JP2021503610A - 神経損傷および/または疾患のタンパク質バイオマーカー指標及びその使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その全文を本願に参照文献として援用する2017年11月16日に出願された米国特許仮出願第62/587,272号明細書からの優先権を主張する。
本明細書、実施例および付属の請求項で使用するいくつかの用語および語句の意味を提供する。定義は制限的な性質を意味せず、本発明の一部の態様および実施形態のより明確な理解を提供することを意図する。
本願に記載の方法、組成物およびキットは、部分的に、脳損傷すなわち外傷性脳損傷(TBI)などの神経損傷を有する患者に由来するプール血清における新規タンパク質の発見に基づく。記載されたタンパク質またはそのサブセットは、脳損傷および脳および脊髄における神経変性プロセスについてのバイオマーカーの役割を果たす。簡単に述べると、タンパク質は、TBI患者由来の血清をプールすることにより、技術上認識されている2Dゲル電気泳動(PF2D)タンパク質分離および単離法を用いて発見された。分離および分解されたタンパク質は精製され且つ質量分析法によって配列決定され、これにより患者のサンプルにおいて検出可能であり、検査を受ける患者における神経または脳損傷または疾患を示す新規タンパク質バイオマーカーが同定された。そのような患者はTBIなどの脳損傷といった神経損傷または疾患を有することもあり、これらの病状を有していると疑われることもあり、またはそのリスクが高いこともある。
外傷性脳損傷(TBI)とは剪断(sheer)力、鈍力、または線型加速または減速が脳組織を障害する、重大な機械的事象を包含する頭部への損傷である。当業者は、頭部損傷後完全に無症状である個体であっても、初回損傷より数週間から数ヶ月などの時間を経て発症する症状または障害を有する可能性があることを認識する。患者における遅発性欠損は、複数回の無症候性または亜振盪性頭部損傷によって発生することもある。
(免疫測定法による検出)
本発明の方法の具体的な実施形態においては、免疫測定法により表1のバイオマーカータンパク質番号1〜81を検出および/または測定することができる。免疫測定法は、バイオマーカーを捕捉するために抗体などの生体特異的捕捉試薬/結合物質を必要とする。多くの抗体が市販されている。抗体は、バイオマーカーで動物を免疫することなどによる、技術上周知の方法で産生することもできる。バイオマーカーは、その結合特性に基づいてサンプルから単離することができる。またその代わりに、ポリペプチドバイオマーカーのアミノ酸配列が既知の場合、技術上周知の方法によりポリペプチドを合成し、用いて抗体を生成してもよい。
1つの実施形態においては、記載されたバイオマーカーは、気相イオンを検出する質量分析計を使用する方法である質量分析法によって検出することがある。質量分析計の例は、飛行時間型、磁気セクター、四極フィルター、イオントラップ、イオンサイクロトロン共鳴、オービトラップ、前述のハイブリッドまたは組み合わせなどである。
いくつかの実施形態においては、記載のタンパク質バイオマーカーはメソスケールディスカバリー(メリーランド州ゲーサーズバーグ)が開発した電気化学発光測定法によって検出しうる。電気化学発光検出は、電気化学的に刺激されると発光する標識を用いる。刺激のメカニズム(電気)が信号(光)と分離しているので、バックグラウンド信号はごくわずかである。標識は、安定、非放射性であり、且つ簡便な共役化学反応の選択を提供する。約620nmの光を発し、カラークエンチングの問題を取り除く。米国特許第7,497,997号明細書;第7,491,540号明細書;第7,288,410号明細書;第7,036,946号明細書;第7,052,861号明細書;第6,977,722号明細書;第6,919,173号明細書;第6,673,533号明細書;第6,413,783号明細書;第6,362,011号明細書;第6,319,670号明細書;第6,207,369号明細書;第6,140,045号明細書;第6,090,545号明細書;および第5,866,434号明細書を参照されたい。米国特許出願公開第2009/0170121号明細書;第No.2009/006339号明細書;第2009/0065357号明細書;第2006/0172340号明細書;第2006/0019319号明細書;第2005/0142033号明細書;第2005/0052646号明細書;第2004/0022677号明細書;第2003/0124572号明細書;第2003/0113713号明細書;第2003/0003460号明細書;第2002/0137234号明細書;第2002/0086335号明細書;および第2001/0021534号明細書も参照されたい.
タンパク質バイオマーカーは、他の適切な方法によって検出することができる。この目標に対して使用することのできる検出パラダイムは光学的方法、電気化学的方法(ボルタンメトリーおよび電流測定技術)、原子間力顕微鏡、および多極共鳴分光法などの高周波法を含む。顕微鏡法に加えて、共焦点および非共焦点光学法の双方の実例は、蛍光、発光、化学発光、吸光度、リフレクタンス、透過率、複屈折率または屈折率の検出である(表面プラズモン共鳴、偏光解析、共振ミラー法、回折格子結合器導波管法、またはインターフェロメトリー)。
二次元電気泳動(2−D電気泳動)は、細胞、組織または他の生体サンプルから抽出された複雑なタンパク質混合物の分析を目的とした、強力且つ幅広く使用される生化学的分離技術である。当業者によって認識されるように、この技術は、2つの個別のステップにおいて2つの独立した特性によりタンパク質を分離する:第一次元ステップは、タンパク質をその等電点(pI)によって分離する等電点電気泳動(IEF)である。第二次元ステップは、タンパク質をその分子量(MW)によって分離するSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)である。分離したタンパク質は、二次元アレイ上のスポットとして描出される。
至適な2−D電気泳動の結果のために、サンプルはIEFについて正しい組成を有していなければならず、このことは、分離しようとするタンパク質のpIに影響しない溶液でなければならないことを意味する。したがって、サンプルは不純物、特にイオン性不純物を含んではならない。サンプル調製は、サンプルをクリーンアップする専用の製品を用い、ゲル電気泳動に対して至適なサンプルバッファーを提供することで改善することが可能である。2−D電気泳動の際にタンパク質のチオール基の非特異的酸化によりもたらされる縞は、特にpH範囲7から11のゲルのスポット間の縞を低減または除去する専用の試薬を利用することにより、対処することができる。またそのような試薬は、タンパク質酸化により生じるスポットの個数を減少することによってスポットパターンも単純化する。
目的のゲルスポット(タンパク質スポット)を質量分析法(MS)によって選択および分析し、対応するタンパク質を同定することができる。スポットを選択および消化する手順は、装置間でゲルおよびマイクロプレートを手作業で移動することにより手作業および半自動的に実施することも、または統合ワークステーションを用いて自動的に実施することもできる。たとえば、Ettan Spot Pickerは、複数のMALDI−MS標的上に高い再現性でタンパク質サンプルおよびマトリクスをスポッティングした後、後で質量分析法により分析するよう設計されている。Ettan Digesterは、2−Dゲル電気泳動スポットで捕捉したタンパク質のゲル内消化を実施するよう設計された多目的装置の例である。
2−D DIGEは、全てのサンプル(異なるゲル上で実行されても)を容易に比較し、正確に定量することができるように、内部標準を含めることのある二次元ゲル電気泳動の変法である。内部標準は、実験のゲル間変動をほぼ解消し、タンパク質の量の差を確認するために技術的再現を実行する必要性を回避することができる。2−D DIGEはスループットの増加と分析時間および費用の著しい低減、遙かに少ない2−Dゲル枚数による信頼性の高い結果(内部標準による各ゲル2サンプルの多重化)および極めて高い統計的信頼度でのタンパク質発現の真の差の検出が可能である。
本願には、神経損傷または脳損傷を有する、有すると疑われる、または有するリスクの高い患者から採取したサンプル中の、本願に記載のバイオマーカーパネルの非修飾タンパク質、および翻訳後修飾、シトルリン化、グリコシル化などの修飾を受けたタンパク質、さらには前述のいずれかに対する自己抗体を検出、判定、同定、測定または定量するための方法が提供される。タンパク質バイオマーカーパネルの複数のタンパク質、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーに向けられたそのような自己抗体は、IgM、IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgG4など)異なる免疫グロブリンクラスおよびサブクラスのものであり得る。理論で関連付けられることは望まないが、タンパク質バイオマーカーパネルの複数のタンパク質またはこれに由来するペプチドバイオマーカーに向けられ、且つ患者のサンプル中で検出されるIgMクラスの自己抗体またはその優勢は、このクラスの抗体が免疫応答の初期に発生するため、神経損傷または脳損傷の初期または急性期を示しうる。患者のサンプル中で検出されるIgGクラスの自己抗体またはその優勢は、このクラスの抗体が持続的または記憶免疫応答を反映することがあるので、神経損傷または脳損傷の後期または慢性期を示しうる。
記載されたタンパク質バイオマーカーは、個体(患者)における脳損傷、TBI、または他の種類の脳損傷をスクリーニング、特定、検出、判断、評価、判定および/または定性するためのスクリーニング、特定、検出、判定または診断法におけるいくつかのバイオマーカーのパネルにおいて用いることができる。本発明の方法、組成物またはキットの具体的な実施形態においては、タンパク質バイオマーカーパネルは複数のバイオマーカーを含み、且つ(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーを含む。
表1のタンパク質番号6、12、16、25、32、38、45、47、51、72、79、および49からなる群から選択される1つ以上の細胞接着タンパク質;
表1のタンパク質番号2、23、35、56、75、76、77、および80からなる群から選択される1つ以上の細胞シグナリングタンパク質;
表1の細胞毒性タンパク質番号48;
表1の凝固タンパク質番号43;
表1のタンパク質番号57、58、59、および60からなる群から選択される1つ以上の細胞骨格タンパク質;
表1の細胞外基質タンパク質番号37;
表1の遺伝子発現媒介タンパク質番号31;
表1のタンパク質番号7、15、44、46、53、54、61、63、74、78、および81からなる群から選択される1つ以上の遺伝子調節タンパク質;
表1のタンパク質番号26、27、28、29、30、68、69、70、および36からなる群から選択される1つ以上の炎症タンパク質;
表1の微小管輸送タンパク質番号13;
表1のタンパク質番号5;
表1のタンパク質番号8、9、10、および34からなる群から選択される1つ以上の脂質結合タンパク質;
表1のタンパク質番号4、11、14、21、39、40、41、および50からなる群から選択される1つ以上の代謝酵素;
表1のタンパク質番号62および73から選択される1つ以上の代謝タンパク質;
表1のタンパク質結合タンパク質番号42;
表1のタンパク質番号3、22、24、33、52、55、65、66、および67からなる群から選択される1つ以上のタンパク質分解タンパク質;
表1のタンパク質番号64および70から選択される1つ以上のシグナリングタンパク質;
表1の構造タンパク質番号1;
表1のタンパク質番号17、18、19、および20からなる群から選択される1つ以上のシナプスタンパク質;
表1の星状細胞にみられるタンパク質番号49;
表1のタンパク質番号8、9、10、26、27、28、29、30、34、および81からなる群から選択される血液中にみられる1つ以上のタンパク質;
表1のタンパク質番号14および15から選択される血液、心臓および肝組織にみられる1つ以上のタンパク質;
表1の脳組織にみられるタンパク質番号48;
表1の心組織にみられるタンパク質番号64;
