己免疫性又は炎症性障害としては、個体自身の組織又は器官から生じ、それに指向される疾患若しくは障害又はその顕在化若しくはそれから生じる病態が挙げられる。一実施形態において、これは、正常な身体組織及び抗原との反応性を示すT細胞の産生から生じるか又はそれにより悪化する病態を指す。一実施形態において、これは、正常な身体組織及び抗原との反応性を示す抗体の産生から生じるか又はそれにより悪化する病態を指す。自己免疫性又は炎症性障害の例としては、限定されるものではないが、関節炎(関節リウマチ、例えば急性関節炎、慢性関節リウマチ、痛風又は痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、急性免疫学的関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、II型コラーゲン誘発性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スティル病、脊椎関節炎及び若年発症関節リウマチ、骨関節炎、慢性進行性関節炎、変形性関節炎、慢性原発性多発性関節炎、反応性関節炎及び強直性脊椎炎)、炎症性過剰増殖性皮膚疾患、乾癬(例えば、尋常性乾癬、滴状乾癬、膿胞性乾癬及び爪乾癬)、アトピー(例として、花粉症及びヨブ症候群のようなアトピー疾患)、皮膚炎(例として、接触性皮膚炎、慢性接触性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、ヘルペス状の皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎)、x連鎖高IgM症候群、アレルギー性眼内炎症性疾患、蕁麻疹(例えば、慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性特発性蕁麻疹、例として慢性自己免疫性蕁麻疹)、筋炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、強皮症(例として、全身強皮症)、硬化症(例えば、全身性硬化症;多発性硬化症(MS)、例えば視神経脊髄MS、原発性進行性MS(PPMS)及び再発寛解型MS(RRMS);進行性全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、播種性硬化症及び失調性硬化症)、視神経脊髄炎スペクトラム障害(NMO、デビック病又はデビック症候群としても公知)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病;自己免疫媒介性消化管疾患、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、大腸性潰瘍、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン大腸炎、大腸ポリープ、壊死性全腸炎及び貫壁性大腸炎;並びに自己免疫性炎症性腸疾患)、腸炎症、壊疸性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、呼吸窮迫症候群(例として、成人性又は急性呼吸窮迫症候群(ARDS))、髄膜炎、ブドウ膜の全部又は一部の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液障害、リウマチ様脊椎炎、リウマチ性滑膜炎、遺伝性血管浮腫、髄膜炎におけるような脳神経損傷、妊娠性疱疹、妊娠性類天疱瘡、陰嚢掻痒、自己免疫性未成熟卵巣不全、自己免疫性病態に起因する突発性難聴、IgE媒介性疾患、例えばアナフィラキシー並びにアレルギー性及びアトピー性鼻炎、脳炎、例えばラスムッセン脳炎並びに辺縁及び/又は脳幹の脳炎、ブドウ膜炎(例えば、前部ブドウ膜炎、急性前ブドウ膜炎、肉芽腫
性ブドウ膜炎、非顆粒性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎又は自己免疫性ブドウ膜炎)、ネフローゼ症候群を有する又は有さない糸球体腎炎(GN)(例えば、慢性又は急性糸球体腎炎、例えば原発性GN、免疫介在性GN、膜性GN(膜性腎症)、特発性膜性GN又は特発性膜性腎症、膜又は膜性増殖性GN(MPGN)、例としてI型及びII型及び急速進行性GN又は増殖性腎炎)、自己免疫性多腺性内分泌不全、亀頭炎、例として形質細胞限局性亀頭炎、亀頭包皮炎、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、光沢苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、扁平苔癬、葉状魚鱗癬、表皮融解性過角化、前癌性角化、壊疽性膿皮症、アレルギー性病態及び応答、アレルギー反応、湿疹(例として、アレルギー性及びアトピー性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、汗疱状湿疹及び水疱性掌蹠湿疹)、喘息(例えば、喘息気管支炎、気管支喘息及び自己免疫性喘息)、T細胞の浸潤及び慢性炎症性応答を伴う病態、外来性抗原、例えば胎児A−B−O血液型に対する妊娠中の免疫反応、慢性肺炎症性疾患、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全症、ループス(例として、ループス腎炎、ループス脳炎、小児ループス、非腎性ループス、腎外ループス、円板状ループス及び円板状エリテマトーデス、脱毛症ループス、全身性エリテマトーサス(SLE)、例えば皮膚SLE又は亜急性皮膚SLE、新生児期ループス症候群(NLE)及び播種性紅斑性狼瘡)、I型糖尿病、II型糖尿病及び成人における潜在性自己免疫性糖尿病(又は1.5型糖尿病)が挙げられる。サイトカイン及びTリンパ球により媒介される急性及び遅発性過敏症と関連する免疫応答、サルコイドーシス、肉芽腫症(例として、リンパ腫様肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症又は無顆粒球症)、脈管炎(例として、血管炎、大血管血管炎(例として、リウマチ性多発筋痛症及び巨細胞性(高安)動脈炎)、中血管血管炎(例として、川崎病及び結節性多発動脈炎/結節性動脈周囲炎)、顕微鏡的多発動脈炎、免疫血管炎、CNS血管炎、皮膚性血管炎、過敏性血管炎、壊死性血管炎、例えば全身性壊死性血管炎及びANCA関連血管炎(例えば、チャーグ・ストラウス血管炎又は症候群(CSS)及びANCA関連小血管血管炎))、側頭動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫性再生不良性貧血、クームス陽性貧血、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血、免疫性溶血性貧血、例として自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、アジソン病、自己免疫性好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球血管外漏出を伴う疾患、CNS炎症性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多臓器損傷症候群(例えば、敗血症、外傷又は出血に続発性のもの)、抗原−抗体複合体により媒介される疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット病/症候群、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、例えば水泡性類天疱瘡及び類天疱瘡皮膚、天疱瘡(例として、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡粘膜類天疱瘡及び紅斑性天疱瘡)、自己免疫性多腺性内分泌障害、ライター病又は症候群、熱傷、妊娠高血圧腎症、免疫複合体障害、例えば免疫複合体腎炎、抗体媒介性腎炎、視神経脊髄炎、慢性神経障害、例えばIgM多発性神経障害又はIgM媒介性神経障害、自己免疫性又は免疫媒介性血小板減少症、例えば特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、例として慢性又は急性ITP、後天性血小板減少性紫斑症、強膜炎、例えば特発性角強膜炎、上強膜炎、精巣及び卵巣の自己免疫性疾患、例として自己免疫性精巣炎及び卵巣炎、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、自己免疫性内分泌疾患(例として、甲状腺炎(例えば、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)又は亜急性甲状腺炎)、自己免疫甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブス病)、多腺性症候群、例えば自己免疫多腺性症候群(又は多腺性内分泌障害症候群)、腫瘍随伴症候群、例として神経性腫瘍随伴症候群、例えばランバート・イートン筋無力症症候群又はイートン・ランバート症候群、スティッフマン又はスティッフパーソン症候群、脳脊髄炎、例えばアレルギー性脳脊髄炎又は脳脊髄炎性アレルギー及び実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、重症筋無力症、例えば胸腺腫関連の重傷筋無力症、小脳変性症、神経性筋強直症、眼球クローヌス又は眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、感覚性神経障害、多巣性運動神経障害、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞性肝炎、慢性活動性肝炎又は自己免疫性
慢性活動性肝炎、リンパ球様間質性肺炎(LIP)、閉塞性細気管支炎(非移植)対NSIP、ギランバレー症候群、ベルジェ病(IgA腎症)、特発性IgA腎症、線状IgA皮膚症、急性熱性好中球皮膚症、角層下膿疱症、一過性棘融解性皮膚症、肝硬変、例えば原発性胆汁性肝硬変及び肺硬変、自己免疫性腸疾患症候群、セリアック(Celiac)又はセリアック(Coeliac)病、セリアックスプルー(グルテン性腸症)、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、筋委縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、冠動脈疾患、自己免疫性耳疾患、例えば自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性難聴、多発性軟骨炎、例えば難治性又は再発又は再発性多発性軟骨炎、肺胞タンパク症、コーガン症候群/非梅毒性角膜実質炎、ベル麻痺、スイート病/症候群、自己免疫性酒さ、帯状疱疹関連痛、アミロイドーシス、非癌性リンパ球増加症、原発性リンパ球増加症、例としてモノクローナルB細胞リンパ球増加症(例えば、良性単クローン性免疫グロブリン血症及び意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、MGUS)、末梢神経障害、腫瘍随伴症候群、チャネル病、例えば癲癇、偏頭痛、不整脈、筋障害、難聴、盲目、周期性麻痺及びCNSのチャネル病、自閉症、炎症性筋障害、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、内分泌性眼障害、ブドウ膜網膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性肝障害、線維筋痛症、多発性内分泌不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮症、初老期認知症、脱髄性疾患、例えば自己免疫性脱髄性疾患及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害、ドレスラー症候群、円形脱毛症、完全脱毛症、CREST症候群(石灰沈着症、レイノー現象、食堂蠕動低下、強指症及び毛細血管拡張症)、男性及び女性の自己免疫性不妊(例えば、抗精子抗体に起因)、混合性結合組織疾患、シャーガス病、リウマチ熱、反復流産、農夫肺、多形成紅斑、開心術後症候群、クッシング症候群、愛鳥家肺、アレルギー性肉芽腫性血管炎、良性リンパ球性血管炎、アルポート症候群、肺胞炎、例えばアレルギー性肺胞炎及び線維性肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、寄生虫病、例えばリーシュマニア症、キパノソミアシス(kypanosomiasis)、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、例えば慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎(急性又は慢性)又はフックス毛様体炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、SCID、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エコーウイルス感染、敗血症、内毒素血症、膵炎、甲状腺中毒症、パルボウイルス感染、風疹ウイルス感染、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染症、エプスタインバーウイルス感染、ムンプス、エバンス症候群、自己免疫性性腺機能不全、シデナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓血管炎、甲状腺中毒症、脊髄ろう、脈絡膜炎、巨細胞多発性筋痛、慢性過敏性肺炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性腎炎症候群、微小変化型腎症、良性家族性及び虚血再灌流傷害、移植臓器再灌流、網膜自己免疫、関節炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道/肺疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害、アスペルニオゲネーゼ(asperniogenese)、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュプイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、らい性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱、ハンマン・リッチ病、感音難聴、発作性ヘモグロビン尿症、性腺機能低下症、限局性回腸炎、白血球減少症、伝染性単核球症、横断性脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、肉芽腫性精巣炎、膵炎、急性多発神経根炎、壊疸性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、後天性脾臓委縮症、非悪性胸腺腫、白斑、毒素性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を伴う病態、白血球粘着不全症、サイトカイン及びTリンパ球により媒介される急性及び遅発性過敏症と関連する免疫応答、白血球血管外漏出を伴う疾患、多臓器損傷症候群、抗原−抗体複合体により媒介される疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫性多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ病、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多腺性内分泌不全、多腺性自己免疫症候群I型、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、心筋症、例え
ば拡張型心筋症、後天性表皮水泡症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎又は蝶形骨洞炎、好酸球関連疾患、例えば好酸球増多症、肺浸潤性好酸球増多症、好酸球増多筋痛症候群、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、局所性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫又は好酸球を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清反応陰性脊椎関節炎、多腺性内分泌性自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性粘膜皮膚カンジダ症、ブルトン症候群、乳児期一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症候群、血管拡張症、膠原病と関連する自己免疫性障害、リウマチ、神経病、リンパ節炎、血圧応答の低減、血管機能不全、組織損傷、心血管虚血、痛感過敏、腎虚血、脳虚血及び血管新生を伴う疾患、アレルギー性過敏性障害、糸球体腎炎、再灌流傷害、虚血再灌流傷害、心筋又は他の組織の再灌流傷害、リンパ腫性気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性炎症性構成成分による皮膚症、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症障害、眼及び眼窩炎症性障害、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘発毒性、ナルコレプシー、急性の重篤な炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、気腫、円形脱毛症、脂肪組織炎症/II型糖尿病、肥満関連脂肪組織炎症/インスリン耐性並びに子宮内膜症も企図される。
6(CYP2D6)、可溶性肝抗原(SLA)、アクチン(ACTB)、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)のいずれか1つ以上に由来するポリペプチドである、uaMHC−NP複合体を投与することを含む。ある実施形態において、原発性胆汁性肝硬変を治療する方法は、uaMHC−NP複合体であって、ユビキタス自己抗原は、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)、可溶性肝抗原(SLA)、アクチン(ACTB)、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)のいずれか1つ以上に由来するポリペプチドである、uaMHC−NP複合体を投与することを含む。ある実施形態において、自己免疫性肝炎を治療する方法は、uaMHC−NP複合体であって、ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)、可溶性肝抗原(SLA)、アクチン(ACTB)、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)のいずれか1つ以上に由来するポリペプチドである、uaMHC−NP複合体を投与することを含む。ある実施形態において、原発性硬化性胆管炎を治療する方法は、uaMHC−NP複合体であって、ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)、可溶性肝抗原(SLA)、アクチン(ACTB)及びミエロペルオキシダーゼ(MPO)のいずれか1つ以上に由来するポリペプチドである、uaMHC−NP複合体を投与することを含む。
ある実施形態において、本開示のuaMHC−NP複合体は、1つ以上の薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、担体及び希釈剤を含む医薬組成物中に含められる。ある実施形態において、本開示のuaMHC−NP複合体は、無菌溶液中で懸濁させて投与される。ある実施形態において、溶液は、0.9%のNaClを含む。ある実施形態において、溶液は、緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、リン酸塩、重炭酸塩及びヒドロキシメチルアミノメタン(Tris);界面活性剤、例えばポリソルベート80(Tween80)、ポリソルベート20(Tween20)及びポロキサマー188;ポリオール/二糖/多糖、例えばグルコース、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及びデキストラン40;アミノ酸、例えばグリシン又はアルギニン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、メチオニン;又はキレート剤、例えばEGTA若しくはEGTAの1つ以上をさらに含む。ある実施形態において、本開示のuaMHC−NP複合体は、凍結乾燥させて輸送/貯蔵され、投与前に再構成される。ある実施形態において、凍結乾燥uaMHC−NP複合体配合物は、増量剤、例えばマンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース又はデキストラン40を含む。凍結乾燥配合物は、ガラスから構成されるバイアル中で含有させることができる。uaMHC−NP複合体は、配合される場合、再構成されるか否かに関係なく、あるpH、一般に7.0未満において緩衝化することができる。ある実施形態において、pHは、4.5〜6.5、4.5〜6.0、4.5〜5.5、4.5〜5.0又は5.0〜6.0
であり得る。ある実施形態において、uaMHC−NP複合体は、静脈内注射のために配合することができる。ある実施形態において、uaMHC−NP複合体は、経口摂取のために配合することができる。ある実施形態において、uaMHC−NP複合体は、非経口、筋肉内又は組織内注射のために配合することができる。ある実施形態において、uaMHC−NP複合体は、いかなる免疫学的アジュバントも免疫応答を増加若しくは減少させることが意図される他の化合物又はポリペプチドも用いずに配合し、且つ/又は投与することができる。
抗糖尿病誘発性B6由来第3及び4染色体領域を担持するNOD.c3c4マウスは、ヒトPBCと類似するある形態の自己免疫性胆管疾患を自然発症する。Irie,J.,et al.J.Exp.Med.203,1209−1219を参照されたい。患者の>90%と同様に、これらのマウスは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDC)複合体のE2及びE3BP構成成分に対する病原性T及びB細胞応答を発症する。Kita,H.et al.J.Clin.Invest.109,1231−1240を参照されたい。NOD.c3c4マウス及びヒトにおいて、これらの自己免疫性応答は、胆管上皮細胞の破壊を促進し、胆汁鬱滞、小胆管増殖及び最終的に肝不全をもたらす。
P(Cys−NP)により処理した(週2回、13.5週まで静脈内)。図1B(四角、左側及び中央パネル)に示されるとおり、処理は、裸NPにより処理されたマウス又は非処理NODマウスと比較して循環PDC−E2166−181/IAg7四量体+CD4+T細胞の末梢存在比率の急速な増加(2.5週以内)をトリガーした。フォローアップの終了時のマウスの試験は、図1Cに示されるとおりコグネイトCD4+T細胞のPDC−E2166−181/IAg7−NP誘導拡大が全身性であり、脾臓、骨髄、肝臓及び肝臓流入領域(門脈及び腹腔リンパ節)中の存在比率を増加させるが、非流入領域リンパ節(対腸間膜リンパ節(MLN))中の存在比率を増加させないことを裏付けた。
週齢適合NODマウスと比較した場合、6〜8週齢NOD.c3c4マウスは、上昇レベルの血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、顕微鏡的な胆汁性上皮増殖、胆管系白血球浸潤、広範胆管侵襲(ほぼ最大数の罹患門脈三管)及び総胆管(CBD)の
肉眼的肥大を呈し始める(図3A及び3C)。図3Bは、顕微鏡分析を定量するための例示的なスコアリング行列を示す。約15〜16週までに、これらの兆候は、悪化し、マウスは、増加した総血清ビリルビン(TB)レベル(図3A)、高い力価の抗ミトコンドリア/PDC−E2特異的自己抗体(NODマウスにおいて不存在;図3E)及び肝疾患の肉眼的兆候(胆管嚢胞)(図3D)を呈し始める。これら全ての疾患の兆候の重症度は、約24週齢においてピークを示し(図3A〜3D)、CD4+及びCD8+T細胞による胆管上皮の広範浸潤(図3F)、高い力価の抗核自己抗体(ANA)(図3E)並びに肝重量のほぼ3倍の増加(図3D)と一致する。
pMHC−NP療法は、コグネイトTR1細胞の形成及び拡大を全身的にトリガーし、ほとんどのリンパ器官中及び自己免疫炎症の部位においてそれらの細胞の蓄積をもたらす(図1〜3を参照されたい)。さらに、これらのTR1細胞は、血流を介して循環し、血液中のそれらの存在は、再治療の必要性を判断するためのバイオマーカーとして使用することができる。これを調査し、治療決定をガイドするためにコグネイトTR1様CD4+T細胞の循環レベルを実際に使用することができるか否かを確認するため、本発明者らは、PDC−E2166−181/IAg7−NPにより処理されたNOD.c3c4マウスにおける処理を15週から24週齢まで中断した。次いで、本発明者らは、2週間ごとに末梢血中のPDC−E2166−181/IAg7四量体+CD4+T細胞の割合を計測し、四量体+細胞の割合が処理中断時の値の約50%に降下した動物を再処理し;処理は、次回の予定計測において四量体+値が回復した時に再び中断し、このサイクルをマウスが50週齢に達するまで繰り返した。マウスごとにかなり変動したが(図5A)、ほとんどの動物において、末梢血四量体+TR1様細胞含有量は、処理中断後の4〜6週以内に元の値の約50%に次第に降下したが、それらの動物の再処理は、それらの値を急速に回復させた(図5B)。断続処理は、非処理マウス又は24から38〜44週齢まで連続処理されたマウスの値と比較して薬力学(TR1様CD4+T細胞の全身拡大)(図5C及び5D)も、処理の治療効果、例として総胆管直径/肉眼的スコア及び肝重量/肉眼的
スコア(図5E)の低減も減弱させなかった。
