TWI837104B

TWI837104B - 免疫蛋白酶體抑制劑

Info

Publication number: TWI837104B
Application number: TW107140806A
Authority: TW
Inventors: 彥羅; 堤馬斯當肯歐文斯; 肯尼思亞伯特布拉梅爾德; 大衛麥可高登斯坦
Original assignee: 美商普林斯匹亞生物製藥公司
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2018-11-16
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本文中提供諸如式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之化合物，其係免疫蛋白酶體(諸如LMP2及LMP7)抑制劑。本文中所述化合物可用於治療可藉由抑制免疫蛋白酶體來治療之疾病。本文中亦提供含有此等化合物之醫藥組成物及用於製備此等化合物之程序。

Description

免疫蛋白酶體抑制劑

在真核生物中，蛋白質降解係透過泛蛋白途徑(ubiquitin pathway)來介導，其中所靶向破壞的蛋白質係連接(ligated)至76個胺基酸多肽泛蛋白。泛蛋白化之蛋白質接著作為26S蛋白酶體(proteasome，一種多催化蛋白酶(multicatalytic protease))之受質，該蛋白酶體透過其三個主要蛋白分解(proteolytic)活性的作用將蛋白質切割成短肽。蛋白酶體介導之降解在許多過程中發揮關鍵作用，諸如在主要組織相容性基因複合體(MHC, major histocompatibility complex)第I型之背景下的抗原呈現、細胞凋亡及細胞活力、抗原處理、NF-KB活化、及促發炎信號的轉導。

20S蛋白酶體係700 kDa圓柱形之多催化蛋白酶複合體，其包含28個次單元，這些次單元分類為α型及β型，並且排列為4個堆疊之七聚環(heptameric ring)。在酵母及其他真核生物中，7個不同的次單元形成外環，並且7個不同的次單元包含內環。α次單元擔任19S及llS調控複合體的結合部位，並且也擔當由兩個次單元環所形成之內部蛋白分解腔室的物理障壁。因此，據信蛋白酶體在體內(in vivo)存在為26S粒子。在體內實驗中已經顯示，蛋白酶體之20S形式的抑制可易與26S蛋白酶體的抑制相關聯。

除了廣泛表達之組成型蛋白酶體(constitutive proteasome)外，還有可在免疫細胞及/或暴露於發炎性細胞介素(諸如IFN-γ及TNF-α)之細胞中發現的替代複合體，即免疫蛋白酶體(immunoproteasome)。免疫蛋白酶體在其次單元組成上與組成型蛋白酶體有所不同。其含有具有類胰凝乳蛋白酶(β5i/LMP7)、類凋亡蛋白酶(β1i/LMP2)、及類胰蛋白酶(β2i)之蛋白酶活性的次單元，這些活性替代了其等在組成型蛋白酶體中之相對部分(分別為β5c、β1c、及β2c)。當所有三個IFN-γ可誘導型次單元皆存在時，蛋白酶體即稱為「免疫蛋白酶體」。因此，真核細胞可具有不同比率的兩種形式蛋白酶體。免疫蛋白酶體在抗原肽貯庫(repertoire)之生成及MHC第I型限制性CD8+ T細胞反應的成形中扮演重要角色(參見Basler et al. Immunoproteasomes down-regulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus. J Immunol173:3925-3934 (2004); Moebius, J., M. et al. 2010. Immunoproteasomes are essential for survival and expansion of T cells in virus-infected mice. Eur J Immunol40:3439-3449)。

免疫蛋白酶體功能不只限於MHC第I型呈現，而且還涉及多種病理病症，包括血液惡性疾病(hematological malignancies)、發炎性疾病、及自體免疫疾病。商業上可得到的蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)及卡非佐米(Carfilzomib)(已經在多發性骨髓瘤和其他疾病中經過驗證)似乎會不加鑑別地同時靶向組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體。此缺乏專一性可部分地解釋這些藥劑的一些副作用。然而，可能可以藉由選擇性地靶向免疫蛋白酶體來保持這些免疫蛋白酶體之療效(諸如抗淋巴瘤及抗骨髓瘤功效)不變，並且同時提高治療指數。因此，選擇性地抑制免疫蛋白酶體之抑制劑受到了關注。

LMP7/β5i是免疫蛋白酶體之基本次單元。其會調控發炎性細胞介素生產及免疫細胞功能，超出其在MHC第I型限制性表位之生成中所發揮的作用。小分子LMP7抑制劑PR-957已經顯示出會強力阻斷人類和小鼠兩者之Th1/17分化(參見Muchamuel, T., et al. 2009.A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787; Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J. Immunol. 189:4182-4293)，以及B細胞效應子(B cell effector)功能和促發炎細胞介素之產生(IL-6, TNF-α, IL-23)(參見Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641)。此外，利用PR-957的LMP7抑制已經顯示在數個臨床前自體免疫疾病模型中產生療效。例如，PR-957顯示在鼠膠原蛋白誘發之關節炎中會顯著抑制疾病活性，包括顯著減少發炎及骨侵蝕(參見Muchamuel, T., et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787)。PR-957在MRL/lpr狼瘡模型中亦會減少漿細胞數目及抗dsDNA IgG水平，並且防止疾病進展。(參見Ichikawa, H. T., et al. 2012. Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type I interferon and autoantibody-secreting cells. Arthritis Rheum 64:493-503)。此外，PR-957在鼠DSS誘導之結腸炎模型中會減低發炎及組織破壞(參見Basler, M., et al. 2010.Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641)。另外，PR-957已顯示在自體抗體驅動之橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)模型中具有效力(參見Nagayama, Y., et al. 2012. Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto's thyroiditis, but not for Graves' hyperthyroidism, in mice. Clin Exp Immunol. 168:268-273)。此外，LMP7剔除小鼠在IBD模型中受到保護免於疾病(參見Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol. 185:634-641; Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J Immunol. 189:4182-4293; Schmidt, N., et al. 2010. Targeting the proteasome: partial inhibition of the proteasome by bortezomib or deletion of the immunosubunit LMP7 attenuates experimental colitis. Gut 59:896-906)。此外，利用選擇性抑制劑PR-924之LMP7抑制已經顯示會抑制多發性骨髓瘤細胞系及原發性患者腫瘤細胞之生長，包括對習知及新穎先前療法具有抗性者(參見Singh, A. V., et al. 2011. PR-924, a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP-7, Blocks Multiple Myeloma Cell Growth both in Vitro and in Vivo. Br J Haematol. 2011 January; 152(2): 155-163)。

除了其對抗原處理之貢獻外，額外免疫蛋白酶體次單元LMP2/β1i還顯示會調控抗病毒和先天免疫反應(參見Hensley, S.E., et al. 2010. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses. J. Immunol 184:4115-4122)。小分子抑制劑ISPI-001(其優先靶向LMP2/β1i)會抑制分離自骨髓瘤患者之周邊血液單核細胞(PBMC)的體外增生(參見Kuhn, D.J., et al. 2009. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific immunoproteasome inhibitors. Blood 113:4667-4676)。另外的小分子抑制劑UK-101(其選擇性地靶向LMP2/ β1i)在體外會誘導前列腺PC-3細胞系之細胞凋亡並且在體內會顯著抑制腫瘤生長(Wehenkel, M., et al. 2012. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induced apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumor growth in nude mice. Br J Cancer 107:53-62)。

WO 2016/050358 A1揭示為硼酸(boronic acid)衍生物之LMP7抑制劑，其等可用於治療自體免疫病症或血液惡性疾病。

WO 2015/195950 A1揭示LMP7之抑制劑及使用這些抑制劑來治療各式不同疾病之方法。

本文中所揭示之一些實施例關於一種式(I)化合物： (I) 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： W可係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、-N(R’)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：； A¹ 可係氫、羥基、可選地經取代烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、或-S(=O)₂ -烷基，其中該-S(=O)₂ -烷基之該烷基係可選地經取代； R’可係H或可選地經取代烷基；各R¹ 可係H或可選地經取代烷基； P可係-烷基-、-烷基-O-烷基-、-烷基-N(R)-、-烷基-芳基-N(R)-、-烷基-N(R)-芳基-N(R)-、-烷基-O-芳基-N(R)-、-烷基-芳基-烷基-N(R)-、-烷基-雜芳基-N(R)-、-烷基-環烷基-N(R)-、-烷基-O-環烷基-N(R)-、-烷基-N(R)-環烷基-N(R)-、-烷基-O-烷基-N(R)-、-烷基-N(R)-烷基-N(R)-、、或，其中烷基、芳基、雜芳基、及環烷基之各示例係可選地經取代； Z及Z¹ 可獨立地係共價鍵、-烷基-、-烷基-O-、-烷基-N(R)-、或-烷基-O-烷基-，其中烷基之各示例係可選地經取代；具有所示環氮原子之環A可係可選地經取代飽和單環或多環4至10員雜環基；具有所示環氮原子及環Y¹ 原子之環J可係可選地經取代飽和4至10員雜環基； Y¹ 可係C或N； Z² 可係共價鍵或N(R)；各R可獨立地係氫或可選地經取代烷基； Q可係–C(=O)-或–S(=O)₂ -；各R^8a 可獨立地係氫、鹵素、或氰基；各R^8b 可獨立地係氫或可選地經取代烷基；或各R^8a 及R^8b 可獨立地一起形成鍵；且各R^8c 可獨立地係氫、可選地經取代烷基、可選地經取代環烷基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基； R^b1 可係可選地經取代烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代環烷基、可選地經取代環烯基、或可選地經取代雜環基； R^b2 及R^b3 可獨立地係氫或可選地經取代C_1-6 烷基；或 R^b2 及R^b3 與其等所顯示連接之硼原子一起形成環狀硼酸酯，其具有2至20個碳，且可選地含有一或二個選自N、O、及S之額外環雜原子；且 m及n可獨立地係0或1；前提是當W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：其中m及n各係0時，則P非係–烷基-N(R)-、-烷基-(C₃ -C₆ )環烷基-N(R)-、烷基-O-烷基-N(R)-、或，其中烷基、及環烷基之各示例係可選地經取代，具有如所示環氮原子係僅具有示為該環雜原子之一個氮的可選地經取代飽和單環五至七員雜環基，且其中Z係在相鄰於該環氮原子之碳原子處連接至環A；且前提是當W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：其中m及n各係0，且P係，其中環J中之Y¹ 係氮，則Z² 係共價鍵。

本文中所述之一些實施例亦提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物(或本文中所述之任何其實施例)、及/或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文中所述之一些實施例亦提供一種治療可藉由抑制患者中之LMP2及/或LMP7來治療之疾病(諸如自體免疫疾病、發炎性疾病、及/或血液病症)之方法，該方法包含向該有需要之患者投予治療有效量之式(I)化合物(或本文中所述之任何其實施例)、及/或其醫藥上可接受之鹽。

以引用方式併入任何優先權申請案中

任何及所有聲明主張國際或國內優先權的申請案，例如在隨本申請案提交的申請書資料表或請求書中聲明者，特此根據37 CFR 1.57及法則4.18及20.6以引用方式併入本文中，包括2017年11月16日提出的美國臨時專利申請案第62/587,376號。定義：

除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中所使用之下列用語係出於本申請案之目的而定義，並且具有下列含義。本申請案中所使用之所有未定義技術及科學用語皆具有如本揭露所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解之含義。

如本文中所使用，「一(a, an)」實體係指一或多個該實體；例如一化合物係指一或多個化合物或至少一個化合物，除非另有說明。因此，用語「一」、「一或多(one or more)」、及「至少一」在本文中可互換使用。

用語「約(about)」在本文中係用來意指大約、概略、粗略、或約略。當用語「約」係與數值範圍結合使用時，其藉由將邊界延伸高過或低過所陳述之數值來修飾該範圍。大致上，用語「約」在本文中係用來將數值修飾為以5%之差異高於或低於所述值。

「患者(patient)」包括人類及動物兩者。「患者」及「對象(subject)」在本文中可互換使用。

「哺乳動物(mammal)」意指人類及其他哺乳類動物。

式(I)中之「P」係由左讀至右，其中「P」之右側係附接至「Q」。

式(I)中之「Z」及「Z¹ 」係由左讀至右，其中「Z」之右側係附接至「環A」且其中「Z¹ 」之右側係附接至「環J」。

「烷基(alkyl)」意指脂族烴基，其可係直鏈或支鏈的，並且在鏈中包含1至20個碳原子。較佳的是，烷基在鏈中含有1至12個碳原子。更佳的是，烷基在鏈中含有1至6個碳原子。支鏈意指一或多個低級烷基(諸如甲基、乙基、或丙基)係附接至直鏈烷基鏈。「低級烷基(lower alkyl)」意指鏈中有1至6個碳原子之基團，其中鏈可係直鏈或支鏈的。「可選地經取代烷基(optionally substituted alkyl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個、二個、或三個)取代基所取代之烷基，該一或多個取代基可係相同或不同的，各取代基係獨立地選自鹵基、芳基、可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環原子取代基所取代之芳基、可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環原子取代基所取代之雜環基、可選地經取代一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環原子取代基所取代之雜環烯基、可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環原子取代基所取代之雜芳基、可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環原子取代基所取代之環烷基、可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環原子取代基所取代之環烯基、氰基、羥基、烷氧基、芳基氧基、-O-烷基-O-烷基、雜芳基氧基、環烷氧基、醯基、羧基、-SH、烷基硫基、胺基、肟(例如，=N-OH)、-NH(烷基)、-NH(烷基-O-烷基)、-NH(可選地經取代芳基)、-N(烷基)(可選地經取代芳基)、-NH(可選地經取代雜芳基)、-NH(可選地經取代雜環基)、-N(烷基)(可選地經取代雜芳基)、-N(烷基)(可選地經取代雜環基)、-NH(可選地經取代環烷基)、-N(烷基)(可選地經取代環烷基)、-N(可選地經取代環烷基)(可選地經取代雜環基)、-N(烷基)₂ 、-NH-C(=O)-烷基、-N(烷基)-C(=O)-烷基、-NH-C(=O)-芳基、-N(烷基)-C(=O)-芳基、-NH-C(=O)-環烷基、-N(烷基)-C(=O)-環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-SF₅ 、及–C(O)O-烷基。合適烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基。

「烯基(alkenyl)」意指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，其可係直鏈或支鏈的，並且在鏈中包含2至15個碳原子。較佳的是，烯基在鏈中具有2至12個碳原子；且更佳的是在鏈中具有2至6個碳原子。支鏈意指一或多個低級烷基(諸如甲基、乙基、或丙基)係附接至直鏈烯基鏈。「低級烯基(lower alkenyl)」意指鏈中有2至6個碳原子，其中鏈可係直鏈或支鏈的。「可選地經取代烯基(optionally substituted alkenyl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個、二個、或三個)取代基所取代之烯基，該一或多個取代基可係相同或不同的，各取代基係獨立地選自鹵基、可選地經取代芳基、可選地經取代環烷基、氰基、烷氧基、及-S(烷基)。合適烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基、及癸烯基。

「炔基(alkynyl)」意指含有至少一個碳-碳三鍵之脂族烴基，其可係直鏈或支鏈的，並且在鏈中包含2至15個碳原子。較佳的是，炔基在鏈中具有2至12個碳原子；且更佳的是在鏈中具有2至4個碳原子。支鏈意指一或多個低級烷基(諸如甲基、乙基、或丙基)係附接至直鏈炔基鏈。「低級炔基(lower alkynyl)」意指鏈中有2至6個碳原子，其中鏈可係直鏈或支鏈的。「可選地經取代炔基(optionally substituted alkynyl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個或二個)取代基所取代之炔基，該一或多個取代基可係相同或不同的，各取代基係獨立地選自芳基及環烷基。合適炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、及3-甲基丁炔基。

「芳基(aryl)」意指芳族單環或多環(例如，雙環、三環)環系統，其包含6至14個碳原子，較佳的是6至10個碳原子。「可選地經取代芳基(optionally substituted aryl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)「環系統取代基」所取代之芳基，該一或多個環系統取代基可係相同或不同的，並且如本文中所定義。合適芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。

「雜芳基(heteroaryl)」意指芳族單環或多環(例如，雙環、三環)環系統，其包含5至14個環原子，較佳的是5至10個環原子，其中一或多個環原子係碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧、或硫。較佳的是，雜芳基含有5至6個環原子。「可選地經取代雜芳基(optionally substituted heteroaryl)」意指可係可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)「環系統取代基」所取代之雜芳基，該一或多個環系統取代基可係相同或不同的，並且如本文中所定義。雜芳基根名稱前面的前綴字吖(aza)、(oxa)、或噻(thia)分別意指至少一個氮、氧、或硫原子係作為環原子存在。雜芳基之氮原子可選地可氧化成對應的N-氧化物。「雜芳基」亦可包括稠合至如上所定義之芳基的如上所定義之雜芳基。合適之非限制性實例雜芳基包括吡啶基、吡基(pyrazinyl)、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-經取代吡啶酮)、異唑基(isoxazolyl)、異噻唑基、唑基(oxazolyl)、噻唑基、吡唑基、呋呫基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡基(pyrazinyl)、嗒基(pyridazinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、呔基(phthalazinyl)、吲哚酮基(oxindolyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(咪唑并[1,2-a]pyridinyl)、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮吲哚基、1,2,4-三基(1,2,4-triazinyl)、苯并噻唑基、及類似者。「雜芳基」也包括側氧基(=O)亦為環之一部分的如上所述雜芳基環，前提是該環係芳族的。例如，係雜芳基。

「芳烷基(aralkyl)」或「芳基烷基(arylalkyl)」意指芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基係如前所述。較佳的是芳烷基包含低級烷基。合適芳烷基之非限制性實例包括苄基、2-苯乙基、及萘甲基。對母體體部分的鍵結係透過烷基。

「環烷基(cycloalkyl)」意指非芳族單環或多環(例如，雙環、三環)環系統，其包含3至10個碳原子，較佳的是5至10個碳原子。較佳的是，環烷基環含有5至7個環原子。「可選地經取代環烷基(optionally substituted cycloalkyl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)「環系統取代基」所取代之環烷基，該一或多個環系統取代基可係相同或不同的，並且如本文中所定義。合適單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基、及類似者。合適多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降莰基、金剛烷基、及類似者。

「環烯基(cycloalkenyl)」意指非芳族單環或多環(例如，雙環、三環)環系統，其包含3至10個碳原子，較佳的是5至10個碳原子，其含有至少一個碳-碳雙鍵。較佳的是，環烯基環含有5至7個環原子。「可選地經取代環烯基(optionally substituted cycloalkenyl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)「環系統取代基」所取代之環烯基，該一或多個環系統取代基可係相同或不同的，並且如本文中所定義。合適單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基、及類似者。合適多環環烯基之非限制性實例係降莰烯基(norbornylenyl)。

「鹵素(halogen)」或「鹵(halo)」意指氟、氯、溴、或碘。較佳的是氟、氯、及溴。

「鹵烷基(haloalkyl)」意指如上所定義之烷基，其係經一或多個鹵素原子、較佳的是一至五個鹵素原子、較佳的是氟或氯所取代，包括經不同之鹵素所取代者，例如-CH₂ Cl、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CClF₂ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CF₃ 、-CF(CH₃ )₂ 、及類似者。當烷基僅被氟取代時，其可在本申請案中被稱為氟烷基。

「羥烷基」意指HO-烷基-基團，其中烷基係如前所述。較佳的是，羥烷基含有低級烷基。合適羥烷基之非限制性實例包括羥甲基及2-羥乙基。

「醯基(acyl)」意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各式基團係如前所述。對母體部分的鍵結係透過羰基。較佳的是醯基含有低級烷基。合適醯基之非限制性實例包括甲醯基、乙醯基、及丙醯基。

「芳醯基(aroyl)」意指芳基-C(O)-基團，其中芳基係如前所述。對母體部分的鍵結係透過羰基。合適基團之非限制性實例包括苯甲醯基及1-萘甲醯基。

「烷氧基(alkoxy)」意指烷基-O-基團，其中烷基係如前所述。合適烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、及正丁氧基。對母體部分的鍵結係透過醚氧。

「芳基氧基(aryloxy)」意指芳基-O-基團，其中芳基係如前所述。合適芳基氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。對母體部分的鍵結係透過醚氧。

