JP2021503467A - 免疫プロテアソーム阻害剤 - Google Patents

免疫プロテアソーム阻害剤 Download PDF

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Abstract

免疫プロテアソーム（ＬＭＰ２及びＬＭＰ７など）阻害剤である、式（Ｉ）の化合物などの化合物又はその薬剤として許容される塩が本明細書に提供される。本明細書に記載される化合物は、免疫プロテアソームの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用であり得る。また、このような化合物を含有する医薬組成物及びこのような化合物を調製するためのプロセスも本明細書に提供される。

Description

（任意の優先権出願に対する参照による援用）
２０１７年１１月１６日出願の米国仮出願第６２／５８７，３７５号を含む、外国又は国内の優先権主張が、例えば、本願と共に出願された出願データシート又は要求において特定された任意の及び全ての出願が３７ ＣＦＲ １．５７及び規則４．１８及び２０．６．の下で参照により本明細書に援用される。
真核生物では、タンパク質分解は、破壊の標的となるタンパク質が７６アミノ酸ポリペプチドユビキチンにライゲーションされるユビキチン経路を通して介在される。次いで、ユビキチン化タンパク質は、その３つの主要なタンパク質分解活性の作用を通してタンパク質を短いペプチドに切断する多触媒性プロテアーゼである２６Ｓプロテアソームの基質として機能する。プロテアソーム介在性の分解は、主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）クラスＩとの関係における抗原提示、アポトーシス及び細胞生存率、抗原プロセシング、ＮＦ−ＫＢ活性化、並びに炎症促進性シグナルの伝達などの多くのプロセスにおいて重要な役割を果たす。
２０Ｓプロテアソームは、４個の積み重ねられた七員環に配列された、α及びβ型として分類される２８サブユニットからなる７００ｋＤａの円筒形多触媒性プロテアーゼ複合体である。酵母及び他の真核生物では、７つの異なるサブユニットが外側環を形成し、７つの異なるサブユニットは内側環を含む。αサブユニットは、１９Ｓ及び１１Ｓ調節複合体の結合部位、並びに２つのサブユニット環によって形成される内側タンパク質分解チャンバの物理的障壁として機能する。したがって、インビボでは、プロテアソームは２６Ｓ粒子として存在すると考えられる。インビボ実験によって、２０Ｓ形態のプロテアソームの阻害を、２６Ｓプロテアソームの阻害と容易に相関させ得ることが示された。
遍在的に発現する構成型プロテアソームに加えて、免疫細胞並びに／又はＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αなどの炎症性サイトカインに曝露された細胞に見出すことができる別の複合体である免疫プロテアソームが存在する。免疫プロテアソームは、そのサブユニット組成において構成型プロテアソームとは異なる。免疫プロテアソームは、その構成型プロテアソームにおけるカウンターパート（それぞれβ５ｃ、β１ｃ、及びβ２ｃ）に取って代わるキモトリプシン様（β５ｉ／ＬＭＰ７）、カスパーゼ様（β１ｉ／ＬＭＰ２）、及びトリプシン様（β２ｉ）プロテアーゼ活性を有するサブユニットを含有する。３つのＩＦＮ−γ誘導性サブユニットが全て存在する場合、プロテアソームは、「免疫プロテアソーム」と呼ばれる。したがって、真核細胞は、様々な比で２つの形態のプロテアソームを保有し得る。免疫プロテアソームは、抗原ペプチドレパートリーの生成、並びにＭＨＣクラスＩ拘束性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の形成において重要な役割を果たす（Ｂａｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｕｂｄｏｍｉｎａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｏｐｅ ｆｒｏｍ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｃｈｏｒｉｏｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １７３：３９２５−３９３４（２００４）；Ｍｏｅｂｉｕｓ，Ｊ．，Ｍ．ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ
４０：３４３９−３４４９を参照）。
免疫プロテアソーム機能は、ＭＨＣクラスＩの提示にのみ限定されるものではなく、血
液悪性腫瘍、炎症、及び自己免疫疾患を含む多数の病理学的障害にも関与している。多発性骨髄腫及び他の疾患において認可されている市販のプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブは、構成的型及び免疫プロテアソームの両方を無差別に標的とするように思われる。この特異性の欠如は、これら剤の副作用の一部を部分的に説明することができる。しかしながら、これら免疫プロテアソームの治療有効性（抗リンパ腫及び抗骨髄腫の有効性など）を不変のまま維持し、同時に、免疫プロテアソームを選択的に標的とすることによって治療指数を増大させることが可能であり得る。したがって、免疫プロテアソームを選択的に阻害する阻害剤が関心対象となる。
ＬＭＰ７／β５ｉは、免疫プロテアソームの必須サブユニットである。このサブユニットは、炎症性サイトカインの産生を調節し、免疫細胞は、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープの産生におけるその役割を超えて機能する。小分子ＬＭＰ７阻害剤であるＰＲ−９５７は、ヒト及びマウスのＴｈ１／１７分化の両方（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．２００９．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ７ ｂｌｏｃｋｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ １５：７８１−７８７；Ｋａｌｉｍ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ７ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｈ１ ａｎｄ Ｔｈ１７ ｂｕｔ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９：４１８２−４２９３を参照）並びにＢ細胞のエフェクター機能及び炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＬ−２３）の産生（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ ｂｙ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８５：６３４−６４１を参照）を強力に遮断することが示されている。加えて、ＰＲ−９５７によるＬＭＰ７阻害は、いくつかの前臨床的自己免疫疾患モデルにおいて治療効果をもたらすことが実証されている。例えば、ＰＲ−９５７は、炎症及び骨侵食の顕著な低減を含む、マウスコラーゲン誘導関節炎における疾患の活動性を著しく阻害することが示された（Ｍｕｃｈａｍｕｅｌ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．２００９．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ７ ｂｌｏｃｋｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ １５：７８１−７８７を参照）。また、ＰＲ−９５７は、ＭＲＬ／ｌｐｒループスモデルにおいて血漿細胞数及び抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベルを減少させ、疾患の進行を阻止した。（Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｌｕｐｕｓ ｖｉａ ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ
ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６４：４９３−５０３を参照）。加えて、ＰＲ−９５７は、マウスＤＳＳ誘導大腸炎モデルにおいて炎症及び組織破壊を低減した（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ ｂｙ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８５：６３４−６４１を参照）。また、ＰＲ−９５７は、自己抗体駆動性橋本甲状腺炎モデルにおいて有効であることが示されている（Ｎａｇａｙａｍａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｉｅｓ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｆｏｒ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ｂｕｔ
ｎｏｔ ｆｏｒ Ｇｒａｖｅｓ’ ｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：２６８−２７３を参照）。加えて、ＬＭＰ７ノックアウトマウスは、ＩＢＤモデルにおいて疾患から保護される（Ｂａｓｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ｃｏｌｉｔｉｓ ｂｙ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８５：６３４−６４１；Ｋａｌｉｍ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ７ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｈ１ ａｎｄ Ｔｈ１７ ｂｕｔ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８９：４１８２−４２９３；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ｐａｒｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｂｙ ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｏｒ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ７ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｇｕｔ ５９：８９６−９０６を参照）。加えて、選択的阻害剤ＰＲ−９２４によるＬＭＰ７の阻害は、従来の及び新規の以前の治療に対して抵抗性を有するものを含む、多発性骨髄腫細胞株及び初代患者腫瘍細胞の成長を阻害することが示されている（Ｓｉｎｇｈ，Ａ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．２０１１．ＰＲ−９２４，ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ Ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ−７，Ｂｌｏｃｋｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ｂｏｔｈ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ
Ｖｉｖｏ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１１ Ｊａｎｕａｒｙ；１５２（２）：１５５−１６３を参照）。
更なる免疫プロテアソームサブユニットＬＭＰ２／β１ｉは、抗原プロセシングに対する寄与に加えて、抗ウイルス性及び先天性の免疫応答を調節することが示されている（Ｈｅｎｓｌｅｙ，Ｓ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．２０１０．Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ２ ｉｎ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｈｕｍｏｒａｌ ａｎｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １８４：４１１５−４１２２を参照）。ＬＭＰ２／β１ｉを優先的に標的とする小分子阻害剤ＩＳＰＩ−００１は、骨髄腫患者から単離された末梢血単核球（peripheral blood mononuclear cells、ＰＢＭＣ）のインビトロ増殖を阻害した（Ｋｕｈｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．２００９．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ
ｓｔｒａｔｅｇｙ ａｇａｉｎｓｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｌｏｏｄ １１３：４６６７−４６７６を参照）。ＬＭＰ２／β１ｉを選択的に標的とする更なる小分子阻害剤ＵＫ−１０１は、インビトロにおいて前立腺ＰＣ−３細胞株のアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍の成長を著しく抑制した（Ｗｅｈｅｎｋｅｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ＬＭＰ２ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ＰＣ−３ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １０７：５３−６２を参照）。
国際公開第２０１６／０５０３５８（Ａ１）号は、自己免疫疾患又は血液悪性腫瘍の治療に使用され得るボロン酸誘導体であるＬＭＰ７阻害剤を開示している。
国際公開第２０１５／１９５９５０（Ａ１）号は、ＬＭＰ７阻害剤、及びこれら阻害剤
を使用して様々な疾患を治療する方法を開示している。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021503467
及び／又はその薬剤として許容される塩［式中、
Ｙは、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２、又は式
Figure 2021503467
の基であり得；
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり得、当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの当該アルキルは、場合により置換されており；
Ｒ’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり得；
各Ｒ１は、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり得；
各Ｒ２は、独立して、式（ａ）又は（ｂ）：
Figure 2021503467
の基であり得、
各Ｘは、独立して、−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−アリ
ール−、−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル−、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクレニル−、−シクロアルキル−アリール−、−ヘテロシクリル−アルキル−、−ヘテロシクリル−シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−アリール−、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−、−ヘテロシクリル−ヘテロシクレニル−、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−シクロアルキル−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロシクリル−、−Ｏ−ヘテロシクレニル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクレニル−、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル−、−Ｏ−アルキル−アリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクレニル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクリル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アリール−アリール−、又は
Figure 2021503467
（式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各例は、場合により置換されていてよく、
示されている環窒素原子を有する環Ａは、図示されているとおりベンゾ縮合している、場合により置換されている５〜６員のヘテロシクリルであり、当該ベンゾ縮合している環Ａは、場合により置換されている）であり得；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり得；
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、若しくは場合により置換されているヘテロアリールであり得；
Ｒ７は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、若しくは場合により置換されているヘテロアリールであり得るか；又は
Ｒ６及びＲ７は、これらが結合して示されている窒素原子と共に、場合により置換されているヘテロシクリル若しくは場合により置換されているヘテロシクレニルを形成し得；
Ｈｅｔは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり得；
各Ｒは、独立して、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり得る）；
Ｒｂ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、
又は場合により置換されているヘテロシクリルであり得、
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素若しくは場合により置換されているアルキルであり得るか；又は
Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して示されているホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する環状ボロン酸エステルを形成し得；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１であり得る］。
また、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
また、本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、患者におけるＬＭＰ２及び／又はＬＭＰ７の阻害によって治療可能である疾患（自己免疫疾患、炎症性疾患、及び／又は血液障害など）を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物（又は本明細書に記載されるその実施形態のいずれか）及び／又はその薬剤として許容される塩を、当該疾患を治療する必要がある患者に投与することを含む方法を提供する。
定義：
別途記載のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本願で使用される全ての未定義の技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、その実態の１つ以上を指す。例えば、化合物は、別途記載のない限り、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書で互換可能に使用され得る。
用語「約」は、本明細書において、大体、ほぼ、大まかに、又はおよそを意味するように使用される。用語「約」を数値範囲と共に使用するとき、記載される数値の上及び下に境界を拡大することによってその範囲を修正する。一般に、用語「約」は、本明細書において、指定の値の上及び下に５％の分散で数値を修正するために使用される。
「患者」は、ヒト及び動物の両方を含む。「患者」及び「対象」は、本明細書において互換可能に使用される。
「哺乳類」は、ヒト及び他の哺乳類動物を意味する。
式（Ｉ）中の「Ｘ」は左から右に読み取られ、右側の結合点は、式（ａ）及び（ｂ）のアルケニル部分に、すなわち、式（ａ）中の
Figure 2021503467
「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に１〜２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内に約１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。「所望により置換されているアルキル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の置換基であって、各置換基が、独立して、ハロ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクレニル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＳＦ５、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから選択される置換基によって所望により置換されていてもよいアルキル基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に２〜６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内の２〜６個の炭素原子を意味する。「所望により置換されているアルケニル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の置換基であって、各置換基が、独立して、ハロ、所望により置換されているアリール、場合により置換されているシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、及び−Ｓ（アルキル）から選択される置換基によって場合により置換され得るアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ
−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデセニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、鎖内に２〜１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に２〜４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってよい鎖内の２〜６個の炭素原子を意味する。「場合により置換されているアルキニル」は、同一であっても異なっていてもよい１個以上（例えば、１個又は２個）の置換基であって、各置換基が、独立して、アリール及びシクロアルキルから選択される置換基によって場合により置換され得るアルキニル基を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、及び３−メチルブチニルが挙げられる。
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。「場合により置換されているアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で場合により置換され得るアリール基を意味する。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、環原子のうちの１つ以上が、単独で又は組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含有する。「場合により置換されているヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」によって場合により置換され得るヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの語幹の前の接頭辞、アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。また、「ヘテロアリール」は、上に定義したようにアリールに縮合した、上に定義されたヘテロアリールも含み得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、「ヘテロアリール」は、環が芳香族であるならば、オキソ（＝Ｏ）基も環の一部である上記のようなヘテロアリール環を含む。例えば、
Figure 2021503467
 は、ヘテロアリール基である。
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが既に記載されたとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、５〜７個の環原子を含有する。「場合により置換されているシクロアルキル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で場合により置換され得るシクロアルキル基を意味する。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の環原子を含有する。「場合により置換されているシクロアルケニル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」で場合により置換され得るシクロアルケニル基を意味する。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素で置換された、上に定義されたアルキルラジカルを意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などの様々なハロゲンで置換されたものを含む。アルキルがフルオロのみで置換されているとき、本出願ではフルオロアルキルと呼ぶことがある。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが既に記載されたとおりであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、様々な基が既に記載されたとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、及びプロパノイルが挙げられる。
「アリール」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイル及び１−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールオキシ」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「シクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル基が既に記載されたとおりであるシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なシクロアルキルオキシ基の非限定的な例としては、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール基が既に記載されたとおりであるヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。好適なヘテロアリールオキシ基の非限定的な例としては、ピリジルオキシ及びチオフェニルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリル基が本明細書に記載のとおりであるヘテロシクリル−Ｏ−基を意味する。好適なヘテロシクリルオキシ基の非限定的な例としては、ピペラジニルオキシ及びモルホリニルオキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
「アルキルチオ」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ及びエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アリールチオ」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル基が既に記載されたとおりであるアラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル基が既に記載されたとおりであるアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルホニル」は、アリール基が既に記載されたとおりであるアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
「環系置換基」は、例えば、環系における利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル）に結合している置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５（アリールの場合）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキル−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びアラルキルから選択される）から選択される。また、「環系置換基」は、２つの隣接する炭素原子における２つの利用可能な水素を同時に置換する（各炭素に対して１つのＨ、縮合環を形成）か、又は環系における単一の炭素原子における２つの利用可能な水素を置換する（すなわち、スピロ環又はオキソ（＝Ｏ）基）、単一の部分も意味し得る。前者の例、すなわち、隣接する炭素原子における２つの水素を置換する部分の例は、例えば
Figure 2021503467
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
後者の例、すなわち、単一の炭素原子における２つの水素を置換する部分（すなわち、スピロ環）は、
Figure 2021503467
 である。
「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わせて、環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄である、３〜１０個の環原子、好ましくは４〜７個の環原子、又は５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。環系中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、４〜６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹の前の接頭辞、アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在していてもよく、ヘテロシクリルの一部である。「場合により置換されているヘテロシクリル」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の「環系置換基」によって場合により置換され得るヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。また、「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが同一の環炭素原子における２つの利用可能な水素に置き換わっている、上記のようなヘテロシクリル環を含む。
「ヘテロシクレニル」は、単独で又は組み合わせて、環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、又は硫黄原子であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有する、３〜１０個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む非芳香族単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）環系を意味する。環系中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、５〜６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹の前の接頭辞、アザ、オキサ、又はチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。「場合により置換されているヘテロシクレニル」は、場合により１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、又は４つ）の環系置換基によって置換され得るヘテロシクレニル基を意味し、ここで、「環系置換基」は、上に定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。また、「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが同一の環炭素原子における２つの利用可能な水素に置き換わっている、上記のようなヘテロシクレニル環を含む。
本明細書に記載されるヘテロ原子含有環系では、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子にヒドロキシル基が存在しないことに加えて、別のヘテロ原子に隣接する炭素にＮ基もＳ基も存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
Figure 2021503467
には、２及び５の記号のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
特に規定のない限り、例えば、部分：
Figure 2021503467
などの互変異性型は等価であるとみなされることにも留意すべきである。
本明細書で使用するとき、構造
Figure 2021503467
は、二重結合における基の配置が、例えば、Ｅ又はＺのいずれでもあり得ることを示す。したがって、例えば、
Figure 2021503467
は、
Figure 2021503467
と同じ意味を有する。
用語「置換されている」は、既存の状況下における指定された原子の正常な原子価は超えず、置換の結果安定な化合物が得られるならば、指定された原子における１つ以上の水素が、指定の基からの選択肢で置換されていることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせの結果安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度までの単離、及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分にロバストである化合物を意味する。
用語「場合により置換されている」は、指定された基、ラジカル、又は部分による所望による置換（すなわち、置換されていないか又は置換されていること）を意味する。所望による置換基のリストが明示的に提供されないとき、様々な用語（「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」など）の定義に提供される所望による置換基が使用されることになる。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
「有効量」又は「治療有効量」は、上記の疾患を阻害し、ひいては、所望の治療、寛解、阻害、及び／又は予防効果をもたらすのに有効な、本明細書に記載される化合物又は組成物の量を記載することを意味する。
別途記載のない限り、実施形態の番号の参照は、実施形態の全ての下位区分を指す。したがって、例えば、「実施形態１２」の参照は、実施形態１２に加えて実施形態９Ａ〜９Ｊも参照する。しかしながら、この構成は、実施形態内の下位区分には適用されない。したがって、例えば、実施形態９Ｇにおける「実施形態９」の参照は、別段の指定がない限り、「実施形態９」のみを参照するものであり、実施形態９及び９Ａ〜Ｉを参照するものではない。
実施形態
本出願の実施形態の例としては、以下が挙げられる。
実施形態１
式（Ｉ）：
Figure 2021503467
の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩［式中、
Ｙは、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２、又は式
Figure 2021503467
の基であり；
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル
の当該アルキルは、場合により置換されており；
Ｒ’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、式（ａ）又は（ｂ）：
Figure 2021503467
の基であり、
各Ｘは、独立して、−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−アリール−、−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル−、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクレニル−、−シクロアルキル−アリール−、−ヘテロシクリル−アルキル−、−ヘテロシクリル−シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−アリール−、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−、−ヘテロシクリル−ヘテロシクレニル−、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−シクロアルキル−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロシクリル−、−Ｏ−ヘテロシクレニル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクレニル−、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル−、−Ｏ−アルキル−アリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクレニル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクリル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アリール−アリール−、又は
Figure 2021503467
（式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各例は、場合により置換されており、