ウルソデオキシコール酸(UDCA、親水性胆汁酸)は、PBCのための標準治療である。Charatcharoenwitthaya,P.et al.Long−term survival and impact of ursodeoxycholic
acid treatment for recurrent primary biliary cirrhosis after liver transplantation.Liver Transpl.13,1236−1245を参照されたい。UDCAは、抗コレステロール効果を有し、肝胆汁分泌を刺激し、したがって胆管細胞を疎水性胆汁酸の毒性効果から保護する。疾患プロセスの早期に与えた場合、患者の約50%において有効であるが、進行期のPBCでは有効でない。
TR1様pMHC−NP拡大PDC−E2166−181/IAg7CD4+T細胞による疾患好転がTR1サイトカインIL−10及び/又はTGFbにより媒介されたか否かを確認するため、本発明者らは、遮断抗IL10又は抗TGFb mAb又はラットIgGにより5週間処理された15週齢NOD.c3c4マウスに対するPDC−E2166−181/IAg7−NPの免疫学的及び治療効果を比較した。サイトカイン遮断は、ラットIgGにより処理された週齢適合NOD.c3c4マウスと比較してPDC−E2166−181/IAg7特異的TR1様CD4+T細胞の拡大を有意に阻害しなかった一方(図7A)、それは、それらの治療効果を抑制した(図7B及び7C)。PDC−E2166−181/IAg7−NP処理NOD.c3c4マウスからの精製脾臓CD4+T細胞は、疾患NOD.c3c4マウスからの脾細胞を用いて再構成されたNOD.scid.c3c4宿主に疾患抑制を移行させ得、PDC−E2166−181/IAg7−NPによる宿主の処理は、図7D〜7Fに示されるとおり、この効果を向上させた。
PDC−E2166−181/IAg7−NPによるPBCの好転が疾患促進APCの特異的抑制と関連したか否かを確認するため、本発明者らは、PDC−E2166−181/IAg7−NP及び対照NP処理動物から単離された門脈(流入領域)対腸間膜(非流入領域)リンパ節CD11b+細胞及び肝クッパー細胞のサイトカイン及びケモカインプロファイルを比較した。対照NP処理動物の門脈リンパ節からのLPSチャレンジCD11b+細胞は、それらの腸間膜リンパ節カウンターパートよりも有意に高いレベルの広範な炎症促進性サイトカイン及びケモカインを分泌した(図7G)。逆に、PDC−E2166−181/IAg7−NP処理マウスの門脈リンパ節CD11b+細胞は、対照N
P処理動物から単離されたそれらの腸間膜リンパ節カウンターパート及びCD11b+細胞の両方よりも有意に低いレベルのそのような炎症促進性メディエーターを分泌した(図7G)。同様に、PDC−E2166−181/IAg7−NP処理マウスの肝臓から単離されたクッパー細胞は、有意に低いレベルのそれらのメディエーターの一部を分泌した(図7H)。したがって、PBC関連pMHCクラスII−NPによる処理によるNOD.c3c4マウスにおけるPDC−E2特異的TR1 CD4+細胞の全身拡大は、局所及び近位APCタイプの炎症促進特性の大幅な阻害と関連し、肝臓由来PDC−E2自己抗原性材料の取り込みの増加に起因する可能性が高い。
膵臓ベータ細胞特異的TR1 CD4+T細胞は、膵臓及びその流入領域リンパ節へのB細胞のリクルートメント並びに抗糖尿病誘発性IL−10産生Breg細胞の局所形成を促進する。これがPBCに関してPDC−E2特異的TR1 CD4+T細胞についても当てはまるか否かを確認するため、本発明者らは、PDC−E2166−181/IAg7−NP処理マウスの肝臓、門脈及び腸間膜リンパ節中のB細胞の絶対数と、PDC−E2166−181/IAg7特異的TR1細胞の絶対数との間に統計的に有意な相関が存在したか否かを調査した。PDC−E2166−181/IAg7−NP処理マウスの肝臓及び門脈リンパ節は、対照NP処理動物からのものよりも有意に多い数のPDC−E2166−181/IAg7−四量体+細胞及びB細胞を保有したが、腸間膜リンパ節を保有しなかった(図7I)。さらに、肝臓及び門脈リンパ節の両方における四量体+及びB細胞数は統計的に相関し;そのような相関は、PDC−E2166−181/IAg7−NP処理マウスの腸間膜リンパ節において見られなかった(図7J)。したがって、PDC−E2166−181/IAg7−NP処理マウスの肝臓及び肝臓流入領域リンパ節へのコグネイトTR1細胞のリクルートメントの向上は、B細胞の局所蓄積を促進する。
PDC−E2166−181/IAg7特異的TR1細胞の持続的拡大が全身免疫の抑制をもたらすか否かを確認するため、本発明者らは、全身ワクシニアウイルス感染をクリアランスし、致死インフルエンザ感染に対するエフェクターT細胞応答をマウントし、細
胞内細菌感染(リステリア属(Listeria))に対する保護免疫をマウントし、且つ同種異系腫瘍肝転移に対する局所免疫応答をマウントするPDC−E2166−181/IAg7−NP処理NOD.c3c4マウスの能力を比較した。NOD.c3c4マウスのコホートは、PDC−E2166−181/IAg7−NP又は対照NPの2週間に1回の投与を9週間受容した。治療終了時、マウスに組換えワクシニアウイルスの静脈内注射を与えた。注射14日後の雌の両方のコホートの卵巣中のウイルス力価は、マウスの両方のコホートにおいて類似であり、感染のピークにおいて見出されたものよりもかなり低く、pMHC−NP療法がウイルス感染細胞に対する細胞免疫を損傷しなかったことを示した(図8A)。
DRB4*0101及びDRB1*0801は、一部の研究においてPBCと関連付けられてきた。PBCにおけるHLAハプロタイプ多様性を確認するため、本発明者らは、スペインからのPBCを有する154人の患者の高分解能HLA−DRB1タイピングを行った。患者の40.3%は、DRB1*0701を発現し、25%は、DRB1*0301+であり、14%は、DRB1*0801+であった。DRB1*0701+及び他のDRB1アレルを担持するハプロタイプは、オリゴモルフィック(oligomorphic)HLA−DRB4遺伝子座を担持するため、本発明者らは、それらの患者をDRB4*0101についてもタイピングした。全てのPBC患者の61.7%がDRB4*0101アレルを担持した。
E2122−135(GDLIAEVETDKATV;さらにはDRB4*0101−バインダー)、PDC−E2249−263(GDLLAEIETDKATIG;DRB1*0801)及びPDC−E2629−643(AQWLAEFRKYLEKPI;DRB1*0801)が記載されている。したがって、本発明者らは、PDC−E2122−135/DRB4*0101、PDC−E2249−262/DRB4*0101及びPDC−E2629−643/DRB1*0801複合体を発現させ、精製し、記載のとおりそれらの複合体のそれぞれをディスプレイする酸化鉄ナノ粒子を産生した。
より小型の器官、例えば内分泌膵臓と比較して器官、例えば肝臓の大きい自己抗原負荷及びPDC−E2が実質的に全ての細胞タイプ中で発現される自己抗原であるという事実を考慮すると、本発明者らの結果は、PBC関連ナノ医薬(すなわちPDC−E2166−181/IAg7−NP)が疾患(PBC)特異的であるか器官(肝臓)特異的であるか、又は肝臓遠位の自己免疫性炎症も鈍化させ得るか否かという問題を提起した。
primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis.Clin.Rev.Allergy Immunol.48,207−217,doi:10.1007/s12016−014−8442−y(2015)を参照されたい。
ての場合と異なり、おそらくベータ細胞中のPDC−E2及びCYPD含有量がコグネイトCD4+T細胞の活性化をプライミングするために不十分であるためである。
NOD.c3c4モデルは、女性優勢、肝線維症への進行及び肝嚢胞形成の不存在を特徴とするヒトPBCの免疫病理を完全には再現しない。IFNγ3’非翻訳領域アデニレートウリジレートリッチエレメント(ARE)の欠失を担持するB6マウス(ARE−Del+/−)は、調節不全Ifng遺伝子座を有し、ヒト疾患と同様に、主に雌を冒し、TBAの上方調節、抗PDC−E2自己抗体の産生、門脈及び肝小葉炎症、胆管損傷、肉芽腫形成及び線維症と関連するある形態のPBCを発症する。図14A〜Cは、PDC−E2166−181/IAg7−NPによる(NOD×B6.ARE−Del−/−)F1マウスの処理が、対照NPにより処理されたマウスと比較してTBA及びALTレベルの上方調節、肝炎症及び線維症を抑制したことを示す。
PDC−E2166−181/IAg7−NP処理又は非処理NOD.c3c4マウスに、インフルエンザの実験室株(HKx31−H3N2−)をi.p.感染させて、鼻腔内経路を介して与えられるインフルエンザのH1N1株(PR8)による致死感染に対する異種免疫を誘導した。図8B〜8Cに示されるとおり、pMHCII−NP処理NOD.c3c4マウスは、図15Aに示されるとおりコグネイトTR1様CD4+T細胞の全身存在にかかわらず、肺組織中のウイルス負荷及び活動性感染の臨床兆候により報告されるとおりPR8感染に対する保護免疫をマウントした。
未解決の1つの疑問は、ユビキタス自己抗原からのエピトープをディスプレイするそれらの肝疾患関連ナノ医薬が肝臓特異的であるか否か、又は肝臓外自己免疫も鈍化させ得るか否かであった。これを調査するため、PDC−E2166−181/IAg7−NP及びCYPD398−412/IAg7−NP(ユビキタスエピトープをディスプレイする)対BDC2.5/IAg7−NP(ベータ細胞特異的エピトープをディスプレイする)及びMOG36−50/IAg7−NP(中枢神経系特異的エピトープをディスプレイする)の能力を比較してNODマウスにおいてMOG36−55誘導再発寛解型のEAEを鈍化させ得るか否かを確認した。BDC2.5/IAg7−NPは、それらの動物(血液及び脾臓中)において、それらが非EAE罹患NODマウスにおいて拡大させるのと類似程度にコグネイトTR1様CD4+T細胞を拡大させたが、それらの細胞は、CNS流入領域頸部リンパ節(CLN)に不存在であり(図16B)、図16Cに示されるとおり抗脳炎誘発活性を有さなかった(オリゴデンドロサイトはクロモグラニンAを発現しない)
。
PDC−E2166−181/IAg7−NP(PBC関連)及びCYPD398−412/IAg7−NP(AIH関連)による前糖尿病性10週齢NODマウスの処理は、血液中(図18A)又は試験器官のいずれにおいても、例として肝臓(図18B)中でpMHC四量体を用いて計測されたとおり内因性BDC2.5/IAg7特異的CD4+T細胞に対してコグネイトTR1様CD4+T細胞の拡大をトリガーしなかった。
れらのマウスにおいてコグネイト四量体+CD4+T細胞の拡大をトリガーしなかった(MOGは、膵臓ベータ細胞中で発現されないオリゴデンドロサイト特異的タンパク質である)(図18C、下段右側パネル)。対照的に、PDC−E2166−181/IAg7−及びCYPD398−412/IAg7−NPの両方は、DT処理マウスの脾臓及びPLN中のTR1マーカーLAG3、LAP及びCD49bを発現する有意数のコグネイト四量体+CD4+T細胞の拡大及び蓄積を、BDC2.5/IAg7−NP処理動物におけるBDC2.5/IAg7四量体+T細胞について見られたものと類似の程度にトリガーした(図18C、下段左側及び上段パネル並びに図18D)。
ユビキタス自己免疫性疾患関連pMHC−NPの能力を乾癬の関連マウスモデル、イミキモド(IMQ)誘導モデルにおいて試験した。このマウスモデルは、前臨床乾癬試験において最も広く使用されるマウスモデルの1つである。NOD/Ltjマウスを5%の局所IMQにより8日間のレスト間隔で6日間処理した。最初の施与は、マウスの背部に行い、後続の施与を耳上に行った。耳への第2の施与開始後にマウスにPDC−E2166−181/IAg7−又はCYPD398−412/IAg7−NPのいずれかを投与した。マウスを、紅斑、鱗屑及び皮膚厚を計測するPASI(乾癬面積及び重症度指標)基準に従って乾癬の症状についてアッセイし;脾臓、頸部リンパ節(CV LN)及び肝臓腹腔リンパ節(HC LN)中のPDC及びCYPD四量体+CD4T細胞の拡大についてマウスを評価した。図19Aに示されるとおり、PDC−E2166−181/IAg7がこのモデルにおいて拡大され、IMQ処理によりもたらされた炎症の誘導によりそれらの細胞がプライミングされたことが示された。図19Bは、PDC−E2166−181/IAg7−又はCYPD398−412/IAg7−NPによる処理により耳厚が改善された一方、鱗屑及び紅斑は、改善されなかった(示さず)ことを示す。これらの実験は、予備的であるが、異なる方式の自己免疫性/炎症性疾患が、ユビキタス自己抗原関連pMHC−NPにより改変され得るユビキタス自己抗原に対してT細胞をプライミングすることを示す。
マウス