「環烷氧基(cycloalkyloxy)」意指環烷基-O-基團，其中環烷基係如前所述。合適環烷氧基之非限制性實例包括環戊基氧基及環己基氧基。對母體部分的鍵結係透過醚氧。

「雜芳基氧基(heteroaryloxy)」意指雜芳基-O-基團，其中雜芳基係如前所述。合適雜芳基氧基之非限制性實例包括吡啶基氧基及硫苯基氧基。對母體部分的鍵結係透過醚氧。

「雜環基氧基(heterocyclyloxy)」意指雜環基-O-基團，其中雜環基係如本文中所述。合適雜環基氧基之非限制性實例包括哌基氧基及嗎啉基氧基。對母體部分的鍵結係透過醚氧。

「芳烷氧基(aralkyloxy)」意指芳烷基-O-基團，其中芳烷基係如本文中所述。合適芳烷氧基之非限制性實例苄基氧基及1-或2-萘甲氧基。對母體部分的鍵結係透過醚氧。

「烷基硫基(alkylthio)」意指烷基-S-基團，其中烷基係如本文中所述。合適烷基硫基之非限制性實例包括甲基硫基及乙基硫基。對母體部分的鍵結係透過硫。

「芳基硫基(arylthio)」意指芳基-S-基團，其中芳基係如本文中所述。合適芳基硫基之非限制性實例包括苯基硫基及萘基硫基。對母體部分的鍵結係透過硫。

「芳烷基硫基(aralkylthio)」意指芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如本文中所述。合適芳烷基硫基之非限制性實例係苄基硫基。對母體部分的鍵結係透過硫。

「烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)」意指烷基-O-CO-基團，其中烷基係如本文中所述。合適烷氧基羰基之非限制性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。對母體部分的鍵結係透過羰基。

「芳基氧基羰基(aryloxycarbonyl)」意指芳基-O-C(O)-基團，其中芳基係如本文中所述。合適芳基氧基羰基之非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。對母體部分的鍵結係透過羰基。

「芳烷氧基羰基(aralkoxycarbonyl)」意指芳烷基-O-C(O)-基團，其中芳烷基係如本文中所述。合適芳烷氧基羰基之非限制性實例係苄基氧基羰基。對母體部分的鍵結係透過羰基。

「烷基磺醯基(alkylsulfonyl)」意指烷基-S(O₂ )-基團，其中烷基係如本文中所述。較佳的基團是烷基係低級烷基者。對母體部分的鍵結係透過磺醯基。

「芳基磺醯基(arylsulfonyl)」意指芳基-S(O₂ )-基團，其中芳基係如本文中所述。對母體部分的鍵結係透過磺醯基。

「環狀硼酸酯(cyclic boronic ester)」意指包括硼酸酯作為環之一部分的單環或多環環系統。當多於一個環存在時，該等環可係稠合的(兩個環共用兩個相鄰原子)或橋聯的(兩個環共用三或更多個原子)。環狀硼酸酯可在環中包括額外雜原子，諸如N、O、及/或S。環狀硼酸酯可係單環的或雙環的。

「環系統取代基(ring system substituent)」意指附接至芳族或非芳族環系統之取代基(例如、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基)，其例如取代了環系統上之可用氫。環系統取代基可係相同的或不同的，各係獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、鹵烷基、硝基、氰基羧基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、-SH、-SF₅ 、-OSF₅ (針對芳基)、-O-烷基-O-烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH₂ 、-C(=NH)-NH₂ 、-C(=NH)-NH(烷基)、肟(例如，=N-OH)、-NY₁ Y₂ 、-烷基-NY₁ Y₂ 、-C(O)NY₁ Y₂ 、-SO₂ NY₁ Y₂ 、及-SO₂ NY₁ Y₂ ，其中Y₁ 及Y₂ 可係相同的或不同的並且獨立地選自氫、烷基、-烷基-O-烷基、芳基、環烷基、雜環基、及芳烷基。「環系統取代基」亦可意指環系統中同時置換兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(各碳上一個H，並形成稠合環)或置換單一個碳原子上之兩個可用氫(即螺環)的單一部分。前者之實例(即，置換相鄰碳原子上之兩個氫的部分)係亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、-C(CH₃ )₂ -、及類似者，其等例如形成例如下列之部分：、、及。

後者之實例(即，置換單一個碳原子上之兩個氫的部分(即螺環))係。

當以橋聯方式連接時，環系統中一或多個原子之鍵聯係經由非相鄰原子。以橋聯方式連接之兩個環的實例係：。

「雜環基(heterocyclyl)」意指非芳族飽和單環或多環(例如，雙環、三環)環系統，其包含3至10個環原子，較佳的是4至7個環原子，或5至10個環原子，其中該環系統中之一或多個環原子係碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧、或硫。該環系統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。當雜環基係多環環系統時，環可用稠合、橋聯、或螺合方式來連接。較佳的是，雜環基含有4至6個環原子。雜環基根名稱前面的前綴字吖、、或噻分別意指至少一個氮、氧、或硫原子係作為環原子存在。雜環基環中之任何-NH可受保護地存在，諸，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團、及類似者；並且屬於該雜環基之一部分。「可選地經取代雜環基(optionally substituted heterocyclyl)」意指可係可選地經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)「環系統取代基」所取代之雜環基，該一或多個環系統取代基可係相同的或不同的，並且如本文中所定義。雜環基之氮或硫原子可選地可氧化成對應之N-氧化物、S-氧化物、或S,S-二氧化物。合適單環雜環基之非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫噻唑、1,4-二烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、內醯胺、内酯、及類似者。「雜環基」亦包括如上所述雜環基環，其中=O置換相同環碳原子上之兩個可用氫。

「雜環烯基(heterocyclenyl)」意指非芳族單環或多環(例如，雙環、三環)環系統，其包含3至10個環原子，較佳的是5至10個環原子，其中該環系統之一或多個該等原子係碳以外之元素，例如單獨或組合之氮、氧、或硫，並且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。該環系統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。當雜環烯基係多環環系統時，環可用稠合、橋聯、或螺合方式來連接。較佳的是，雜環烯基環含有5至6個環原子。雜環烯基根名稱前面的前綴字吖、、或噻分別意指至少一個氮、氧、或硫原子係作為環原子存在。「可選地經取代雜環烯基(optionally substituted heterocyclenyl)」意指可選地可經一或多個(例如，一個、二個、三個、或四個)環系統取代基所取代的雜環烯基，其中「環系統取代基」係如上所定義。雜環烯基之氮或硫原子可選地可氧化成對應之N-氧化物、S-氧化物、或S,S-二氧化物。合適雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、2-咪唑啶基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫唑基、二氫二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7-雙環[2.2.1]庚烯基、二氫硫苯基、二氫硫哌喃基、及類似者。「雜環烯基」亦包括如上所述雜環烯基環，其中=O置換相同環碳原子上之兩個可用氫。

應留意的是，在本文中所述之含雜原子環系統中，相鄰於N、O、或S之碳原子上沒有羥基，以及相鄰於另一個雜原子之碳上亦沒有N或S基團。因此，例如在環中：沒有-OH直接附接至標示為2及5之碳。

亦應留意的是，互變異構形式諸如例如以下部分：及皆視為是等效的，除非另有規定。

如本文中所使用，結構表示雙鍵上之基團的組態可係E(反式)或Z(順式)。因此，例如具有與以下相同之含義：。

用語「經取代(substituted)」意指所指示原子上之一或多個氫係經所指示基團中之選出者所置換，前提是不超過所指示原子在現有環境下之正常原子價，並且取代結果會導致穩定化合物。取代基及/或變數之組合只有在此等組合會導致穩定化合物時才是可允許的。所謂「穩定化合物(stable compound)」或「穩定結構(stable structure)」係意指化合物足夠穩健而能承受自反應混合物中單離出來至有用純度，並且配製成有效力之治療劑。

用語「可選地經取代(optionally substituted)」意指用指定基團(groups, radicals)或部分(moieties)來進行之可選的取代(即，未經取代或經取代)。當未明確提供可選的取代基清單時，則使用各式用語(諸如「烷基」、「環烷基」、「雜環基」、「芳基」、及「雜芳基」)之定義中所提供的可選取代基。

除非另有指明，參照實施例編號時係指該實施例之所有次部分。因為，例如參照「實施例12」時係指實施例12，以及實施例12A至12D。然而，此解釋不適用於實施例內之次部分。因此，例如在實施例4C中參照「實施例4」時，僅指「實施例4」而未指「實施例4、4A、及4B」，除非另有指明。

如本文中所使用，用語「組成物(omposition)」意欲涵蓋以指定量包含指定成分之產物，以及直接或間接因以指定量組合指定成分所產生之任何產物。

「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係意指描述本文中所述化合物或組成物之量對於抑制所述疾病係有效的，並因而產生所欲治療、緩解、抑制、及/或預防效果。實施例

本申請案之實施例的實例包括下列：實施例1

一種式(I)之化合物： (I) 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、-N(R’)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：； A¹ 係氫、羥基、可選地經取代烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、或-S(=O)₂ -烷基，其中該-S(=O)₂ -烷基之該烷基係可選地經取代； R’係H或可選地經取代烷基；各R¹ 係H或可選地經取代烷基； P係-烷基-、-烷基-O-烷基-、-烷基-N(R)-、-烷基-芳基-N(R)-、-烷基-N(R)-芳基-N(R)-、-烷基-O-芳基-N(R)-、-烷基-芳基-烷基-N(R)-、-烷基-雜芳基-N(R)-、-烷基-環烷基-N(R)-、-烷基-O-環烷基-N(R)-、-烷基-N(R)-環烷基-N(R)-、-烷基-O-烷基-N(R)-、-烷基-N(R)-烷基-N(R)-、、或，其中烷基、芳基、雜芳基、及環烷基之各示例係可選地經取代； Z及Z¹ 獨立地係共價鍵、-烷基-、-烷基-O-、-烷基-N(R)-、或-烷基-O-烷基-，其中烷基之各示例係可選地經取代；具有所示環氮原子之環A係可選地經取代飽和單環或多環4至10員雜環基；具有所示環氮原子及環Y¹ 原子之環J係可選地經取代飽和4至10員雜環基； Y¹ 係C或N； Z² 係共價鍵或N(R)；各R獨立地係氫、或可選地經取代烷基； Q係-C(=O)-或–S(=O)₂ -；各R^8a 獨立地係氫、鹵素、或氰基；各R^8b 獨立地係氫或可選地經取代烷基；或各R^8a 及R^8b 獨立地一起形成鍵；且各R^8c 獨立地係氫、可選地經取代烷基、可選地經取代環烷基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基； R^b1 係可選地經取代烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代環烷基、可選地經取代環烯基、或可選地經取代雜環基； R^b2 及R^b3 獨立地係氫或可選地經取代C_1-6 烷基；或 R^b2 及R^b3 與其等所顯示連接之硼原子一起形成可選地經取代環狀硼酸酯，其具有2至20個碳，且可選地含有一或二個選自N、O、及S之額外環雜原子；且 m及n獨立地係0或1；前提是當W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：其中m及n各係0，則P非係-烷基-N(R)-、-烷基-(C₃ -C₆ )環烷基-N(R)-、烷基-O-烷基-N(R)-、或，其中烷基及環烷基之各示例係可選地經取代，具有如所示環氮原子之環A係僅具有示為該環雜原子之該一個氮的可選地經取代飽和單環五至七員雜環基，且其中Z係在相鄰於該環氮原子之碳原子處連接至環A；且前提是當W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：其中m及n各係0，且P係，其中環J中之Y¹ 係氮，則Z² 係共價鍵。實施例1A

一種式(I’)化合物： (I’) 及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、-N(R’)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：；其中： A¹ 係氫；羥基；烷基，其係可選地經1至2個選自鹵基、羥基、及-N(H)-C(=O)-烷基之取代基所取代；-S(=O)₂ -烷基；雜環基；芳基；或雜芳基；其中該雜環基、芳基、及雜芳基之各者獨立地係可選地經1至3個獨立地選自鹵基、羥基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ 、雜環基、芳基、及雜芳基之取代基所取代； R’係H或烷基；各R¹ 係H或烷基； P係-烷基-N(R)-、-烷基-芳基-N(R)-、或； Z係共價鍵、-烷基-、或-烷基-O-烷基-；具有所示環氮原子之環A係可選地經取代飽和單環或多環4至10員雜環基；各R獨立地係氫或烷基； Q係–C(=O)-或–S(=O)₂ -； R^8a 係氫或氰基； R^8b 係氫或烷基；或 R^8a 及R^8b 一起形成鍵；且 R^8c 係氫或烷基，該烷基係可選地經1至2個選自環烷基及雜環基之取代基所取代，其中該雜環基係可選地經1至2個選自鹵基、烷基、及雜環基之取代基所取代； R^b1 係烷基，其係可選地經1至2個選自芳基及雜芳基之取代基所取代，其中該芳基及雜芳基之各者係可選地經1至3個選自烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-NH(烷基)、及-N(烷基)₂ 之取代基所取代； R^b2 及R^b3 獨立地係氫或C_1-6 烷基；或 R^b2 及R^b3 與其等所顯示連接之硼原子一起形成可選地經取代環狀硼酸酯，其具有2至20個碳，且可選地含有一或二個選自N、O、及S之額外環雜原子；且 m及n獨立地係0或1；前提是當W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )、或下式之基團：其中m及n各係0時，則P非係-烷基-N(R)-或，其中具有如所示環氮原子之環A係僅具有示為該環雜原子之該一個氮的可選地經取代飽和單環五至七員雜環基，且其中Z係在相鄰於該環氮原子之碳原子處連接至環A。

在實施例1A之一些實施例中，R^8c 係烷基，其係可選地經雜環基所取代，其中該雜環基之相同碳原子上的兩個取代基與其等所附接之碳原子一起形成環烷基，並且其中包括該環烷基之該雜環基係可選地經1至2個選自鹵基、烷基、及雜環基之取代基所取代。實施例2

實施例1之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： P之該-烷基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 N(R)-； P之該-烷基-芳基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 -苯基-N(R)-； P之該-烷基-N(R)-芳基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 -N(R)-苯基-N(R)-； P之該-烷基-O-芳基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 -O-苯基-N(R)-； P之該-烷基-芳基-烷基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 -苯基-(CH₂ )_1-4 N(R)-； P之該-烷基-雜芳基-N(R)-P係-(CH₂ )_1-4 -雜芳基-N(R)-； P之該-烷基-O-烷基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 -O-(CH₂ )_1-4 N(R)-； P之中之Z的該-烷基-係-(CH₂ )_1-4 -； P之中之Z的該-烷基-O-係-(CH₂ )_1-4 -O-； P之中之Z的該-烷基-N(R)-係-(CH₂ )_1-4 -N(R)-，其中R係H、未經取代烷基、或經烷氧基取代之烷基； P之中之Z的該-烷基-O-烷基-係-(CH₂ )_1-4 -O-(CH₂ )_1-4 -；該(在P之該中)係單環或多環雜環基； P之該中的該Z¹ 係-(CH₂ )_1-4 -；且 P之該中的該環J係雜環基；其中各苯基及各雜環基獨立地係可選地經1至3個獨立選自鹵基、羥基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ 、雜環基、芳基、及雜芳基之取代基所取代。實施例2A

實施例2之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之-(CH₂ )_1-4 -雜芳基-N(R)-的該-雜芳基係吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、或噻唑基。實施例2B

實施例2之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之中之環J的該雜環基係單環的環。實施例2C

實施例2之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之中之環J的該雜環基係雙環的環。實施例2D

實施例2之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之中之環J的該雜環基係吡咯啶基、四氫吖唉基、或哌啶基。實施例2E

實施例2之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之中之環A的該雜環基係單環的環。實施例2F

實施例2之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之中之環A的該雜環基係雙環的環。實施例3

實施例1至2中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中： P之該-烷基-N(R)-係； P之該-烷基-芳基-N(R)-係 P之該-烷基-N(R)-芳基-N(R)-係； P之該-烷基-O-芳基-N(R)-係； P之該-烷基-芳基-烷基-N(R)-係； P之該-烷基-雜芳基-N(R)-係 P之該-烷基-O-烷基-N(R)-係； P之該係；且 P之該係 實施例4

實施例1至3中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 之該環烷基、雜芳基、及雜環基之各者的該等可選取代基係1至3個獨立地選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-SH、-C(=O)-烷基、-C(=O)-O-烷基、-O-烷基-O-烷基、-NH(烷基)、-NH(可選地經取代環烷基)、-NH(烷基-O-烷基)、-N(烷基)₂ 、-NH(可選地經取代雜環基)、-N(烷基)(可選地經取代雜環基)、-N(可選地經取代環烷基)(可選地經取代雜環基)、可選地經取代環烷基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基、及可選地經取代雜芳基，並且其中該烷基之該等可選取代基係1至3個獨立地選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷氧基、氰基、-NH₂ 、-SH、-C(=O)-烷基、-C(=O)-O-烷基、-O-烷基-O-烷基、-NH(烷基)、-NH(可選地經取代環烷基)、-NH(烷基-O-烷基)、-N(烷基)₂ 、-NH(可選地經取代雜環基)、-N(烷基)(可選地經取代雜環基)、-N(可選地經取代環烷基)(可選地經取代雜環基)、可選地經取代環烷基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基、及可選地經取代雜芳基。實施例4A

實施例4之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 係烷基，該烷基係可選地經1至3個選自下列之取代基所取代：-N(烷基)₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)(可選地經取代雜環基)、-N(可選地經取代環烷基)(可選地經取代雜環基)、-NH(可選地經取代雜環基)、烷氧基、羥基、-NH(烷基-O-烷基)、可選地經取代雜環基、可選地經取代雜芳基、-O-烷基-O-烷基、-NH(可選地經取代環烷基)、-NH₂ 、及可選地經取代環烷基；其中該可選地經取代環烷基、可選地經取代雜環基、及可選地經取代雜芳基之各者的該等可選取代基係1至3個獨立選自下列之取代基：烷基、-鹵烷基、鹵基、烷氧基烷基、-羥基、-C(=O)-烷基、-C(=O)-O-烷基、-NH(烷基)、及雜環基。實施例4B

實施例1至3中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 之該烷基的該等可選取代基係1至3個獨立地選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷氧基、氰基、-NH₂ 、-SH、-C(=O)-烷基、-C(=O)-O-烷基、-O-烷基-O-烷基、-NH(烷基)、-NH(可選地經取代環烷基)、-NH(烷基-O-烷基)、-N(烷基)₂ 、-NH(可選地經取代雜環基)、-N(烷基)(可選地經取代雜環基)、-N(可選地經取代環烷基)(可選地經取代雜環基)、可選地經取代環烷基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基、及可選地經取代雜芳基。實施例4C

實施例1至3中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 之該環烷基、雜芳基、及雜環基之各者的可選取代基係1至3個獨立地選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-SH、-C(=O)-烷基、-C(=O)-O-烷基、-O-烷基-O-烷基、-NH(烷基)、-NH(可選地經取代環烷基)、-NH(烷基-O-烷基)、-N(烷基)₂ 、-NH(可選地經取代雜環基)、-N(烷基)(可選地經取代雜環基)、-N(可選地經取代環烷基)(可選地經取代雜環基)、可選地經取代環烷基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基、及可選地經取代雜芳基。實施例4D

實施例4之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 係選自下列之未經取代或經取代烷基：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。實施例4E

實施例4之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 係雜環基，其係可選地經1至3個選自下列之取代基所取代：烷基、-烷氧基烷基、-C(=O)-烷基、-C(=O)-O-烷基、及雜環基。實施例4F

實施例4E之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 係選自下列之可選地經取代雜環基：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。實施例4F

實施例4之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8b 係選自下列之可選地經取代環烷基：、、、、、及。實施例4G

實施例4之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8b 係氫。實施例4H

實施例4之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 係氫。實施例5

實施例1至4中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中W係下式之基團：。實施例6

實施例1至4中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中W係-O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )或-N(R)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )。實施例6A

實施例6之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中W係-N(R)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )。實施例6B

實施例6之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中W係–O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )。實施例6C

實施例6之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P係，其中Z係共價鍵或-烷基-，其中該-烷基-係-(CH₂ )_1-4 -。實施例6D

