BR112020009516B1 - Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, respectivo uso, e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
São aqui fornecidos compostos, como um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que são inibidores do imunoproteassoma (como inibidores de LMP2 e LMP7). Os compostos aqui descritos podem ser úteis para o tratamento de doenças tratáveis pela inibição do imunoproteassoma. Também são aqui fornecidas composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para preparar tais compostos.
Description
[0001] Todos e quaisquer pedidos de patente para os quais uma reivindicação de prioridade estrangeira ou doméstica é identificada, por exemplo, na Folha de Dados do Pedido de Patente ou Solicitação, conforme depositado com o presente pedido, estão aqui incorporados a título de referência mediante o 37 CFR 1.57, e as Regras 4.18 e 20.6., incluindo o Pedido Provisório US n° 62/587 2017 376 depositado em 16 de novembro de 2017.
[0002] Nos eucariotas, a degradação de proteína é mediada através da via de ubiquitina na qual as proteínas alvos para destruição estão ligadas ao polipeptídeo ubiquitina de 76 aminoácidos. As proteínas ubiquitinadas servem como substratos para o proteassoma 26S, uma protease multicatalítica, que cliva proteínas em peptídeos curtos através da ação de suas três principais atividades proteolíticas. A degradação mediada por proteassoma desempenha um papel fundamental em muitos processos como apresentação de antígeno no contexto do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I, apoptose e a viabilidade celular, processamento de antígeno, ativação de NF- KB e transdução de sinais pró-inflamatórios.
[0003] O proteassoma 20S é um complexo de protease multicatalítica de formato cilíndrico de 700 kDa com 28 subunidades, classificado como do tipo alfa e beta, que são dispostas em 4 anéis heptaméricos empilhados. Nas leveduras e outros eucariotas, 7 diferentes subunidades formam os anéis externos e 7 diferentes subunidades compreendem os anéis internos. As subunidades alfa servem como sítios de ligação para os complexos regulatórios 19S e 11S, bem como uma barreira física para a câmara proteolítica interna formada pelos dois anéis de subunidade. Dessa forma, in vivo, acredita-se que o proteassoma exista como uma partícula 26S. Experimentos in vivo mostraram que a inibição da forma 20S do proteassoma pode ser prontamente correlacionada à inibição do proteassoma 26S.
[0004] Em adição ao proteassoma constitutivo, que é expresso ubiquamente, existe um complexo alternativo, o imunoproteassoma, que pode ser encontrado em células imunes e/ou em células expostas a citoquinas inflamatórias, como IFN-Y e TNF-α. O imunoproteassoma difere do proteassoma constitutivo em sua composição de subunidade. Ele contém subunidades com atividade de protease semelhante à quimotripsina (β5i/LMP7), semelhante à caspase (β1i/LMP2) e semelhante à tripsina (β2i) que substituem suas contrapartes no proteassoma constitutivo (β5c, β1c, e β2c, respectivamente). Quando todas as três subunidades induzíveis por IFN-Y estão presentes, o proteassoma é chamado de "imunoproteassoma". Dessa forma, as células eucarióticas podem possuir duas formas de proteassomas em razões variadas. O imunoproteassoma desempenha um papel essencial na geração do repertório de peptídeos antigênicos e na formação da resposta das células T CD8+ restritas ao MHC de classe I (consultar Basler et al. Immunoproteasomes down-regulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus. J Immunol 173:3925-3934 (2004); Moebius, J., M. et al. 2010. Immunoproteasomes are essential for survival and expansion of T cells in virus-infected mice. Eur J Immunol 40:3439-3449).
[0005] A função de imunoproteassoma não se limita apenas à apresentação de MHC de classe I, mas também está envolvida em uma série de distúrbios patológicos incluindo malignidades hematológicas, doenças inflamatórias e autoimunes. Os inibidores de proteassoma disponíveis comercialmente Bortezomibe e Carfilzomibe, que foram validados em mieloma múltiplo e em outras doenças, parecem ter como alvo indiscriminadamente tanto os proteassomas constitutivos como os imunoproteassomas. Esta falta de especificidade pode, em parte, explicar alguns dos efeitos secundários destes agentes. Pode, no entanto, ser possível manter as eficácias terapêuticas (como eficácias antilinfoma e antimieloma) destes imunoproteassomas inalterados, e ao mesmo tempo, aumentar o índice terapêutico, direcionando seletivamente o imunoproteassoma. Portanto, os inibidores que inibem seletivamente o imunoproteassoma são de interesse.
[0006] LMP7/β5i é uma subunidade essencial do imunoproteassoma. Ela regula a produção de citoquina inflamatória e as funções das células imunes além do seu papel na geração de epítopos com restrição ao MHC de classe I. Foi demonstrado que um inibidor de LMP7 de molécula pequena, PR-957, bloqueia potentemente a diferenciação de Th1/17 humana e de camundongo (consultar Muchamuel, T., et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787; Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J. Immunol. 189:4182-4293) and B cell effector functions and production of proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-α, IL-23) (consultar Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Além disso, foi demonstrado que a inibição de LMP7 com PR-957 produz benefícios terapêuticos em vários modelos de doenças autoimunes pré-clínicas. Por exemplo, foi mostrado que PR-957 inibe significativamente a atividade da doença em artrite induzida por colágeno em murinos, incluindo redução significativa de inflamação e erosão óssea (consultar Muchamuel, T., et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787). FP 957 também reduziu o número de células plasmáticas e os níveis de IgG anti-dsDNA no modelo para lupus de MRL/lpr e impediu a progressão da doença. (consultar Ichikawa, H. T., et al. 2012. Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type I interferon and autoantibody-secreting cells. Artrite reum 64: 493-503). Além disso, a inflamação reduzida por PR-957 e destruição de tecidos em um modelo de colite induzida por DSS de murino (consultar Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641). Além disso, PR 957 mostrou ser eficaz em um modelo de tiroidite de Hashimoto acionada por autoanticorpos (consultar Nagayama, Y., et al. 2012. As eficácias profiláticas e terapêuticas de um inibidor seletivo do imunoproteassoma para tiroidite de Hashimoto, mas não para hipertiroidismo de Graves, em camundongos. Clin Exp imunol. 168:268-273). Além disso, os camundongos knockout LMP7 são protegidos contra doenças nos modelos de IBD (consultar Basler, M., al. Midi 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol. 185:634-641; Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J Immunol. 189:4182-4293; Schmidt, N., et al. 2010. Targeting the proteasome: partial inhibition of the proteasome by bortezomib or deletion of the immunosubunit LMP7 attenuates experimental colitis. Gut 59:896-906). Adicionalmente, foi mostrado que a inibição de LMP7 com o inibidor seletivo PR-924 inibe o crescimento de linhagens celulares de mieloma múltiplo e de células de tumor primário de paciente, incluindo aqueles resistentes a terapias convencionais e inovadoras anteriores (consultar Singh, A. V., et al. 2011. PR-924, a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP-7, Blocks Multiple Myeloma Cell Growth both in Vitro and in Vivo. Br J Haematol. Janeiro de 2011; 152(2): 155-163).
[0007] Foi mostrado que uma subunidade de imunoproteassoma adicional LMP2/β1i regula as respostas antivirais e imunes inatas além de sua contribuição para o processamento de antígeno (consultar Hensley, S.E., et al. 2010. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses. J. Immunol 184:4115-4122). Um inibidor de molécula pequena, ISPI-001, que de preferência, tem como alvo LMP2/β1i, inibiu a proliferação in vitro de células mononucleares de sangue periférico (CMSP) isoladas de pacientes com mieloma (consultar Kuhn, D.J., et al. 2009. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific immunoproteasome inhibitors. Blood 113:4667-4676). Um inibidor de molécula pequena adicional, UK-101, que seletivamente tem como alvo LMP2/ β1i, induziu a apoptose de uma linhagem celular PC-3 da próstata in vitro e suprimiu significativamente o crescimento tumoral in vivo (consultar Wehenkel, M., et al. 2012. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induced apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumor growth in nude mice. Br J Cancer 107:53-62).
[0008] O documento WO 2016/050358 A1 revela inibidores de LMP7, que são derivados de ácido borônico, que podem ser usados para o tratamento de um distúrbio autoimune ou malignidades hematológicas.
[0009] O documento WO 2015/195950 A1 revela inibidores de LMP7, e métodos de tratamento de várias doenças com o uso desses inibidores.
[0010] Algumas modalidades aqui descritas se referem a um composto da Fórmula (I): e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W pode ser -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), -N(R’)-P-Q- C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da Fórmula A1 pode ser hidrogênio, hidroxila, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou -S(=O)2-alquila, em que a dita alquila da dita -S(=O)2-alquila é opcionalmente substituída; R’ pode ser H ou alquila opcionalmente substituída; cada R1 pode ser H ou alquila opcionalmente substituída; P pode ser -alquil-, -alquil-O-alquil-, -alquil-N(R)-, -alquil-aril-N(R)-, - alquil-N(R)-aril-N(R)-, -alquil-O-aril-N(R)-, -alquil-aril-alquil-N(R)-, -alquil- heteroaril-N(R)-, -alquil-cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-cicloalquil-N(R)-, -alquil- N(R)-cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-alquil-N(R)-, -alquil-N(R)-alquil-N(R)-, em que cada unidade de alquila, arila, heteroarila, e cicloalquila é opcionalmente substituída; Z e Z1 podem ser, independentemente, uma ligação covalente, - alquil-, -alquil-O-, -alquil-N(R)-, ou -alquil-O-alquil-, em que cada unidade de alquila é opcionalmente substituída; anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado pode ser uma heterociclila de 4 a 10 membros, monocíclica ou multicíclica, opcionalmente substituída; anel J com o átomo de nitrogênio do anel e o átomo Y1 do anel mostrados podem ser uma heterociclila de 4 a 10 membros saturada opcionalmente substituída; Y1 pode ser C ou N; Z2 pode ser uma ligação covalente ou N(R); cada R pode ser independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída; Q pode ser -C(=O)- ou -S(=O)2-; cada R8a pode ser independentemente hidrogênio, halogênio ou ciano; cada R8b pode ser independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída; ou cada R8a e R8b podem ser independentemente considerados juntos para formar uma ligação; e cada R8c pode ser independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb1 pode ser alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb2 e Rb3 podem ser, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída; ou Rb2 e Rb3 juntos com o átomo de boro ao qual eles estão mostrados ligados podem formar um éster borônico cíclico opcionalmente substituído tendo 2 a 20 carbonos, e contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos cíclicos adicionais escolhidos dentre N, O e S; e m e n podem ser, independentemente, 0 ou 1; desde que quando W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula em que cada um dentre m e n é 0, então P não seja -alquil-N(R)-, - alquil-(C3-C6) cicloalquil-N(R)-, alquil-O-alquil-N(R)-, ou em que cada unidade de alquila, e cicloalquila é opcionalmente substituída, o anel A com o átomo de nitrogênio do anel conforme mostrado é uma heterociclila de cinco a sete membros monocíclica, saturada, opcionalmente substituída com apenas o átomo de carbono mostrado como o heteroátomo do anel, e em que Z é conectado ao anel A em um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio do anel; e desde que quando W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula em que m e n são cada 0, e P é em que Y1 no anel J é nitrogênio, então Z2 seja uma ligação covalente.
[0011] Algumas modalidades descritas na presente invenção também fornecem uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dele descritas na presente invenção), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dele; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Algumas modalidades descritas na presente invenção também fornecem um método de tratamento de uma doença (como uma doença autoimune, uma doença inflamatória e/ou um distúrbio hematológico), tratável pela inibição de LMP2 e/ou LMP7 em um paciente sendo que o método compreende administrar ao paciente que esteja precisando disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) (ou qualquer uma das modalidades dele descritas na presente invenção), e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[0013] Exceto quando especificado em contrário, os termos a seguir usados no relatório descritivo e nas reivindicações são definidos para os propósitos deste pedido e têm os significados a seguir. Todos os termos técnicos e científicos não definidos usados neste pedido têm o significado como comumente compreendido pelo versado na técnica à qual esta descrição pertence.
[0014] Como usado aqui, "um" ou "uma" entidade refere-se a uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou ao menos um composto, exceto quando especificado em contrário. Dessa forma, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados de forma intercambiável na presente invenção.
[0015] O termo "cerca de" é usado na presente invenção para significar aproximadamente, na região de, mais ou menos ou ao redor. Quando o termo "cerca de" é usado juntamente com uma faixa numérica, ele modifica essa faixa ao estender os limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "cerca de" é usado na presente invenção para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado em uma variância de 5%.
[0016] "Paciente" inclui tanto seres humanos quanto animais. "Paciente" e "indivíduo" são usados de forma intercambiável na presente invenção.
[0017] "Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos.
[0018] "P" na Fórmula (I) é lido da esquerda para a direita, sendo que o lado direito de "P" é fixado a "Q".
[0019] "Z" e "Z1" na Fórmula (I) são lidos da esquerda para a direita, sendo que o lado direito de "Z" é fixado ao "anel A" e sendo que o lado direito de "Z1" é fixado ao "anel J".
[0020] "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, e que compreende de 1 a 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferenciais contêm de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila mais preferenciais contêm de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores como grupos metila, etila ou propila, são fixados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo que tem 1 a 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquila opcionalmente substituída" significa um grupo alquila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte é escolhido independentemente dentre halo, arila opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes de átomos do anel, heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes de átomos do anel, heterociclenila opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes de átomos do anel, heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes de átomos do anel, cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes de átomos do anel, cicloalquenila opcionalmente substituída por um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) substituintes de átomos do anel, ciano, hidroxila, alcoxila, ariloxila, -O-alquil-O-alquila, heteroariloxila, cicloalquiloxila, acila, carboxila, -SH, alquiltio, amino, oxima (por exemplo, =N-OH), -NH(alquila), - NH (alquil-O-alquila), -NH(arila opcionalmente substituída), -N(alquila)(arila opcionalmente substituída), -NH(heteroarila opcionalmente substituída), - NH(heterociclila opcionalmente substituída), -N(alquila)(heteroarila opcionalmente substituída), -N(alquila)(heterociclila opcionalmente substituída), -NH(cicloalquila opcionalmente substituída), -N(alquila)(cicloalquila opcionalmente substituído), - N(cicloalquila opcionalmente substituída)(heterociclila opcionalmente substituída), - N(alquila)2, -NH-C(=O)-alquila, -N(alquila)-C(=O)-alquila, -NH-C(=O)-arila, - N(alquila)-C(=O)-arila, -NH-C(=O)-cicloalquila, -N(alquila)-C(=O)-cicloalquila,-O- C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -SF5, e -C(O)O-alquila. Exemplos não limitadores de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, e t-butila.
[0021] "Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, que pode ser linear ou ramificada, e que compreende de 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenila preferenciais têm de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e, com mais preferência, de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificada significa que um ou mais grupos alquila inferiores como grupos metila, etila ou propila, são fixados a uma cadeia de alquenila linear. "Alquenila inferior" significa de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquenila opcionalmente substituída" significa um grupo alquenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte é independentemente selecionado dentre halo, arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ciano, alcoxila e -S(alquila). Exemplos não limitadores de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
[0022] "Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, que pode ser linear ou ramificada, e que compreende de 2 a 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquinila preferenciais têm de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e, com mais preferência, de 2 a 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificada significa que um ou mais grupos alquila inferiores como grupos metila, etila ou propila, são fixados a uma cadeia de alquinila linear. "Alquinila inferior" significa de 2 a 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. "Alquinila opcionalmente substituída" significa um grupo alquinila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um ou dois) substituintes que podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada substituinte é independentemente escolhido dentre arila e cicloalquila. Exemplos não limitadores de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila.
[0023] "Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos) compreendendo de 6 a 14 átomos de carbono, de preferência, de 6 a 10 átomos de carbono. "Arila opcionalmente substituída" significa um grupo arila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definido aqui. Exemplos não limitadores de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.
[0024] "Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico) compreendendo de 5 a 14 átomos do anel, de preferência, de 5 a 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos do anel é um elemento diferente do carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferenciais contêm de 5 a 6 átomos do anel. "Heterorila opcionalmente substituída" significa um grupo heteroarila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome do radical heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado no N- óxido correspondente. "Heteroarila" pode também incluir uma heteroarila conforme definido acima fundida a uma arila conforme definido acima. Exemplos não limitadores adequados de heteroarilas bicíclicas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. "Heteroarila" também inclui um anel de heteroarila conforme descrito acima sendo que um grupo oxo (=O) também é parte do anel, desde que o anel seja aromático. Por exemplo, é um grupo heteroarila.
[0025] "Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquila em que a arila e a alquila são conforme anteriormente descrito. As aralquilas preferenciais compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitadores de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção parental é através da alquila.
[0026] "Cicloalquila" significa um sistema de anel não aromático monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico) compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência, 5 a 10 átomos de carbono. Os anéis de cicloalquila preferenciais contêm de 5 a 7 átomos do anel. "Cicloalquila opcionalmente substituída" significa um grupo cicloalquila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definido aqui. Exemplos não limitadores de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila e similares. Exemplos não limitadores de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e similares.
[0027] "Cicloalquenila" significa um sistema de anel não aromático monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico) compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 5 a 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Os anéis cicloalquenila preferenciais contêm de 5 a 7 átomos do anel. "Cicloalquenila opcionalmente substituída" significa um grupo cicloalquenila que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definido aqui. Exemplos não limitadores de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-hepta 1,3-dienila e similares. Um exemplo não limitador de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila.
[0028] "Halogênio" ou "Halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. São preferenciais flúor, cloro e bromo.
[0029] "Haloalquila" significa radical alquila conforme definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência, de um a cinco átomos de halogênio, de preferência, flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos com diferentes halogênios, por exemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, - CClF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, e similares. Quando a alquila é substituída com flúor apenas, ela pode ser chamada neste pedido de fluoroalquila.
[0030] "Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquila em que a alquila é conforme anteriormente descrito. As hidroxialquilas preferenciais contêm alquila inferior. Exemplos não limitadores de grupos hidroxialquila adequados incluem hidroximetila e 2-hidroxietila.
[0031] "Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquila-C(O)- ou cicloalquila-C(O)-, em que os vários grupos são conforme anteriormente descrito. A ligação à porção parental é através da carbonila. As acilas preferenciais contêm uma alquila inferior. Exemplos não limitadores de grupos acila adequados incluem formila, acetila e propanoíla.
[0032] "Aroíla" significa um grupo arila-C(O)- em que o grupo arila é conforme anteriormente descrito. A ligação à porção parental é através da carbonila. Exemplos não limitadores de grupos aroíla adequados incluem benzoíla e 1-naftoíla.
[0033] "Alcoxila" significa um grupo alquila-O- em que o grupo alquila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos alcoxila adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção parental é através do oxigênio do éter.
[0034] "Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos arilóxi adequados incluem fenóxi e nafóxi. A ligação à porção parental é através do oxigênio do éter.
[0035] "Cicloalquilóxi" significa um grupo cicloalquila-O- em que o grupo cicloalquila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos cicloalquilóxi adequados incluem ciclopentilóxi e ciclo-hexilóxi. A ligação à porção parental é através do oxigênio do éter.
[0036] "Heteroarilóxi" significa um grupo heteroaril-O- em que o grupo heteroarila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos heteroarilóxi adequados incluem piridilóxi e tiofenilóxi. A ligação à porção parental é através do oxigênio do éter.
[0037] "Heterociclilóxi" significa um grupo heterociclil-O- em que o grupo heterociclila é conforme descrito aqui. Exemplos não limitadores de grupos heterociclilóxi adequados incluem piperazinilóxi e morfolinilóxi. A ligação à porção parental é através do oxigênio do éter.
[0038] "Aralquilóxi" significa um grupo arilalquil-O- em que o grupo aralquila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2- naftalenometóxi. A ligação à porção parental é através do oxigênio do éter.
[0039] "Alquitio" significa um grupo alquil-S em que o grupo alquila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos alquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção parental é através do enxofre.
[0040] "Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos arilitio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção parental é através do enxofre.
[0041] "Aralquilatio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aralquila é conforme anteriormente descrito. Um exemplo não limitador de um grupo aralquilatio adequado é benziltio. A ligação à porção parental é através do enxofre.
[0042] "Alcoxicarbonila" significa um grupo alquila-O-CO- em que o grupo alquila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metóxi carbonila e etoxicarbonila. A ligação à porção parental é através da carbonila.
[0043] "Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)- em que o grupo arila é conforme anteriormente descrito. Exemplos não limitadores de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção parental é através da carbonila.
[0044] "Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)- em que o grupo aralquila é conforme anteriormente descrito. Um exemplo não limitador de um grupo aralcoxicarbonila adequados é benziloxicarbonila. A ligação à porção parental é através da carbonila.
[0045] "Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(O2)- em que o grupo alquila é conforme anteriormente descrito. Os grupos preferenciais são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção parental é através da sulfonila.
[0046] "Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(O2)- em que o grupo arila é conforme anteriormente descrito. A ligação à porção parental é através da sulfonila.
[0047] "Éster borônico cíclico" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico que inclui um éster borônico como parte do(s) anel(is). Quando mais de um anel está presente, os anéis podem ser fundidos (dois anéis compartilham dois átomos adjacentes) ou em ponte (dois anéis compartilham três ou mais átomos). Um éster borônico cíclico pode incluir heteroátomos adicionais no(s) anel(is), como N, O e/ou S. Um éster borônico cíclico pode ser monocíclico ou bicíclico.
[0048] "Sistema de anel substituinte" significa um substituinte fixado a um sistema de anel aromático ou não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, heterociclenila) que, por exemplo, substitui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Os substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, sendo que cada um é independentemente selecionado dentre alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilalqunila, alquil-heteroarila, hidroxila, hidroxialquila, alcoxila, alcóxi alquila, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, haloalquila, nitro, ciano, carboxila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, arilitio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -SH, -SF5, -OSF5 (para arila), -O-alquil-O-alquila, -O- C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquila), oxima (por exemplo, =N-OH), -NY1Y2, -alquila-NY1Y2, - C(O)NY1Y2, -SO2NY1Y2 e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 podem ser os mesmos ou diferentes e são escolhidos independentemente dentre hidrogênio, alquila, - alquil-O-alquila, arila, cicloalquila, heterociclila e aralquila. "Sistema de anel substituinte" pode também significar uma única porção que substitui simultaneamente dois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um H em cada carbono, e formam um anel fundido) ou substitui dois hidrogênios disponíveis sobre um único átomo de carbono (isto é, um anel espiro) em um sistema de anel. Exemplos do primeiro, isto é, uma porção que substitui dois hidrogênios em átomos de carbono adjacentes, são metilenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares que formam porções como, por exemplo:
[0049] Um exemplo do último, isto é, uma porção substituindo dois hidrogênios sobre um único átomo de carbono (isto é, anel espiro) é
[0050] Quando conectados de uma maneira em ponte, a ligação de um ou mais átomos em um sistema de anel é através de átomos não adjacentes. Um exemplo de dois anéis conectados de uma maneira em ponte é:
[0051] "Heterociclila" significa um sistema de anel não aromático monocíclico ou multicíclico saturado (por exemplo, bicíclico, tricíclico) compreendendo de 3 a 10 átomos do anel, de preferência, de 4 a 7 átomos do anel, ou de 5 a 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos do sistema de anel é um elemento diferente do sistema de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existem átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Quando a heterociclila é um sistema de anel multicíclico, os anéis podem ser conectados de uma maneira fundida, em ponte ou em espiro. As heterociclilas preferenciais contêm de 4 a 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome do radical heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; e são parte da heterociclila. "Heterociclila opcionalmente substituída" significa um grupo heterociclila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) "substituintes do sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são conforme definido aqui. O átomo de nitrogênio ou de enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente oxidado até o N-óxido, S- óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitadores de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, lactama, lactona e similares. "Heterocila" também inclui anéis de heterociclila conforme descrito acima sendo que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono do anel.
[0052] "Heterociclenila" significa um sistema de anel não aromático monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico) compreendendo de 3 a 10 átomos do anel, de preferência, de 5 a 10 átomos do anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente do carbono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou de enxofre, sozinho ou em combinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono ou uma ligação dupla de carbono-nitrogênio. Não existem átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Quando a heterociclenila é um sistema de anel multicíclico, os anéis podem ser conectados de uma maneira fundida, em ponte ou em espiro. Os anéis de heterociclenila preferenciais contêm de 5 a 6 átomos do anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome do radical heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo do anel. "Heterociclenila opcionalmente substituída" significa um grupo heterociclenila que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois, três, ou quatro) substituintes do sistema de anel, sendo que o "substituinte do sistema de anel" é conforme definido acima. O átomo de nitrogênio ou de enxofre da heterociclenila pode ser opcionalmente oxidado até o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitadores de grupos heterociclenila adequados incluem 1,2,3,4- tetra-hidropiridinila, 1,2-di- hidropiridinila, 1,4-di-hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 1,4,5,6-tetra- hidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, di- hidroimidazolila, di-hidro-oxazolila, di-hidro-oxadiazolila, di-hidrothiazolila, 3,4-di- hidro-2H-piranila, di-hidrofuranila, fluorodi-hidrofuranila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila, di-hidrotiofenila, di-hidrotiopiranila, e similares. "Heterociclenila" também inclui anéis de heterociclenila conforme descrito acima sendo que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono do anel.
[0053] Deve ser observado que nos sistemas de anéis contendo heteroátomos aqui descritos, não há grupos hidroxila nos átomos de carbono adjacentes a N, O ou S, assim como não há grupos N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo. Dessa forma, por exemplo, no anel: não há -OH fixada diretamente aos carbonos 2 e 5 marcados.
[0054] Deve-se observar também que as formas tautoméricas como, por exemplo, as porções: são considerados equivalentes exceto quando especificado em contrário.
[0055] Como usado aqui, a estrutura indica que a configuração dos grupos na ligação dupla pode ser E (trans) ou Z (cis). Dessa forma, por exemplo, tem o mesmo significado que
[0056] O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável" ou "estrutura estável " entende-se um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0057] O termo "opcionalmente substituído" significa a substituição opcional (isto é, não substituída ou substituída) com os grupos especificados, radicais ou porções. Quando uma lista de substituintes opcionais não é explicitamente fornecida, os substituintes opcionais fornecidos nas definições de vários termos (como "alquila", "cicloalquila", "heterociclila", "arila" e "heteroarila") devem ser usados.
[0058] A menos que especificado em contrário, a referência a um número de Modalidade se refere a todas as subpartes da Modalidade. Assim por exemplo, a referência à "Modalidade 12", se refere "Modalidade 12", bem como às Modalidades 12A a 12D. No entanto, essa construção não se aplica a uma subparte dentro de uma Modalidade. Dessa forma, por exemplo, a referência à "Modalidade 4" na modalidade 4C se refere apenas à "Modalidade 4" e não a cada uma das "Modalidades 4, 4A, e 4B" a menos que especificado em contrário.
[0059] Como usado aqui, o termo "composição" se destina a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0060] "Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é usado para descrever uma quantidade de um composto ou de uma composição aqui descrita que é eficaz na inibição das doenças mencionadas acima e produz, assim, o efeito terapêutico, atenuante, inibidor e/ou preventivo desejado.
[0061] Exemplos de modalidades do presente pedido incluem os seguintes:
[0062] Composto da Fórmula (I): e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: W ser -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), -N(R’)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula A1 ser hidrogênio, hidroxila, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou -S(=O)2-alquila, em que a dita alquila da dita - S(=O)2-alquila é opcionalmente substituída; R’ ser H ou alquila opcionalmente substituída; cada R1 é H ou alquila opcionalmente substituída; P ser -alquil-, -alquil-O-alquil-, -alquil-N(R)-, -alquil-aril-N(R)-, -alquil- N(R)-aril-N(R)-, -alquil-O-aril-N(R)-, -alquil-aril-alquil-N(R)-, -alquil-heteroaril- N(R)-, -alquil-cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-cicloalquil-N(R)-, -alquil-N(R)- cicloalquil-N(R)-, -alquil-O-alquil-N(R)-, -alquil-N(R)-alquil-N(R)-, em que cada unidade de alquila, arila, heteroarila, e cicloalquila é opcionalmente substituída; Z e Z1 serem, independentemente, uma ligação covalente, -alquil-, - alquil-O-, -alquil-N(R)-, ou -alquil-O-alquil-, em que cada unidade de alquila é opcionalmente substituída; anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é uma heterociclila de 4 a 10 membros, monocíclica ou multicíclica, opcionalmente substituída; anel J com o átomo de nitrogênio do anel e o átomo Y1 do anel mostrados ser uma heterociclila de 4 a 10 membros saturada opcionalmente substituída; Y1 ser C ou N; Z2 ser uma ligação covalente ou N(R); cada R é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída; Q é -C(=O)- ou -S(=O)2-; cada R8a independentemente ser hidrogênio, halogênio, ou ciano; cada R8b independentemente ser hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída; ou cada R8a e R8b independentemente serem considerados juntos para formar uma ligação; e cada R8c independentemente ser hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb1 ser alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; Petição 870220114899, de 08/12/2022, pág. 28/419 Rb2 e Rb3 serem, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída; ou Rb2 e Rb3 juntos com o átomo de boro ao qual eles estão mostrados ligados formam um éster borônico cíclico opcionalmente substituído tendo 2 a 20 carbonos, e contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos cíclicos adicionais escolhidos dentre N, O e S; e m e n são, independentemente, 0 ou 1; desde que quando W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula em que m e n são cada 0, então P não seja -alquil-N(R)-, -alquil- (C3-C6) cicloalquil-N(R)-, alquil-O-alquil-N(R)-, ou em que cada unidade de alquila, e cicloalquila é opcionalmente substituída, o anel A com o átomo de nitrogênio do anel conforme mostrado é uma heterociclila de cinco a sete membros monocíclica, saturada, opcionalmente substituída com apenas o átomo de carbono mostrado como o heteroátomo do anel, e em que Z é conectado ao anel A em um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio do anel; e desde que quando W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula em que m e n são cada 0, e P é em que Y1 no anel J é nitrogênio, então Z2 seja uma ligação covalente. Modalidade 1A
[0063] Composto da Fórmula (I’): e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: W ser -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), -N(R’)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula em que: A1 é hidrogênio; hidroxila; alquila que é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes escolhidos dentre halo, hidroxila, e -N(H)-C(=O)- alquila; -S(=O)2-alquila; heterociclila; arila; ou heteroarila; sendo que cada uma dentre a dita heterociclila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, hidroxila, alquila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, - NH(alquila), -N(alquila)2, heterociclila, arila, e heteroarila; R’ é H ou alquila; cada R1 é H ou alquila; P é -alquil-N(R)-, -alquil-aril-N(R)-, ou Z é uma ligação covalente, -alquil-, ou -alquil-O-alquil-; anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é uma heterociclila de 4 a 10 membros, monocíclica ou multicíclica, opcionalmente substituída; cada R independentemente é hidrogênio ou alquila; Q é -C(=O)- ou -S(=O)2-; R8a é hidrogênio ou ciano; R8b é hidrogênio ou alquila; ou R8a e R8b são considerados juntos para formar uma ligação; e R8c é hidrogênio ou alquila que é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes escolhidos dentre cicloalquila e heterociclila, sendo que a dita heterociclila é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes escolhidos dentre halo, alquila, e heterociclila; Rb1 é alquila que é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes escolhidos dentre arila e heteroarila, sendo que cada uma dentre a dita arila e heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes escolhidos dentre alquila, halo, hidroxila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), e -N(alquila)2; Rb2 e Rb3 são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou Rb2 e Rb3 juntos com o átomo de boro ao qual eles estão mostrados ligados formam um éster borônico cíclico opcionalmente substituído tendo 2 a 20 carbonos, e contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos cíclicos adicionais escolhidos dentre N, O e S; e m e n são, independentemente, 0 ou 1; desde que quando W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), ou um grupo da fórmula em que m e n são cada 0, então P não é -alquil-N(R)- ou em que o anel A com o átomo de nitrogênio do anel conforme mostrado é uma heterociclila de cinco a sete membros monocíclica, saturada, opcionalmente substituída com apenas o átomo de carbono mostrado como o heteroátomo do anel, e em que Z é conectado ao anel A em um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio do anel.
[0064] Em algumas modalidades de acordo com a Modalidade 1A, R8c é alquila que é opcionalmente substituída com uma heterociclila, em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono da dita heterociclila são tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados para formar uma cicloalquila, e em que a dita heterociclila incluindo a dita cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 a 2 substituintes escolhidos dentre halo, alquila, e heterociclila.
[0065] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 1, em que: o dito-alquil-N(R)- de P ser -(CH2)I-4N(R)-; o dito -alquil-aril-N(R)- de P ser -(CH2)i-4-fenil-N(R)-; o dito -alquil-N(R)-aril-N(R)- de P ser -(CH2)1-4-N(R)-fenil-N(R)-; o dito -alquil-O-aril-N(R)- de P ser -(CH2)1-4-O-fenil-N(R)-; o dito -alquil-aril-alquil-N(R)- de P ser -(CH2)1-4-fenil-(CH2)1-4N(R)-; o dito -alquil-heteroaril-N(R)- de P ser -(CH2)1-4-heteoaril-N(R)-; o dito -alquil-O-alquil-N(R)- de P ser -(CH2)1-4-O-(CH2)1-4N(R)-; o dito -alquil- de Z em de P ser -(CH2)1-4-; o dito -alquil-O- de Z em de P ser -(CH2)I-4-O-; o dito -alquil-N(R)- de Z em de P ser -(CH2)i—4-N(R)-, em que R é H, alquila não substituída, ou alquila substituída com uma alcoxila; o dito -alquil-O-alquil- de Z em de P ser -(CH2)I-4-O-(CH2)I-4-; o dito de P é uma heterociclila mono ou multicíclica; o dito Z1 no dito de P ser -(CH2)i-4-; e o dito anel J no dito de P ser heterociclila; em que cada fenila e cada heterociclila é independentemente opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, hidroxila, alquila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, - NH(alquila), -N(alquila)2, heterociclila, arila, e heteroarila.
[0066] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a Modalidade 2, em que o dito -heteroaril- de -(CH2)i—4-heteoaril-N(R)- de P é piridinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, ou tiazolila.
[0067] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 2, em que a dita heterociclila do anel J em de P é um anel monocíclico.
[0068] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 2, em que a dita heterociclila do anel J em de P é um anel bicíclico.
[0069] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 2, em que a dita heterociclila do anel J em de P é pirrolodinila, azetidinila, ou piperadinila. Modalidade 2E
[0070] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 2, em que a dita heterociclila do anel A em de P é um anel monocíclico.
[0071] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 2, em que a dita heterociclila do anel A em de P é um anel bicíclico.
[0072] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das Modalidades 1 e 2, em que: o dito -alquil-N(R)- de P ser o dito -alquil-aril-N(R)- de P ser o dito -alquil-N(R)-aril-N(R)- de P ser o dito -alquil-O-aril-N(R)-de P ser o dito -alquil-aril-alquil-N(R)- de P ser o dito -alquil-heteroaril-N(R)- de P ser o dito -alquil-O-alquil-N(R)- de P ser
o dito de P ser o dito de P ser
[0073] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 3, em que os substituintes opcionais de cada uma dentre a dita cicloalquila, heteroarila, e heterociclila de R8c são 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, hidroxila, alquila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, -SH, -C(=O)-alquila, -C(=O)-O-alquila, -O-alquil-O-alquila, - NH(alquila), -NH(cicloalquila opcionalmente substituída), -NH(alquil-O-alquila), - N(alquila)2, -NH(heterociclila opcionalmente substituída), -N(alquila)(heterociclila opcionalmente substituída), -N(cicloalquila opcionalmente substituída)(heterociclila opcionalmente substituída), cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, e em que os substituintes opcionais de cada uma dentre a dita cicloalquila são 1 a 3 substituintes em que os substituintes opcionais de cada uma dentre a dita cicloalquila halo, hidroxila, alcoxila, ciano, -NH2, -SH, -C(=O)- alquila, -C(=O)-O-alquila, -O-alquil-O-alquila, -NH(alquila), -Nh(cicloalquila opcionalmente substituída), -NH(alquil-O-alquila), -N(alquila)2, -NH(heterociclila opcionalmente substituída), -N(alquila)(heterociclila opcionalmente substituída), - N(cicloalquila opcionalmente substituída)(heterociclila opcionalmente substituída), cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída.