示されている環窒素原子を有する環Ａは、図示されているとおりベンゾ縮合している、場合により置換されている５〜６員のヘテロシクリルであり、当該ベンゾ縮合している環Ａは、場合により置換されている）であり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ６は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、若しくは場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、若しくは場合により置換されているヘテロアリールであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、これらが結合して示されている窒素原子と共に、場合により置換されているヘテロシクリル若しくは場合により置換されているヘテロシクレニルを形成し；
Ｈｅｔは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ又は場合により置換されているアルキルである）、
Ｒｂ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素若しくは場合により置換されているアルキルであるか；又は
Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して示されているホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する環状ボロン酸エステルを形成し、
ｍ及びｎは、独立して、０又は１である）。
実施形態２
式（Ｉ’）：
Figure 2021503467
の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩［式中、
Ｙは、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２、又は式
Figure 2021503467
の基であり；
Ａ１は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、当該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、当該アルキル及び当該−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの当該「アルキル」部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ’は、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ又はアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、式（ａ）又は（ｂ）：
Figure 2021503467
の基であり、
各Ｘは、独立して、−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アリール−、又は
Figure 2021503467
であり、当該アルキル−アリール−及び−アルキル−Ｏ−アリールのそれぞれの「アリール」部分は、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びシアノから選択される１〜
２個の置換基で場合により独立して置換されており；
示されている環窒素原子を有する環Ａは、図示されているとおりベンゾ縮合している５〜６員のヘテロシクリルであり；
Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、若しくはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、ハロ及びアルコキシから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているアルキル；ヘテロシクリル；若しくはアリールであるか；又は
Ｒ６及びＲ７は、これらが結合して示されている窒素原子と共に、アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；
Ｈｅｔは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びシアノから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであるり；
Ｒｂ１は、アリール又はヘテロアリールで場合により置換されているアルキルであり、当該アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素であり；
ｍ及びｎは、独立して、０又は１である］。
実施形態３
Ｙが、
Figure 2021503467
である、実施形態１又は２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
実施形態４
Ｙが、ＯＲ２である、実施形態１又は２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
実施形態５
Ｙが、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２である、実施形態１又は２に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
実施形態６
ｍ及びｎが、それぞれ０である、実施形態３に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
実施形態７
ｍ及びｎが、それぞれ１である、実施形態３に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩。
実施形態８
ｍが０であり、ｎが１である、実施形態３に記載の化合物及び／又はその薬剤として許
容される塩。
実施形態９
Ａ１が、Ｈである、実施形態６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０
Ａ１が、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている、実施形態７又は８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ａ
Ａ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されているアルキルである、実施形態１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｂ
Ａ１が、１〜３個のハロ置換基で場合により置換されているアルキルである、実施形態１０Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｃ
Ａ１の当該場合により置換されているアルキルが、−ＣＨ２ＣＦ３である、実施形態１０Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｄ
当該Ａ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているアリールである、実施形態１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｅ
Ａ１の当該アリールが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである、実施形態１０Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｆ
Ａ１の当該アリールが２，５−ジクロロフェニルである、実施形態１０Ｅに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｇ
当該Ａ１が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールである、実施形態１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｈ
Ａ１の当該ヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている４〜６員の単環式ヘテロアリールである、実施形態１０Ｇに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｉ
Ａ１の当該ヘテロアリールが、２−ピラジニルである、実施形態１０Ｈに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１０Ｊ
Ａ１の当該ヘテロアリールが、多環式（例えば、二環式、三環式）ヘテロアリールである、実施形態１０Ｇに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１１
Ｒ２が、式（ａ）の基である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１２
Ｒ２が、式（ｂ）の基である、実施形態１〜１０のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３
各Ｘが、独立して、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−、−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｏ−アルキル−アリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−シクロアルキル−アリール−、−ヘテロシクリル−アリール−、−アリール−アリール−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクレニル−、又は
Figure 2021503467
であり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各例が、場合により置換されており、当該ベンゾ縮合している環Ａが、場合により置換されている、実施形態１及び３〜１２のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ａ
Ｘが、−アルキル−Ｏ−アリールであり、当該−アルキル−Ｏ−アリールの当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されており、−アルキル−Ｏ−アリールの当該−アリール−が２つの隣接する置換基を有する場合、当該置換基は、これらが結合し
ている炭素原子と共に、場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリールを形成する、実施形態２又は１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｂ
Ｘの当該−アルキル−Ｏ−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−フェニル−、
Figure 2021503467
であり、Ｘの各フェニルが、場合により置換されている、実施形態１３Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｃ
各Ｘの各フェニルが、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている、実施形態１３Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｄ
Ｘが、−アルキル−アリール−であり、当該−アルキル−アリール−の当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｅ
Ｘの当該−アルキル−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−フェニル−である、実施形態１３Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｆ
Ｘが、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｇ
Ｘの当該−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−フェニル−である、実施形態１３Ｆに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｈ
Ｘが、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−であり、当該アルキル及びヘテロアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｉ
Ｘの当該−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ピリジルであり、当該ピリジルが、場合により置換されている、実施形態１３Ｈに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｊ
当該−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ピリジル−が、
Figure 2021503467
である、実施形態１３Ｈに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｋ
Ｘが、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されており、Ｒが、水素又はアルキルである、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｌ
当該−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒ）−フェニルであり、当該フェニルが、場合により置換されており、Ｒが、水素又はアルキルである、実施形態１３Ｋに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｍ
当該−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒ）−フェニル−が、
Figure 2021503467
であり、当該フェニルが、場合により置換されている、実施形態１３Ｌに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｎ
Ｘが、−Ｏ−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｏ
当該−Ｏ−アルキル−アリール−が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり、当該フェニルが、場合により置換されている、実施形態１３Ｎに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｐ
Ｘが、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許
容される塩。
実施形態１３Ｑ
当該−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−が、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり、当該フェニルが、場合により置換されている、実施形態１３Ｐに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｒ
当該−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）１−２−フェニルが、
Figure 2021503467
であり、当該フェニルが、場合により置換されている、実施形態１３Ｑに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｓ
Ｘが、−シクロアルキル−アリール−であり、当該シクロアルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されており、当該−アリール−が、場合により置換されている−フェニル−である、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｔ
当該シクロアルキル−アリール−が、−シクロプロピル−フェニル−又は−シクロペンチル−フェニル−である、実施形態１３Ｓに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｕ
当該シクロペンチル−フェニル−が、
Figure 2021503467
である、実施形態１３Ｔに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｖ
Ｘが、−ヘテロシクリル−アリール−であり、当該ヘテロシクリル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されており、当該場合により置換されているアリールが、場合により置換されているフェニルである、実施形態１２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｗ
当該−ヘテロシクリル−アリール−が、
Figure 2021503467
である、実施形態１３Ｗに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｘ
Ｘが、−アリール−アリール−であり、当該アリールが、場合により置換されている、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｙ
当該−アリール−アリール−が、
Figure 2021503467
である、実施形態１３Ｘに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｚ
当該−アルキル−ヘテロシクレニル−が、−（ＣＨ２）１−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル−である、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｚ１
当該−（ＣＨ２）１−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル−が、構造：
Figure 2021503467
を有する、実施形態１３Ｚに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１３Ｚ２
当該
Figure 2021503467
である、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１４
Ｘが、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−アリール−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されており、各アリールが、独立して、場合により置換されているフェニルであり；当該−アルキル−Ｏ−フェニル−、−アルキル−フェニル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−フェニル−のそれぞれの当該−アルキル−Ｏ−、−アルキル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル部分、及び当該
Figure 2021503467
が、フェニル環において互いに対して１，３位に存在する；すなわち、Ｒ２が、それぞれ、
Figure 2021503467
によって表される、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１５
Ｘが、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−アリール−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されており、アリールが、独立して、場合により置換されているフェニルであり、当該−アルキル−Ｏ−フェニル−、−アルキル−フェニル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−フェニル−のそれぞれの当該−アルキル−Ｏ−、−アルキル−、又は−アルキル−Ｏ−ア
ルキル部分、及び当該
Figure 2021503467
が、フェニル環において互いに対して１，３位に存在する；すなわち、Ｒ２が、それぞれ、
Figure 2021503467
によって表される、実施形態１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１６
Ｘが、−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態４、１１〜１２、１３Ｄ、及び１４〜１５のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１６Ａ
当該−アルキル−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり、当該フェニルが、場合により置換されている、実施形態１６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１６Ｂ
当該−（ＣＨ２）１−２−フェニル−基の当該フェニルが、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている、実施形態１６Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１７
Ｘが、−アルキル−アリール−であり、当該アルキル及びアリールのそれぞれが、場合により置換されている、実施形態５、１１〜１２、１３Ｄ、及び１４〜１５のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１７Ａ
当該−アルキル−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−フェニル−である、実施形態１７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１８
Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−である、実施形態１〜１１、１３、１４、及び１６のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１９
Ｒ６が、水素、アルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ７
が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロシクリルである、実施形態１〜１１、１３、１４及び１６〜１８のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１９Ａ
Ｒ６が、水素、アルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ７が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり、当該アリールが、フェニルであり、当該ヘテロシクリルが、５〜６員の単環式環である、実施形態１９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１９Ｂ
Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はテトラヒドロピラニルであり、Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、フェニル、又はテトラヒドロピラニルである、実施形態１９Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２０
Ｒ６及びＲ７が、これらが結合して示されている窒素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているヘテロシクリルを形成する、実施形態１〜１１、１３、１４、及び１６〜１８のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２０Ａ
当該場合により置換されているヘテロシクリルが、モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、３，３−ジメチルモルホリニル、アゼチジニル、アゼチジン−１−イル、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、４−メチルピペラジン−１−イル、−ピペラジニル−オキセタニル、
Figure 2021503467
である、実施形態２０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２１
当該Ｈｅｔが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリール環である、実施形態１〜９、１０、１２、１３、１５、及び１６〜１７のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２１Ａ
当該Ｈｅｔの当該５〜１０員のヘテロアリール環が、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、又はベンゾ縮合している５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、それぞれ当該ヘ
テロアリール環が、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、実施形態２１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２１Ｂ
当該ヘテロアリールが、ピリジニル、フルオロピリジニル、メトキシピリミジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル、ピラジン−Ｎ−オキシド−２−イル、トリアゾリル、又はベンズイミダゾリルである、実施形態２１Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２１Ｃ
当該ヘテロアリールが、２−ピリジニル、３−フルオロピリジン−２−イル、３−メトキシピリジン−２−イル、５−シアノピリジニ−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル、４−ピリミジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル、又は１，２，４−トリアゾール−１−イルである、実施形態２１Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２
Ｒｂ１が、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているアルキルであり、当該アルキルが、場合により、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、及びヘテロアリールから選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒｂ１の当該場合により置換されているアルキルの当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニル置換基の各例が、場合により、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態１〜２１のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２Ａ
当該場合により置換されているアルキルが、式−（ＣＨ２）１−２−Ｒ”［式中、Ｒ”は、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリールである］の置換アルキルであり、Ｒｂ１の当該アルキルの当該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニル置換基のそれぞれが、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、実施形態２２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２Ｂ
Ｒ”の当該−Ｏ−アリール置換基が、−Ｏ−フェニルであり、Ｒ”の当該アリール置換基が、フェニルであり、当該フェニルが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、Ｒ”の当該ヘテロアリール置換基が、チオフェニル、ベンゾフラニル、又はベンズイミダゾリルであり、Ｒ”の当該ヘテロシクリル置換基が、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロインドリルであり、Ｒ”の当該−Ｎ（Ｒ）−アリール置換基が、−Ｎ（アルキル）フェニルであり、Ｒ”の当該シクロアルケニル置換基が、シクロペンテニルであり、Ｒ”
の当該シクロアルキル置換基が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、実施形態２２Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２Ｃ
Ｒｂ１が、場合により置換されているアリールであり、当該アリールが、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである、実施形態２２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２Ｄ
Ｒｂ１が、−アリール又はヘテロアリールで場合により置換されているアルキルであり、当該アリールが、フェニルであり、当該ヘテロアリールが、５〜６員の単環式ヘテロアリール環又はベンゾ縮合している５〜６員の単環式ヘテロアリール環（すなわち、これによって、ベンゼン環と二環式環を形成する）であり、当該アリール及びヘテロアリールのそれぞれが、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、実施形態２２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２Ｅ
Ｒｂ１が、非置換アルキルであり、当該非置換アルキルが、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、実施形態２２Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２２Ｆ
当該Ｒｂ１が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−（ジメチルフェニル）、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、−ＣＨ２−フェニル−Ｃｌ、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−フェニルである、実施形態２２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２３
Ｒｂ２及びＲｂ３が、Ｈであるか、又はこれらが結合して示されているホウ素原子と共にＲｂ２及びＲｂ３によって形成される当該環状ボロン酸エステルが、
Figure 2021503467
から選択される、実施形態１〜２２のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２４
実施形態３、６、９、及び１１〜２３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、当該化合物が、
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（２，４−ジメチルフェ
ニル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（２−（７−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；及び
（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
（Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピルボロン酸；
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；及び
（Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブチルボロン酸；
これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２５
実施形態３、７、１０、１３Ｄ、１４、１８、１９、２２Ａ〜Ｂ、２２Ｄ、２２Ｆ、及び２３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、当該化合物が、
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；及び
（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２６
実施形態４、１１〜１２、１３Ｄ、１４〜１８、１９Ａ〜１９Ｂ、２０、２２Ａ〜２２Ｂ、２２Ｄ、２２Ｆ、及び２３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、当該化合物が、
（Ｒ）−（１−（（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−４−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピラジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（イソプロピル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（１Ｒ）−１−（（（３−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル（エチル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジイソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−５−（ヒドロキシメチル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（３，３−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル
）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（（１Ｒ）−１−（（（３−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（３，３−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネト
キシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；及び
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２７
実施形態５、１１〜１２、１３Ｄ、１４〜１６、１７Ａ、１８〜１８、１９Ａ〜１９Ｂ、２１、２２Ａ〜２２Ｂ、２２Ｄ、２２Ｆ、及び２３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、当該化合物が、
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸；及び
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８
特定の実施形態の組み合わせが、本明細書において更に想到される。
例えば、式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｙは、−ＯＲ２であり（実施形態４）、Ｒ２は、式（ａ）の基であり（実施形態１１）、Ｘは、−アルキル−アリール−であり（実施
形態１６）、当該−アルキル−アリール−は、−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり（実施形態１７〜１７Ａ）、Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり（実施形態１８）、Ｒｂ１は、場合により置換されているフェニルで置換されている−（ＣＨ２）１−２であり（実施形態２２Ａ〜２２Ｂ）、その結果、式（Ｉ）の化合物は式Ｉ（ａ）の化合物
Figure 2021503467
又はその薬剤として許容される塩になる［式中、ｙは、１又は２であり、ｗは、０、１、２、又は３であり（実施形態２２Ｂ）、Ｒｂ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、又はアルコキシであり（実施形態２２Ｂ）、ｑは０又は１であり、Ｒｘ１は、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルである（実施形態１６Ｂ））。
実施形態２８Ａ
式Ｉ（ａ）中、Ｒｂ２及びＲｂ３がそれぞれ水素である、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｂ
式Ｉ（ａ）中、Ｒ６及びＲ７のそれぞれがアルキルである、実施形態２８又は２８Ａに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｃ
式Ｉ（ａ）中、当該Ｒ６及びＲ７アルキルのそれぞれがエチルである、実施形態２８Ｂに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｄ
式Ｉ（ａ）中、Ｒ６がアルキルであり、Ｒ７が、場合により置換されているヘテロシクリルである、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｅ
式Ｉ（ａ）中、当該Ｒ６アルキルがエチルであり、Ｒ７の当該場合により置換されているヘテロシクリルがモルホリニルである、実施形態２８Ｄに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｆ
式Ｉ（ａ）の化合物が、Ｅ異性体である、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｇ
式Ｉ（ａ）の化合物が、Ｚ異性体である、実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２８Ｈ
実施形態２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、式Ｉ（ａ）の化合物が、
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；及び
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２９
Ｙが、−ＯＲ２であり（実施形態４）、Ｒ２が、式（ｂ）の基であり（実施形態１２）、Ｘが、−アルキル−アリール−であり（実施形態１６）、当該−アルキル−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり（実施形態１７〜１７Ａ）、Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−であり（実施形態１８）、Ｒｂ１が、場合により置換されているフェニルで置換されている−（ＣＨ２）１−２であり（実施形態２２Ａ〜２２１Ｂ）、その結果、式（Ｉ）の化合物が式Ｉ（ｂ）の化合物になる、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤として許容される塩：
Figure 2021503467
式Ｉ（ｂ）中、Ｈｅｔは、アリール又はヘテロアリールであり、ｙは、１又は２であり、ｗは、０、１、２、又は３であり（実施形態２２Ｂ）、Ｒｂ４は、アルキル、ハロ、ハ
ロアルキル、又はアルコキシであり（実施形態２２Ｂ）、ｑは０又は１であり、Ｒｘ１は、シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルである（実施形態１６Ｂ））。
実施形態２９Ａ
式Ｉ（ｂ）中、Ｒｂ２及びＲｂ３がそれぞれ水素である、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２９Ｂ