實施例6C之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P係，其中Z係共價鍵。實施例6E

實施例6C之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P係，其中Z係-CH₂ -。實施例6F

實施例6C之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該係、、、、、、、、、、或。實施例6G

實施例6A之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該係、、、或。實施例6H

實施例6B之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該係、、、、、、、、或。實施例7

實施例5之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中m及n各係1。實施例8

實施例5之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中m係0且n係1。實施例9

實施例5之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中m及n各係0。實施例10

實施例7之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 係可選地經取代烷基、可選地經取代芳基、或可選地經取代雜芳基。實施例10A

實施例10之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之烷基的該等可選取代基係1至2個選自下列之取代基：–N(H)-C(=O)-烷基、羥基、及鹵基。實施例10B

實施例10之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之該芳基的該等可選取代基1至3個選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ ，環基、芳基、及雜芳基。實施例10C

實施例10之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之該雜芳基的該等可選取代基係1至3個選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ 、雜環基、芳基、及雜芳基。實施例10D

實施例10A之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之該可選地經取代烷基係CH₃ 、-CH(CH(OH)CH₃ )-NH-C(=O)CH(CH₃ )₂ 、或CH(CH₃ )-NH-C(=O)-CH(CH₃ )₂ 。實施例10E

實施例10B之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之該可選地經取代芳基係2,5-二氯苯基。實施例10F

實施例10C之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之該可選地經取代雜芳基係2-吡基、4-甲基-3-吡啶基、、或。實施例11

實施例7或10之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P係-烷基-N(R)-、-烷基-芳基-N(R)-、、或。實施例11A

實施例11之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之該-烷基-N(R)-係-(CH₂ )₄ -N(H)-；P之該-烷基-芳基-N(R)-係-CH₂ -苯基-N(CH₃ )-；且P之該係–CH₂ -O-CH₂ -吡咯啶基-。實施例11B

實施例11A之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該-CH₂ -苯基-N(CH₃ )-係；且該-CH₂ -O-CH₂ -吡咯啶基-係。實施例12

實施例1至11中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^b1 係可選地經取代烷基，其中該等可選取代基係1至2個選自下列之取代基：-O-芳基、-O-雜芳基、-N(R)-芳基、-N(R)-雜芳基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基、或雜芳基；其中該芳基、雜芳基、雜環基、及雜環烯基之各示例係可選地經1至3個個獨立地選自下列之取代基所取代：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ 、及雜環基。實施例12A

實施例12之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該R^b1 係式-(CH₂ )_1-2 -R”之未經取代烷基或經取代烷基，其中R”係-O-芳基、-O-雜芳基、-N(R)-芳基、-N(R)-雜芳基、環烯基、芳基、雜環基、雜環烯基、或雜芳基；其中該芳基、雜芳基、雜環基、及雜環烯基之各示例係可選地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ 、及雜環基。實施例12B

實施例12之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^b1 係可選地經取代烷基，其中該等可選取代基係1至2個選自下列之取代基：芳基、-O-芳基、雜環基、-N(烷基)-芳基、或雜芳基，其中該芳基、雜環基、及雜芳基之各示例係可選地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ 、及雜環基。實施例12C

實施例12之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該R^b1 係選自-CH₂ CH(CH₃ )₂ , -CH₂ C(CH₃ )₃ 、-CH₂ -環戊烯基、-CH₂ -苯基、-CH₂ -苯基-三氟甲基、-CH₂ -苯基-甲基、-CH₂ -苯基-乙基、-CH₂ CH₂ -苯基、-CH₂ -苯基-氟、-CH₂ -硫苯基、-CH₂ -CH₂ -苯并呋喃基、-CH₂ CH₂ -苯并咪唑基、-CH₂ CH₂ -二氫吲哚基、-CH₂ -苯并呋喃基、-CH₂ -苯并咪唑基、-CH₂ -二氫吲哚基、-CH₂ -O-苯基、及-CH₂ -N(CH₃ )-苯基。實施例12D

實施例12C之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^b1 係選自-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ -環戊烯基、-CH₂ -苯基、-CH₂ -苯基-三氟甲基、-CH₂ -氟苯基、-CH₂ -苯基-甲基、-CH₂ -苯基-乙基、及–CH₂ -苯并呋喃基。實施例13

實施例1至12中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8a 係氫或氰基；R^8b 係氫或烷基；或R^8a 及R^8b 一起形成共價鍵。實施例14

實施例1至12中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8a 、R^8b 、及R^8c 各係氫；或R^8a 係鹵素，且R^8b 及R^8c 各係氫。實施例15

實施例1至14中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^b2 及R^b3 各係H；或其中R^b2 及R^b3 與其等所顯示附接之硼原子一起形成下式之環狀硼酸酯：。實施例16

實施例7及10至15中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自： ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(吡-2-羧醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(吡-2-羧醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(6-羥基甲吡啶醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(6-羥基甲吡啶醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-2-乙醯胺基-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基乙烯基磺醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(4-甲基菸鹼醯胺)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基丁-2-炔醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)-4-甲基-2,6-二側氧基六氫-[1,3,2]氮硼呃并[2,3-b][1,3,2]氮硼呃-4-正離子-8-負離子(8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-2-(2,5-dichlorobenzamido)propanamido)-2-phenylethyl)-4-methyl-2,6-dioxohexahydro-[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-ium-8-uide)； ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸；及 ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-(吡-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例17

實施例8及12至16中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 係可選地經取代烷基或-S(=O)₂ -烷基。實施例17A

實施例17之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 之烷基的該等可選取代基係1至2個選自下列之取代基：鹵基、羥基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂ 、-NH(烷基)、-N(烷基)₂ ，環基、芳基、及雜芳基。實施例17B

實施例17A之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 係-CH₂ -CF₃ 。實施例17C

實施例17之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 係-S(=O)₂ -烷基，其中該烷基係甲基。實施例18

實施例8、12至15、及17中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P係-烷基-N(R)-、-烷基-芳基-N(R)-、，其中Z係-烷基-O-烷基-且具有所至環氮原子之環A係單環五至六員雜環基、或。實施例18A

實施例18之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之該-烷基-N(R)-係-(CH₂ )₄ -N(H)-；P之該係-CH₂ -O-CH₂ -吡咯啶基；且P之該-烷基-芳基-N(R)-係-CH₂ -苯基-N(CH₃ )-。實施例18B

實施例18A之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該-CH₂ -苯基-N(CH₃ )-係；且該-CH₂ -O-CH₂ -吡咯啶基-係。實施例19

實施例1至18中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8a 係氰基；且R^8b 係氫或烷基。實施例20

實施例8、12至15、及17至19中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自： ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(甲基磺醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸； ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-(3-乙基苯基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸； (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸； (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸；及 (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例21

實施例9之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 係氫。實施例22

實施例9或21之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P係；其中Z係共價鍵或-烷基-；且具有所示環氮原子之環A係哌啶基或嗎啉基。實施例22A

實施例22之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之該係-(CH₂ )_2-3 -哌啶基-、-哌啶基-、或-嗎啉基-。實施例22B

實施例22A之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中P之該-(CH₂ )_2-3 -哌啶基-係； P之該哌啶基係；且 P之該嗎啉基係。實施例23

實施例9及21至22中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係 (R)-(1-(4-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(2-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(2-((R)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(2-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸；及 ((R)-1-(2-((S)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例24

實施例6A、6C至6D、及12至15中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自： ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)-3-甲基脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(3-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸；及 ((R)-1-(3-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例25

實施例6B至6D及12至15中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自： ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸；及 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；及 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((1R)-1-((((1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-3-側氧基四氫-3H-唑并[3,4-a]吡-7(1H)-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-3-側氧基四氫-3H-唑并[3,4-a]吡-7(1H)-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-(4--7-氮螺[2.5]辛-7-基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸； ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(2,2-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸； ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2S,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((1R)-1-((((7-(4-(6--3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4--7-氮螺[2.5]辛-7-基)戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6--3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(2,2-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；及 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例25A

實施例6B至6D及14至15中任一者之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自： (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；及 ((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例26

本文中進一步考慮到某些實施例之組合。

例如，在式(I)之某些實施例，其中W係–O-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c ) (實施例6B)；P係；Q係-C(=O)-；及R^8a 係氰基；使得式(I)化合物係式I(a)化合物式I(a) 其中R^b1 、R^b2 、R^b3 、環A(具有所示氮原子)、Z、R^8b 、及R^8c 係如針對式(I)所敘述。實施例26A

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中，R^b1 係-CH₂ -(可選地經取代苯基)或-CH₂ -(可選地經取代苯并呋喃基)；Z係共價鍵；且具有所示環氮原子之環A係四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、或氮雙環[2.2.1]庚-1基。實施例26B

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中，R^b1 係-CH₂ -(可選地經取代苯基)或-CH₂ -(可選地經取代苯并呋喃基)；Z係-CH₂ -；且具有所示環氮原子之環A係四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、或氮雙環[2.2.1]庚-1基。實施例26C

實施例26A或26B之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中R^b1 係-CH₂ -苯基、-CH₂ -氟苯基、-CH₂ -苯基-甲基、-CH₂ -苯基-乙基、或-CH₂ -苯并呋喃基。實施例26D

實施例26A或26B之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中：環A之該四氫吖唉基係；環A之該吡咯啶基係或；環A之該哌啶基係；且環A之該7-氮雙環[2.2.1]庚-基-係。實施例26E

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中，R^b2 及R^b3 各係氫。實施例26F

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中，R^8b 係H；且R^8c 係H或可選地經取代烷基。實施例26G

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中，R^8b 係H；且R^8c 係H。實施例26H

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中R^8c 之該烷基的可選取代基係。實施例26I

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(a)化合物係E-異構物。實施例26J

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(a)化合物係Z-異構物。實施例26K

實施例26之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(a)化合物係選自： ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸；及 (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；及 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例27

式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中W係-N(R)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c ) (實施例6A)；P係；且Q係–C(=O)-；使得該式(I)化合物係式I(b)化合物式I(b) 其中R^b1 、R^b2 、R^b3 、環A(具有所示氮原子)、Z、R^8a 、R^8b 、及R^8c 係如針對式(I)所敘述。實施例27A

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(b)中，R^b1 係-CH₂ -(可選地經取代苯基)或-CH₂ -(可選地經取代苯并呋喃基)，其中各示例中之該等可選取代基係1至2個選自下列之取代基：烷基、鹵烷基、氰基烷氧基、羥基、-NH₂ 、-NH(烷基)、及-N(烷基)₂ ；Z係共價鍵；且具有所示環氮原子之環A係吡咯啶基。實施例27B

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(b)中，R^b1 係-CH₂ -(可選地經取代苯基)或-CH₂ -(可選地經取代苯并呋喃基)，其中各示例中之該等可選取代基係1至2個選自下列之取代基：烷基、鹵烷基、氰基烷氧基、羥基、-NH₂ 、-NH(烷基)、及-N(烷基)₂ ；Z係-CH₂ -；且具有所示環氮原子之環A係吡咯啶基。實施例27C

實施例27A或27B之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中R^b1 係-CH₂ -苯基、-CH₂ -苯基-甲基、或-CH₂ -苯并呋喃基。實施例27D

實施例27A或27B之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(a)中，環A之該吡咯啶基係。實施例27E

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(b)中，R^8a 係H或氰基。實施例27F

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(b)中，R^b2 及R^b3 各係氫。實施例27G

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(b)中，R^8b 係H；且R^8c 係H或可選地經取代烷基。實施例27H

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(b)化合物係E-異構物。實施例27I

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(b)化合物係Z-異構物。實施例27J

實施例27之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(b)化合物係選自： ((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸；及 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例28

式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中W係下式之基團： (實施例5)；m及n各係1 (實施例7)；R¹ 係H；P係；且Q係-C(=O)-；使用該式(I)化合物係式I(c)化合物式I(c) 其中R^b1 、R^b2 、R^b3 ，A(具有所示氮原子)、Z、A¹ 、R^8a 、R^8b 、及R^8c 係如針對式(I)之所敘述。實施例28A

實施例28之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(c)中，R^b1 係-CH₂ -苯基；R^b1 、R^b2 、及R^b3 各係H；Z係-烷基-O-烷基-；具有所示氮原子之環A係吡咯啶基；R^8a 係氰基；R^8b 係H；R^8c 係烷基；且A¹ 係芳基。實施例28B

實施例28之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中A¹ 係可選地經一或二個鹵素所取代之芳基。實施例28C

實施例28之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(c)化合物係E-異構物。實施例28D

實施例28之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(c)化合物係Z-異構物。實施例28E

實施例28之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(c)化合物係： ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例29

式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中W係-N(R)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )(實施例6A)；P係；且Q係–C(=O)-；使得式(I)化合物係式I(d)化合物式I(d) 其中R^b1 、R^b2 、R^b3 、環A(具有所示氮原子)、及Z係如針對式(I)所敘述；及R^8a 、R^8b 、及R^8c 各係氫；或其中R^b1 、R^b2 、R^b3 、環A(具有所示氮原子)、及Z係如針對式(I)所敘述；R^8a 係鹵素；且R^8b 及R^8c 各係氫。實施例29A

實施例29之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中Z係共價鍵。實施例29B

實施例29之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中Z係-(CH₂ )_1-4 -。實施例29C

實施例29B之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中Z係-(CH₂ )-。實施例29D

實施例29之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(d)中，R^b1 係-CH₂ -(可選地經取代苯基)或-CH₂ -(可選地經取代苯并呋喃基)；且具有所示環氮原子之環A係四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、或氮雙環[2.2.1]庚-1基。實施例29E

實施例29D之化合物及/或醫藥上可接受之，其中R^b1 係-CH₂ -苯基、-CH₂ -氟苯基、-CH₂ -苯基-甲基、-CH₂ -苯基-乙基、或-CH₂ -苯并呋喃基。實施例29F

實施例29D之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(d)中：環A之該四氫吖唉基係；環A之該吡咯啶基係或；環A之該哌啶基係；及環A之該7-氮雙環[2.2.1]庚-基-係。實施例29G

實施例29之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中該式I(d)化合物係： (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸； (R)-(1-((((7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； (R)-(1-((((1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；及 ((R)-1-(((((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；其個別E或Z異構物；及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例30

式(I)化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中W係-N(R)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )(實施例6A)；P係；且Q係-C(=O)-；使得式(I)化合物係式I(e)化合物式I(e) 其中R^b1 、R^b2 、R^b3 、環A(具有所示氮原子)、及Z係如針對式(I)所敘述；且R^8a 、R^8b 、及R^8c 各係氫；或其中R^b1 、R^b2 、R^b3 ，A(具有所示氮原子)、及Z係如針對式(I)所敘述；R^8a 係鹵素；R^8b 及R^8c 各係氫。實施例30A

實施例30之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中Z係共價鍵。實施例30B

實施例30之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中Z係-(CH₂ )_1-4 -。實施例30C

實施例30B之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中Z係-(CH₂ )-。實施例30D

實施例30之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(e)中，R^b1 係-CH₂ -(可選地經取代苯基)或-CH₂ -(可選地經取代苯并呋喃基)；且具有所示環氮原子之環A係四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、或氮雙環[2.2.1]庚-1基。實施例30E

實施例30D之化合物及/或醫藥上可接受之，其中R^b1 係-CH₂ -苯基、-CH₂ -氟苯基、-CH₂ -苯基-甲基、-CH₂ -苯基-乙基、或-CH₂ -苯并呋喃基。實施例30F

實施例30D之化合物及/或醫藥上可接受之鹽，其中在式I(e)中：環A之該四氫吖唉基係；環A之該吡咯啶基係或；環A之該哌啶基係；且環A之該7-氮雙環[2.2.1]庚-基-係。實施例31

一種醫藥組成物，其包含至少一實施例1至30中任一者之化合物、及/或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。實施例32

一種抑制對象中之巨大多功能蛋白酶2 (LMP2)及/或巨大多功能蛋白酶7 (LMP7)之方法，其包含向需要該抑制之該對象投予治療有效量之實施例1至30中任一者之化合物、及/或其醫藥上可接受之鹽，藉以抑制巨大多功能蛋酶2 (LMP2)及/或巨大多功能蛋酶7 (LMP7)。實施例33

一種治療需要此治療之患者中之選自自體免疫病症、發炎性病症、及血液病症之疾病之方法，其包含向該患者投予治療有效量之實施例1至30中任一者之化合物、及/或其醫藥上可接受之鹽。實施例34

實施例33之方法，其中該疾病係選自狼瘡(lupus)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、硬皮病(scleroderma)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、杜顯氏肌肉萎縮症(DMD, Duchene muscular dystrophy)、貝克氏肌肉萎縮症(BMD, Becker muscular dystrophy)、特發性發炎性肌病變(IIMs, idiopathic inflammatory myopathies)、多發性肌炎(polymyositis)、散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、免疫介導壞死性肌病變(IMNM, immune-mediated necrotizing myopathies)、乾癬(psoriasis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、貝賽特氏病(Behçet’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、克隆氏病(Crohn's disease)、鳩氏症候群(Sjogren's Syndrome)、支氣管炎(bronchitis)、結膜炎(conjunctivitis)、胰臟炎(pancreatitis)、膽囊炎(cholecystitis)、支氣管擴張(bronchiectasis)、主動脈瓣狹窄(aortic valve stenosis)、再狹窄(restenosis)、乾癬(psoriasis)、關節炎(arthritis)、纖維化(fibrosis)、感染(infection)、局部缺血(ischemia)、心血管疾病(cardiovascular disease)、肝炎(hepatitis)、肝硬化(cirrhosis)、脂肪性肝炎(steatohepatitis)、肝臟發炎(liver inflammation)、阿茲海默症(AD, Alzheimer’s Disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS, amyotrophic lateral sclerosis)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、體肌炎(body myositis)、肌原纖維肌病變(myofibrilar myopathy)、GVHD、及多發性骨髓瘤。

式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物皆可形成鹽。在本文中參照式(I)化合物時，係理解為亦指其鹽，除非另有指明。如本文中所採用之用語「鹽(salt(s))」表示用無機酸及/或有機酸所形成之酸鹽，以及用無機鹼及/或有機鹼所形成之鹼鹽。此外，當式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物同時含有鹼部分(諸如但不限於吡啶或咪唑)及酸部分(諸如但不限於羧酸)時，則可形成兩性離子(「內鹽」)並且將其包括在如本文中所使用之用語「鹽」內。醫藥上可接受(即，無毒性，生理上可接受)之鹽係較佳的，然而亦可使用其他鹽。式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物的鹽例如可藉由以下方式來形成：使式(I)化合物與一定量之酸或鹼(諸如一當量)於介質(諸如鹽會沉澱於其中者)或液體介質中反應，接著進行凍乾。

例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯鹽、氫溴鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽(亦稱為甲苯磺酸鹽)、及類似者。額外例示性的酸係一般被視為適用於自鹼性醫藥化合物形成醫藥上有用之鹽者，並且係論述於例如下列文獻中：P. Stahlet al , Camille G. (eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Bergeet al ,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217；Andersonet al ,The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and inThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，於其網站上)。這些揭示係以引用方式併入本文中。

例示性的鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽、鋰鹽、及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、具有有機鹼(例如，有機胺)之鹽(諸如二環己基胺、三級丁基胺)、及具有胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸、及類似者)之鹽。鹼性含氮基團可用諸如下列之試劑來四級化：低級烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、及丁基氯化物、溴化物、及碘化物)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、及硬脂基氯化物、溴化物、及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苄基及苯乙基溴化物)、及其他者。

所有此類酸鹽及鹼鹽皆預期為醫藥上可接受之鹽，並且所有酸鹽及鹼鹽皆被視為等效於對應化合物(例如，式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物)之游離形式。

本文中所述化合物可含有不對稱或掌性中心，並因而以不同立體異構形式存在。預期本文中所述化合物(諸如，式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物)之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)皆形成所述化合物之一部分。此外，本文中所述化合物中包括所有幾何及位置異構物包括。例如，如果式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物結合了雙鍵或稠合環，則亦納入順式及反式形式，以及混合物。

非鏡像異構混合物可基於其等之物理化學差異，藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之方法(諸如例如，藉由層析術及/或分段結晶)而分開成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由下列方式分開：與適當光學活性化合物(例如，掌性助劑，諸如掌性醇或莫雪氏酸氯化物(Mosher’s acid chloride))反應將鏡像異構混合物轉化成非鏡像異構混合物；將非鏡像異構物分開並將個別非鏡像異構物轉化(例如，水解)成對應之純鏡像異構物。鏡像異構物亦可藉由使用掌性HPLC管柱來分開。此外，式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物的其中一些可能係阻轉異構物(例如，經取代雙芳基)並且被視為式(I)之一部分。