表1の上皮組織にみられるタンパク質番号72;
表1のタンパク質番号22、24および25;
表1の介在ニューロンにみられるタンパク質番号13;
表1の神経上皮細胞にみられるタンパク質番号45;
表1のタンパク質番号74、35、12、17、18、19、71、51、77、7、31、32、38、および16からなる群から選択されるニューロンにみられる1つ以上のタンパク質;
表1の皮膚組織にみられるタンパク質番号20;
表1のタンパク質番号1、2、3、4、6、11、23、33、36、37、39、40、41、42、43、44、46、47、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、65、66、67、68、69、70、73、75、76、78、79、および80からなる群から選択される1つ以上のユビキタスタンパク質;
表1のタンパク質番号22および33から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上のアポトーシスタンパク質;
表1のタンパク質番号3、8、9、21、34、36、43、57、65、66、67、68、69、および70からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の炎症タンパク質;
表1のタンパク質番号27、28、29および30からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の先天免疫タンパク質;
脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の膜修復タンパク質、表1から選択されるタンパク質番号2および41;
表1のタンパク質番号11、14、15、37、39、40、48、50、73、75、および78からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の代謝タンパク質;
表1のタンパク質番号24、49および52からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の壊死タンパク質;
表1のタンパク質番号4、10、および25からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の神経変性タンパク質;
表1のタンパク質番号44、53、54、61、62、63、71、74、77、80、および81からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の神経形成タンパク質;
表1のタンパク質番号6、7、12、13、16、17、18、19、20、23、35、38、45、47、51、55、58、59、60、および76からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上のシナプス形成タンパク質;および
表1のタンパク質番号26、31、64および79からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の血管修復タンパク質。典型的なタンパク質バイオマーカーパネルは上記のうち1つ以上の組み合わせも含む。
表1のタンパク質番号12、16、25、38、51、79、および49からなる群から選択される1つ以上の細胞接着タンパク質;
表1のタンパク質番号2、35、75、76、77、および80からなる群から選択される1つ以上の細胞シグナリングタンパク質;
表1の細胞毒性タンパク質番号48;
表1の凝固タンパク質番号43;
表1の遺伝子発現媒介タンパク質タンパク質番号31;
表1のタンパク質番号7、53、54、61、および74からなる群から選択される1つ以上の遺伝子調節タンパク質;
表1のタンパク質番号26、27、28、29、30、および36からなる群から選択される1つ以上の炎症タンパク質;
表1のタンパク質番号10および34から選択される1つ以上の脂質結合タンパク質;
表1のタンパク質番号39、40、41、および50からなる群から選択される1つ以上の代謝酵素;
表1の代謝タンパク質番号73;
表1のタンパク質番号22、24および33からなる群から選択される1つ以上のタンパク質分解タンパク質;
表1のシグナリングタンパク質番号71;
表1のシナプスタンパク質番号17;
表1の星状細胞にみられるタンパク質番号49;
表1のタンパク質番号10、27、28、29、30、および34からなる群から選択される血液中にみられる1つ以上のタンパク質;
表1の脳組織にみられるタンパク質番号48;
表1のタンパク質番号74、35、12、17、71、51、77、7、31、38、および16からなる群から選択されるニューロンにみられる1つ以上のタンパク質;
表1の皮膚組織にみられるタンパク質番号20;
表1のタンパク質番号2、33、36、39、40、41、43、50、53、54、61、73、75、76、および79からなる群から選択される1つ以上のユビキタスタンパク質;
表1のタンパク質番号22および33から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上のアポトーシスタンパク質;
表1のタンパク質番号34、36、および43からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の炎症タンパク質;
表1のタンパク質番号27、28、29および30からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の先天免疫タンパク質;
脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の膜修復タンパク質、表1から選択されるタンパク質番号2および41;
表1のタンパク質番号39、40、48、50、73、および75からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の代謝タンパク質;
表1のタンパク質番号24および49からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の壊死タンパク質;
表1のタンパク質番号10および25からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の神経変性タンパク質;
表1のタンパク質番号、53、54、61、71、74、および77からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の神経形成タンパク質;
表1のタンパク質番号7、12、13、16、17、35、38、51、55、58、59、60、および76からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上のシナプス形成タンパク質;および
表1のタンパク質番号31および79からなる群から選択される、脳修復プロセスにおいて役割を有する1つ以上の血管修復タンパク質。典型的なタンパク質バイオマーカーパネルは上記のうち1つ以上の組み合わせも含む。
具体的な実施形態においては、患者におけるTBIなどの脳損傷のリスクを判定するための方法が提供される。バイオマーカーの百分率、比率、量、またはパターンは、高、中、低などの多様なリスク状態に特徴的である。脳損傷のリスクは、タンパク質バイオマーカーパネルの該当するバイオマーカーを測定した後、それらを分類アルゴリズムに付すか、あるいは参照量、すなわち特定のリスクレベルと関連するバイオマーカーの既定のレベルまたはパターンと比較することによって判定される。