式Ｉ（ｂ）中、Ｈｅｔがピリミジニル又はトリアゾリルである、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２９Ｃ
式Ｉ（ｂ）の化合物が、Ｅ異性体である、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２９Ｄ
式Ｉ（ｂ）の化合物が、Ｚ異性体である、実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態２９Ｅ
実施形態２９に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩であって、式Ｉ（ａ）の化合物が、
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；及び
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
実施形態１〜２９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態３０
対象における高分子量多機能プロテアーゼ２（Large Multifunctional Protease 2、ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（Large Multifunctional Protease 7、ＬＭＰ７）を阻害する方法であって、当該阻害を必要としている当該対象に、治療有効量の実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を投与することを含む方法。
実施形態３１
自己免疫障害、炎症性疾患、及び血液障害から選択される疾患の治療を必要としている対象におけるこのような疾患の治療方法であって、治療有効量の実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を当該対象に投与することを含む方法。
実施形態３２
当該疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジス
トロフィー（Duchene muscular dystrophy、ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（Becker muscular dystrophy、ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（idiopathic inflammatory myopathies、ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオ
パチー（immune-mediated necrotizing myopathies、ＩＭＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、慢性肝炎症、アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease、ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬ
Ｓ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態３１に記載の方法。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、及び（Ｉ（ｂ））の化合物は、塩を形成することができる。本明細書における式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、及び（Ｉ（ｂ））の化合物の参照は、特に指示がない限り、これらの塩の参照を含むと理解される。本明細書で使用するとき、用語「塩」は、無機及び／又は有機酸と形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。加えて、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物が、ピリジン又はイミダゾールなどであるがこれらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるがこれらに限定されない酸性部分とを両方含有するとき、双極性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用するときの「塩」という用語内に含まれる。薬剤として許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、及び（Ｉ（ｂ））の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものなどの溶媒中又は水性溶媒中において、それぞれ式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、及び（Ｉ（ｂ））の化合物をある量、例えば、等量の酸又は塩基と反応させ、続いて、凍結乾燥させることによって形成され得る。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などが挙げられる。追加の例示的な酸は、一般的に、基本的な医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに好適であると考えられるものであり、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２） Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７） ６６（１） １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）によって論じられている。これらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭
化物、及びヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などの剤で四級化されてもよい。
このような酸塩及び塩基塩は全て、薬剤として許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基塩は、対応する化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物）の遊離形態と等価であるとみなされる。
本明細書に記載される化合物は、不斉又はキラル中心を含んでいることがあり、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物）、並びにラセミ混合物を含むその混合物の全ての立体異性型が、記載される化合物の一部を形成することが意図される。加えて、全ての幾何異性体及び位置異性体が、本明細書に記載される化合物に含まれる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス及びトランス型の両方、並びに混合物が包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶析などの当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。また、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、式（Ｉ）の一部とみなされる。
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物）は、異なる互変異性型で存在し得、このような形態が全て包含されることも可能である。また、例えば、本明細書に記載される化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態が含まれる。
本明細書に記載される化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物、及びエステルのものを含む）、例えば、鏡像異性型（不斉炭素の不在下でさえも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含む、様々な置換基における不斉炭素に起因して存在し得るものは、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）と同様に、本明細書に記載される化合物内であると想到される。（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の化合物に二重結合又は縮合環が組み込まれている場合、シス及びトランス型の両方、並びに混合物）が包含される。本明細書に記載される化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、例えばラセミ化合物として、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。キラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されているＳ又はＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本明細書に記載される化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
１つ以上の原子が自然界で通常みられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて本明細書に列挙されるものと同一である本明細書に記載される化合物の同位体標識された化合物も包含される。本明細書に記載される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２３Ｉが挙げられる。
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製の容易性及び検出能のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が特に好ましい。式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ（ａ））、又は（Ｉ（ｂ））の特定の同位体標識化合物は、医学撮像目的に有用であり得る。例えば、１１Ｃ又は１８Ｆのようなポジトロン放出同位体で標識されたものは、陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography、ＰＥＴ）に適用するのに有用であり得、１２３Ｉのようなガンマ線放出同位体で標識されたものは、単一光子放射断層撮影法（Single Photon Emission Computed Tomography、ＳＰＥＣＴ）に適用するのに有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましい場合がある。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得るため、いくつかの状況において好ましい場合がある。加えて、エピマー化が生じる部位での同位体置換は、エピマー化プロセスを減速又は低減し、それによって、より長い期間にわたって化合物のより活性の高い又は有効な形態を保持し得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物、特に、より長い半減期（ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有するものは、一般に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることにより、本明細書において以下のスキーム及び／又は実施例に開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。
以下のスキーム１は、Ｙが
Figure 2021503467
であり、
Ａ１、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、及びＨｅｔが、本明細書に提供され、Ｒ２が、式（ｃ）［式中、ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ１はＨであり、Ｘは−アルキル−アリール−（より具体的には−（ＣＨ２）２−フェニル−）である］の基である、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示す。市販されている式１の化合物は、３つの工程シーケンスを経て、式４の化合物を与える。式４の化合物を式５のカルボン酸とアミドカップリングさせ、その後、エステル加水分解することにより、式７の化合物が生じる。式８又は式９のいずれかの化合物と縮合させて、式１０又は１１を有する化合物を与える。式１２のアミノボラートとアミドカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。ボロン酸エステルを脱保護することにより、Ｒｂ２及びＲｂ
３がＨである式（Ｉ）のボロン酸化合物が得られる。
Figure 2021503467
以下のスキーム２は、Ｙが
Figure 2021503467
であり、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、及びＨｅｔが、本明細書に提供され、ｍが０であり、ｎが０であり、Ａ１がＨであり、Ｘが−アルキル−Ｏ−アリール−（より具体的には−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル−）である、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示す。市販されている式１３の化合物を３−クロロプロパン酸（１４）又はオキセタン−２−オン（１５）のいずれかと反応させて、式１６の化合物を与える。式８又は式９のいずれかの化合物と縮合させて、式１７又は１８を有する化合物を与える。式１２のアミノボラートとアミドカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。ボロン酸エステルを脱保護することにより、対応するボロン酸アナログ（式中、Ｒｂ２及びＲｂ３は、Ｈである）が得られる。
Figure 2021503467
以下のスキーム３は、ＹがＯＲ２であり、Ｒ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、及びＨｅｔが、本明細書に提供され、ｍが０であり、ｎが０であり、Ａ１がＨであり、Ｘが−アルキル−アリール−（より具体的には−（ＣＨ２）２−フェニル−）である、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示す。式１９の化合物を式８又は式９のいずれかの化合物と縮合反応させて、式２０又は２１を有する化合物を与える。アルコールと、ニトロフェニルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾール、又はジスクシンイミジルカーボネートなどの式２２の化合物（式中、ＬＧは脱離基である）とを反応させることにより、式２３又は２４の化合物が生成される。脱離基（ＬＧ）を式１２のアミノボラートで置換することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。ボロン酸エステルを脱保護することにより、対応するボロン酸アナログ（式中、Ｒｂ２及びＲｂ３は、Ｈである）が得られる。
Figure 2021503467
Figure 2021503467
スキーム４は、ＹがＯＲ２であり、Ｒ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１
、及びＨｅｔが、「発明の概要」において定義したとおりであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ａ１がＨであり、Ｘが−アルキル−アリール−（より具体的には−（ＣＨ２）２−フェニル−）である、式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成手順を示す。式２５の化合物を式２６の対応するアルデヒドに変換し、次いで、式８又は式９のいずれかの化合物と縮合反応させて、式２７又は２８を有する化合物を与える。Ｂｏｃ基を脱保護し、その後、トリフソゲンなどの式２２の化合物と反応させて、式３１又は３２の化合物を生成する。式３１及び３２の化合物を式１２のアミノボラートとカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。ボロン酸エステルを脱保護することにより、Ｒｂ２及びＲｂ３がＨである式（Ｉ）の対応するボロン酸アナログが得られる。
有用性
免疫プロテアソーム（例えば、ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７）が、様々な免疫反応の調節、並びに免疫プロテアソームを含有する組織におけるＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７の選択的発現において重要であるというエビデンスに鑑みて、ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７の阻害剤を、自己免疫疾患の治療に使用することができる。自己免疫疾患は、宿主の健康な臓器及び組織に対する免疫系の不適切な反応を特徴とする。ＬＭＰ−２及び／又はＬＭＰ−７阻害剤で治療され得る自己免疫疾患の例としては、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、乾癬、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病など）が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患の別の例は、シェーグレン症候群（Sjogren's Syndrome、ＳＳ）であり、これは、外分泌腺におけるリンパ球の浸潤及び巣状滞留を特徴とする。シェーグレン患者の唾液腺においてＬＭＰ７が著しく上方調節されることが示されている（Ｅｇｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，２００６．Ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ｂｅｔａ５ｉ（ＬＭＰ７） ｉｎ Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ５４：１５０１−８を参照）。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤によるＳＳ患者の治療は、疾患の症状を軽減することができる。自己免疫疾患に加えて、組織／臓器移植拒絶反応は、宿主の体内に導入される治療用の細胞を免疫系が攻撃したときに生じる。同種移植から生じる移植片対宿主病（Graft versus host disease、ＧＶＨＤ）は、ドナー組織由来の免疫細胞が宿
主の組織を攻撃したときに生じる。したがって、ＧＶＨＤは、免疫プロテアソーム阻害剤による治療について可能性のある別の用途である。
自己免疫疾患に加えて、免疫プロテアソーム阻害剤は、慢性又は急性炎症が組織損傷又は機能喪失を引き起こしたときの状況において使用することができる。プロテアソーム阻害剤は、抗炎症活性を有することが示されている（Ｅｌｌｉｏｔ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａ ｎｅｗ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｒａｔｅｇｙ．２００３，Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．８１：２３５−２４５を参照）。免疫プロテアソーム阻害剤による治療が有用であり得る炎症性疾患の例としては、炎症に関連する病態（線維症、感染症、及び虚血など）と共に、急性病態（例えば、気管支炎、結膜炎、膵炎）及び慢性病態（例えば、慢性胆嚢炎、肝炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、ベーチェット病、乾癬、及び関節炎）が挙げられる。ベーチェット病（Behcet’s disease、ＢＤ）は、未知の病因の慢性、再発性、炎症性の多臓器疾患である。口
腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病変、並びに眼及び関節の病変が、この疾患の最も頻繁な特徴である。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤は、口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病変、並びに眼及び関節の病変のうちの１つ以上を治療するために使用することができる。
免疫プロテアソームの上方調節は、血管細胞アポトーシスをもたらす可能性がある心臓血管炎症に応答して検出されており（Ｚａｎｇ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｅｓｉｏｎ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆ
ｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２９：１２１３−１２１９を参照）したがって、心臓血管疾患における有用性を提供する。また、免疫プロテアソームの上方調節は、慢性活動性肝炎、肝硬変、及び脂肪性肝炎を有する患者の肝臓生検においても検出されており（Ｆｒｅｎｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ Ｍａｌｌｏｒｙ−Ｄｅｎｋ ｂｏｄｙ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．２０１１，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ９０：２５２−２５６を参照）、したがって、慢性肝炎症の治療における有用性を提供する。組織損傷を特徴とする別の慢性炎症性病態は、脳内の常在マクロファージであるミクログリアが刺激されて様々な炎症促進性サイトカインを放出するアルツハイマー病（Alzheimer’s Disease、ＡＤ）である。ＡＤ患者由来の脳組織では、認知症の症状を示さない対照高齢者と比較して、免疫プロテアソームの発現の増加が見出されている（Ｍｉｓｈｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｎｄ ＬＭＰ２ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ａｇｅｄ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｒａｉｎｓ．２００６．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ
Ａｇｉｎｇ ２７：５４−６６を参照）。加えて、封入体筋炎及び筋原線維ミオパシーは、タンパク質の蓄積及び免疫プロテアソーム発現の増加を示す筋肉疾患である（Ｆｅｒｒｅｒ ｅｔ ａｌ．２００４．Ｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ａｎｄ
ｌｏｃａｌ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｙｏｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｍｙｏｐａｔｈｙ ａｎｄ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｍｙｏｓｉｔｉｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．６３：４８４−４９８を参照）。したがって、免疫プロテアソーム阻害剤によるＡＤ患者又は他の神経変性病態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、及びタン
パク質凝集体の蓄積に応答して慢性炎症から生じるハンチントン病）の治療は、更なる潜在的有用性を構成する。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、進行性の筋肉変性及び衰弱を特徴とする遺伝性疾患である。当該疾患は、骨格筋及び心筋の両方において原形質膜の細胞質面全体に見出されるタンパク質であるジストロフィンの欠乏につながるＤＭＤ遺伝子の変異によって引き起こされる。当該疾患のはるかに軽度の対立形質であるベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）は、ジストロフィンタンパク質の量の減少又はサイズの変化によって引き起こされる。この疾患も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
特発性炎症性ミオパチー（ＩＩＭ）は、筋力低下及び筋肉における特異的炎症性浸潤を特徴とする筋肉疾患である。この疾患は、多発性筋炎、散発性封入体筋炎（sporadic inclusion body myositis、ｓＩＢＭ）、皮膚筋炎（dermatomyositis、ＤＭ）、及び免疫介
在性壊死ミオパチー（ＩＭＮＭ）として分類することができる。この疾患も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
また、免疫プロテアソームの標的阻害は、従来の薬物及び非特異的プロテアソーム阻害剤に対する耐性を克服する、多発性骨髄腫のモデルに対する強力なストラテジーである。したがって、多発性骨髄腫も、本明細書に開示される免疫プロテアソーム阻害剤によって治療され得る。
試験
本明細書に記載される化合物の免疫プロテアソーム阻害活性は、以下の生物学的実施例に記載されるインビトロアッセイを使用して試験することができる。これらアッセイのいずれかによる免疫プロテアソーム阻害活性の判定は、他のアッセイのいずれか又は全てに
よって免疫プロテアソーム阻害活性の判定が得られない場合であったとしても、本開示の範囲内で免疫プロテアソーム阻害活性であるとみなされる。化合物免疫プロテアソーム結合複合体の滞留時間は、以下の生物学的実施例５及び６を使用して試験することができる。免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する本明細書に記載される化合物の能力は、以下の生物学的実施例４〜６に記載されるアッセイによって判定することができる。
いかなる特定の機構理論にも束縛されるものではないが、本明細書に記載される化合物が免疫プロテアソームのシステインと可逆的共有結合を形成したとき、システインのスルフヒドリル基及び式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、式（ａ）又は（ｂ）の基である（式（Ｉ）を参照））のＹ基における炭素−炭素二重結合の一部を形成する炭素原子が、本明細書に定義される可逆的、すなわち、不安定な共有結合を形成することができると考えられ、例えば、ＬＭＰ７のＣｙｓ４８は、式（Ｉ）の化合物中の式（ａ）又は（ｂ）の基における炭素−炭素二重結合の電子不足炭素原子を攻撃して、チオール付加物を形成する（例えば、システインとのマイケル反応）。
更に、免疫プロテアソームの全てのサブユニットは、不安定な共有結合を通してボロン酸／ボロン酸エステルと相互作用し得る触媒的トレオニン残基を含有する（例えば、Ｒｅｅｍ Ｓｍｏｕｍ ｅｔａ ａｌ．，「Ｂｏｒｏｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１２，１１２，４１５６−４２２０を参照）。いくつかの実施形態では、オレフィンの電子不足炭素原子は、シアノ基に結合している炭素に対して、及び本明細書に記載される化合物中の電子求引性−Ｘ１ＮＲ６Ｒ７又はＨｅｔ部分に対して遠位である。したがって、シアノ、第２の電子求引基、及び本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）においてそれらが結合しているオレフィン部分の組み合わせは、オレフィンの反応性を増加させて、ＬＭＰ７における活性部位システイン残基とチオール付加体を形成することができる。
本明細書に記載される化合物は、いくつかの異なる方法で免疫プロテアソームと結合することができる。（システイン−ＳＨ基及びトレオニン−ＯＨ基に関して）上で論じた不安定な共有結合に加えて、これらは、免疫プロテアソームと（例えば、ファンデルワールス結合、水素結合、疎水性結合、親水性結合、及び／又は静電荷結合を介して）非共有結合を形成することもでき、当該非共有結合は、免疫プロテアソームのキナーゼ活性を少なくとも部分的に阻害するのに十分である。
本明細書に開示されるように、ＬＭＰ７に関して、本明細書に記載される化合物と免疫プロテアソームとの間の不安定な共有結合のうちの１つは、化合物がＬＭＰ７と前述の非共有結合を有する部位又はその近傍において、化合物中の上記のオレフィンとＬＭＰ７のシステイン４８のチオール（スルフヒドリル）残基との間で生じるものである。
したがって、免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する本明細書に記載される化合物は、システイン介在共有結合（ＬＭＰ７の場合）及びトレオニン介在共有結合（免疫プロテアソームの全てのサブユニットについて）並びに非共有結合の両方を有することができる。これは、非共有結合のみを介して免疫プロテアソームを阻害し、システイン介在性及び／又はトレオニン介在性共有結合を有しない非共有結合性可逆的阻害剤とは対照的である。
本明細書に開示されるいくつかの異なる方法で本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）が免疫プロテアソームと結合した結果、場合によっては、恒久的な不可逆的タンパク質付加物を形成しない不可逆的共有結合性阻害剤に匹敵する、遅い解離速度（off-rate）及び長い作用持続時間を有する可逆的共有結合性阻害剤が生じる。不可逆
的共有結合性阻害剤と可逆的共有結合性阻害剤、特に本明細書に開示される化合物との間の差は、本明細書に開示されるアッセイを利用して確認することができる。
一般に、免疫プロテアソームと可逆的共有結合を形成する阻害剤、すなわち、本明細書に開示される化合物に関与する結合は、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが特定の配置であるときに安定であり、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが異なる配置であるときに破壊されやすく（いずれの場合も、生理学的条件下）、一方、不可逆的共有結合を形成する阻害剤との間の相互作用は、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットが異なる配置である場合でも、生理学的条件下で安定である。
可逆的共有結合は、多くの場合、システイン含有及び／又はトレオニン含有結合部位内に化合物の滞留時間に関連する固有の特性を付与する。この文脈において、滞留時間とは、様々な条件下での化合物−標的複合体の持続期間を指す（Ｃｏｐｅｌａｎｄ ＲＡ，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ ＤＬ，Ｍｅｅｋ ＴＤ．Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｌｅａｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７３０−７３９（２００６）を参照）。
本明細書に開示される可逆的共有結合性阻害剤における可逆的共有結合の存在により、免疫プロテアソーム／免疫プロテアソームサブユニットと共有結合を形成しない化合物と比較して、滞留時間を延長することができる。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、可逆的共有結合性阻害剤である本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、少なくとも約１時間の滞留時間を有し、滞留時間は、生化学的又は細胞環境における洗い流しアッセイを使用して測定され得る（以下の生物学的実施例４〜６を参照）。以下の生物学的実施例４〜６のいずれかによる本明細書に記載される化合物のシステイン残基とオレフィン結合との間（ＬＭＰ７の場合）、及びトレオニン残基とボロン酸／エステルとの間（全ての免疫プロテアソームサブユニットの場合）の共有結合の結合可逆性の判定は、一方又は他の方法で結合可逆性の判定が得られない場合であったとしても、本開示の範囲内で結合可逆性であるとみなされる。
投与及び医薬組成物
一般に、本明細書に記載される化合物は、同様の有用性を提供する剤について許容される投与モードのいずれかによって、治療有効量で投与される。本明細書に記載される化合物の治療有効量は、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）／日の範囲であってよく、これは単回又は複数回投与することができる。好適な投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。好適な投与量レベルは、約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は、約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５、又は約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与の場合、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対健康、利用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに他の要因などの多数の要因によって異なる。
一般に、本明細書に記載される化合物は、以下の経路：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内、又は坐剤による）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、又は局所（例えば、皮膚への塗布）投与のいずれか１つによって医薬組成物として投与される。好まし
い投与方法は、苦痛の程度に従って調節することができる、便利な日用量レジメンを使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
製剤の選択は、薬物投与のモード（例えば、経口投与については、腸溶性コーティング錠剤又は遅延放出錠剤を含む錠剤、丸剤、又はカプセル剤の形態の製剤、丸剤又はカプセル剤が好ましい）及び原薬の生物学的利用能などの様々な要因による。近年、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって生物学的利用能を高めることができるという原理に基づいて、特に、乏しい生物学的利用能を示す薬物のための医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに担持されている１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で薬物物質をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで、液体溶媒中に分散させて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の生産を記載している。
組成物は、一般に、少なくとも１つの製薬上許容できる賦形剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物）を含む。許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を支援し、化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般的に利用可能な任意の固体、液体、半固体、又はエアゾール組成物の場合、ガス状の賦形剤であってよい。
固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射液のために好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスは、本明細書に記載される化合物をエアゾール形態で分散させるために使用され得る。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の好適な医薬賦形剤及びその製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，第２０版，２０００年）に記載されている。
製剤中の化合物の濃度は、当業者によって使用される全範囲内で変更され得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）基準で、全製剤に基づいて、記載される化合物を約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の濃度で存在する。
薬物の組み合わせが、薬物単独よりも安全であるか又はより効果的である場合、本明細書に記載される化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾患又は病態の治療において、本明細書に記載される化合物を１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬剤は、一般に使用される経路によって及び量で、本明細書に記載される化合物と同時に又は逐次的に投与され得る。本明細書に記載される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用されるとき、このような他の薬物及び本明細書に記載される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本
明細書に記載される化合物及び１つ以上の他の薬物が異なる重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本明細書に記載される化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用されるときよりも低い用量で使用され得ることも想到される。
したがって、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含むこともできる。
合成実施例
実施例１
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
窒素雰囲気下で１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。この反応混合物に、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１６．２８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１５分間撹拌した。１５分後、無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）中１−ブロモ−３−（２−ブロモエチル）ベンゼン（５．７３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で１時間撹拌した後、室温（ｒｔ）で３時間撹拌した。移動相として酢酸エチル：ヘキサン（０．３：９．７）を使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中１→３％酢酸エチルを用いてフラッシュカラム精製により精製して、３．３ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモフェネチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジンを得た（収率４１．３８％）。