亦可能的是，本文中所述化合物(例如，式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物)可存在為不同之互變異構形式，並且納入所有此等形式。此外，例如包括本文中所述化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式。

本文中所述化合物(包括化合物之鹽、溶劑合物、酯、及前藥，以及該等前藥之鹽、溶劑合物、及酯)之所有立體異構物(例如，幾何異構物、光學異構物、及類似者)，諸如可由於各式取代基上之不對稱碳而存在者，包括鏡像異構形式(其等即使於不對稱碳不存在下亦可存在)、旋轉異構形式、阻轉異構物、及非鏡像異構物，均考慮為落在本文中所述化合物內，如為位置異構物(諸如，例如4-吡啶基及3-吡啶基)。例如，如果式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物結合了雙鍵或稠合環，則會納入順式及反式形式兩者，以及混合物。本文中所述化合物之個別立體異構物例如可實質上不含其他異構物，或者可與所有其他立體異構物(或其他所選的立體異構物)摻合為例如外消旋物。掌性中心可具有S或R組態，如IUPAC 1974 Recommendations中所定義。用語「鹽(salt)」、「溶劑合物(solvate)」、「酯(ester)」、「前藥(prodrug)」、及類似者之使用意欲同樣適用於本文中所述化合物之鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、位置異構物、外消旋物、或前藥的鹽、溶劑合物、酯、及前藥。

亦納入本文中所述化合物之同位素標記化合物，其等與本文中所敘述者相同，但實際上一或多個原子係經具有與自然中所常見之原子量或質量數不同的原子量或質量數之原子所取代。可結合至本文中所述化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯和碘之同位素，諸如分別為² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、及¹²³ I。

某些同位素標記的式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物(例如，用³ H及¹⁴ C標記者)可用於化合物及/或受質組織分布檢定。氚化(即，³ H)及碳-14(即，¹⁴ C)同位素因為其等之易於製備及可偵測性而係尤其較佳的。某些同位素標記的式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物可用於醫學造影用途，例如用正子放射同位素(像是¹¹ C或¹⁸ F)標記者可用於正子斷層造影術(Positron Emission Tomography, PET)中之應用，而用伽瑪射線放射同位素(像是¹²³ I)標記者可用於單光子放射電腦斷層造影術(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT)。再者，以諸如氘(即，² H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點(例如，體內半衰期增長或劑量需求降低)，並因而在一些情況下可係較佳的。再者，以諸如氘(即，² H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點(例如，體內半衰期增長或劑量需求降低)，並因而在一些情況下可係較佳的。此外，在表異構化(epimerization)發生之部位進行同位素取代可能會減慢或降低表異構化過程，從而將化合物之更具活性或效力形式保留更長一段時間。同位素標記的式(I)、(I’)、(I(a))、(I(b))、(I(c)、I(d)、及I(e))之化合物(尤其是含有半生期較長(t_1/2 ＞1天)之同位素者)通常可藉由依照類似於以下本文中方案及/或實例中所揭示者，藉由用適當同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。

以下方案1說明用於製備W係下式之基團的式(I)化合物之一般合成程序：；

A¹ 、R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8a 、R^8b 、R^8c 係本文中所提供者，m係1，n係1，R¹ 係H，且P係-伸烷基-NR-(更具體而言-(CH₂ )₄ -NH-)，且Q係-CO-。商購可得之式1化合物與式2羧酸進行醯胺偶合以給出式3化合物。水解及後續與式5胺基硼酸酯之醯胺偶合提供式6化合物。Boc基團之去保護及後續與式8酸之醯胺偶合提供式(I)化合物之基團。硼酸酯之去保護產出對應之式(I)化合物，其中R^b2 及R^b3 係H。

以下方案2說明用於製備W係下式之基團的式(I)化合物之一般合成程序：；

R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8b 、R^8c 係如本文中所提供，A¹ 係烷基(具體而言CF₃ CH₂ -)，m係0，n係1，R¹ 係H，P係-伸烷基-NR-(更具體而言-(CH₂ )₄ -NH-)，Q係–CO-，且R^8a 係-CN。商購可得之式(I)化合物與式2羧酸進行醯胺偶合以給出式3化合物。水解及後續與式5胺基硼酸酯之醯胺偶合提供式6化合物。Boc基團之去保護及後續與式8酸之醯胺偶合提供式(I)化合物之基團。硼酸酯之去保護產出對應之硼酸類似物，其中R^b2 及R^b3 係H。

以下方案3說明用於製備W係下式之基團的式(I)化合物之一般合成程序：；

A¹ 、R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8a 、R^8b 、R^8c 係如本文中所提供，m係1，n係1，R¹ 係H，P係，其中Z係伸烷基-O-伸烷基(具體而言-CH₂ OCH₂ -)且A係5員吡咯啶環，且Q係-CO-。使四氫吖唉13進行一系列轉換(將三苯甲基保護基變換成Cbz基團，與N-Boc保護之吡咯啶醇進行開環反應，進行水解以釋出羧酸)以給出式17中間物。後續與式5胺基硼酸之醯胺偶合提供式19化合物。Cbz基團之去保護及後續與式2酸之醯胺偶合導致式20化合物。Boc基團之去保護及後續與式8酸之醯胺偶合提供式(I)化合物之基團。硼酸酯之去保護產出對應之硼酸類似物，其中R^b2 及R^b3 係H。

以下方案4說明用於製備W係下式之基團的式(I)化合物之一般合成程序：；

A¹ 、R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8a 、R^8b 、R^8c 係本文中所提供者，m係1，n係1，R¹ 係H，P係-伸烷基-伸苯基-NR-(具體而言-CH₂ PhCH₂ NH-)，且Q係-CO-。胺基-酯22進行醯胺偶合以給出式23中間物。硝基之還原及後續還原性胺化導致式25化合物。依序水解及與式5胺基硼酸酯和式8羧酸之醯胺偶合反應提供式(I)化合物之基團。硼酸酯之去保護產出對應之硼酸類似物，其中R^b2 及R^b3 係H。

以下方案5說明用於製備W係下式之基團的式(I)化合物之一般合成程序：；

R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8a 、R^8b 、R^8c 係如本文中所提供，A¹ 係烷基(具體而言CF₃ CH₂ -)，m係0，n係1，R¹ 係H，P係，其中Z係伸烷基-O-伸烷基(具體而言-CH₂ OCH₂ -)且A係5員吡咯啶環，且Q係-CO-。化合物16進行Cbz基團之去保護以給出式28化合物，其接著與2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯反應應而給出式29化合物。後續水解成式30之游離羧酸及與式5胺基硼酸酯之醯胺偶合提供式31化合物。Boc基團之去保護及後續與式8酸之醯胺偶合提供式(I)化合物之基團。硼酸酯之去保護產出對應之硼酸類似物，其中R^b2 及R^b3 係H。

以下方案6說明用於製備W係下式之基團的式(I)化合物之一般合成程序：；

R、R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8a 、R^8b 、R^8c 係如本文中所提供，A¹ 係烷基(具體而言CF₃ CH₂ -)，m係0，n係1，R¹ 係H，P係-伸烷基-伸苯基-NR-(具體而言-CH₂ PhCH₂ NH-)，且Q係-CO-。胺基-酯22與2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸反應以給出式33中間物。硝基之還原及後續還原性胺化導致式35化合物。依序水解及與式5胺基硼酸酯和式8羧酸之醯胺偶合反應提供式(I)化合物。硼酸酯之去保護產出對應之硼酸類似物，其中R^b2 及R^b3 係H。

以上方案7說明用於製備式(I)化合物之一般合成程序，其中R、R^b1 、R^b2 、R^b3 、R^8a 、R^8b 、R^8c 係如本文中所提供者，A¹ 係H；m係0，n係0，-N(R’)-P-Q-C(R^8a )=C(R^8b )(R^8c )，R’係H，P係，且Q係-CO-。式38化合物與三光氣(triphosgene)反應以給出式39異氰酸酯中間物，使其與式5胺基硼酸酯進行偶合而提供式40化合物。Boc基團之去保護及後續與式8酸中間物之縮合給出式(I)化合物。硼酸酯之去保護產出對應之硼酸類似物，其中R^b2 及R^b3 係H。功用

有鑑於免疫蛋白酶體(例如，LMP-2及/或LMP-7)在調控各式免疫反應及LMP-2及/或LMP-7於含有該免疫蛋白酶體之組織中之選擇性表達具有重要性的證據，LMP-2及/或LMP-7抑制劑可用於治療自體免疫病症。自體免疫病症的特徵在於免疫系統對於宿主之健康器官及組識會有不適當的反應。可用LMP-2及/或LMP-7抑制劑治療之自體免疫病症的實例包括但不限於狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、僵直性脊椎炎、皮肌炎、乾癬、多發性硬化症、及發炎性腸病(諸如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)。自體免疫疾病之實例係鳩氏症候群(SS)，其特徵在於外分泌腺中有淋巴球的浸潤和局部累積。已經顯示，休格倫氏(Sjogren’s)患者唾腺中之LMP7有明顯的向上調控(參見Egerer et al, 2006. Tissue-specific up-regulation of the proteasome subunit beta5i (LMP7) in Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum 54:1501-8)。因此，使用免疫蛋白酶體抑制劑治療SS患者可減輕疾病症狀。除了自體免疫疾病外，組織/器官移植排斥會在免疫系統攻擊引入宿主體內之治療細胞時發生。由於異體移植(allogenic transplantation)所導致之移植物抗宿主病(Graft versus host disease, GVHD)會在來自捐贈者組織之免疫細胞攻擊宿主組織時發生。因此，GVHD係使用免疫蛋白酶體抑制劑進行治療之另一種潛在功用。

除了自體免疫疾病外，免疫蛋白酶體抑制劑可用於慢性或急性發炎導致組織損傷或功能喪失時之情況。蛋白酶體抑制劑已經顯示具有抗發炎活性(參見Elliot et al. Proteasome inhibition: a new anti-inflammatory strategy. 2003, J Mol Med. 81:235-245)。使用免疫蛋白酶體抑制劑治療可能具有功用之發炎性疾病的實例包括急性病況(例如，支氣管炎、結膜炎、胰臟炎)及慢性病況(例如，慢性膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、再狹窄、貝賽特氏病、乾癬、關節炎)，以及與發炎有關聯之病況(諸如纖維化、感染、局部缺血)。貝賽特氏病(Behçet’s disease, BD)係病因學不明之慢性、復發性、發炎性多系統疾病。口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、及口腔和關節侵犯是該疾病最常見之特徵。因此，免疫蛋白酶體抑制劑可用來治療口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚病變、及口腔和關節侵犯中之一或多者。

已經檢測到回應於心血管發炎而產生之免疫蛋白酶體向上調控，此向上調控可能導致血管細胞凋亡(參見Zang et al. 2009. Cardiovascular inflammation and lesion cell apoptosis: a novel connection via the interferon-inducible immunoproteasome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29:1213-1219)，因此在心血管疾病中提供了功用。亦已經檢測到具有慢性活動性肝炎、肝硬化、及脂肪性肝炎之患者的肝臟切片中有免疫蛋白酶體向上調控(參見French, et al. The immunoproteasome in steatohepatitis: Its role in Mallory-Denk body formation. 2011, Experimental and Molecular Pathology 90: 252-256.)，因此在治療慢性肝臟發炎中提供了功用。特徵為組織損傷之另一種慢性發炎性病況係阿玆海默症(Alzheimer’s Disease, AD)，其中小神經膠質細胞(即腦部中的常駐巨噬細胞)受到刺激而釋出各種促發炎性細胞介素。已經發現在來自AD患者之腦部組織中，免疫蛋白酶體表達相較於未顯示失智症狀之年長成人有所增加(參見Mishto et al. Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer's disease brains. 2006. Neurobiol Aging 27:54-66)。此外，包涵體肌炎及肌原纖維肌病變係顯示蛋白質累積及免疫蛋白酶體表達增加之疾病(參見Ferrer et al. 2004. Proteasomal expression, induction of immunoproteasome subunits and local MHC class I presentation in myofibrillar myopathy and inclusion body myositis. J Neuropathol Exp Neurol. 63:484-498)。因此，使用免疫蛋白酶體抑制劑治療AD患者或其他神經退化性病況(諸如因為回應於蛋白質聚集物累積之急性發炎而導致的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、及杭丁頓氏(Huntington’s)症)會構成額外潛在功用。

杜顯氏肌肉萎縮症(DMD)係一種遺傳性疾病，特徵在於漸進式的肌肉退化及虛弱。此疾病係由於DMD基因的突變所造成，其會導致肌肉萎縮蛋白(dystrophin)缺乏，此蛋白係骨髂肌及心肌中之細胞膜的細胞質面中隨處可見的蛋白質。貝克氏肌肉萎縮症(Becker muscular dystrophy, BMD)為此疾病之較溫和等位(allelic)形式，其係由於肌肉萎縮蛋白之數量減少或大小改變所造成。這些疾病亦可能利用本揭露之免疫蛋白酶體抑制劑來治療。

特發性發炎性肌病變(IIMs)係肌肉疾病，特徵在於肌肉退化及肌肉中的特異性發炎性浸潤。這些疾病可分類為多發性肌炎、散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis, sIBM)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)、免疫介導壞死性肌病變(immune-mediated necrotizing myopathies, IMNM)。這些疾病亦可能利用本揭露之免疫蛋白酶體抑制劑來治療。

免疫蛋白酶體之靶向式抑制是一種對抗多發性骨髓瘤之強效策略，能克服對習知藥物及非特異性免疫蛋白酶體抑制劑之抵抗性。因此，多發性骨髓瘤亦可能利用本揭露之免疫蛋白酶體抑制劑來治療。測試

本文中所述化合物之免疫蛋白酶體抑制活性可使用以下生物實例中所述的體外檢定來測試。利用這些檢定進行之免疫蛋白酶體抑制活性判定被視為在本揭露範疇內之免疫蛋白酶體抑制活性，即使任何或所有其他檢定不會產生免疫蛋白酶體抑制活性之判定。化合物免疫蛋白酶體結合複合體之滯留時間可使用以下生物實例5及6來測試。本文中所述化合物與免疫蛋白酶體形成可逆共價鍵之能力係利用以下生物實例4至6中所述之檢定來判定。

不受任何特定機制理論所拘束，當本文中所述化合物與免疫蛋白酶體之半胱胺酸形成可逆共價鍵時，據信半胱胺酸氫硫基與式(I)之Y基團(其中R² 係式(a)或(b)之基團(參見式(I)))中形成碳-碳雙鍵之一部分的碳原子可形成本文中所述之可逆(即，不穩)共價鍵，諸如其中LMP7之Cys48會攻擊式(I)化合物之式(a)或(b)基團中之碳-碳雙鍵的缺電子碳原子而形成硫醇加成物(例如，與半胱胺酸之麥可反應(Michael reaction))。

此外，免疫蛋白酶體中之所有次單元皆含有催化性蘇胺酸殘基，其可與硼酸/硼酸酯透過不穩共價鍵結而交互作用(參見例如Reem Smoum et al.，「Boron Containing Compounds as Protease Inhibitors」，Chemical Reviews , 2012, 112, 4156-4220)。在一些實施例中，烯烴之缺電子碳原子係遠離附接至氰基之碳且遠離拉電子-X¹ NR⁶ R⁷ 或Het，即本文中所述化合物中之部分。因此，氰基(第二拉電子基團)、及其等在本文中所述化合物(例，式(I)化合物)所鍵結之烯烴部分可增加該烯烴與LMP7中之活性部位半胱胺酸殘基的反應性。

本文中所述化合物可用數種不同方式將與免疫蛋白酶體結合。除了以上論述之不穩共價鍵結(針對半胱胺酸-SH基團及蘇胺酸-OH基團)外，其等亦可與免疫蛋白酶體形成非共價鍵結(例如，經由凡得瓦鍵結、氫鍵結、疏水性鍵結、親水性鍵結、及/或靜電荷鍵結)，該非共價鍵結係足以至少部分抑制免疫蛋白酶體之激酶活性。

如本文中所揭示，針對LMP7，本文中所述化合物與免疫蛋白酶體之間的其中一個不穩共價鍵結會發生在化合物中之上述烯烴與LMP7之半胱胺酸48的硫醇(氫硫基)殘基之間，在化合物與LMP7有前述非共價鍵結之部位處或附近。

因此，本文中所述化合物(與免疫蛋白酶體形成可逆共價)可同時具有半胱胺酸介導之共價鍵結(在LMP7之情況下)和蘇胺酸介導之共價鍵結(對免疫蛋白酶體的所有次單元)和非共價鍵結。此係與非共價可逆抑制劑形成對比，該非共價可逆抑制劑僅會經由非共價鍵結來抑制免疫蛋白酶體，並且沒有半胱胺酸介導及/或蘇胺酸介導之共價鍵結。

本文中所述化合物(例如，式(I)化合物)用數種如本文中所揭示之不同方式與免疫蛋白酶體鍵結之結果為可逆共價的抑制劑，其具有緩慢之解離率(off-rate)及延長之作用持續時間，在一些情況下與不會形成永久不可逆蛋白質加成物之不可逆共價抑制劑相當。不可逆與可逆共價抑制劑(尤其是本文中所揭示化合物)之間的差異可採用本文中所揭示之檢定來確認。

大致上，當免疫蛋白酶體/免疫蛋白酶體次單元係呈某些組態時，與免疫蛋白酶體形成可逆共價鍵之抑制劑(即，本文中所揭示化合物)中所涉及的鍵結即係穩定的，而當免疫蛋白酶體/免疫蛋白酶體次單元係呈不同組態時，其鍵結則容易被打斷(在這兩種情況下在生理條件下)，然而與形成不可逆共價鍵之抑制劑之間的交互作用在生理條件下係穩定的，即使在免疫蛋白酶體/免疫蛋白酶體次單元係呈不同組態時。

可逆共價鍵經常會賦予與化合物在含半胱胺酸及/或含蘇胺酸結合部位內之滯留時間有關的獨特性質。在此背景下，滯留時間係指化合物-標靶複合體在不同條件下之持續時間(參見Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug-target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730-739 (2006))。

當相較於不會與免疫蛋白酶體/免疫蛋白酶體次單元形成共價鍵的化合物時，如本文中所揭示之可逆共價抑制劑中的可逆共價鍵存在可導致延長的滯留時間。在本文所揭示之一些實施例中，係為可逆共價抑制劑之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物)具有至少約1小時之滯留時間。滯留時間可使用生化或細胞環境中之洗出檢定(wash-out assay)來測量(參見以下生物實例4至6)。本文中所述化合物在半胱胺酸殘基與烯烴鍵(在LMP7之情況下)之間及在蘇胺酸殘基與硼酸/酯(在所有免疫蛋白酶體次單元之情況下)之間的共價鍵，利用以下生物實例4至6中任一者作出之鍵結可逆性判定皆被視為在本揭露範疇內之鍵結可逆性，即使一個或其他方法不會產生鍵結可逆性之判定。投予及醫藥組成物

一般而言，本文中所述化合物將以治療有效量、藉由用於發揮類似功用之藥劑的任何已接受投予模式來投予。本文中所述化合物之治療有效量的範圍可在每天約0.01至約500 mg/kg患者體重，其可用單一或多個劑量來投予。合適的劑量水平可以是每天約0.1至約250 mg/kg；每天約0.5至約100 mg/kg。合適的劑量水平可以是每天約0.01至約250 mg/kg、每天約0.05至約100 mg/kg、或每天約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可以是每天約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg。針對口服投予，組成物可以呈含有約1.0至約1000毫克的活性成分、尤其是約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、及1000毫克的活性成分之錠劑形式提供。化合物(即，活性成分)的實際量將取決於多種因素，諸如待治療的疾病的嚴重性、患者的年齡及相對健康狀況、所利用化合物的效力、投予的途徑及形式、及其他因素。