[0074] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4, em que R8c é alquila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes escolhidos dentre -N(alquila)2, -NH(alquila), -N(alquila)(heterociclila opcionalmente substituída), -N(cicloalquila opcionalmente substituída)(heterociclila opcionalmente substituída), -NH(heterociclila opcionalmente substituída), alcoxila, hidroxila, -NH(alquil-O-alquila), heterociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -O-alquil-O- alquila, -NH(cicloalquila opcionalmente substituída), -NH2, e cicloalquila opcionalmente substituída; em que os substituintes opcionais de cada uma dentre as ditas cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída são 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre alquila, -haloalquila, halo, alcoxialquila, - hidroxila, -C(=O)-alquila, -C(=O)-O-alquila, -NH(alquila), e heterociclila.
[0075] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das Modalidades 1 a 3, em que o substituintes opcionais da dita alquila de R8c são 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, hidroxila, alcoxila, ciano, -NH2, -SH, -C(=O)-alquila, -C(=O)-O-alquila, -O- alquil-O-alquila, -NH(alquila), -Nh(cicloalquila opcionalmente substituída), - NH(alquil-O-alquila), -N(alquila)2, -NH(heterociclila opcionalmente substituída), -N(alquila)(heterociclila opcionalmente substituída), -N(cicloalquila Petição 870220114899, de 08/12/2022, pág. 41/419 opcionalmente substituída)(heterociclila opcionalmente substituída), cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
[0076] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das Modalidades 1 a 3, em que o substituintes opcionais de cada uma dentre a dita cicloalquila, heteroalquila e heterociclila de R8c são 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, hidroxila, alquila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, -SH, -C(=O)-alquila, -C(=O)-O-alquila, -O- alquil-O-alquila, -NH(alquila), -NH(cicloalquila opcionalmente substituída), - NH(alquil-O-alquila), -N(alquila)2, -NH(heterociclila opcionalmente substituída), -N(alquila)(heterociclila opcionalmente substituída), -N(cicloalquila opcionalmente substituída)(heterociclila opcionalmente substituída), cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída.
[0077] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4, em que R8c é uma alquila não substituída ou substituída escolhida dentre:
[0078] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4, em que R8c é heterociclila que é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes escolhidos dentre alquila, -alcoxialquila, -C(=O)-alquila, -C(=O)-O-alquila, e heterociclila.
[0079] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4E, em que R8c é uma cicloalquila opcionalmente substituída escolhida dentre:
[0080] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4, em que R8b é uma cicloalquila opcionalmente substituída escolhida dentre: Modalidade 4G
[0081] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4, em que R8b é hidrogênio. Modalidade 4H
[0082] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 4, em que R8c é hidrogênio. Modalidade 5
[0083] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 4, em que W é um grupo da Fórmula: Modalidade 6
[0084] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das Modalidades 1 a 4, em que W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) ou - N(R)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c). Modalidade 6A
[0085] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6, em que W é -N(R)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c). Modalidade 6B
[0086] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6, em que W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c). Modalidade 6C
[0087] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6, em que P é em que Z é uma ligação covalente ou -alquil-, em que o dito -alquil- é -(CH2)i—4-. Modalidade 6D
[0088] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6C, em que P é em que Z é uma ligação covalente. Modalidade 6E
[0089] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6C, em que P é em que Z é -CH2-. Modalidade 6F
[0090] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6C, em que o dito Modalidade 6G
[0091] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6A, em que o dito Modalidade 6H
[0092] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 6B, em que o dito rfVWV' Modalidade 7
[0093] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 5, em que cada um dentre m e n é um 1. Modalidade 8
[0094] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 5, em que m é 0 e n é 1. Modalidade 9
[0095] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 5, em que cada um dentre m e n é um 0. Modalidade 10
[0096] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 7, em que A1 é alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída. Modalidade 10A
[0097] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 10, em que os substituintes opcionais de alquila de A1 são 1 a 2 substituintes selecionados dentre -N(H)-C(=O)-alquila, hidroxila, e halo. Modalidade 10B
[0098] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 10, em que os substituintes opcionais da dita arila de A1 são 1 a 3 substituintes escolhidos dentre halo, hidroxila, alquila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, heterociclila, arila, e heteroarila. Modalidade 10C
[0099] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 10, em que os ditos substituintes opcionais da dita heteroarila de A1 são 1 a 3 substituintes escolhidos dentre halo, hidroxila, alquila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, heterociclila, arila e heteroarila. Modalidade 10D
[0100] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 10A, em que a dita alquila opcionalmente substituída de A1 é CH3, -CH(CH(OH)CH3)-NH-C(=O)CH(CH3)2, ou CH(CH3)-NH-C(=O)-CH(CH3)2. Modalidade 10E
[0101] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 10B, em que a dita arila opcionalmente substituída de A1 é 2,5- diclorofenila. Modalidade 10F
[0102] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 10C, em que a dita heteroarila opcionalmente substituída de A1 é 2-pirazinila, 4-metil-3-piridila, Modalidade 11
[0103] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 7 ou 10, em que P é alquil-N(R)-, -alquil-aril-N(R)-, Modalidade 11A
[0104] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 11, em que o dito -alquil-N(R)- de P é -(CH2)4-N(H)-; o dito - alquil-aril-N(R)- de P é -CH2-fenil-N(CH3)-; e o dito de P é-CH2-O-CH2-pirrolidinil-. Modalidade 11B
[0105] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 11A, em que o dito -CH2-fenil-N(CH3)- é o dito -CH2-O-CH2-pirrolidinil- é Modalidade 12
[0106] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 11, em que Rb1 é alquila opcionalmente substituída, em que as substituições opcionais são 1 a 2 substituintes escolhidos dentre -O-arila, -O-heteroarila, -N(R)-arila, -N(R)-heteroarila, cicloalquenila, arila, heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila; em que cada unidade das ditas arila, heteroarila, heterociclila e heterociclenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, alquila, alcoxila, haloalquila, ciano, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, e heterociclila. Modalidade 12A
[0107] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 12, em que o dito Rb1 é alquila não substituída ou uma alquila substituída da Fórmula -(CH2)1-2-R" em que R" é -O-arila, -O-heteroarila, - N(R)-arila, -N(R)-heteroarila, cicloalquenila, arila, heterociclila, heterociclenila, ou heteroarila; em que cada unidade de o dito arila, heteroarila, heterociclila, e heterociclenila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, alquila, alcoxila, haloalquila, ciano, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, e heterociclila. Modalidade 12B
[0108] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 12, em que Rb1 é alquila opcionalmente substituída, em que os substituintes opcionais são 1 a 2 substituintes escolhidos dentre -O-arila, heterociclila, -N(alquila)-arila, ou heteroarila, em que cada unidade de as ditas arila, heterociclila e heteroarila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos dentre halo, alquila, alcoxila, haloalquila, ciano, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, e heterociclila. Modalidade 12C
[0109] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 12, em que o dito Rb1 é escolhido dentre -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2-ciclopentenila, -CH2-fenila, -CH2-fenil-trifluorometila, -CH2-fenil-metila, -CH2- fenil-etila, -CH2CH2-fenila, -CH2-fenil-fluoro, -CH2-tiofenila, -CH2-CH2-benzofuranila, -CH2CH2-benzimidazolila, -CH2CH2-di-hidroindolila, -CH2-benzofuranila, -CH2- benzimidazolila, -CH2-di-hidroindolila, -CH2-O-fenila, e -CH2-N(CH3)-fenila. Modalidade 12D
[0110] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 12C, em que Rb1 é escolhido dentre -CH2CH(CH3)2, -CH2- ciclopentenila, -CH2-fenila, -CH2-fenil-trifluorometila, -CH2-fluorofenila, -CH2- fenil-metila, -CH2-fenil-etila, e -CH2-benzofuranila. Modalidade 13
[0111] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 12, em que R8a é hidrogênio ou ciano; R8b é hidrogênio ou alquila; ou R8a e R8b são considerados juntos para formar uma ligação covalente. Modalidade 14
[0112] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 12, em que R8a, R8b e R8c são, cada um, hidrogênio; ou R8a é halogênio, e R8b e R8c são, cada um, hidrogênio. Modalidade 15
[0113] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que Rb2 e Rb3 são, cada um, H; ou em que que Rb2 e Rb3 juntos com o átomo de boro ao qual eles estão mostrados ligados formam um éster borônico cíclico da Fórmula Modalidade 16:
[0114] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 7 e 10 a 15, em que o composto é escolhido dentre: ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2- carboxamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5- diclorobenzamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2- carboxamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6- hidroxipicolinamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6- hidroxipicolinamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-oxo-1,6-di- hidropiridina-2-carboxamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6-oxo-1,6-di- hidropiridina-2-carboxamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5- diclorobenzamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3- hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3- hidroxi-2-isobutiramidobutanamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2- enamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N- metilacrilamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N- metilvinilsulfonamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(4- metilnicotinamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilbut-2- inamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico; 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)-4-metil-2,6-dioxo- hexa-hidro--[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-ium-8-uide; ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2- (2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2- (pirazina-2-carboxamido)propanamido)-2-feniletil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 17
[0115] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 8 e 12 a 16, em que A1 é alquila opcionalmente substituída ou -S(=O)2-alquila. Modalidade 17A
[0116] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 17, em que os ditos substituintes opcionais de alquila de A1 são 1 a 2 substituintes escolhidos dentre halo, hidroxila, alcoxila, ciano, haloalquila, - NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, heterociclila, arila e heteroarila. Modalidade 17B
[0117] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 17, em que A1 é -CH2-CF3. Modalidade 17C
[0118] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 17, em que A1 é -S(=O)2-alquila 2, em que a dita alquila é uma metila. Modalidade 18
[0119] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 8, 12 a 15 e 17, em que P é -alquil-N(R)-, - alquil-aril-N(R)-, em que Z é -alquil-O-alquil- e o anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é uma heterociclila monocíclica de cinco a seis membros, ou Modalidade 18A
[0120] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 18, em que o dito -alquil-N(R)- de P é -(CH2)4-N(H)-; o dito de P é -CH2-O-CH2-pirrolidinila; e o dito -alquil-aril-N(R)- de P é -CH2-fenil- N(CH3)-. Modalidade 18B
[0121] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 18A, em que o dito -CH2-fenil-N(CH3)- é o dito -CH2-O-CH2-pirrolidinil- é Modalidade 19
[0122] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 18, em que R8a é ciano; e R8b é hidrogênio ou alquila. Modalidade 20
[0123] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 8, 12 a 15, e 17 a 19, sendo que o composto é escolhido dentre: ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2- (metilsulfonamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)hexanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin- 2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borônico; ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)etil)borônico; ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico; ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico; e ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin- 2-il)metoxi)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 21
[0124] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 9, em que A1 é hidrogênio. Modalidade 22
[0125] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 9 ou 21, em que P é em que Z é uma ligação covalente ou -alquil-; e o anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é piperidinila ou morfolinila. Modalidade 22A
[0126] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 22, em que o dito de P é -(CH2)2-3-piperidinil-, -piperidinil-, ou -morfolinil-. Modalidade 22B
[0127] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 22A, em que o dito -(CH2)2-3-piperidinil- de P é a dita piperidinila de P é a dita morfolinila de P é Modalidade 23:
[0128] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 9 e 21 a 22, em que o composto é: ácido (R)-(1-(4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4- il)butanamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(2-((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-(2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 24
[0129] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das Modalidades 6A, 6C a 6D e 12 a 15, em que o composto é escolhido dentre: ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4- morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 25
[0130] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 6B a 6D e 12 a 15, em que o composto é escolhido dentre: ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; e ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; e ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin- 1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-3-oxotetra-hidro-3H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-3-oxotetra-hidro-3H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent- 2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7- il)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1- il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent- 2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent- 2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((7-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan- 7-il)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2- ciano-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; e ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 25A
[0131] Composto e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Modalidades 6A a 6D, em que o composto é escolhido dentre: ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 26:
[0132] Combinações de certas modalidades são adicionalmente contempladas na presente invenção.
[0133] Por exemplo, em certas modalidades da Fórmula (I), em que W é - O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) (Modalidade 6B); P é Q é-C (=O)-; R8a é ciano; de modo que o composto da Fórmula (I) seja um composto da Fórmula I(a) em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado), Z, R8b, e R8c são como apresentado para a Fórmula (I). Modalidade 26A
[0134] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que na Fórmula I(a), Rb1 é -CH2-(fenila opcionalmente substituída) ou -CH2-(benzofuranila opcionalmente substituída); Z é uma ligação covalente; e o anel A com o átomo de nitrogênio de anel mostrado é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou azabiciclo[2.2.1]heptano-1-ila. Modalidade 26B
[0135] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que na Fórmula I(a), Rb1 é -CH2-(fenila opcionalmente substituída) ou -CH2-(benzofuranila opcionalmente substituída); Z é -CH2-; e o anel A com o átomo de nitrogênio de anel mostrado é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou azabiciclo[2.2.1]heptano-1-ila. Modalidade 26C
[0136] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26A ou 26B, em que Rb1 é -CH2-fenila, -CH2-fluorofenila, -CH2- fenil-metila, -CH2-fenil-etila, ou -CH2-benzofuranila. Modalidade 26D
[0137] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26A ou 26B, em que na Fórmula I(a): a dita azetidinila do anel A é a dita de pirrolidinila do anel A é a dita piperidinila do anel A é o dito 7-azabiciclo[ 2.2.1]heptan-l-ila do anel de A é Modalidade 26E
[0138] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que na Fórmula I(a), cada um dentre Rb2 e Rb3 é hidrogênio. Modalidade 26F
[0139] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que na Fórmula I(a), R8b é H; e R8c é H ou alquila opcionalmente substituída. Modalidade 26G
[0140] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que na Fórmula I(a), R8b é H; e R8c é H. Modalidade 26H
[0141] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que o substituinte opcional da dita alquila de R8c é Modalidade 26I
[0142] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que o composto da Fórmula I(a) é o isômero E. Modalidade 26J
[0143] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que o composto da Fórmula I(a) é o isômero Z. Modalidade 26K
[0144] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 26, em que o composto da Fórmula I(a) é escolhido dentre: ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; e ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; e ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 27
[0145] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I), em que W é -N(R)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) (Modalidade 6A); P é e Q é -C(=O)-; de modo que o composto da Fórmula (I) seja um composto da Fórmula I(b). em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado), Z, R8a, R8b, e R8c são conforme definido para a Fórmula (I). Modalidade 27A
[0146] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que na Fórmula I(b), Rb1 é -CH2- (fenila opcionalmente substituída) ou -CH2- (benzofuranila opcionalmente substituída), em que o substituinte opcional em cada instância é de 1 a 2 substituintes escolhidos dentre alquila, haloalquila, ciano, alcoxila, hidroxila, -NH2, -NH(alquila), e - N(alquila)2; Z é uma ligação covalente; e o anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é pirrolidinila. Modalidade 27B
[0147] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que na Fórmula I(b), Rb1 é -CH2- (fenila opcionalmente substituída) ou -CH2- (benzofuranila opcionalmente substituída), em que o substituinte opcional em cada instância é de 1 a 2 substituintes escolhidos dentre alquila, haloalquila, ciano, alcoxila, hidroxila, -NH2, -NH(alquila), e -N(alquila)2; Z é -CH2-; e o anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é pirrolidinila. Modalidade 27C
[0148] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27A ou 27B, em que Rb1 é -CH2-fenila, -CH2-fenil-metila, ou - CH2-benzofuranila. Modalidade 27D
[0149] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27A ou 27B, em que, na Fórmula I(a), a dita pirrolidinila do anel A é Modalidade 27E
[0150] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que, na Fórmula I(b), R8a é H ou ciano. Modalidade 27F
[0151] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que na Fórmula I(b), cada um dentre Rb2 e Rb3 é hidrogênio. Modalidade 27G
[0152] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que na Fórmula I(b), R8b é H; e R8c é H ou alquila opcionalmente substituída. Modalidade 27H
[0153] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que o composto da Fórmula I(b) é o isômero E. Modalidade 27I
[0154] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que o composto da Fórmula I(b) é o isômero Z. Modalidade 27J
[0155] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 27, em que o composto da Fórmula I(b) é escolhido dentre: ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico; e ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 28
[0156] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I), em que W é um grupo de fórmula (Modalidade 5); cada um dentre m e n é 1 (Modalidade 7); R1 é H; P é e Q é -C(=O)-; de modo que o composto da Fórmula (I) seja um composto da Fórmula I(c) em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado), Z, A1, R8a, R8b, e R8c são conforme definido para a Fórmula (I). Modalidade 28A
[0157] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 28, em que na Fórmula I(c), Rb1 é -CH2-fenila; cada um dentre Rb1, Rb2 e Rb3 é H; Z é -alquil-O-alquila-; anel A com o átomo de nitrogênio mostrado sendo pirrolidinila; R8a é ciano; R8b é H; R8c é alquila; e A1 é arila. Modalidade 28B
[0158] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 28, em que A1 é arila opcionalmente substituída com um ou dois halogênios. Modalidade 28C
[0159] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 28, em que o composto da Fórmula I(c) é o isômero E. Modalidade 28D
[0160] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 28, em que o composto da Fórmula I(c) é o isômero Z. Modalidade 28E
[0161] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 28, em que o composto da Fórmula I(c) é: ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 29
[0162] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I), em que W é -N(R)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) (Modalidade 6A); P é e Q é -C(=O)-; de modo que o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula I(d). em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado) e Z são conforme definido para a Fórmula (I); e cada um dentre R8a, R8b e R8c é hidrogênio; ou em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado) e Z são conforme definido para a Fórmula (I); R8a é halogênio; e cada um dentre R8b e R8c é hidrogênio. Modalidade 29A
[0163] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29, em que a Z é uma ligação covalente. Modalidade 29B
[0164] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29, em que Z é -(CH2)I-4-. Modalidade 29C
[0165] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29B, em que Z é -(CH2)-. Modalidade 29D
[0166] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29, em que na Fórmula I(d), Rb1 é -CH2- (fenila opcionalmente substituída) ou-CH2-(benzofuranila opcionalmente substituída); e o anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azabiciclo[ 2.2.1]heptan-1-ila. Modalidade 29E
[0167] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29D, em que Rb1 é -CH2-fenila, -CH2-fluorofenila, -CH2-fenil- metila, -CH2-fenil-etila, ou -CH2-benzofuranila. Modalidade 29F
[0168] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29D, em que na Fórmula I(d): a dita azetidinila do anel A é a dita de pirrolidinila do anel A é a dita piperidinila do anel A é o dito 7-azabiciclo[ 2.2.1]heptan-l-ila do anel de A é Modalidade 29G
[0169] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 29, em que o composto da Fórmula I(d) é: ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 30
[0170] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da Fórmula (I), em que W é -N(R)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) (Modalidade 6A); P é e Q é -C(=O)-; de modo que o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula I(e) em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado) e Z são conforme definido para a Fórmula (I); e cada um dentre R8a, R8b e R8c é um hidrogênio; ou em que Rb1, Rb2, Rb3, anel A (com o átomo de nitrogênio mostrado) e Z são conforme definido para a Fórmula (I); R8a é halogênio; cada um dentre R8b e R8c é hidrogênio. Modalidade 30A
[0171] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 30, em que Z é uma ligação covalente. Modalidade 30B
[0172] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 30, em que a Z é -(CH2)1-4-. Modalidade 30C
[0173] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 30B, em que a Z é -(CH2)-. Modalidade 30D
[0174] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 30, em que na Fórmula I(e), Rb1 é -CH2- (fenila opcionalmente substituída) ou-CH2-(benzofuranila opcionalmente substituída); e o anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azabiciclo[ 2.2.1]heptan-1-ila. Modalidade 30E
[0175] Composto e/ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 30D, em que Rb1 é -CH2-fenila, -CH2-fluorofenila, -CH2-fenil- metila, -CH2-fenil-etila, ou -CH2-benzofuranila. Modalidade 30F
[0176] Composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a Modalidade 30D, em que na Fórmula I(e): a dita azetidinila do anel A é a dita pirrolidinila do anel A é a dita piperidinila do anel A é o dito 7-azabiciclo[ 2.2.1]heptan-l-ila do anel de A é Modalidade 31
[0177] Composição farmacêutica que compreende ao menos um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 30, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Modalidade 32
[0178] Método para inibir Grande Protease Multifuncional 2 (LMP2, "large multifunctional protease 2") e/ou Grande Protease Multifuncional 7 (LMP7, "large multifunctional protease 7") em um indivíduo, que compreende administrar ao dito indivíduo, que precisa da dita inibição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 30, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, inibindo, assim, a Grande Protease Multifuncional 2 (LMP2) e/ou a Grande Protease Multifuncional 7 (LMP7). Modalidade 33
[0179] Método para tratar uma doença escolhida dentre um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório e um distúrbio hematológico em um paciente que precisa de tal tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das Modalidades 1 a 30, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Modalidade 34
[0180] Método, de acordo com a Modalidade 33, em que a doença é escolhida dentre lupus, artrite reumatoide, escleroderma, espondilite anquilosante, distrofia muscular de Duchenne (DMD, "Duchene muscular dystrophy"), distrofia muscular de Becker (BMB, "Becker muscular dystrophy"), miopatias inflamatórias idiopáticas (IIMs, "idiopathic inflammatory myopathies"), polimiosites, miosite por corpo de inclusão esporádica, dermatomiosite, miopatias necrosante mediada pelo sistema imune (IMNM, "immune-mediated necrotizing myopathies"), psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença de Behçet, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquite, conjuntivite, pancreatite, colecistite, bronquiectasia, estenose da válvula aórtica, restenose, psoríase, artrite, fibrose, infecção, isquemia, doença cardiovascular, hepatite, cirrose, esteato-hepatite, inflamação hepática, doença de Alzheimer (AD, "Alzheimer’s Disease"), esclerose lateral amiotrófica (ALS, "amyotrophic lateral sclerosis"), doença de Huntington, miosite de corpo, miopatia miofibrilar, GVHD e mieloma múltiplo.
[0181] Os compostos das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) podem formar sais. Entende-se que a referência a um composto da Fórmula (I) aqui inclui a referência a seus sais, exceto quando indicado em contrário. O termo "sal(is)", como usado aqui, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) contém tanto uma porção básica, como, porém sem limitação, uma piridina ou imidazol, quanto uma porção ácida, como, porém sem limitação, um ácido carboxílico, zwiteríons ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(is)" como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferenciais, embora outros sais também sejam úteis. Sais dos compostos das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio em que há precipitação do sal ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
[0182] Os sais de adição de ácido exemplificadores incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, cânforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e similares. Exemplos de ácidos adicionais são aqueles geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos e são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) -33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu site da web). Essas revelações estão aqui incorporadas por referência às mesmas.
[0183] Sais básicos exemplificadores incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) como diciclo-hexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes como haletos de alquila inferior (por exemplo, metila, etila, e cloretos de butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, decila, laurila, e cloretos de estearila, brometos e iodetos), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[0184] Todos esses sais ácidos e sais básicos são destinados a serem sais farmaceuticamente aceitáveis, e todos os sais ácidos e básicos são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes (por exemplo, um composto das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e))).
[0185] Os compostos aqui descritos podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. A intenção é que todas as formas estereoisoméricas de um composto descrito aqui (como um composto das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e))) bem como as misturas dos mesmos, incluindo as misturas racêmicas, formem parte do composto descrito. Além disso, todos os isômeros geométricos e posicionais estão incluídos em um composto aqui descrito. Por exemplo, se um composto das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, são abrangidas.
[0186] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, auxiliar quiral como álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem também ser separados através do uso de coluna de HPLC quiral. Além disso, alguns dos compostos da Fórmula (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte da Fórmula (I).
[0187] Também é possível que os compostos descritos aqui (por exemplo, um composto das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e))) podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos aqui descritos estão incluídas.
[0188] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos compostos descritos aqui (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos como também os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos sobre vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contempladas dentro dos compostos descritos aqui, como são os isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d)) e I(e))) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, são abrangidas. Os estereoisômeros individuais dos compostos aqui descritos, por exemplo, podem ser substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, tem por objetivo se aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e pró- fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos aqui descritos.
[0189] Os compostos marcados isotopicamente dos compostos aqui descritos que são idênticos àqueles aqui mencionados, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrados na natureza também são abrangidos. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos descritos aqui incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 123I, respectivamente.
[0190] Certos compostos marcados isotopicamente das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) (por exemplo, aqueles identificados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido do substrato e/ou composto. Os isótopos tritiados (isto é, 3H) e de carbono 14 (isto é, 14C) são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Certos compostos isotopicamente marcados das Fórmulas (I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)) podem ser úteis para propósitos de imageamento médico, por exemplo, aqueles marcados com isótopos emissores de pósitrons como 11C ou 18F podem ser úteis para aplicação em tomografia por emissão de pósitrons (PET, "Positron Emission Tomography") e aqueles marcados com isótopos emissores de raios gama como 123I podem ser úteis para aplicação em Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT, "Single Photon Emission Computed Tomography"). Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H), pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução de requisitos de dosagem) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H), pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento da meia-vida in vivo ou redução de requisitos de dosagem) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Adicionalmente, a substituição isotópica em um local onde a epimerização ocorre pode retardar ou reduzir o processo de epimerização e, assim, reter a forma mais ativa ou eficaz do composto por um longo período de tempo. Os compostos isotopicamente marcados das Fórmulas(I), (I’), (I(a)), (I(b)), (I(c), I(d), e I(e)), em particular aqueles contendo isótopos com meias vidas mais longas (t1/2 >1 dia), podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos àqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado adequado por um reagente não isotopicamente marcado.
[0191] O Esquema 1 abaixo ilustra um procedimento sintético geral para preparar os compostos da Fórmula (I), em que W é um grupo da Fórmula A1, Rb1, Rb2, Rb3, R8a, R8b, R8c são fornecidos aqui, m é 1, n é 1, R1 é H, e P é - alquileno-NR- (mais especificamente -(CH2)4-NH-), e Q é -CO-. O composto da Fórmula 1, disponível comercialmente, sofre acoplamento de amida com um ácido carboxílico da Fórmula 2 para produzir um composto da Fórmula 3. A hidrólise e o subsequente acoplamento de amida com um aminoborato da Fórmula 5 produz um composto da Fórmula 6. A desproteção do grupo Boc e subsequente acoplamento de amida com um ácido da Fórmula 8 fornece um grupo de compostos da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico produz os compostos correspondentes da Fórmula (I), em que Rb2 e Rb3 é H.
[0192] O Esquema 2 abaixo ilustra um procedimento sintético geral para preparar os compostos da Fórmula (I), em que W é um grupo da Fórmula Rb1, Rb2, Rb3, R8b, R8c são conforme fornecidos aqui, A1 é um grupo alquila (especificamente CF3CH2-), m é 0, n é 1, R1 é H, P é -alquileno-NR- (mais especificamente -(CH2)4-NH-), Q é -CO-, e R8a é -CN. O composto da Fórmula (I), disponível comercialmente, sofre acoplamento de amida com um ácido carboxílico da Fórmula 2 para produzir um composto da Fórmula 3. A hidrólise e o subsequente acoplamento de amida com um aminoborato da Fórmula 5 produz um composto da Fórmula 6. A desproteção do grupo Boc e subsequente acoplamento de amida com um ácido da Fórmula 8 fornece um grupo de compostos da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico rende os análogos de ácido borônico correspondentes, em que Rb2 e Rb3 é H.
[0193] O Esquema 3 abaixo ilustra um procedimento sintético geral para preparar os compostos da Fórmula (I), em que W é um grupo da Fórmula A1, Rb1, Rb2, Rb3, R8a, R8b, R8c são como fornecidos aqui, m é 1, n é 1, R1 é H, P é em que Z é alquileno-O-alquileno (especificamente -CH2OCH2-) e A é um anel de pirrolidina de 5 membros, e Q é -CO-. A azetidina 13 sofre uma série de transformações (mudança do grupo protetor tritil para o grupo Cbz, reação de abertura do anel com pirrolidinol protegido por N-Boc, hidrólise para ácido carboxílico livre) para produzir um intermediário da Fórmula 17. O subsequente acoplamento de amida com um aminoborato da Fórmula 5 produz um composto da Fórmula 19. A desproteção do grupo Cbz e subsequente acoplamento de amida com um ácido da Fórmula 2 leva a um composto da Fórmula 20. A desproteção do grupo Boc e subsequente acoplamento de amida com um ácido da Fórmula 8 fornece um grupo de compostos da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico rende os análogos de ácido borônico correspondentes, em que Rb2 e Rb3 são H.
[0194] O Esquema 4 abaixo ilustra um procedimento sintético geral para preparar os compostos da Fórmula (I), em que W é um grupo da Fórmula A1, R, Rb1, Rb2, Rb3, R8a, R8b, R8c são como fornecidos aqui, m é 1, n é 1, R1 é H, P é -alquileno-fenileno-NR- (especificamente -CH2PhCH2NH-), e Q é -CO-. O aminoester 22 sofre acoplamento com a amida para produzir um intermediário da Fórmula 23. A redução do grupo nitro e a subsequente aminação redutora leva a um composto da Fórmula 25. As reações de hidrólise sequencial e de acoplamento de amida com um aminoborato da Fórmula 5 e um ácido carboxílico da Fórmula 8 fornecem um grupo de compostos da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico rende os análogos de ácido borônico correspondentes, em que Rb2 e Rb3 são H.
[0195] O Esquema 5 abaixo ilustra um procedimento sintético geral para preparar os compostos da Fórmula (I), em que W é um grupo da Fórmula Rb1, Rb2, Rb3, R8a, R8b, R8c são como fornecidos aqui, A1 é um grupo alquila (especificamente, CF3CH2-), m é 0, n é 1, R1 é H, P é em que Z é alquileno-O-alquileno (especificamente -CH2OCH2-) e A é um anel de pirrolidina de 5 membros, e Q é -CO-. O composto 16 sofre desproteção do grupo Cbz para produzir um composto da Fórmula 28, que em seguida reage com 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato para produzir um composto da Fórmula 29. A hidrólise subsequente ao ácido carboxílico livre da Fórmula 30 e o acoplamento de amida com um aminoborato da Fórmula 5 produz um composto da Fórmula 31. A desproteção do grupo Boc e o subsequente acoplamento de amida com um ácido da Fórmula 8 fornece um grupo de compostos da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico rende os análogos de ácido borônico correspondentes, em que Rb2 e Rb3 são H.
[0196] O Esquema 6 abaixo ilustra um procedimento sintético geral para preparar os compostos da Fórmula (I) em que W é um grupo da Fórmula R, Rb1, Rb2, Rb3, R8a, R8b, R8c são como fornecidos aqui, A1 é um grupo alquila (especificamente, CF3CH2-), m é 0, n é 1, R1 é H, P é -alquileno-fenileno-NR- (especificamente, -CH2PhCH2NH-), e Q é -CO-. O aminoester 22 reage com 2,2,2- trifluoroetila trifluorometanossulfonato para produzir um intermediário da Fórmula 33. A redução do grupo nitro e a subsequente aminação redutora leva a um composto da Fórmula 35. As reações de hidrólise sequencial e de acoplamento de amida com um aminoborato da Fórmula 5 e um ácido carboxílico da Fórmula 8 fornecem um composto da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico rende os análogos de ácido borônico correspondentes, em que Rb2 e Rb3 são H.
[0197] O Esquema 7 acima ilustra um procedimento sintético geral para a preparação de compostos da Fórmula (I), em que R, Rb1, Rb2, Rb3, R8a, R8b, R8c são como fornecidos aqui, A1 é H; m é 0, n é 0, -N(R’)-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c), R’ é H, P é e Q é -CO-. Um composto da Fórmula 38, reage com trifosgênio para produzir um intermediário isocianato da Fórmula 39, que é acoplado com um aminoborato da Fórmula 5 e produz um composto da Fórmula 40. A desproteção do grupo Boc e a condensação subsequente com um ácido intermediário da Fórmula 8 fornece um composto da Fórmula (I). A desproteção do éster borônico rende os análogos de ácido borônico correspondentes, em que Rb2 e Rb3 são H. Utilidade
[0198] Dada a evidência de que os imunoproteassomas (por exemplo, LMP-2 e/ou LMP-7) são importantes na regulação de várias respostas imunes e na expressão seletiva de LMP-2 e/ou LMP-7 em tecidos que contêm o imunoproteassoma, os inibidores de LMP-2 e/ou LMP-7 podem ser usados para o tratamento de distúrbios autoimunes. Os distúrbios autoimunes são caracterizados por uma reação inadequada do sistema imune aos órgãos e tecidos saudáveis do hospedeiro. Exemplos de distúrbios autoimunes que poderiam ser tratados com um inibidor de LMP-2 e/ou LMP-7 incluem, porém sem limitação, lúpus, artrite reumatoide, esclerodermia, espondilite anquilosante, dermatomosite, psoríase, esclerose múltipla e doença inflamatória intestinal (como colite ulcerativa e doença de Crohn). Outro exemplo de uma doença autoimune é a Síndrome de Sjogren (SS), que é caracterizada por infiltração e acúmulo focal de linfócitos nas glândulas exócrinas. Foi demonstrado que existe uma regulação positiva significativa de LMP7 nas glândulas salivares dos pacientes com Sjogren (consultar Egerer et al, 2006. Tissue-specific up-regulation of the proteasome subunit beta5i (LMP7) in Sjogren's syndrome. Arthritis Rheum 54:1501-8). Dessa forma, o tratamento de pacientes com SS com um inibidor de imunoproteassoma pode atenuar os sintomas da doença. Além das doenças autoimunes, a rejeição a transplante de tecido/órgão ocorre quando o sistema imune ataca as células terapêuticas que são introduzidas no corpo do hospedeiro. A doença de enxerto-contra-hospedeiro (GVHD, "graft versus host disease"), resultante de transplante alogênico, surge quando as células imunes a partir do tecido do doador atacam os tecidos do hospedeiro. Portanto, a GVHD é outra utilidade potencial do tratamento com um inibidor de imunoproteassoma.
[0199] Além de doenças autoimunes, os inibidores de imunoproteassoma podem ser usados em circunstâncias em que a inflamação crônica ou aguda causa danos ao tecido ou perda de função. Os inibidores de proteassoma demonstraram ter atividade anti-inflamatória (consultar Elliot et al. Proteasome inhibition: a new anti-inflammatory strategy. 2003, J Mol Med. 81:235-245). Exemplos de doenças inflamatórias em que o tratamento com um inibidor de imunoproteassoma pode ter utilidade incluem condições agudas (por exemplo, bronquite, conjuntivite, pancreatite) e condições crônicas (por exemplo, colecstite crônica, hepatite, bronquiectasia, estenose da válvula aórtica, restenose, doença de Behçet, psoríase e artrite), juntamente com condições associadas à inflamação (como fibrose, infecção e isquemia). A doença de Behçet (BD, "Behçet’s disease") é uma doença multissistêmica inflamatória crônica, recorrente, de etiologia desconhecida. Úlceras orais, úlceras genitais, lesões cutâneas e envolvimento ocular e articular são as características mais frequentes da doença. Consequentemente, os inibidores de imunoproteassoma podem ser usados para tratar uma ou mais das úlceras orais, úlceras genitais, lesões cutâneas e envolvimento ocular e articular.
[0200] A regulação positiva do imunoproteassoma foi detectada em resposta à inflamação cardiovascular, resultando potencialmente em apoptose de células vasculares (consultar Zang al. Midi 2009. Cardiovascular inflammation and lesion cell apoptosis: a novel connection via the interferon-inducible immunoproteasome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29:12 13-1219), dessa forma, fornecendo utilidade na doença cardiovascular. A regulação positiva do imunoproteassoma foi também detectada em biópsias hepáticas de pacientes com hepatite ativa crônica, cirrose e esteatohepatite (consultar French, et al. The immunoproteasome in steatohepatitis: Its role in Mallory-Denk body formation. 2011, Experimental and Molecular Pathology 90: 252-256.), dessa forma, fornecendo utilidade no tratamento da inflamação hepática crônica. Uma outra condição inflamatória crônica caracterizada por dano ao tecido é a doença de Alzheimer (AD, "Alzheimer’s Disease") em que a microglia, os macrófagos residentes no cérebro, são estimulados para liberar várias citocinas pró-inflamatórias. A expressão aumentada do imunoproteassoma foi encontrada no tecido cerebral de pacientes com AD em comparação com o controle de adultos idosos que não exibem sintomas de demência (consultar Mishto et al. Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer's disease brains. 2006. Neurobiol Aging 27:54-66). Além disso, a miosite do corpo de inclusão e a miopatia miofibrilar são doenças musculares que mostram o acúmulo de proteínas e aumento da expressão do imunoproteassoma (consultar Ferrer et al. 2004. Proteasomal expression, induction of immunoproteasome subunits and local MHC class I presentation in myofibrillar myopathy and inclusion body myositis. J Neuropathol Exp Neurol. 63:484-498). Portanto, o tratamento de pacientes com AD ou outras condições neurodegenerativas (como esclerose lateral amiotrófica (ALS, "amyotrophic lateral sclerosis") e doença de Huntington resultante de inflamação crônica em resposta ao acúmulo de agregados de proteína) com um inibidor de imunoproteassoma constituem utilitários potenciais adicionais.