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモフェネチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。この反応混合物に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（６．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１５分間撹拌した。１５分後、ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。移動相として酢
酸エチル：ヘキサン（０．３：９．７）を使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルを用いてフラッシュカラム精製により精製して、１．９ｇの３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド（収率６６．８３％）を得た。
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（２−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル）エチル）ベンズアルデヒド（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１７ｍＬ）に溶解させた。これに、２Ｎ ＨＣ（１７ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。移動相として酢酸エチル：ヘキサン（２：８）を使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させて（５０ｍＬ×２）、１．７ｇの粗メチル（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ホルミルフェニル）ブタノエートを得、これを酸塩基処理を用いて精製した。粗生成物を希ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を廃棄し、重炭酸ナトリウムを用いて酸性層を塩基性化した。水性を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、蒸発させて、０．４ｇのメチル（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ホルミルフェニル）ブタノエート（収率３３．６５％）を得た。
室温で（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ホルミルフェニル）ブタノエート（２ｇ、９ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−カルボン酸（１．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得、これをＰＥ：ＥＡ（４：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタノエートを明黄色の固形物として得た（１．９ｇ、６５％）。
メチル（Ｓ）−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタノエート（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（２５：２５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２９０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応混合物からＴＨＦを蒸発させ、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を廃棄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタン酸（２．１ｇ、８５％）を得た。
（Ｓ）−４−（３−ホルミルフェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタン酸（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣ２Ｈ５ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノアセトアミド（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、グリシン（２８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を一晩還流させた。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：１）により精製して、（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタン酸を明黄色の固形物として得た（２００ｍｇ、６０％）。
室温で（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタン酸（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（１８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）ブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを明黄色の固形物として得た（１１５ｍｇ、３５％）。
Ｎ−（（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）ブタン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、次いで、イソブチルボロン酸（３０ｍｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を溶媒を除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（８ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０４．９［Ｍ＋２３］；５６４．９［Ｍ−１７］．
実施例２
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
室温で３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパン酸（４．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却し、次いで、２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝２０：１：０．０２）により精製して、３−（３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を白色の固形物として得た（１．５ｇ、１９％）。
メタノール（１０ｍＬ）中３−（３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノアセトアミド（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパン酸を無色のガム状物として得た（４２０ｍｇ、６８％）。
室温で３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパン酸（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（３６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノ−３−（３−（３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）アクリルアミドを黄色の固形物として得（２５０ｍｇ、粗）、これを更に精製することなく使用した。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノ−３−（３−（３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロポキシ）フェニル）アクリルアミド（２５０ｍｇ、粗）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヘキサン（１０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、続いて、イソブチルボロン酸（１２８ｍｇ、１．２６ｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸を白色の固形物として得た（２６ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ−１７］．
実施例３
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中３−ブロモベンズアルデヒド（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（７．８１ｇ、６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７３４ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下において８５℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却した。次いで、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、３−（３−ホルミルフェニル）プロパノエートを油状物として得た（０．８ｇ、２１％）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中エチル３−（３−ホルミルフェニル）プロパノエート（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１１０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ
）の混合物を室温で４時間撹拌した。濃縮し、水（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−ホルミルフェニル）プロパン酸をガム状物として得た（４１０ｍｇ、５５％）。
メタノール（１０ｍＬ）中３−（３−ホルミルフェニル）プロパン酸（３６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノアセトアミド（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパン酸を無色のガム状物として得た（４２０ｍｇ、６８％）。
室温で３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパン酸（２４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（２６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、標題化合物を黄色の固形物として得（２３０ｍｇ、粗）、これを分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノ−３−（３−（３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）フェニル）アクリルアミド（１００ｍｇ、２２％）を白色の固形物として得た。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノ−３−（３−（３−オキソ−３−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）フェニル）アクリルアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２．５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、続いて、イソブチルボロン酸（５３ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させて粗生成物を得、この粗生成物を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール：ＤＣＭ＝０→２０％）で更に精製して、（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸（１０ｍｇ、１３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ−１７］．
実施例４
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例１の手順を使用し、２，５−ジクロロ安息香酸で出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６３１．２［Ｍ−１７］．
実施例５
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−３−オキソプロパンニトリルで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１８．３［Ｍ−１７］．
実施例６
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
メタノール（３５ｍＬ）中３−（３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、実施例２に記載のとおり合成）、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（３４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９９０ｍｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパン酸を黄色の固形物として得た（６２０ｍｇ、８２％）。
室温で３−（３−（２−シアノ−２−ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパン酸（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、標題化合物を黄色の固形物として得（５００ｍｇ、粗）、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミドを白色の固形物として得た（１５０ｍｇ、２６％）。
３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメ
チルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させて粗生成物を得、この粗生成物を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール：ＤＣＭ＝０→２０％）で更に精製して、（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（６０ｍｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２４．０［Ｍ−１７］．
実施例７
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン−３−オキソプロパンニトリルで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６．４［Ｍ−１７］．
実施例８
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、（Ｒ）−２−（３−エチルフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ−１７］．
実施例９
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、３−モルホリノ−３−オキソプロパンニトリルで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０．３［Ｍ−１７］．
実施例１０
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、２−シアノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミドで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７４．１［Ｍ−１７］．
実施例１１
（Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンで出発して、標題
化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０．１［Ｍ−１７］．
実施例１２
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、２−シアノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミドで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２．３［Ｍ−１７］．
実施例１３
（Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブチルボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、（Ｒ）−３，３−ジメチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタン−１−アミンで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６．２［Ｍ−１７］．
実施例１４
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
実施例２の手順を使用し、（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンで出発し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６．１［Ｍ−１７］．
実施例１５
（Ｒ）−（１−（（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
０℃でイソフタルアルデヒド（７．０ｇ、５２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（７８９．７５ｍｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ（水溶液、５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％→１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドを黄色の油状物として得た（２．６ｇ、３６．５７％）。
エタノール（１５ｍＬ）中３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３２９．４４ｍｇ、
２．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．８３ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中０％→１００％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、２−シアノ−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを黄色の油状物として得た（５００ｍｇ、７３．９７％）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３３８．９４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で２−シアノ−３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８５．７１ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、得られた反応物を次の使用前に０℃で２時間撹拌した。
前の工程からの反応溶液を、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミン（６８８．０６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２９．８３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを白色の固形物として得た（３８０ｍｇ、３３．３３％）。
３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（２０９．２１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール：ＤＣＭ＝０→１０％）により更に精製して、（Ｒ）−（１−（（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（５０ｍｇ、１８．１８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ−１７］．
実施例１６
（Ｒ）−（１−（（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
実施例１５の手順を使用し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−シアノアセトアミドで出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ−１７］．
実施例１７
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
実施例１５の手順を使用し、３−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（以下の手順に示されるように一段階で調製することができる）で出発して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１７．７［Ｍ−１７］．
３−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒドの合成：無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液、８．０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃まで冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中２−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（２：３）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒドを無色の油状物として得た（５８０ｍｇ、７７．７５％）。
実施例１８
（Ｒ）−（１−（３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
８ｍＬの封管に、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（０．４ｍＬ）、３−クロロプロパン酸（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム（６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．２０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を水浴で２５℃まで冷却した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で２に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝１００：１、６０分間以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１：１まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、５ｍｇ（１７％）の３−（２−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬの封管に、３−（２−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（０．２５ｍＬ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノアセトアミド（１３．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（３６．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝９９：１、１００分間以内にＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝１：９９まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、５ｍｇ（１６％）の３−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］−２−フル
オロフェノキシ］プロパン酸を白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬの封管に、３−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］プロパン酸（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（０．１２ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃でＨＯＢＴ（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．４０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。これに、−１５℃で（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン（８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（１３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．４０当量）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、２５℃で更に６０分間反応させた。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。これによって、１２ｍｇ（６５％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−３−［４−フルオロ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドを黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬの封管に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シアノ−３−［４−フルオロ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２８．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．９０当量）、ヘキサン（１．６ｍＬ）、メタノール（０．８ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（０．２６ｍＬ、２．６０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を３×１ｍＬのヘキサンで抽出し、メタノール層を合わせ、凍結乾燥させた。得られた固体粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精
製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９？？１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間３９．０％ＡＣＮで保持）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；次いで凍結乾燥させ；これにより、１１．１ｍｇ（２４％）の［（１Ｒ）−１−（３−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−シアノエタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］プロパンアミド）−２−フェニルエチル］ボロン酸を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４［Ｍ−１７］．
実施例１９
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
０℃で４−メチルピペラジン（３．７５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、室温で３時間撹拌することによりジクロロメタン（１０ｍＬ）中２−シアノ酢酸（１．０６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、（ＣＯＣｌ）２（１．５９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍｇ）から調製した２−シアノアセチルクロリド（１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル１：１→１：３）により精製して、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを黄色の固形物として得た（１．１ｇ、７０％）。
エタノール（１０ｍＬ）中３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３−（３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（２８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５５５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパン酸を明黄色の固形物として得た（５１０ｍｇ粗）。
室温で３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパン酸（５１０ｍｇ粗、１．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（４５０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、標題化合物（０．５５ｇ粗）を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（Ｎ１３３−Ｂ１６００７５−０５６−００６）を白色の固形物として得た（２３０ｍｇ、２５％）。
３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（２３０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ
ＨＣｌ（１ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１０％）により更に精製して、（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸を白色の固形物として得た（４１．７ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］．
実施例２０
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンをメチルアミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０４［Ｍ−１７］．
実施例２１
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
エタノール（３５ｍＬ）中３−（３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（３２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９９４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパン酸を明黄色の固形物として得た（６８０ｍｇ、９０％）。
ジイソプロピルアミン（３２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、室温で３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパン酸（３４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（３４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して標題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−Ｎ−（３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）プロパンアミドを白色の固形物として得た（１５０ｍｇ、２４％）。
（Ｒ）−３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−Ｎ−（３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロピル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、続いて、イソブチルホウ酸（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させて粗生成物を得、この粗生成物を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→２０％）で更に精製して、（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピル）ボロン酸を白色の固形物として得た（４５．２ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ−１７］．
実施例２２
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンをＮ−メチルフェニルアミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０［Ｍ−１７］．
実施例２３
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリドを２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４［Ｍ−１７］．
実施例２４
（Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
アルゴン雰囲気下において２０℃でＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（３３１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、３−ブロモベンズアルデヒド（４．３７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（１．８２ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．８２ｇ、４７．２ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル３：１→１：１）により精製して、３−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンズアルデヒドを明黄色の油状物として得た（３．２ｇ、７８％）。
３−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンズアルデヒド（３．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（５．７３ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（４８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた１００ｍＬのフラスコ中で２時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（５：１→２：１）］により精製して、４−（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オールを明黄色の固形物として得た（４．５ｇ、９４％）。
４−（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール（４．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ、１０％ｗ．ｔ／ｗ．ｔ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮乾固して、４−（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）ブタン−１−オールを明黄色の固形物として得た（４．５ｇ、９９％）。
４−（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）ブタン−１−オール（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＰＤＣ（２２．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液を室温で１８時間撹拌し、次いで、撹拌しながらＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）にゆっくり注いだ。べたっとした黒色の固形物を廃棄し、透明な溶液を濃縮してＤＭＦを除去した。残渣を水（３００ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）ブタン酸を明黄色の固形物として得（４．６ｇ粗）、これを次の工程でそのまま使用した。
４−（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）ブタン酸（４．６ｇ粗）のＤＣＭ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液を室温で１３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル１：１→１：３）により精製して、明黄色のべたっとした固形物として４−（３−ホルミルフェニル）ブタン酸を得た（１．７５ｇ、２工程にわたって５３％）。
エタノール（１０ｍＬ）中４−（３−ホルミルフェニル）ブタン酸（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５７８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ブタン酸を明黄色の固形物として得た（４５０ｍｇ粗）。
ＴＥＡ（４８０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、室温で４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ブタン酸（４５０ｍｇ粗