NOD/LtJ、BALB/c、C57BL/6、NOD.scid.Il2rg−/−(NSG)、NOD.c3c4及びFVB/N.Abcb4−/−(Abcb4又はATP結合カセットトランスポーター、サブファミリーB、メンバー4)マウスをJackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から購入した。IFNγARE−Del−/−B6マウスをH.Young(NIH,Bethesda,MD)から入手した。(NOD.c3c4×NOD.scid)F1マウスとNOD.c3c4マウスとを5世代戻し交配し、次いでNOD.c3c4マウスから間隔を空けてscid突然変異についてヘテロ接合性であり、B6第3及び4染色体についてホモ接合性であるマウスを交配することにより、NOD.c3c4.scidマウスを生成した。FVB/N−Abcb4−/−マウスからの突然変異Abcb4アレルをNOD/Ltjバックグラウンド上に6世代戻し交配し、次いで交配することにより、NOD.Abcb4−/−マウスを得た。IFNγARE−Del−/−及びNOD/LtJマウスを交配することにより、(NOD×B6.IFNg ARE−Del−/−)F1マウスを生成した。C57BL/6.Il10tm1Flvマウス(Jackson Lab)からのIl10
tm1FlvアレルをNOD/Ltjバックグラウンド上に10世代戻し交配することにより、NOD.Il10tm1Flv(Tiger)マウスを得た。トランスジェニックB6マウスからのX染色体連鎖ラットインスリンプロモータードライブヒトジフテリア毒素受容体(RIP−DTR)導入遺伝子をNODバックグラウンド中に10世代超、戻し交配することにより、RIP−DTR.NODトランスジェニックマウスを生成した。
CHO−S、BSC−1、MDCK、293T、B16/F10及びCT26細胞系をATCC(Manassas,VA)から購入した。リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)をDMX Corporation(Philadelphia,PA)から入手した。
マウスCD4(RM4−5)、CD5(53−7.3)、CD19(1D3)、B220(RA36B2)及びCD49b(HMa2)に対するFITC、PE、APC、PerCP又はビオチンコンジュゲートmAb並びにストレプトアビジン−PerCPをBD
Biosciences(San Diego,CA)から購入した。抗ネズミLAG−3 mAb(C9B7W)をeBioscience(San Diego,CA)から購入した。抗潜在関連TGF−β(LAP)抗体(TW7−16B4)は、BioLegend(San Diego,CA)製であった。ビオチン化pMHC単量体を使用してPEコンジュゲートpMHCクラスII四量体を産生した。pMHCクラスII四量体染色及び表現型マーカー分析をわずかに修正して本質的に記載のとおり行った。簡潔に述べると、アビジンインキュベーション(RTにおいて15分間)後、血液白血球及び脾臓、リンパ節、肝臓単核細胞及び骨髄細胞からの単一細胞懸濁液を最初にFACS緩衝液(PBS中0.05%のアジ化ナトリウム及び1%のFBS)中のpMHC四量体(5μg
ml−1)より37℃において60分間、次いでFITCコンジュゲート抗マウスCD4(5μg ml−1)及びPerCPコンジュゲート抗マウスB220(2μg ml−1;「ダンプ」チャネルとして)により4℃において30分間染色した。洗浄後、細胞を固定し(PBS中1%のパラホルムアルデヒド)、FACScan、FACSaria又はBD LSRIIフローサイトメーターにより分析した。表現型分析のため、細胞を抗FcR Abとインキュベートし、次いでFACS緩衝液中で1:100希釈された細胞表面マーカー抗体により(抗CD49b及び抗LAP Abについて4℃において、且つ抗LAG−3 Abについて37℃において)、次いでpMHC四量体、FITCコンジュゲート抗マウスCD4(5μg ml−1)及びPerCPコンジュゲート抗マウスB220により染色した。染色時、細胞を洗浄し、固定し、フローサイトメトリーにより分析した。FlowJoソフトウェアを全ての分析に使用した。
トした。洗浄後、細胞をeFluor 450コンジュゲートストレプトアビジンと4℃において30分間インキュベートし、洗浄し、PBS中1%のPFA中で固定し、hCD4+/hCD19−ゲート内の細胞をFACSCanto II(BD Bioscience)により分析した。
複合体のペプチド−MHCb及びMHCa鎖がリボソームスキッピングP2A配列により分離されるモノシストロン性メッセージをコードするレンチウイルスにより形質導入されたCHO−S細胞の上清から、組換えpMHCクラスII単量体を精製した。フレキシブルGSリンカーを介してペプチドをMHCb鎖のアミノ末端に係留させ、カルボキシ末端におけるBirA部位、6×Hisタグ、twin strep−tag及びフリーCysをコードするMHCa鎖を遺伝子操作した。分泌された自己集合pMHCクラスII複合体を連続ニッケル及びStrep−Tactin(登録商標)クロマトグラフィーにより精製し、NP上へのコーティングに使用するか、又は上記のとおりビオチン化及び四量体形成のために処理した。ネズミ単量体構築物中にコードされるエピトープを、予測MHCII結合能に基づいてRANKPEP(http://imed.med.ucm.es/cgi−bin/rankpep_mif.cgi)を使用して、閾値スコアとして7.54を使用して選択した。PDC−E2166−181は、閾値を下回るスコアを有したが、実験のために選択した。なぜなら、それは、AMAについての抗原標的のPDC−E2のリポイル結合ドメインの1つに含有されるためである。CYPD及びFTCDエピトープ予測のため、本発明者らは、第2のオンラインアルゴリズム(GPS−MBA)(http://mba.biocuckoo.org/)を使用し、RANKPEP及びGPS−MBAの両方により予測されたペプチドを実験のために選択した。hPDC−E2122−135、hPDC−E2249−262(両方ともPDC−E2のリポイル結合ドメイン中に含有される)及びhPDC−E2629−643は、既に記載されている。様々なエピトープの配列は、PDC−E2166−181/IAg7(LAEIETDKATIGFEVQ)、PDC−E282−96/IAg7(EKPQDIEAFKNYTLD)、FTCD58−72/IAg7(VVEGALHAARTASQL)、CYPD398−412/IAg7(LITNLSSALKDETVW)、2.5mi/IAg7(AHHPIWARMDA)、hPDC−E2122−135/DRB4*0101(GDLIAEVETDKATV)、hPDC−E2249−262/DRB4*0101(GDLLAEIETDKATI)及びhPDC−E2629−643/DRB1*0801(AQWLAEFRKYLEKPI)である。合成PDC−E2166−181、2.5mi及びmMOG36−55(EVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)ペプチドをGenscript(Piscataway,NJ)から購入した。それぞれのペプチドについてのアミノ酸残基数は、対応する抗原の成熟形態に見出されるものに対応する。
pMHCを、(2)に記載のとおり産生されたペグ化酸化鉄NP(PFM−NP)上にコーティングした。簡潔に述べると、2kDのメトキシ−PEG−マレイミドの存在下でFe(acac)3の熱分解によりPFM−NPを産生した。磁気(MACS)カラム(Miltenyi Biotec,Auburn,CA)を使用してNPを精製した。フリーシステイン(対照)又はフリーカルボキシ末端Cysを担持するpMHCを、2mMのEDTA、150mMのNaClを含有する40mMのリン酸緩衝液、pH6.0中のマレイミド官能化PFMに室温において一晩コンジュゲートさせた。磁気カラムを使用してフリーpMHCからpMHCコンジュゲートNPを分離し、0.2μmフィルターに通す濾過により滅菌し、水又はPBS中で4℃において貯蔵した。透過型電子顕微鏡観察、動的光散乱並びにネイティブ及び変性ゲル電気泳動を使用して品質管理を行った。ブラッドフォードアッセイ(Thermo Fisher Scientific)及びSDS
−PAGEを使用してpMHC含有量を計測した。
In−Fusion(登録商標)HDクローニング技術及びStellar Competent細胞(Clontech,Mountain View,CA)を使用してhFTCD DNA配列をAdeno−X Adenoviral System3(CMV)中に直接クローニングすることにより、ヒトホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼを発現する複製欠損アデノウイルス(Ad−hFTCD)(2型AIHにおける標的自己抗原)を生成した。クローニングされたAd−FTCDをAd−293T細胞中で増幅させ、Adeno−X Maxi Purification Kit(Clontech)を使用して精製した。End−point Dilution Assay又はAdeno−X Rapid Titer Kit(Clontech)を使用してウイルス力価を計測した。
5〜6又は24週齢雄及び/又は雌NOD.c3c4マウスのコホートを非処理のままとし、0.5%のUDCAが補給された食餌(BOC Sciences,Upton,NY;TestDiet,Richmond,IN)を供給するか、又はそれぞれpMHCII−NPにより14若しくは9週間処理し、pMHCII四量体染色、PBCスコアリング及び生化学的試験のために屠殺した。
確定PBCを有する15週齢雄及び/又は雌NOD.c3c4マウスのコホートを非処理のままとするか、又は特に示されない限り、20mgのpMHCII−NP若しくはCys−NP(i.v.)により9週間、週2回処理した。肝疾患スコアリングは、本質的に記載のとおり嚢胞含有量の肉眼的評価(0〜5)、肝重量及びCBD直径(0〜4)並びに胆管侵襲の顕微鏡的評価(0〜4)、胆管増殖(0〜4)及び単核細胞浸潤(0〜4)を含んだ(23)。他の実験において、処理を疾患のピーク(24週齢)において開始し、14〜20週間、週2回与えた。断続処理は、15から24週齢まで週2回マウスを処理し、次いで四量体+細胞の割合が処理中断時に見られたレベルの約50%に降下するまで処理を中断し(末梢血中の計測を2週間に1回行った)、四量体+細胞の割合が元の値に達するまで週2回マウスを再処理し、このサイクルを50週齢まで繰り返すことを含んだ。
雄及び雌12〜14週齢NOD.c3c4マウスを、イソフルラン麻酔下でCFA中の250mgのpMOG36−55により、尾部の付け根上方の脇腹領域の片側上にs.c.で免疫した。マウスは、ペプチド免疫に対して0及び2日目に350ngの百日咳毒素をi.v.で受容した。マウスを0日目、次いで免疫後14日目から開始して毎日秤量及びスコアリングし、次いでスコアを5点スケールでプロットした。免疫の32日目、<3のスコアを有する全てのマウスをCys−NP又はpMHCII−NPによる処理に無作為化した。全てのマウスを9週間、週2回処理した。PBCの兆候についてのマウスのスコアリングは、上記のとおり行った。
確定PSCを有する5〜6週齢雄及び/又は雌NOD.Abcb4−/−マウスのコホートを20mgのpMHCII−NP又はCys−NPにより5〜6週間、週2回i.v.処理した。Ishakスコアリングシステムを使用して組織病理学的病変をグレード化し、それは、線維症(0〜6)並びに胆汁性胆管炎の壊死炎症性続発症、例としてインターフェイス肝炎(0〜4)、癒合性壊死(0〜6)、小葉炎症(0〜4)及び門脈炎症(0〜4)の両方を評価する。
5〜6週齢雌NOD/Ltjマウスに、ヒトFTCDをコードするアデノウイルス(Ad−hFTCD、1010のプラーク形成単位(PFU)i.v.)を感染させることにより、AIHを誘導した。4週間後、確定AIHを有するマウスのコホートを20mgのpMHCII−NP又はCys−NP(i.v.)により5〜6週間、週2回処理した。上記のIshakスケールを使用して組織病理学的スコアリングを行った。
HLA−DRB4*0101+PBC患者(Institutional Review Board at Hospital Clinicにより承認されたインフォームドコンセントのもとでリクルート)からのPBMCを、抗CD8mAbコーティング磁気ビーズ(Miltenyi Biotech,Auburn,CA)を使用してCD8+T細胞について枯渇させ、8〜10週齢NSG宿主中にi.v.(2×107個)注射した。マウスを、PBMC注入後5日目から開始して30〜40mgのpMHC−NPにより、5週間連続で週2回処理するか又は非処理のままとした。コグネイトCD4+T細胞の治療法誘導拡大を肝臓、末梢LN、脾臓及び骨髄中で計測した(示さず)。少なくとも2つの異なる器官中の四量体+T細胞の割合が非処理宿主において見られた平均±10標準偏差値よりも高い場合、マウスをレスポンダーとみなした。
pMHCII−NP処理及び非処理雌マウスに2×106PFUの組換えワクシニアウイルス(rVV)をi.v.注射し、感染後4及び14日目に屠殺した。試料をpMHCII四量体染色及びrVV力価計測のために処理した。簡潔に述べると、両方の卵巣を、2%のFBSを含有するDMEM中で回収し、ホモジナイズし、3回冷凍解凍し、次いで超音波処理した(3ラウンド、それぞれ20秒間)。溶解物の段階希釈物をコンフルエントBSC−1細胞培養物に37℃において1時間添加し、血清不含DMEMにより2回洗浄し、次いで2%のFCS及び0.4%のカルボキシメチルセルロースを含有するDMEM(CMC;Sigma,Saint Louis,MO)を重層した。3日目、重層部