一般而言，本文中所述化合物將作為醫藥組成物藉由以下途徑中之任一者來投予：口服、全身(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)、腸胃外(例如，肌肉內、靜脈內、或皮下)、或局部(例如，施用至皮膚)投予。較佳的投予方式是使用便利的日劑量方案口服，該方案可以根據病情程度來調整。組成物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放配方、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠、或任何其他適當組成物的形式。

配方的選擇取決於多種因素例如藥物投予模式(例如對於口服投予，較佳的配方為錠劑、丸劑、或膠囊形式，包括腸溶包衣的或延遲釋放的錠劑、丸劑、或膠囊)以及藥物物質的生體可用率。近來，已經特別針對顯示不良生體可用率的藥物開發醫藥配方，基本原則為增加表面積(即降低粒度)可增加生體可用率。例如，美國專利第4,107,288號描述一種具有大小範圍在10到1,000 nm之粒子的醫藥配方，其中活性材料係擔載在巨分子的交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述醫藥配方的產生，其中藥物物質在表面改性劑存在下被粉碎成奈米粒子(平均粒度為400 nm)，然後分散在液體介質中以給出展現明顯高生體可用率的醫藥配方。

組成物一般而言包含本文中所述化合物並組合至少一種醫藥上可接受之賦形劑。可接受之賦形劑係無毒的、有助投予，並且不會不利地影響化合物之治療效益。此類賦形劑可以是任何固體、液體、半固體，或在氣溶膠組成物的情況下係所屬技術領域中具有通常知識者通常可用的氣體賦形劑。

固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶及類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇、及各種油，包括石油、動物、植物、或合成來源者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載劑(尤其是用於可注射溶液)包括水、鹽水、右旋糖水溶液、及乙二醇。

壓縮氣體可用於將本文中所述化合物分散為氣溶膠形式。適用於此目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。

其他合適的醫藥賦形劑及其等之配方係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)。

配方中的化合物的水平可以在所屬技術領域中具有通常知識者採用的全範圍內改變。一般而言，以總體配方計，配方將含有以重量百分比(wt. %)為基礎之約0.01至99.99 wt. %的所述化合物，餘量為一或多種合適的醫藥賦形劑。較佳的是，化合物係以約1至80 wt %之水平存在。

在治療本文中所述化合物或該等其他藥物可能具有功用之疾病或病況中，本文中所述化合物可與一或多種其他藥物組合使用，其中該等藥物一起之組合會比任一藥物本身更安全或更有效。此等其他藥物可藉由其等常用之途徑及量，來與本文中所述化合物同時或依序投予。當本文中所述化合物與一或多種其他藥物同時使用時，含有此等其他藥物及本文中所述化合物之呈單位劑型醫藥組成物係較佳的。然而，組合療法亦可包括其中本文中所述化合物及一或多種其他藥物按照不同之重疊時間表來投予的療法。亦考慮到當與一或多種其他活性成分組合使用時，本文中所述化合物及其他活性成分可用比單獨使用各者時更低的劑量來使用。

因此，本文中所述之醫藥組成物亦包括除了本文中所述化合物外還含有一或多種其他活性成分者。合成實例 實例1 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

將2-胺基-6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸(S)-甲酯(5.2 g, 20 mmol)、異丁醯基-L-丙胺酸(3.18 g, 20 mmol)、HATU (8.36 g, 22 mmol)、及TEA (4.04 g, 40 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液在室溫下(rt)攪拌4小時。將水(80 mL)加入，然後將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈白色固體之6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己酸(S)-甲基酯(10 g，粗製)。

將6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己酸(S)-甲酯(10 g，粗製)、LiOH (2.4 g, 100 mmol)於H₂ O (5 mL)及MeOH (15 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌4小時。將MeOH移除然後將水相用HCl (2N)酸化至pH大約3至4。在移除水後，將油液溶於乙酸乙酯(40 mL)。將所得溶液乾燥然後濃縮以提供呈淺棕色油液之(S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己酸(5.7 g)。

將(S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己酸(1.3 g，粗製)、(R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁-1-胺((S)-6-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((S)-2-isobutyramidopropanamido)hexanoic acid(1.3 g, crude), (R)-3-methyl-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-yl)butan-1-amine) (1.226 g, 3.36 mmol)、HATU (1.4 g, 3.696 mmol)、及TEA (0.678 g, 6.72 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。將水(50 mL)加入然後將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈棕色固體之((S)-5-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)-6-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲酸三級丁酯(2 g，粗製)。

將((S)-5-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)-6-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲酸三級丁酯(2 g，粗製)及TFA (5.39 g, 47.32 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用NaOH溶液(5N)處理至pH大約7至8。將有機層分開，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈棕色油液之(S)-6-胺基-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(1.7 g，粗製)。

將(S)-6-胺基-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(1.7 g，粗製)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(0.443 g, 3.18 mmol)、HATU (1.33 g, 3.498 mmol)及TEA (0.642 g, 6.36 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。將水(50 mL)加入然後將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮並以快速管柱純化(二氧化矽:200-300網，用DCM:MeOH (50:1)洗提)以提供呈黃色固體之(S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(0.6 g, 18%針對5步驟)。

將(S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(0.6 g, 0.916 mmol)、異丁基硼酸(189 mg, 1.832 mmol)、HCl (1N , 2 mL)於MeOH (6 mL)及己烷(6 mL)之溶液，在室溫下攪拌6小時。將混合物分開，然後將MeOH層用己烷(6 mL)洗滌，然後將溶液直接用製備型HPLC純化[用MeOH:H₂ O (0.1% TFA)，從(65:35)至(75:25)洗提]，將洗提液凍乾以提供呈白色固體之((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸(180 mg, 37%)。LC-MS (ES, m/z): 544.0 [M+23]；504.0 [M-17]。實例2 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(吡-2-羧醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用吡-2-甲酸開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 509.1 [M+23]；469.1 [M-17]。實例3 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用2,5-二氯苯甲酸開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 631.2 [M-17]。實例4 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((S)-2-異丁醯胺基丙醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 578.0 [M+23]；538.1 [M-17]。實例5 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(吡-2-羧醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用吡-2-甲酸及(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 543.0 [M+23]；503.0 [M-17]。實例6 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(6-羥基甲吡啶醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用6-羥基吡啶甲酸及(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 557.9 [M+23]；517.8 [M-17]。實例7 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(6-羥基甲吡啶醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用6-羥基吡啶甲酸開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 483.8 [M-17]。實例8 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用2,5-二氯苯甲酸及(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 568.9 [M-17]。實例9 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

向(2S,3R)-2-胺基-3-羥基丁酸(10 g, 84 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中，將SOCl₂ (10 mL)逐滴加入(在0℃下，在添加後)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，之後濃縮以給出呈棕色油液之2-胺基-3-羥基丁酸(2S,3R)-甲酯鹽酸鹽(15.35 g，粗製)。

向2-胺基-3-羥基丁酸(2S,3R)-甲酯鹽酸鹽(15.35 g, 84 mmol)、TEA (21.21 g, 210 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中，將異丁醯氯(8.96 g, 84 mmol)逐滴加入(在0℃下)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在藉由過濾移除不可溶材料後，將濾液濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 mL)，然後將不可溶固體濾出並將濾液濃縮以給出呈棕色油液之3-羥基-2-異丁醯胺基丁酸(2S,3R)-甲酯(13 g，粗製)。

向呈棕色油液之3-羥基-2-異丁醯胺基丁酸(2S,3R)-甲酯(6 g, 29.6 mmol)、DMAP (72 mg, 0.59 mmol)、咪唑(6 g, 88.8 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中，將TBDMSCl (6.68 g, 44.3 mmol)加入(在0℃下)。將反應混合物在室溫下在氬中攪拌3小時。將水(50 mL)加入，然後將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以給出呈無色油液之3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁酸(2S,3R)-甲酯(9 g，粗製)。

將3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁酸(2S,3R)-甲酯(9 g, 28.4 mmol)、單水合LiOH (5.68 g, 142 mmol)於H₂ O (10 mL)及MeOH (45 mL)中之混合物，在室溫下攪拌3小時。將MeOH移除然後將混合物用HCl (2N )酸化至pH大約3至4，接著用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈淡黃色油液之(2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁酸(7 g，粗製)。

將(2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁酸(7 g, 23.1 mmol)、2-胺基-6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸(S)-甲酯(6 g, 23.1 mmol)、HATU (9.66 g, 25.4 mmol)、及TEA (4.67 g, 46.2 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液，在室溫下在氮中攪拌3小時。將水(100 mL)加入然後將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈淡黃色油液之6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己酸(S)-甲酯(17 g，粗製)。

將6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己酸(S)-甲脂(17 g, 23.1 mmol)、單水合LiOH (4.6 g, 115.5 mmol)於H₂ O (15 mL)及MeOH (45 mL)中之溶液，在室溫下攪拌4小時。將MeOH移除然後將水(50 mL)加入。將所得混合物用HCl (2N )酸化至pH大約3至4，然後將沉澱物利用過濾收集並溶於乙酸乙酯(50 mL)中。將所得溶液在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈黃色固體之(S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己酸(9.75 g, 79%)。

將(S)-6-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己酸(2 g, 3.766 mmol)、(R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁-1-胺(1.31 g, 3.766 mmol)、HATU (1.574 g, 4.143 mmol)、及TEA (0.96 g, 7.532 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液，在室溫下攪拌2小時。將水(80 mL)加入，然後將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 25 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後濃縮以提供呈黃色固體之((S)-5-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁醯胺基)-6-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲酸三級丁酯(2.94 g，粗製)。

將((S)-5-((2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-異丁醯胺基丁醯胺基)-6-(((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)胺基)-6-側氧基己基)胺甲酸三級丁酯(2.9 g, 3.73 mmol)於HCl (3N 於1,4-二烷中)中之溶液，在室溫下攪拌16小時。將THF移除然後將水溶液凍乾以提供呈棕色油液之(S)-6-胺基-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(1.6 g，粗製)。

將(S)-6-胺基-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(1.6 g, 2.83 mmol)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(0.394 g, 2.83 mmol)、HATU (1.18 g, 3.11 mmol)、及TEA (0.571 g, 5.66 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液，在室溫下在氬中攪拌3小時。將水(50 mL)加入，然後將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物以快速管柱純化(二氧化矽:200-300網，用DCM:MeOH (20:1)洗提)以提供呈黃色固體之(S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(0.32 g, 17%)。

將(S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)-N-((R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁基)己醯胺(0.32 g, 0.467 mmol)、iso丁基硼酸(95 mg, 0.934 mmol)、HCl (1N , 1 mL)於MeOH (4 mL)及己烷(4 mL)中之溶液，在室溫下在氬中攪拌6小時。將混合物分開，然後將MeOH層用己烷(3 × 4 mL)洗滌，之後用製備型HPLC [用MeOH:H₂ O (0.1% TFA)(0.1% TFA)，從(60:40)至(70:30)洗提]以提供呈白色固體之((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸(55 mg, 21%)。LC-MS (ES, m/z): 573.9 [M+23]; 533.9 [M-17]。實例10 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2S,3R)-3-羥基-2-異丁醯胺基丁醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例9中之程序，並且用(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 607.9 [M+23]; 567.8 [M-17]。實例11 ((R)-1-((S)-2-乙醯胺基-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

向N2-乙醯基-N6-(三級丁氧基羰基)-L-離胺酸(576 mg, 2 mmol)及DIPEA (774 mg, 6 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液(在0℃下)中加入HATU (800 mg, 2.1 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(600 mg, 2 mmol)加入。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，之後在HCl (1 M)與EtOAc之間分配。將有機層NaHCO₃ 溶液、水、及鹽水洗滌，之後在Na₂ SO₄ 上乾燥然後過濾。將濾液濃縮至乾以提供呈灰白色固體之((S)-5-乙醯胺基-6-側氧基-6-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)己基)胺甲酸三級丁酯(630 mg, 56%)。

將((S)-5-乙醯胺基-6-側氧基-6-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)己基)胺甲酸三級丁酯(630 mg, 1.12 mmol)及HCl (5 mL, 4 N於二烷)於二烷中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮以給出呈灰白色固體之(S)-2-乙醯胺基-6-胺基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)己醯胺(520 mg，粗製)。

向(S)-2-乙醯胺基-6-胺基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)己醯胺(167 mg, 1.2 mmol)及DIPEA (390 mg, 3 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液(在0℃下)中加入BOP (530 mg, 1.2 mmol)。在攪拌(在0℃下)1小時後，將2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(470 mg, 1. mmol)加入。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，之後在HCl (1M)與EtOAc之間分配。將有機層洗滌用NaHCO₃ 水溶液、水、及鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後過濾。將濾液濃縮至乾以提供呈灰白色固體之(S)-2-乙醯胺基-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)己醯胺(380 mg, 65%)。

向(S)-2-乙醯胺基-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)己醯胺(380 mg, 0.64 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中加入己烷(5 mL)及HCl (0.5 N, 3 mL)，接著加入異丁基硼酸(164 mg, 1.61 mol)。在室溫下攪拌4小時後，將溶液濃縮以給出殘餘物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((R)-1-((S)-2-乙醯胺基-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸(23 mg, 8%)。LC-MS (ES, m/z): 479.2 [M+23]; 439.2 [M-17]。實例12 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(甲基磺醯胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例10中之程序，並且用N6-(三級丁氧基羰基)-N2-(甲基磺醯基)-L-離胺酸開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 515.1 [M+23]; 475.1 [M-17]。實例13 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

將2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(3.516 g, 15.05 mmol)添加至2-胺基-6-((三級丁氧基羰基)胺基)己酸(S)-甲脂(3.0 g, 10 mmol)及DIPEA (3.99 g, 30.03 mmol)於THF (30 mL)中攪拌溶液中(在室溫下)。將混合物在100℃下於密封管中攪拌過夜，接著將溶劑在減壓下移除，然後將殘餘物以快速管柱純化以給出呈淺黃色油液之6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)己酸(S)-甲脂(1.835 g, 55%)。

向6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)己酸(S)-甲脂(334 mg, 0.98 mmol)於THF及H₂ O (5 mL, 1:1)中之溶液中加入單水合LiOH (123 mg, 2.93 mmol)。將反應在室溫下攪拌12小時。將混合物之pH用HCl (1 M)調整至大約3至4，之後用二氯甲烷:甲醇(5:1, 3 × 20 mL)萃取。將有機層合併然後用鹽水(20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮以給出呈黃色固體之(S)-6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)己酸(240 mg, 75%)，將其直接使用而未經進一步純化。

向(S)-6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)己酸(500 mg, 1.53 mmol)及DIPEA (592 mg, 4.59 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液(在0℃下)中加入HATU (698 mg, 1.84 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(563 mg, 1.68 mmol)加入。將所得混合物在室溫下攪拌3小時之後在HCl (1 M)與EtOAc之間分配。將有機層洗滌用NaHCO₃ 水溶液、水、及鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後過濾。將濾液濃縮至乾以提供呈灰白色固體之((S)-6-側氧基-6-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)-5-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己基)胺甲酸三級丁酯(1.19 g，粗製)。

將((S)-6-側氧基-6-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)-5-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己基)胺甲酸三級丁酯(1.19 g, 1.97 mmol)及HCl (10 mL, 4 M於二烷中)於二烷中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮以給出呈白色固體之(S)-6-胺基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺鹽酸鹽(1.35 g，粗製)。

將DIPEA (0.96 g, 7.41 mmol)添加至(S)-6-胺基-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺鹽酸鹽(1.35 g, 2.47 mmol)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(275 mg, 1.98 mmol)、及BOP (1.092 g, 2.47 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著用鹽水(25 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將粗殘餘物以快速管柱層析術用MeOH:二氯甲烷純化以提供呈白色固體之(S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺(400 mg, 25%)。

向(S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺(400 mg, 0.64 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中加入己烷(5 mL)及HCl (1 N, 5 mL)，接著加入異丁基硼酸(167 mg, 1.65 mol)。在室溫下攪拌4小時後，將溶液濃縮以給出殘餘物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸(54 mg, 14%)。LC-MS (ES, m/z): 519.2 [M+23]; 479.2 [M-17]。實例14 ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於25-mL圓底燒瓶中，置入來自以上序列之(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]丙醯胺(100 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(6 mL)、1N氯化氫(2.3 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(40.18 mg, 0.39 mmol, 3.01 eq.)、及己烷(6 mL)。將所得溶液攪拌3至5小時(在室溫下)。將己烷層棄置，將甲醇層用水稀釋然後凍乾，接著用己烷及乙醚洗滌兩次。此產生24.4 mg (30%)的呈白色固體之((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 627.2 [M-1，離子模式]。實例15 ((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

向2,5-二氯苯甲酸(3.665 g, 19.2 mmol)於DCM (75 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中加入(S)-2-胺基-3-(3-硝苯基)丙酸甲酯(5 g, 19.2 mmol)、EDCI (4.715 g, 24.96 mol)、及HOBT (3.82 g, 24.96 mmol)，接著緩慢加入許尼希氏鹼(Hunig’s base) (7.175 g, 96 mmol)。在室溫下攪拌過夜後，將所得混合物用冷水(2 × 100 mL)及鹽水(200 mL)依序洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮以給出粗產物，將其以Cmbiflash純化以提供呈淡黃色固體之2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-硝苯基)丙酸(S)-甲酯(5.6 g, 79%)。

將2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-硝苯基)丙酸(S)-甲酯(2.6 g, 6.55 mmol)、鋅粉(2.14 g, 32.7 mmol)、NH₄ Cl (1.749 g, 32.7 mmol)、與甲醇(50 mL)之混合物在50℃下在氮中攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除，然後以EtOAc稀釋。將所得混合物通過矽藻土墊過濾然後將濾液在真空中濃縮以給出粗產物，將其以Combiflash純化以提供呈淡黃色固體之3-(3-胺基苯基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙酸(S)-甲酯(2.08 g, 87%)。

將(S)-甲基3-(3-胺基苯基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙酸酯(2.089 g, 5.7 mmol)、福馬林(431 mg, 5.7 mmol)、乙酸(14 drops)、及甲醇(30 mL)之混合物在室溫下在氮中攪拌8小時，之後加入氰基硼氫化鈉(537 mg, 8.54 mmol)。讓所得混合物攪拌過夜，然後將溶劑在減壓下移除。將水加入然後以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後過濾。將濾液在真空中濃縮以給出呈淺黃色固體之2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(甲基胺基)苯基)丙酸(S)-甲酯(1.306 g, 60%)。

將2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(甲基胺基)苯基)丙酸(S)-甲酯(1.306 g, 3.44 mmol)及LiOH.H₂ O (0.159 g, 3.78 mmol)於THF:H₂ O (10:10 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，接著將THF在減壓下移除。將殘餘水溶液用CH₂ Cl₂ (3 × 15 mL)洗滌然後用HCl水溶液(6 N, 30 mL)緩慢中和(在0℃下)至pH = 7。將溶劑移除然後在高真空中乾燥以提供呈淺黃色固體之(S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(甲基胺基)苯基)丙酸(1.413 g, 99%)。

將許尼希氏鹼(647.80 mg, 3.62 mmol)添加至(S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(甲基胺基)苯基)丙酸(405.00 mg, 1.21 mmol)、(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(443.07 mg, 1.21 mmol)、及HATU (596.38 mg, 1.57 mmol)於CH₂ Cl₂ (40 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在室溫下攪拌12小時，接著用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將粗殘餘物以快速管柱層析術用MeOH:CH₂ Cl₂ 純化以提供呈白色固體之2,5-二氯-N-((S)-3-(3-(甲基胺基)苯基)-1-側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(400.0 mg, 51.15%)。

將丙烯醯氯(55.83 mg, 0.62 mmol)添加至2,5-二氯-N-((S)-3-(3-(甲基胺基)苯基)-1-側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(100.00 mg, 0.15 mmol)及許尼希氏鹼(79.73 mg, 0.62 mmol)於CH₂ Cl₂ (10 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物攪拌(在0℃下)1小時，接著用鹽水(10 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將粗殘餘物以快速管柱層析術用MeOH:CH₂ Cl₂ 純化以提供呈白色固體之2,5-二氯-N-((S)-3-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)-1-側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(50.0 mg, 46.3%)。