、１．５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（５２７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、標題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸のピナンエステルを白色の固形物として得た（１３５ｍｇ、２工程にわたって１６％）。
（Ｒ）−１−（４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸（１３５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のピナンエステルのＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を添加し、続いて、イソブチルホウ酸（７３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１５％）により更に精製して、（Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（３３．８ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ−１７］．
実施例２５
（Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
トルエン（１０ｍＬ）中４−（３−ホルミルフェニル）ブタン酸（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル（１．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内において１５０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル０→５０
％）により精製して、４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）ブタン酸を明黄色の固形物として得た（６０５ｍｇ、収率４３％）。
室温で４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）ブタン酸（２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、標題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ブタンアミドを白色の固形物として得た（５６ｍｇ、１０％収率）。
４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ブタンアミド（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥機で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１５％）により更に精製して、（Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（１３．６ｍｇ、収率３２％）。ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ−１７］．
実施例２６
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキセタン−２−オン（２６０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（３７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を１Ｍ塩化水素で２に調整した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合物を１×１００ｍＬのＰＥ：ＥＡ＝５：１及び１×１００ｍＬのヘキサンで洗浄した。これによって、０．６５ｇ（８８％）の３−（５−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）プロパン酸を黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬの封管に、３−（５−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）プロパン酸（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）を入れた。これに続いて、１０℃で撹拌しながらピロリジン（６３．４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下した。得られた溶液を１０℃で１０分間撹拌した。これに、１０℃で撹拌しながらＴＭＳＣｌ（７２．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下した。得られた溶液を、撹拌しながら、２５℃で更に２時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＥＡ：ＡｃＯＨ（１：０．１）を用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。これにより、１８ｍｇ（２５％）の３−［５−［２−シアノ−２−（ジメチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−２−メトキシフェノキシ］プロパン酸を固形物として得た。
Figure 2021503467
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−［２−シアノ−２−（ジメチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−２−メトキシフェノキシ］プロパン酸（３３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミン（３１０．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（５９１．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（４０１．６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５７．０％ＡＣＮ→６２．０％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。次いで凍結乾燥させ；これにより、２０９ｍｇ（３４％）の２−シアノ−３−［４−メトキシ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミドを黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ−３−［４−メトキシ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（５４．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．９０当量）、１Ｎ塩化水素（３．７ｍＬ、２０．００当量）、メタノール（４．５ｍＬ）、ヘキサン（４．５ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を２５℃で２時間撹拌した。メタノール層をそのまま凍結乾燥し、粗生成物固形物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９？？１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で２５．０％ＡＣＮ→２９．０％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ；次いで凍結乾燥させ；これにより、２１．１ｍｇ（２５％）の（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４８［Ｍ−１７］．
実施例２７
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３−クロロプロパン酸（１．９３ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（５０ｍＬ）を入れた。水酸化ナトリウム（１．５７ｇ、３９．２５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を室温で添加し、得られた溶液を、油浴中において８０℃で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｎ）で２に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３．７ｇ（粗）の３−（２−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を得た。
Figure 2021503467
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（３．７ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−イソシアナト−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（１．９５ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（６．７２ｇ、８７．２７ｍｍｏｌ、５．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間加熱還流した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１００ｍＬの塩化ナトリウム（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、２．３ｇ（４３％）の３−［５−［２−シアノ−２−（ジメチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］プロパン酸を黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−［２−シアノ−２−（ジメチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］プロパン酸（２７４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（５０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５０％ＡＣＮ→７５％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、５２ｍｇ（１０％）の２−シアノ−３−［４−フルオロ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミドを黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ−３−［４−フルオロ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール／ｎ−ヘキサン（１／１ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（０．８５ｍＬ、２０．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物（２５ｍｇ）を以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９？？１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分間で２５．０％ＡＣＮ→２６．０％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、４．７ｍｇ（２３％）の（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６［Ｍ−１７］．
実施例２８
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
 窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔＢｕＯＫ（１．６０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。オキセタン−２−オン（１．４１ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化水素（１０％）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３．４ｇ（粗）の３−（２−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を黄色の固形物として得た。
Figure 2021503467
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（２−フルオロ−５−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（３．４ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１．８９ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（６．１７ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間加熱還流した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１００ｍＬの塩化ナトリウム（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、３．７ｇ（７４％）の３−［５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］プロパン酸をオフホワイト色の固形物として得た。
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］プロパン酸（２７８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（５０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ
）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、
Figure 2021503467
移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７０％ＡＣＮ→７９％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、２００ｍｇ（３４％）の３−［５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミドを白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬの丸底フラスコに、３−［５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール／ｎ−ヘキサン（１／１ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１．７５ｍＬ、２０．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ＰＨ−ＰＢＦ−０２８−０５２−０−２と合わせて精製した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３３．０％ＡＣＮ→４５．０％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、２０．７ｍｇの（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４２［Ｍ−１７］．
実施例２９
（Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
４−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、実施例２８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ−１７］．
実施例３０
（Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンをＮ−メチルフェニルアミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０［Ｍ−１７］．
実施例３１
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンをエチルアミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１８［Ｍ−１７］．
実施例３２
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンを１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５［Ｍ−１７］．
実施例３３
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
エタノール（１０ｍＬ）中２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（２８１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、３−（３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（２８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５５５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、真空中で濃縮して粗残渣を得、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空乾固した。残渣を、カラムフラッシュにより精製して、３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパン酸を明黄色の固形物として得た（３６２ｍｇ、６９％）。
室温で３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパン酸（３６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（３３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過して、標題化合物を得（０．５５ｇ粗）、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミドを白色の固形物として得た（１７３ｍｇ、２７％）。
３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）プロパンアミド（１７３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ヘキサン（４ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（０．８ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（８２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥機で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１５％）により更に精製して、（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（７５．１ｍｇ、収率５５％）。ＬＣＭＳ：５３２［Ｍ＋２３］．
実施例３４
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３３と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋２３］．
実施例３５
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（１１８．５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）アクリロニトリル（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０９．８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、得られた反応物を次の使用前に０℃で２時間撹拌した。
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（３００．３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０９．８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチルカーボノクロリデート）の上記反応溶液を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル（（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートを明黄色の固形物として得た（１１０ｍｇ、２２．４５％）。
３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル（（１Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（５４．６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥機で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１０％）により更に精製して、（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸を明黄色の固形物として得た（４２ｍｇ、４８．８％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋２３］．
実施例３６
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンを（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメートに置き換えることによって、実施例３５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋２３］．
実施例３７
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、実施例３８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６［Ｍ−１７］．
実施例３８
（Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（２．９４ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて添加した。これに、オキセタン−２−オン（２．０８ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で０〜２に調整した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×２０ｍＬの水及び１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、６９０ｍｇ（１０％）の３−（２，６−ジクロロ−３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−（２，６−ジクロロ−３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（３５５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた
。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＥＡに溶解させた。得られた混合物を１×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（７０：３０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、１８０ｍｇ（５５％）の３−［２，６−ジクロロ−３−［２−シアノ−２−（ジメチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］プロパン酸を明黄色の油状物として得た。
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［２，６−ジクロロ−３−［２−シアノ−２−（ジメチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］プロパン酸（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．０４当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（１５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、
Figure 2021503467
移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で６６％ＡＣＮ→６７％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、１４０ｍｇ（４９％）の２−シアノ−３−［２，４−ジクロロ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミドを白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬのバイアル瓶に、２−シアノ−３−［２，４−ジクロロ−３−（２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］エトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール／ヘキサン（１．５／１．５ｍＬ）溶液、１Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍＬ、２０．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水で希釈し、そのまま凍結乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、２８．５ｍｇ（５１％）の（Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６［Ｍ−１７］．
実施例３９
（Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（２．９４ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて添加した。これに、オキセタン−２−オン（２．０８ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を１０×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で０〜２に調整した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×２０ｍＬの水及び１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、６９０ｍｇ（１０％）の３−（２，６−ジクロロ−３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸を白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（２，６−ジクロロ−３−ホルミルフェノキシ）プロパン酸（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５ｍＬ）溶液、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（４４１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、５．００当量）、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過によって固形物を回収した。これにより、２２０ｍｇ（５３％）の３−［２，６−ジクロロ−３−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］プロパン酸を白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−［２，６−ジクロロ−３−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］プロパン酸（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（３２３３１ｍｇ、８５．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（１９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、５ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を１×１０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２１０ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（２＃−ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ
Ｃ１８ ＯＢＤカラム、
Figure 2021503467
移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で７３％ＡＣＮ→８５％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、２２０ｍｇ（５９％）の３−［２，６−ジクロロ−３−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミドを白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
８ｍＬのバイアル瓶に、３−［２，６−ジクロロ−３−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェノキシ］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］プロパンアミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール／ヘキサン（１．５／１．５ｍＬ）溶液、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、２０．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水で希釈し、そのまま凍結乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、４５．１ｍｇ（５６％）の（Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９２［Ｍ−１７］．
実施例４０
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
 ２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、実施例３９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４２［Ｍ−１７］．
実施例４１
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを３−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、実施例３８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６［Ｍ−１７］．
実施例４２
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、実施例３８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６［Ｍ−１７］．
実施例４３
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって、実施例３９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４２［Ｍ−１７］．
実施例４４
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６［Ｍ−１７］．
実施例４５
（Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチルボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例２１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５２［Ｍ−１７］．
実施例４６
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンを２−メトキシエタンアミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４８［Ｍ−１７］．
実施例４７
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンを１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７６［Ｍ−１７］．
実施例４８
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
Ｎ−メチルピペラジンを１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンに置き換えることによって、実施例１９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７６［Ｍ−１７］．
実施例４９
（Ｒ）−（１−（２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２．３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（５．２５ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（２９０．９１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた１００ｍＬのフラスコ中で２時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル５：１→１：１）により精製して、（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）メタノールを油状物として得た（３ｇ、８０％）。
０℃のアルゴン下、ＮａＨ（３．４２ｇ、鉱油中６０％分散液、８５．４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル）メタノール（１．９０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した後、２−ブロモ酢酸（１．１９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を一晩還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、得られた白色固形物残渣を氷冷水に溶解させた。混合物のＰＨをＨＣｌ（１Ｎ）で４に調整した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．３ｇの粗生成物を油状物として得た。
２−（（３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ベンジル）オキシ）酢酸（３．３ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ／２０ｍＬ／６ｍＬ）溶液を室温で１３時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：１→１：１０）により精製して、２−（（３−ホルミルベンジル）オキシ）酢酸を黄色の油状物として得た（１．１ｇ、２工程にわたって６８．７５％）。
室温で２−（（３−ホルミルベンジル）オキシ）酢酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．３１ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．６６ｇ、５１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（４．４８ｇ、４１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１→１：１０）により精製して、２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）酢酸を褐色の油状物として得た（８００ｍｇ、５４．０５％）。
室温で２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）酢酸（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリド（４６５．７４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３７．９６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を褐色の油状物として得た（５０ｍｇ、６．３％）。
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（（２−オキソ−２−（（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）エトキシ）メチル）フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、続いて、イソブチルホウ酸（２６．８５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させて粗生成物を得、この粗生成物を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→２０％）で更に精製して、（Ｒ）−（１−（２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（１８ｍｇ、４７．３７％）。ＬＣＭＳ：４１８［Ｍ−１７］．
実施例５０
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２［Ｍ−１７］．
実施例５１
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３３と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ−１７］．２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリルを以下の手順に従って作製した：Ｎ２下−７
８℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中乾燥ＣＨ３ＣＮ（０．６ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液、４．５２ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）、続いて、２−ブロモ−３−メトキシピリジン（５１０．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、更に３．５時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてエチルヘキサン−アセテート（０→７０％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリルを油状物として得た（２３０ｍｇ、５７．３６％）。
実施例５２
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをジエチルアミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋２３］．
実施例５３
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−
ＭＳ ｍ／ｚ：４５８［Ｍ−１７］．
実施例５４
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋２３］．
実施例５５
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋２３］．
実施例５６
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２［Ｍ＋２３］．
実施例５７
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例３５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋２３］．
実施例５８
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋２３］．
実施例５９
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−４−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（ピリミジン−４−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋２３］．
実施例６０
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
 ２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（ピリミジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋２３］．
実施例６１
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、−７８℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、３当量）を滴下した。これに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（５ｇ、１６．６６ミリモル、１当量）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。混合物に、−７８℃で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温で更に２時間反応させた。反応をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２５０ｍＬ）によりクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空下で濃縮した。石油エーテル：酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルカラムに残渣を適用した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ホルミルフェニル）エチル］カルバメートを、黄色の油状物として２．３５ｇ（５７％）得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ホルミルフェニル）エチル］カルバメート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（４０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（１．５５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、５当量）及び２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５６３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）及び塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル：石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、１．２ｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［３−［２−シアノ−２−（ジエチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル］エチル）カルバメートを黄色の油状物として得た。
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［３−［２−シアノ−２−（ジエチルカルバモイル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル］エチル）カルバメート
（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、酢酸（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値を重炭酸ナトリウム（飽和溶液）で９に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、３４０ｍｇ（９３％）の３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパ−２−エナミドを黄色の油状物として得た。
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパ−２−エナミド（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液及びＤＩＥＡ（３２４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。これに続いて、０〜５℃でジトリクロロメチルカーボネート（３７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３７２ｍｇ（粗）の２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−（２−イソシアナトエチル）フェニル］プロパ−２−エナミドを黄色の油状物として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−（２−イソシアナトエチル）フェニル］プロパ−２−エナミド（３７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液、ＤＩＥＡ（３２４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）及び（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（４２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、１２０ｍｇ（１６％）の２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−［２−［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）エチル］フェニル］プロパ−２−エナミドを凍結乾燥後に白色の固形物として得た。
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［３−［２−（［［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバモイル］アミノ）エチル］フェニル］プロパ−２−エナミド（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール：ヘキサン（３：３ｍＬ）溶液、１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ、２０当量）及び（２−メチルプロピル）ボロン酸（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、４５．７ｍｇ（４６％）の（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸を凍結乾燥後に白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４５．
実施例６２
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例６１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４２３［Ｍ−１７］．
実施例６３
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピラジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋２３］．
実施例６４
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（イソプロピル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをＮ−エチルプロパン−２−アミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋２３］．
実施例６５
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンを（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋２３］．
実施例６６
（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２
−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（１６９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、標題化合物を褐色（drown）のガム状物として得た（３００ｍｇ、５３％）。
窒素の不活性雰囲気下、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液、５．６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を同じ温度で２０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２ｇ、７１％）。
ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色の固形物として得た（４００ｍｇ、５４％）。
メタノール（１０ｍＬ）中１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（２１９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７１６ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を黄色の固形物として得（１５０ｍｇ、３１％）、これを次の工程にそのまま使用した。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中２−（ピリジン−２−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリロニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミド（１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却し、濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色の固形物として得た（１６０ｍｇ、７０％）。
２−（７−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）、続いて、イソブチルボロン酸（８１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ヘキサン層を廃棄し、
メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させて粗生成物を得、この粗生成物を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→２０％）で更に精製して、標題化合物を黄色の固形物として得た（２３ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ：４６７［Ｍ＋１］．
実施例６７
（（１Ｒ）−１−（（（３−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンを３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋２３］．
実施例６８
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンを（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋２３］．
実施例６９
（Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル（エチル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをＮ−エチル−２−メチルプロパン−２−アミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋２３］．
実施例７０
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをＮ−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０２［Ｍ−１７］．
実施例７１
（Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをＮ−エチル−２−メチルプロパン−２−アミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋２
３］．
実施例７２
（Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９８［Ｍ＋２３］．
実施例７３
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
合成スキーム
Figure 2021503467
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．６２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（３１．５ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。反応物を低温で１時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（２１．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物に滴下した。得られた混合物を低温で１．５時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２４０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦ層を分離した。水性をＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。溶離剤としてヘキサン中５％→１０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を明黄色の油状物として得た（５．７ｇ、７６％）。
エタノール（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルフェネチルカルバメート（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（０．７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、及び酢酸アンモニウム（１．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー及びヘキサン中１０％→６０％ＥｔＯＡｃの勾配を介して粗残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチルカルバメートを黄色の固形物として得た（０．６ｇ、３６％）。
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチルカルバメート（０．４２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮乾固して、３−（３−（２−アミノエチル）フェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリロニトリルヒドロクロリドを得た（４５５ｍｇ、１００％）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（６７１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（１．０４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中３−（３−（２−アミノエチル）フェニル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルヒドロクロリド（４５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色の固形物として得た（２４０ｍｇ、３７％）。
１−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）ウレア（２４０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ヘキサン（６ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１．２ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（１１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１０％）により更に精製して、（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸をオフホワイト色の固形物として得た（１００．２ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ−１７］．
実施例７４及び７５
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジイソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをジイソプロピルアミンで置き換えることによって、可能性が高い位置異性体（Ｅ及びＺ；割り当てられていない）としての標題化合物を、実施例１７と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋２３］．
実施例７６
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−５−（ヒドロキシメチル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３，５−ジブロモフェニル）メタノール（２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（４０ｍＬ）、水（４ｍＬ）、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾し取った。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタンを用いたシリカゲルカラムに残渣を適用した。これにより、１．１ｇ（６９％）の（３−ブロモ−５−エテニルフェニル）メタノールを黄色の油状物として得た。
Figure 2021503467
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３−ブロモ−５−エテニルフェニル）メタノール（１．４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＴＢＳＣｌ（２ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、イミダゾール（１．８ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を１×１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた混合物を１×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＥを用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。これにより、１．３ｇ（６０％）の［（３−ブロモ−５−エテニルフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを黄色の油状物として得た。
Figure 2021503467
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、［（３−ブロモ−５−エテニルフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら０．
５Ｍ ９−ＢＢＮ（４７．６ｍＬ、６．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。これに、０℃で撹拌しながら１Ｎ 水酸化ナトリウム（５５．５ｍＬ、１４．００当量）を滴下した。混合物に、０℃で撹拌しながらＨ２Ｏ２（３０％）（１３．８ｍＬ、４０．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。これに続いて、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１５６ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×２００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ。これにより、０．９６ｇ（７０％）の２−（３−ブロモ−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）エタン−１−オールを無色の油状物として得た。
Figure 2021503467
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、２．００当量）を入れた。続いて、−７８℃で撹拌しながら２−（３−ブロモ−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］フェニル）エタン−１−オール（９６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。これに、−７８℃で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。これにより、２７０ｍｇ（３３％）の３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒドを黄色の油状物として得た。
Figure 2021503467
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（２７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１０８．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（３５３．６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。これにより、２４０ｍｇ（６６％）の３−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−エンニトリルを黄色の油状物として得た。
Figure 2021503467
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、３−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）プロパ−２−エンニトリル（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２１６．１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらジトリクロロメチルカーボネートのＤＣＭ溶液（８２．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２５４．６ｍｇ（１００％）の２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル）エチルクロロホルメートを黄色の油状物として得た。粗生成物を次の工程でそのまま使用した。
Figure 2021503467
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（１６８．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．９０当量）、ＤＩＰＥＡ（１２９．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．８０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル）エチルクロロホルメート（２５４．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を３×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて分取ＴＬＣにより残渣を分離した。これにより、２２０ｍｇ（５５％）の２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル−５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル）エチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを黄色の油状物として得た。
Figure 2021503467
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］フェニル）エチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１Ｍ ＴＢＡＦ（６．４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で６０分間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を１×１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。得られた混合物を１×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で５６．０％ＡＣＮ→８７．０％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、１１０ｍｇ（５９％）の２−［３−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメートを凍結乾燥後に白色の固形物として得た。
Figure 2021503467
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−［２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）エタ−１−エン−１−イル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−メチルプロピル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２．９０当量）、ヘキサン（３．９ｍＬ）、メタノール（３．９ｍＬ）、１Ｎ塩化水素（２．９８ｍＬ、２０．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を３×１０ｍＬのヘキサンで洗浄した。メタノール層を１００ｍＬの水で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて、粗生成物を得、これを以下の条件で分取ＨＰ
ＬＣにより更に精製した：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分間で３０．０％ＡＣＮ→４７．０％）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、４７ｍｇ（６７％）の（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−５−（ヒドロキシメチル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸を凍結乾燥後に白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ−１７］．
実施例７７
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３７［Ｍ−１７］．
実施例７８
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋２３］．２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル及び２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリルは、以下の手順を用いて２段階で作製することができる：１．ＮａＨ（８５０ｍｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、６０％油分散液）の乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）懸濁液に、室温でｔ−ブチルシアノアセテート（３ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を２時間にわたって添加した。６−ブロモニコチノニトリル（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に添加し、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、標題化合物を褐色の固形物として得た（２．６ｇ、粗）。２．ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセテート（２．６ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（９２０．２５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流下で６時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー及びＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨの勾配を介して残渣を精製して、標題化合物を黄色の固形物として得た（１．２ｇ、８０％）。
実施例７９
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（３，３−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンを３，３−ジメチルモルホリンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋２３］．
実施例８０
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例７３と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５［Ｍ−１７］．
実施例８１
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル
）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋２３］．
実施例８２
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９［Ｍ−１７］．
実施例８３
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（ピリミジン−２−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例７７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３８［Ｍ−１７］．
実施例８４
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アセトニトリルに置き換えることによって、実施例３６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５［Ｍ−１７］．
２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アセトニトリルは、以下の手順を用いて２段階で作製することができる：１．室温でＮａＨ（３８７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ、６０％油分散液）の無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ブチルシアノアセテート（１．３７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した後、６−クロロ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加し、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、標題化合物を褐色の固形物として得た（６５０ｍｇ、５４％）；２．ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）アセテート（６５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ（２２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流下で６時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー及びＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨの勾配を介して残渣を精製して、標題化合物を黄色の固形物として得た（２００ｍｇ、５１％）。
実施例８５
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋２３］．
実施例８６
（Ｒ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例５２と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋２３］．
実施例８７
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋２３］．
実施例８８
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例７０と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋２３］．
実施例８９
（（１Ｒ）−１−（（（３−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００［Ｍ−１７］．
実施例９０
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをＮ−メチルエタンアミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋２３］．
実施例９１
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジメチルアミンをＮ−メチルエタンアミンに置き換えることによって、実施例１７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６［Ｍ−１７］．
実施例９２
（（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋２３］．
実施例９３
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（３，３−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例７９と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋２３］．
実施例９４
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例８３と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋２３］．
実施例９５
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例８８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋２３］．
実施例９６
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例６１と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５９［Ｍ−１７］．
実施例９７
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