を廃棄し、細胞層をクリスタルバイオレットにより染色してプラークの数を計数した。
pMHCII−NP処理マウスからの脾臓及び門脈/腹腔リンパ節(PCLN)細胞懸濁液を、CD19+B細胞(EasySep(商標)Mouse CD19 Posit
ive Selection Kit、Stem Cell Technologies,Vancouver,BC)及びCD8+T細胞(CD8 Magnetic Particles,BD Biosciences)を枯渇するCD4+T細胞について濃縮した。細胞をpMHCII四量体により染色し、フローサイトメトリーによりソートした。ソートされた細胞(2〜3×104個)に、2μg ml−1のペプチドがパルスされた骨髄由来DC(2×104個)をチャレンジした。48時間後、Luminex(登録商標)を介するサイトカイン含有量の計測のために上清を回収した。
LNからのCD11b+細胞を37℃における15分間のコラゲナーゼD(1.25μg mL−1)及びDNアーゼI(0.1μg mL−1)の消化により得、洗浄し、抗FcR Abとインキュベートし、抗CD11b mAbコーティング磁気ビーズ(BD
Biosciences)を使用して精製した。精製された細胞(200mL中2〜3×105個/ウェル)をLPS(2μg ml−1)により3日間刺激し、Luminex(登録商標)マルチプレックスサイトカインアッセイを使用して上清をサイトカイン含有量について分析した。
非処理マウス又はPDC−E2166−181/IAg7−NPの12回の投与により処理されたマウスからの脾臓CD4+T細胞(107個)を10〜14週齢の性別適合NOD.c3c4.scid宿主中に養子移入(i.v.)した。1日後、レシピエントに、確定PBCを有する性別適合NOD.c3c4ドナーマウス(>35週齢)からの4×107個の全脾細胞を養子移入した。pMHCII−NP処理ドナーからのCD4+T細胞を注入したマウスのコホートの1つをPDC−E2166−181/IAg7−NPの12回の投与によりさらに処理した。レシピエントを6週間後に四量体染色及びPBCス
コアリングのために屠殺した。
EasySep Mouse B−cell Isolation Kit(Stem
Cell Technologies)を使用してNOD.Il10tm1Flv(Tiger)マウスからの脾臓B細胞を濃縮し、BDC2.5mi又はPDC166−181ペプチド(10μg ml−1)により37℃において2時間パルスした。ペプチドパルスされたB細胞をPBSにより2回洗浄し、PKH26(Sigma)により標識し、pMHC−NP処理又は非処理マウス中に注入した(3×106個)。宿主を7日後に屠殺し、それらの脾臓、MLN、PCLN及び肝単核細胞を抗B220−APC及びビオチン化抗CD1d又は抗CD5 mAb、次いでストレプトアビジン−PerCPにより標識した。PKH26+B細胞をeGFP+/CD1dhigh及びeGFP+/CD5+細胞の存在についてフローサイトメトリーにより分析した。
肝臓を10%のホルマリン中で2日間固定し、パラフィン中で包埋し、5μmの切片に切断し、HE又はピクロシリウスレッドにより染色した。免疫組織化学的検査のため、肝組織をTissue−Tek OCT中で包埋し、30μmの冷凍切片に切片化し、−80℃においてスライド上で貯蔵した。スライドを冷蔵アセトン中で固定し、PBSにより洗浄し、PBS中30%のH2O2の1:10の希釈物により処理し、PBSにより洗浄し、PBS中10%の正常ヤギ血清によりブロッキングし、再度洗浄し、抗マウスCD4(GK1.5)又はCD8(Lyt−2)抗体(1.5時間、4℃)により染色した。洗浄後、スライドをビオチン化ヤギ抗ラット二次抗体(1:200の希釈率)により染色し、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートストレプトアビジン、次いで3,3−ジアミノベンジジン(DAB)基質とインキュベートした。スライドをマウント前にヘマトキシリンにより対比染色した。
Thermo Fisher Scientific製のキットを製造業者のプロトコルに従って使用して血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを決定した。簡潔に述べると、血清試料を予備加温(37℃)したInfinity(商標)ALT(GPT)Liquid Stable Reagentと1:10の比において混合し、OD読み取りをnanodrop中で340nmの波長、37℃において1分の間隔において3分間行った。線形回帰を使用して時間に対して吸光度をプロットすることにより、傾きを計算し、キットに記載のとおり係数を乗じて血清中のALTレベル(U/L)を得た。TBA Enzymatic Cycling Assay Kit(Diazyme,Poway,CA)を記載のとおり修正された製造業者のプロトコルに従って使用して血清総胆汁酸(TBA)レベルを分析した。
NOVA Lite(登録商標)HEp−2 Slidesキット(Inova Diagnostics,San Diego,CA)を使用して血清中の抗核自己抗体(ANA)の存在を確認した。半定量的アプローチに従ってANA力価を計測した。簡潔に述べると、血清試料をPBS中で段階希釈し(1:160、1:320、1:640、1:1280及び1:2560において)、次いで事前固定Hep−2サブストレートスライドに添加し、洗浄し、5%の正常ロバ血清を含有するPBS中のFITCコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(1:200の希釈率)により染色し、洗浄し、マウントし、蛍光顕微鏡下で読み取った。
潔に述べると、ELISAプレートを、PDC−E2タンパク質(5μg ml−1、100mL)(SurModics Inc.,Eden Prairie,MN)によりRTにおいて一晩コーティングした。プレートを洗浄し、PBS(pH7.4、150ml)中3%の乾燥スキムミルクを使用してブロッキングし、段階希釈血清試料(100ml、1:250の希釈率において試薬希釈剤を使用して調製した)とRTにおいて2時間インキュベートした。ウェルを洗浄し、100mLのHRPコンジュゲート抗マウスIgG(試薬希釈剤中1:2000)とRTにおいて2時間インキュベートし、洗浄した。最後に、ウェルを暗所で100mLのDAB基質とRTにおいて20分間インキュベートした。50mLの2NのH2SO4による酵素反応の停止時、ELISAプレートリーダーを使用して450nmの波長において吸収を計測した。対照NOD血清試料の平均OD±2SD(陽性指数)を計算し、NOD.c3c4血清試料に対応するOD値を陽性指数により割ることにより陽性抗体活性(PAA)レベルを計算し、>1.0の値がPAAに対応する。
規定のない限り、図面の凡例に挙げられる試料サイズ値は、異なる実験からプールされた試験マウスの総数に対応する。マン・ホイットニーU検定、カイ二乗、ログランク(マンテル・コックス)、ピアソン相関、二元ANOVA又はホルム・シダック補正を使用する多重t検定分析を使用してGraphPad Prism 6においてデータを比較した。<0.05のP値を統計的に有意とみなした。統計的に有意なP値のみ図面に示す。
以下の実施形態は、本発明の具体的な組成物及び使用の非排他的リストを提供する。
1.本明細書に記載のある態様において、組成物であって、
a)複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)であって、複数のそれぞれの抗原−MHCは、組織特異的抗原でなく、MHC分子の結合溝と会合されているユビキタス自己抗原を含む、複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC);及び
b)1〜100ナノメートルの直径を有するナノ粒子コア
を含み;
抗原−MHCは、ナノ粒子コアにカップリングされている、組成物が存在する。
2.MHC分子は、MHCクラスII分子である、実施形態1の組成物の一実施形態。
3.ナノ粒子コアは、金属又は金属酸化物である、実施形態1の組成物の一実施形態。
4.金属は、鉄である、実施形態3の組成物の一実施形態。
5.金属酸化物は、酸化鉄である、実施形態3の組成物の一実施形態。
6.直径は、約5ナノメートル〜約50ナノメートルである、実施形態1〜5のいずれか1つの組成物の一実施形態。
7.直径は、約5ナノメートル〜約25ナノメートルである、実施形態6の組成物の一実施形態。
8.複数の抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、少なくとも10:1の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている、実施形態1〜7のいずれか1つの組成物の一実施形態。
9.複数の抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、150:1以下の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている、実施形態1〜8のいずれか1つの組成物の一実施形態。
10.複数の抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、100nm2のナノ粒子コア表面積当たり約0.4〜約13個の抗原−MHCの密度においてカップリングされている、実施形態1〜9のいずれか1つの組成物の一実施形態。
11.抗原−MHCは、ナノ粒子コアに共有結合によりカップリングされている、実施形態1〜10のいずれか1つの組成物の一実施形態。
12.抗原−MHCは、ナノ粒子コアに、約5キロダルトン未満の質量を有するポリエチレングリコール(PEG)リンカーによって共有結合によりカップリングされている、実施形態1〜11のいずれか1つの組成物の一実施形態。
13.ナノ粒子コアは、生体適合性コーティングをさらに含む、実施形態1〜12のいずれか1つの組成物の一実施形態。
14.ユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物の一実施形態。
15.細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である、実施形態14の組成物の一実施形態。
16.細胞内区画は、ミトコンドリアである、実施形態14の組成物の一実施形態。
17.ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)である、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物の一実施形態。
18.ユビキタス自己抗原は、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)である、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物。
19.ユビキタス自己抗原は、アクチン(ACTB)である、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物の一実施形態。
20.ユビキタス自己抗原は、可溶性肝抗原(SLA)である、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物の一実施形態。
21.ユビキタス自己抗原は、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)である、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物の一実施形態。
22.ユビキタス自己抗原は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)である、実施形態1〜13のいずれか1つの組成物の一実施形態。
23.ユビキタス自己抗原は、PDC−E2353−367;PDC−E272−86;PDC−E2422−436;PDC−E2353−367;PDC−E280−94;PDC−E2535−549;PDC−E2629−648;PDC−E2122−135、PDC−E2249−263;及びPDC−E2249−263からなる群から選択される、実施形態17の組成物の一実施形態。
24.ユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される、実施形態17の組成物の一実施形態。
25.ユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298;CYP2D6289−303;CYP2D6318−332;CYP2D6313−332;CYP2D6393−412;CYP2D6192−206;CYP2D65−19;CYP2D6293−307;CYP2D6219−233;CYP2D6237−251;CYP2D615−29;CYP2D6235−249;CYP2D6317−331;CYP2D6293−307;CYP2D6428−442;CYP2D6237−251;CYP2D614−28;CYP2D6199−213;CYP2D6450−464;CYP2D6301−315;CYP2D6452−466;CYP2D659−73;CYP2D6130−144;CYP2D6193−212;CYP2D6305−324;及びCYP