向2,5-二氯-N-((S)-3-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)-1-側氧基-1-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)丙-2-基)苯甲醯胺(50 mg, 0.07 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中加入己烷(5 mL)及1 mol/L HCl (3 mL)，接著將異丁基硼酸(14.51 mg, 0.14 mol)加入。在室溫下攪拌12小時後，將溶劑移除。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸(16.5 mg, 41.25%)。LC-MS m/z: 550.2 [M-17]; 590.2 [M+23]。實例16 ((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基乙烯基磺醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例15中之程序，並且在步驟6中使用2-氯乙磺醯氯，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 626.0 [M+23]; 586.1 [M-17]。實例17 ((R)-1-((S)-6-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯胺基)-2-(4-甲基菸鹼醯胺)己醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例1中之程序，並且用4-甲基菸鹼酸及(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺開始，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 516.2 [M-17]。實例18 ((R)-1-((S)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)-3-(3-(N-甲基丁-2-炔醯胺基)苯基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例15中之程序，並且在步驟6中使用來自用光氣處理所原位製備之丁-2-炔酸的醯氯，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 602 [M+23]; 562 [M-17]。實例19 8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)-4-甲基-2,6-二側氧基六氫-[1,3,2]氮硼呃并[2,3-b][1,3,2]氮硼呃-4-正離子-8-負離子

於250-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-1-(三苯基甲基)氮丙啶-2-羧酸甲酯(5 g, 14.56 mmol, 1.00 eq.)、氯仿(18.4 mL)、甲醇(18.4 mL)，滴入三氟乙酸(18.4 mL)(在0℃下)，然後將所得溶液在0℃下攪拌4小時。將溶劑在真空中在0℃下移除。將所得溶液用乙醚(23 mL)稀釋，用水(4 × 23 mL)萃取，然後將水層合併。放入NaHCO₃ (7.69 g)，滴入EA (100 mL)，滴入氯甲酸苄酯(2.545 mL)(在0℃下)。讓所得溶液伴隨攪拌在室溫下再額外反應過夜。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取，然後將有機層合併。將有機層用氯化鈉(2 × 200 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥。將溶劑在真空中移除而產出3 g (88%)的呈無色油液之(2S)-氮丙啶-1,2-二羧酸1-苄基2-甲酯。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(2S)-氮丙啶-1,2-二羧酸1-苄基2-甲酯(3 g, 12.75 mmol, 1.00 eq.)、氯仿(50 mL)、(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(12.85 g, 63.85 mmol, 5.01 eq.)，滴入三氟化硼合乙醚(906.58 mg, 6.39 mmol, 0.50 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得溶液用DCM (100 mL)稀釋，用H₂ O (3 × 50 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(1:1)施加至矽膠管柱上。此產生5 g (90%)的呈淺黃色油液之(2R)-2-[[(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於250-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(15 g, 34.36 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(80 mL)、水(40 mL)、LiOH (4.328 g, 103.15 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1至2小時，接著在真空中濃縮。將所得溶液用乙酸乙酯萃取然後將水相合併。將溶液之pH值用3M HCl調整至5至6。將所得溶液用二氯甲烷萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。此產生3 g (21%)的呈無色油液之(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-[[(2R)-1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸。

於25-mL圓底燒瓶，置入(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-[[(2R)-1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]甲氧基]丙酸(100 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、HOBT (76.8 mg, 0.57 mmol, 2.40 eq.)，冷卻至-5℃。在20分鐘後，將反應系統溫度冷卻至-15℃，放入EDC.HCl (101 mg, 0.53 mmol, 2.23 eq.)，然後滴入DIEA (36.7 mg, 0.28 mmol, 1.20 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(79 mg, 0.24 mmol, 0.99 eq.)、DCM之預冷(0℃)混合物。將所得溶液在-15℃下攪拌1小時。讓所得溶液伴隨攪拌在室溫下再額外反應2至4小時。接著將反應藉由加入水淬熄。將所得溶液用二氯甲烷萃取然後將有機層合併，用氯化鈉(2 × 30 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥。將殘餘物以製備型TLC用乙酸乙酯:石油醚(1:1)純化。此產生0.1 g (60%)的呈無色油液之(2R)-2-[[(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(320 mg, 0.45 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(30 mL)、鈀碳(0.06 g)。將所得溶液攪拌3至5小時(在室溫下)。將固體濾除。將所得混合物在真空下濃縮。此產生0.25 g (97%)的呈無色油液之(2R)-2-[[(2S)-2-胺基-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-胺基-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(130 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq.)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)、2,5-二氯苯羧酸(47.97 mg, 0.25 mmol, 1.10 eq.)、DIEA (73.6 mg, 0.57 mmol, 2.49 eq.)、HATU (95.4 mg, 0.25 mmol, 1.10 eq.)。將所得溶液攪拌2至3小時(在室溫下)。接著將反應藉由加入水淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯萃取然後將有機層合併。將所得混合物用氯化鈉(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(1:1)施加至矽膠管柱上。此產生0.15 g (89%)的呈無色油液之(2R)-2-[[(2S)-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(120 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(4 mL)、三氟乙酸(1 mL)。將所得溶液攪拌1至2小時(在室溫下)。將所得混合物在真空下濃縮。將溶液之pH值用碳酸氫鈉(飽和)調整至11至12。將所得溶液用二氯甲烷萃取然後將有機層合併。將所得混合物用碳酸氫鈉(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。此產生0.1 g (96%)的呈淺黃色油液之(2S)-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]丙醯胺。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]丙醯胺(110 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(28.6 mg, 0.21 mmol, 1.20 eq.)、DIEA (33.19 mg, 0.26 mmol, 1.50 eq.)、HATU (78.22 mg, 0.21 mmol, 1.20 eq.)。將所得溶液攪拌1至2小時(在室溫下)。接著將反應藉由加入水淬熄。將所得溶液用二氯甲烷萃取，然後將有機層合併。將所得混合物用氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(1:1)施加至矽膠管柱上。此產生0.06 g (46%)的呈無色油液之(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]丙醯胺。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]丙醯胺(30 mg, 0.04 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(5 mL)、己烷(5 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(24 mg, 0.24 mmol, 5.99 eq.)、0.1N氯化氫(0.2 mL)。將所得溶液攪拌過夜(在室溫下)。將所得混合物在真空中濃縮然後溶於DCM。將所得混合物用5%碳酸氫鈉(1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。此產生0.02 g (81%)的呈淺黃色固體之[(1R)-1-[(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]丙醯胺基]-2-苯基乙基]硼酸。

於100-mL圓底燒瓶中，置入[(1R)-1-[(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,5-二氯苯基)甲醯胺基]丙醯胺基]-2-苯基乙基]硼酸(70 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq.)、甲苯(35 mL)、2-[(羧甲基)(甲基)胺基]乙酸(49 mg, 0.33 mmol, 2.99 eq.)、DMSO (7 mL)。將反應加熱至回流並攪拌過夜，同時將水經由迪安-斯塔克阱(Dean-Stark trap)移除。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產物(4 mL)以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column；動相，水(0.05%TFA)及ACN (45.0% ACN升至60.0%於8分鐘內)；偵測器，UV 254 nm。此產生0.015 g (18%)的呈白色固體之8-((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)-4-甲基-2,6-二側氧基六氫-[1,3,2]氮硼呃并[2,3-b][1,3,2]氮硼呃-4-正離子-8-負離子。LC-MS m/z: 740.1 [M+1]; 762.2 [M+23]。實例20 ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-(2,5-二氯苯甲醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例15中之程序，並且在步驟6中使用來自用光氣處理所原位製備之2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸的醯氯，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 616.9 [M-17]。實例21 ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-(吡-2-羧醯胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例15中之程序，並且用吡-2-甲酸開始並在步驟6中使用來自用光氣處理所原位製備之2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸的醯氯，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 550.8 [M-17]; 590.8 [M+23]。實例22 (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(5.7 g, 13.06 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(50 mL)、鈀碳(0.57 g)。將所得溶液攪拌3至4小時(在室溫下)。將固體濾除。將所得混合物在真空下濃縮。此產生3 g (76%)的呈黃色油液之(2R)-2-[[(2S)-2-胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 g, 4.96 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(50 mL)、DIEA (1.28 g, 9.90 mmol, 2.00 eq.)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.3 g, 9.91 mmol, 2.00 eq.)。將所得溶液在60℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空中濃縮，用乙酸乙酯稀釋，接著用碳酸氫鈉(2 × 50 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。此產生1.8 g (94%)的呈黃色油(2R)-2-[[(2S)-3-甲氧基-3-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-3-甲氧基-3-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.8 g, 4.68 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(30 mL)、水(15 mL)、LiOH.H₂ O (590 mg, 14.06 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液攪拌2至3小時(在室溫下)。將溶液之pH值用3M氯化氫調整至6。將所得溶液用乙酸乙酯萃取然後將有機層合併。將所得混合物用氯化鈉(2 × 40 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。此產生1.5 g (86%)的呈黃色油液之(2S)-3-[[(2R)-1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙酸。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(2S)-3-[[(2R)-1-[(三級丁氧基)羰基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙酸(450 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(15 mL)、HOBT (393.8 mg, 2.91 mmol, 2.40 eq.)，冷卻至-5℃。在20分鐘後，將反應系統溫度冷卻至-15℃然後放入EDC.HCl (559.2 mg, 2.92 mmol, 2.40 eq.)，滴入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(407 mg, 1.21 mmol, 0.99 eq.)、DIEA (188.2 mg, 1.46 mmol, 1.20 eq.)、DCM(5 mL)之預冷(0℃)混合物。將所得溶液在-5℃下攪拌20分鐘。讓所得溶液伴隨攪拌在-15℃下再額外反應1小時。讓所得溶液伴隨攪拌再額外反應過1夜(在室溫下)。將所得混合物用氯化鈉(2 × 20 mL)洗滌。將殘餘物用EA:PE (1:1)施加至矽膠管柱。此產生0.2 g (25%)的呈淺黃色油液之(2R)-2-[[(2S)-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(2S)-2-[[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.2 g, 1.84 mmol, 1.00 eq.)、二烷(10 mL)、氯化氫(5 mL)。將所得溶液攪拌1至2小時(在室溫下)。將溶液之pH值用碳酸氫鈉調整至11至12。將所得溶液用二氯甲烷萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。此產生0.7 g (69%)的呈黃色油液之(2S)-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙醯胺。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙醯胺(80 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(5 mL)、3-環丙基-2-異氰基丙-2-烯酸(23.86 mg, 0.17 mmol, 1.20 eq.)、DIEA (46.8 mg, 0.36 mmol, 2.50 eq.)、HATU (66.17 mg, 0.17 mmol, 1.20 eq.)。將所得溶液攪拌1至2小時(在室溫下)。將所得混合物用氯化鈉(1 × 15 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥。將殘餘物以製備型TLC用乙酸乙酯:石油醚(1:1)純化。此產生10 mg (10%)的呈黃色油液之(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(環丙基亞甲基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙醯胺。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(環丙基亞甲基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲氧基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8R)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]丙醯胺(60 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(1 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(54.8 mg, 0.54 mmol, 6.01 eq.)、1M氯化氫(0.4475 mL)、己烷(1 mL)。將所得溶液攪拌過夜(在室溫下)。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋，用5%碳酸氫鈉(1 × 15 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化以給出18.6 mg (39%)的呈白色固體之(R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-3-環丙基丙烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸。LC-MS (ES, m/z): 519.2 [M-17]; 559.2 [M+23]。實例23 (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸

使用實例21中之程序，並且在步驟6中使用2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 521.3 [M-17]; 561.3 [M+23]。實例24 (R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基硼酸

使用實例21中之程序，並且在步驟6中使用2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 535.2 [M-17]。實例25 ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

使用實例21中之程序，並且在步驟1中使用(R)-2-(((S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(合成係描述於下)，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 534.9 [M-17].

(R)-2-(((S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯之合成：向2-甲基(S)-氮丙啶-1,2-二羧酸1-苄酯(2.0 g, 8.50 mmol)及(R)-2-(羥甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(7.32 g, 34.01 mmol)於氯仿(50 mL)中攪拌溶液(在0℃下)中加入三氟化硼合乙醚(603.34 mg, 4.25 mmol)。將所得溶液攪拌過夜(在室溫下)。將所得溶液用DCM (100 mL)稀釋，用H₂ O (3 × 50 mL)洗滌。將有機層在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮以提供呈油液之粗(R)-2-(((S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(8 g)，將其用於下一個步驟反應而未經進一步純化。實例26 ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

將2, 2, 2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(12.42 g, 53.52 mmol)添加至(S)-2-胺基-3-(3-硝苯基)丙酸甲酯(6.0 g, 26.76 mmol)及DIPEA (10.38 g, 80.28 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中(在室溫下)。將混合物在100℃下於密封管中攪拌過夜，接著將溶劑在減壓下移除以給出殘餘物。將殘餘物溶於DCM (100 mL)中，接著用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮以提供呈棕色固體之3-(3-硝苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(R)-甲酯(15 g，粗製)。

將3-(3-硝苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(R)-甲酯(8.0 g, 26.12 mmol)、鋅粉(8.54 g, 130.62 mmol)、NH₄ Cl (12.08 g, 130.62 mmol)、及甲醇(100 mL)之混合物在50℃下於氮中攪拌或3小時。將溶劑在減壓下移除，然後以EtOAc稀釋。將所得混合物通過矽藻土墊過濾，然後將濾液在真空中濃縮以給出呈油液之粗3-(3-胺基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(R)-甲酯(8 g，粗製)。

將乙酸銅(8.71 g, 47.96 mmol)添加至3-(3-胺基苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(R)-甲酯(5.30 g, 19.19 mmol)及吡啶(5.31 g, 67.15 mmol)於二烷(60 mL)之溶液中。將混合物攪拌15分鐘，接著將甲基硼酸(5.87 g, 47.96 mmol)加入。將反應回流0.5小時，之後讓其達到室溫，通過矽藻土過濾然後將溶劑濃縮除去。將殘餘物以快速層析術用DCM:MeOH純化以給出呈油液之3-(3-(甲基胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(R)-甲酯(1.6 g, 28.73%)。

向3-(3-(甲基胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(R)-甲酯(1.6 g, 5.51 mmol)、MeOH (5 mL)於THF:H₂ O (20 mL, 1:1)中之溶液中加入LiOH·H₂ O (346.95 mg, 8.21 mmol)。將反應在室溫下攪拌12小時。將混合物之pH用HCl (1N)調整至5至6，之後用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併接著用鹽水(50 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮以提供呈黃色固體之(R)-3-(3-(甲基胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(1.0 g, 65.78%)。

向(R)-3-(3-(甲基胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙酸(386 mg, 1.40 mmol)及HATU (1.06 g, 2.79 mmol)於DCM (150 mL)(在0℃下)中之攪拌溶液中加入DIPEA (541.76 mg, 4.19 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著將(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(469.03 mg, 1.40 mmol)加入(在室溫下)。在室溫下攪拌額外2小時後，將混合物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌、乾燥(Na₂ SO₄ )然後在真空中濃縮以給出呈油液之(R)-3-(3-(甲基胺基)苯基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺(800 mg，粗製)，將其使用而未經進一步純化。

向2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(300 mg, 2.15 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中加入(COCl)₂ (273.64 mg, 2.16 mmol)及一滴的DMF。在室溫下攪拌1小時後，將反應溶液在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物溶於DCM (3 mL)中然後逐滴添加至(R)-3-(3-(甲基胺基)苯基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺(800 mg, 1.44 mmol)及DIPEA (556.43 mg, 4.31 mmol)於DCM (20 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在室溫下攪拌1小時，接著用水(10 mL)及NaHCO₃ 水溶液(10 mL, 5%)洗滌，將有機萃取物在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將粗材料以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之2-氰基-N,4-二甲基-N-(3-((R)-3-側氧基-3-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)苯基)戊-2-烯醯胺(250 mg, 25.67%)。

向2-氰基-N,4-二甲基-N-(3-((R)-3-側氧基-3-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)苯基)戊-2-烯醯胺(250 mg, 0.37 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中加入己烷(5 mL)及1 mol/L HCl (3 mL)，接著加入異丁基硼酸(150.22 mg, 1.47 mol)。

在室溫下攪拌12小時後，將溶劑移除。將殘餘物以快速層析術(Al₂ CO₃ )用DCM:MeOH純化以給出呈白色固體之((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸(85 mg, 44%)。LC-MS (ES, m/z): 527.2 [M-17]。實例27 ((R)-1-((S)-3-(3-(2-氰基-N,4-二甲基戊-2-烯醯胺基)苯基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

使用實例25中之程序，並且在步驟5中使用(R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁-1-胺，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 493.2 [M-17]。實例28 ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-3-甲基丁基)硼酸

使用實例21中之程序，並且在步驟4中使用(R)-3-甲基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)丁-1-胺及2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 487.2 [M-17]。實例29 (R)-(1-(4-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

向4-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)丁酸(542 mg, 2 mmol)及DIPEA (774 mg, 6 mmol)於DMF (8 mL)之溶液(在0℃下)中加入HATU (800 mg, 2.1 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(600 mg, 2 mmol)加入。將所得混合物在室溫下攪拌4小時，之後在HCl (1 M)與EtOAc之間分配。將有機層洗滌用NaHCO₃ 水溶液、水、及鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後過濾。將濾液濃縮至乾以提供呈灰白色固體之4-(4-側氧基-4-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)丁基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg, 66%)。

將4-(4-側氧基-4-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)丁基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg, 1.5 mmol)及HCl (8 mL, 4 N於二烷中)於二烷中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。將混合物在真空中濃縮以給出呈灰白色固體之N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-4-(哌啶-4-基)丁醯胺呈灰白色固體之(570 mg，粗製)，將其使用於下一個步驟反應中而未經進一步純化。

向2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(177 mg, 1.27 mmol)及DIPEA (410 mg, 3.18 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液(在0℃下)中加入HATU (483 mg, 1.27 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，將N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-4-(哌啶-4-基)丁醯胺(480 mg, 1.06 mmol)加入。將所得混合物在室溫下攪拌4小時之後在HCl (1 N)與EtOAc之間分配。將有機層洗滌用NaHCO₃ 水溶液、水、及鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後過濾。將濾液濃縮至乾以提供呈灰白色固體之4-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)丁醯胺(500 mg, 82%)。

向4-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)丁醯胺(440 mg, 0.77 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中加入己烷(5 mL)及HCl (0.5 N, 5 mL)，接著加入異丁基硼酸(196 mg, 2.5 mol)。在室溫下攪拌4小時後，將溶液濃縮以給出殘餘物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(R)-(1-(4-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-4-基)丁醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸(65 mg, 20%)。LC-MS (ES, m/z): 422.2 [M-17]。實例30 ((R)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)-2-(3-乙基苯基)乙基)硼酸

使用實例21中之程序，並且在步驟4中使用(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(根據以下7步驟順序所合成)及2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 549.1 [M-17]。

(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃((3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-ethylbenzyl)-3a,5,5-trimethylhexahydro-4,6-methanobenzo[d][1,3,2]dioxaborole)之合成：

將3-乙基苯甲醛(5 g, 37.3 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液用冰冷卻然後將硼氫化鈉(2.1 g, 56 mmol)分批加入。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮然後將殘餘物在飽和氯化銨與DCM之間分配。將有機層分開，在硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗(3-乙基苯基)甲醇(4.5 g, 90%)原樣用於下一個步驟而未經進一步純化。

將(3-乙基苯基)甲醇(3.9 g, 28.7 mmol)於二乙基醚(50 mL)中之冷卻(0℃)溶液用三溴化磷(0.94 mL, 9.56 mmol)處理然後將混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著將反應混合物倒入冰中然後用乙醚萃取。將有機層在硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗1-(溴甲基)-3-乙基苯(5 g, 82%)使用而未經進一步純化。

將1-(溴甲基)-3-乙基苯(5 g, 25 mmol)於除氣1,4-二烷(50 mL)中之溶液用雙(品納可基)二硼(7.6 g, 37.5 mmol)、碳酸鉀(10.4 g, 75 mmol)、及Pd(dppf)Cl₂ (914 mg, 1.25 mmol)處理，然後將混合物在100℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫然後過濾。將濾液濃縮，然後將粗產品以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之5%的乙酸乙酯洗提)以提供呈黃色油液之2-(3-乙基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4 g, 66%)。