他の実施形態においては、患者においてTBI、mTBIなどの脳損傷の重症度を判定するための方法が提供される。脳損傷の各等級または病期は、特徴的なバイオマーカーのレベルまたはバイオマーカー群の相対的レベル/比率(パターンまたは比率)を有する可能性がある。脳損傷の重症度は、該当するバイオマーカーを測定した後、それらを分類アルゴリズムに付すか、あるいは参照量、すなわち特定の病期と関連するバイオマーカーの既定のレベルまたはパターンと比較することによって判定される。実施形態においては、TBIなどの脳損傷の重症度は、神経画像分析を実施して、たとえば血管漏出または頭蓋内出血(ICH)などの血管透過性の変化などの、より重篤または重度の障害または侵襲を検出することによりさらに判定する。造影MRIなどを用いた神経画像分析は、失血、出血、または脳またはその血液脳関門の完全性に対するその他の侵襲または障害などの損傷の検出および描出を可能とする。
1つの実施形態においては、反復的損傷を経験した患者などの患者において、TBI、mTBIまたは脳震盪などの脳損傷の経過を判定するための方法が提供される。脳損傷の経過は、脳損傷の進行(悪化)および脳損傷の退縮(改善)を含む脳損傷状態の経時的変化を意味する。バイオマーカーのレベル、量または相対的なレベルまたは量(パターンまたは比率など)は経時的に変化する。たとえば、バイオマーカー「X」が脳損傷によって増加することもあれば、その一方でバイオマーカー「Y」が脳損傷によって減少することもある。したがって、神経損傷または脳損傷、または回復に向かって経時的に増加または減少するこれらのバイオマーカーの傾向は、病状の経過を示す。それゆえこの方法は、第1の時点および第2の時点など少なくとも2つの異なる時点で患者において1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること、および変化があればこれを比較することを包含する。脳損傷の経過、さらには損傷状態の判定は、これらの比較に基づいて判定する。
一定の実施形態においては、TBI、mTBIまたは脳震盪などの神経損傷または脳損傷の状態を特定または定性する方法は、損傷状態および/またはリスクに基づいて患者の治療を判定および/または管理することを含む。そのような管理はTBI、mTBIまたは脳震盪に対するものなどの、脳損傷状態を判定した後の医師、内科医または臨床家の決断および行動を含む。たとえば、内科医がTBI、mTBIまたは脳震盪の診断を下す場合、その後は一定のモニタリングレジメンが続くであろう。その後、記載の方法を用いた脳損傷の経過の判定に、一定の治療または治療法レジメンを必要とすることがある。患者の年齢、性別、および急性症状と組み合わせた生体サンプル中のバイオマーカー群のレベルのプロフィールは、リスク層化を提供することができる(てんかん発作、慢性疼痛、慢性頭痛、脳震盪後症状、GOS−E<8で判定される不完全な回復、睡眠障害、軽度から重度の抑鬱症状、軽度から重度の不安、PTSD、慢性頭痛、注意または認識成績不良、または運動欠損といった一定のTBI後転帰が発生する可能性の高いリスク、より低いリスク、またはほとんどリスクなし)。内科医は、これらのバイオマーカーによる各モデルプロフィールにより、TBI、軽度TBI、または脳震盪患者を、患者に起きるリスクの高い各転帰に適合させた治療経路に誘導するよう、情報の下でより良い決断を下すことができる。その後、記載の方法を用いた脳損傷の経過の判定に、TBIによって生じる症状または症状群に対する治療を検討する治験に対する個体の適格性の鑑別を含めた、一定の治療または治療法レジメンが必要となることもある。またその代わりに、脳損傷がないという診断の後にさらなる検査またはモニタリングを実施するかもしれない。また、診断検査で神経損傷または脳損傷状態について決定的な結果が得られなかった場合、さらなる検査を要請することもある。
他の実施形態においては、医薬品または治療法の治療的有効性を判定するための方法が提供される。これらの方法は、薬剤の治験を実施する際、さらには薬剤による治療を受ける患者の進行をモニタリングする際に有効である。治療法または治験は、薬剤を特定のレジメンで投与することを包含する。レジメンは薬剤の単回投与、または薬剤の経時的な複数回投与を含みうる。医師または臨床研究者は、患者または対象に対する薬剤の効果を投与の過程を通じてモニタリングする。薬剤が病状に対して薬理学的影響を有する場合、本願に記載の1つ以上のバイオマーカーの量または相対量(パターン、プロフィールまたは比率など)が、TBI、mTBIまたは脳震盪などの神経損傷または脳損傷状態プロフィールに向かって変化することがある。したがって、治療の経過を通じ、患者における1つ以上のバイオマーカーの経過を追跡またはモニタリングすることがある。それゆえ、この方法は薬物療法を受ける患者において1つ以上のバイオマーカーを測定すること、および(異なる脳損傷状態に対応する既定のバイオマーカーレベル/比率との比較などにより)バイオマーカーレベル/比率を患者の脳損傷状態と相関させることを包含する。この方法の1つの実施形態は、薬物療法の過程における第1の時点および第2の時点など少なくとも2つの異なる時点で、1つ以上のバイオマーカーのレベル/比率を判定すること、およびバイオマーカーのレベル/比率に変化があればこれを比較することを包含する。たとえば、1つ以上のバイオマーカーのレベル/比率は、薬剤投与の前後、または薬剤投与中の異なる2つの時点において測定することができる。治療法の効果はこれらの比較に基づいて判定する。治療が有効である場合は1つ以上のバイオマーカーのレベル/比率は正常に向かって変化するのに対し、治療が無効である場合は1つ以上のバイオマーカーのレベル/比率は特定の脳損傷状態に向かって変化する。
一部の実施形態においては、「既知のサンプル」などのサンプルを用いて生成されたデータを、後で用いて分類モデルを「訓練」することができる。「既知のサンプル」は事前に分類されたサンプルである。分類モデルを形成するために用いられるデータは「訓練データセット」と呼ぶことができる。分類モデルを形成するために用いる訓練データセットは、生データまたは前処理データを含みうる。一旦訓練されると、分類モデルは未知のサンプルを用いて生成されたデータにパターンを認識することができる。次に、分類モデルを用いて未知のサンプルをクラス分類することができる。これは、たとえば特定の生体サンプルが一定の生物学的状態と関連するか否か(脳損傷の有無など)を予測する上で有用である。
他の態様において、本発明の実施形態は、患者(対象)においてTBI、mTBIまたは脳震盪を定性するなどの、神経損傷または脳損傷またはその状態を検出、特定、判定、診断、評価、または定性するためのキットを提供する。当該キットを用いて、タンパク質においてタンパク質バイオマーカーを検出するか、またはこれに由来するペプチドを検出する。具体的な実施形態において、当該キットは、タンパク質バイオマーカーパネルの複数のタンパク質バイオマーカーのうち1つ以上、またはそのサブセット、またはその結合可能なペプチドと結合する抗体、またはその抗原結合フラグメントを含むELISAキットとして提供される。
(神経損傷および疾患についてのバイオマーカーの発見)
表1に提示されたタンパク質バイオマーカーおよび本願と共に提出した配列表において提供されたそのアミノ酸配列は、TBIを有する患者由来の血清をプールし、等電点電気泳動(等電点pIによる分離)の後で疎水性フォーカシング(疎水性による分離)を用いた2Dゲル電気泳動(PF2D)を用いて発見した。これらの方法で分解された分離タンパク質を精製し、常用的手順を用いた質量分析法により配列決定した(そのアミノ酸配列を判定した)。