2D615−29からなる群から選択される、実施形態18の組成物の一実施形態。
26.ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216;ACTB170−184;ACTB245−259;ACTB187−201;ACTB172−186;ACTB131−145;ACTB131−145;ACTB171−185;ACTB129−143;ACTB164−178;ACTB25−39;及びACTB323−337からなる群から選択される、実施形態19の組成物の一実施形態。
27.ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160;ACTB18−32;及びACTB171−185からなる群から選択される、実施形態19の組成物の一実施形態。
28.ユビキタス自己抗原は、SLA334−348;SLA196−210;SLA115−129;SLA373−386;SLA186−197;SLA342−256;SLA110−124;SLA299−313;SLA49−63;SLA260−274;SLA119−133;SLA86−100;SLA26−40;SLA331−345;SLA317−331;SLA171−185;SLA417−431;SLA359−373;SLA215−229;及びSLA111−125からなる群から選択される、実施形態20の組成物の一実施形態。
29.ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453;FTCD381−395;FTCD297−311;FTCD525−539;FTCD218−232;FTCD495−509;FTCD262−276;FTCD300−314;FTCD259−273;FTCD490−504;FTCD389−403;及びFTCD295−309からなる群から選択される、実施形態21の組成物の一実施形態。
30.ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285;FTCD498−512;及びFTCD301−315からなる群から選択される、実施形態21の組成物の一実施形態。
31.ユビキタス自己抗原は、MPO322−336;MPO714−728;MPO617−631;MPO504−518;MPO462−476;MPO617−631;MPO444−458;MPO689−703;MPO248−262;MPO511−525;MPO97−111;及びMPO616−630からなる群から選択される、実施形態22の組成物の一実施形態。
32.ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗原を含む、実施形態1〜31のいずれか1つの組成物の一実施形態。
33.第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)の抗原は、第2のユビキタス自己抗原である、実施形態32の組成物の一実施形態。
34.第2のユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む、実施形態32の組成物の一実施形態。
35.細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である、実施形態34の組成物の一実施形態。
36.細胞内区画は、ミトコンドリアである、実施形態34の組成物の一実施形態。
37.第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2353−367;PDC−E272−86;PDC−E2422−436;PDC−E2353−367;PDC−E280−94;PDC−E2535−549;PDC−E2629−648;PDC−E2122−135、PDC−E2249−263;及びPDC−E2249−263からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
38.第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
39.第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298;CYP2D6289−303;CYP2D6318−332;CYP2D6313−332;CYP2D6393−412;CYP2D6192−206;CYP2D65−19;CYP2D6293−307;CYP2D6219−233;CYP2D6237−251;CYP2D615−29;CYP2D6235−249;CYP2D6317−331;CYP2D6
293−307;CYP2D6428−442;CYP2D6237−251;CYP2D614−28;CYP2D6199−213;CYP2D6450−464;CYP2D6301−315;CYP2D6452−466;CYP2D659−73;CYP2D6130−144;CYP2D6193−212;CYP2D6305−324;及びCYP2D615−29からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
40.第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216;ACTB170−184;ACTB245−259;ACTB187−201;ACTB172−186;ACTB131−145;ACTB131−145;ACTB171−185;ACTB129−143;ACTB164−178;ACTB25−39;及びACTB323−337からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
41.第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160;ACTB18−32;及びACTB171−185からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
42.第2のユビキタス自己抗原は、SLA334−348;SLA196−210;SLA115−129;SLA373−386;SLA186−197;SLA342−256;SLA110−124;SLA299−313;SLA49−63;SLA260−274;SLA119−133;SLA86−100;SLA26−40;SLA331−345;SLA317−331;SLA171−185;SLA417−431;SLA359−373;SLA215−229;及びSLA111−125からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
43.第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453;FTCD381−395;FTCD297−311;FTCD525−539;FTCD218−232;FTCD495−509;FTCD262−276;FTCD300−314;FTCD259−273;FTCD490−504;FTCD389−403;及びFTCD295−309からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
44.第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285;FTCD498−512;及びFTCD301−315からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
45.第2のユビキタス自己抗原は、MPO322−336;MPO714−728;MPO617−631;MPO504−518;MPO462−476;MPO617−631;MPO444−458;MPO689−703;MPO248−262;MPO511−525;MPO97−111;及びMPO616−630からなる群から選択される、実施形態34の組成物の一実施形態。
46.薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む、実施形態1〜45のいずれか1つの組成物の一実施形態。
47.静脈内投与のために配合される、実施形態1〜46のいずれか1つの組成物の一実施形態。
48.自己免疫性又は炎症性疾患を治療する方法における使用のための、実施形態1〜47のいずれか1つの組成物の一実施形態。
49.自己免疫性又は炎症性疾患を治療するための医薬品の製造における、実施形態1〜47のいずれか1つの組成物の使用。
50.ユビキタス自己抗原又は第2のユビキタス自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質(MOG)、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、NOGO A、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22又は2’3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼに由来するポリペプチドでない、実施形態49の組成物又は使用の一実施形態。
51.ユビキタス自己抗原又は第2のユビキタス自己抗原は、プレプロインスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ(IGRP)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、膵島細胞自己抗原−2(ICA2)又はインスリンに由来するポリペプチドでない、実施形態49の組成物又は使用の一実施形態。
Claims (104)
- 自己免疫性又は炎症性疾患を治療することにおける使用のための組成物であって、
a)複数の抗原−主要組織適合複合体(抗原−MHC)であって、前記複数のそれぞれの抗原−MHCは、MHC分子の結合溝と会合されているユビキタス自己抗原を含み、前記ユビキタス自己抗原は、前記自己免疫性又は炎症性疾患の組織特異的抗原でない、複数の抗原−主要組織適合複合体(抗原−MHC);及び
b)1〜約100ナノメートルの直径を有するナノ粒子コア
を含み;
前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コア又は前記ナノ粒子コアを包囲する生体適合性層にカップリングされている、組成物。 - 前記MHC分子は、MHCクラスII分子である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子コアは、金属又は金属酸化物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記金属は、鉄である、請求項3に記載の組成物。
- 前記金属酸化物は、酸化鉄である、請求項3に記載の組成物。
- 前記直径は、約5ナノメートル〜約50ナノメートルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記直径は、約5ナノメートル〜約25ナノメートルである、請求項6に記載の組成物。
- 前記複数の抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、少なくとも10:1の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複数の抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、約150:1以下の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記複数の抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、100nm2のナノ粒子コア表面積当たり約0.4〜約13個の抗原−MHCの密度においてカップリングされている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに共有結合によりカップリングされている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、約5キロダルトン未満の質量を有するポリエチレングリコール(PEG)リンカーによってカップリングされている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子コアは、生体適合性コーティングをさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である、請求項14に記載の組成物。