將2-(3-乙基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4 g, 16 mmol)於二乙基醚(30 mL)中之溶液用(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(3.5 g, 20.8 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌12小時。接著將混合物濃縮然後將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之5%的EtOAc洗提)以提供呈黃色油液之(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(3 g, 63%)。

向二氯甲烷(0.97 mL, 15 mmol)及無水四氫呋喃(10 mL)之冷卻(-78℃)混合物中加入LDA (2 M於四氫呋喃，2.75 mL, 5.5 mmol)。在-78℃下攪拌20分鐘後，將(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(1.5 g, 5 mmol)於無水四氫呋喃(4 mL)中之溶液加入(在10分鐘期間內)。接著將氯化鋅(1 M於二乙基醚，5 mL, 5 mmol)之溶液在-78℃下加入(經過30分鐘期間內)。讓混合物達到室溫然後攪拌3小時。接著將混合物濃縮。向所得油液中加入二乙基醚及飽和氯化銨，將水層用二乙基醚(3x)萃取，然後將合併之有機層在無水Na₂ SO₄ 上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用5%的於石油醚中之EtOAc洗提)以提供呈無色油液之(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(1.2 g, 67%)。

向(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(1.2 g, 3.5 mmol)於無水四氫呋喃(15 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中加入LiHMDS (1 M於四氫呋，4.2 mL, 4.2 mmol)。讓混合物達到室溫，攪拌3小時然後濃縮至乾。向所得殘餘物中加入己烷，接著將沉澱固體濾除。將含有粗N-((R)-2-(3-乙基苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基矽基)矽胺之濾液使用而未經進一步純化。

將(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃之冷卻(0℃)溶液用二烷中之4N HCl (2.6 mL, 10.5 mmol)逐滴處理。讓混合物達到室溫並攪拌2小時，然後將白色固體過濾以提供產物(3aS,4S,6S,7aR)-2-(3-乙基苄基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(400 mg, 30%用於二步驟)，將其使用而未經進一步純化。實例31 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((S)-3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)丙醯胺基)乙基)硼酸

使用實例22中之程序，並且在步驟6中使用22, (R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(根據以下7步驟順序所合成)，在步驟4中使用2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸，即得到標題化合物。LC-MS (ES, m/z): 561.1 [M-17]。

(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺之合成：

將苯并呋喃-3-甲醛(5 g, 33.8 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液用冰冷卻然後將硼氫化鈉(1.9 g, 50.7 mmol)分批加入。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮然後將殘餘物在飽和氯化銨與DCM之間分配。將有機層分開，在硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗苯并呋喃-3-基甲醇(4.6 g, 92%)原樣用於下一個步驟而未經進一步純化。

將苯并呋喃-3-基甲醇(4.6 g, 21.8 mmol)於二乙基醚(50 mL)中之冷卻(0℃)溶液用三溴化磷(0.71 mL, 7.27 mmol)處理然後將混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著將反應混合物倒入冰中然後用乙醚萃取。將有機層在硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗3-(溴甲基)苯并呋喃(5.9 g, 90%)使用而未經進一步純化。

將3-(溴甲基)苯并呋喃(5.9 g, 28 mmol)於除氣1,4-二烷(50 mL)中之溶液用雙(品納可基)二硼(8.5 g, 33.6 mmol)、碳酸鉀(11.6 g, 84 mmol)、及Pd(dppf)Cl₂ (1.02 g, 1.4 mmol)處理。將混合物在100℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫然後過濾。將濾液濃縮，然後將粗產品以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之5%的乙酸乙酯洗提)以提供呈黃色油液之2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.58 g, 64%)。

將2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.58 g, 17.7 mmol)於二乙基醚(30 mL)之溶液用(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(3.9 g, 23.1 mmol)處理，將混合物在室溫下攪拌12小時。接著將混合物濃縮然後將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之5%的乙酸乙酯洗提)以提供呈黃色油液之(3aS,4S,6S,7aR)-2-(苯并呋喃-3-基甲基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(4.5 g, 80%)。

向二氯甲烷(3.7 g, 43.5 mmol)及無水四氫呋喃(20 mL)之冷卻(-78℃)混合物中加入LDA (2 M於四氫呋喃，9.5 mL, 19 mmol)。在-78℃下攪拌20分鐘後，將(3aS,4S,6S,7aR)-2-(苯并呋喃-3-基甲基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(4.5 g, 14.5 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液加入(在10分鐘期間內)。接著將氯化鋅(1 M於二乙基醚，14.5 mL, 14.5 mmol)之溶液在-78℃下加入(經過30分鐘期間內)。讓混合物達到室溫然後攪拌3小時。接著將混合物濃縮。向所得油液中加入二乙基醚及飽和氯化銨。將水層用二乙基醚(3x)萃取，然後將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用5%的於石油醚中之乙酸乙酯洗提)以提供呈無色油液之(3aS,4S,6S,7aR)-2-((S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-氯乙基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(1.5 g，2 g粗製)。

向(3aS,4S,6S,7aR)-2-((S)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-氯乙基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃(1.5 g, 4.2 mmol)於無水四氫呋喃(15 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中加入LiHMDS (1 M於四氫呋喃，5 mL, 5 mmol)。讓混合物達到室溫，攪拌3小時然後濃縮至乾。向所得殘餘物中加入己烷，接著將沉澱固體濾除。將含有粗N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基矽基)矽胺之濾液使用而未經進一步純化。

將N-((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基矽基)矽胺之冷卻(0℃)溶液用二烷(3.2 mL, 12.6 mmol)中之4N HCl逐滴處理。讓混合物達到室溫，攪拌2小時。接著將固體過濾。將白色固體產物(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(800 mg, 51%針對二步驟)使用而未經進一步純化。實例32 ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600 mg, 3.00 mmol, 1 eq.)、二氯甲烷(16 mL)、及DIEA (774 mg, 5.99 mmol, 2 eq.)。接著逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(1.77 g, 5.96 mmol, 2 eq.)並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。將所得混合物在真空中濃縮，然後將粗產物直接使用於下一個步驟中。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2, 9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(1 g, 2.98 mmol, 1 eq.)、二氯甲烷(20 mL)、DIEA (774.5 mg, 5.99 mmol, 2.00 eq.)、及(2R)-2-(異氰酸基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(678.4 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空中濃縮。將粗產物純化以給出760 mg (49%)的(2R)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯，其在凍乾後呈黃色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(780 mg, 1.48 mmol, 1 eq.)、二氯甲烷(20 mL)、及三氟乙酸(10 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中濃縮，然後將粗產物直接使用於下一個步驟中。

於100-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]脲(631 mg, 1.48 mmol, 1 eq.)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(412.7 mg, 2.97 mmol, 2 eq.)、HATU (1.1 g, 2.89 mmol, 2 eq.)、DIEA (574.6 mg, 4.45 mmol, 3 eq.)、及二氯甲烷(20 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌4小時。將所得混合物在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化以給出190 mg (23%)的3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲，其在凍乾後呈黃色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(190 mg, 0.35 mmol, 1 eq.)、甲醇(8.2 mL)、己烷(8.2 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(102.9 mg, 1.01 mmol, 2.90 eq.)、1 M氯化氫(7 mL, 20 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物用己烷(3 × 10 mL)洗滌。將甲醇層用水(100 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC純化以給出48.6 mg (34%)的((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 395。實例33 ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(2R)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。接著逐滴加入TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.)並伴隨攪拌(在-60℃下)。向其中分成數批加入氯甲酸4-硝苯酯(940 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.)(在-60℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著將反應藉由加入水(20 ml)淬熄。將所得溶液用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取然後將有機層合併。將所得混合物用氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(10:90)施加至矽膠管柱上。此產生600 mg (68%)的呈黃色油液之(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基羰基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[(4-硝基苯氧基羰基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(20 mL)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(443 mg, 1.32 mmol, 1.00 eq.)、及DIEA (511 mg, 3.95 mmol, 3.00 eq.)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。接著將反應藉由加入H₂ O (15 mL)淬熄。將所得混合物用氯化鈉(1 × 5 mL)洗滌。將混合物在硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物(500 mg)以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19¡Á150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO3+0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (保持68% ACN在10分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生90 mg (13%)的呈白色固體之(2R)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(90 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(2 mL)、及三氟乙酸(1 mL)中之溶液。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得混合物在真空下濃縮。此產生73 mg (90%)的呈棕色油液之1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]脲。

於100-mL圓底燒瓶中，置入2-氰基乙酸(2 g, 23.51 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(10 mL)、2-甲基丙醛(1.85 g, 25.66 mmol, 1.09 eq.)、吡咯啶(400 mg, 5.62 mmol, 0.24 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。接著將反應藉由加入氯化氫:H₂ O (12:20 mL)淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。將有機層合併並在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。此產生2.9 g (89%)的呈淺黃色固體之2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸。

於25-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]脲(73 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(4 mL)、DIEA (64.4 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq.)、HATU (95 mg, 0.25 mmol, 1.50 eq.)、及2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(28 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq.)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。接著將反應用額外的H₂ O (2 mL)淬熄。將所得混合物用鹽水(1 × 10 mL)洗滌。將混合物在硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物(73 mg)以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 mm ×150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (69% ACN升至70%在7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生28 mg (30%)的呈白色固體之3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲。

於25-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(28 mg, 0.05 mmol, 1.00 eq.)於甲醇:己烷(1.5:1.5 mL)、1N HCl (1 mL, 20.00 eq.)、及(2-甲基丙基)硼酸(16 mg, 0.16 mmol, 3.00 eq.)中之溶液。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將己烷層棄置，將甲醇層用水稀釋然後直接凍乾以得到粗產物。將粗產物(28 mg)以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (2% ACN升至30%於1分鐘期間內，升至32%於6分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生5.3 mg (25%)的呈白色固體之((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 409 [M-17]。實例34 ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(16 mL)、及DIPEA (744 mg, 5.77 mmol, 2.00 eq.)。接著加入二(三氯甲基)碳酸酯(1.77 g, 5.96 mmol, 2.00 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。將所得混合物在真空中濃縮，然後將粗產物直接使用於下一個步驟中。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-(異氰酸酯基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(678.4 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺(1 g, 3.34 mmol, 1.00 eq.)、DIPEA (774.5 mg, 6.00 mmol, 2.00 eq.)、及二氯甲烷(20 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19X 150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (46.0% ACN升至95.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生750 mg (48%)的(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯，其在凍乾後呈黃色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(750 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(20 mL)、及三氟乙酸(10 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中然後將粗產物直接使用於下一個步驟中。

於100-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]脲(607 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq.)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(397 mg, 2.85 mmol, 2.00 eq.)、HATU (1.1 g, 2.89 mmol, 2.00 eq.)、DIPEA (552.7 mg, 4.28 mmol, 3.00 eq.)、及二氯甲烷(20 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌4小時。將所得混合物在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (65.0% ACN升至69.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生210 mg (27%)的3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲，其在凍乾後呈黃色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(210 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(9.1 mL)、己烷(9.1 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(113.8 mg, 1.12 mmol, 2.90 eq.)、及1N HCl (7.7 mL, 20.00 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物用己烷(3 × 10 mL)洗滌。將甲醇層用水(100 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD 19X 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (30.0% ACN升至33.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生64.7 mg (41%)的呈白色固體之((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 395[M-17]。實例35 ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(2S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(50 mL)中。將TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.)及氯甲酸4-硝苯酯(939 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.)加入(在-60℃下)。將反應溫熱至室溫接著在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(1:3)施加至矽膠管柱上。將粗產物以C18管柱用水：ACN (20%-100%於30分鐘期間內)純化。此產生790 mg (89%)的呈黃色油液之(2S)-2-[[(4-硝基苯氧基羰基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[[(4-硝基苯氧基羰基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 g, 3.95 mmol, 1.00 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(1.33 g, 3.96 mmol, 1.00 eq.)、DIEA (1.53 g, 11.84 mmol, 3.00 eq.)、二氯甲烷(50 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取並將有機層合併，然後在真空中濃縮。將殘餘物以C18管柱用水：ACN (20%-100%於30分鐘期間內)純化。此產生440 mg (21%)的呈黃色固體之(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(440 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(4 mL)、二氯甲烷(20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以C18管柱用水：ACN (20%-100%於30分鐘期間內)純化。此產生320 mg (89%)的呈黃色固體之1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]脲。

於100-mL圓底燒瓶中，置入2-氰基乙酸(2 g, 23.51 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(10 mL)、2-甲基丙醛(1.85 g, 25.66 mmol, 1.09 eq.)、吡咯啶(400 mg, 5.62 mmol, 0.24 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。接著將反應藉由加入12:20 mL的氯化氫：H₂ O12:20淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取，並且將有機層合併然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。此產生2.9 g (89%)的呈淺黃色固體之2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸。

於50-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]脲(320 mg, 0.73 mmol, 1.00 eq.)、2-氰基-4-甲基戊-2-烯酸(122 mg, 0.88 mmol, 1.20 eq.)、HATU (415 mg, 1.09 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (282 mg, 2.18 mmol, 3.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取然後將有機層合併。將所得混合物用1×50 mL的氯化鈉(飽和)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (70.0% ACN升至72.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生65 mg (16%)的3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲，其在凍乾後呈淺黃色固體。

於50-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2-甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(65 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(35.5 mg, 0.35 mmol, 3.00 eq.)、氯化氫(1N) (0.6 mL)、甲醇(3 mL)、己烷(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (28.0% ACN升至32.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生29.4 mg (59%)的((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 409 [M-17]。實例36 ((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(600 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(16 mL)、及DIEA (774 mg, 5.99 mmol, 2.00 eq.)。接著逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(1.77 g, 5.96 mmol, 2.00 eq.)並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。將所得混合物在真空中濃縮，然後將粗產物直接使用於下一個步驟中。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2, 9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(1 g, 2.98 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(20 mL)、DIEA (774.5 mg, 5.99 mmol, 2.00 eq.)、及(2R)-2-(異氰酸基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(678.4 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NHNH₃ .H₂ O)及ACN (46.0% ACN升至95.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生760 mg (49%)的呈黃色固體之(2R)-2-[([[(1R)-2-苯基-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(780 mg, 1.48 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(20 mL)、三氟乙酸(10 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空中然後將粗產物直接使用於下一個步驟中。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]脲(242.9 mg, 0.57 mmol, 1.00 eq.)、TEA (173.1 mg, 1.71 mmol, 3.00 eq.)、二氯甲烷(8 mL)。接著逐滴加入丙-2-烯醯氯(62.1 mg, 0.69 mmol, 1.20 eq.)並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (50.0% ACN升至53.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生60 mg (22%)的1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2R)-1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-2-基]甲基]脲，其在凍乾後呈白色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2R)-1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-2-基]甲基]脲(60 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(2.6 mL)、己烷(2.6 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(37.1 mg, 0.36 mmol, 2.90 eq.)、及1N HCl (2.5 mL, 20.00 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物用己烷(3 × 10 mL)洗滌。將甲醇層用H₂ O (100 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (5.0% ACN升至30.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生25 mg (58%)的((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸，其在再次凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 328 [M-17]。實例37 ((R)-1-(3-(((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例35中者製備，並且將(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯更換為(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。LC-MS m/z: 499 [M+1]。實例38 ((R)-1-(3-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(2S)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.33 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(50 mL)中。將TEA (472 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.)及氯甲酸4-硝苯酯(939 mg, 4.66 mmol, 2.00 eq.)加入(在-60℃下)。將反應溫熱至室溫接著在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併並在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(1:3)施加至矽膠管柱上。將粗產物以C18管柱用水：ACN (20%-100%於30分鐘期間內)純化。此產生790 mg (89%)的呈黃色油液之(2S)-2-[[(4-硝基苯氧基羰基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(440 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(4 mL)、二氯甲烷(20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物以C18管柱用水:ACN (20%-100%於30分鐘期間內)純化。此產生320 mg (89%)的呈黃色固體之1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]脲。

於50-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]脲(160 mg, 0.36 mmol, 1.00 eq.)、丙-2-烯酸(39.4 mg, 0.55 mmol, 1.50 eq.)、HATU (208 mg, 0.55 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (141 mg, 1.09 mmol, 3.00 eq.)、二氯甲烷(5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (40.0% ACN升至72.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生30 mg (17%)的1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-2-基]甲基]脲，其在凍乾後呈白色固體。

於25-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-2-基]甲基]脲(30 mg, 0.06 mmol, 1.00 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(18.6 mg, 0.18 mmol, 3.00 eq.)、氯化氫(1N) (0.3 mL)、甲醇(1.5 mL)、己烷(1.5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (5.0% ACN升至35.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生11.7 mg (54%)的((R)-1-(3-(((S)-1-丙烯醯基哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 360 [M+1]。實例39 ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入二(三氯甲基)碳酸酯(1 g, 3.37 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(30 mL)、DIEA (1.289 g, 9.97 mmol, 2.00 eq.)。接著加入(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.94 g, 14.68 mmol, 2.00 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生1.13 g (粗製)的呈黃色固體之(2S)-2-(異氰酸酯基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^{2,6}]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(1.507 g, 4.49 mmol, 0.90 eq.)、二氯甲烷(20 mL)、DIEA (1.16 g, 8.98 mmol, 1.80 eq.)。接著加入(2S)-2-(異氰酸酯基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.13 g, 4.99 mmol, 1.00 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在25度C下攪拌1小時。接著將反應藉由加入鹽水(50 mL)淬熄。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取，並且將有機層合併然後在真空中濃縮。將殘餘物用H₂ O:CH₃ CN (20%-100%於30分鐘期間內)施加至逆相C18管柱。此產生1.8 g (69%)的呈黃色固體之(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5–二烷-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g, 1.90 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(22 mL)、三氟乙酸(8.3 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮。此產生0.8 g (粗製)的呈黃色固體之1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]脲。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]脲(400 mg, 0.94 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、DIEA (303 mg, 2.34 mmol, 2.49 eq.)、2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(172 mg, 1.12 mmol, 1.19 eq.)、HATU (429 mg, 1.13 mmol, 1.20 eq.)。將所得溶液攪拌1至2小時(在室溫下)。接著將反應藉由加入鹽水(100 ml)淬熄。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取並將有機層合併然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19×150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (70.0% ACN升至72.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。在凍乾後，此產生0.13 g (25%)的呈白色固體之3-[[(2S)-1- [2-氰基-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(150 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(10 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(82.6 mg, 0.81 mmol, 3.00 eq.)、1N氯化氫(5.3 mL, 20.00 eq.)、己烷(10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將所得溶液之己烷移除，接著將其餘溶液加入水(10 mL)以進行凍乾。在凍乾後，將粗產物以製備型HPLC用下列條件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19×150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (22.0% ACN升至47.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生54.3 mg (48%)的((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 409 [M-17]。實例40 ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-[[(4-硝基苯氧基羰基)胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.5 g, 3.95 mmol, 1.00 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(1.33 g, 3.96 mmol, 1.00 eq.)、DIEA (1.53 g, 11.84 mmol, 3.00 eq.)、二氯甲烷(50 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取並將有機層合併，然後在真空中濃縮。將殘餘物以C18管柱用水:ACN (20%-100%於30分鐘期間內)純化。此產生440 mg (21%)的呈黃色固體之(2S)-2-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2S)-哌啶-2-基甲基]脲(150 mg, 0.34 mmol, 1.00 eq.)、2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(78.4 mg, 0.51 mmol, 1.50 eq.)、HATU (195 mg, 0.51 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (132 mg, 1.02 mmol, 3.00 eq.)、二氯甲烷(5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (67.0% ACN升至77.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生40 mg (20%)的3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲，其在凍乾後呈白色固體。