(特異的なTBIバイオマーカー候補に対するタンパク質に対する自己抗体の検出)
サンドイッチ免疫測定法で、血清サンプル中の特異的なTBIバイオマーカータンパク質候補に対するタンパク質の自己抗体を検出した。血清は、Tween20界面活性剤を添加した1.5%ウシ血清アルブミン(BSA)含有リン酸緩衝化生理食塩水(PBSブロッキングバッファー)で1:20に希釈した。10種類の特異的ヒトTBI抗原タンパク質に対して発生した捕捉モノクローナル抗体をPBS中で用いて、96ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。抗体でコーティングしたウェルを洗浄してブロッキングバッファーでインキュベートした後、希釈血清でインキュベートした。図3は、特異的モノクローナル抗体および抗ヒトIgM検出抗体を用いて、血清より捕捉したヒトタンパク質に対して検出した自己抗体反応性の上昇を示す。(MSD読み取りバッファーおよびQuickplex120発光リーダーを用いた電気化学発光検出)。検出した自己抗体は抗ハプトグロビン、抗カリン−7、および抗GFAPなどの既知の自己抗体TBIバイオマーカーを含む。
以下に示すサンドイッチ免疫測定法で、血清サンプル中のTBIタンパク質バイオマーカーに対して特異的なタンパク質のシトルリン化レベルを検出した。血清は、Tween20界面活性剤を添加した1.5%ウシ血清アルブミン(BSA)含有リン酸緩衝化生理食塩水(PBSブロッキングバッファー)で1:20に希釈した。10種類の特異的ヒトTBI抗原タンパク質に対して発生した捕捉モノクローナル抗体をPBS中で用いて、96ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。抗体でコーティングしたウェルを洗浄してブロッキングバッファーでインキュベートした後、希釈血清でインキュベートした。図4は、コホートに基づき、捕捉したヒトタンパク質の平均シトルリン化特異的抗体反応性を用いて、免疫捕捉されたタンパク質において検出される(MSD読み取りバッファーおよびQuickplex120発光リーダーを用いた電気化学発光検出)、検討した10種類のタンパク質について検出されたシトルリン化アミノ酸の増加を示す。
以下に示すサンドイッチ免疫測定法で、血清サンプル中のTBIタンパク質バイオマーカーに対して特異的なタンパク質のシトルリン化レベルを検出した。血清は、Tween20界面活性剤を添加した1.5%ウシ血清アルブミン(BSA)含有リン酸緩衝化生理食塩水(PBSブロッキングバッファー)で1:20に希釈した。10種類の特異的ヒトTBI抗原タンパク質に対して発生した捕捉モノクローナル抗体をPBS中で用いて、96ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。抗体でコーティングしたウェルを洗浄してブロッキングバッファーでインキュベートした後、希釈血清でインキュベートした。図5は、捕捉したヒトタンパク質のシトルリン化特異的抗体反応性を用いて、免疫捕捉されたタンパク質において検出される(MSD読み取りバッファーおよびQuickplex120発光リーダーを用いた電気化学発光検出)、検討した10種類のタンパク質について検出されたシトルリン化アミノ酸の平均増加を示す。
前述の記載より、多様な使用法および条件に適用するために、本願に記載の本発明に変法および修飾を行ってもよいことが明らかとなるであろう。そのような実施形態も以下の請求項の範囲内にある。
Claims (70)
- 対象における神経損傷または脳損傷を示す、タンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーを検出する方法であって、前記方法が、1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーが、前記対象から採取した生体サンプル中に存在するか否かタンパク質検出測定法を用いることにより検出することを含み、前記1つ以上のタンパク質バイオマーカーが表1のタンパク質番号1〜81から選択される前記方法。
- 請求項1の前記方法であって、1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーが、生体サンプル中に存在するか否か検出する前記のステップが:
a)前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーと特異的に結合する1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントと前記生体サンプルを接触させ、且つ前記の1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントの前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーとの結合を検出することにより、前記の1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの存在を検出すること;または
b)質量分析法を用いて、前記の1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの存在を検出することを含む前記方法。 - 対象における神経損傷または脳損傷を診断する方法であって、前記方法が:
タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーと特異的に結合する1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントに前記対象から採取した生体サンプルを接触させることにより、前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーが前記サンプル中に存在するか否かを検出すること;
対照サンプル中の同じタンパク質、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーと比較して、前記生体サンプル中に存在する前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベルを測定すること;および
前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの測定されたレベルが、前記対象のサンプルにおいて前記対照レベルと比較して増加または減少している場合に前記対象における神経損傷または脳損傷を診断することを含み;
前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)脳由来神経栄養因子(BDNF)、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)、細胞内接着分子5(ICAM5)、シヌクレインβ(SNCB)、メタロチオネイン3(MT3)、ニューログラニン(NRGN)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)およびアルドラーゼC(ALDOC)から選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記方法。 - 請求項3の前記方法であって、前記対照レベルが(i)神経損傷または脳損傷のない対象における、前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベル;(ii)より重篤性が高いかまたは重度の形態の神経損傷または脳損傷を有する対象における、前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベル;または(iii)より重篤性が低いかまたは軽度の形態の神経損傷または脳損傷を有する対象における、前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベルのうち1つ以上である前記方法。