- 前記細胞内区画は、ミトコンドリアである、請求項14に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、アクチン(ACTB)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、可溶性肝抗原(SLA)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、PDC−E2353−367;PDC−E272−86;PDC−E2422−436;PDC−E2353−367;PDC−E280−94;PDC−E2535−549;PDC−E2629−648;PDC−E2122−135、PDC−E2249−263;及びPDC−E2249−263からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298;CYP2D6289−303;CYP2D6318−332;CYP2D6313−332;CYP2D6393−412;CYP2D6192−206;CYP2D65−19;CYP2D6293−307;CYP2D6219−233;CYP2D6237−251;CYP2D615−29;CYP2D6235−249;CYP2D6317−331;CYP2D6293−307;CYP2D6428−442;CYP2D6237−251;CYP2D614−28;CYP2D6199−213;CYP2D6450−464;CYP2D6301−315;CYP2D6452−466;CYP2D659−73;CYP2D6130−144;CYP2D6193−212;CYP2D6305−324;及びCYP2D615−29からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216;ACTB170−184;ACTB245−259;ACTB187−201;ACTB172−186;ACTB131−145;ACTB131−145;ACTB171−185;ACTB129−143;ACTB164−178;ACTB25−39;及びACTB323−337からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160;ACTB18−32;及びACTB171−185からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、SLA334−348;SLA196−210;SLA115−129;SLA373−386;SLA186−197;SLA342−256;SLA110−124;SLA299−313;SLA49−63;SLA260−274;SLA119−133;SLA86−100;SLA26−40;SLA331−345;SLA317−331;SLA171−185;SLA417−431;SLA359−373;SLA215−229;及びSLA111−125からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453;FTCD381−395;FTCD297−311;FTCD525−539;FTCD218−232;FTCD495−509;FTCD262−276;FTCD300−314;FTCD259−273;FTCD490−504;FTCD389−403;及びFTCD295−309からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285;FTCD498−512;及びFTCD301−315からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原は、MPO322−336;MPO714−728;MPO617−631;MPO504−518;MPO462−476;MPO617−631;MPO444−458;MPO689−703;MPO248−262;MPO511−525;MPO97−111;及びMPO616−630からなる群から選択される、請求項22に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、前記第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗原を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)の前記抗原は、第2のユビキタス自己抗原である、請求項32に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む、請求項32に記載の組成物。
- 前記細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である、請求項34に記載の組成物。
- 前記細胞内区画は、ミトコンドリアである、請求項34に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2353−367;PDC−E272−86;PDC−E2422−436;PDC−E2353−367;PDC−E280−94;PDC−E2535−549;PDC−E2629−648;PDC−E2122−135、PDC−E2249−263;及びPDC−E2249−263からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298;CYP2D6289−303;CYP2D6318−332;CYP2D6313−332;CYP2D6393−412;CYP2D6192−206;CYP2D65−19;CYP2D6293−307;CYP2D6219−233;CYP2D6237−251;CYP2D615−29;CYP2D6235−249;CYP2D6317−331;CYP2D6293−307;CYP2D6428−442;CYP2D6237−251;CYP2D614−28;CYP2D6199−213;CYP2D6450−464;CYP2D6301−315;CYP2D6452−466;CYP2D659−73;CYP2D6130−144;CYP2D6193−212;CYP2D6305−324;及びCYP2D615−29からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216;ACTB170−184;ACTB245−259;ACTB187−201;ACTB172−186;ACTB131−145;ACTB131−145;ACTB171−185;ACTB129−143;ACTB164−178;ACTB25−39;及びACTB323−337からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160;ACTB18−32;及びACTB171−185からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、SLA334−348;SLA196−210;SLA115−129;SLA373−386;SLA186−197;SLA342−256;SLA110−124;SLA299−313;SLA49−63;SLA260−274;SLA119−133;SLA86−100;SLA26−40;SLA331−345;SLA317−331;SLA171−185;SLA417−431;SLA359−373;SLA215−229;及びSLA111−125からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453;FTCD381−395;FTCD297−311;FTCD525−539;FTCD218−232;FTCD495−509;FTCD262−276;FTCD300−314;FTCD259−273;FTCD490−504;FTCD389−403;及びFTCD295−309からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285;FTCD498−512;及びFTCD301−315からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、MPO322−336;MPO714−728;MPO617−631;MPO504−518;MPO462−476;MPO617−631;MPO444−458;MPO689−703;MPO248−262;MPO511−525;MPO97−111;及びMPO616−630からなる群から選択される、請求項33に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 静脈内投与のために配合される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害、関節リウマ
チ、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、アレルギー性喘息、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、乾癬、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、強皮症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎及びスティッフマン症候群からなる群から選択される、請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記自己免疫性又は炎症性疾患は、多発性硬化症である、請求項48に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原又は前記第2のユビキタス自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質(MOG)、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、NOGO A、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22又は2’3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼに由来するポリペプチドでない、請求項49に記載の組成物。
- 前記自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病である、請求項48に記載の組成物。
- 前記ユビキタス自己抗原又は前記第2のユビキタス自己抗原は、プレプロインスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ(IGRP)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、膵島細胞自己抗原−2(ICA2)又はインスリンに由来するポリペプチドでない、請求項51に記載の組成物又は使用。
- 個体における自己免疫性又は炎症性疾患を治療する方法であって、個体に、組成物であって、
a)複数の抗原−主要組織適合複合体(抗原−MHC)であって、前記複数のそれぞれの抗原−MHCは、MHC分子の結合溝と会合されているユビキタス自己抗原を含み、前記ユビキタス自己抗原は、前記自己免疫性又は炎症性疾患の組織特異的抗原でない、複数の抗原−主要組織適合複合体(抗原−MHC);及び
b)1〜約100ナノメートルの直径を有するナノ粒子コア
を含み;
前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コア又は前記ナノ粒子コアを包囲する生体適合性層にカップリングされている、組成物を投与することを含む方法。 - 前記MHC分子は、MHCクラスII分子である、請求項53に記載の方法。
- 前記ナノ粒子コアは、金属又は金属酸化物である、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記金属は、鉄である、請求項55に記載の方法。
- 前記金属酸化物は、酸化鉄である、請求項55に記載の方法。
- 前記直径は、約5ナノメートル〜約50ナノメートルである、請求項53〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記直径は、約5ナノメートル〜約25ナノメートルである、請求項58に記載の方法。
- 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、少なくとも10:1の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている、請求項53〜59のいずれか一項に記