２−（３，５−ジブロモフェニル）エタン−１−オール（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＤＣＭ（５０ｍＬ）中ＴＢＳＣｌ（３．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油状物として得た（６ｇ、８５％）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジブロモフェネトキシ）ジメチルシラン（３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（３．１７ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）に滴下した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／３）により粗残渣を精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（１．５ｇ、５８％）。
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中３−ブロモ−５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（２．６１ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２４時間撹拌した。真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１０％）により粗残渣を精製して、標題化合物を黄色のガム状物として得た（４２０ｍｇ、３７％）。
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中３−ホルミル−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（４２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（１９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）により粗残渣を精製して、標題化合物を黄色のガム状物として得た（２５０ｍｇ、６６％）。
メタノール（１０ｍＬ）中３−ホルミル−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（２５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６９３ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で４時間撹拌した。冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカクロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、標題化合物を黄色の
ガム状物として得た（２１０ｍｇ、４９％）。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２０９ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、０℃で２−シアノ−３−（３−シアノ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド２１０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、得られた反応物を０℃で１時間撹拌した後、次の工程で使用した。
得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（２６５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色の固形物として得た（７０ｍｇ、１５％）。
３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５，７ａ−テトラメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、続いて、イソブチルホウ酸（３２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣが示した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥機で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→１０％）により更に精製して、（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸を白色の固形物として得た（３３ｍｇ、５７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１１［Ｍ−１７］．
実施例９８
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例８５と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋２３］．
実施例９９
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
３−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（２０００．００ｍｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、イミダゾール（１０８８．０５ｍｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３０１０．９９ｍｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を添加した。結果を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で後処理し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、４００ｍＬ）により精製して、３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ベンズアルデヒド（２３７９ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を透明な油状物として収率６７．５％で得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋１６］．
３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］ベンズアルデヒド（１２２３．００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル（８７４．９１ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５０度で３時間マイクロ波処理した。ＬＣＭＳは、一部の生成物と、依然として一部の出発原料が残っていることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で後処理した。有機層をブラインで洗浄し（brined）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した粗生成物を分取ＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕにより精製して、３−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ−２−エンニトリル（１２０．００
ｍｇ）を収率７．３％で得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋１］．
３−［３−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ−２−エンニトリル（１０８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）中１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを添加した。結果物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で後処理した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて分取ＴＬＣにより精製して、３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ−２−エンニトリル（６３ｍｇ）を収率８６．１％で得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋１］．
３−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ−２−エンニトリル（６３．０ｍｇ、０．２６０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６．５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。結果を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳを確認することにより、反応を終了させた。反応混合物を水（２ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で後処理し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮した粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−［３−［２−シアノ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］フェニル］エチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（６３．０ｍｇ）を高真空（hi-vac）後に泡状物として収率６３．０％で回収した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋１］．
２−［３−［２−シアノ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］フェニル］エチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カーボネート（４２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリド（０．１４ｍＬ、０．１４００ｍｍｏｌ）を添加した。結果物を室温で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣに供して（prepped TLC）（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、２−［３−［２−シアノ−
２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］フェニル］エチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（２６Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ，３３Ｓ）−３２，３２，３３−トリメチル−４０，４１−ジオキサ−１−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］］デカン−１−イル］エチル］カルバメート（２２．０ｍｇ）を収率３５．３％で得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４［Ｍ−１］．
２−［３−［２−シアノ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル］フェニル］エチルＮ−［（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（２６Ｓ，２７Ｓ，２８Ｒ，３３Ｓ）−３２，３２，３３−トリメチル−４０，４１−ジオキサ−１−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾［２，６］］］デカン−１−イル］エチル］カルバメート（２２．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、ヘキサン（０．５ｍＬ）の溶液に、イソブチルボロン酸（５．１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。結果を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、酸化アルミニウム（１２％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分取した（prepped）。分取画分を回収し、凍結乾燥して、
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸（７．０ｍｇ）を収率４１．７％で得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［Ｍ−１７］．
実施例１００
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジエチルアミンをＮ−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに置き換えることによって、実施例９６と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ−１７］．
実施例１０１
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例９７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５［Ｍ−１７］．
実施例１０２
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジエチルアミンをＮ−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに置き換え、（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例９７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２７［Ｍ−１７］．
実施例１０３
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
ジエチルアミンをＮ−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンで置き換え、（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタンアミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例９７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ−１７］．
実施例１０４
（Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（１Ｒ）−２−フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０＾２，６］］デカン−４−イル］エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例９７と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４１［Ｍ−１７］．
実施例１０５
（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（２−（７−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３１０ｍｇのＮ−（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−クロロアセトアミドを褐色のガム状物として得た。
メタノール（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド（１６５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３２５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流させながら２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（５ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル７−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色の固形物として得、これを次の工程でそのまま使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、２６０ｍｇの２−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドを無色の固形物として得、これを次の工程でそのまま使用した。
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中２−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）−２−クロロアセトアミド（１１０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、９０ｍｇの３−（２−（２−（（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミドを黄色の固形物として得た。
３−（２−（２−（（（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリルアミド（９０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、続いて、イソブチルボロン酸（３８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→２０％）で精製して、２３ｍｇの（Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（２−（７−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）エチル）ボロン酸を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋１］．
実施例１０６
（Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸
Figure 2021503467
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ溶液、８．０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃まで冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中Ｎ１２３−Ｂ１６００３３−０７０−１（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水性部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン２：３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。無色の油状物（５８０ｍｇ、７８％）。
５０ｍＬのマイクロ波バイアル瓶に、トルエン（８ｍＬ）中３−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド（６２０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル（８９２．６０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波中１５０℃で撹拌した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製して、標題化合物を油状物として得た（５００ｍｇ、５０％）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２８４．０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリル（２３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１８．６２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、得られた反応物を０℃で１時間撹拌した後、次の工程で使用した。
反応溶液を、０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｒ）−３−フェニル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（２８４．１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７０．１６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色の固形物として得た（１８ｍｇ、４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８［Ｍ−１７］．
実施例１０７
（Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルフェネチルカルバメート（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル（４３４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６１０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー及びヘキサン中１０％→６０％ＥｔＯＡｃの勾配を介して残渣を精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（５００ｍｇ、３６％）。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、高真空で濃縮乾固して、標題化合物を得た（３８８ｍｇ、９６％）。
ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１５４ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を、０℃で（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。この得られた溶液を、０℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中３−（３−（２−アミノエチル）フェニル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリルヒドロクロリド（２０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。
粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色の固形物として得た（１１０ｍｇ、２９％）。
（Ｒ）−１−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネチル）−３−（２−（４−メチルシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチル）尿素（１１０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌し、反応が完了したことをＬＣＭＳが示した後、ヘキサン層を廃棄した。メタノール層を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、凍結乾燥で乾燥させて粗生成物を得、これを中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→２０％）により精製して、標題化合物を白色の固形物として得た（２８ｍｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８［Ｍ−１７］．
実施例１０８
（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタン−１−アミンヒドロクロリド（６５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロアセチルクロリド（２４７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇの（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エチル）アセトアミドを褐色のガム状物として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（５３６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．４７ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸を黄色のガム状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、６００ｍｇの２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドを無色の固形物として得、これを次の工程でそのまま使用した。
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド（３００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エチル）アセトアミド（３１７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１４１ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却し、濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を中性Ａｌ２Ｏ３カラム（溶離剤としてメタノール／ＤＣＭ＝０→２０％）で精製して、８０ｍｇの（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（２−オキソ−２−（（１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリルアミドを黄色の固形物として得た。
（Ｒ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−（２−オキソ−２−（（１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エチル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アクリルアミド（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、ヘキサン層を廃棄し、メタノール層を水（２０ｍＬ）で希釈し、そのまま凍結乾燥させた。この粗生成物をシリカゲルカラム（溶離剤としてメタノール）により精製して、７ｍｇの（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５０３．３［Ｍ＋１］．
実施例１０９
（Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸
Figure 2021503467
（Ｒ）−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（ｐ−トリル）エタン−１−アミンヒドロクロリドを（Ｒ）−２−フェニル−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−３ａ，５，５−トリメチルヘキサヒドロ−４，６−メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）エタン−１−アミンヒドロクロリドに置き換えることによって、実施例１０８と同様に標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋１］．
プロテアソーム阻害剤として有用であり得る化合物のリストを、以下の表１に提供する。
生物学的実施例
実施例１
免疫プロテアソーム及び構成型プロテアソームの酵素活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｓｓａｙ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して、式（Ｉ）の化合物について免疫プロテアソームＬＭＰ７／Ｂ５ｉサブユニット、免疫プロテアソームＬＰＭ２／βｌｉサブユニット、及び構成型プロテアソームβ５ｃユニットの阻害を測定した。ＬＭＰ７及びβ５ｃについては、試験化合物の連続希釈物をヒト組み換え免疫プロテアソーム又は構成型プロテアソームのいずれか（０．３ｎＭ酵素）及びカルボキシフルオレセイン（carboxyfluorescein、ＦＡＭ）標識ペプチド基質ＦＡＭ−ＴＹＥＴＦＫＳＩＭＫＫＳＰＦ−ＮＨ２（１μＭ）と共に室温で３時間インキュベートした。次いで、５μＭの濃度で既知のプロテアソーム阻害剤カルフィルゾミブを含有するバッファで反応を終結させた。ＬＭＰ２については、試験化合物の連続希釈物をヒト組み換え免疫プロテアソームプロテアソーム（０．３ｎＭ酵素）及びカルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）標識ペプチド基質ＦＡＭ−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＫ−ＮＨ２（１μＭ）と共に室温で２時間インキュベートした。次いで、６．７μＭの濃度で既知のプロテアソーム阻害剤イキサゾミブを含有するバッファで反応を終結させた。反応バッファは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、０．０１％ウシ血清アルブミン、０．０１５％ ＳＤＳ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＤＭＳＯとした。ペプチド切断反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００で定量した。各化合物希釈物について阻害率を計算し、５０％阻害が生じた濃度を計算した。この値をＩＣ５０として提示する。代表的な化合物番号のＩＣ５０値を以下に提供する。
Figure 2021503467
Figure 2021503467
Figure 2021503467
ｎｄ＝未決定
実施例２
プロテアソーム活性細胞の阻害
Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）Ｃｅｌｌ−Ｂａｓｅｄ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を使用して細胞内のプロテアソーム活性の阻害を測定することによって、免疫プロテアソームに対する本明細書に記載される化合物の細胞に基づく効果を判定した。Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）アッセイは、細胞透過処理、プロテアソーム活性、及びルシフェラーゼ活性のために最適化されたバッファ中に、特異的な発光プロテアソーム基質を含有する。キモトリプシン様活性（ＬＭＰ７及びβ５ｃ）については、ペプチド基質は、Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−アミノルシフェリン（スクシニル−ロイシン−ロイシン−バリン−チロシン−アミノルシフェリン）である。プロテアソームによって基質が切断されると、プロテアソーム活性に比例して発光シグナルが生じる。細胞株ＴＨＰ−１（免疫プロテアソームに富む単球性白血病細胞株）、細胞株ＨＴ−２９（構成型プロテアソームに富む結腸直腸腺癌細胞株）、及び初代ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を使用して、プロテアソーム活性を評価した。９６ウェルプレートで、１０，０００個／ウェルの細胞を１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ １６４０高グルコース培地に播種した。５μＭの濃度で始まり、３倍希釈で減少する化合物希釈物を、細胞に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％とした。濃度範囲は、異なる効力の化合物に合わせて必要に応じて調整した。化合物で処理した細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション期間の終わりに、細胞を白色３８４ウェルアッセイプレートに移した。２０μＬのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。発光モードを使用して、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）でプレートを読み取った。活性の阻害率を、ｌｏｇ化合物濃度の関数としてプロットした。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各化合物についてのＩＣ５０を計算した。
Figure 2021503467
ｎｄ＝未決定
実施例３
抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８で刺激されたヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−２産生
ヒト全血から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎児血清中において試験化合物を添加／非添加で３７℃で３０分間プレインキュベートした。ＰＢＭＣを、２．５μｇ／ｍＬのプレート結合抗ＣＤ３及び１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８で一晩刺激し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＩＬ２アッセイのために上清を回収した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シグナルカウントとしてＩＬ−２産生を測定した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒを介して健常ボランティアからヒト血液を得た。静脈穿刺によりナトリウムヘパリン管に血液を回収した。血液を５０ｍＬのコニカルチューブ内のＦｉｃｏｌｌ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅに重層し、室温において２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。単核細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに回収し、プールし、１×ＰＢＳで希釈して、各チューブ内で最終体積を５０ｍＬにした。細胞を１５００ｒｐｍで５分間ペレット化し、細胞を２回洗浄した。細胞数及び生存率を求めるために、トリパンブルーを用いてＶｉ−Ｃｅｌｌで細胞を計数した。次いで、ＰＢＭＣを、１×１０６個／ｍＬの濃度で１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０に再懸濁させた。
９６ウェルポリスチレンプレートを、４℃で一晩ＰＢＳ中２．５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３でコーティングした。カラム１のウェルは、未刺激対照としてＰＢＳのみでコーティングした。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解させ、化合物の１：３連続希釈物をＤＭＳＯで調製した。１０％ウシ胎児血清培地を含むＲＰＭＩで化合物を更に希釈して、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて最終ＤＭＳＯ ０．２％にした。ＰＢＭＣを化合物で処理するために、１００μＬの１×１０５個の細胞を９６ウェルポリプロピレンプレート中で培養した。次いで、８μＬの各希釈された化合物を、対応するウェルに
２連で添加し、２．５％ ＤＭＳＯを含む培地８μＬを対照ウェルに添加した。プレートを３７℃のインキュベータで３０分間インキュベートした。抗ＣＤ３でコーティングされたプレートをＰＢＳで２回洗浄した。１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ２８を含有する培地９２μＬを、未刺激対照を除いて全てのウェルに添加した。未刺激ウェルには、９２μＬの培地を添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩インキュベートした。
翌日、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＩＬ２アッセイのために、各ウェルから１５０μＬの上清を除去した。製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に従って、１×バッファ、ＩＬ２標準（１０ｃｏｎｃ．）、２．５×受容体＋ビオチン化ビーズ混合物、２×ストレプトアビジンドナービーズを調製した。各ウェルに、２．５μＬの標準又はサンプルを添加し、次いで、１０μＬの２．５×ビーズを各ウェルに添加した。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密閉し、振盪器上で室温において１時間インキュベートした。１２．５μＬのストレプトアビジンドナービーズを暗所で各ウェルに添加した。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密閉し、振盪器上で室温において３０分間インキュベートした。プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
各化合物についてのＩＣ５０を、全ての化合物についての１０点用量反応曲線から求め、各用量を２連のウェルで試験した。ＩＣ５０は、化合物を含まない対照ウェルにおけるその５０％に対する、化合物によって抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激されたＰＢＭＣに応答してＩＬ−２産生の５０％阻害を示す化合物の濃度を表し、曲線適合ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。
実施例４
透析時の酵素活性の回復
化合物が免疫プロテアソームに可逆的又は不可逆的に結合し、それによって、プロテアソーム活性の可逆的又は不可逆的阻害が生じるかどうかを判定するために、透析アッセイを行った。不可逆的結合モードを示す化合物は、広範囲に及ぶ透析後に酵素活性の有意な回復を示さない。透析中の長期間にわたるプロテアソーム活性の部分的又は完全な回復は、可逆的共有結合の形成に起因する遅い解離速度動態を示唆する。急速に可逆性の化合物については、透析時にプロテアソーム活性の完全な回復が観察されるはずである。