[0201] A distrofia muscular de Duchesne (DMD, "Duchene muscular dystrophy") é uma doença hereditária caracterizada por degeneração e fraqueza muscular progressiva. A doença é causada por uma mutação do gene de DMD que leva à deficiência de distrofina, uma proteína encontrada em toda a face citoplasmática da membrana plasmática no músculo esquelético e cardíaco. A distrofia muscular de Becker (BMD, "becker muscular dystrophy"), uma forma alélica muito mais branda da doença, é causada por uma redução na quantidade, ou uma alteração no tamanho, da proteína da distrofina. Estas doenças podem também ser tratadas pelos inibidores de imunoproteassoma aqui revelados.
[0202] As miopatias inflamatórios idiopáticas (IIMs, "idiopathic inflammatory myopathies") são doenças musculares caracterizadas por fraqueza muscular e infiltrações inflamatórias específicas no músculo. Estas doenças podem ser classificadas como polimiosite, miosite de corpo de inclusão esporádica (sIBM, "sporadic inclusion body myositis"), dermatomiosite (DM) e miopatias necrosantes imunomediadas (IMNM, "immune-mediated necrotizing myopathies"). Estas doenças podem também ser tratadas pelos inibidores de imunoproteassoma aqui revelados.
[0203] A inibição alvo de imunoproteassoma também é uma estratégia potente contra modelos de mieloma múltiplo que supera a resistência a fármacos convencionais inespecíficos e inibidores de proteassoma não específicos. Consequentemente, o mieloma múltiplo pode também ser tratado pelos inibidores de imunoproteassoma aqui revelados. Teste
[0204] A atividade inibitória de imunoproteassoma dos compostos aqui descritos pode ser ensaiada com o uso dos ensaios in vitro descritos nos Exemplos Biológicos abaixo. Uma determinação da atividade inibitória do imunoproteassoma por qualquer um desses ensaios é considerada uma atividade inibitória do imunoproteassoma dentro do escopo desta revelação, mesmo que um ou todos os outros ensaios não resultem em uma determinação da atividade inibitória do imunoproteassoma. O tempo de residência dos complexos ligados ao imunoproteassoma composto pode ser testado com o uso do Exemplo Biológico 5 e 6 abaixo. A capacidade dos compostos descritos aqui para formar ligação covalente reversível com o imunoproteassoma pode ser determinada pelos ensaios descritos nos Exemplos Biológicos 4 a 6 abaixo.
[0205] Sem se ater a qualquer teoria mecanicista específica, quando um composto aqui descrito forma uma ligação covalente reversível com uma cisteína do imunoproteassoma, acredita-se que o grupo cisteína sulfidrila e um átomo de carbono que faz parte da ligação dupla de carbono-carbono no grupo Y da Fórmula (I), em que R2 é um grupo da Fórmula (a) ou (b) (consultar a Fórmula (I)) pode formar uma ligação covalente reversível, isto é, uma ligação covalente lábil, definida aqui, em que Cys48 de LMP7 ataca um átomo de carbono deficiente em elétrons da ligação dupla de carbono-carbono no grupo da Fórmula (a) ou (b) no composto da Fórmula (I) para formar um aduto de tiol (por exemplo, reação de Michael com cisteína).
[0206] Além disso, todas as subunidades de um imunoproteassoma contêm um resíduo de treonina catalítica que pode interagir com o ácido borônico/ésteres borônicos através de ligação covalente lábil (consultar, por exemplo, Reem Smoum et al., "Boron Containing Compounds as Protease Inhibitors", Chemical Reviews, 2012, 112, 4156-4220.) Em algumas modalidades, o átomo de carbono deficiente em elétrons da olefina é distal ao carbono fixado ao grupo ciano e à porção de retirada de elétrons -X1NR6R7 ou Het nos compostos aqui descritos. Portanto, a combinação de ciano, um segundo grupo removedor de elétrons e a porção olefínica à qual eles estão ligados em um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) pode aumentar a reatividade da olefina para formar um aduto de tiol com o resíduo de cisteína do sítio ativo em LMP7.
[0207] Os compostos descritos aqui podem se ligar com o imunoproteassoma de várias maneiras diferentes. Além da ligação covalente lábil, discutida acima (com relação ao grupo cisteína -SH e grupo treonina -OH), eles também podem formar a ligação não covalente (por exemplo, através da ligação de van der Waals, ligação ao hidrogênio, ligação hidrofóbica, ligação hidrofílica e/ou ligação de carga eletrostática) com o imunoproteassoma, sendo que a ligação não covalente é suficiente para inibir pelo menos parcialmente a atividade de quinase do imunoproteassoma.
[0208] Como revelado aqui, em relação a LMP7, uma das ligações covalentes lábeis entre o composto aqui descrito e o imunoproteassoma ocorre entre a olefina mencionada acima no composto e o resíduo de tiol (sulfidrila) da cisteína 48 de LMP7, no sítio ou próximo ao sítio onde o composto tem a ligação não covalente acima mencionada com o LMP7.
[0209] Portanto, um composto aqui descrito, que forma uma ligação covalente reversível com o imunoproteassoma, pode ter tanto uma ligação covalente mediada por cisteína (no caso de LMP7) quanto a ligação covalente mediada por treonina (para todas as subunidades do imunoproteassoma) e uma ligação não covalente. Isto está em contraste com os inibidores reversíveis não covalentes que inibem o imunoproteassoma apenas através de ligação não covalente e não têm a ligação covalente mediada por cisteína e/ou mediada por treonina.
[0210] O resultado da ligação de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) com o imunoproteassoma nas diversas maneiras diferentes conforme aqui revelado é um inibidor covalente reversível que tem uma taxa de dissociação lenta e uma duração de ação prolongada, em alguns casos comparáveis a um inibidor covalente irreversível sem a formação de adutos de proteína irreversíveis permanentes. A diferença entre inibidores covalentes irreversíveis e reversíveis e, particularmente, dos compostos aqui revelados, pode ser determinada com o uso de ensaios aqui revelados.
[0211] Em geral, a ligação envolvida em um inibidor que forma uma ligação covalente reversível com o imunoproteassoma, isto é, os compostos aqui revelados, é estável quando o imunoproteassoma/subunidade de imunoproteassoma está em certas configurações e é suscetível a ser rompida quando o imunoproteassoma/subunidade de imunoproteassoma está em configurações diferentes (em ambos os casos sob condições fisiológicas), enquanto que a interação entre um inibidor que forma uma ligação covalente irreversível é estável sob condições fisiológicas mesmo quando o imunoproteassoma/subunidade de imunoproteassoma está em configurações diferentes.
[0212] Uma ligação covalente reversível confere frequentemente propriedades únicas relacionadas ao tempo de residência do composto dentro do sítio de ligação contendo cisteína e/ou contendo treonina. Neste contexto, o tempo de residência se refere à duração temporal do complexo alvo do composto sob diferentes condições (consultar Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006)).
[0213] A presença de uma ligação covalente reversível em um inibidor covalente reversível como aqui revelado pode levar a um tempo de residência prolongado quando comparado a um composto que não forma uma ligação covalente com a subunidade de imunoproteassoma/imunoproteassoma. Em algumas modalidades aqui reveladas, os compostos aqui descritos (por exemplo, um composto da Fórmula (I)), que são inibidores covalentes reversíveis, têm um tempo de residência de pelo menos cerca de 1 hora. O tempo de residência pode ser medido com o uso de ensaio com wash-out em um ambiente bioquímico ou celular (consultar Exemplos Biológicos 4 a 6 abaixo). A determinação da reversibilidade de ligação da ligação covalente entre o resíduo de cisteína e a ligação olefínica (no caso de LMP7) e entre o resíduo de treonina e o ácido/éster borônico (no caso de todas as subunidades de imunoproteassomas) dos compostos aqui descritos por qualquer um dos Exemplos Biológicos 4 a 6 abaixo é considerada reversibilidade de ligação dentro do escopo desta revelação, mesmo que um ou outro método não resulte em uma determinação da reversibilidade de ligação. Administração e composição farmacêutica
[0214] Em geral, os compostos aqui descritos serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilitários similares. As quantidades terapeuticamente eficazes de um composto aqui descrito podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas. Um teor de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Um teor de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Dentro dessa faixa, a dosagem pode ser de cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas sob a forma de comprimidos contendo cerca de 1,0 a cerca de 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente, de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade real do composto, isto é, do ingrediente ativo, dependerá de vários fatores como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do paciente, a potência do composto sendo utilizado, a rota e forma de administração, e outros fatores.
[0215] Em geral, os compostos aqui descritos serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes rotas: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório), parenteral (por exemplo, via intramuscular, intravenosa ou subcutânea) ou tópica (por exemplo, aplicação na pele). A maneira preferencial de administração é por via oral com o uso de um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustada de acordo com o grau de enfermidades. As composições podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações com liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas.
[0216] A escolha da formulação depende de vários fatores como o modo de administração do fármaco (por exemplo, para administração oral, formulações sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas, incluindo comprimidos com revestimento entérico ou de liberação retardada, pílulas ou cápsulas são preferenciais) e a biodisponibilidade da substância farmacêutica. Recentemente, as formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para os fármacos que apresentarem baixa biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada mediante o aumento da área superficial, isto é, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, a Patente US n° 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partículas de tamanho na faixa de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é suportado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Patente US n° 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância farmacêutica é pulverizada para nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então é dispersa em um meio líquido para produzir uma formulação farmacêutica que exibe biodisponibilidade notavelmente alta.
[0217] As composições compreendem de modo geral, um composto aqui descrito) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto. Tais excipientes podem ser qualquer sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, o excipiente gasoso que está geralmente disponível para um elemento versado na técnica.
[0218] Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser escolhidos dentre glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Os veículos líquidos preferenciais, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
[0219] Os gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto aqui descrito na forma de aerossol. Os gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.
[0220] Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20° ed., 2000).
[0221] O teor do composto em uma formulação pode variar dentro da faixa total empregada pelos versados na técnica. Tipicamente, a formulação irá conter, em uma base de porcentagem em peso (% em peso), de cerca de 0,01 a 99,99 % em peso de um composto descrito com base na formulação total, sendo que o saldo é um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. De preferência, o composto está presente em um teor de cerca de 1 a 80% em peso.
[0222] Um composto aqui descrito pode ser usado em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento de doenças ou condições para que um composto aqui descrito ou outros fármacos possam ter utilidade, quando a combinação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que o fármaco sozinho. Esse(s) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s), por uma via e em uma quantidade comumente usadas, portanto, simultânea ou sequencialmente com um composto aqui descrito. Quando um composto aqui descrito é usado simultaneamente com um ou mais os outros fármacos, uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária contendo este outro fármaco e um composto aqui descrito é preferencial. Entretanto, a terapia de combinação pode também incluir terapias em que um composto aqui descrito e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes cronogramas sobrepostos. Contempla-se também que, quando usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, um composto aqui descrito e outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado separadamente.
[0223] Consequentemente, uma composição farmacêutica aqui descrita pode também incluir aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto aqui descrito. Exemplos Sintéticos Exemplo 1 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0224] Uma solução de (S)-metil-2-amino-6-((terc- butoxicarbonil)amino)hexanoato (5,2 g, 20 mmol), isobutiril-L-alanina (3,18 g, 20 mmol), HATU (8,36 g, 22 mmol) e TEA (4,04 g, 40 mmol) em DMF (20 ml), foi agitada à temperatura ambiente (TA) por 4 horas. A água (80 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada para produzir hexanoato de (S)-metil 6-((terc-butoxicarbonil)amino)- 2-((S)-2-isobutiramidopropanamido) como um sólido branco (10 g, bruto).
[0225] Uma suspensão de hexanoato de (S)-metil 6-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido) (10 g, bruto), LiOH (2,4 g, 100 mmol) em H2O (5 ml) e MeOH (15 ml), foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. O MeOH foi removido e a fase aquosa foi acidificada com HCl (2N) para pH ~ 3 a 4. Após a remoção da água, o óleo foi dissolvido em acetato de etila (40 ml). A solução resultante foi seca e concentrada para produzir ácido (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanoico como um óleo marrom claro (5,7 g).
[0226] Uma mistura de ácido (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanoico (1,3 g, bruto), (R)-3-metil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)butan-1-amina (1,226 g, 3,36 mmol), HATU (1,4 g, 3,696 mmol) e TEA (0,678 g, 6,72 mmol) em DMF (8 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 20 ml), seca com Na2SO4, e concentrada para produzir terc-butil ((S)-5-((S)-2- isobutiramidopropanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxo- hexil)carbamato como um sólido marrom (2 g, bruto).
[0227] Uma solução de terc-butil ((S)-5-((S)-2-isobutiramidopropanamido)- 6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxo-hexil)carbamato (2 g, bruto) e TFA (5,39 g, 47,32 mmol) em diclorometano (10 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi tratada com solução de NaOH (5N) para pH ~ 7 a 8. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, e concentrada para produzir (S)-6-amino-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como um óleo marrom (1,7 g, bruto).
[0228] Uma solução de (S)-6-amino-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-N- ((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (1,7 g, bruto), ácido 2-ciano- 4-metilpent-2-enoico (0,443 g, 3,18 mmol), HATU (1,33 g, 3,498 mmol) e TEA (0,642 g, 6,36 mmol) em DMF (8 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 20 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo e purificada por coluna flash (sílica:malha de 200 a 300, eluída com DCM:MeOH (50:1) para produzir (S)-6-(2- ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2-isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)butil)hexanamida como um sólido amarelo (0,6 g, 18% por 5 etapas).
[0229] Uma solução de ácido (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)- 2-isobutiramidopropanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (0,6 g, 0,916 mmol), isobutilborônico (189 mg, 1,832 mmol), HCl (1N, 2 ml) em MeOH (6 ml) e hexano (6 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi separada e a camada de MeOH foi lavada com hexano (6 ml) e a solução foi purificada diretamente com HPLC-prep [eluída com MeOH:H2O (TFA a 0,1%) de (65:35) a (75:25)], o eluente foi liofilizado para produzir ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico como um sólido branco (180 mg, 37%). LC-MS (ES, m/z): 544,0 [M+23]; 504,0 [M-17]. Exemplo 2 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2- carboxamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0230] Com o uso do procedimento do Exemplo 1, e começando com o ácido pirazina-2-carboxílico, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 509,1 [M+23]; 469,1 [M-17]. Exemplo 3 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5- diclorobenzamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0231] Com o uso do procedimento do Exemplo 1, e começando com o ácido 2,5-diclorobenzoico, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 631,2 [M-17]. Exemplo 4 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((S)-2- isobutiramidopropanamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0232] De acordo com o procedimento do Exemplo 1, e começando com (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 578,0 [M+23]; 538,1 [M-17]. Exemplo 5 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(pirazina-2- carboxamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0233] De acordo com o procedimento do Exemplo 1, e começando com ácido pirazina-2-carboxílico e (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 543,0 [M+23]; 503,0 [M-17]. Exemplo 6 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6- hidroxipicolinamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0234] De acordo com o procedimento do Exemplo 1, e começando com ácido 6-hidroxipicolínico e (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 557,9 [M+23]; 517,8 [M-17]. Exemplo 7 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(6- hidroxipicolinamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0235] Com o uso do procedimento do Exemplo 1, e começando com o ácido 6-hidroxipicolínico, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 483,8 [M-17]. Exemplo 8 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(2,5- diclorobenzamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0236] De acordo com o procedimento do Exemplo 1, e começando com ácido 2,5-diclorobenzoico e (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 568,9 [M-17]. Exemplo 9 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2- isobutiramidobutanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0237] A uma solução de ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoico (10 g, 84 mmol) em MeOH (100 ml), SOCl2 (10 ml) foi adicionada por gotejamento a 0 0C, após adição. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, antes da concentração para produzir cloridrato de (2S,3R)- metil 2-amino-3-hidroxibutanoato como óleo marrom (15,35 g, bruto).
[0238] A uma solução de (2S,3R)-metila 2-amino-3-hidroxibutanoato cloridrato (15,35 g, 84 mmol), TEA (21,21 g, 210 mmol) em diclorometano (80 ml), cloreto de isobutirila (8,96 g, 84 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 0C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após remoção do material insolúvel por filtração, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), e o sólido insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado para produzir 3-hidróxi-2-isobutiramidobutanoato de (2S,3R)-metila como óleo marrom (13 g, bruto).
[0239] A uma solução de (2S,3R)-metil 3-hidróxi-2-isobutiramidobutanoato como um óleo marrom (6 g, 29,6 mmol), DMAP (72 mg, 0,59 mmol), imidazol (6 g, 88,8 mmol) (30 ml) em DMF, TBDMSCl (6,68 g, 44,3 mmol) foi adicionada a 0 0C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 3 horas. Água (50 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 20 ml), seca com Na2SO4, e concentrada para produzir (2S,3R)-metil 3-((terc-butil dimetilsilil)óxi)-2-isobutiramidobutanoato como óleo incolor (9 g, bruto).
[0240] Uma mistura de (2S,3R)-metil 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- isobutiramidobutanoato (9 g, 28,4 mmol), mono-hidrato de LiOH (5,68 g, 142 mmol) em H2O (10 ml) e MeOH (45 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. MeOH foi removido e a mistura foi acidificada com HCl (2 N) a pH~3 a 4, e então extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada para produzir ácido (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2 isobutiramidobutanoico como óleo amarelo claro (7 g, bruto).
[0241] Uma solução de ácido (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilila)oxi)-2- isobutiramidobutanoico (7 g, 23,1 mmol), 2-amino-6-((terc- butoxicarbonil)amino)hexanoato de (S)-metila (6 g, 23,1 mmol), HATU (9,66 g, 25,4 mmol) e TEA (4,67 g, 46,2 mmol) (45 ml) em DMF, foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas sob argônio. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 30 ml), seca com Na2SO4, e concentrada para produzir (S)-metil 6-hexanoato de ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)- 2-isobutiramidobutanamido) como um óleo amarelo claro (17 g, bruto).
[0242] Uma solução de 6-((terc-butoxicarbonila)amino)-2-((2S,3R)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)hexanoato de (S)-metila (17 g, 23,1 mmol), monohidrato de LiOH (4,6 g, 115,5 mmol) em H2O (15 ml) e MeOH (45 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. O MeOH foi removido e água (50 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi acidificada com HCl (2 N) a pH~3 a 4, e o precipitado foi coletado por filtração e dissolvido em acetato de etila (50 ml). A solução resultante foi seca com Na2SO4, e concentrada para produzir (S)-6-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- isobutiramidobutanamido)hexanoico como um sólido amarelo (9,75 g, 79%).
[0243] Uma solução de ácido (S)-6-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-((2S,3R)- 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-isobutiramidobutanamido)hexanoico (2 g, 3,766 mmol), (R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina (1,31 g, 3,766 mmol), HATU (1,574 g, 4,143 mmol) e TEA (0,96 g, 7,532 mmol) em DMF (10 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Água (80 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 25 ml), seca com Na2SO4, e concentrada para produzir ((S)-5-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- isobutiramidobutanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxo- hexil)carbamato de terc-butila como um sólido amarelo (2,94 g, bruto).
[0244] Uma solução de ((S)-5-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2- isobutiramidobutanamido)-6-(((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)amino)-6-oxo- hexil)carbamato de terc-butila (2,9 g, 3,73 mmol), em HCl (3 N em 1,4-dioxano), foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O THF foi removido e a solução aquosa foi liofilizada para produzir (S)-6-amino-2-((2S,3R)-3-hidróxi-2- isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como óleo marrom (1,6 g, bruto).
[0245] Uma solução de (S)-6-amino-2-((2S,3R)-3-hidróxi-2- isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (1,6 g, 2,83 mmol), ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (0,394 g, 2,83 mmol), HATU (1,18 g, 3,11 mmol) e TEA (0,571 g, 5,66 mmol) em DMF (10 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas sob argônio. Água (50 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (sílica: malha de 200 a 300, eluída com DCM:MeOH (20:1)) para produzir (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidróxi-2- isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida como um sólido amarelo (0,32 g, 17%).
[0246] A solução de (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3- hidróxi-2-isobutiramidobutanamido)-N-((R)-3-metil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butil)hexanamida (0,32 g, 0,467 mmol), ácido isobutilborônico (95 mg, 0,934 mmol), HCl (1 N, 1 ml) em MeOH (4 ml) e hexano (4 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas sob argônio. A mistura foi separada, e a camada de MeOH foi lavado com hexano (3 x 4 ml) antes de ser purificada com HPLC-preparativa [eluída com MeOH:H2O (0,1% de TFA) de (60:40) a (70:30)] para produzir ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4- metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidróxi-2- isobutiramidobutanamido)hexanamido)-3-metilbutil)borônico como um sólido branco (55 mg, 21%). LC-MS (ES, m/z): 573,9 [M+23]; 533,9 [M-17]. Exemplo 10 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2S,3R)-3-hidroxi-2- isobutiramidobutanamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0247] De acordo com o procedimento do Exemplo 9, e começando com (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 607,9 [M+23]; 567,8 [M-17]. Exemplo 11 Ácido ((R)-1-((S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)hexanamido)- 2-feniletil)borônico
[0248] A uma solução de N2-acetil-N6-(terc-butoxicarbonil)-L-lisina (576 mg, 2 mmol) e DIPEA (774 mg, 6 mmol) em DMF (8 ml) a 0 °C foi adicionado HATU (800 mg, 2,1 mmol). Após agitação a 0 °C durante 1 hora, (R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etan-1-amina (600 mg, 2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser particionada entre HCl (1 M) e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, água e salmoura, antes de ser seca com Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secar para produzir ((S)-5-acetamido-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)hexil)carbamato terc-butila como um sólido branco-sujo (630 mg de, 56%).
[0249] Uma solução de ((S)-5-acetamido-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)hexil)carbamato de terc-butila (630 mg, 1,12 mmol) e HCl (5 ml, 4 N em dioxano) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir (S)-2-acetamido-6-amino-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida como um sólido branco-sujo (520 mg, bruto).
[0250] A uma solução de (S)-2-acetamido-6-amino-N-((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida (167 mg, 1,2 mmol) e DIPEA (390 mg, 3 mmol) em DMF (5 ml) a 0 °C foi adicionado BOP (530 mg, 1,2 mmol). Depois da agitação a 0 °C por 1 hora, foi adicionado ácido 2-ciano-4- metilpent-2-enoico (470 mg, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser particionada entre HCl (1M) e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. água e salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secar para produzir (S)-2- acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a, 5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)hexanamida como um sólido branco-sujo (380 mg, 65%).
[0251] A uma solução de (S)-2-acetamido-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)- N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)hexanamida (380 mg, 0,64 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados hexano (5 ml) e HCl (0,5 N, 3 ml), seguido pela adição de ácido isobutilborônico (164 mg, 1,61 mol). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a solução foi concentrada para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido ((R)-1-((S)-2-acetamido-6- (2-ciano-4- metilpent-2-enamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco (23 mg, 8%). LC-MS (ES, m/z): 479,2 [M+23]; 439,2 [M-17]. Exemplo 12 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2- (metilsulfonamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0252] Com o uso do procedimento do Exemplo 10, e começando com N6- (terc-butoxicarbonil)-N2-(metilsulfonil)-L-lisina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 515,1 [M+23]; 475,1 [M-17]. Exemplo 13 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0253] 2,2,2-trifluoroetiltrifluorometanossulfonato (3,516 g, 15,05 mmol) foi adicionado a uma solução com agitação de 2-amino-6-((terc- butoxicarbonil)amino)hexanoato de (S)-metila (3,0 g, 10 mmol) e DIPEA (3,99 g, 30,03 mmol) em THF (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C em um tubo vedado de um dia para o outro, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna flash para produzir 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)hexanoato de (S)-metila como um óleo amarelo pálido (1,835 g, 55%).
[0254] A uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)hexanoato de (S)-metila (334 mg, 0,98 mmol) em THF e H2O (5 ml, 1:1) foi adicionado LiOH mono-hidratado (123 mg, 2,93 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O pH da mistura foi ajustado para ~ 3 a 4 com HCl (1 M) antes da extração com diclorometano:metanol (5:1, 3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (20 ml), secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir ácido (S)-6- (terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)hexanoico como um sólido amarelo (240 mg, 75%) que foi usado diretamente sem purificação adicional.
[0255] A uma solução de ácido (S)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)hexanoico (500 mg, 1,53 mmol) e DIPEA (592 mg, 4,59 mmol) em DMF (5 ml) em 0 °C foi adicionado HATU (698 mg, 1,84 mmol). Após agitação a 0 °C durante 1 hora, (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (563 mg, 1,68 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser particionada entre HCl (1 M) e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. água e salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado até secar para produzir terc-butil((S)-6-oxo-6- (((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-5-((2,2,2- trifluoroetil)amino)hexil)carbamato como um sólido branco-sujo (1,19 g, bruto).
[0256] Uma solução de ((S)-6-oxo-6-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-5- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexil)carbamato de terc-butila (1,19 g, 1,97 mmol) e HCl (10 ml, 4 M em dioxano) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir cloridrato de (S)-6-amino-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)hexanamida como um sólido branco (1,35 g, bruto).
[0257] DIPEA (0,96 g, 7,41 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de cloridrato de (S)- 6 aminoalquila N-((R)- 2 fenila 1-((3aS, 4S, 6S, 7aR)-3a, 5, 5 trimetil-hexa-hidro 4,6 metanobenzo [d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etila)-2-((2,2,2 trifluoroetila)amino)hexanamida (1,35 g, 2,47 mmol), ácido 2-ciano-4 metilpent-2- enoico (275 mg, 1,98 mmol) e BOP (1,092 g, 2,47 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, então, lavada com salmoura (25 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com MeOH:diclorometano para produzir (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2 fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2 trifluoroetila)amino)hexanamida como um sólido branco (400 mg de, 25%).
[0258] A uma solução de (S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-N-((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamida (400 mg, 0,64 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados hexano (5 ml)e HCl (1 N, 5 ml), seguido pela adição de ácido isobutilborônico (167 mg, 1,65 mol). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a solução foi concentrada para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido ((R)-1-((S)-6-(-2-ciano-4-metilpent-2- enamido)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)hexanamido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco (54 mg, 14%). LC-MS (ES, m/z): 519,2 [M+23]; 479,2 [M-17]. Exemplo 14 Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2- (2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borônico;
[0259] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2S)-3-[[(2R)- 1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5- diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R, 8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida da sequência acima (100 mg, 0,13 mmol, 1,00 eq.), metanol (6 ml), cloreto de hidrogênio 1N (2,3 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (40,18 mg, 0,39 mmol, 3,01 eq.) e hexano (6 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 a 5 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada, a camada de metanol foi diluída com água e liofilizada, depois lavada com hexano e éter duas vezes. Isso resultou em 24,4 mg (30%) de ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 627,2: [M-1, modo negativo]. Exemplo 15 Ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N- metilacrilamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico;
[0260] A uma solução bem agitada de ácido 2,5-diclorobenzoico (3,666 g, 19,2 mmol) em DCM (75 ml) a 0 °C foram adicionados (S)-2-amino-3-(3- nitrofenil)propanoato de metila (5 g, 19,2 mmol), EDCI (4,715 g, 24,96 mol) e HOBT (3,82 g, 24,96 mmol), seguido por adição lenta da base de Hunig (7,175 g, 96 mmol). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura resultante foi lavada com água fria (2 x 100 ml)e salmoura (200 ml) sequencialmente, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por combiflash para produzir 2-(2,5- diclorobenzamido)-3-(3-nitrofenil)propanoato de (S)-metila como um sólido amarelo claro (5,6 g, 79%).
[0261] Uma mistura de (S)-metil 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3- nitrofenil)propanoato (2,6 g, 6,55 mmol), pó de zinco (2,14 g, 32,7 mmol), NH4Cl (1,749 g, 32,7 mmol) e metanol (50 ml) foi agitada a 50 °C sob nitrogênio por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e depois diluído com EtOAc. A mistura resultante foi filtrada através de bloco de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por combiflash para produzir 3-(3-aminofenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanoato de (S)-metila como um sólido amarelo claro (2,08 g, 87%).
[0262] Uma mistura de 3-(3-aminofenil)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanoato de (S)-metila (2,089 g, 5,7 mmol), formalina (431 mg, 5,7 mmol), ácido acético (14 gotas) e metanol (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 8 horas antes da adição de cianoboro-hidreto de sódio (537 mg, 8,54 mmol). A mistura resultante foi deixada em agitação de um dia para o outro e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada e extraída por acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(metilamino)fenil)propanoato de (S)-metila como um sólido amarelo claro (1,306 g, 60%).
[0263] Uma mistura de 2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3- (metilamino)fenil)propanoato de (S)-metila (1,306 g, 3,44 mmol) e LiOH.H2O (0,159 g, 3,78 mmol) em THF:H2O (10:10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois o THF foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa residual foi lavada com CH2Cl2 (3 x 15 ml) e neutralizada com HCl aq. (6 N, 30 ml) lentamente a 0 °C a pH = 7. O solvente foi removido e depois seco sob alto vácuo para produzir ácido (S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3- (3-(metilamino)fenil)propanoico como um sólido amarelo claro (1,413 g, 99%).
[0264] A base de Hunig (647,80 mg, 3,62 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de ácido (S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3- Petição 870220114899, de 08/12/2022, pág. 126/419 (metilamino)fenil)propanoico (405,00 mg, 1,21 mmol), (R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (443,07 mg, 1,21 mmol) e HATU (596,38 mg, 1,57 mmol) em CH2Cl2 (40 ml)a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com MeOH:CH2Cl2 para produzir 2,5-dicloro-N- ((S)-3-(3-(metilamino)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propan- 2-il)benzamida como um sólido branco (400,0 mg, 51,15%).
[0265] Cloreto de acriloíla (55,83 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 2,5-dicloro-N-((S)-3-(3-(metilamino)fenil)-1-oxo-1-(((R)- 2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propan-2-il)benzamida (100,00 mg, 0,15 mmol) e a base de Hunig (79,73 mg, 0,62 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, depois lavada com salmoura (10 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com MeOH:CH2Cl2 para produzir 2,5-dicloro- N-((S)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1-oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)amino)propan-2-il)benzamida como um sólido branco (50,0 mg, 46,3%).
[0266] A uma solução de 2,5-dicloro-N-((S)-3-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1- oxo-1-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)propano-2-il)benzamida (50 mg, 0,07 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados hexano (5 ml) e 1 mol/l de HCl (3 ml); em seguida, foi adicionado ácido isobutilborônico (14,51 mg, 0,14 mol). Após agitação à temperatura ambiente durante 12 horas, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N- metilacrilamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco (16,5 mg, 41,25%). LC-MS m/z: 550,2 [M-17]; 590,2 [M+23]. Exemplo 16 Ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N- metilvinilsulfonamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico;
[0267] Com o uso do procedimento do Exemplo 15 e com o uso do cloreto de 2-cloroetanossulfonila na etapa 6, foi obtido o composto do título. LC-MS (ES, m/z): 626,0 [M+23]; 586,1 [M-17]. Exemplo 17 Ácido ((R)-1-((S)-6-(2-ciano-4-metilpent-2-enamido)-2-(4- metilnicotinamido)hexanamido)-2-feniletil)borônico;
[0268] De acordo com o procedimento do Exemplo 1, e começando com ácido 4-metilnicotinamido e (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 516,2 [M-17]. Exemplo 18 Ácido ((R)-1-((S)-2-(2,5-diclorobenzamido)-3-(3-(N-metilbut-2- inamido)fenil)propanamido)-2-feniletil)borônico;
[0269] Com o uso do procedimento do Exemplo 15 e com o uso de cloreto de ácido preparado in situ de ácido but-2-inoico proveniente do tratamento com fosgênio na etapa 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 602 [M+23]; 562 [M-17]. Exemplo 19 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5- diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)-4-metil-2,6-dioxo-hexa-hidro-- [1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-ium-8-uida;
[0270] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado (2S)-1- (trifenilmetil)aziridina-2-carboxilato de metila (5 g, 14,56 mmol, 1,00 eq.), clorofórmio (18,4 ml), metanol (18,4 ml), caiu em ácido trifluoroacético (18,4 ml) sob 0 °C, e a solução resultante foi agitada por 4 h a 0 °C. Os solventes foram removidos a vácuo a 0 °C, a solução resultante foi diluída com éter (23 ml), extraída com água (4 x 23 ml), e as camadas aquosas foram combinadas. Tomadas em NaHCO3 (7,69 g), gotejadas em EA (100 ml), gotejadas no cloroformato de benzil (2,545 ml) sob 0 °C. A solução resultante foi deixada ao ar livre até atingir, com agitação, por mais uma noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio (2 x 200 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. A remoção do solvente a vácuo produziu 3 g (88%) de 1-benzil 2-metil (2S)-aziridina-1,2-dicarboxilato como óleo incolor.
[0271] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 ml, foi colocado 1-benzil 2-metil (2S)-aziridina-1,2-dicarboxilato (3 g, 12,75 mmol, 1,00 eq.), clorofórmio (50 ml), (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (12,85 g, 63,85 mmol, 5,01 eq.), gotejou-se em eterato de trifluoreto de boro (906,58 mg, 6,39 mmol, 0,50 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (100 ml), lavada com H2O (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 5 g (90%) de (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benziloxi)carbonil]amino]-3-metoxi-3- oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro.
[0272] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)- 2-[[(benziloxi)carbonil]amino]-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (15 g, 34,36 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (80 ml), água (40 ml), LiOH (4,328 g, 103,15 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e a fase aquosa foi combinada. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 a 6 com HCl a 3 M. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isso resultou em 3 g (21%) de ácido (2S)-2-[[(benziloxi)carbonil]amino]-3- [[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]propanoico como óleo incolor.
[0273] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado ácido (2S)-2- [[(benziloxi)carbonil]amino]-3-[[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2- il]metoxi]propanoico (100 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml), HOBT (76,8 mg, 0,57 mmol, 2,40 eq.), resfriou-se a -5 °C. Após 20 minutos, a temperatura do sistema de reação foi resfriada a -15 °C, coletou-se em EDC.HCl (101 mg, 0,53 mmol, 2,23 eq.), e gotejou-se na mistura de DIEA pré-resfriada (0 °C) (36,7 mg, 0,28 mmol, 1,20 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R, 8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (79 mg, 0,24 mmol, 0,99 eq.), DCM. A solução resultante foi agitada por 1 hora a -15 °C. A solução resultante foi deixada ao ar livre até reagir, com agitação, por um período adicional de 2 a 4 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com cloreto de sódio (2 x 30 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por TCL-preparativa com acetato de etila:éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 0,1 g (60%) de (2R)-2-[[(2S)-2-[[(benziloxi)carbonil]amino]-2-[[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor.
[0274] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)- 2-[[(benziloxi)carbonil]amino]-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,45 mmol, 1,00 eq.), metanol (30 ml), paládio sobre carbono (0,06 g). A solução resultante foi agitada durante 3 a 5 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 0,25 g (97%) de (2R)-2- [[(2S)-2-amino-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R, 8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como óleo incolor.
[0275] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)-2- amino-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,23 mmol, 1,00 eq.), N,N-dimetilformamida (10 ml), ácido 2,5-diclorobenzoico (47,97 mg, 0,25 mmol, 1,10 eq.), DIEA (73,6 mg, 0,57 mmol, 2,49 eq.), HATU (95,4 mg, 0,25 mmol, 1,10 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 a 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 0,15 g (89%) de (2R)- 2-[[(2S)-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-2-[[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratricido[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo incolor.
[0276] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)- 2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (4 ml), ácido trifluoroacético (1 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 11 a 12 com bicarbonato de sódio (saturado). A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. Isso resultou em 0,1 g (96%) de (2S)-2-[(2,5-diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]propanamida como óleo amarelo claro.