- 対象において神経損傷または脳損傷に対する治療法または治療レジメンが有効であるか否か判定する方法であって、前記方法が:
(i)神経損傷または脳損傷に対する治療法または治療レジメンの開始に先立つ第1の時点で前記対象から採取したサンプルにおいて、タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの量またはレベルを測定すること;
(ii)前記第1の時点に続き且つ前記対象が前記治療法または治療レジメンを受けた後の第2の時点で前記対象から採取したサンプルにおいて、前記タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカーまたはこれに由来するペプチドバイオマーカーの量またはレベルを測定すること;および
(iii)前記タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの測定したレベルが、前記第2の時点において、前記第1の時点で測定した前記タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベルと比較して減少するかまたは正常レベルに向かう場合に前記治療法または治療レジメンが有効であると判定することを含み;
前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記方法。 - 対象における神経損傷または脳損傷を示す自己抗体を検出する方法であって、前記方法が:
タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーに前記患者から採取した生体サンプルを接触させること;および
前記サンプルにおける前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの、1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントとの特異的結合を検出することを含み;
前記の結合の検出が、前記対象における前記1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーに対する1つ以上の自己抗体の存在を示し;
前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記方法。 - 対象において神経損傷または脳損傷に対する治療法または治療レジメンが有効であるか否か判定する方法であって、前記方法が:
(i)神経損傷または脳損傷に対する治療法または治療レジメンの開始に先立つ第1の時点で前記対象から採取したサンプルにおいて、タンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーと特異的に結合する1つ以上の自己抗体の量またはレベルを測定すること;
(ii)前記第1の時点に続き且つ前記対象が前記治療法または治療レジメンを受けた後の第2の時点で前記対象から採取したサンプル中の前記1つ以上の自己抗体の量またはレベルを測定すること;および
(iii)前記1つ以上の自己抗体の測定したレベルが前記第2の時点において前記第1の時点で測定した前記自己抗体のレベルと比較して減少するかまたは正常レベルに向かう場合に前記治療法または治療レジメンが有効であると判定することを含み:
前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記方法。 - 請求項1〜7のうちいずれか1つの前記方法であって、前記神経損傷または脳損傷が脳震盪である前記方法。
- 請求項1〜7のうちいずれか1つの前記方法であって、前記神経損傷または脳損傷が外傷性脳損傷(TBI)である前記方法。
- 請求項9の前記方法であって、前記TBIが軽度TBI(mTBI)である前記方法。
- 請求項2〜10のうちいずれか1つの前記方法であって、前記のタンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカー、またはそのレベルが免疫測定法、免疫ブロッティング法、免疫沈降測定法、免疫染色法、定量測定法、免疫蛍光測定法、または化学発光測定法によって検出または測定される前記方法。
- 請求項2〜10のうちいずれか1つの前記方法であって、タンパク質バイオマーカーパネルの前記の1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカー、またはそのレベルが免疫測定法またはチップ測定法によって検出または測定される前記方法。
- 請求項12の前記方法であって、前記免疫測定法が前記のタンパク質バイオマーカーパネルの1つ以上のタンパク質バイオマーカーと特異的に結合する1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントを用いる酵素結合免疫測定法(ELISA)である前記方法。
- 請求項13の前記方法であって、前記ELISAがメソスケールディスカバリー電気化学発光測定法(MSD−ELISA)である前記方法。
- 固形基板および前記基板に固定された複数の結合物質を含む組成物であって、前記結合物質のそれぞれが前記基板上の異なる、インデックス作成可能な位置に固定され且つ前記結合物質がタンパク質バイオマーカーパネルの複数のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーと特異的に結合し;
前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記方法。 - 請求項15の前記組成物であって、前記結合物質が検出可能な部分によって標識され、任意に前記の検出可能な部分が発光物質、化学発光物質、放射性同位元素、比色物質、および酵素基質物質からなる群から選択される前記組成物。
- 請求項16の前記組成物であって、前記結合物質が1つ以上の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む前記組成物。
- キットであって:
外傷性脳損傷を有することが疑われるかまたはこれを有するリスクが高いヒト患者から採取された生体サンプルに含有される、タンパク質バイオマーカーパネルの複数のバイオマーカーまたはこれに由来するペプチドバイオマーカーと特異的に結合することの可能な複数のバイオマーカー結合物質であって、前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記結合物質;および
前記結合物質と前記1つ以上のタンパク質またはそのペプチドとの結合を示すことの可能な検出試薬または検出装置を含む前記キット。 - 請求項2〜14のうちいずれか1つの前記方法、請求項15〜17のうちいずれか1つの前記組成物、または請求項18の前記キットであって、前記タンパク質バイオマーカーパネルが(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項2〜14のうちいずれか1つの前記方法、請求項15〜17のうちいずれか1つの前記組成物、または請求項18の前記キットであって、前記タンパク質バイオマーカーパネルが(B)からの1つ以上のタンパク質バイオマーカーを含まない前記方法、組成物またはキット。