免疫プロテアソームを含有する溶液を、本明細書に記載される化合物（試験化合物）又は免疫プロテアソームサブユニットの触媒トレオニンを標的とする免疫プロテアソームの不可逆的共有結合性阻害剤である（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−アセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド（参照化合物）（Ｋｕｈｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．２００７．Ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ，ａ ｎｏｖｅｌ，ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｐａｔｈｗａｙ，ａｇａｉｎｓｔ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，１１０（９），３２８１−３２９０を参照）と共にインキュベートした。プレインキュベーション後に、免疫プロテアソームと試験化合物又は参照化合物とを含有する溶液を、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．１％ウシ血清アルブミン、５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール、及び０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００のバッファ中で、透析バッファを１日２回交換しながら、１日間、２日間、及び３日間室温で透析した。透析後、Ｃａｌｉｐｅｒ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓｓａｙ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を使用して酵素活性を測定した。試験化合
物又は参照化合物を含む溶液の活性レベルを、同様に透析バッファを１日２回交換しながら、１日間、２日間、及び３日間透析した対照サンプル（すなわち、阻害剤を含まないプロテアソーム溶液）と比較した。
実施例５
細胞における結合の耐久性
洗い流しアッセイ及びＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬キットを使用して、細胞においてプロテアソーム阻害剤の結合の耐久性を評価した。ＴＨＰ−１細胞、ＨＴ−２９細胞、又はＰＢＭＣを、阻害剤の８倍希釈系列と共に２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション後、３回の遠心分離を用いて細胞を洗浄した後、培養培地中に再懸濁させた。阻害剤を洗い流した後、細胞を３０分間、４時間、又は１８時間培養に戻した。次いで、細胞を白色の３８４プレートに移し、２０μＬのＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ−Ｇｌｏ（商標）試薬を１０分間各ウェルに添加した。次いで、発光モードを使用して、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダーでプレートを読み取った。活性の阻害率を、化合物濃度のｌｏｇ関数としてプロットした。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ製のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して、各化合物についてのＩＣ５０を計算した。
Figure 2021503467
実施例６
結合の生化学的耐久性
精製された構成的及び免疫プロテアソーム、並びにＰｒｏ−ＣＩＳＥと呼ばれるＥＬＩＳＡに基づく活性部位占有アッセイを使用して、細胞においてプロテアソーム阻害剤の結合の耐久性を評価した。ここでは、活性部位内の試験化合物の占有率を、プロテアソームに対する高親和性プローブの結合を遮断することによって時間依存的に測定する。初期工程には２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０３％ ＳＤＳのバッファを使用する。２００ｎＭの試験化合物を６０ｎＭプロテアソームと共に室温で１時間インキュベートして、化合物の結合を促進する。次いで、混合物を５０倍に希釈し、希釈後１、３、６、及び２４時間の時点で高濃度の５μＭビオチン化プロテアソーム活性結合プローブ（proteasome active binding probe、ＰＡＢＰ）を添加する（Ｋｉｒ
ｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １１７２：１１４（２０１４）を参照）。プローブは、試験分子の解離後に利用可能となる任意のプロテアソーム部位に不可逆的に結合して、試験化合物の耐久性の読み出しを提供する。手順のＥＬＩＳＡ工程には、リン酸緩衝生理食塩水、１％ウシ血清アルブミン、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０のバッファを利用する。ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートをＥＬＩＳＡバッファでプレブロッキングし、バッファを除去し、以下を添加する：ＥＬＩＳＡバッファ２０μＬ、０．５ｍＭのＥＤＴＡを含む２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ８．０中８ＭグアニジンＨＣｌ７０μＬ、及びＰＡＢＰで処理されたプロテアソームサンプル１０μＬ。混合物を室温で１時間インキュベートする。プレートを洗浄し、サブユニット選択的な免疫又は構成的一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、二次抗体と共に室温で２時間インキュベートし、洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ
Ｋｉｔ溶液を使用して検出し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を検出する。試験化合物を有しない（最大シグナル）又はプロテアソームを有しない（最小シグナル）条件に対して正規化することによって各時点における占有率（％）を求め、時間経過を一相指数関数的減衰に当てはめることによって化合物の解離半減期（ｔ１／２）
を求める。
Figure 2021503467
ｎｄ＝未決定
前述の開示は、明白性及び理解の目的のために、例証及び実施例によってある程度詳細に説明されている。変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者には明白であろう。したがって、上記の説明は、例示的であり、制限的でないことを意図していることを理解されたい。したがって、本開示の範囲は、上記の説明を参照せずとも決定されるべきであるが、代わりにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
本出願は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、様々な発行済特許、公開された特許出願、学術論文、及び他の刊行物を参照する。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021503467
    の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩［式中、
    Ｙは、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２、又は式；
    Figure 2021503467
    の基であり、
    Ａ１は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、前記−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの前記アルキルは、場合により置換されており；
    Ｒ’は、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり；
    各Ｒ１は、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり；
    各Ｒ２は、独立して、式（ａ）又は（ｂ）：
    Figure 2021503467
    の基であり；
    各Ｘは、独立して、−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−アリール−、−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−
    ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル−、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−シクロアルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクレニル−、−シクロアルキル−アリール−、−ヘテロシクリル−アルキル−、−ヘテロシクリル−シクロアルキル−、−ヘテロシクリル−アリール−、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール−、−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−、−ヘテロシクリル−ヘテロシクレニル−、−Ｏ−アルキル−、−Ｏ−シクロアルキル−、−Ｏ−アリール−、−Ｏ−ヘテロアリール−、−Ｏ−ヘテロシクリル−、−Ｏ−ヘテロシクレニル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−、−Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクリル−、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクレニル−、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル−、−Ｏ−アルキル−アリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクレニル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクリル−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロシクレニル−、−アリール−アリール−、又は
    Figure 2021503467
    （式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各例は、場合により置換されており、
    示されている環窒素原子を有する環Ａは、図示されているとおりベンゾ縮合している、場合により置換されている５〜６員のヘテロシクリルであり、前記ベンゾ縮合している環Ａは、場合により置換されている）であり；
    Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ６は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、若しくは場合により置換されているヘテロアリールであり；
    Ｒ７は、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、若しくは場合により置換されているヘテロアリールであるか；又は
    Ｒ６及びＲ７は、これらが結合して示されている窒素原子と共に、場合により置換されているヘテロシクリル若しくは場合により置換されているヘテロシクレニルを形成し；
    Ｈｅｔは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
    各Ｒは、独立して、Ｈ又は場合により置換されているアルキルであり；
    Ｒｂ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素若しくは場合により置換されているアルキルであるか；又は
    Ｒｂ２及びＲｂ３は、これらが結合して示されているホウ素原子と共に、２〜２０個の炭素を有し、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の環状ヘテロ原子を含有する環状ボロン酸エステルを形成し；
    ｍ及びｎは、独立して、０又は１である］。
  2. 式（Ｉ’）：
    Figure 2021503467
    の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩［式中、
    Ｙは、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２、又は式
    Figure 2021503467
    の基であり、
    Ａ１は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルのそれぞれ、並びに前記−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルの「アルキル」部分は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ’は、Ｈ又はアルキルであり；
    各Ｒ１は、Ｈ又はアルキルであり；
    各Ｒ２は、独立して、式（ａ）又は（ｂ）：
    Figure 2021503467
    の基であり；
    各Ｘは、独立して、−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アリール−、又は
    Figure 2021503467
    であり、前記アルキル−アリール−及び−アルキル−Ｏ−アリールのそれぞれの「アリール」部分は、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、及びシアノから選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換されており；
    示されている環窒素原子を有する環Ａは、図示されているとおりベンゾ縮合している５〜６員のヘテロシクリルであり；
    Ｘ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、若しくはヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は、ハロ及びアルコキシから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているアルキル；ヘテロシクリル；若しくはアリールであるか；又は
    Ｒ６及びＲ７は、これらが結合して示されている窒素原子と共に、場合により、アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し；
    Ｈｅｔは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びシアノから選択される１〜２個の置換基で場合により置換されているヘテロアリールであり；
    Ｒｂ１は、アリール又はヘテロアリールで場合により置換されているアルキルであり、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）２から選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒｂ２及びＲｂ３は、独立して、水素であり；
    ｍ及びｎは、独立して、０又は１である］。
  3. Ｙが、
    Figure 2021503467
    である、請求項１又は２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  4. Ｙが、ＯＲ２である、請求項１又は２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  5. Ｙが、−Ｎ（Ｒ’）Ｒ２である、請求項１又は２に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  6. ｍ及びｎが、それぞれ０である、請求項３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  7. ｍ及びｎが、それぞれ１である、請求項３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  8. ｍが０であり、ｎが１である、請求項３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  9. Ａ１が、Ｈである、請求項６に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  10. Ａ１が、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている、請求項７又は８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  11. Ａ１が、１〜３個のハロ置換基で場合により置換されているアルキルである、請求項１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  12. Ａ１の前記場合により置換されているアルキルが、−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１０又は１１に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  13. 前記Ａ１が、アリール又はヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  14. Ａ１の前記場合により置換されているアリールが２，５−ジクロロフェニルであり、Ａ１の前記場合により置換されているヘテロアリールが２−ピラジニルである、請求項１０
    又は１３に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  15. Ｒ２が、式（ａ）の基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  16. Ｒ２が、式（ｂ）の基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  17. 各Ｘが、独立して、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール−、−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール−、−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｏ−アルキル−アリール−、−Ｏ−アルキル−ヘテロアリール−、−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−、−シクロアルキル−アリール−、−ヘテロシクリル−アリール−、−アリール−アリール−、−アルキル−ヘテロシクリル−、−アルキル−ヘテロシクレニル−、又は
    Figure 2021503467
    であり；アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニルの各例が、場合により置換されており、前記ベンゾ縮合している環Ａが、場合により置換されている、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  18. Ｘの前記−アルキル−Ｏ−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−フェニル−、
    Figure 2021503467
    であり；Ｘの前記−アルキル−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり；Ｘの前記−アルキル−Ｏ−アルキル−アリールが、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり；Ｘの前記−アルキル−Ｏ−ヘテロアリールが、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ピリジルであり；Ｘの前記−アルキル−Ｎ（Ｒ）−アリール−が、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒ）−フェニル−であり；Ｘの前記−Ｎ（Ｒ）−アルキル−アリール−が、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり；Ｘの前記−Ｏ−アルキル−アリール−が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−フェニル−であり；Ｘの前記−シクロアルキル−アリール−が、−シクロプロピル−フェニル−であり；Ｘの前記−ヘテロシクリル−アリール−が
    Figure 2021503467
    であり；Ｘの前記−アリール−アリール−が、−フェニル−フェニル−であり、前記−アルキル−ヘテロシクレニル−が、−（ＣＨ２）１−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル−であり；Ｘの各フェニルが、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されている、請求項１７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  19. Ｘが、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−アリール−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−であり、前記アリールのそれぞれが独立して、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されているフェニルであり；前記−アルキル−Ｏ−フェニル−、−アルキル−フェニル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−フェニル−のそれぞれの前記−アルキル−Ｏ−、−アルキル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル部分、及び前記が、フェニル環において互いに対して１，３位に存在する、請求項１７又は１８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
    Figure 2021503467
  20. 前記が、
    Figure 2021503467
    である、請求項１７に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  21. Ｘが、−アルキル−Ｏ−アリール−、−アルキル−アリール−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−アリール−であり、前記アリールのそれぞれが独立して、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換されているフェニルであり；前記−アルキル−Ｏ−フェニル−、−アルキル−フェニル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル−フェニル−のそれぞれの前記−アルキル−Ｏ−、−アルキル−、又は−アルキル−Ｏ−アルキル部分、及び前記が、フェニル環におい
    て互いに対して１，３位に存在する、請求項１７又は１８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
    Figure 2021503467
  22. Ｘが、−アルキル−アリール−であり、前記アリールが、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項４、１５〜１９、及び２１のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  23. Ｘが、−アルキル−アリール−であり、前記アリールが、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項５、１５〜１９、及び２１のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  24. Ｘ１が、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜１５及び１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  25. Ｒ６が、水素、アルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ７が、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜１５及び１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  26. Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、又はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、フェニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ６及びＲ７が、これらが結合して示されている窒素原子と共に、場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；前記場合により置換されているヘテロシクリルが、モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、３，３−ジメチルモルホリニル、アゼチジニル、アゼチジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、−ピペラジニル−オキセタニル、又は
    Figure 2021503467
    である、請求項１〜１５及び１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  28. 前記Ｈｅｔが、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される
    １〜３個の置換基で場合により置換されている５〜１０員のヘテロアリール環である、請求項１〜１４、１６〜１８、２０、及び２１〜２３のいずれかに記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  29. Ｈｅｔの前記場合により置換されているヘテロアリールが、ピリジニル、フルオロピリジニル、メトキシピリミジニル、トリフルオロメチルピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル、ピラジン−Ｎ−オキシド−２−イル、トリアゾリル、又はベンズイミダゾリルである、請求項２８に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  30. Ｒｂ１がアリール又はアルキルであり、前記アルキルが、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ）−アリール、−Ｎ（Ｒ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又はヘテロアリールで場合により置換されており、Ｒｂ１の前記アルキルの前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクレニル置換基のそれぞれが、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  31. Ｒｂ１の前記場合により置換されているアルキルが、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２ＣＨ２−（ジメチルフェニル）、−ＣＨ２−フェニル−メチル、−ＣＨ２−フェニル−エチル、−ＣＨ２−フェニル−Ｃｌ、−ＣＨ２−チオフェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−フェニルである、請求項３０に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  32. Ｒｂ２及びＲｂ３がＨであるか、又はこれらが結合して示されているホウ素原子と共にＲｂ２及びＲｂ３によって形成される前記場合により置換されている環状ボロン酸エステルが、
    Figure 2021503467
    から選択される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  33. 前記化合物が、
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）
    ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（３−エチルフェニル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（４−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェニル）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロ
    パ−１−エン−１−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（５−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−メトキシフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（３−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（エチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（２，６−ジクロロ−３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−２−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパ
    ン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（３−メトキシピリジン−２−イル）ビニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（２−（７−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（２−（７−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）プロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３−フェニルプロピルボロン酸；
    （Ｒ）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（イソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；及び
    （Ｒ）−１−（３−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェノキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブチルボロン酸；
    これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
    上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、請求項３、６、９、及び１５〜２１、及び２４〜３２のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  34. 前記化合物が、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチルボロン酸；
    （（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ
    −３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（ピラジン−２−カルボキサミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；及び
    （（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−２−（２，５−ジクロロベンズアミド）ブタンアミド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
    上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、請求項３、７、１０、１３〜１５、１７〜１９、２４〜２６、及び３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  35. 前記化合物が、
    （Ｒ）−（１−（（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−４−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピラジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（イソプロピル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （（１Ｒ）−１−（（（３−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル（エチル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（３−（ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジイソプロピルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−５−（ヒドロキシメチル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（３，３−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（４−クロロフェニル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェ
    ネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （（１Ｒ）−１−（（（３−（３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（メチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （（Ｒ）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（３，３−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （（Ｒ）−２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（（（３−（２−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（（（３−シアノ−５−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ボロン酸；及び
    （Ｒ）−（１−（（（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネトキシ）カルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピル）ボロン酸；
    これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
    上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、請求項４、１５〜１９、２１〜２２、及び２４〜３２のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  36. 前記化合物が、
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−フェニルエチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−２−（ピリミジン−２−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（ジエチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸；
    （Ｒ）−（２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−（３−（３−（２−シアノ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェネチル）ウレイド）エチル）ボロン酸；及び
    （Ｒ）−（１−（３−（３−（２−シアノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）フェネチル）ウレイド）−２−（ｐ−トリル）エチル）ボロン酸；
    これらの個々のＥ若しくはＺ異性体、並びに／又は
    上記化合物のいずれかの薬剤として許容される塩から選択される、請求項５、１５〜１９、２１、２３〜２６、及び２８〜３２のいずれか一項に記載の化合物及び／又は薬剤として許容される塩。
  37. 請求項１〜３６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬剤として許容される塩と、製薬上許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
  38. 対象における高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害する方法であって、前記阻害を必要としている前記対象に、治療有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を投与し、それによって、高分子量多機能プロテアーゼ２（ＬＭＰ２）及び／又は高分子量多機能プロテアーゼ７（ＬＭＰ７）を阻害することを含む方法。
  39. 自己免疫障害、炎症性疾患、及び血液障害から選択される疾患の治療を必要としている患者におけるこのような疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物及び／又はその薬剤として許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
  40. 前記疾患が、ループス、関節リウマチ、強皮症、強直性脊椎炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、特発性炎症性筋疾患（ＩＩＭ）、多発性筋炎、散発性封入体筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死ミオパチー（ＩＭ
    ＮＭ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、気管支炎、結膜炎、膵炎、胆嚢炎、気管支拡張症、大動脈弁狭窄、再狭窄、線維症、感染症、虚血、心血管疾患、肝炎、肝硬変、脂肪性肝炎、慢性肝炎症、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、身体筋炎、筋原線維ミオパチー、ＧＶＨＤ、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項３９に記載の方法。
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