[0277] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2S)-2-[(2,5- diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]propanamida (110 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml), ácido 2-ciano-4-metilpent- 2-enoico (28,6 mg, 0,21 mmol, 1,20 eq.), DIEA (33,19 mg, 0,26 mmol, 1,50 eq.), HATU (78,22 mg, 0,21 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:1). Isso resultou em 0,06 g (46%) de (2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2- metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[ (2,5-diclorofenil)formamido]-N- [(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida como um óleo incolor.
[0278] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2S)-3-[[(2R)- 1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2-[(2,5- diclorofenil)formamido]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]propanamida (30 mg, 0,04 mmol, 1,00 eq.), metanol (5 ml), hexano (5 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (24 mg, 0,24 mmol, 5,99 eq.), cloreto de hidrogênio 0,1 N (0,2 ml). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolvida em DCM. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio a 5% (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. Isso resultou em 0,02 g (81%) de ácido [(1R)-1-[(2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]- 2-[(2,5-diclorofenil)formamido]propanamido]-2-feniletil]borônico como um sólido amarelo claro.
[0279] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ácido [(1R)- 1-[(2S)-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2- [(2,5-diclorofenil)formamido]propanamido]-2-feniletil]borônico (70 mg, 0,11 mmol, 1,00 eq.), tolueno (35 ml), ácido 2-[(carboximetil)(metil)amino]acético (49 mg, 0,33 mmol, 2,99 eq.), DMSO (7 ml). A reação é aquecida até refluxo e agitada de um dia para outro enquanto a água é removida através do supressor Dean Stark. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (4 ml) foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC- SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD; fase móvel, água (TFA a 0,05%) e ACN (ACN a 45,0% até 60,0% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isso resultou em 0,015g (18%) de 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,5-diclorobenzamido)propanamido)-2- feniletil)-4-metil-2,6-dioxo-hexa-hidro-[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol- 4-ium-8-uida como um sólido branco. LC-MS m/z: 740,1 [M+1]; 762,2 [M+23]. Exemplo 20 Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N, 4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-(2,5- diclorobenzamido)propanamido)-2-feniletil)borônico
[0280] Com o uso do procedimento do Exemplo 15 e com o uso do cloreto de ácido preparado in situ de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico proveniente do tratamento com fosgênio na etapa 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 616,9 [M-17]. Exemplo 21 Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-(pirazina-2- carboxamido)propanamido)-2-feniletil)borônico;
[0281] Com o uso do procedimento do Exemplo 15 e começando com ácido pirazina-2-carboxílico e com o uso de cloreto de ácido preparado in situ de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico proveniente do tratamento com fosgênio na etapa 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 550,8 [M-17]; 590,8 [M+23]. Exemplo 22 Ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico;
[0282] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)-2- [[(benziloxi)carbonil]amino]-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,7 g, 13,06 mmol, 1,00 eq.), metanol (50 ml), paládio sobre carvão (0,57 g). A solução resultante foi agitada durante 3 a 4 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 3 g (76%) de (2R)-2-[[(2S)-2-amino-3- metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0283] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)- 2-amino-3-metoxi-3-oxopropoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 4,96 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (50 ml), DIEA (1,28 g, 9,90 mmol, 2,00 eq.), trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (2,3 g, 9,91 mmol, 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 60 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, diluída com acetato de etila e depois lavada com bicarbonato de sódio (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,8 g (94%) de (2R)-2- [[(2S)-3-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propoxi]metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0284] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)- 3-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 4,68 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (30 ml), água (15 ml), LiOH.H2O (590 mg, 14,06 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 a 3 horas à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com cloreto de hidrogênio a 3 M. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (2 x 40 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,5 g (86%) de ácido (2S)-3-[[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin- 2-il]metoxi]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanoico como óleo amarelo.
[0285] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, foi colocado ácido (2S)-3-[[(2R)-1-[(terc-butoxi)carbonil]pirrolidin-2-il]metoxi]-2- [(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanoico (450 mg, 1,22 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (15 ml), HOBT (393,8 mg, 2,91 mmol, 2,40 eq.), resfriou-se a - 5 °C. Após 20 minutos, a temperatura do sistema de reação foi resfriada a - 15 °C e coletada em EDC.HCl (559,2 mg, 2,92 mmol, 2,40 eq.), gotejada na mistura pré-resfriada (0 °C) de cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2, 6]]decan-4-il]etan-1-amina (407 mg, 1,21 mmol, 0,99 eq.), DIEA (188,2 mg, 1,46 mmol, 1,20 eq.), DCM (5 ml). A solução resultante foi agitada por 20 minutos a -5 °C. A solução resultante foi deixada ao ar livre até reagir, com agitação, por um período adicional de 1 hora a -15 °C. A solução resultante foi deixada ao ar livre até reagir, com agitação, por mais uma noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (2 x 20 ml). O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com EA:PE (1:1). Isto resultou em 0,2 g (25%) de (2R)-2-[[(2S)-2-[[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]carbamoil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro.
[0286] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2R)-2-[[(2S)- 2-[[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 1,84 mmol, 1,00 eq.), dioxano (10 ml), cloreto de hidrogênio (5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 11 a 12 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 0,7 g (69%) de (2S)-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2- ilmetoxi]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida como óleo amarelo.
[0287] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2S)-N-[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]propanamida (80 mg, 0,15 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (5 ml), ácido 3-ciclopropil-2-isocianoprop-2-enoico (23,86 mg, 0,17 mmol, 1,20 eq.), DIEA (46,8 mg, 0,36 mmol, 2,50 eq.), HATU (66,17 mg, 0,17 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 15 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por TCL-preparativa com acetato de etila:éter de petróleo (1:1). Isto resultou em 10 mg (10%) de (2S)-3- [[(2R)-1-[2-ciano-2-(ciclopropilmetilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida como um óleo amarelo.
[0288] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2S)-3-[[(2R)- 1-[2-ciano-2-(ciclopropilmetilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metoxi]-N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano-4- il]etil]-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]propanamida (60 mg, 0,09 mmol, 1,00 eq.), metanol (1 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (54,8 mg, 0,54 mmol, 6,01 eq.), cloreto de hidrogênio a 1M (0,4475 ml), hexano (1 ml). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com bicarbonato de sódio a 5% (1 x 15 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 18,6 mg (39%) de ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1- (2-ciano-3-ciclopropilacriloil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico como um sólido branco. LC- MS (ES, m/z): 519,2 [M-17]; 559,2 [M+23]. Exemplo 23 Ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico;
[0289] Com o uso do procedimento do Exemplo 21, e ácido 2-ciano-4- metilpent-2-enoico na etapa 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 521,3 [M-17]; 561,3 [M+23]. Exemplo 24 Ácido (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)- 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)propanamido)-2-feniletilborônico;
[0290] Com o uso do procedimento do Exemplo 21, e ácido 2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoico na etapa 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 535,2 [M-17]. Exemplo 25 Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metoxi)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico;
[0291] Com o uso do procedimento do Exemplo 21, e com o uso de (R)-2- (((S)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-3-oxopropoxi)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (síntese descrita abaixo) na etapa 1, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 534,9 [M-17].
[0292] Síntese de (R)-2-(((S)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-3- oxopropoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução em agitação de 2-metil(S)-aziridina-1,2-dicarboxilato de 1-benzila (2,0 g, 8,50 mmol) e (R)-2- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (7,32 g, 34,01 mmol) em clorofórmio (50 ml) a 0 °C foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (603,34 mg, 4,25 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (100 ml), lavada com H2O (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para produzir (R)-2-(((S)-2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-metoxi-3- oxopropoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila bruto como um óleo (8 g), que foi usado para a reação da próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 26 Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)
[0293] Trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (12,42 g, 53,52 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de (S)-2-amino-3-(3- nitrofenil)propanoato de metila (6,0 g, 26,76 mmol) e DIPEA (10,38 g, 80,28 mmol) em THF (60 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C em um tubo lacrado de um dia para o outro, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 ml) e, então, foi lavado com água (30 ml), salmoura (30 ml), seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo para fornecer 3-(3-nitrofenil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanoato de (R)-metila como um sólido marrom (15 g, bruto).
[0294] Uma mistura de 3-(3-nitrofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato de (R)-metila (8,0 g, 26,12 mmol), pó de zinco (8,54 g, 130,62 mmol), NH4Cl (12,08 g, 130,62 mmol) e metanol (100 ml) foi agitada a 50 °C sob nitrogênio durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e diluído com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida e diluído com EtOAc. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o 3-(3-aminofenil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanoato de (R)-metila bruto como um óleo (8 g, bruto).
[0295] Acetato de cobre (8,71 g, 47,96 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-aminofenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoato de (R)-metila (5,30 g, 19,19 mmol) e piridina (5,31 g, 67,15 mmol) em dioxano (60 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos, em seguida, o ácido metil borônico (5,87 g, 47,96 mmol) foi adicionado. A reação foi refluxada por 0,5 hora antes de atingir a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com DCM:MeOH para produzir 3-(3-(metilamino)fenil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanoato de (R)-metila como um óleo (1,6 g, 28,73%).
[0296] A uma solução de 3-(3-(metilamino)fenil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanoato de (R)-metila (1,6 g, 5,51 mmol), MeOH (5 ml)em THF:H2O (20 ml, 1:1) foi adicionado LiOH H2O (346,95 mg, 8,21 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O pH da mistura foi ajustado para 5 a 6 com HCl (1N) antes da extração com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e depois lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para produzir ácido (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoico como um sólido amarelo (1,0 g, 65,78%).
[0297] A uma solução em agitação de ácido (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanoico (386 mg, 1,40 mmol) e HATU (1,06 g, 2,79 mmol) em DCM (150 ml) a 0 °C foi adicionado DIPEA (541,76 mg, 4,19 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos, então (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (469,03 mg, 1,40 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas adicionais à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca (Na2SO4)e concentrada a vácuo para produzir (R)-3-(3- (metilamino)fenil)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamida como um óleo (800 mg, bruto), que foi usado com purificação adicional.
[0298] A uma solução de ácido 2-ciano 4 metilpent-2-enoico (300 mg, 2,15 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados (COCl)2 (273,64 mg, 2,16 mmol) e uma gota de DMF. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3 ml) e adicionado por gotejamento a uma solução bem agitada de (R)-3-(3-(metilamino)fenil)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanamida (800 mg, 1,44 mmol) e DIPEA (556,43 mg, 4,31 mmol) em DCM (20 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então lavada com água (10 ml) e NaHCO3 aq. (10 ml, 5%), os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4 e concentrados a vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 2-ciano-N, 4-dimetil-N-(3- ((R)-3-oxo-3-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propil)fenil)pent-2-enamida como um sólido branco (250 mg, 25,67%).
[0299] A uma solução de 2-ciano-N,4-dimetil-N-(3-((R)-3-oxo-3-(((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)amino)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)fenil)pent-2-enamida (250 mg, 0,37 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados hexano (5 ml) e 1 mol/l de HCl (3 ml), seguido de ácido isobutilborônico (150,22 mg, 1,47 mol).
[0300] Após agitação à temperatura ambiente durante 12 horas, o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Al2CO3) com DCM:MeOH para produzir ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2- enamido)fenil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-feniletil)borônico como sólido branco (85 mg, 44%). LC-MS (ES, m/z): 527,2 [M-17]. Exemplo 27 Ácido ((R)-1-((S)-3-(3-(2-ciano-N,4-dimetilpent-2-enamido)fenil)-2-((2,2,2- trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0301] Com o uso do procedimento do Exemplo 25 e com o uso de (R)-3-metil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)butan-1-amina na etapa 5, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 493,2 [M-17]. Exemplo 28 Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-3-metilbutil)borônico;
[0302] Com o uso do procedimento do Exemplo 21, (R)-3-metil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)butan-1-amina na etapa 4 e ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico na etapa 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 487,2 [M-17]. Exemplo 29 Ácido (R)-(1 -(4-(1 -(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)butanamido)-2- feniletil)borônico;
[0303] A uma solução de ácido 4-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)butanoico (542 mg, 2 mmol) e DIPEA (774 mg, 6 mmol) em DMF (8 ml) a 0 °C foi adicionado HATU (800 mg, 2,1 mmol). Após agitação a 0 °C por 1 hora, (R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etan-1-amina (600 mg, 2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, antes de ser particionada entre HCl (1 M) e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. água e salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. A filtração foi concentrada até secar para produzir 4-(4-oxo- 4-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)amino)butil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 66%) como um sólido branco-sujo.
[0304] Uma solução de 4-(4-oxo-4-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)amino)butil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,5 mmol) e HCl (8 ml, a 4 N em dioxano) em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir N-((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)-4-(piperidin-4-il)butanamida como um sólido branco-sujo (570 mg, bruto), que foi usado na reação da próxima etapa sem purificação adicional.
[0305] A uma solução de ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (177 mg, 1,27 mmol) e DIPEA (410 mg, 3,18 mmol) em DMF (8 ml) a 0 °C foi adicionado HATU (483 mg, 1,27 mmol). Após agitação a 0 °C por 1 hora, N-((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)-4-(piperidin-4-il)butanamida foi adicionado (480 mg, 1,06 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas antes de ser particionada entre HCl (1 N) e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. água e salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. A filtração foi concentrada até secar para produzir 4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)-N-((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)butanamida (500 mg, 82%) como um sólido branco-sujo.
[0306] A uma solução de 4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)-N- ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)butanamida (440 mg, 0,77 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados hexano (5 ml) e HCl (0,5 N, 5 ml), seguido pela adição de ácido isobutilborônico (196 mg, 2,5 mol). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a solução foi concentrada para produzir um resíduo que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido (R)-(1- (4-(1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-4-il)butanamido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco (65 mg, 20%). LC-MS (ES, m/z): 422,2 [M-17]. Exemplo 30 Ácido ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2- ((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)-2-(3-etilfenil)etil)borônico;
[0307] Com o uso do procedimento do Exemplo 21, (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3- etilbenzil)-3a, 5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3, 2]dioxaborolo (sintetizado de acordo com a sequência abaixo de 7 etapas) na etapa 4 e na etapa 6 do ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 549,1 [M-17]. Síntese de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbenzil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][ 1,3,2]dioxaborolo:
[0308] Uma solução de 3-etilbenzaldeído (5 g, 37,3 mmol) em metanol (50 ml) foi resfriada com gelo, e boro-hidreto de sódio (2,1 g, 56 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre cloreto de amônio saturado e DCM. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e concentrada. O (3-etilfenil)metanol bruto (4,5 g, 90%) foi tomado como tal para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0309] Uma solução resfriada (0 °C) de (3-etilfenil)metanol (3,9 g, 28,7 mmol) em éter dietílico (50 ml) foi tratada com tribrometo de fósforo (0,94 ml, 9,56 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi então vertida em gelo e extraída com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O 1-(bromometil)-3-etilbenzeno bruto (5 g, 82%) foi usado sem purificação adicional.
[0310] Uma solução de 1-(bromometil)-3-etilbenzeno (5 g, 25 mmol) em 1,4- dioxano desgaseificado (50 ml) foi tratado com bis(pinacolato)diboro (7,6 g, 37,5 mmol), carbonato de potássio (10,4 g, 75 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (914 mg, 1,25 mmol), e a mistura foi aquecida a 100 °C por 12 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 5% de etilacetato em éter de petróleo para produzir 2-(3-etilbenzil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (4 g, 66%) como um óleo amarelo.
[0311] Uma solução de 2-(3-etilbenzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (4 g, 16 mmol) em éter dietílico (30 ml) foi tratada com (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (3,5 g, 20,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 5% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbenzil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (3 g, 63%) como um óleo amarelo.
[0312] A uma mistura resfriada (-78 °C) de diclorometano (0,97 ml, 15 mmol) e tetra-hidrofurano anidro (10 ml) foi adicionado LDA (2 M em tetra-hidrofurano, 2,75 ml, 5,5 mmol). Após agitação por 20 min a -78 °C, uma solução de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbenzil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (1,5 g, 5 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) foi adicionada durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de cloreto de zinco (1 M em éter dietílico, 5 ml, 5 mmol) foi adicionada a -78 °C durante 30 minutos. A Mistura foi deixada ao ar livre até atingir a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada. Ao óleo resultante foi adicionado éter dietílico e cloreto de amônio sat., a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 5% de EtOAc em éter de petróleo para fornecer (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbenzil)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (1,2 g, 67%) como um óleo incolor.
[0313] Para uma solução resfriada (-78 °C) de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3- etilbenzil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (1,2 g, 3,5 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (15 ml) foi adicionado LiHMDS (1 M em tetra-hidrofurano, 4,2 ml, 4,2 mmol). Permitiu-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e ela foi agitada durante 3 horas e concentrada até secar. Ao resíduo resultante foi adicionado hexano e, então, o sólido precipitado foi removido por filtração. O filtrado contendo N-((R)-2-(3-etilfenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina foi usado sem purificação adicional.
[0314] Uma solução resfriada (0 °C) de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbenzil)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo foi tratada com HCl a 4N em dioxano (2,6 ml, 10,5 mmol) por gotejamento. A mistura foi deixada à temperatura ambiente e agitada por 2 horas, e o sólido branco foi filtrado para produzir o produto (3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-etilbenzil)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (400 mg, 30% para duas etapas), que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 31 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metoxi)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamido)etil)borônico;
[0315] Com o uso do procedimento do Exemplo 22, (R)-2-(benzofuran-3-il)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etan-1-amina (sintetizado de acordo com a sequência abaixo de 7 etapas) na etapa 4 e na etapa 6 do ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico 6, o composto do título foi obtido. LC-MS (ES, m/z): 561,1 [M-17]. Síntese de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][ 1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina:
[0316] Uma solução de benzofuran-3-carbaldeído (5 g, 33,8 mmol) em metanol (50 ml) foi resfriada com gelo e boro-hidreto de sódio (1,9 g, 50,7 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre cloreto de amônio saturado e DCM. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e concentrada. O benzofuran-3-ilmetanol bruto (4,6 g, 92%) foi tomado como tal na próxima etapa sem purificação adicional.
[0317] Uma solução resfriada (0 °C) de benzofuran-3-ilmetanol (4,6 g, 21,8 mmol) em éter dietílico (50 ml) foi tratada com tribrometo de fósforo (0,71 ml, 7,27 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi então vertida em gelo e extraída com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O 3-(bromometil)benzofurano bruto (5,9 g, 90%) foi usado sem purificação adicional.
[0318] Uma solução de 3-(bromometil)benzofurano (5,9 g, 28 mmol) em 1,4- dioxano desgaseificado (50 ml) foi tratada com bis(pinacolato)diboro (8,5 g, 33,6 mmol), carbonato de potássio (11,6 g, 84 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (1,02 g, 1,4 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 5% de etilacetato em éter de petróleo para produzir 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolano (4,58 g, 64%) como um óleo amarelo.
[0319] Uma solução de 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (4,58 g, 17,7 mmol) em éter dietílico (30 ml) foi tratada com (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (3,9 g, 23,1 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 5% de etilacetato em éter de petróleo para fornecer (3aS,4S,6S,7aR)-2-(benzofuran-3-ilmetil)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (4,5 g, 80%) como um óleo amarelo.
[0320] A uma mistura resfriada (-78 °C) de diclorometano (3,7 g, 43,5 mmol) e tetra-hidrofurano anidro (20 ml) foi adicionado LDA (2 M em tetra-hidrofurano, 9,5 ml, 19 mmol). Após agitação por 20 min a -78 °C, uma solução de (3aS,4S,6S,7aR)-2-(benzofuran-3-ilmetil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (4,5 g, 14,5 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml) foi adicionada durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de cloreto de zinco (1 M em éter dietílico, 14,5 ml, 14,5 mmol) foi adicionada a -78 °C durante 30 minutos. A mistura foi deixada ao ar livre até atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Então a mistura foi concentrada. Para o óleo resultante foi adicionado éter dietílico e cloreto de amônio saturado. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 5% de etilacetato em éter de petróleo para fornecer (3aS,4S,6S,7aR)-2-((S)-2- (benzofuran-3-il)-1-cloroetil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (1,5 g puro, 2 g bruto) como um óleo incolor.
[0321] Para uma solução resfriada (-78 °C) de (3aS,4S,6S,7aR)-2-((S)-2- (benzofuran-3-il)-1-cloroetil)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborolo (1,5 g, 4,2 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (15 ml) foi adicionado LiHMDS (1 M em tetra-hidrofurano, 5 ml, 5 mmol). Permitiu-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e ela foi agitada durante 3 horas e concentrada até secar. Ao resíduo resultante foi adicionado hexano e então o sólido precipitado foi removido por filtração. O filtrado contendo N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N- (trimetilsilil)silanamina foi usado sem purificação adicional.
[0322] Uma solução resfriada (0 °C) de N-((R)-2-(benzofuran-3-il)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina foi tratada com HCl a 4N em dioxano (3,2 ml, 12,6 mmol) por gotejamento. Permitiu-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e ela foi agitada durante 2 horas. Então, o sólido foi filtrado. O produto sólido branco de cloridrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (800 mg, 51% para duas etapas) foi usado sem purificação adicional. Exemplo 32 Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)- 2-feniletil)borônico;
[0323] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 3,00 mmol, 1 eq.), diclorometano (16 ml) e DIEA (774 mg, 5,99 mmol, 2 eq.). Isto foi seguido pela adição de carbonato de ditriclorometila (1,77 g, 5,96 mmol, 2 eq.) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 6 horas a -15 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0324] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1 g, 2,98 mmol, 1 eq.), diclorometano (20 ml), DIEA (774,5 mg, 5,99 mmol, 2,00 eq.) e (2R)-2- (isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (678,4 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado para produzir 760 mg (49%) de (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo após liofilização.
[0325] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2-[([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (780 mg, 1,48 mmol, 1 eq.), diclorometano (20 ml) e ácido trifluoroacético (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0326] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 1-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]- 3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (631 mg, 1,48 mmol, 1 eq.), ácido 2-ciano-4- metilpent-2-enoico (412,7 mg, 2,97 mmol, 2 eq.), HATU (1,1 g, 2,89 mmol, 2 eq.), DIEA (574,6 mg, 4,45 mmol, 3 eq.) e diclorometano (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 4 horas a -25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 190 mg (23%) de 3- [[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]ureia como um sólido amarelo após liofilização.
[0327] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-[[(2R)-1- [2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]ureia (190 mg, 0,35 mmol, 1 eq.), metanol (8,2 ml), hexano (8,2 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (102,9 mg, 1,01 mmol, 2,90 eq.) e cloreto de hidrogênio a 1 M (7 ml, 20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a -25 °C. A mistura resultante foi lavada com hexano (3 x 10 mL). A camada de metanol foi diluída com água (100 ml), em seguida foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC- preparativa para produzir 48,6 mg (34%) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco após liofilização. LC-MS m/z: 395. Exemplo 33 Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)- 2-feniletil)borônico
[0328] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocada uma solução de (2R)-2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (500 mg, 2,33 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (20 ml). Isto foi seguido pela adição de TEA (472 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) por gotejamento com agitação a -60 °C. A isto foi adicionado cloroformato de 4-nitrofenila (940 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) em vários lotes a -60 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (20 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio. (1 x 20 ml) A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (10:90). Isto resultou em 600 mg (68%) de (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0329] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de (2R)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,32 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (20 ml), cloridrato de (1R)-2-fenil- 1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1. 1.0A2,6]decan-4-il]etan-1- amina (443 mg, 1,32 mmol, 1,00 eq.) e DIEA (511 mg, 3,95 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de H2O (15 ml). A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 5 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto (500 mg) foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC- SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 mmX150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (mantenha 68% de ACN em 10 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 90 mg (13%) de (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido branco.
[0330] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de (2R)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (2 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 73 mg (90%) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]ureia como um óleo marrom.
[0331] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ácido 2- cianoacético (2 g, 23,51 mmol, 1,00 eq.), piridina (10 ml), 2-metilpropanal (1,85 g, 25,66 mmol, 1,09 eq.), pirrolidina (400 mg, 5,62 mmol, 0,24 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de cloreto de hidrogênio:H2O (12:20 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 2,9 g (89%) de ácido 2-ciano-4- metilpent-2-enoico como um sólido amarelo claro.
[0332] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]ureia (73 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (4 ml), DIEA (64,4 mg, 0,50 mmol, 3,00 eq.), HATU (95 mg, 0,25 mmol, 1,50 eq.) e ácido 2-ciano-4-metilpent-2-enoico (28 mg 0,20 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de H2O (2 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto (73 mg) foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 mmX150 mm 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+ 0,1% de NH3.H2O) e ACN (69% de ACN até 70% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 28 mg (30%) de 3-[[(2R)-1-[2-ciano- 2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]ureia como um sólido branco.
[0333] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de 3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]ureia (28 mg, 0,05 mmol, 1,00 eq.) em metanol:hexano (1,5:1,5 ml), HCl a 1N (1 ml, 20,00 eq.) e ácido (2-metilpropil)borônico (16 mg, 0,16 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada, a camada de metanol foi diluída com água e seca por congelamento diretamente para obter um produto bruto. O produto bruto (28 mg) foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (2% de ACN, até 30% em 1 minuto, até 32% em 6 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 5,3 mg (25%) de ácido ((R)-1-(3- (((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 409 [M-17]. Exemplo 34 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico
[0334] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (16 ml), e DIPEA (744 mg, 5,77 mmol, 2,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de carbonato de ditriclorometila (1,77 g, 5,96 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 6 horas a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0335] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S)-2- (isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (678,4 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq.), (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1 g, 3,34 mmol, 1,00 eq.), DIPEA (774,5 mg, 6,00 mmol, 2,00 eq.) e diclorometano (20 ml). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19X 150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (46,0% de ACN até 95,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 750 mg (48%) de (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo após a liofilização.
[0336] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S)-2-[([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (750 mg, 1,43 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (20 ml) e ácido trifluoroacético (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0337] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 1-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]-3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (607 mg, 1,43 mmol, 1,00 eq.), ácido 2- ciano-4-metilpent-2-enoico (397 mg, 2,85 mmol, 2,00 eq.), HATU (1,1 g, 2,89 mmol, 2,00 eq.), DIPEA (552,7 mg, 4,28 mmol, 3,00 eq.) e diclorometano (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 4 horas a -25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC- 10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (65,0% de ACN até 69,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 210 mg (27%) de 3-[[(2S)-1-[2-ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]ureia como um sólido amarelo após a liofilização.
[0338] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-[[(2S)-1- [2-ciano-2-(2- metilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]ureia (210 mg, 0,38 mmol, 1,00 eq.), metanol (9,1 ml), hexano (9,1 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (113,8 mg, 1,12 mmol, 2,90 eq.)e HCl a 1N (7,7 ml, 20,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a -25 °C. A mistura resultante foi lavada com hexano (3 x 10 mL). A camada de metanol foi diluída com água (100 ml) e, então, seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2 #-AnalyseHPLC-SHIMADZU (HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (30,0% de ACN até 33,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 64,7 mg (41%) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 395 [M-17]. Exemplo 35 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico
[0339] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S)-2- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,33 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (50 ml). TEA (472 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) e cloroformato de 4-nitrofenila (939 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) foi adicionado a -60 °C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:3). O produto bruto foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 790 mg (89%) de (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0340] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S)-2-[[(4- nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,95 mmol, 1,00 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (1,33 g, 3,96 mmol, 1,00 eq.), DIEA (1,53 g, 11,84 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (50 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 440 mg (21%) de (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[0341] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2S)-2-[([[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.), ácido trifluoroacético (4 ml), diclorometano (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 320 mg (89%) de 1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3- [(2S)-piperidin-2-ilmetil]ureia como um sólido amarelo.
[0342] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ácido 2- cianoacético (2 g, 23,51 mmol, 1,00 eq.), piridina (10 ml), 2-metilpropanal (1,85 g, 25,66 mmol, 1,09 eq.), pirrolidina (400 mg, 5,62 mmol, 0,24 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 12:20 ml de cloreto de hidrogênio:H2O. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 2,9 g (89%) de ácido 2- ciano-4-metilpent-2-enoico como um sólido amarelo claro.
[0343] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 1-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]ureia (320 mg, 0,73 mmol, 1,00 eq.), ácido 2- ciano-4-metilpent-2-enoico (122 mg, 0,88 mmol, 1,20 eq.), HATU (415 mg, 1,09 mmol, 1,50 eq.), DIEA (282 mg, 2,18 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1x50 ml de cloreto de sódio (saturado). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC-SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O)e ACN (70,0% ACN até 72,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 65 mg (16%) de 3-[[(2S)-1-[2-ciano- 2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]ureia como um sólido amarelo claro após a liofilização.
[0344] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 3-[[(2S)-1-[2- ciano-2-(2-metilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etil]ureia (65 mg, 0,12 mmol, 1,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borônico (35,5 mg, 0,35 mmol, 3,00 eq.), cloreto de hidrogênio (1N) (0,6 ml), metanol (3 ml), hexano (3 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com a liofilização para resultar em um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC- SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (28,0% ACN até 32,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/ 220 nm. Isto resultou em 29,4 mg (59%) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 409 [M-17]. Exemplo 36 Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico
[0345] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (16 ml) e DIEA (774 mg, 5,99 mmol, 2,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de carbonato de ditriclorometila (1,77 g, 5,96 mmol, 2,00 eq.) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 6 horas a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0346] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (1 g, 2,98 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (20 ml), DIEA (774,5 mg, 5,99 mmol, 2,00 eq.) e (2R)-2- (isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (678,4 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC-SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (46,0% ACN até 95,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 760 mg (49%) de (2R)-2- [([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrodina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[0347] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2-[([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (780 mg, 1,48 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (20 ml) e ácido trifluoroacético (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0348] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2, 9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3- [(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (242,9 mg, 0,57 mmol, 1,00 eq.), TEA (173,1 mg, 1,71 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (8 ml). Isto foi seguido pela adição de cloreto de prop-2-enoíla (62,1 mg, 0,69 mmol, 1,20 eq.) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC-SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (50,0% ACN até 53,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 60 mg (22%) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2- il]metil]ureia como um branco sólido após a liofilização.
[0349] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 1-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2-il]metil]ureia (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 eq.), metanol (2,6 ml), hexano (2,6 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (37,1 mg, 0,36 mmol, 2,90 eq.) e HCl a 1N (2,5 ml, 20,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 25 °C. A mistura resultante foi lavada com hexano (3 x 10 mL). A camada de metanol foi diluída com H2O (100 ml), depois foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC- preparativa com as seguintes condições (HPLC-SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (5,0% ACN até 30,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 25 mg (58%) de ácido ((R)-1-(3- (((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco após liofilizar novamente. LC-MS m/z: 328 [M-17]. Exemplo 37 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico
[0350] O composto do título foi preparado como no exemplo 35, substituindo (2R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila por (2S)- 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. LC-MS m/z: 499 [M+1]. Exemplo 38 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico
[0351] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S)-2- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,33 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (50 ml). TEA (472 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) e cloroformato de 4-nitrofenila (939 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) foi adicionado a -60 °C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:3). O produto bruto foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 790 mg (89%) de (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0352] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S)-2-[[(4- nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,95 mmol, 1,00 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (1,33 g, 3,96 mmol, 1,00 eq.), DIEA (1,53 g, 11,84 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (50 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 440 mg (21%) de (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[0353] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2S)-2-[([[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.), ácido trifluoroacético (4 ml), diclorometano (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 320 mg (89%) de 1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3- [(2S)-piperidin-2-ilmetil]ureia como um sólido amarelo.
[0354] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 1-[(1R)-2-fenil- 1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]-3-[(2S)-piperidin-2-ilmetil]ureia (160 mg, 0,36 mmol, 1,00 eq.), ácido prop- 2-enoico (39,4 mg, 0,55 mmol, 1,50 eq.), HATU (208 mg, 0,55 mmol, 1,50 eq.), DIEA (141 mg, 1,09 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (5 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC- SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (40,0% ACN até 72,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 30 mg (17%) de 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-2- il]metil]ureia como um branco sólido após a liofilização.
[0355] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado 1-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]- 3-[[(2S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-2-il]metil]ureia (30 mg, 0,06 mmol, 1,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borônico (18,6 mg, 0,18 mmol, 3,00 eq.), cloreto de hidrogênio (1N) (0,3 ml), metanol (1,5 ml), hexano (1,5 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com a liofilização para resultar em um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa com as seguintes condições (HPLC-SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (5,0% de ACN até 35,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 11,7 mg (54%) de ácido ((R)-1-(3- (((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 360 [M+1]. Exemplo 39 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico
[0356] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado carbonato de ditriclorometila (1 g, 3,37 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (30 ml), DIEA (1,289 g, 9,97 mmol, 2,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,94 g, 14,68 mmol, 2,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,13 g (2S)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (bruto) como um sólido amarelo.
[0357] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A{2,6}]decan-4-il]etan-1-amina (1,507 g, 4,49 mmol, 0,90 eq.), diclorometano (20 ml), DIEA (1,16 g, 8,98 mmol, 1,80 eq.). Isto foi seguido pela adição de (2S)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,13 g, 4,99 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 25 °C. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de salmoura (50 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado na coluna C18 de fase reversa com H2O:CH3CN (20% a 100% em 30 minutos). Isto resultou em 1,8 g (69%) de (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[0358] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S)-2- [([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 1,90 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (22 ml), ácido trifluoroacético (8,3 ml). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 0,8 g de 1-[(1R)-2- fenil-1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]-3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (bruto) como um sólido amarelo.
[0359] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado 1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (400 mg, 0,94 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml), DIEA (303 mg, 2,34 mmol, 2,49 eq.), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (172 mg, 1,12 mmol, 1,19 eq.), HATU (429 mg, 1,13 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 a 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de salmoura (100 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (70,0% de ACN até 72,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Após a liofilização, isso resultou em 0,13 g (25%) de 3- [[(2S)-1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]ureia como um sólido branco.
[0360] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-[[(2S)-1-[2- ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano-4- il]etil]ureia (150 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.), metanol (10 ml), ácido (2- metilpropil)borônico (82,6 mg, 0,81 mmol, 3,00 eq.), cloreto de hidrogênio a 1N (5,3 ml, 20,00 eq.), hexano (10 ml). A solução resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O hexano da solução resultante foi removido e, então, ao restante da solução foi adicionada água (10 ml) para liofilizar. Após a liofilização, o produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (2#- AnalyseHPLC- SHIMADZU (HPLC-10)): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (22,0% de ACN até 47,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 54,3 mg (48%) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 409 [M-17]. Exemplo 40 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico;
[0361] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S)-2- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,33 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (50 ml). TEA (472 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) e cloroformato de 4-nitrofenila (939 mg, 4,66 mmol, 2,00 eq.) foi adicionado a -60 °C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:3). O produto bruto foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 790 mg (89%) de (2S)-2-[[(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0362] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2S)-2-[[(4- nitrofenoxicarbonil)amino]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,95 mmol, 1,00 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (1,33 g, 3,96 mmol, 1,00 eq.), DIEA (1,53 g, 11,84 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (50 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 440 mg (21%) de (2S)-2-[([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[0363] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2S)-2-[([[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]amino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (440 mg, 0,82 mmol, 1,00 eq.), ácido trifluoroacético (4 ml), diclorometano (20 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna C18 com água:ACN (20%-100% em 30 minutos). Isto resultou em 320 mg (89%) de 1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3- [(2S)-piperidin-2-ilmetil]ureia como um sólido amarelo.
[0364] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3- [(2S)-piperidin-2-ilmetil]ureia (150 mg, 0,34 mmol, 1,00 eq.), ácido 2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoico (78,4 mg, 0,51 mmol, 1,50 eq.), HATU (195 mg, 0,51 mmol, 1,50 eq.), DIEA (132 mg, 1,02 mmol, 3,00 eq.), diclorometano (5 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC-SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (67,0% ACN até 77,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 40 mg (20%) de 3-[[(2S)-1-[2- ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]ureia como um sólido branco após a liofilização.
[0365] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado 3-[[(2S)-1-[2- ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-2-il]metil]-1-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano-4- il]etil]ureia (40 mg, 0,07 mmol, 1,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borônico (21,3 mg, 0,21 mmol, 3,00 eq.), cloreto de hidrogênio (1N) (0,4 ml), metanol (2 ml), hexano (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com a liofilização para resultar em um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições (HPLC- SHIMADZU): Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (25,0% ACN até 45,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 20,6 mg (67%) de ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 441 [M+1]. Exemplo 41 Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3- il)etil)borônico
[0366] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 1- benzofuran-3-carbaldeído (5 g, 34,21 mmol, 1,00 eq.), metanol (50 ml). Isto foi seguido pela adição de NaBH4 (1,96 g, 51,81 mmol, 1,50 eq.) em vários lotes. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com DCM (100 ml). A mistura resultante foi lavada com NH4Cl (1 x 50 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com PE:EA (60:40). Isto resultou em 4,8 g (95%) de 1-benzofuran-3-ilmetanol como um sólido branco.