- 請求項19または20の前記方法、組成物またはキットであって、(A)表1のタンパク質番号1〜81に由来する前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが:
(i)1つ以上の細胞接着タンパク質、1つ以上の細胞シグナリングタンパク質、1つの細胞毒性タンパク質、1つの凝固タンパク質、1つ以上の細胞骨格タンパク質、1つの細胞外基質タンパク質、1つの遺伝子発現媒介タンパク質、1つ以上の遺伝子調節タンパク質、1つ以上の炎症タンパク質、1つの微小管輸送タンパク質、1つ以上の脂質結合タンパク質、1つ以上の代謝酵素、1つ以上の代謝タンパク質、1つのタンパク質結合タンパク質、1つ以上のタンパク質分解タンパク質、1つ以上のシグナリングタンパク質、1つの構造タンパク質、1つ以上のシナプスタンパク質、およびその組み合わせから選択される少なくとも1つのタンパク質バイオマーカー;
(ii)星状細胞にみられる1つのタンパク質、血液中にみられる1つ以上のタンパク質、血液、心臓および肝組織にみられる1つ以上のタンパク質、脳組織にみられる1つ以上のタンパク質、心組織にみられる1つのタンパク質、上皮組織にみられる1つのタンパク質、介在ニューロンにみられる1つのタンパク質、神経上皮細胞にみられる1つのタンパク質、ニューロンにみられる1つ以上のタンパク質、皮膚組織にみられる1つのタンパク質、1つ以上のユビキタスタンパク質、およびその組み合わせから選択される、哺乳類細胞または組織にみられる少なくとも1つのタンパク質バイオマーカー;
(iii)1つ以上のアポトーシスタンパク質、1つ以上の炎症タンパク質、1つ以上の先天免疫タンパク質、1つ以上の膜修復タンパク質、1つ以上の代謝タンパク質、1つ以上の壊死タンパク質、1つ以上の神経変性タンパク質、1つ以上の神経形成タンパク質、1つ以上のシナプス形成タンパク質、1つ以上の血管修復タンパク質、およびその組み合わせから選択される脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカー;または
(iv)(i)、(ii)、および(iii)の組み合わせを含む前記方法、組成物またはキット。 - 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号6、12、16、25、32、38、45、47、51、72、79、および49からなる群から選択される1つ以上の細胞接着タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号2、23、35、56、75、76、77、および80からなる群から選択される1つ以上の細胞シグナリングタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、細胞毒性タンパク質番号48を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、凝固タンパク質番号43を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号57、58、59、および60からなる群から選択される1つ以上の細胞骨格タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、細胞外基質タンパク質番号37を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、遺伝子発現媒介タンパク質番号31を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号7、15、44、46、53、54、61、63、74、78、および81からなる群から選択される1つ以上の遺伝子調節タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号26、27、28、29、30、68、69、70、および36からなる群から選択される1つ以上の炎症タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、微小管輸送タンパク質番号13を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号5を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号8、9、10、および34からなる群から選択される1つ以上の脂質結合タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号4、11、14、21、39、40、41、および50からなる群から選択される1つ以上の代謝酵素を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号62および73から選択される1つ以上の代謝タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、タンパク質結合タンパク質番号42を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号3、22、24、33、52、55、65、66、および67からなる群から選択される1つ以上のタンパク質分解タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号64および70から選択される1つ以上のシグナリングタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、構造タンパク質番号1を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号17、18、19、および20からなる群から選択される1つ以上のシナプスタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、星状細胞にみられるタンパク質番号49を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号8、9、10、26、27、28、29、30、34、および81からなる群から選択される血液中にみられる1つ以上のタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号14および15から選択される血液、心臓および肝組織にみられる1つ以上のタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、脳組織にみられるタンパク質番号48を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、心組織にみられるタンパク質番号64を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、上皮組織にみられるタンパク質番号72を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号22、24、および25からなる群から選択されるタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、介在ニューロンにみられるタンパク質番号13を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、神経上皮細胞にみられるタンパク質番号45を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号74、35