載の方法。 - 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、約150:1以下の抗原−MHCとナノ粒子コアとの比においてカップリングされている、請求項53〜60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、100nm2のナノ粒子コア表面積当たり約0.4〜約13個の抗原−MHCの密度においてカップリングされている、請求項53〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに共有結合によりカップリングされている、請求項53〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原−MHCは、前記ナノ粒子コアに、約5キロダルトン未満の質量を有するポリエチレングリコール(PEG)リンカーによってカップリングされている、請求項53〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子コアは、生体適合性コーティングをさらに含む、請求項53〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む、請求項53〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である、請求項66に記載の方法。
- 前記細胞内区画は、ミトコンドリアである、請求項66に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体−E2構成成分(PDC−E2)である、請求項53〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、シトクロムP450 2D6(CYP2D6)である、請求項53〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、アクチン(ACTB)である、請求項53〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、可溶性肝抗原(SLA)である、請求項53〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ホルムイミドイルトランスフェラーゼ−シクロデアミナーゼ(FTCD)である、請求項53〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)である、請求項53〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、PDC−E2353−367;PDC−E272−86;PDC−E2422−436;PDC−E2353−367;PDC−E280−94;PDC−E2535−549;PDC−E2629−648;PDC−E2122−135、PDC−E2249−263;及びPDC−E2249−263からなる群から選択
される、請求項69に記載の方法。 - 前記ユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298;CYP2D6289−303;CYP2D6318−332;CYP2D6313−332;CYP2D6393−412;CYP2D6192−206;CYP2D65−19;CYP2D6293−307;CYP2D6219−233;CYP2D6237−251;CYP2D615−29;CYP2D6235−249;CYP2D6317−331;CYP2D6293−307;CYP2D6428−442;CYP2D6237−251;CYP2D614−28;CYP2D6199−213;CYP2D6450−464;CYP2D6301−315;CYP2D6452−466;CYP2D659−73;CYP2D6130−144;CYP2D6193−212;CYP2D6305−324;及びCYP2D615−29からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ACTB202−216;ACTB170−184;ACTB245−259;ACTB187−201;ACTB172−186;ACTB131−145;ACTB131−145;ACTB171−185;ACTB129−143;ACTB164−178;ACTB25−39;及びACTB323−337からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、ACTB146−160;ACTB18−32;及びACTB171−185からなる群から選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、SLA334−348;SLA196−210;SLA115−129;SLA373−386;SLA186−197;SLA342−256;SLA110−124;SLA299−313;SLA49−63;SLA260−274;SLA119−133;SLA86−100;SLA26−40;SLA331−345;SLA317−331;SLA171−185;SLA417−431;SLA359−373;SLA215−229;及びSLA111−125からなる群から選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、FTCD439−453;FTCD381−395;FTCD297−311;FTCD525−539;FTCD218−232;FTCD495−509;FTCD262−276;FTCD300−314;FTCD259−273;FTCD490−504;FTCD389−403;及びFTCD295−309からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、FTCD271−285;FTCD498−512;及びFTCD301−315からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、MPO322−336;MPO714−728;MPO617−631;MPO504−518;MPO462−476;MPO617−631;MPO444−458;MPO689−703;MPO248−262;MPO511−525;MPO97−111;及びMPO616−630からなる群から選択される、請求項74に記載の方法。
- 前記組成物は、前記ナノ粒子コアにカップリングされている第2の複数の抗原−主要組織適合複合体(MHC)をさらに含み、前記第2の複数のそれぞれの抗原−MHCは、抗
原を含む、請求項53〜83のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第2の複数の抗原−主要組織適合(MHC)複合体の前記抗原は、第2のユビキタス自己抗原である、請求項84に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原は、定常状態において細胞内区画中又は上に存在するタンパク質に由来するポリペプチドを含む、請求項85に記載の方法。
- 前記細胞内区画は、サイトゾル、ミトコンドリア、ゴルジ装置、小胞体、核又は細胞膜である、請求項86に記載の方法。
- 前記細胞内区画は、ミトコンドリアである、請求項86に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2353−367;PDC−E272−86;PDC−E2422−436;PDC−E2353−367;PDC−E280−94;PDC−E2535−549;PDC−E2629−648;PDC−E2122−135、PDC−E2249−263;及びPDC−E2249−263からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、PDC−E2422−436及びPDC−E280−94からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、CYP2D6284−298;CYP2D6289−303;CYP2D6318−332;CYP2D6313−332;CYP2D6393−412;CYP2D6192−206;CYP2D65−19;CYP2D6293−307;CYP2D6219−233;CYP2D6237−251;CYP2D615−29;CYP2D6235−249;CYP2D6317−331;CYP2D6293−307;CYP2D6428−442;CYP2D6237−251;CYP2D614−28;CYP2D6199−213;CYP2D6450−464;CYP2D6301−315;CYP2D6452−466;CYP2D659−73;CYP2D6130−144;CYP2D6193−212;CYP2D6305−324;及びCYP2D615−29からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、ACTB202−216;ACTB170−184;ACTB245−259;ACTB187−201;ACTB172−186;ACTB131−145;ACTB131−145;ACTB171−185;ACTB129−143;ACTB164−178;ACTB25−39;及びACTB323−337からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、ACTB146−160;ACTB18−32;及びACTB171−185からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、SLA334−348;SLA196−210;SLA115−129;SLA373−386;SLA186−197;SLA342−256;SLA110−124;SLA299−313;SLA49−63;SLA260−274;SLA119−133;SLA86−100;SLA26−40;SLA331−345;SLA317−331;SLA171−185;SLA417−431;SLA359−373;SLA215−229;及びSLA111−125からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、FTCD439−453;FTCD381−395;FTCD297−311;FTCD525−539;FTCD218−232;FTCD495−509;FTCD262−276;FTCD300−314;FTCD259−273;FTCD490−504;FTCD389−403;及びFTCD295−309からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、FTCD271−285;FTCD498−512;及びFTCD301−315からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記第2のユビキタス自己抗原は、MPO322−336;MPO714−728;MPO617−631;MPO504−518;MPO462−476;MPO617−631;MPO444−458;MPO689−703;MPO248−262;MPO511−525;MPO97−111;及びMPO616−630からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記組成物は、薬学的に許容可能な安定剤、賦形剤、希釈剤又はそれらの組合せをさらに含む、請求項53〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物は、静脈内投与のために配合される、請求項53〜98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原又は前記第2のユビキタス自己抗原は、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質(MOG)、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的タンパク質、NOGO A、糖タンパク質Po、末梢ミエリンタンパク質22又は2’3’−環状ヌクレオチド3’−ホスホジエステラーゼに由来するポリペプチドでない、請求項53〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ユビキタス自己抗原又は前記第2のユビキタス自己抗原は、プレプロインスリン、プロインスリン、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ(IGRP)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、膵島細胞自己抗原−2(ICA2)又はインスリンに由来するポリペプチドでない、請求項53〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、アレルギー性喘息、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、乾癬、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、強皮症、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎及びスティッフマン症候群からなる群から選択される、請求項53〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記自己免疫性又は炎症性疾患は、多発性硬化症である、請求項102に記載の方法。
- 前記自己免疫性又は炎症性疾患は、I型糖尿病である、請求項102に記載の方法。
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