[0367] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado 1-benzofuran-3-ilmetanol (1 g, 6,75 mmol, 1,00 eq.), éter (10 ml). Isto foi seguido pela adição de PBr3 (730 mg, 2,70 mmol, 0,40 eq.) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 0 °C. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água:gelo. A solução resultante foi extraída com éter (3 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 1,3 g de 3-(bromometil)-1-benzofurano (bruto) como óleo incolor.
[0368] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-(bromometil)- 1-benzofurano (1,3 g, 6,16 mmol, 1,00 eq.), 1,4-dioxano (13 ml), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,88 g, 7,40 mmol, 1,21 eq.), carbonato de potássio (2,55 g, 18,48 mmol, 3,00 eq.), Pd(dppf)Cl2 (450 mg, 0,62 mmol, 0,10 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 100 °C. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com PE:EA (100:0-97:3). Isto resultou em 490 mg (31%) de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo amarelo claro.
[0369] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (490 mg, 1,90 mmol, 1,00 eq.) em éter (5 ml), (1S,2S,3R,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (420 mg, 2,47 mmol, 1,30 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (3:97). Isto resultou em 200 mg (34%) de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como óleo amarelo.
[0370] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml de 3 tubuladuras, foi colocada uma solução de diclorometano (617 mg, 7,26 mmol, 3,00 eq.) em tetra-hidrofurano (4 ml). Isto foi seguido pela adição de LDA (1,6 ml, 1,30 eq.) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 20 minutos a -78 °C. A esta mistura foi adicionada uma solução de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3- ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (750 mg, 2,42 mmol, 1,00 eq.) em tetra-hidrofurano (2 ml) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos a -78 °C Para a mistura foi adicionada ZnCl 2 (5 ml, 1,00 eq., 0,5 N) por gotejamento com agitação a -78 °C. A mistura de reação final foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. A solução resultante foi deixada ao ar livre até reagir, com agitação, por um período adicional de 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de NH4Cl 20 ml. A solução resultante foi extraída com éter (3 x 20 ml), e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (3:97). Isto resultou em 600 mg (69%) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como óleo amarelo.
[0371] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (1S,2S,6R,8S)-4- [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (600 mg, 1,67 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (6 ml). Isto foi seguido pela adição de LiHMDS (2 ml, 1,20 eq.) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em n-hexano (5 ml). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 480 mg (59%) de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis (trimetilsilil)amina como óleo amarelo.
[0372] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (480 mg, 0,99 mmol, 1,00 eq.) em n-hexano (10 ml). Isto foi seguido pela adição de HCl a 4N em dioxano (0,85 ml, 3,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. Isto resultou em 230 mg (62%) de cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etan-1-amina como um sólido branco-sujo.
[0373] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (33 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (1 ml), DIEA (14 mg, 0,11 mmol, 2,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de carbonato de ditriclorometila (49 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 37 mg de (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (bruto) como óleo amarelo.
[0374] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2- (isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (37 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (1 ml), cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (62 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.), DIEA (43 mg, 0,33 mmol, 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (2 ml). A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 5 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. Isto resultou em 93 mg de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (bruto) como óleo amarelo.
[0375] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2- [([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (93 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (0,5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 77 mg de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2- ilmetil]ureia (bruto) como óleo marrom.
[0376] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (77 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (1 ml), TEA (51 mg, 0,50 mmol, 3,00 eq.), cloreto de prop-2-enoíla (18 mg, 0,20 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (2 ml). A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (50,0% de ACN até 62,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 50 mg (58%) de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2- il]metil]uréia como um sólido branco após a liofilização.
[0377] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de 3-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-1-[[(2R)-1-(prop-2-enoil)pirrolidin-2- il]metil]ureia (50 mg, 0,10 mmol, 1,00 eq.) em metanol:Hexano (1,5:1,5 ml), HCl a 1N (1,9 ml, 20,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borônico (30 mg, 0,29 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e, então, foi seca sobre liofilização para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (5% de ACN até 53% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 22,0 mg (59%) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 368 [M-17]. Exemplo 42 Ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico
[0378] O composto do título foi preparado como no Exemplo 38, substituindo cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A{2,6}]decan-4-il]etan-1-amina com (2S)-2-[([[(1R)-2-(4- metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila. LC-MS m/z: 423 [M-17]. Exemplo 43 Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico
[0379] O composto do título foi preparado como no Exemplo 41, substituindo (2S)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila por (2R)- 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. LC-MS m/z: 423 [M-17]. Exemplo 44 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico
[0380] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, foi colocado (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,32 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (4 ml), DIEA (896 mg, 6,93 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de carbonato de ditriclorometila (341 mg, 1,15 mmol, 0,50 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 645 mg de (3S)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (bruto) como um óleo amarelo.
[0381] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, foi colocado cloridrato (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (690 mg, 1,97 mmol, 0,85 eq.), diclorometano (3 ml), DIEA (537 mg, 4,16 mmol, 1,80 eq.). Isto foi seguido pela adição de (3S)-3-[[(clorocarbonil)oxi]metil]piperidina-1-carboxilato de terc- butila (645 mg, 2,32 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (100 ml). A mistura resultante foi lavada com solução de salmoura saturada (3 x 100 ml). As camadas orgânicas resultantes foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (99:1) aumentando para H2O:CH3CN (1:99); Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 740 mg (57%) de (3S)-3-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina- 1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0382] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (3S)-3-[([[(1R)-2- (4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg 0,72 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (2,5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 328 mg (bruto) de (3S)-piperidin-3-ilmetil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato como óleo amarelo.
[0383] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ilmetila (328 mg, 0,72 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (8 ml), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enoico (165 mg, 1,08 mmol, 1,50 eq.), DIEA (278 mg, 2,15 mmol, 3,00 eq.), HATU (821 mg, 2,16 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 100 ml de DCM. A mistura resultante foi lavada com solução de salmoura sat. (3 x 100 ml). As camadas orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (74,0% de ACN até 77,0% em 10 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 290 mg (68%) de [(3S)-1-[2- ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin-3-il]metil N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato como um sólido branco após a liofilização.
[0384] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(3S)-1-[2-ciano-2-(2,2- dimetilpropilideno)acetil]piperidin-3-il]metila (170 mg, 0,29 mmol, 1,00 eq.), metanol (12 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (88,98 mg, 0,87 mmol, 3,00 eq.), hexano (12 ml), cloreto de hidrogênio 1N (5,7 ml, 20,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com hexano (3 x 5 ml). A camada de metanol foi diluída com água (5 ml) e seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi posteriormente purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (40,0% de ACN até 53,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 36,1 mg (27%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 438 [M-17]. Exemplo 45 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico
[0385] O composto do título foi preparado como no exemplo 42, substituindo (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila com cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan- 1-amina. LC-MS m/z: 449 [M-17] Exemplo 46 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico
[0386] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,99 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (8 ml), carbonato de ditriclorometila (150 mg, 0,51 mmol, 0,50 eq.), DIEA (390 mg, 3,02 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada por 2,5 horas a 0 °C. A solução resultante foi usada diretamente na próxima etapa.
[0387] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3- [[(clorocarbonil)oxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,95 mmol, 1,00 eq.), DCM (8 ml), (1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3, cloridrato de 5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (280 mg, 0,80 mmol, 0,85 eq.), DIPEA (116 mg, 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 10 ml de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 10 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna C18; fase móvel, CH3CN:H2O (1:99) aumentando para CH3CN:H2O (99:1) dentro de 100 min; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 350 mg (68%) de (3S)-3-[([[(1R)- 2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0388] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3-[([[(1R)-2-(4-metilfenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (330 mg, 0,61 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (17 ml), ácido trifluoroacético (1,7 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 270 mg (bruto) de N-[(1R)-2-(4-metilfenil)- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9, 9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-pirrolidin-3-ilmetila como um sólido amarelo.
[0389] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-pirrolidin-3-ilmetila (270 mg, 0,61 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (15 ml), ácido 2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoico (140 mg, 0,91 mmol, 1,50 eq.), HATU (695 mg, 1,83 mmol, 3,00 eq.), DIPEA (236 mg, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1,5 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (20 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (60,0% de ACN até 95,0% em 7 minutos);
[0390] Em um frasco de 40 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado N-[(1R)-2-(4-metilfenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(3S)-1- [2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]pirrolidin-3-il]metila (170 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.), metanol: hexano: HCl a 1N (3:3:2 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (90 mg, 0,88 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com hexano (3 x 10 mL). A camada de metanol foi diluída com H2O (17 ml) e, então, foi seca sobre liofilização para produzir um produto em bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (32,0% de ACN até 52,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 55,8 mg (43%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano- 4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico como um sólido branco após liofilização. LC-MS m/z: 424 [M-17]. Exemplo 47 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico
[0391] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 1- benzofuran-3-carbaldeído (5 g, 34,21 mmol, 1,00 eq.), metanol (50 ml). Isto foi seguido pela adição de NaBH4 (1,96 g, 51,81 mmol, 1,50 eq.) em vários lotes. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com DCM (100 ml). A mistura resultante foi lavada com NH4Cl (1 x 50 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com PE:EA (60:40). Isto resultou em 4,8 g (95%) de 1-benzofuran-3-ilmetanol como um sólido branco.
[0392] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 1-benzofuran- 3-ilmetanol (2 g, 13,50 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (40 ml), PCl5 (3,65 g, 17,53 mmol, 1,30 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 30 °C. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:100). Isto resultou em 1,76 g (78%) de 3-(clorometil)-1-benzofurano como óleo amarelo.
[0393] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 3 tubuladuras, foi colocado 3-(clorometil)-1-benzofurano (2 g, 12,00 mmol, 1,00 eq.), N,N- dimetilformamida (64 ml), 4,4, 5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (3,352 g, 13,20 mmol, 1,10 eq.), CuI (228 mg, 1,20 mmol, 0,10 eq.), PPh3 (314 mg, 1,20 mmol, 0,10 eq.). Isto foi seguido pela adição de (terc-butoxi)lítio (1,532 g, 19,14 mmol, 1,60 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água:gelo (200 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado numa coluna de gel de sílica com PE (100%). Isto resultou em 1,54 g (50%) de 2-(1- benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como óleo amarelo.
[0394] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de 2-(1-benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (490 mg, 1,90 mmol, 1,00 eq.) em éter (5 ml), (1S,2S,3R,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (420 mg, 2,47 mmol, 1,30 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (3:97). Isto resultou em 200 mg (34%) de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como óleo amarelo.
[0395] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml de 3 tubuladuras, foi colocada uma solução de diclorometano (617 mg, 7,26 mmol, 3,00 eq.) em tetra-hidrofurano (4 ml). Isto foi seguido pela adição de LDA (1,6 ml, 1,30 eq.) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 20 minutos a -78 °C. A esta mistura foi adicionada uma solução de (1S,2S,6R,8S)-4-(1-benzofuran-3- ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (750 mg, 2,42 mmol, 1,00 eq.) em tetra-hidrofurano (2 ml) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos a -78 °C Para a mistura foi adicionada ZnCl 2 (5 ml, 1,00 eq., 0.5N) por gotejamento com agitação a -78 °C. A mistura de reação final foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. A solução resultante foi deixada ao ar livre até reagir, com agitação, por um período adicional de 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de NH4Cl (20 ml). A solução resultante foi extraída com éter (3 x 20 ml), e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (3:97). Isto resultou em 600 mg (69%) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como óleo amarelo.
[0396] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (1S,2S,6R,8S)-4- [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-cloroetil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (600 mg, 1,67 mmol, 1,00 eq.), tetra-hidrofurano (6 ml). Isto foi seguido pela adição de LiHMDS (2 ml, 1,20 eq.) por gotejamento com agitação a -78 °C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em n-hexano (5 ml). Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 480 mg (59%) de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis (trimetilsilil)amina como óleo amarelo.
[0397] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (480 mg, 0,99 mmol, 1,00 eq.) em n-hexano (10 ml). Isto foi seguido pela adição de HCl a 4N em dioxano (0,85 ml, 3,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. Isto resultou em 230 mg (62%) de cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etan-1-amina como um sólido branco-sujo.
[0398] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2- (aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (33 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (1 ml), DIEA (14 mg, 0,11 mmol, 2,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de carbonato de ditriclorometila (49 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 37 mg de (2R)-2-(isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (bruto) como óleo amarelo.
[0399] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2- (isocianatometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (37 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (1 ml), cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (62 mg, 0,17 mmol, 1,00 eq.), DIEA (43 mg, 0,33 mmol, 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (2 ml). A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 5 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. Isto resultou em 93 mg de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (bruto) como óleo amarelo.
[0400] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2R)-2- [([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]amino)metil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (93 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético (0,5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 77 mg de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-pirrolidin-2- ilmetil]ureia (bruto) como óleo marrom.
[0401] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de 3-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]ureia (510 mg, 1,10 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (ml), DIPEA (425 mg, 3,29 mmol, 3,00 eq.), ácido 2-cianoacético (141 mg, 1,66 mmol, 1,50 eq.), HATU (625 mg, 1,64 mmol, 1,50 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (80:20). Isto resultou em 570 mg (98%) de 3-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-1-[[(2R)-1-(2- cianoacetil)pirrolidin-2-il]metil]ureia como um sólido amarelo.
[0402] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 2-bromo-2- metilpropanal (1 g, 6,62 mmol, 1,00 eq.), éter (5 ml), morfolina (2,04 g, 23,42 mmol, 3,50 eq.). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0 °C em um gelo:banho de sal. A solução resultante foi diluída com H2O (5 ml). A solução resultante foi extraída com éter (3 x 20 ml), e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 0,228 g (22%) de 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal como óleo branco-sujo.
[0403] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-(2-cianoacetil)pirrolidina-2- il]metil]ureia (130 mg, 0,24 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (5 ml), 2-metil-2- (morfolin-4-il)propanal (115 mg, 0,73 mmol, 3,00 eq.), pirrolidina (88 mg, 1,24 mmol, 5,00 eq.), TMSCl (132 mg, 1,22 mmol, 5,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 2 ml de água. A solução resultante foi diluída com 10 ml de DCM. A mistura resultante foi lavada com salmoura (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (53% de ACN até 59% em 10 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 80 mg (49%) de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-[2-ciano- 2-[2-metil-2-(morfolin-4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metil]ureia como um sólido branco após liofilização.
[0404] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de 1-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[[(2R)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(morfolin- 4-il)propilideno]acetil]pirrolidin-2-il]metil]ureia (100 mg, 0,15 mmol, 1,00 eq.) em metanol:n-hexano (5:5 ml), ácido (2-metilpropil) borônico (46 mg, 0,45 mmol, 3,00 eq.), HCl a 1N (3 ml, 20,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 X 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (5,0% de ACN, até 23,0% em 1 minuto, até 47,0% em 6 minuto); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 62,1 mg (76%) de ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil- 4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)bórico como um sólido branco após liofilização. LC-MS m/z: 520 [M-17]. Exemplo 48 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico
[0405] O composto do título foi preparado como no Exemplo 46, substituindo a morfolina por 4-(oxetan-3-il)piperazina. LC-MS m/z: 575 [M-17]. Exemplo 49 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)- 4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico
[0406] O composto do título foi preparado como no Exemplo 46, substituindo a morfolina por 3,3-difluoropiperidina. LC-MS m/z: 554 [M-17]. Exemplo 50 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico
[0407] O composto do título foi preparado como no Exemplo 46, substituindo a morfolina por 2,2-difluoropirrolodina. LC-MS m/z: 540 [M-17]. Exemplo 51 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0408] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de [(2S)-azetidin-2-il]metanol (204 mg, 2,34 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (20 ml) e seguido de N,N-di-isopropiletilamina (0,62 ml, 3,51 mmol, 1,50 eq.). A essa solução foi adicionado cloreto de acriloíla (0,19 ml, 2,34 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (20 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob vácuo para obter 330 mg (99%) de 1-[(2S)-2- (hidroximetil)azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona. LC-MS m/z: 142 [M+1].
[0409] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de 1-[(2S)-2-(hidroximetil)azetidin-1-il]prop-2-en-1-ona (330,00 mg, 2,34 mmol, 1,00 eq.) e N,N-di-isopropiletilamina (0,62 ml, 3,51 mmol, 1,5 eq.) em diclorometano (20 ml). A esta solução foi adicionado lentamente carbonato de bis(triclorometil) (693,68 mg, 2,34 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então usada na etapa 3 imediatamente.
[0410] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, a solução de cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (320,00 mg, 0,95 mmol, 1,00 eq.) e N,N-di-isopropiletilamina (0,25 ml, 1,43 mmol, 1,5 eq.) em diclorometano (20 ml). A esta solução foi adicionada lentamente a mistura de carbonocloridato de [(2S)-1- prop-2-enoilazetidin-2-il]metila (388,22 mg, 1,91 mmol, 2,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi processada com DCM (2 x 50 ml) e água (50 ml) e a camada orgânica foi seca com MgSO4. O produto bruto foi preparado por HPLC Shimazu. As frações coletadas foram congeladas e liofilizadas para obter 175 mg (40%) de ((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de ((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metila como um sólido branco.
[0411] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((S)-1-acriloilazetidin-2- il)metila (170 mg, 0,36 mmol, 1,00 eq.) em metanol:Hexano (1,5:1,5 ml), HCl a 1N (1 ml, 20,00 eq.), ácido (2-metilpropil)borônico (16 mg, 0,16 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada, a camada de metanol foi purificada por HPLC-preparativa Shimazu. As frações coletadas foram congeladas e liofilizadas para obter em 51 mg (42%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin- 2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 645 [2xM-1-18]. Exemplo 52 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico
[0412] A uma solução em agitação de isobutiraldeído (4,04 g, 56 mmol) em DCM (150 ml) a 0 °C Br2 (6,28 g, 39,2 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 5 minutos, depois lavada com água (45 ml), NaHCO3 aq. saturado (45 ml) e salmoura (45 ml) sequencialmente. Após secagem com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob vácuo para produzir 2-bromo-2-metilpropanal bruto como 6 g de líquido incolor que foi usado na próxima etapa.
[0413] A uma mistura de 2-bromo-2-metilpropanal (3,5 g impuro), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (2,0 g, 13,9 mmol) em DCM (70 ml) DIPEA foi adicionado por gotejamento (5,4 g, 41,8 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e agitada durante 6 horas, então foi concentrada até secar. O resíduo foi agitado em EtOAc (40 ml) durante 5 minutos e, em seguida, foi filtrado. A filtração foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em sílica e um gradiente de 0% a 20% de EtOAc em hexanos para produzir 2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal como um sólido incolor (1,4 g, 57%).
[0414] A uma mistura de ácido 2-cianoacético (1,7 g, 20 mmol), (S)-piperidin-3- ilmetanol (2,3 g, 20 mmol) e DIPEA (5,17 g, 40 mmol) em DCM (200 ml) HATU (7,6 g, 20 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 40 minutos, então foi concentrada até secar. O resíduo foi agitado em EtOAc (80 ml) durante 5 minutos e então foi filtrada. A filtração foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica e um gradiente de 0% a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 1,75 g puro e 1,8 g de (S)-3-(3- (hidroximetil)piperidin-1-il)-3-oxopropanenitrila com 75% de pureza.
[0415] A uma solução de (S)-3-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)-3- oxopropanenitrila (1,15 g, 6,21 mmol), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropanal (1,1 g, 6,21 mmol) e pirrolidina (1,77 g, 24,5 mmol) em DCM (25 ml) em banho de água com gelo foi adicionado cloro(trimetil)silano (1,35 g, 12,44 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 hora e então foi lavada com salmoura (5 ml). A camada de DCM foi seca com Na2SO4 e concentrada até secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica e um gradiente de 0% a 100% de EtOAc em hexanos para produzir o composto do título (S)-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila (475 mg) e outro produto (S)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metil-2-(3-((trimetilsililoxi) metil) piperidina-1-carbonil)pent-2-enenitrilo como um óleo incolor (510 mg).
[0416] Carbonato de bis(triclorometil) (178 mg, 0,6 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de (S)-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila (215 mg, 0,63 mmol) e DIPEA (488 mg, 3,77 mmol) em DCM (4 ml) a- 15 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas abaixo de 0 °C. A solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-p-toliletanamina (160 mg, 0,54 mmol) e DIPEA (244 mg, 1,9 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então diluída com DCM (25 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para fornecer ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico como um sólido branco (133,4 mg, rendimento de 39%). LC-MS m/z: 547 [M+1]. Exemplo 53 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0417] O composto do título foi preparado como no Exemplo 52 substituindo cloridrato de (R)-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(p-tolil) etanamina com cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 515 [M-17]. Exemplo 54 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0418] A uma solução de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (2,3 g, 12,98 mmol), ácido 2-cianoacético (1,10 g, 12,98 mmol) e pirrolidina (7,39 g, 103,84 mmol) em DCM (30 ml) em banho de água com gelo cloro(trimetil)silano (6,58 ml, 51,92 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e então foi concentrada sob vácuo. O pH da mistura foi ajustado para 5 a 6 com KHSO4 (aq) antes da extração com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e, em seguida, lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (800 mg, 25,24 %).
[0419] A uma mistura de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoico (292 mg, 1,2 mmol), (R)-azetidin-2-ilmetanol (104,16 mg, 1,2 mmol) e DIPEA (463,55 mg, 3,59 mmol) em DCM (10 ml) BOP (528,77 mg, 1,2 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e então foi concentrada até secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica e um gradiente de 0% a 100% de EtOAc em hexanos para produzir (R)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil) azetidina- 1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila como um óleo incolor (182 mg, 48,67%).
[0420] Carbonato de bis(triclorometil) (155,13 mg, 0,52 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de (R)-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-(2-(hidroximetil) azetidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila (182 mg, 0,58 mmol) e DIPEA (375,34 mg, 2,90 mmol) em DCM (6 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (152,11 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (175,70 mg, 1,36 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então diluída com DCM (25 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em HPLC-preparativa para produzir ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de ((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)azetidin-2-il)metila como um sólido branco (70 mg, 24,31%).
[0421] A uma solução de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((R)-1- (2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil) azetidin-2-il)metila (70 mg, 0,11 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados hexanos (2 ml) e HCl a 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutil bórico (33,52 mg, 0,33 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e a TLC sugeriu que a reação foi concluída, o pH da mistura foi ajustado para 7 com NaHCO3 (aq) antes da camada de hexanos ser descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e então seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi posteriormente purificado pela coluna de gel (eluente de metanol) para produzir ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil) borônico como um branco sólido (13,5 mg, 25,47%). LC-MS m/z: 487 [M-17]. Exemplo 55 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0422] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3R)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,48 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (5 ml), piridina (737 mg, 9,32 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de carbonato de ditriclorometila (737 mg, 2,48 mmol, 0,50 eq.) em diclorometano (10 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A solução da mistura de reação foi usada diretamente na próxima etapa.
[0423] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil- 1 -[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1. 1.0A2,6]decan-4-il]etan-1- amina (750 mg, 2,23 mmol, 0,90 eq.), diclorometano (18 ml), piridina (0,6 ml, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de (3R)-3-[(clorocarbonil) oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (655 mg, 2,48 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (15 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 100 ml) e cloreto de sódio (sat., 1 x 100 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN (acetonitrila):água (5:95) aumentando para ACN:água (100:0) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 0,3884 g (30%) de (3R)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[0424] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (3R)-3-([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 0,85 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 364 mg (bruto) de N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3R)-piperidin-3-ila como um sólido amarelo claro.
[0425] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3R)-piperidin-3-ila (364 mg, 0,85 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (10 ml), DIPEA (0,45 ml, 3,00 eq.), ácido 2-cianoacético (72 mg, 0,85 mmol, 1,00 eq.), HATU (486 mg, 1,28 mmol, 1,50 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com 1 x 50 ml de água e 1 x 50 ml de cloreto de sódio (aq.). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:Água (5:95) aumentando para ACN:Água (100:0) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 150 mg (36%) de N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila como um sólido branco-sujo.
[0426] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2- fenil-1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila (150 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (5 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (161,9 mg, 0,91 mmol, 3,00 eq.), pirrolidina (0,156 ml, 5,00 eq.), TMSCl (0,168 ml, 5,00 eq.). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com 1x100 ml de cloreto de sódio (aq.). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (60,0% de ACN até 90,0% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 83 mg (41,83%) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3R)-1-[2-ciano-2-[2- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila como um sólido branco-sujo após liofilização.
[0427] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2, 6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3R)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila (83 mg, 0,13 mmol, 1,00 eq.), metanol (6 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (40 mg, 0,39 mmol, 3,00 eq.), hexano (6 ml), cloreto de hidrogênio a 1N (2,4 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A fase de metanol foi seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (28,0% de ACN até 39,0% em 10 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 25,3 mg (38%) de ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um sólido branco após liofilizar novamente. LC-MS m/z: 501 [M-17]. Exemplo 56 Ácido ((R)-1-(2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borônico
[0428] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ácido 2-[(3R)- 1-[(terc-butoxi) carbonil]piperidin-3-il]acético (300 mg, 1,23 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), HATU (703,26 mg, 1,85 mmol, 1.500 eq.), DIPEA (478 mg, 3,70 mmol, 3,00 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (414 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com H2O (1 x 20 ml) e salmoura (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (24:1) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 440 mg (68,0%) de (R)-3-(2-oxo-2-(((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a, 5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)amino)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo.
[0429] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (3R)-3-([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (257 mg, 0,49 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, produzindo 200 mg (96,2%) de N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]-2-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida como um óleo marrom.
[0430] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]- 2-[(3R)-piperidin-3-il]acetamida (194 mg, 0,46 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIEA (177,4 mg, 1,37 mmol, 3,00 eq.), ácido 2-cianoacético (38 mg, 0,45 mmol, 0,98 eq.), HATU (261 mg, 0,69 mmol, 1,50 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O= (5:95) aumentando para ACN:H2O (30:70) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 180 mg (80,13%) de 2-[(3R)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como um sólido amarelo claro.
[0431] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-[(3R)-1-(2- cianoacetil) piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (260 mg, 0,53 mmol, 1 eq.), DCM (8 ml, 0,35 mmol), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (280,9 mg, 1,59 mmol, 3,00 eq.), pirrolidina (187,9 mg, 2,64 mmol, 4,99 eq.), clorotrimetilsilano (287,1 mg, 2,64 mmol, 4,99 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com salmoura (1 x 30 ml), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (50% de Fase B até 80% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 140 mg (40,67%) de 2-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3- il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1, 3,2]dioxaborol-2-il) etil) acetamida como um sólido branco.
[0432] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-((R)-1-(2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidina-3-il)-N-((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (120 mg, 0,18 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil) borônico (56,4 mg, 0,55 mmol, 3,00 eq.), hexano (4 ml) e HCl a 1N (4 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna Atlantis HILIC OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+ 0,1% NH3.H2O) e ACN (65% de Fase B até 95% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 49,5 mg (51,9%) de ácido ((R)-1-(2-((R)-1- (2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)acetamido)- 2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 499 [M-17]. Exemplo 57 Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0433] A uma solução de isobutiraldeído (4,04 g, 56 mmol) em DCM (150 ml) a 0 °C Br2 (6,28 g, 39,2 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 5 minutos, depois lavada com água (45 ml), NaHCO3 aq. saturado (45 ml) e salmoura (45 ml). Depois de seca com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob vácuo para produzir 6 g de 2-bromo-2-metilpropanal como líquido incolor que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0434] A uma mistura de uma porção de 2-bromo-2-metilpropanal (3,5 g), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (2,0 g, 13,9 mmol) em DCM (70 ml) foi adicionado DIPEA (5,4 g, 41,8 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e agitada durante 6 horas e, então, foi concentrada até secar. O resíduo foi agitado em EtOAc (40 ml) durante 5 minutos e, em seguida, foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em sílica para produzir 2- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal como um sólido incolor (1,4 g).
[0435] A uma solução de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (2,3 g, 12,98 mmol), ácido 2-cianoacético (1,10 g, 12,98 mmol) e pirrolidina (7,39 g, 103,8 mmol) em DCM (30 ml) em banho de água com gelo cloro(trimetil)silano (6,58 ml, 51,92 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, então, foi concentrada sob vácuo. O pH da mistura foi ajustado para 5 a 6 com NaHSO4 (aq) antes da extração com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e, em seguida, lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica para produzir 800 mg de ácido 2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico como um sólido amarelo.
[0436] A uma mistura de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoico (300 mg, 1,23 mmol), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilmetanol (156,2 mg, 1,23 mmol) e DIPEA (952,5 mg, 7,37 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados em porções de BOP (543,3 mg, 1,23 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e então, foi concentrada até secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica e um gradiente de 0% a 100% de EtOAc em hexanos para produzir 4- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7- carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila como óleo incolor (170 mg, 39,2%).
[0437] Carbonato de bis(triclorometil) (142,75 mg, 0,48 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-(1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4- metilpent-2-enenitrilo (170 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (373,0 mg, 2,89 mmol) em DCM (6 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etanamina (161,4 mg, 0,48 mmol) e DIPEA (186,5 mg, 1,44 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 400 mg de (7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)- 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato como um óleo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0438] A uma solução de (7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato (400 mg, 0,59 mmol) em MeOH (3 ml) foram adicionados hexanos (3 ml) e HCl a 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutil bórico (180,3 mg, 1,77 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 3 horas, o pH da mistura foi ajustado para 7 com NaHCO3 (aq) antes da camada de hexanos ser descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml), depois seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi adicionalmente purificado em HPLC-preparativa para produzir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um sólido incolor (4 mg). LC-MS m/z: 567 [M+23] Exemplo 58 Ácido ((R)-1-(2-((R)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borônico
[0439] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ácido 2-[(2R)- 4-[(terc-butoxi)carbonil]morfolin-2-il]acético (300 mg, 1,22 mmol, 1 eq.), HATU (698,0 mg, 1,84 mmol, 1,50 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (474,5 mg, 3,67 mmol, 3,00 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (410,8 mg, 1,22 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (97:3) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 500 mg (77,6%) de (2R)-2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[0440] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2R)-2-([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4-carboxilato terc-butila (538 mg, 1,02 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), TFA (3 ml, 40,39 mmol, 39.524 eq.). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 420 mg (96,40%) de 2-[(2R)-morfolin-2- il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como um óleo marrom.
[0441] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-[(2R)- morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (435,7 mg, 1,02 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml, 157,3 mmol, 153,9 eq.), DIEA (396,3 mg, 3,07 mmol, 3,00 eq.), ácido 2-cianoacético (87 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq.), HATU (583 mg, 1,53 mmol, 1,50 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (70:30) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 450 mg (89,2%) de 2-[(2R)-4-(2-cianoacetil) morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]acetamida como um sólido amarelo claro.
[0442] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-[(2R)-4-(2- cianoacetil) morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (260 mg, 0,53 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (280,2 mg, 1,58 mmol, 3,00 eq.), pirrolidina (187,43 mg, 2,64 mmol, 5,001 eq.), clorotrimetilsilano (286,3 mg, 2,64 mmol, 5,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (50% de Fase B até 80% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 120 mg de 2-((R)-4-(2-ciano-4- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil)acetamida como um sólido branco.
[0443] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-((R)-4-(2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolina-2-il)-N-((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (120 mg, 0,18 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (56,2 mg, 0,55 mmol, 2,998 eq.), hexano (4 ml), HCl a 1N (3,7 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (25% de Fase B até 45% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 36,6 mg (38,40%) de ácido ((R)-1-(2-((R)- 4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)- 2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 501 [M-17]. Exemplo 59 Ácido ((R)-1-(2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)acetamido)-2-feniletil)borônico
[0444] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ácido 2-[(3S)- 4-[(terc-butoxi)carbonil]piperidin-3-il]acético (300 mg, 1,23 mmol, 1 eq.), HATU (703 mg, 1,85 mmol, 1,50 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (478,7 mg, 3,70 mmol, 3,00 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (413,9 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 20 ml) e salmoura (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (100:0) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 600 mg (92,8%) de (3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[0445] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (3S)-3-([[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]metil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (645 mg, 1,23 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), TFA (3,0 ml, 26,3 mmol, 32,8 eq.). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 520 mg (99,6%) de N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-2- [(3S)-piperidin-3-il]acetamida como um óleo marrom.
[0446] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]- 2-[(3S)-piperidin-3-il]acetamida (520 mg, 1,23 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), DIEA (476,8 mg, 3,69 mmol, 3,01 eq.), ácido 2-cianoacético (104,6 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq.), HATU (701 mg, 1,84 mmol, 1,50 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (70:30) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 530 mg (88,0%) de 2-[(3S)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como um sólido amarelo claro.
[0447] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-[(3S)-1-(2- cianoacetil) piperidin-3-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (256 mg, 0,52 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml, 157,30 mmol), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (276,6 mg, 1,56 mmol, 2,99 eq.), pirrolidina (185,0 mg, 2,60 mmol, 4,99 eq.), clorotrimetilsilano (282,6 mg, 2,60 mmol, 4,99 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm*5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (50% de Fase B até 80% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 131 mg (38,6%) de 2-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)-N-((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil) acetamida como um sólido branco.
[0448] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-((S)-1-(2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidina-3-il)-N-((R)-2- fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil) acetamida (140 mg, 0,22 mmol, 1 eq.), MeOH (5 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (65,7 mg, 0,65 mmol, 2,99 eq.), hexano (5 ml), HCl a 1N (4,3 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm*5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (25% de Fase B até 45% em 8 minutos); Detector, UV. Isto resultou em 38,4 mg (51,9%) de ácido ((R)-1-(2-((S)- 1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil) piperidin-3-il) acetamido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 517 [M+1]. Exemplo 60 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0449] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 2,98 mmol, 1 eq.), DCM (12 ml) e piridina (708 mg, 8,95 mmol, 3,00 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Uma solução de carbonato de ditriclorometila (442 mg, 1,49 mmol, 0,50 eq.) em DCM (6 ml) foi adicionada por gotejamento. A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C e é usada diretamente na próxima etapa.
[0450] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado cloridrato de (1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etan-1-amina (300 mg, 0,89 mmol, 1,00 eq.), DCM (24 ml) e piridina (707 mg, 8,94 mmol, 10,0 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Uma suspensão de (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (786 mg, 2,98 mmol, 3,33 eq.) em DCM (18 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 400 mg (85,01%) de (3S)-3-([[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco.
[0451] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (3S)-3-([[(1R)-2- fenil-1-[(1 S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,57 mmol, 1 eq.), DCM (6 ml) e TFA (1,2 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 243 mg (bruto) de (3S)-piperidin-3-il N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato como óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0452] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (243 mg, 0,57 mmol, 1 eq.), DCM (6 ml), DIPEA (222 mg, 1,72 mmol, 3,0 eq.), ácido 2-cianoacético (73 mg, 0,86 mmol, 1,5 eq.), HATU (327 mg, 0,86 mmol, 1,51 eq.). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (60 ml) e salmoura lavada (60 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 230 mg (81,8%) de N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila como um sólido branco.
[0453] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila (280 mg, 0,57 mmol, 1,0 eq.), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (302 mg, 1,70 mmol, 3,0 eq.), pirrolidina (202 mg, 2,84 mmol, 5,0 eq.), DCM (28 ml), clorotrimetilsilano (308 mg, 2,83 mmol, 5,0 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com salmoura (30 ml). A fase aquosa obtida foi extraída com diclorometano (30 ml). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 140 mg (37,8%) de N- [(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila como um sólido branco.
[0454] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]carbamato de(3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila (120 mg, 0,18 mmol, 1 eq.), ácido (2- metilpropil)bônico (57 mg, 0,56 mmol, 3 eq.), MeOH (6 ml), hexano (6 ml), HCl a 1 N (3,7 ml, 3,70 mmol, 20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. As duas camadas foram separadas. A camada de metanol foi diluída com 20 ml de água e seca com liofilização para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD 30 x 150 mm 5 um; Fase Móvel: A: Água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O), Fase Móvel B: ACN; Vazão: 60 ml/min; Gradiente: 60% de B a 85% de B em 8 minutos; 220 nm; Temperatura Ambiente: Isto resultou em 44,0 mg (46,16%) de Ácido ((R)-1- (((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um sólido branco após a liofilização. LC-MS m/z: 519 [M+1], 501 [M-17]. Exemplo 61 Ácido ((R)-1-(2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)morfolin-2-il)acetamido)-2-feniletil)borônico
[0455] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ácido 2-[(2S)- 4-[(terc-butoxi)carbonil]morfolin-2-il]acético (260 mg, 1,06 mmol, 1 eq.), HATU (604,9 mg, 1,59 mmol, 1,501 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (411,27 mg, 3,18 mmol, 3,002 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (356,0 mg, 1,06 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (92:8) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 471,7 mg (84,5%) de (2S)-2-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[0456] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado (2S)-2-([[(1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]metil) morfolina-4-carboxilato de terc-butila (285 mg, 0,54 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 220 mg (95,32%) de 2- [(2S)-morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como óleo marrom.