、12、17、18、19、71、51、77、7、31、32、38、および16からなる群から選択されるニューロンにみられる1つ以上のタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1の、皮膚組織にみられるタンパク質番号20を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが、表1のタンパク質番号1、2、3、4、6、11、23、33、36、37、39、40、41、42、43、44、46、47、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、65、66、67、68、69、70、73、75、76、78、79、および80からなる群から選択される1つ以上のユビキタスタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号22および33から選択される1つ以上のアポトーシスタンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号3、8、9、21、34、36、43、57、65、66、67、68、69、および70からなる群から選択される1つ以上の炎症タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号27、28、29および30からなる群から選択される1つ以上の先天免疫タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号2および41から選択される1つ以上の膜修復タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号11、14、15、37、39、40、48、50、73、75、および78からなる群から選択される1つ以上の代謝タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号24、49および52からなる群から選択される1つ以上の壊死タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号4、10および25からなる群から選択される1つ以上の神経変性タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号44、53、54、61、62、63、71、74、77、80、および81からなる群から選択される1つ以上の神経形成タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号6、7、12、13、16、17、18、19、20、23、35、38、45、47、51、55、58、59、60、および76からなる群から選択される1つ以上のシナプス形成タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが表1のタンパク質番号26、31、64および79からなる群から選択される1つ以上の血管修復タンパク質を含む、脳修復プロセスにおいて役割を有する少なくとも1つのタンパク質バイオマーカーを含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが(i)細胞接着タンパク質、細胞シグナリングタンパク質、細胞毒性タンパク質、凝固タンパク質、細胞骨格タンパク質、細胞外基質タンパク質、遺伝子発現媒介タンパク質、遺伝子調節タンパク質、炎症タンパク質、微小管輸送タンパク質、脂質結合タンパク質、代謝酵素、代謝タンパク質、タンパク質結合タンパク質、タンパク質分解タンパク質、シグナリングタンパク質、構造タンパク質、およびシナプスタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが(ii)星状細胞にみられるタンパク質、血液中にみられるタンパク質、血液、心臓および肝組織にみられるタンパク質、脳組織にみられるタンパク質、心組織にみられるタンパク質、上皮組織にみられるタンパク質、介在ニューロンにみられるタンパク質、神経上皮細胞にみられるタンパク質、ニューロンにみられるタンパク質、皮膚組織にみられるタンパク質、およびユビキタスタンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、(A)、前記タンパク質バイオマーカーのサブセットが(iii)アポトーシスタンパク質、炎症タンパク質、先天免疫タンパク質、膜修復タンパク質、代謝タンパク質、壊死タンパク質、神経変性タンパク質、神経形成タンパク質、シナプス形成タンパク質、および血管修復タンパク質を含む前記方法、組成物またはキット。
- TBI後てんかん発作、TBI後抑鬱、TBI後不安、TBI後の外傷後ストレス障害(PTSD)、TBI後睡眠障害、TBI後の頭痛、TBI後慢性疼痛、TBI後動眼神経欠損、TBI後注意および認知欠損、および/またはTBI後平衡および歩行障害の方法治療であって、前記方法が:
タンパク質バイオマーカーパネルの複数のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーが患者から採取した生体サンプル中に存在するか否か検出すること;
対照サンプル中の同じタンパク質、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベルと比較して、前記生体サンプル中に存在する前記の1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーのレベルを測定すること;
前記対象のサンプルにおいて前記の1つ以上のタンパク質バイオマーカー、またはこれに由来するペプチドバイオマーカーの測定されたレベルが、前記対照レベルと比較して増加または減少する場合にTBI後てんかん発作、TBI後抑鬱、TBI後不安、TBI後の外傷後ストレス障害(PTSD)、TBI後睡眠障害、TBI後の頭痛、TBI後慢性疼痛、TBI後動眼神経欠損、TBI後注意および認知欠損、および/またはTBI後平衡および歩行障害について1つ以上の時点において前記患者のリスクを層化すること;および
前記患者の前記リスク層化が高い場合に、前記患者に有効量の治療法または薬剤を施用することを含む前記方法。 - 請求項66の前記方法であって、前記タンパク質バイオマーカーパネルが:
(A)表1のタンパク質番号1〜81から選択される1つ以上、2つ以上、3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、または10以上のタンパク質バイオマーカーのサブセット;および、
任意に、(B)BDNF、GFAP、ICAM5、SNCB、MT3、NRGN、NSE、およびALDOCから選択される1つ以上のタンパク質バイオマーカーからなる群から選択される複数のバイオマーカーを含む前記方法。 - 請求項21〜67のうちいずれか1つの方法、組成物、またはキットであって、前記生体サンプルが血液、血清、血漿、脳脊髄液(CSF)、唾液、尿、喀痰、分泌液、涙液、または組織から選択される前記方法、組成物、またはキット。
- 請求項21の前記方法、組成物またはキットであって、前記タンパク質パネルのタンパク質バイオマーカーに由来するペプチドが翻訳後修飾されたタンパク質である前記方法、組成物、またはキット。
- 請求項69の前記方法、組成物またはキットであって、前記の翻訳後修飾されたタンパク質がシトルリン化タンパク質である前記方法、組成物、またはキット。
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