[0457] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado 2-[(2S)-morfolin- 2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (230 mg, 0,54 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIEA (209,7 mg, 1,62 mmol, 3,01 eq.), ácido 2-cianoacético (46,0 mg, 0,54 mmol, 1,00 eq.), HATU (308,4 mg, 0,81 mmol, 1,504 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:H2O= (5:95) aumentando para ACN:H2O (62:38) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 220 mg (82,6%) de 2-[(2S)-4-(2-cianoacetil) morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida como um sólido amarelo claro.
[0458] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 2-[(2S)-4-(2- cianoacetil) morfolin-2-il]-N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]acetamida (267 mg, 0,54 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (287,3 mg, 1,62 mmol, 2,99 eq.), pirrolidina (192 mg, 2,70 mmol, 4,99) eq.), clorotrimetilsilano (293 mg, 2,70 mmol, 4,99 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (45% de Fase B até 75% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 121,36 mg (34,4%) de 2-((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoil)morfolin-2-il)-N-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil) acetamida como um sólido branco.
[0459] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado morfolin 2- ((S)-4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)2-il)-N-((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)acetamida (100 mg, 0,15 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (46,8 mg, 0,46 mmol, 2,996 eq.), hexano (4 ml), HCl a 1N (4 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm * 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (30% de Fase B até 60% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 43,81 mg (55,15%) de ácido ((R)-1-(2-((S)- 4-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)morfolin-2-il)acetamido)- 2-feniletil) borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 501[M-17]. Exemplo 62 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran- 3-il)etil)borônico
[0460] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, foi colocado (2R)-2-(hidroximetil) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 2,14 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (9,2 ml), DIEA (828 mg, 6,41 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de carbonato de ditriclorometila (316 mg, 1,06 mmol, 0,50 eq.) em diclorometano (4 ml) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A mistura de reação foi usada diretamente na próxima etapa.
[0461] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocado cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (684 mg, 1,82 mmol, 0,85 eq.), diclorometano (17,6 ml), DIEA (828 mg, 6,41 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de (2R)-2-[[(clorocarbonil) oxi]metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (533 mg, 2,13 mmol, 1,00 eq.) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A mistura resultante foi lavada com salmoura (50 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:10). Isto resultou em 700 mg (59%) de (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo.
[0462] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (2R)-2- [([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (14 ml), ácido trifluoroacético (2,8 ml). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para produzir 573 mg de N-[(1R)-2- (1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-azetidin-2-ilmetila como óleo amarelo, usado diretamente na próxima etapa.
[0463] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2- (1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (2R)-azetidin-2-ilmetila (573 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq.), diclorometano (14 ml), TEA (377 mg, 3,73 mmol, 2,94 eq.), cloreto de prop-2-enoíla (137 mg, 1,51 mmol, 1,19 eq.). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A mistura resultante foi lavada com salmoura (1 x 20 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (1 x 30 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (45,0% de ACN até 70,0% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 150 mg (23%) de N-[(1R)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(prop-2- enoil)azetidin-2-il]metila como um sólido branco-sujo.
[0464] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de [(2R)-1-(prop-2-enoil) azetidin-2-il]metila (130 mg, 0,26 mmol, 1,00 eq.), metanol (6 ml), ácido (2- metilpropil)borônico (78 mg, 0,77 mmol, 3,00 eq.), hexano (6 ml), cloreto de hidrogênio a 1N (5 ml, 20,00 eq.). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25 °C. A mistura resultante foi lavada com 3 x hexano (10 ml). A camada de metanol foi diluída com água (12 ml) e seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi posteriormente purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (10,0% de ACN até 35,0% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 40,1 mg (42%) de ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 355[M-17]. Exemplo 63 Ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)- 2-(benzofuran-3-il)etil)borônico
[0465] A uma mistura de (7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanol (250 mg, 1,97 mmol) em THF (5 ml) e NaHCO3 aq. (2 ml), cloreto de acriloíla (178 mg, 1,97 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 210 mg de 1-(1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il) prop-2-en-1-ona como um óleo incolor.
[0466] Carbonato de bis(triclorometil) (216 mg, 0,66 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 1-(1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (120 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (514 mg, 3,97 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 0 °C. Esta solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2- (benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (373 mg, 0,993 mmol) e DIPEA (257 mg, 1,99 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 110 mg de ((R)-2-(benzofuran-3- il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7-acriloil-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido incolor.
[0467] A uma solução de ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7- acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (110 mg, 0,2 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados hexanos (2 ml) e HCl a 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutil bórico (62 mg, 0,6 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e a TLC sugerir que a reação foi concluída, a camada de hexanos foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e NaHCO3 a 1N aq. (1 ml), então foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por coluna de gel para produzir 25 mg de ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il) etil)borônico como um sólido incolor. LC-MS m/z: 435 [M+23]. Exemplo 64 Ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2-feniletil)borônico
[0468] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R)-2-(aminometil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 11,7 mmol, 1 eq.), DCM (50 ml) e Et3N (1,78 g, 17,6 mmol, 1,5 eq.). A solução foi agitada e resfriada até 0 °C. O 2,2,2-trifluoroacetato de trifluoroacetila (2,94 g, 14 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado, por gotejamento. A solução resultante foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução resultante foi lavada com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash de gel de sílica com éter de petróleo puro aumentando para acetato de etila:éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 3,20 g de (2R)-2-[(trifluoroacetamido) metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco.
[0469] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R)-2- [(trifluoroacetamido) metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,20 g, 10,31 mmol, 1,0 eq.) e DMF (32 ml). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Foi adicionado NaH em óleo a 60% (454 mg, 11,35 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Metanossulfonato de metila (1,37 g, 12,44 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (64 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash de gel de sílica com éter de petróleo puro aumentando para acetato de etila:éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 2,5 g (75%) de (2R)-2-[(2,2,2-trifluoro-N- metilacetamido) metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco.
[0470] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2- [(2,2,2-trifluoro-N-metilacetamido) metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 7,7 mmol, 1 eq.) e MeOH (25 ml). A mistura foi agitada e uma solução de LiOH.H2O (971 mg, 23,1 mmol, 3 eq.) em água (23 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (60 ml) e água (60 ml). As duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com salmoura (40 ml), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,50 g (85%) de (2R)-2-[(metilamino) metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro.
[0471] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (800 mg, 2,38 mmol, 1 eq.), ACN (16 ml), TEA (970 mg, 9,59 mmol, 4 eq.) e CDI (1160 mg, 7,15 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e (2R)-2- [(metilamino)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (282 mg, 1,2 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por mais 2 horas. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (60 ml) e lavado com salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 900 mg (68%) de (2R)-2-[[metil ([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil])amino]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro.
[0472] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (2R)-2-[[metil ([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil])amino]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (590 mg, 1,1 mmol, 1 eq.), DCM (12 ml) e TFA (2,4 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 483 mg (99%) de 3- metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]ureia como um óleo amarelo.
[0473] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-metil-1- [(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-3-[(2R)-piperidin-2-ilmetil]ureia (483 mg, 1,1 mmol, 1 eq.), DCM (12 ml), ácido 2-cianoacético (136 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.), HATU (608 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (413 mg, 3,2 mmol, 3 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com salmoura (2 x 40 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 430 mg (78%) de 3-[[(2R)-1-(2-cianoacetil)piperidin-2-il]metil]-3- metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]ureia como um sólido amarelo claro.
[0474] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 3-[[(2R)-1-(2- cianoacetil)piperidin-2-il]metil]-3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]ureia (380 mg, 0,73 mmol, 1 eq.), DCM (19 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (388 mg, 2,2 mmol, 3 eq.), pirrolidina (260 mg, 3,66 mmol, 5 eq.) e clorotrimetilsilano (396 mg, 3,64 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (40 ml), lavada com salmoura (2 x 40 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 200 mg (40%) de 3-[[(2R)-1- [2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidina-2- il]metil]-3-metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]ureia como um sólido amarelo claro.
[0475] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-[[(2R)-1-[2- ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-2-il]metil]-3- metil-1-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]ureia (200 mg, 0,29 mmol, 1 eq.), ácido (2- metilpropil) borônico (90 mg, 0,88 mmol, 3 eq.), MeOH (8 ml), hexano (8 ml) e HCl a 1N (3 ml, 3,0 mmol, 10 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com água (20 ml) e extraída com hexano (2 x 20 ml). A camada aquosa foi seca com liofilização para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD 30x150 mm 5um; Fase móvel A: Água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O), Fase Móvel B: ACN; Vazão: 60 ml/min; Gradiente: 25% B a 45% B em 8 minutos; 254 nm; Temperatura Ambiente: 7 minutos. Isto resultou em 100 mg (63%) de ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3- metilureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 528 [M-17)]. Exemplo 65 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3- il)etil)borônico
[0476] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de cloridrato de (1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A2,6]decan-4-il]etan-1-amina (793 mg, 2,11 mmol, 0,85 eq.) em diclorometano (16 ml), e piridina (400 mg, 5,06 mmol, 2 eq.). A esta solução foi adicionada uma solução de (3S)-3-[(clorocarbonil) oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (654 mg, 2,48 mmol, 1 eq.) em diclorometano (12 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (20:80). Isto resultou em 740 mg (53%) de (3S)-3-([[(1R)-2-(1-benzofuran- 3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor.
[0477] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de (3S)-3-([[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,35 mmol, 1 eq.) em diclorometano (4 ml) e ácido trifluoroacético (0,8 ml). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 164 mg de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)- piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0478] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (288 mg, 0,62 mmol, 1 eq.) em diclorometano (5 ml), TEA (187 mg, 1,85 mmol, 3 eq.) e cloreto de prop-2-enoíla (67 mg, 0,74 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (50:50). Isto resultou em 110 mg de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0479] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2-enoil) piperidin- 3-ila (130 mg, 0,25 mmol, 1 eq.), metanol (3 ml), hexano (3 ml), HCl a 1N (3 ml) e ácido (2-metilpropil) borônico (76 mg, 0,75 mmol, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+ 0,1% de NH3.H2O) e ACN (15,0% ACN até 35,0% em 8 min); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 30 mg (31%) de ácido ((R)-1- (((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 386 [M-17], 409 [M+23]. Exemplo 66 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- (trifluorometil)fenil)etil)borônico
[0480] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado Pd(dba)2 (264 mg, 0,46 mmol, 0,03 eq.), (4-MeOC6H4)3P (0,294 ml, 0,06 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (4,32 g, 17 mmol, 1,1 eq.), KOAc (2,27 g, 23,13 mmol, 1,5 eq.), tolueno (90 ml) e 1-(clorometil)-4-(trifluorometil) benzeno (3,0 g, 15,4 mmol, 1 eq.). A solução resultante foi agitada durante 48 hora a 50 °C. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo:éter de petróleo (0:100-3:97). Isto resultou em 2,2 g (50%) de 4,4,5,5-tetrametil-2-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-1,3,2-dioxaborolano como um líquido amarelo claro.
[0481] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado 4,4,5,5- tetrametil-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1,3,2-dioxaborolano (2,36 g, 8,25 mmol, 1 eq.), Et2O (30 ml) e (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano- 2,3-diol (2,8 g, 16,5 mmol, 2 eq.). A solução resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo:éter de petróleo (0:100-3:97). Isto resultou em 2,2 g (79%) de (1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-4-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como um sólido.
[0482] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado DCM (1,41 ml, 22,18 mmol, 1,54 eq.), THF (20 ml). A esta solução foi adicionado n-BuLi (2,5 M em THF) (6,84 ml, 1,2 eq.) por gotejamento a -100 °C com agitação por 20 minutos. A esta mistura foi adicionada uma solução de (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (4,82 g, 4,73 mmol, 1 eq.) em THF (2 ml) por gotejamento com agitação durante 5 minutos. A essa mistura foi adicionado ZnCl2 (0,5 M em THF, 22,8 ml, 0.8 eq.) gota a gota a - 78 °C. A solução resultante foi deixada em agitação durante 16 horas de um dia para o outro a -78°C e, então, deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em hexano (100 ml). A mistura resultante foi lavada com solução aquosa de NH4Cl (100 ml). O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:9). Isto resultou em 4,8 g (87%) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como um óleo amarelo claro.
[0483] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil]-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (4,8 g, 12,5 mmol, 1 eq.) e THF (45 ml). A esta mistura foi adicionado LiHMDS (15 ml, 1M em THF, 1,2 eq.) a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a -78 °C inicialmente e então foi deixada para aquecer naturalmente à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em n-hexano (100 ml). Os sólidos foram removidos por filtração. Isto resultou em 6,0 g (94%) de [(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]bis(trimetilsilil)amina como um sólido amarelo.
[0484] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado [(1R)-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (6,0 g, 11,7 mmol, 1 eq.). A esta solução foi adicionado n-hexano (100 ml). A esta mistura foi adicionado HCl a 4N em dioxano (11,5 ml) a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 4 horas à -78 °C até a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração. Isto resultou em 3,9 g (82%) de (1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1- amina cloridrato como um sólido branco-sujo.
[0485] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 1 mmol, 1 eq.). A este sólido foi adicionado DCM (2 ml), seguido por piridina (0,238 ml, 3 mmol, 3 eq.). A esta solução foi adicionada uma solução de carbonato de ditriclorometila (147,2 mg, 0,5 mmol, 0,5 eq.) em DCM (4 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A mistura de reação foi usada diretamente na próxima etapa.
[0486] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado cloridrato de (1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (360 mg, 0,9 mmol, 0,9 eq.), DCM (7 ml) e piridina (0,238 ml). A esta solução seguiu-se com a adição de uma solução de (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (261 mg, 1 mmol, 1 eq.) em DCM (6 ml) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (100 ml) e salmoura (50 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACNÁgua (5:95) aumentando para ACN-Água (100:0) dentro de 60 minutos; Detector, 220 nm. Isto resultou em 330 mg (56%) de (3S)-3-([[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um branco-sujo sólido.
[0487] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado (3S)-3-([[(1R)- 2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (330 mg, 0,56 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml) e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 274 mg (99%) de (3S)- piperidin-3-il N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como um sólido amarelo claro.
[0488] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2- [4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (357 mg, 0,72 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), TEA (0,327 ml) e cloreto de prop-2-enoíla (0,095 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN-:Água (5:95) aumentando para ACN:Água (100:0) dentro de 60 minutos; Detector, UV 220. Isto resultou em 0,3 g (76%) de N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2- enoil)piperidin-3-ila como um sólido branco.
[0489] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2-enoil) piperidin- 3-ila (0,3 g, 0,55 mmol, 1 eq.), MeOH (10 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (167 mg, 1,64 mmol, 3 eq.), hexano (10 ml) e HCl a 1N (10,9 ml, 20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 30*150 mm 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+ 0,1% de NH3.H2O) e ACN (15% de CH3CN até 35% em 8 minutos); Detector, 254 nm. Isto resultou em 33,3 mg (15%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2(4- (trifluorometil)fenil)etil)bórico como um sólido branco. LC-MS m/z: 415 [M+1]. Exemplo 67 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0490] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (270 mg, 0,63 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), TEA (194,2 mg, 1,92 mmol, 3 eq.) e cloreto de prop-2-enoíla (87,1 mg, 0,96 mmol, 1,52 eq.). A solução resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (100:0) dentro de 60 minutos; 220 Detector, UV nm. Isto resultou em 221 mg (73%) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1- (prop-2-enoil) piperidin-3-ila como um sólido branco.
[0491] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2-enoil) piperidin-3-ila (208 mg, 0,43 mmol, 1 eq.), MeOH (6 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (132,9 mg, 1,30 mmol, 3 eq.) e hexano (6 ml), HCl a 1N (9 ml). A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi adicionalmente purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (35,0% ACN até 59,0% em 7 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 57 mg (38%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico. LC-MS m/z: 369 [M+23]. Exemplo 68 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico
[0492] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (164 mg, 0,35 mmol, 1 eq.) em diclorometano (2 ml), DIEA (136 mg, 1,05 mmol, 3 eq.), ácido 2-cianoacético (45 mg, 0,53 mmol, 1,5 eq.) e HATU (200 mg, 0,53 mmol, 1,5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (60:40). Isto resultou em 100 mg (53%) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil) piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0493] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-ila (190 mg, 0,36 mmol, 1 eq.) em diclorometano (5 ml), 2- (3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (181 mg, 1 mmol, 3 eq.), pirrolidina (127 mg, 1,8 mmol, 5 eq.) e TMSCl (194 mg, 1,8 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (70:30). Isto resultou em 150 mg (62%) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1,0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2- metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0494] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3- dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila (140 mg, 0,2 mmol, 1 eq.), metanol (4 ml), hexano (4 ml), HCl a 1N (4 ml) e ácido (2-metilpropil)borônico (63 mg, 0,62 mmol, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e, então, seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD; fase móvel, água (TFA a 0,05%) e ACN (ACN a 39% até 63% em 4 minutos); Detector, 254 nm. Isto resultou em 26 mg (23%) de ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidina-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 551 [M+1]. Exemplo 69 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)borônico
[0495] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (274 mg, 0,55 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIEA (0,29 ml, 3 eq.), Ácido 2-cianoacético (71 mg, 0,83 mmol, 1,5 eq.) e HATU (633 mg, 1,66 mmol, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (50 ml) e salmoura (100 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN:Água (5:95) aumentando para ACN:Água (100:0) dentro de 1 hora; Detector, 220 nm. Isto resultou em 290 mg (93%) de N-[(1R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)- 1-(2-cianoacetil) piperidin-3-ila como um sólido branco-sujo.
[0496] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado N-[(1R)-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil) piperidin- 3-ila (290 mg, 0,52 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), 2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-2- metilpropanal (262 mg, 1,55 mmol, 3 eq.), pirrolidina (0,212 ml, 5 eq.), TMSCl (0,223 ml, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com salmoura (2 x 100 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACNÁgua (5:95) aumentando para ACN:Água (100:0) dentro de 60 minutos; Detector, 220 nm. Isto resultou em 205 mg (56%) de ((R)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil) piperidin-3-ila, como um sólido branco-sujo.
[0497] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ((R)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3- dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-ila, (260 mg, 0,36 mmol, 1 eq.), MeOH (8 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (112 mg, 1,1 mmol, 3 eq.), hexano (8 ml) e HCl a 1N (3,6 ml, 10 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A fase de metanol foi seca em um liofilizador. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna OBD XSelect CSH Prep C18, 5um, 19 x 150 mm; fase móvel, água (TFA a 0,05%) e ACN (25% até 34% em 10 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 67 mg (32%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil) borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 579 [M+1]. Exemplo 70 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico
[0498] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1-(clorometil)-4- fluorobenzeno (15 g, 103,75 mmol, 1 eq.), 4,4,5, 5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (29 g, 114,20 mmol, 1,1 eq.), CuI (2 g, 10,4 mmol, 0,1 eq.), PPh3 (2,73 g, 10,4 mmol, 0,1 eq.) e DMF (150 ml). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. A essa mistura foi adicionado (terc-butóxi)lítio (13,3 g, 166 mmol, 1,6 eq.) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com salmoura (225 ml) e acetato de etila (225 ml). Os sólidos foram removidos por filtração. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash de gel de sílica com éter de petróleo puro aumentando para acetato de etila:éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 15,3 g (62%) de 2-[(4-fluorofenil)metil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo incolor.
[0499] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 2-[(4-fluorofenil)metil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (15,3 g, 64,8 mmol, 1 eq.), (1S,2S,3R,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (14,3 g, 84 mmol, 1,3 eq.) e etoxietano (153 ml). A solução resultante foi agitada durante 116 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com salmoura (160 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash de gel de sílica com éter de petróleo puro aumentando para acetato de etila:éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 16,7 g (89%) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(4-fluorofenil) metil]-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1,0A[2,6]]decano como um óleo incolor.
[0500] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml de 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados THF (110 ml) e DCM (7,60 g, 89,5 mmol, 1,5 eq.). A solução foi resfriada até -100 °C. À solução resultante foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 28 ml, 70 mmol, 1,2 eq.) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a - 100 °C. Uma solução de (1S,2S,6R,8S)-4-[(4-fluorofenil)metil]-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (16,7 g, 58 mmol, 1 eq.) em THF (57 ml) foi adicionada por gotejamento à mistura resfriada dentro de 15 minutos. Após 5 minutos, o ZnCl2 (0,5 M em THF, 105 ml, 52,5 mmol, 0,9 eq.) foi adicionado por gotejamento à mistura resfriada dentro de 10 minutos. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 ml) e solução aquosa saturada de NH4Cl (300 ml). As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 ml). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash de gel de sílica com éter de petróleo puro aumentando para acetato de etila:éter de petróleo (1:3). Isto resultou em 17,5 g (90%) de (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-cloro-2-(4-fluorofenil)etil]- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano como um óleo incolor.
[0501] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (1S,2S,6R,8S)- 4-[(1S)-1-cloro-2-(4-fluorofenil)etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano (17,5 g, 52 mmol, 1 eq.) e THF (175 ml). A solução foi resfriada até -78 °C. À mistura resultante foi adicionado LiHMDS em solução de THF (1,0 M, 62,4 ml, 62,4 mmol, 1,2 eq) por gotejamento. A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado hexano (300 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração. A torta do filtro foi lavada com hexano (150 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 18,2 g (76%) de [(1R)-2-(4-fluorofenil)- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]bis(trimetilsilil)amina como um óleo amarelo claro.
[0502] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado [(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]bis(trimetilsilil)amina (18,2 g, 39,5 mmol, 1 eq.) e hexano (182 ml). A mistura foi resfriada até -78 °C. À mistura resultante foi adicionado HCl a 4N em dioxano (29,7 ml, 119 mmol, 3 eq.) por gotejamento. A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e então agitada durante 3 horas. A mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com hexano (90 ml) e seca sob vácuo. Isto resultou em 11,7 g (84%) de cloridrato de (1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como um sólido amarelo claro.
[0503] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml de 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 1 mmol, 1 eq.), DCM (4 ml) e piridina (236 mg, 3 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Uma solução de carbonato de ditriclorometila (148 mg, 0,5 mmol, 0,5 eq.) em DCM (2 ml) foi adicionada por gotejamento à mistura resfriada. A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C e usada diretamente na próxima etapa.
[0504] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml de 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado cloridrato de (1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (284 mg, 0,80 mmol, 1,0 eq.), DCM (4 ml) e piridina (236 mg, 3 mmol, 3,7 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Uma suspensão de (3S)-3-[(clorocarbonil)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (262 mg, 1 mmol, 1,24 eq.) em DCM foi adicionada à mistura resfriada. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura resultante foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com salmoura (2 x 20 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 250 mg (57%) de (3S)-3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor.
[0505] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,46 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml) e TFA (1 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 204 mg (99%) de N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0506] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml de 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (204 mg, 0,46 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml) e TEA (140 mg, 1,38 mmol, 3 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. A esta mistura resfriada foi adicionado cloreto de prop-2-enoíla (51 mg, 0,56 mmol, 1,2 eq.) por gotejamento. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A solução resultante foi diluída com DCM (30 ml) e lavada com salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 160 mg (70%) de N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2-enoil) piperidin-3-ila como um óleo incolor.
[0507] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(prop-2-enoil) piperidin-3-ila (160 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), metanol (5 ml), hexano (5 ml), ácido (2- metilpropil)borônico (99 mg, 1 mmol, 3 eq.) e HCl a 1N (3,2 ml, 3,2 mmol, 10 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. As duas camadas foram separadas. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e extraída com hexano (2 x 20 ml). A camada aquosa foi seca com liofilização para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna: Coluna: Coluna OBD XBridge Prep C18 30x150 mm 5um; Fase móvel A: Água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O), Fase Móvel B: ACN; Vazão: 60 ml/min; Gradiente: 14% B a 44% B em 8 minutos; UV 254 nm; Temperatura Ambiente: 5,62 minutos. Isto resultou em 50 mg (43%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 347 [M-17]. Exemplo 71 Ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)- 3-fenilpropil)borônico
[0508] Carbonato de bis(triclorometil) (206 mg, 0,69 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução com agitação de 1-(1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (140 mg, 0,77 mmol) e DIPEA (599 mg, 4,63 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Esta mistura resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) propan-1-amina (345 mg, 1,16 mmol) e DIPEA (449 mg, 3,48 mmol) em DCM (4 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) seguido de salmoura (5 ml) e então foi seca com Na2SO4, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)propil)carbamato de ((1s,4S)-7-acriloil-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido branco (100 mg, 28%).
[0509] A uma solução de ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)propil) carbamato de ((1s, 4S)-7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (100 mg, 0,2 mmol) em MeOH (4 ml) foram adicionados hexanos (4 ml) e HCl a 1N (2 ml), seguido de ácido isobutil bórico (44 mg, 0,4 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a camada de hexanos foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e uma solução a 1N de NaHCO3 aquoso (2 ml), seguido de liofilização para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico como um sólido branco (49 mg, 59%). Exemplo 72 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0510] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (240 mg, 0,54 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), DIPEA (214 mg, 1,65 mmol, 3 eq.), ácido 2- cianoacético (47 mg, 0,55 mmol, 1 eq.) e HATU (314 mg, 0,83 mmol, 1,5 eq.), que se seguiu a ordem de adição. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (100:0) dentro de 60 minutos 220; Detector, 220 nm. Isto resultou em 250 mg (91%) de N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila como um sólido amarelo claro.
[0511] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-ila (245 mg, 0,48 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), 2-(3,3- dimetilpirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (243 mg, 1,44 mmol, 3 eq.), pirrolidina (170 mg, 2,4 mmol, 5 eq.) e clorotrimetilsilano (260 mg, 2,4 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC- preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (100:0) dentro de 60 minutos 220; Detector, 220 nm. Isto resultou em 166 mg (52%) de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il) etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-ila como um sólido amarelo claro.
[0512] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ((R)-2-(4- fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3- dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-ila (220 mg, 0,33 mmol, 1 eq.), MeOH (7 ml), ácido (2-metilpropil) borônico (102 mg, 1 mmol, 3 eq.), hexano (7 ml) e HCl a 1N (7 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de metanol foi diluída com água (25 ml), e seca com liofilização para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (33% de Fase B até 63% em 8 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 92 mg (52%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3- dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 529 [M+1]. Exemplo 73 Ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)- 4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico
[0513] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, foi colocada uma solução de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-ila (230 mg, 0,43 mmol, 1 eq.) em diclorometano (4 ml), 2- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (230 mg, 1,30 mmol, 3 eq.), pirrolidina (153 mg, 0,86 mmol, 5 eq.) e TMSCl (234 mg, 2,15 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (30:70). Isto resultou em 160 mg (54%) de N-[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1,0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila como um óleo incolor.
[0514] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila (130 mg, 0,19 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), hexano (4 ml), HCl a 1N (4 ml) e ácido (2-metilpropil)borônico (57,4 mg, 0,56 mmol, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna OBD C18 XBridge Prep, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (34% de CH3CN até 64% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 59 mg (55%) de ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 559 [M+1]. Exemplo 74 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico
[0515] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila (155 mg, 0,35 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), DIPEA (145,2 mg, 1,12 mmol, 3,22 eq.), ácido 2-fluoroprop-2-enoico (32 mg, 0,36 mmol, 1 eq.) e HATU (202,9 mg, 0,53 mmol, 1,5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACN:H2O (5:100) aumentando para ACN:H2O (99:1) dentro de 60 minutos 220; Detector, 220 nm. Isto resultou em 157 mg (87%) de N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-fluoroprop-2-enoil)piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0516] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi introduzido N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-fluoroprop-2- enoil)piperidin-3-ila (189,0 mg, 0,37 mmol, 1,00 eq.), seguido de MeOH (6 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (112 mg, 1,10 mmol, 3 eq.), hexano (6 ml) e HCl a 1N (7,5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de metanol foi diluída com água (25 ml), e seca com liofilização para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (15% de Fase B até 45% em 8 minutos); Detector, UV 254/220 nm. Isto resultou em 52 mg (37%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-fluorofenil)etil) borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 365 [M-17]. Exemplo 75 Ácido (R)-(1 -((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0517] A uma solução em agitação de 2-fluoroacrilato de metila (1 g, 9,61 mmol) em MeOH: H2O = 10:1 (10 ml), LiOH (460,16 mg, 19,22 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 2-fluoroacrilato de lítio bruto (1,05 g). O produto bruto foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação.
[0518] A uma mistura de 2-fluoroacrilato de lítio bruto (215 mg), (7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il) metanol (200 mg, 1,57 mmol) e DIPEA (867 mg, 6,72 mmol) em CH3CN (10 ml) foram adicionados, seguido de PyBOP (1,17 g, 2,24 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 2-fluoro-1-((1s, 4s)-1-(hidroximetil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (114 mg, 26%) como um óleo incolor.
[0519] Carbonato de bis(triclorometil) (170 mg, 0,572 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 2-fluoro-1-((1s, 4s)-1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il) prop-2-en-1-ona (114 mg, 0,572 mmol) e DIPEA (222 mg, 1,72 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C. Esta solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etan-1-amina (202 mg, 0,572 mmol) e DIPEA (222 mg, 1,72 mmol) em DCM (2 ml) em 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ((R)-2-(4-fluorofenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de ((1s, 4S)-7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido branco (180 mg, 58%).
[0520] A uma solução de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((1s, 4S)-7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (180 mg, 0,33 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados hexanos (2 ml) e HCl a 1 N (1 ml), seguido de ácido isobutilborônico (101,48 mg, 0,995 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a camada de hexanos foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e NaHCO3 aq. a 1N (1 ml), então foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC-preparativa (coluna C8) para produzir ácido (R)-(1-((((7-(2- fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil) etil)borônico como um sólido branco (49 mg, 36%). Exemplo 76 Ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)- 2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0521] Carbonato de bis(triclorometil) (206 mg, 0,69 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução com agitação de 1-(1-(hidroximetil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)prop-2-en-1-ona (140 mg, 0,77 mmol) e DIPEA (599 mg, 4,63 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Esta solução resultante foi adicionada por gotejamento em uma solução bem agitada de (R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (409 mg, 1,16 mmol) e DIPEA (449 mg, 3,48 mmol) em DCM (4 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca com Na2SO4, e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7- acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido branco (150 mg, 36%).
[0522] A uma solução de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7- acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (150 mg, 0,28 mmol) em MeOH (4 ml) foram adicionados hexanos (4 ml) e HCl a 1 N (2 ml), seguido por ácido isobutil bórico (44 mg, 0,4 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a camada de hexanos foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e solução aquosa de NaHCO3 a 1N (2 ml) e então foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)bórico como um sólido branco (62 mg, 55%). Exemplo 77 Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico
[0523] Carbonato de bis(triclorometil) (106 mg, 0,36 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-((1s 4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7- carbonil)-4-metilpent-2-enenitrilo (140 mg, 0,39 mmol) e DIPEA (307 mg, 2,38 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Esta solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) propan-1- amina (177 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (230 mg, 1,78 mmol) em DCM (4 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca com Na2SO4, e finalmente concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) propil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido branco (100 mg, 39%).
[0524] A uma solução de ((R)-3-fenil-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)propil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-1-il)metila (100 mg, 0,16 mmol) em MeOH (4 ml) foram adicionados hexanos (4 ml) e HCl a 1 N (2 ml), seguido por ácido isobutil bórico (64 mg, 0,62 mmol). Após ser agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a camada de hexanos foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml), seguida por solução aquosa de NaHCO3 1N (2 ml) e depois seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC- preparativa para produzir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3- fenilpropil)borônico como um sólido branco (64 mg, 73%). Exemplo 78 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0525] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila (200 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) foi colocado, seguido por DCM (5 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropanal (210 mg, 1,2 mmol, 3 eq.), pirrolidina (140 mg, 1,97 mmol, 5 eq.) e clorotrimetilsilano (210 mg, 1,93 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (100:0) dentro de 60 minutos 220; Detector, 220 nm. Isto resultou em 170 mg (65%) de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-ila como um óleo amarelo.
[0526] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foi introduzido ((R)-2-(4- fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3, 2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de(S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-ila (1327 mg, 1,98 mmol, 1 eq.), MeOH (30 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (605 mg, 5,94 mmol, 3 eq.), hexano (30 ml) e HCl a 1N (40 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml), e seca com liofilização para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna OBD XBridge Shield RP18; 5um, 19 X 150 mm; fase móvel, água (FA a 0,1%) e ACN (Fase B a 34% até 40% em 13 minutos, Detector, UV 220/254 nm. Isto resultou em 396 mg (37%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3- dimetilpirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 519 [M-17]. Exemplo 79 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0527] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin- 3-ila (300 mg, 0,61 mmol, 1 eq.) em DCM (2 ml), 2-metil-2-[4-(oxetan-3-il) piperazin- 1-il]propanal (387 mg, 1,82 mmol, 3 eq.), pirrolidina (216 mg, 3,04 mmol, 5 eq.) e TMSCl (330 mg, 3,04 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (5 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (99:1). Isto resultou em 310 mg (74%) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-ciano-2-[2-metil-2-[4- (oxetan-3-il)piperazin-1-il]propilideno]acetil)piperidin-3-ila como um óleo incolor.
[0528] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi introduzido N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1,0A[2,6]]decan- 4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-ciano-2-[2-metil-2-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il]propilideno]acetil)piperidin-3-ila (90 mg, 1 eq.), seguido de MeOH (3 ml), hexano (3 ml), HCl a 1N (3 ml, 20 eq.) e ácido (2-metilpropil)borônico (67 mg, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. O metanol foi diluído com água (10 ml) e seco com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna OBD XSelect CSH Prep C18, 5um, 19 X 150 mm; fase móvel, água (10 mmol/NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (5% de ACN até 95% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 16,3 mg de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 554 [M+1]. Exemplo 80 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0529] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi introduzida uma solução de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin- 3-ila (300 mg, 0,61 mmol, 1 eq.) em diclorometano (2 ml), seguido de 2-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il)propanal (310 mg, 1,82 mmol, 3 eq.), pirrolidina (216 mg, 1,27 mmol, 3 eq.) e TMSCl (330 mg, 3,04 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (5 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica com diclorometano:metanol (10:1). Isto resultou em 270 mg (69%) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decano-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2- (4-metilpiperazin-1-il)propilideno]acetil]piperidin-3-il como um óleo amarelo.
[0530] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2-[2-metil-2-(4-metilpiperazin-1- il)propilideno]acetil]piperidin-3-ila (100 mg, 0,15 mmol, 1 eq.), seguido por MeOH (3 ml), hexano (3 ml), HCl a 1N (3 ml) e ácido (2-metilpropil)borônico (47,4 mg, 0,46 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e depois seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l NH4HCO3 + 0,1% de NH3.H2O) e ACN (15% de CH3CN até 35% em 8 minutos); Detector, 220 nm. Isto resultou em 32 mg (38%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano- 4-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 512 [M+1]. Exemplo 81 Ácido (R)-(1 -((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0531] Para uma solução de 2-metil-2-morfolinopropanal (1,5 g, 9,5 mmol), 2- cianoacetato de terc-butila (1,35 mg, 9,5 mmol) e pirrolidina (2,7 g, 38 mmol) em DCM (40 ml) em um banho de água com gelo, foi adicionado por gotejamento cloro (trimetil) silano (2 g, 19 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e então foi lavada com salmoura (5 ml). A camada de DCM foi seca com Na2SO4 e concentrada até secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica e um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos para produzir 2-ciano-4-metil-4- morfolinopent-2-enoato de terc-butila como um óleo amarelo (2 g, 75%).
[0532] Em um frasco de fundo redondo, 2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoato de terc-butila (2 g, 7,1 mmol) foi dissolvido em DCM (30 ml), seguido por TFA (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e então foi concentrada para produzir o composto ácido 2-ciano-4-metil-4- morfolinopent-2-enoico como um sal de TFA de óleo amarelo (700 mg, 32%).
[0533] A uma mistura de ácido 2-ciano-4-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pent- 2-enoico (577 mg, bruto), ((1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanol (229 mg, 1,8 mmol) e DIPEA (696 mg, 5,3 mmol) em ACN (12 ml), foi adicionado PyBOP (1,11 g, 2,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 2-((1s,4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4- metil-4-orfolinopent-2-enenitrila (300 mg, 50%) como um óleo incolor.
[0534] Carbonato de (bis(triclorometil) (89 mg, 300 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 2-((1s,4s)-1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enenitrila (100 mg, 0,3 mmol) e DIPEA (116,29 mg, 0,9 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C. Esta solução resultante foi adicionada por gotejamento em uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2- fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (100,67 mg, 0,3 mmol) e DIPEA 116,3 mg, 0,9 mmol) em DCM (2 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido branco (84 mg, 43%).
[0535] A uma solução de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2- ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (84 mg, 0,13 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados hexanos (2 ml) e HCl a 1 N (1 ml), seguido de ácido isobutilborônico (52 mg, 0,51 mmol). Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, a camada de hexanos foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e solução aquosa NaHCO3 a 1N (1 ml) e então foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC-preparativa (coluna C8) para produzir ácido (R)-(1-((((7-(2- ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um sólido branco (13 mg, 19%). Exemplo 82 Ácido (R)-(1 -((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0536] Carbonato de bis(triclorometil) (168 mg, 0,57 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 2-((1s,4s)-1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enenitrila (95 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (216 mg, 1,68 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2-(4- fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (197 mg, 0,56 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,84 mmol) em DCM (10 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica e um gradiente de 50 a 90% de EtOAc em hexanos para produzir ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil)carbamato de ((1s, 4S)-7-(2-ciano-4-metil- 4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um óleo amarelo (35 mg, 18%).
[0537] A uma solução de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila (35 mg, 0,05 mmol) em MeOH (3 ml) foram adicionados hexanos (3 ml) e HCl a 1 N (1,5 ml), seguido por ácido isobutil bórico (16 mg, 0,15 mmol). Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, o pH da mistura foi ajustado para 7 com solução aquosa saturada de NaHCO3, antes da camada de hexanos ser descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml), então foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent- 2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico como um sólido branco (22 mg 82%). Exemplo 83
[0538] Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico.
[0539] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocada uma solução de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-ila (180 mg, 0,36 mmol, 1 eq.) em diclorometano (2 ml), seguido de 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metila (234 mg, 1,1 mmol, 3 eq.), pirrolidina (130 mg, 1,83 mmol, 5,00 eq.) e TMSCl (198 mg, 1,82 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (10 ml). A mistura resultante foi lavada com salmoura (5 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (60:40). Isto resultou em 130 mg (52%) de 4- [4-ciano-2-metil-4-[(3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carbonil]but-3- en-2-il]piperazina-1-carboxilato de metila como um óleo incolor.
[0540] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 4- [4-ciano-2- metil-4-[(3S)-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carbonil]but-3-en- 2-il]piperazina-1-carboxilato de metila (100 mg, 0,14 mmol, 1 eq.), MeOH (3 ml), hexano (3 ml, 0,03 mmol), HCl a 1N (3 ml) e ácido (2-metilpropil)borônico (44 mg, 0,43 mmol, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano da mistura foi descartada, e então a camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3) e MeCN (30% MeCN até 45% em 7 minutos); Detector, UV: 220 nm. Isto resultou em 28 mg (34%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4- (metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)- 2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 556 [M+1]. Exemplo 84 Ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0541] Carbonato de bis(triclorometil) (252 mg, 0,85 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 4-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-2-((1s 4s)-1-(hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrilo (150 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (330 mg, 2,55 mmol) em DCM (3 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Esta solução resultante foi adicionada por gotejamento a uma solução bem agitada de cloridrato de (R)-2-(4- fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (133 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (164 mg, 1,27 mmol) em DCM (4 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, então foi diluída com DCM (25 ml), lavada com água (5 ml) e salmoura (5 ml), seca com Na2SO4, e finalmente concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-preparativa para produzir ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido branco (190 mg, 64%).
[0542] A uma solução de ((R)-2-(4-fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil)carbamato de ((1s,4S)-7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptano-1-il)metila (190 mg, 0,27 mmol) em MeOH (4 ml) foram adicionados hexanos (4 ml) e HCl a 1 N (2 ml), seguido por ácido isobutil bórico (83 mg, 0,81 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a camada de hexanos foi descartada da mistura. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml) e solução aquosa de NaHCO3 1N (2 ml), e então foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC- preparativa para produzir ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico como um sólido branco (55 mg, 36%). Exemplo 85 Ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico (mistura de (R)- e (S)- a C*) Etapa 1
[0543] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado 3-hidróxi-3- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3 g, 13,9 mmol, 1 eq.), DCM (60 ml), piridina (2,2 g, 0,03 mmol, 2 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de carbonocloridato de 4-nitrofenila (8,4 g, 0,04 mmol, 3 eq.) em DCM (30 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (50 ml). A mistura resultante foi lavada com H2O (1 x 50 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (10:90). Isto resultou em 2,5 g (47,16%) de 3-metil-3-[[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. Etapa 2
[0544] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-metil-3-[[(4- nitrofenoxi)carbonil]oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (900 mg, 2,37 mmol, 1 eq.), DCM (22,5 ml), TEA (718 mg, 7,10 mmol, 3 eq.), cloridrato de (1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etan-1-amina (794,2 mg, 2,37 mmol, 1 eq.) e DMAP (289,0 mg, 2,37 mmol, 1,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com NaCl (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (10:90). Isto resultou em 500 mg (39,10%) de 3-metil-3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo marrom. Etapa 3
[0545] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-metil-3- ([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,30 mmol, 1 eq.), DCM (14 ml, 0,02 mmol, 0,13 eq.) e TFA (3 ml, 40,39 mmol, 31,19 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada. Isto resultou em 570 mg (bruto) de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 3-metilpiperidin-3-ila como um óleo amarelo. Etapa 4
[0546] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de 3-metilpiperidin-3-ila (570 mg, 1,29 mmol, 1 eq.), DCM (2 ml), TEA (392,9 mg, 3,88 mmol, 3 eq.) e cloreto de prop-2-enoíla (140,6 mg, 1,55 mmol, 1,20 eq.). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com NaCl (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (30:70). Isto resultou em 260 mg de N-[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de 3-metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ila como um óleo amarelo. Etapa 5
[0547] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2- fenil-1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de 3-metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ila (primeiro pico) (30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.), MeOH (1 ml), hexano (1 ml), HCl a 1N (1 ml, 20 eq.) e ácido (2- metilpropil)borônico (18,5 mg, 0,18 mmol, 3,00 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) então foi seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 14,1 mg de ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 383,0 [M+23]. Exemplo 86 Ácido (R)-(1-((((1 -acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1:
[0548] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocada uma solução de 1-Boc-3-(hidroximetil)azetidina (2,3 g, 12,4 mmol, 1 eq.) e trietilamina (5,2 ml, 37,3 mmol, 3 eq.) em diclorometano (20 ml). A esta solução foi adicionado carbonato de bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) (3,8 g, 14,9 mmol, 1,2 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi processada com água (50 ml) e DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para obter 3-[(2,5- dioxopirrolidin-1-il) oxicarboniloximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila, 4,0 g (98%) que foi usado sem purificação adicional. Etapa 2:
[0549] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, cloridrato de 2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-tetrametil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (1,8 g, 5,5 mmol, 1 eq.) foi adicionado a uma solução de 3-[(2,5-dioxopirrolidin-1- il)oxicarboniloximetil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (3,62 g, 11 mmol) e trietilamina (2,6 ml, 18,6 mmol, 3,0 eq.) em diclorometano (60 ml). A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi processada com água (50 ml) e DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada em óleo bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica em fase normal (tamanho da coluna de 50 g, gradiente de 0 a 20% de MeOH em DCM usando 1 L de solvente). As frações desejadas foram coletadas e concentradas para obter 1,7 g (54%) de 3-(((((R)-2- fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi) metil) azetidina-1- carboxilato de terc-butila. Etapa 3:
[0550] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml 3-(((((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (1,7 g, 3,3 mmol) da etapa 2 foi colocado em uma solução de diclorometano (10 ml). Foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (6,0 ml) à solução. A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O produto bruto foi concentrado em óleo e colocado sob alto vácuo de um dia para o outro antes de usar ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil) carbamato de azetidin-3-ilmetila para a próxima etapa. LC-MS m/z: 413 [M+1]. Etapa 4:
[0551] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, cloreto de acriloíla (0,3 ml, 4,0 mmol) foi colocada uma solução de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de azetidin-3-ilmetila (1,37 g, 3,32 mmol) da etapa 3 e TEA (2,8 ml, 19,9 mmol) em diclorometano (5 ml). A solução resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi processada com água (40 ml) e DCM (2 x 40 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada em óleo bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica em fase normal (tamanho da coluna de 50 g, gradiente de 0 a 20% de MeOH em DCM usando 1 L para eluente). As frações desejadas foram concentradas para obter 800 mg (52%) de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (1-acriloilazetidin-3-il)metila. Etapa 5:
[0552] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, ácido isobutilborônico (655,73 mg, 6,43 mmol) foi colocado em uma solução de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de (1-acriloilazetidin-3-il)metila (800,00 mg, 1,72 mmol) da etapa 4 em metanol (10 ml), hexano (10 ml), e HCl a 1N (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em um óleo que foi purificado com o uso de HPLC- preparativa para obter 78 mg (14%) de ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il) metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico. LC-MS m/z: 333 [M+1]. Exemplo 87 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1:
[0553] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, ácido (E)-2-ciano-4,4- dimetil-pent-2-enoico (3,1 ml, 28,4 mmol) foi colocado em uma solução de (3S)- pirrolidin-3-ol (1,9 g, 21,8 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (7,8 ml, 43,6 mmol) e DMF (70 ml), então deixou-se em agitação durante a 10 minutos à temperatura ambiente. HATU (9,9 g, 26 mmol) foi adicionado à mistura e continuou-se a agitação durante 2 horas. A mistura foi processada com DCM (2 x 70 ml) e água (70 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 728 mg (15%) de (E)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]- 4,4-dimetil-pent-2-enenitrila como um óleo puro. LC-MS m/z: 223 [M+1]. Etapa 2:
[0554] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, carbonato de bis(triclorometil) (1,17 g, 3,9 mmol) foi adicionado a uma solução de (E)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina- 1-carbonil]-4,4-dimetil-pent-2-enenitrila (728 mg, 3,28 mmol), trietilamina (0,91 ml, 6,55 mmol) e DCM (7 ml) durante a agitação a 0 °C. A solução resultante foi deixada para aquecer natural e gradualmente até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos e usada diretamente na etapa 3. Etapa 3:
[0555] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, cloridrato de 2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-tetrametil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (600 mg, 1,8 mmol) foi adicionado à mistura de reação da reação da etapa 2. A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos e o produto bruto foi concentrado em óleo que foi purificado por HPLC-preparativa Shimadzu. As frações desejadas coletadas foram neutralizadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e DCM (70 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para obter 152 mg (15%) de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-((E)-2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-ila como um sólido. LC-MS m/z: 548 [M+1]. Etapa 4:
[0556] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, ácido isobutilborônico (84,9 mg, 0,83 mmol) foi adicionado a uma solução de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-((E)-2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-3-ila (152 mg, 0,28 mmol), hexano (7 ml) e HCl a 1N (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura bruta foi concentrada e purificada por HPLC-preparativa Shimadzu. As frações desejadas coletadas foram neutralizadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e DCM (50 ml). A camada orgânica foi concentrada e restituída com acetonitrila:água (10 ml, 7:3), congelada e depois liofilizada para obter 20 mg (17%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoil) pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um pó branco. LC-MS m/z: 396 [M+1-18]. Exemplo 88 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1:
[0557] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, cloreto de acriloíla (1 ml, 12,9 mmol) foi adicionado à solução de (3S)-pirrolidin-3-ol (1,1 g, 12,9 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (3 ml, 16,8 mmol) e DCM (20 ml). A solução resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi processada com água (40 ml) e DCM (2 x 40 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada em óleo bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica em fase normal (tamanho da coluna de 50 g, gradiente de 0 a 20% de MeOH em DCM usando uma quantidade total de 500 ml de eluente). As frações desejadas foram concentradas para se obter 772 mg (42%) de 1-fenil [(3S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-ll]prop-2-en-1-ona como um óleo. Etapa 2:
[0558] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, carbonato de bis(2,5- dioxopirrolidin-1-il) (1,68 g, 6,6 mmol) foi adicionado à solução de 1-[(3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona (772 mg, 5,47 mmol), trietilamina (1,14 ml, 8,2 mmol) e DCM (25 ml). A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi processada com água (50 ml) e DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada e então foi purificada por cromatografia em gel de sílica de fase normal com 25 g de tamanho de coluna, 0 a 15% de MeOH:DCM. As frações desejadas foram coletadas e concentradas para se obter 775 mg (50%) de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)[(3S)-1-prop-2- enoilpirrolidin-3-il]carbonato como um sólido. LC-MS m/z: 283 [M+1]. Etapa 3
[0559] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, 2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-tetrametil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (387 mg, 1,15 mmol) foi adicionado a uma solução de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)[(3S)-1-prop-2- enoilpirrolidin-3-il]carbonato (488 mg, 1,73 mmol), trietilamina (0,32 ml, 2,31 mmol) e DCM (10 ml). A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi processada com água (50 ml) e DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada e então foi purificada por cromatografia em gel de sílica de fase normal com tamanho de coluna de 25 g e um gradiente de 0 a 20% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram coletadas e concentradas para se obter 420 mg (78%) de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-1-acriloilpirrolidin-3- ila como um sólido. LC-MS m/z: 467 [M+1]. Etapa 4:
[0560] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, ácido isobutilborônico (275,41 mg, 2,7 mmol) foi adicionado à solução de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de (R)-1-acriloilpirrolidin-3-ila (420,00 mg, 0,90 mmol), metanol (5 ml), hexano (5 ml) e HCl a 1N (1,5 ml). A mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois purificada por HPLC-preparativa Shimadzu. As frações desejadas foram coletadas e neutralizadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM (50 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e restituída com ACN:água (10 ml, 7:3), em seguida congelada e liofilizada para se obter 93 mg (31%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico como um pó branco. LC-MS m/z: 315 [M+1-18]. Exemplo 89 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1:
[0561] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, (3S)-pirrolidin-3-ol (428 mg, 4,91 mmol) foi colocado em uma solução de N,N-di-isopropiletilamina (0,58 ml, 3,28 mmol) e DMF (70 ml) e então foi deixada em agitação durante 10 minutos. HATU (933,51 mg, 2,46 mmol) foi adicionado à mistura de reação e então agitou-se durante 2 horas. A mistura foi processada com DCM (2 x 70 ml) e água (70 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para se obter 400 mg (78%) de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1- carbonil]-4-metil-pent-2-enenitrila como um óleo. LC-MS m/z: 314 [M+1]. Etapa 2:
[0562] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, carbonato de bis(2,5- dioxopirrolidin-1-il) (392 mg, 1,53 mmol) foi adicionado à solução de 4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]-4-metil-pent-2- enenitrila (400 mg, 1,28 mmol), trietilamina (0,27 ml, 1,91 mmol) e DCM (25 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi processada com DCM (60 ml) e água (60 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada em óleo bruto que foi purificado por cromatografia em gel de sílica em fase normal com o uso de uma coluna de 25 g, 0 a 15% de MeOH em DCM para obter 282 mg (48%) de carbonato de [(3S)- 1-[2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metil-pent-2-enoil]pirrolidin-3-il](2,5- dioxopirrolidin-1-il) como um sólido. LC-MS m/z: 455 [M+1]. Etapa 3:
[0563] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, cloridrato de 2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-tetrametil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (170 mg, 0,51 mmol) foi adicionado na solução de carbonato de [(3S)-1-[2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidina-1- il)-4-metil-pent-2-enoil]pirrolidin-3-il](2,5-dioxopirrolidin-1-il) (276 mg, 0,61 mmol), trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) e DCM (20 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi processada com DCM (60 ml) e água (60 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada em óleo que foi purificado por HPLC-preparativa Shimadzu. As frações desejadas foram neutralizadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 com DCM (50 ml), e a camada orgânica foi seca com MgSO4. O produto concentrado foi colocado em alto vácuo de um dia para o outro para obter 252 mg (78%) de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-ila. LC-MS m/z: 639 [M+1]. Etapa 4:
[0564] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, ácido isobutilborônico (85 mg, 0,83 mmol) foi adicionado a uma solução de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil) pirrolidin-3-ila (252 mg, 0,39 mmol), metanol (7 ml), hexano (7 ml) e HCl a 1N (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura bruta foi concentrada e purificada por HPLC-preparativa Shimadzu. As frações desejadas foram neutralizadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e DCM (50 ml). A camada orgânica foi concentrada e restituída com acetonitrila:água (10 ml, 7:3), congelada e então foi liofilizada para obter 84 mg (42%) de ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico como um pó branco. LC-MS m/z: 487 [M+1-18]. Exemplo 90 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0565] Seguindo a sequência do Exemplo 89, com exceção do uso de (3R)- pirrolidin-3-ol (314,61 mg, 3,61 mmol) na primeira etapa, 168 mg (61%) do composto do título, o ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico foi obtido como um sólido incolor. LC-MS m/z: 487 [M+1-18]. Exemplo 91 Ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico (Mistura de (R)- e (S)- em C*) Etapa 1
[0566] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-metil-3- [[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,63 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml), TEA (0,53 g, 5,26 mmol, 2 eq.), cloridrato de (1R)- 2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina (936 mg, 2,63 mmol, 1 eq.) e DMAP (320 mg, 2,63 mmol, 1 eq.). A solução resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com NaCl (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (10:90). Isto resultou em 600 mg (40,9%) de 3-([[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)- 3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. Etapa 2
[0567] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-([[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)-3-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1 eq.), DCM (10 ml) e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 401 mg (bruto) de 3- metilpiperidin-3-il N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato como um óleo amarelo. Etapa 3
[0568] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 3-metilpiperidin-3-ila (401 mg, 0,87 mmol, 1 eq.), DCM (2 ml), TEA (265,6 mg, 2,62 mmol, 3 eq.) e cloreto de prop-2-enoíla (95,0 mg, 1,05 mmol, 1,2 eq.). A solução resultante foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com NaCl (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir 90 mg (20%) de N-[(1R)-2-(4-fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 3- metil-1-(prop-2-enoil)piperidin-3-ila de como um óleo amarelo. Etapa 4
[0569] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado N-[(1R)-2-(4- fluorofenil)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 3-metil-1-(prop-2- enoil)piperidin-3-ila (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq.), MeOH (2 ml), hexano (2 ml), HCl a 1N (2 ml, 20 eq.) e ácido (2-metilpropil)borônico (29,8 mg, 0,29 mmol, 3 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (8 ml) e, então, foi seca com liofilização. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O) e ACN (18% de CH3CN até 43% em 8 minutos); Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 19,1 mg (50,7%) do composto do título como um sólido branco. LC-MS m/z: 401 [M+23]. Exemplo 92 e 93 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)- 3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico (Exemplo 92) Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)- 3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico (Exemplo 93) Etapa 1
[0570] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ácido 2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (1,7 g, 0,01 mmol, 2 eq.), DCM (20 ml), EDCI (3,9 g, 0,02 mmol, 6 eq.), HOBT (1,4 g, 0,01 mmol, 3 eq.) e N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 3-metilpiperidin-3-ila (1,5 g, 3,41 mmol, 1 eq.) preparado como no Exemplo 85. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com carbonato de sódio e salmoura, secas, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 500 mg de N- [(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2, 6]]decan-4-il]etil]carbamato de 1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropilideno]acetil]-3-metilpiperidin-3-ila como um óleo amarelo. Etapa 2
[0571] ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-ila (500 mg) foi purificado por HPLC-preparativa quiral com as seguintes condições: Coluna: CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5um; Fase Móvel A: Hex (8 mmol/l NH3.MeOH)--HPLC, Fase Móvel B: IPA--HPLC; Vazão: 20 ml/min; Gradiente: 30 B a 30 B em 18 minutos; 220/254 nm; Isto resultou no isolamento de 50 mg de cada isômero de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etil)carbamato de 1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-ila. O tratamento do primeiro e do segundo isômeros de eluição como na etapa final do Exemplo 85 produziu os compostos do título 92 e 93. LC-MS m/z: 533,1 [M+1]. Exemplo 94 Ácido ((1R)-1-((((1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-3- metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico (mistura de (R)- e (S)- a C*)
[0572] Seguindo o procedimento usado nos Exemplos 92 e 93, mas substituindo cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa- 4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina com cloridrato de (R)-2-(4- fluorofenil)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il) etan-1-amina produziu-se o composto do título (os isômeros diastereoméricos não foram separados). LC-MS m/z: 533 [M -17]. Exemplo 95 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1
[0573] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (3S)-3-(hidroximetil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 3,97 mmol, 1 eq.), DCM (15 ml) e DIEA (1540 mg, 11,9 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de carbonato de ditriclorometila (590 mg, 1,99 mmol, 0,50 eq.) em DCM (5 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C. A solução da mistura de reação foi usada diretamente na próxima etapa. Etapa 2
[0574] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado cloridrato de (1R)- 2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etan-1-amina (1360 mg, 4,06 mmol, 1,03 eq.), DCM (20 ml) e DIPEA (1570 mg, 12,1 mmol, 3,08 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de (3S)-3- [[(clorocarbonil) oxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1040 mg, 3,94 mmol, 1 eq.) em DCM (15 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, então foi lavada com água (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-prep flash para produzir 1520 mg (73,2%) de (S)-3-((((((R)-2-fenil-1-(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil) carbamoil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco. Etapa 3
[0575] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (S)-3- (((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi) metil) pirrolidina-1- carboxilato de terc-butil (550 mg, 1,04 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml) e 2,2,2- trifluoroacetaldeído (2 ml). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 440 mg (98,8%) de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((S)- pirrolidin-3-il)metila como um óleo amarelo. Etapa 4
[0576] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ácido 2-ciano-4- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoico (185 mg, 0,76 mmol, 2,02 eq.), HOBT (154 mg, 1,14 mmol, 3,04 eq.), EDC.HCl (437 mg, 2,28 mmol, 6,07 eq.) e DCM (5 ml). Isto foi seguido pela adição de uma solução de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de ((S)-pirrolidin-3-il)metila (160 mg, 0,38 mmol, 1 eq.) em DCM (2 ml) por gotejamento com agitação. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, então foi lavada com água (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash para produzir 200 mg (81,7%) de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de ((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metila como um óleo amarelo claro. Etapa 5
[0577] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3, 2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de ((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metila (250 mg, 0,38 mmol, 1 eq.), MeOH (6 ml), ácido (2- metilpropil) borônico (117 mg, 1,15 mmol, 3,00 eq.), hexano (6 ml) e HCl a 1N (8 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de metanol foi diluída com água (25 ml) e seca com liofilização para produzir um produto em bruto que foi purificado por HPLC-preparativa para obter 80,4 mg do composto do título como um sólido branco. LC-MS m/z: 501 [M+1]. Exemplo 96 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1
[0578] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de ((S)-pirrolidin-3-il) metila (440 mg, 1,03 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml), DIPEA (404 mg, 3,13 mmol, 3,03 eq.), ácido 2-cianoacético (87,8 mg, 1,03 mmol, 1,00 eq.) e HATU (596 mg, 1,57 mmol, 1,52 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 20 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa Flash para produzir 412 mg (81%) de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de ((S)- 1-(2-cianoacetil)pirrolidin-3-il)metila como um branco sólido. Etapa 2
[0579] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado piperazina-1-carboxilato de metila (2,00 g, 13,87 mmol, 1 eq.), Et2O (25 ml), TEA (4,22 g, 41,70 mmol, 3,01 eq.) e 2-bromo-2-metilpropanal (3,15 g, 20,86 mmol, 1,50 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 10% (30 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash de gel de sílica para produzir 1,90 g (63,9%) de 4-(2- metil-1-oxopropan-2-il) piperazina-1-carboxilato de metila como um óleo incolor. Etapa 3
[0580] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de ((S)-1-(2-cianoacetil)pirrolidin-3-il)metila (175 mg, 0,35 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1-carboxilato de metila (238,7 mg, 1,12 mmol, 3,17 eq.), pirrolidina (126,1 mg, 1,77 mmol, 5,00 eq.) e TMSCl (188,8 mg, 1,74 mmol, 4,90 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa Flash para produzir 169 mg de 4-(4-ciano-2- metil-5-oxo-5-((S)-3-(((((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1- il)pent-3-en-2-il)piperazina-1-carboxilato de metila como um óleo amarelo claro. Etapa 4
[0581] Seguindo o procedimento descrito na etapa 5 do Exemplo 95 ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico foi preparado como um sólido branco. LC-MS m/z: 556 [M+1]. Exemplos 97 e 98 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-3-oxotetra-hidro-3H-oxazolo[3,4- a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico (Exemplo 97) Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-3-oxotetra-hidro-3H-oxazolo[3,4- a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico (Exemplo 98)
[0582] Os compostos do título dos Exemplos 97 e 98 foram preparados com o uso do método descrito no Exemplo 80, mas substituindo 2-metil-2-(4- metilpiperazin-1-il) propanal por (S)-2-metil-2-(3-oxotetra-hidro-3H-oxazolo[3,4- a]pirazin-7(1H)-il)propanal e (R)-2-metil-2-(3-oxotetra-hidro-3H-oxazolo[3,4- a]pirazin-7 (1H)-il) propanal, respectivamente. LC-MS m/z: 536 [M-17] e 554 [M+1]. Exemplo 99 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-3- il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0583] O composto do título foi preparado com o uso do método do Exemplo 95. LC-MS m/z: 499 [M+1]. Exemplo 100 Ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico Etapa 1
[0584] A uma mistura de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoico (500 mg, 2,05 mmol) e pirrolidin-3-ilcarbamato de(S)-terc-butila (458 mg, 2,46 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado HATU (935 mg, 2,46 mmol) e DIPEA (529 mg, 4,1 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir 183 mg de (1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidina-3-il)carbamato de (S)-terc-butila como um óleo amarelo claro. Etapa 2
[0585] A uma solução de (1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (183 mg, 0,44 mmol) em 1 ml de dioxano foi adicionado HCl (4N em dioxano) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas, então foi concentrada em vácuo para produzir 255 mg de cloridrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina como um sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 3
[0586] A uma suspensão de cloridrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3, 2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (200 mg, 0,6 mmol) e DSC (230 mg, 0,9 mmol) em DCM (3 ml) foram tratados com DIPEA (0,78 g, 0,1 mmol) a -15 °C e agitada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para produzir 170 mg (64%) de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ila como um óleo amarelo. Etapa 4
[0587] A uma suspensão de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de 2,5- dioxopirrolidin-1-ila (193 mg, 0,44 mmol) e cloridrato de (S)-2-(3- aminopirrolidina-1-carbonil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enenitrila (152 mg, 0,44 mmol) em acetonitrila anidro (3 ml) foi adicionado DIPEA (284 mg, 2,2 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi então diluída com água, extraída com DCM (2x). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC prep para produzir 160 mg (57%) de 1-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)pirrolidin-3-il)-3-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ureia como um óleo incolor. Etapa 5
[0588] A uma solução de 1-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)-3-((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ureia (160 mg, 0, 25 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados hexanos (2 ml) e HCl a 1N (1 ml), seguido por ácido isobutil bórico (75 mg, 0,75 mmol). Após agitação durante 1 hora, o pH da mistura foi ajustado para 7 com NaHCO3 aquoso antes da camada de hexanos ser descartada. A camada de metanol foi diluída com água (20 ml), então foi seca por liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 20 mg de ácido ((R)-1-(3- ((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3- il)ureido)-2-feniletil)borônico como um sólido branco. LC-MS m/z: 504 [M+1]. Exemplo 101 Ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico
[0589] O composto do título foi preparado com o uso do método usado no Exemplo 100, mas substituindo pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila com (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila. LC-MS m/z: 518 [M+1]. Exemplo 102 Ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico Etapa 1
[0590] A uma mistura de cloridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol (200 mg, 1,4 mmol) em THF (5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml), cloreto de acriloíla (127 mg, 1,4 mmol) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo com 50% a 80% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 120 mg (53%) 1-((3R,4R)-3- fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il) prop-2-en-1-ona como um óleo incolor. Etapa 2
[0591] A uma mistura de 1-((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)prop-2- en-1-ona (120 mg, 0,72 mmol) e DIPEA (208 mg, 1,44 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado DSC (289 mg, 1,13 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e então foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para produzir 20 mg (8%) (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-ila como um incolor óleo. Etapa 3
[0592] A uma solução de carbonato de (3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il (2,5-dioxopirrolidin-1-il) (20 mg, 0,07 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de cloridrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (24 mg, 0,07 mmol) e DIPEA (27 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, então foi diluída com DCM, lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa em gel de sílica, eluindo com 2,5% de MeOH em DCM para produzir 20 mg (58%) ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (3R,4R)-1-acriloil-4- fluoropirrolidin-3-ila como um óleo incolor. Etapa 4
[0593] A uma solução de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil- hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (3R,4R)- 1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-ila (20 mg, 0,04 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados hexanos (2 ml) e HCl a 1 N (1 ml), seguido por ácido isobutil bórico (17 mg, 0,12 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi removido. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e solução aquosa de NaHCO3 (1 ml), então, foi seca com liofilização para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 2 mg do composto do título como um sólido branco. LC-MS m/z: 373 [M+23] Exemplo 103 Ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1
[0594] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 3- hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila (500 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq.), DCM (16 ml) e piridina (552 mg, 6,98 mmol, 3,0 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Uma solução de carbonato de ditriclorometila (345 mg, 1,16 mmol, 0,50 eq.) em DCM (4 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C e usada diretamente na próxima etapa. Etapa 2
[0595] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0 A[2,6]]decan-4- il]etan-1-amina (702 mg, 2,09 mmol, 1,0 eq.), DCM (20 ml) e piridina (1654 mg, 20,91 mmol, 10,0 eq.). A mistura foi agitada e resfriada a 0 °C. Uma solução de 3- [(clorocarbonil)oxi]azepano-1-carboxilato de terc-butila (645 mg, 2,32 mmol, 1,1 eq.) em DCM foi adicionada por gotejamento, e a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A solução resultante foi lavada com salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 700 mg (61,9%) de 3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)azepano- 1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro. Etapa 3
[0596] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 3-([[(1R)-2- fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etil]carbamoil]oxi)azepano-1-carboxilato de terc-butila (700 mg, 1,30 mmol, 1,0 eq.), DCM (15 ml) e 2,2,2-trifluoroacetaldeído (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e então foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 570 mg (99,9%) de N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de azepan-3-ila como um óleo amarelo. Etapa 4
[0597] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de azepan-3-ila (570 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq.), ácido 2-nonoacético (165 mg, 1,94 mmol, 1,5 eq.), DCM (17 ml), DIPEA (503 mg, 3,89 mmol, 3,0 eq.) e HATU (738 mg, 1,94 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM e lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, gel de sílica C18; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 40 minutos, Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 560 mg (85%) de N-[(1R)-2- fenil-1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de 1-(2-cianoacetil)azepan-3-ila como um sólido amarelo claro. Etapa 5
[0598] N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de 1-(2-cianoacetil)azepan-3- ila (560 mg, 1,10 mmol) foi purificado por SFC-Preparativa com as seguintes condições: Coluna: Lux 5um Celulose-4, 5*25 cm, 5um; Fase Móvel A: CO2:50, Fase Móvel B: EtOH--grau preparativo:50; Vazão: 180 ml/min; UV: 220 nm; Temperatura Ambiente: 3,94 minutos. Isto resultou em 170 mg (30,36%) de ((R)- 2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-1-(2- cianoacetil)azepan-3-ila (primeiro pico de eluição) como um sólido amarelo claro. A estereoquímica foi atribuída por correlação com o composto produzido a partir do isômero único de (R)-3-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc-butila, preparado pelo método da literatura (Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1568-1571). Etapa 6
[0599] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-1-(2- cianoacetil)azepan-3-ila (170 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq.), 2-metil-2-(morfolin-4-il) propanal (158 mg, 1,01 mmol, 3,0 eq.), DCM (17 ml), pirrolidina (120 mg, 1,69 mmol, 5,0 eq.) e TMSCl (182 mg, 1,68 mmol, 5,0 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-Preparativa Flash para produzir 200 mg (92%) de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-1-(2-ciano-4-metil-4- morfolinopent-2-enoil)azepan-3-ila como um sólido amarelo claro. Etapa 7
[0600] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de (R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3-ila (200 mg, 0,31 mmol, 1 eq.), ácido (2-metilpropil)borônico (95 mg, 0,93 mmol, 3,0 eq.), metanol (4 ml), hexano (4 ml) e HCl a 1N (1,9 ml, 1,90 mmol, 6 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. As duas camadas foram separadas. A camada de metanol foi diluída com água (10 ml) e extraída com hexano (2 x 10 ml). A camada aquosa foi seca com liofilização para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna: Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD 30x150 mm 5um; Fase móvel A: Água (10 mmol/l de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O), Fase Móvel B: ACN; Vazão: 60 ml/min; Gradiente: 25% de B a 40% B em 7 minutos; UV: 220/254 nm; Temperatura Ambiente: 6,72 minutos. Isto resultou em 87,9 mg do composto do título. LC-MS m/z: 513 [M+1]. Exemplo 104 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0601] O composto do título foi preparado a partir do segundo isômero eluente na etapa 5 do Exemplo 103, ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5- trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-ila. LC-MS m/z: 513 [M+1]. Exemplo 105 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0602] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (R)-1-(2- cianoacetil)azepan-3-ila (primeiro isômero eluente, Exemplo 103) (100 mg, 0,20 mmol, 1 eq.), DCM (5 ml), 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal (104,8 mg, 0,59 mmol, 3 eq.), pirrolidina (70,1 mg, 0,99 mmol, 5 eq.) e TMSCl (107,0 mg, 0,99 mmol, 5 eq.). A solução resultante foi agitada durante 2 a 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de água (15 ml). A mistura resultante foi lavada com NaCl sat. (1 x 15 ml), então foi seca com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições: coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, CH3CN em água, gradiente de 5% a 100% em 20 minutos; detector, UV 220 nm. Isto resultou em 110 mg (75,36%) de N-[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de 1-[2-ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2- metilpropilideno]acetil]azepan-3-ila como um sólido branco.
[0603] A hidrólise do boronato como na Etapa 7 do Exemplo 103, produziu 39 mg do composto do título. LC-MS m/z: 533 [M+1]. Exemplo 106 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0604] A partir de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa- hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2- cianoacetil) azepan-3-ila (segundo isômero eluente, Exemplo 103) como no Exemplo 105 produziu-se o composto do título. LC-MS m/z: 533 [M+1]. Exemplo 107 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent- 2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico.
[0605] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)- 3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de (R)-1-(2-cianoacetil)azepan-3-ila (primeiro isômero eluente, Exemplo 103) (200 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq.), 4-(2-metil-1-oxopropan-2-il) piperazina-1-carboxilato de metila (254 mg, 1,19 mmol, 3,0 eq.), DCM (20 ml), pirrolidina (141 mg, 1,98 mmol, 5,0 eq.) e clorotrimetilsilano (214 mg, 1,97 mmol, 5,0 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com salmoura (40 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, H2O:CH3CN (19:1) aumentando para 100% de CH3CN dentro de 50 minutos; Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 210 mg (75,72%) de 4-[4-ciano-2-metil-4- [3-([[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamoil]oxi)azepano-1-carbonil]but-3- en-2-il]piperazina-1-carboxilato de metila (primeiro pico) como um sólido amarelo claro. Prosseguindo como na Etapa 7 do Exemplo 103 produziu-se 60 mg do composto do título. LC-MS m/z: 570 [M+1]. Exemplo 108 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0606] A partir de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2- cianoacetil)azepan-3-ila (segundo isômero eluente, Exemplo 103) como no Exemplo 107 produziu-se o composto do título. LC-MS m/z: 570 [M+1]. Exemplo 109 Ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1
[0607] A uma mistura de ácido 2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent- 2-enoico (0,48 g, 1,4 mmol) e cloridrato de (3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol (200 mg, 1,4 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HATU (0,54 g, 1,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. O produto bruto foi purificado por TLC-preparativa em gel de sílica, eluindo com 2,5% de MeOH em DCM para produzir 200 mg de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-((3S,4S)-3-fluoro-4- hidroxipirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila como um óleo amarelo. Etapa 2
[0608] A uma mistura de 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-((3S,4S)-3-fluoro-4- hidroxipirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila (200 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (234 mg, 1,8 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado DSC (232 mg, 0,9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O produto bruto foi purificado por TLC-preparativa em gel de sílica, eluindo com 100% de EA para produzir 160 mg de 2,5- dioxopirrolidina-1-carboxilato de (3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-ila como um óleo incolor. Etapa 3
[0609] A uma solução de 2,5-dioxopirrolidina-1-carboxilato de (3S,4S)-1-(2- ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-ila (160 mg, 0,34 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de cloridrato de (R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina (114 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (131 mg, 1,02 mmol) em DCM (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então foi diluída com DCM (20 ml), lavada com salmoura (5 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa em gel de sílica, eluindo com 2,5% de MeOH em DCM para produzir 120 mg de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de(3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-4-fluoropirrolidin-3-ila como um óleo incolor. Etapa 4
[0610] Seguindo o procedimento da etapa 4 do Exemplo 102, produziu-se 37 mg do composto do título. LC-MS m/z: 523 [M+1]. Exemplo 110 Ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico
[0611] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 102, mas começando com cloridrato de (3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 373 [M+23] Exemplo 111 Ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0612] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 109, mas começando com cloridrato de (3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 523 [M+1]. Exemplo 112 Ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico
[0613] O composto do título foi preparado pelo método usado no Exemplo 101. LC-MS m/z: 518 [M+1]. Exemplo 113 Ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0614] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 109, mas começando com cloridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 523 [M+1]. Exemplo 114 Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)- 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico Etapa 1
[0615] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e de 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 1- (hidroximetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butila (470 mg, 2,068 mmol, 1 eq.), DCM (10 ml) e DIPEA (802 mg, 6,20 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição de uma solução de carbonato de ditriclorometila (490 mg, 1,65 mmol, 0,80 eq.) em DCM (2 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A isto foi adicionada uma solução de DMAP (126 mg, 1,03 mmol, 0,50 eq.) em DCM (1 ml) a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0 °C e usada diretamente na próxima etapa. Etapa 2
[0616] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado cloridrato de (1R)-2-fenil- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan- 1-amina (683 mg, 2,04 mmol, 1,00 eq.), DCM (10 ml) e DIPEA (789 mg, 6,1 mmol, 3,00 eq.). Isto foi seguido pela adição da solução de 1-[[(clorocarbonil)oxi]metil]-7- azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butila da etapa 1 em DCM (10 ml) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água, a mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 700 mg de 1-[([[(1R)-2-fenil-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)metil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo claro. Etapa 3
[0617] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado 1-[([[(1R)-2- fenil-1 -[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamoil]oxi)metil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-carboxilato de terc-butila (1,43 g, 2,6 mmol, 1 eq.), DCM (30 ml) e TFA (5 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 1,15 g de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de (7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um óleo amarelo. Etapa 4
[0618] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, foi colocado ((R)-2-fenil- 1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (1,15 g, 2,54 mmol), DCM (30 ml), DIPEA (1,31 g, 10,1 mmol), ácido 2-cianoacético (0,43 g, 5,0 mmol) e HATU (2,90 g, 7,6 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 30 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa para produzir 900 mg de ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7-(2-cianoacetil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila como um sólido amarelo. Etapa 5
[0619] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado 2-bromo-2- metilpropanal (1,97 g, 13 mmol, 1,50 eq.), etoxietano (20 ml), (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolina (1 g, 8,68 mmol, 1 eq.) e TEA (2,6 g, 26 mmol, 2,96 eq.). A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 20 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila:éter de petróleo (1:10). Isto resultou em 1,5 g (93,25%) de 2-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2-metilpropanal como um óleo amarelo claro. Etapa 6
[0620] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etil)carbamato de (7-(2-cianoacetil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (160 mg, 0,31 mmol, 1 eq.), DCM (4 ml), 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2- metilpropanal (171,20 mg, 0,924 mmol, 3,0 eq.), pirrolidina (219 mg, 3,08 mmol, 10 eq.) e TMSCl (334 mg, 3,08 mmol, 10 eq.). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com água (1 x 10 ml). A mistura foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa flash com as seguintes condições: Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, ACN: ACN:H2O (5:95) aumentando para ACN:H2O (100:0) dentro de 45 minutos; Detector, 220 nm. Isto resultou em 133 mg de ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3, 2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (7-(2-ciano-4- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metila como um sólido amarelo claro. Etapa 7
[0621] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado ((R)-2-fenil-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2- il)etil)carbamato de (7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)- 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila (150 mg, 0,22 mmol, 1 eq.), MeOH (4 ml), ácido (2-metilpropil)borônico (66,8 mg, 0,655 mmol, 3,00 eq.), hexano (4 ml) e HCl a 1N (4 ml). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada de hexano foi descartada. A camada de metanol foi diluída com água (25 ml), e seca com liofilização para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa com as seguintes condições: Coluna, Coluna XBridge Prep OBD C18, 30*150 mm, 5um; fase móvel, água (10 mmol/l de NH4HCO3+ 0,1% de NH3.H2O) e ACN (20% de Fase B até 40% em 8 minutos); Detector, UV 254/220 nm, para produzir 62,3 mg do composto do título como um sólido branco. LC-MS m/z: 553 [M+1]. Exemplo 115 Ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico
[0622] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 102, mas começando com cloridrato de (3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 373 [M+23] Exemplo 116 Ácido (R)-(1 -((((7-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2- enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0623] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com 4-oxa-7-azaspiro[2,5]octano em vez de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 551(M+1). Exemplo 117 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico Etapa 1
[0624] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml e 3 tubuladuras contendo acetato de terc-butila (30 g, 258,0 mmol, 1 equivalentes) e THF (120,0 ml) foi adicionado LDA (2M em THF) (129,0 ml, 129 mmol, 1 equivalente) por gotejamento com agitação a -60 °C. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos a -60 °C. A isto foi adicionada ciclopentanona (18,0 g, 214,36 mmol, 0,83 equivalente) por gotejamento com agitação a -60 °C. A solução resultante foi deixada em agitação durante mais 1 hora a -60 °C. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 20 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl e deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A mistura resultante foi particionada entre 150 ml de acetato de etila e 150 ml de água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir 30,0 g de 2-(1-hidroxiciclopentil)acetato de terc-butila como um líquido amarelo. Etapa 2
[0625] Em um frasco de fundo redondo de 1000 ml contendo 2-(1- hidroxiciclopentil)acetato de terc-butila (30,0 g, 149,79 mmol, 1 equivalentes) e THF (300 ml) a 0 °C foi adicionado LiAlH4 (17,06 g, 449,49 mmol, 3,0 equivalentes). A solução resultante foi deixada aquecer naturalmente e com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 17,0 ml de água, 17,0 ml de NaOH a 15% e 51,0 ml de água. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir 12 g de 1-(2-hidroxietil) ciclopentan-1-ol como um óleo amarelo claro. Etapa 3
[0626] Uma solução de 1-(2-hidroxietil)ciclopentan-1-ol (12 g, 92,175 mmol, 1 equivalente), DMSO (250 ml) e IBX (38,72 g, 138,263 mmol, 1,50 equivalentes) em um frasco de fundo redondo de 500 ml foi agitada durante 2 horas a 30 °C. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 200 ml de Na2S2O3 (aquoso). Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi extraído com 3x150 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com carbonato de sódio (aquoso) e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir 11,0 g (93,11%) de 2-(1- hidroxiciclopentila)acetaldeído como óleo amarelo. Etapa 4
[0627] Em um frasco de fundo redondo de 1.000 ml foi colocado 2-(1- hidroxiciclopentil)acetaldeído (11 g, 1,10 equivalente), THF (600 ml), (R)-2- metilpropano-2-sulfinamida (9,47 g, 1 equivalente) e Ti(Oi-Pr)4 (44,41 g, 2 equivalentes). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 600 ml de água. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi extraído com 3x400 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com carbonato de sódio (aquoso) (1x200 ml) e salmoura (1x200 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir 11,0 g de (R)-N-[(1E)- 2-(1-hidroxiciclopentil)etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida como óleo amarelo. Etapa 5
[0628] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (R)-N-[(1E)-2- (1-hidroxiciclopentil)etilideno]-2-metilpropano- 2-sulfinamida (8 g, 34.580 mmol, 1 equivalente), DCM (100 ml) e 2,6-dimetilpiridina (7,41 g, 69,152 mmol, 2,00 equivalentes). A reação foi resfriada até 0 °C e terc-butildimetilsilil trifluorometanossulfonato (13,71 g, 51,867 mmol, 1,50%) foi adicionado por gotejamento com agitação. A mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 100 ml água. A solução resultante foi extraída com 3x100 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada (1x100 ml), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para produzir 6,0 g de (R)-N-[(1E)- 2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]etilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida como óleo amarelo claro. Etapa 6
[0629] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado PCy3.HBF4 (233,75 mg, 0,635 mmol, 0,10 equivalentes), tolueno (1,65 ml), CuSO4 (50,6 mg, 0,317 mmol, 0,05 equivalente) e BnNH2 (0,347 ml, 0,05 equivalente). A solução resultante foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, após o que foi adicionada uma solução de (R)-N-[(1E)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]etilideno]-2- metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 6,36 mmol, 1 equivalente) e 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,245 g, 12,779 mmol, 2,01 equivalente) em tolueno (13,75 ml). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente após o que foi lavada com 1x100 ml de água. A solução resultante foi extraída com 100 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. Isso produziu 2,2 g (bruto) de (R)-N-[(1R)-2-[1- [(terc-butildimetilsilil) oxi]ciclopentil]-1-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2- il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo amarelo claro. Etapa 7
[0630] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (R)-N-[(1R)-2- [1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]-1-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 4,645 mmol, 1 equivalente), etoxietano (20 ml) e (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (5,42 g, 31,83 mmol, 6,84 equivalente). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de DCM. A mistura resultante foi lavada com 1 x100 ml de água e 1 x100 ml de salmoura. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC-Preparativa Flash de fase reversa para produzir 2,16 g de (R)-N-[(1R)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]- 1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]- 2-metilpropano-2-sulfinamida como um óleo amarelo claro. Etapa 8
[0631] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml e 3 tubuladuras, contendo (R)-N-[(1R)-2-[1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclopentil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 4,756 mmol, 1 equivalente) e DCM (60 ml) foi adicionado BF3.Et2O (1,175 ml, 9,272 mmol, 1,95 equivalente) por gotejamento com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 1,5 hora a 0 °C. A reação foi então bruscamente resfriada pela adição de 100 ml de água/gelo. A mistura de reação foi extraída com 100 ml de diclorometano, a qual foi então seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-Preparativa Flash de fase reversa para produzir 1,6 g de (R)-N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1. 1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2- sulfinamida como óleo amarelo claro. Etapa 9
[0632] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml, foi colocado (R)-N-[(1R)- 2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 2,542 mmol, 1 equivalentes), dioxano (15 ml, 177,061 mmol, 69,65 equivalentes) e HCl (4M em dioxano) (3 ml, 98,736 mmol, 38,84 equivalentes). A solução resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, após o que ela foi concentrada. Isto resultou em 820 mg (bruto) de cloridrato de (1R)-2-(ciclopent- 1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3, 5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina como óleo amarelo. Etapas 10 e 11
[0633] N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-Piperidin-3-ila foi preparado como no Exemplo 60, exceto que cloridrato de (1R)-2-(ciclopent-1- en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan- 4-il]etan-1-amina foi substituído por cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. Etapa 12
[0634] N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-[2-ciano-2- [2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila foi preparado como no Exemplo 89, Etapa 1, exceto que N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-Piperidin-3-ila foi substituído por (3S)-pirrolidin-3-ol. Etapa 13
[0635] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 89, Etapa 4, com a exceção de que N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-[2- ciano-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropilideno]acetil]piperidin-3-ila foi substituído com ((R)-2-fenil-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)carbamato de (S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1)-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-ila. LC-MS m/z: 491 (M-17). Exemplo 118 Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0636] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com (2R)-2-metilmorfolina em vez de (2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 539 [M+1]. Exemplo 119 Ácido (R)-( 1 -((((7-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0637] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com 2,2-dimetilmorfolina em vez de (2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 553 [M+1]. Exemplo 120 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico
[0638] N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2- cianoacetil)piperidin-3-ila foi preparado com o uso do procedimento descrito no Exemplo 69, etapa 1, exceto que N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila foi substituído com N-[(1R)-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2, 6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-piperidin-3-ila.
[0639] O composto do título foi preparado com o uso dos procedimentos descritos para o Exemplo 83, substituindo N-[(1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4- il]etil]carbamato de N-[(1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etil]carbamato de (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin- 3-ila com (3S)-1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ila. LC-MS m/z: 528 [M-17]. Exemplo 121 Ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico
[0640] O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 120, exceto que o 2-metil-2-(morfolin-4-il)propanal foi substituído com 4-(2- metil-1-oxopropan-2-il)piperazina-1- carboxilato de metila no acoplamento com a cianoacetamida. LC-MS m/z: 489 [M+1]. Exemplo 122 Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0641] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com (2S)-2-metilmorfolina em vez de (2S,6R)- 2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 539 [M+1]. Exemplo 123 Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)- 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0642] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com (2S,6S)-2,6-dimetilmorfolina em vez de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 553(M+1). Exemplo 124 Ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico
[0643] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 102, mas começando com cloridrato de (3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 373 [M+23], 333 [M-17]. Exemplo 125 Ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2- enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0644] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 109, mas começando com cloridrato de (3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol. LC-MS m/z: 523 [M+1]. Exemplo 126 Ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2-enoil)- 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0645] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com (2R,6R)-2,6-dimetilmorfolina em vez de (2R,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 553 [M+1]. Exemplo 127 Ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0646] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-2- metilpropionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Exemplo 128 Ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0647] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-((2S,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-2- metilpropionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Exemplo 129 Ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0648] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-((2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-2- metilpropionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Exemplo 130 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino)pent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0649] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-((2S)-2-metil-4-morfolinil)-2- metilpropionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 527 [M+1]. Exemplo 131 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino)pent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0650] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-((2R)-2-metil-4-morfolinil)-2- metilpropionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 527 [M+1]. Exemplo 132 Ácido ((1R)-1-((((7-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4-metilpent- 2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0651] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 114, mas começando com 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano no lugar de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina. LC-MS m/z: 537 [M+1]. Exemplo 133 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0652] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-metil-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]oct-7- il)propionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC- MS m/z: 539 [M+1]. Exemplo 134 Ácido ((1 R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2-ciano-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico.
[0653] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-metil-2-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3- il)propionaldeído em vez de 2-(3,3-difluoropirrolidina-1-il)-2-metilpropanal. LC- MS m/z: 525 [M+1]. Exemplo 135 Ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico.
[0654] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 102, mas começando com cloridrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol- 2-il)etan-1-amina no lugar de cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 391 [M+23], 351 [M-17]. Exemplo 136 Ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metilpent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico
[0655] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 105, mas começando com 2-(2,2-dimetil-4-morfolinil)-2- metilpropionaldeído no lugar de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-metilpropanal. LC-MS m/z: 541 [M+1]. Exemplo 137 Ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico
[0656] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 103, mas começando com cloridrato de (R)-2-(4-fluorofenil)-1- ((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexa-hidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etan-1-amina no lugar de cloridrato de (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 531 [M+1]. Exemplo 138 Ácido ((R)-1-(((((R)-1 -(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)azepan-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil)borônico
[0657] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 103, mas começando com cloridrato de (1R)-2-(ciclopent-1-en-1-il)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan- 1-amina no lugar de cloridrato (1R)-2-fenil-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0A[2,6]]decan-4-il]etan-1-amina. LC-MS m/z: 503 [M+1]. Exemplos biológicos
[0658] Um ensaio de proteassoma com base de Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA, EUA) foi usado para medir a inibição da subunidade LMP7/B5i do imunoproteassoma, a subunidade LPM2/βli do imunoproteassoma e a unidade β5c do proteassoma constitutivo para um composto da Fórmula (I). Para LMP7 e β5c, as diluições seriais dos compostos de teste foram incubadas quer com imunoproteassoma recombinante humano ou com proteassoma constitutivo (0,3 nM de enzima) e um substrato de peptídeo marcado com carboxifluoresceína (FAM) FAM-TYETFKSIMKKSPF-NH2 (1 μM) à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi então interrompida com um tampão contendo o inibidor de proteassoma conhecido carfilzomibe a uma concentração de 5 uM. Para LMP2, as diluições seriais dos compostos de teste foram incubadas com proteassoma ou imunoproteassoma recombinante humano (0,3 nM de enzima) e um substrato de peptídeo marcado com carboxifluoresceína (FAM) FAM-GLTNIKTEEISEVNLDAEFRK-NH2 (1 μM) à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi então interrompida com um tampão contendo o inibidor de proteassoma conhecido ixazomibe a uma concentração de 6,7 uM. O tampão de reação tinha Hepes 20 mM, pH 7,4, albumina sérica bovina a 0,01%, SDS a 0,015%, EDTA 0,5 mM, DMSO a 1%. O produto de reação de clivagem de peptídeo foi quantificado em um Caliper LabChip 3000. A inibição percentual foi calculada para cada diluição de composto e a concentração que produziu 50% de inibição foi calculada. Este valor é apresentado como o IC50. Os valores de IC50 para um n° representativo de compostos são fornecidos abaixo.
[0659] Os efeitos à base de células de um composto aqui descrito no imunoproteassoma foram determinados mediante a medição da inibição da atividade de proteassoma em células com o uso do reagente à base de células Proteasome-Glo™ (Promega, Madison WI, EUA). O ensaio de Proteasome- Glo™ contém um substrato de proteassoma luminogênico específico em um tampão otimizado para permeabilização celular, atividade de proteassoma e atividade de luciferase. Para a atividade similar a quimotripsina (LMP7 e β5c), o substrato de peptídeo é Suc-LLVY-aminoluciferina (Succinila-leucina-leucina- valina-tirosina-aminoluciferina). A clivagem do substrato por proteosoma resulta em sinal luminescente que é proporcional à atividade de proteassoma. A linhagem celular THP-1 (uma linhagem celular de leucemia monocítica enriquecida em imunoproteassoma), a linhagem celular HT-29 (uma linhagem celular de adenocarcinoma colorretal enriquecida em proteassoma constitutivo), e células primárias mononucleares do sangue periférico humano (CMSPs) foram usadas para avaliar a atividade de proteassoma. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços a 10.000 células por poço em meio RPMI 1640 rico em glicose com soro fetal bovino a 10% (SFB). As diluições do composto foram adicionadas às células começando na concentração de 5 uM e diminuindo nas diluições triplicadas. A concentração de DMSO final foi de 1%. A faixa de concentração foi ajustada conforme necessário para compostos de diferentes potências. As células tratadas com os compostos foram incubadas por 2 horas a 37°C em 5% de CO2. No final do período de incubação de 2 horas, as células foram transferidas para placas de ensaio brancas de 384 poços. 20 ul de reagente Proteasome-Glo™ foram adicionados a cada poço e incubou-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. A placa foi lida no instrumento Analyst HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EUA) com o uso do modo luminescente. A porcentagem de inibição da atividade foi plotada como uma função do log da concentração do composto. O IC50 foi, então, calculado para cada composto com o uso do software Prism do GraphPad software inc. (San Diego, CA, EUA). nd = não determinado
[0660] As células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) isoladas a partir de sangue total humano foram pré-incubadas com ou sem os compostos de teste em RPMI 1640 + 10% de Soro fetal Bovino a 37 °C durante 30 minutos. As CMSPs foram estimuladas com 2,5 ug/ml de anti-CD3 ligado à placa e 1 ug/ml de anti-CD28 solúvel de um dia para o outro e o sobrenadante foi coletado para o ensaio de AlphaLISA IL2. A produção de IL-2 foi medida como contagens de sinal por AlphaLISA (Perkin Elmer) com o uso do leitor de placas Envision. O sangue humano foi obtido a partir de voluntários saudáveis junto a Stanford Blood Center. O sangue foi coletado através de venipuntura em tubos com heparina sódica. O sangue foi colocado em camadas sobre Ficoll-Histopaque em 50 ml de tubo cônico e centrifugado a 2.000 rpm durante 20 minutos à temperatura ambiente. As células mononucleares foram coletadas em tubos cônicos de 50 ml, reunidas e diluídas com SFB 1X para constituir o volume final de 50 ml em cada tubo. As células foram peletizadas a 1.500 rpm durante 5 minutos e as células são lavadas duas vezes. As células foram contadas em Vi-Cell com o uso de azul de tripsina para determinar o número e a viabilidade de células. As CMSPs foram então ressuspensas em RPMI 1640 com Soro fetal Bovino a 10% a uma concentração de 1 x 106 células/ml.
[0661] Uma placa de poliestireno de 96 poços foi revestida com 2,5 ug/ml de anti-CD3 em SFB de um dia para o outro a 4 °C. Os poços em uma coluna foram revestidos com SFB apenas para controles não estimulados. Os compostos de teste foram dissolvidos a 10 mM em DMSO a 100% e diluições seriais de 1:3 dos compostos foram preparadas em DMSO. Os compostos foram adicionalmente diluídos em RPMI com meio de soro fetal bovino a 10% para produzir DMSO final a 0,2% em placas de polipropileno de 96 poços. Para tratar CMSP com os compostos, 100 ul de 1x105, as células foram cultivadas em uma placa de polipropileno de 96 poços. Em seguida, foram adicionados 8 μl de cada composto diluído nos poços correspondentes em duplicata e 8 μl de meio com DMSO a 2,5% foram adicionados aos poços de controle. As placas foram incubadas a 37 °C durante 30 minutos. As placas revestidas com anti-CD3 foram lavadas com SFB duas vezes. Foram adicionados 92 ul de meio contendo 1 ug/ml de anti-CD28 a todos os poços, exceto nos controles não estimulados. Nos poços não estimulados, o meio de 92 ul foi adicionado. As placas foram incubadas de um dia para o outro em incubadora a 37 °C e 5% de CO2.
[0662] No dia seguinte, 150 ul de sobrenadante foram removidos de cada poço para o ensaio de AlphaLISA IL2. De acordo com o protocolo do fabricante (Perkin Elmer), tampão 1X, padrões de IL2 (10 conc.), receptor 2,5X mais mistura de microesferas biotiniladas, microesferas de doador de estreptavidina 2X foram preparados. A cada poço, foram adicionados 2,5 μl de padrões ou amostras e, em seguida, 10 μl de microesferas 2,5X foram adicionados a cada poço. A placa foi lacrada com selador de placas de alumínio e incubada à temperatura ambiente no agitador durante 1 h. Foram adicionados 12,5 ul de microesferas doadoras de estreptavidina a cada poço em ambiente escuro. A placa foi lacrada com selador de placas de alumínio e incubada à temperatura ambiente no agitador durante 30 minutos. A placa foi lida em um leitor de placas Envision.
[0663] O IC50 para cada composto foi determinado a partir de uma curva de resposta à dosagem de dez pontos para todos os compostos, cada dose sendo testada em poços em duplicata. O IC50 representa a concentração de um composto que mostra 50% de inibição da produção de IL-2 em resposta a CMSPs estimuladas com anti-CD3+anti-CD28 com composto a 50% daqueles em poços de controle sem compostos, e foi calculado com o uso do software de ajuste de curvas (Graphpad Prism, San Diego, CA. EUA).
[0664] O ensaio de diálise foi realizado para determinar se um composto se liga de modo reversível ou irreversível ao imunoproteassoma resultando assim na inibição reversível ou irreversível da atividade do proteossoma. Os compostos que exibem um modo irreversível de ligação não demonstrarão retorno significativo da atividade enzimática após diálise extensiva. A recuperação parcial ou completa da atividade do proteassoma durante extensos períodos de tempo durante a diálise é indicativa de cinética com taxa de dissociação lenta devido à formação de uma ligação covalente reversível. Para compostos rapidamente reversíveis, deve-se observar a recuperação completa da atividade do proteassoma durante a diálise.
[0665] A solução contendo imunoproteassoma foi incubada com um composto aqui descrito (composto de teste) ou (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil-1- ((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2- (2-morfolino-acetamido)-4-fenilbutanamido)-pentanamida (composto de referência), um inibidor covalente irreversível do imunoproteassoma que tem como alvo a treonina catalítica das subunidades de imunoproteassoma (consultar Kuhn, D. J., et al. 2007. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood, 110(9), 3281-3290). Após a pré-incubação, a solução contendo imunoproteassoma e o composto de teste ou composto de referência foi dialisada à temperatura ambiente em um tampão de Hepes a 50 mM, pH 7,5, albumina sérica bovina a 0,1%, cloreto de magnésio 5 mM, ditiotreitol 1 mM e Triton X -100 a 0,01% durante 1 dia, 2 dias e 3 dias com uma troca de tampão de diálise duas vezes ao dia. Após a diálise, a atividade enzimática foi medida com o uso do ensaio de atividade de proteassoma com base em calibre (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA, EUA). O nível de atividade de uma solução com o composto de teste ou de referência foi comparado com a amostras de controle (isto é, solução de proteassoma sem inibidor) também dialisado durante 1 dia, 2 dias, 3 dias e com uma troca do tampão de diálise duas vezes ao dia.
[0666] A durabilidade da ligação de inibidores de proteassoma foi avaliada em células com o uso de ensaios de wash-out e o kit de reagente Proteasome- Glo™. As células THP-1, células HT-29 ou CMSPs foram incubadas com uma série de diluição de 8 vezes de inibidor durante 2 horas. Após 2 horas de incubação, as células foram lavadas com o uso de 3 ocasiões de centrifugação seguidas de ressuspensão em meio de cultura. Após a lavagem do inibidor, as células retornaram à cultura por 30 minutos, 4 horas ou 18 horas. As células foram então transferidas para placas brancas de 384 poços, e 20 μl de reagente Proteasome-Glo™ foram adicionados a cada poço durante 10 minutos. As placas foram então lidas em um leitor de placas Analyst HT com o uso do modo de luminescência. A porcentagem de inibição da atividade foi plotada como uma função do log da concentração do composto. O IC50 foi, então, calculado para cada composto com o uso do software Prism do GraphPad. nd = não determinado
[0667] A durabilidade da ligação de inibidores de proteassoma foi avaliada em células com o uso de proteassoma constitutivo e imune purificados e um ensaio de ocupação de sítio ativo baseado em ELISA chamado Pro-CISE. Aqui, a ocupação de um composto de teste dentro do sítio ativo é medida em uma maneira dependente de tempo pelo bloqueio da ligação de uma sonda com alta afinidade para o proteosoma. Um tampão de Tris-HCl 20 mM pH 8, EDTA 0,5 mM, SDS 0,03% é utilizado para as etapas iniciais. 200 nM de composto de teste são incubados com 60 nM de proteassoma durante 1 hora à temperatura ambiente para facilitar a ligação do composto. A mistura é então diluída 50 vezes, e uma alta concentração de 5 uM de sonda de ligação ativa ao proteassoma biotinilado (PABP, "proteasome active binding probe") é adicionada (consultar Kirk et al. Meth Mol Biol 1172:114 (2014)) em 1, 3, 6, e 24 horas após à diluição. A sonda se ligará irreversivelmente a quaisquer sítios de proteassoma que se tornam disponíveis após a dissociação da molécula de teste, fornecendo uma leitura da durabilidade do composto de teste. As etapas de ELISA do procedimento utilizam um tampão de solução salina tamponada com fosfato, albumina sérica bovina a 1%, Tween 20 a 0,1%. As placas ELISA revestidas com estreptavidina são pré-bloqueadas com tampão ELISA, o tampão é removido e os seguintes são adicionados: 20 ul de tampão ELISA, 70 ul de guanidina HCl a 8M em 20 mM de Tris Hcl a pH 8,0 com 0,5 mM de EDTA, e 10 ul de amostras de proteassoma tratadas com PABP. A mistura é incubada durante 1 hora à temperatura ambiente. As placas são lavadas, incubadas com anticorpo primário imune ou constitutivo seletivo da subunidade de um dia para o outro a 4 °C, lavadas, incubadas com anticorpo secundário durante 2 horas à temperatura ambiente, lavadas e detectadas com o uso da solução do kit SuperSignal ELISA Pico e a luminescência é detectada em um equipamento Perkin Elmer Envision. A % de ocupação em cada ponto de tempo é determinada pela normalização para condições sem composto de teste (sinal máximo) ou sem proteassoma (sinal mínimo) e a meia-vida de dissociação do composto (t1/2) é determinada ajustando o curso do tempo a um decaimento exponencial de fase única.
[0668] A descrição anteriormente mencionada foi descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza e entendimento. Será evidente para o elemento versado na técnica que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações em anexo. Portanto, deve-se compreender que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da revelação deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deve, em vez disso, ser determinado com referência às reivindicações anexas a seguir, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações têm direito.
[0669] Este pedido de patente se refere a várias patentes concedidas, pedidos de patente publicados, artigos de periódicos e outras publicações, cada um dos quais está aqui incorporado a título de referência.
Claims (20)
1. Composto, da Fórmula (I’): ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que: W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) ou -N(R’)-P-Q- C(R8a)=C(R8b)(R8c) em que: R’ é H ou alquila; P é -alquil-N(R)-, -alquil-aril-N(R)- ou Z é uma ligação covalente, -alquil- ou -alquil-O-alquil-; anel A com o átomo de nitrogênio do anel mostrado é uma heterociclila de 4 a 10 membros saturada, monocíclica ou multicíclica, opcionalmente substituída; cada R independentemente é hidrogênio ou alquila; Q é -C(=O)- ou -S(=O)2-; R8a é hidrogênio, halogêneo ou ciano; R8b é hidrogênio ou alquila; ou R8a e R8b são considerados juntos para formar uma ligação; e R8c é hidrogênio ou alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre cicloalquila e heterociclila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre halo, alquila, alcoxicarbonila e heterociclila; Rb1 é alquila que é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre cicloalquenila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre a dita arila e heteroarila é opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes escolhidos dentre alquila, halo, hidroxila, alcoxila, ciano, haloalquila, -NH2, -NH(alquila) e -N(alquila)2; Rb2 e Rb3 são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-6; ou Rb2 e Rb3 juntos com o átomo de boro ao qual eles estão mostrados ligados formam um éster borônico cíclico opcionalmente substituído tendo 2 a 20 carbonos e contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais escolhidos dentre N, O e S; e desde que quando W é -O-P-Q-C(R8a)=C(R8b)(R8c) anel A com o átomo de nitrogênio do anel conforme mostrado é uma heterociclila de cinco a sete membros monocíclica, saturada, opcionalmente substituída com apenas um nitrogênio mostrado como o heteroátomo do anel e em que Z é conectado ao anel A em um átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio do anel.
2. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que: o dito-alquil-N(R)- de P é -(CH2)I-4N(R)-; o dito -alquil-aril-N(R)- de P é -(CH2)i-4-fenil-N(R)-;
O-(CH2)1-4-.
3. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que:
4. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por que R8c é uma alquila não substituída ou substituída escolhida dentre:
5. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que W é -O-P-Q- C(R8a)=C(R8b)(R8c).
6. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que P éem que Z é uma ligação covalente.
7. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que P é escolhido dentre
8. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que Rb1 é escolhido dentre -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2-ciclopentenila, -CH2-fenila, - CH2-fenil-metila, -CH2-fenil-etila, -CH2CH2-fenila, -CH2-fenil- trifluormetila, -CH2-fluorfenila, -CH2-tiofenila, -CH2-CH2—benzofuranila, -CH2CH2-benzimidazolila, -CH2CH2-di-hidroindolila, -CH2- benzofuranila, -CH2-benzimidazolila e -CH2-di-hidroindolila.
9. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que: R8a é hidrogênio ou ciano; e R8b é hidrogênio ou alquila; ou R8a e R8b são considerados juntos para formar uma ligação covalente; ou R8a, R8b e R8c são, cada um, hidrogênio; ou R8a é halogênio e R8b e R8c são, cada um, hidrogênio.
10. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que: Rb2 e Rb3 são cada um hidrogênio; ou Rb2 e Rb3 juntos com o átomo de boro ao qual eles estão mostrados ligados formam um éster borônico cíclico opcionalmente substituído da fórmula
11. Composto, caracterizado por que é escolhido a partir de: ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-2- il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-acriloilpiperidin-2-il)metil)ureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirroli- din-2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin- 2-il)metil)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)ureido)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirroli- din-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirroli- din-2-il)metil)ureido)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4- morfolinopent-2-enoil)pirrolidin-2-il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-metil-4- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-2- il)metil)ureido)etil)borônico; ácido ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)piperidin-2-il)metil)-3-metilureido)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(3-((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-(3-((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)ureido)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)piperidin- 3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirrolidin- 3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)- 2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(p-tolil)etil) borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil) borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil) borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-acriloilazetidin-2-il)metoxi)carbonil)amino)- 2-(benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-(trifluorometil)fenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetil- pirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino) etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-(trifluorometil) fenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-2-(benzofuran-3-il)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-fluoroacriloil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-3- fenilpropil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil) borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-(oxetan-3-il)piperazin- 1-il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-metilpiperazin-1- il)pent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2-enoil)-7- azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- (4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil) amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoil)pirro- lidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4- fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil) borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil) borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-3-oxotetra-hidro-3H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-3-oxotetra-hidro-3H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)pent-2-enoil)piperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)pirrolidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)- carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbo- nil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan- 7-il)pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-4- metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1- il)etil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino) pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4-metil pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-(4-(metoxicarbonil)piperazin-1- il)-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en- 1-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)piperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil) borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino) pent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2S,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi) carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-ciano-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 4-metilpent-2-enoil)-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-((((7-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((S)-2-metilmorfolino) pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino) pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((7-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-2- ciano-4-metilpent-2-enoil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-(4-oxa-7- azaspiro[2.5]octan-7-il)pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3- il)-2-ciano-4-metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-(2,2-dimetilmorfolino)-4- metilpent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; e ácido ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-morfolinopent-2- enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-(ciclopent-1-en-1-il)etil) borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi) carbonil)amino)-2-(benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (benzofuran-3-il)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-(trifluorometil)fenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- (4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi) carbonil)amino)-3-fenilpropil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-(2-fluoroacriloil)-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1- il)metoxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido (R)-(1-((((7-acriloil-7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metoxi) carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido (R)-(1-((((1-acriloilazetidin-3-il)metoxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((S)-1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)carbonil)amino)-2- feniletil)borônico; ácido ((1R)-1-((((1-acriloil-3-metilpiperidin-3-il)oxi)carbonil) amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3-il)oxi) carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3R,4S)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; ácido ((R)-1-(((((3S,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil)borônico; e ácido ((R)-1-(((((3R,4R)-1-acriloil-4-fluoropirrolidin-3- il)oxi)carbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)etil)borônico; um isômero E ou Z individual dos mesmos; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por que R8a é ciano; e R8b é hidrogênio.
13. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por que R8c é uma alquila substituído por uma heterociclila opcionalmente substituída, em que a heterociclila de R8c é opcionalmente substituída por uma alquila.
14. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por que R8c é ° .
15. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por que Rb2 e Rb3 são cada um hidrogênio.
16. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por que o dito Rb1 é -CH2- fenil.
17. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de ácido borônico ((R)-1-(((((R)-1-(2-ciano-4-metil-4-((R)-2-metilmorfolino) pent-2-enoil)azepan-3-il)oxi)carbonil)amino)-2-feniletil), caracterizado por que tem a estrutura:
18. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende pelo menos um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definidos na Reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 18, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar uma doença escolhida dentre um distúrbio autoimune, um distúrbio inflamatório e um distúrbio hematológico.
20. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que a doença é escolhida dentre lupus, artrite reumatoide, escleroderma, espondilite anquilosante, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), miopatias inflamatórias idiopáticas (IIMs), polimiosites, miosite por corpo de inclusão esporádica, dermatomiosite, miopatias necrosante mediada pelo sistema imune (IMNM), psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, doença de Behçet, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome de Sjogren, bronquite, conjuntivite, pancreatite, colecistite, bronquiectasia, estenose da válvula aórtica, restenose, psoríase, artrite, fibrose, infecção, isquemia, doença cardiovascular, hepatite, cirrose, esteato-hepatite, inflamação hepática, doença de Alzheimer (DA), esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Huntington, miosite de corpo, miopatia miofibrilar, GVHD e mieloma múltiplo.
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