於25-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2S)-1-[2-氰基-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(40 mg, 0.07 mmol, 1.00 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(21.3 mg, 0.21 mmol, 3.00 eq.)、氯化氫(1N) (0.4 mL)、甲醇(2 mL)、己烷(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件(HPLC-SHIMADZU)純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (25.0% ACN升至45.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生20.6 mg (67%)的((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 441 [M+1]。實例41 ((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入1-苯并呋喃-3-甲醛(5 g, 34.21 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(50 mL)。接著分成數批加入NaBH₄ (1.96 g, 51.81 mmol, 1.50 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用DCM (100 mL)稀釋。將所得混合物用NH₄ Cl (1 × 50 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用PE:EA (60:40)施加至矽膠管柱上。此產生4.8 g (95%)的呈白色固體之1-苯并呋喃-3-基甲醇。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入1-苯并呋喃-3-基甲醇(1 g, 6.75 mmol, 1.00 eq.)、乙醚(10 mL)。接著逐滴加入PBr₃ (730 mg, 2.70 mmol, 0.40 eq.)(伴隨攪拌，在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘。接著將反應藉由加入水:冰淬熄。將所得溶液用乙醚(3 × 50 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。此產生1.3 g (粗製)的呈無色油液之3-(溴甲基)-1-苯并呋喃。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-(溴甲基)-1-苯并呋喃(1.3 g, 6.16 mmol, 1.00 eq.)、1,4-二烷(13 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.88 g, 7.40 mmol, 1.21 eq.)、碳酸鉀(2.55 g, 18.48 mmol, 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl₂ (450 mg, 0.62 mmol, 0.10 eq.)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜。將固體濾除。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物用PE:EA (100:0-97:3)施加至矽膠管柱上。此產生490 mg (31%)的呈淺黃色油液之2-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(490 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq.)於乙醚(5 mL)、(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(420 mg, 2.47 mmol, 1.30 eq.)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(3:97)施加至矽膠管柱上。此產生200 mg (34%)的呈黃色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，置入二氯甲烷(617 mg, 7.26 mmol, 3.00 eq.)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液。接著逐滴加入LDA (1.6 mL, 1.30 eq.)並伴隨攪拌(在-78℃下)。將混合物在-78℃下攪拌20分鐘。向其中加入(1S,2S,6R,8S)-4-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(750 mg, 2.42 mmol, 1.00 eq.)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中並伴隨攪拌(在-78℃下)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。向混合物中逐滴加入ZnCl₂ (5 mL, 1.00 eq., 0.5N)並伴隨攪拌(在-78℃下)。將最終反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。讓所得溶液在室溫下反應並伴隨攪拌額外3小時。將所得混合物在真空下濃縮。接著將反應藉由加入NH₄ Cl (20 mL)淬熄。將所得溶液用乙醚(3 × 20 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(3:97)施加至矽膠管柱上。此產生600 mg (69%)的呈黃色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-氯乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-氯乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(600 mg, 1.67 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(6 mL)。接著逐滴加入LiHMDS (2 mL, 1.20 eq.)並伴隨攪拌(在-78℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於正己烷(5 mL)。將固體濾除。將所得混合物在真空下濃縮。此產生480 mg (59%)的呈黃色油液之[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]雙(三甲基矽基)胺。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]雙(三甲基矽基)胺(480 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.)於正己烷(10 mL)中之溶液。接著加入於二烷(0.85 mL, 3.00 eq.)中之4N HCl(在0℃下)。將所得溶液攪拌2小時(在室溫下)。藉由過濾收集固體。此產生230 mg (62%)的呈灰白色固體之(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(33 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(1 mL)、DIEA (14 mg, 0.11 mmol, 2.00 eq.)。接著加入二(三氯甲基)碳酸酯(49 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生37 mg (粗製)的呈黃色油液之(2R)-2-(異氰酸酯基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-(異氰酸酯基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(37 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(1 mL)、(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(62 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.)、DIEA (43 mg, 0.33 mmol, 2.00 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。接著將反應藉由加入水(2 ml)淬熄。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用氯化鈉(1 × 5 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。此產生93 mg (粗製)的呈黃色油液之(2R)-2-[([[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[([[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(93 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(2 mL)、三氟乙酸(0.5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生77 mg (粗製)的呈棕色油液之1-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]脲。

於50-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]脲(77 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液、TEA (51 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq.)、丙-2-烯醯氯(18 mg, 0.20 mmol, 1.20 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應藉由加入水(2 ml)淬熄。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用氯化鈉(1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (50.0% ACN升至62.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生50 mg (58%)的1-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2R)-1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-2-基]甲基]脲，其在凍乾後呈白色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-1-[[(2R)-1-(丙-2-烯醯基)吡咯啶-2-基]甲基]脲(50 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.)於甲醇:己烷(1.5:1.5 mL)中之溶液、1N HCl (1.9 mL, 20.00 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(30 mg, 0.29 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (5% ACN升至53%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生22.0 mg (59%)的((R)-1-(3-(((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 368 [M-17]。實例42 ((R)-1-(3-(((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例38中者製備，並且將(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^{2,6}]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽更換為(2S)-2-[([[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。LC-MS m/z: 423 [M-17]。實例43 ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例41中者製備，並且將(2S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯更換為(2R)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。LC-MS m/z: 423 [M-17]。實例44 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(3S)-3-(羥甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(4 mL)、DIEA (896 mg, 6.93 mmol, 3.00 eq.)。接著加入二(三氯甲基)碳酸酯(341 mg, 1.15 mmol, 0.50 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生645 mg (粗製)的呈黃色油液之(3S)-3-[[(氯羰基)氧基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(1R)-2-(4-甲基苯基)-1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(690 mg, 1.97 mmol, 0.85 eq.)、二氯甲烷(3 mL)、DIEA (537 mg, 4.16 mmol, 1.80 eq.)。接著加入(3S)-3-[[(氯羰基)氧基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(645 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (100 mL)稀釋。將所得混合物用飽和鹽水(3 × 100 mL)洗滌。將所得有機層合併然後在無水硫酸鈉上乾燥。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (99:1)增加至H₂ O:CH₃ CN (1:99)；偵測器，UV 220 nm。此產生740 mg (57%)的呈黃色油液之(3S)-3-[([[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S) -2,9,9-三甲基- 3,5 –二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-3- [([[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(400 mg, 0.72 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(2.5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生328 mg (粗製)的呈黃色油液之N-[(1R)-2-(4-甲基苯基) -1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸(3S)-哌啶-3-基甲酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入N-[(1R) -2- (4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸(3S)-哌啶-3-基甲酯(328 mg, 0.72 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(8 mL)、2-氰基- 4,4-二甲基戊-2-烯酸(165 mg, 1.08 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (278 mg, 2.15 mmol, 3.00 eq.)、HATU (821 mg, 2.16 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得溶液用100 mL的DCM稀釋。將所得混合物用飽和鹽水(3 × 100 mL)洗滌。將所得有機層合併然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (74.0% ACN升至77.0%於10分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生290 mg (68%)的[(3S)-1- [2-氰-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-3-基]甲基N-[(1R)-2-(4-甲基苯基) -1- [(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯，其在凍乾後呈白色固體。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入[(3S)-1-[2-氰基-2- (2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]哌啶-3-基]甲基N-[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S) -2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(170 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(12 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(88.98 mg, 0.87 mmol, 3.00 eq.)、己烷(12 mL)、1N氯化氫(5.7 mL, 20.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將所得混合物用己烷(3 × 5 mL)洗滌。將甲醇層用水(5 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (40.0% ACN升至53.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生36.1 mg (27%)的((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 438 [M-17]。實例45 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例42中者製備，並且將(2S)-2-[([[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]胺基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯更換為(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。LC-MS m/z: 449 [M-17]。實例46 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(8 mL)、二(三氯甲基)碳酸酯(150 mg, 0.51 mmol, 0.50 eq.)、DIEA (390 mg, 3.02 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液在0℃下攪拌2.5小時。將所得溶液直接使用於下一個步驟中。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-[[(氯羰基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(250 mg, 0.95 mmol, 1.00 eq.)、DCM (8 mL)、(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(280 mg, 0.80 mmol, 0.85 eq.)、DIPEA (116 mg, 2.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應藉由加入10 mL的水淬熄。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18；動相，CH₃ CN:H₂ O (1:99)增加至CH₃ CN:H₂ O (99:1)在100分鐘期間內；偵測器，UV 254 nm。此產生350 mg (68%)的呈黃色油液之(3S)-3-[([[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-[([[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(330 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(17 mL)、三氟乙酸(1.7 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生270 mg (粗製)的呈黃色固體之N-[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸(3S)-吡咯啶-3-基甲酯。

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入N-[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸(3S)-吡咯啶-3-基甲酯(270 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(15 mL)、2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酸(140 mg, 0.91 mmol, 1.50 eq.)、HATU (695 mg, 1.83 mmol, 3.00 eq.)、DIPEA (236 mg, 3.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。接著將反應藉由加入水(20 ml)淬熄。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (60.0% ACN升至95.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生170 mg (48%)的[(3S)-1-[2-氰基-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-3-基]甲基N-[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯，其在凍乾後呈白色固體。

於40-mL小瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入[(3S)-1-[2-氰基-2-(2,2-二甲基亞丙基)乙醯基]吡咯啶-3-基]甲基N-[(1R)-2-(4-甲基苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(170 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.)、甲酸：己烷：1N HCl (3:3:2 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(90 mg, 0.88 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用己烷(3 × 10 mL)洗滌。將甲醇層用H₂ O (17 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (32.0% ACN升至52.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生55.8 mg (43%)的((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 424 [M-17]。實例47 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸

於100-mL圓底燒瓶中，置入1-苯并呋喃-3-基甲醇(2 g, 13.50 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(40 mL)、PCl₅ (3.65 g, 17.53 mmol, 1.30 eq.)。將所得溶液在30℃下攪拌2小時。將所得混合物用氯化鈉洗滌。將所得溶液用二氯甲烷萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(1:100)施加至矽膠管柱上。此產生1.76 g (78%)的呈黃色油液之3-(氯甲基)-1-苯并呋喃。

於250-mL 3頸圓底燒瓶中，置入3-(氯甲基)-1-苯并呋喃(2 g, 12.00 mmol, 1.00 eq.)、N,N-二甲基甲醯胺(64 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.352 g, 13.20 mmol, 1.10 eq.)、CuI (228 mg, 1.20 mmol, 0.10 eq.)、PPh3 (314 mg, 1.20 mmol, 0.10 eq.)。接著加入(三級丁氧基)鋰(1.532 g, 19.14 mmol, 1.60 eq.)(在0℃下)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。接著將反應藉由加入水：冰(200 mL)淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，並且將有機層合併然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物用PE(100%)施加至矽膠管柱上。此產生1.54 g (50%)的呈黃色油液之2-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(490 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq.)於乙醚(5 mL)、(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(420 mg, 2.47 mmol, 1.30 eq.)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(3:97)施加至矽膠管柱上。此產生200 mg (34%)的呈黃色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，置入二氯甲烷(617 mg, 7.26 mmol, 3.00 eq.)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液。接著逐滴加入LDA (1.6 mL, 1.30 eq.)並伴隨攪拌(在-78℃下)。將混合物在-78℃下攪拌20分鐘。向其中加入(1S,2S,6R,8S)-4-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(750 mg, 2.42 mmol, 1.00 eq.)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中並伴隨攪拌(在-78℃下)。將混合物在-78℃下攪拌10分鐘。向混合物中逐滴加入ZnCl₂ (5 mL, 1.00 eq., 0.5N)並伴隨攪拌(在-78℃下)。將最終反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。讓所得溶液在室溫下反應並伴隨攪拌額外3小時。將所得混合物在真空下濃縮。接著將反應藉由加入NH₄ Cl (20 mL)淬熄。將所得溶液用乙醚(3 × 20 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(3:97)施加至矽膠管柱上。此產生600 mg (69%)的呈黃色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-氯乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於50-mL圓底燒瓶中，置入3-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-1-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]脲(510 mg, 1.10 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(mL)之溶液、DIPEA (425 mg, 3.29 mmol, 3.00 eq.)、2-氰基乙酸(141 mg, 1.66 mmol, 1.50 eq.)、HATU (625 mg, 1.64 mmol, 1.50 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(80:20)施加至矽膠管柱上。此產生570 mg (98%)的呈黃色固體之3-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-1-[[(2R)-1-(2-氰基乙醯基)吡咯啶-2-基]甲基]脲。

於25-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入2-溴-2-甲基丙醛(1 g, 6.62 mmol, 1.00 eq.)、乙醚(5 mL)、嗎啉(2.04 g, 23.42 mmol, 3.50 eq.)。將所得溶液在冰:鹽浴中在0℃下攪拌1小時。將所得溶液用H₂ O (5 mL)稀釋。將所得溶液用乙醚(3 × 10 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。此產生0.228 g (22%)的呈灰白色油液之2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醛。

於50-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2R)-1-(2-氰基乙醯基)吡咯啶-2-基]甲基]脲(130 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液、2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醛(115 mg, 0.73 mmol, 3.00 eq.)、吡咯啶(88 mg, 1.24 mmol, 5.00 eq.)、TMSCl (132 mg, 1.22 mmol, 5.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應藉由加入2 mL的水淬熄。將所得溶液用10 mL的DCM稀釋。將所得混合物用鹽水(1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD 19X 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (53% ACN升至59%於10分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生80 mg (49%)的1-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-[2-甲基-2-(嗎啉-4-基)亞丙基]乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]脲，其在凍乾後呈白色固體。

於100-mL圓底燒瓶中，置入1-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-[2-甲基-2-(嗎啉-4-基)亞丙基]乙醯基]吡咯啶-2-基]甲基]脲(100 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.)於甲醇:正己烷(5:5 mL)中之溶液、(2-甲基丙基)硼酸(46 mg, 0.45 mmol, 3.00 eq.)、1N HCl (3 mL, 20.00 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋，接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (5.0% ACN升至23.0%於1分鐘期間內，升至47.0%於6分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生62.1 mg (76%)的((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 520 [M-17]。實例48 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例46中者製備，並且將嗎啉更換為4-(氧呾-3-基)哌。LC-MS m/z: 575 [M-17]。實例49 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例46中者製備，並且將嗎啉更換為3,3-二氟哌啶。LC-MS m/z: 554 [M-17]。實例50 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-2-基)甲基)脲基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例46中者製備，並且將嗎啉更換為2,2-二氟吡咯啶。LC-MS m/z: 540 [M-17]。實例51 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL圓底燒瓶中，置入[(2S)-四氫吖唉-2-基]甲醇(204.mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液，接著置入N,N-二異丙基乙基胺(0.62 mL, 3.51 mmol, 1.50 eq.)。向其中加入丙烯醯氯(0.19 mL, 2.34 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應藉由加入水(20 ml)淬熄。將所得溶液用二氯甲烷(2 × 20 mL)萃取，然後將有機層合併。將所得混合物用氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在上無水硫酸鎂乾燥然後在真空中濃縮以獲得330 mg (99%)的1-[(2S)-2-(羥甲基)四氫吖唉-1-基]丙-2-烯-1-酮。LC-MS m/z: 142 [M+1]。

於25-mL圓底燒瓶中，置入1-[(2S)-2-(羥甲基)四氫吖唉-1-基]丙-2-烯-1-酮(330.00 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.)及N,N-二異丙基乙基胺(0.62 mL, 3.51 mmol, 1.5 eq.)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。向其中緩慢加入雙(三氯甲基)碳酸酯(693.68 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物直接使用於步驟3中。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(320.00 mg, 0.95 mmol, 1.00 eq.)及N,N-二異丙基乙基胺(0.25 mL, 1.43 mmol, 1.5 eq.)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。向其中緩慢加入[(2S)-1-丙-2-烯醯基四氫吖唉-2-基]甲基氯甲酸酯(388.22 mg, 1.91 mmol, 2.00 eq.)之混合物。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得混合物用DCM (2 × 50 mL)及水(50 mL)後處理(work up)接著將有機層用MgSO₄ 乾燥。將粗產物以Shimazu HPLC製備。將所收集的流份凍乾以獲得175 mg (40%)的呈白色固體之((S)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入((S)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(170.mg, 0.36 mmol, 1.00 eq.)於甲醇:己烷(1.5:1.5 mL)中之溶液、1N HCl (1 mL, 20.00 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(16 mg, 0.16 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將己烷層棄置，將甲醇層以Shimazu製備型HPLC純化。將所收集的流份凍乾以獲得51 mg (42%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 645 [2×M-1-18]。實例52 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸

向異丁醛(4.04 g, 56 mmol)於DCM (150 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中逐滴加入Br₂ (6.28 g, 39.2 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著用水(45 mL)、飽和NaHCO₃ 水溶液(45 mL)、及鹽水(45 mL)依序洗滌。在Na₂ SO₄ 上乾燥後，將有機相在真空中濃縮以給出6 g的呈無色液體之粗2-溴-2-甲基丙醛，將其使用於下一個步驟中。

向2-溴-2-甲基丙醛(3.5 g impure)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(2.0 g, 13.9 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物中逐滴加入DIPEA (5.4 g, 41.8 mmol)(在0℃下)。讓所得混合物溫熱至室溫然後攪拌6小時，接著濃縮至乾。將殘餘物EtOAc (40 mL)中攪拌5分鐘，接著過濾。將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術及0%-20% EtOAc於己烷中之梯度純化以提供呈無色固體之2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(1.4 g, 57%)。

向2-氰基乙酸(1.7 g, 20 mmol)、(S)-哌啶-3-基甲醇(2.3 g, 20 mmol)及DIPEA (5.17 g, 40 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中分批加入HATU (7.6 g, 20 mmol)(在0℃下)。將所得混合物在0℃下攪拌40分鐘，接著濃縮至乾。將殘餘物在EtOAc (80 mL)中攪拌5分鐘，接著過濾。將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術及0%-100% EtOAc於己烷中之梯度以提供1.75 g純及1.8 g 75%純度(S)-3-(3-(羥甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈。

向(S)-3-(3-(羥甲基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈(1.15 g, 6.21 mmol)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(1.1 g, 6.21 mmol)、及吡咯啶(1.77 g, 24.5 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中(在冰水浴中)逐滴加入氯(三甲基)矽烷(1.35 g, 12.44 mmol)。將反應在0℃下攪拌0.5小時，接著用鹽水(5 mL)洗滌。將DCM層在Na₂ SO₄ 上乾燥，濃縮至乾。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術及0%-100% EtOAc於己烷中之梯度純化以提供呈無色油液之標題化合物(S)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(3-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(475 mg)及另一產物(S)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基-2-(3-((三甲基矽基氧基)甲基)哌啶-1-羰基)戊-2-烯腈(510 mg)。

將DCM (1 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(178 mg, 0.6 mmol)逐滴添加至(S)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(3-(羥甲基)哌啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(215 mg, 0.63 mmol)及DIPEA (488 mg, 3.77 mmol)於DCM (4 mL)之攪拌溶液中(-15℃下)。將混合物在低於0℃下攪拌2小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-對甲苯基乙胺鹽酸鹽(160 mg, 0.54 mmol)及DIPEA (244 mg, 1.9 mmol)於DCM (3 mL)中之充分攪拌溶液中(在0℃下)。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋、用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸(133.4 mg, 39%產率)。LC-MS m/z: 547 [M+1]。實例53 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例52中者製備，並且將(R)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(對甲苯基)乙胺鹽酸鹽更換為(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。LC-MS m/z: 515 [M-17]。實例54 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

向2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(2.3 g , 12.98 mmol)、2-氰基乙酸(1.10 g, 12.98 mmol)、及吡咯啶(7.39 g, 103.84 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中(在冰水浴中)逐滴加入氯(三甲基)矽烷(6.58 mL, 51.92 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，接著在真空中濃縮。將混合物之pH用KHSO₄ (aq)調整至5至6，之後用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併接著用鹽水(50 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將粗材料經由二氧化矽層析術純化以提供呈黃色固體之標題化合物(800 mg, 25.24%)。

向2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸(292 mg, 1.2 mmol)、(R)-四氫吖唉-2-基甲醇(104.16 mg, 1.2 mmol)、及DIPEA (463.55 mg, 3.59 mmol)於DCM (10 mL)中混合物中分批加入BOP (528.77 mg, 1.2 mmol)(在0℃下)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，接著濃縮至乾。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術及0%-100% EtOAc於己烷中之梯度純化以提供呈無色油液之(R)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2-(羥甲基)四氫吖唉-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(182 mg, 48.67%)。

將DCM (1.5 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(155.13 mg, 0.52 mmol)逐滴添加至(R)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2-(羥甲基)四氫吖唉-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(182 mg, 0.58 mmol)及DIPEA (375.34 mg, 2.90 mmol)於DCM (6 mL)中攪拌溶液中(在0℃下)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙胺鹽酸鹽(152.11 mg, 0.45 mmol)及DIPEA (175.70 mg, 1.36 mmol)於DCM (5 mL)中之充分攪拌溶液中(在0℃下)。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋、用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物在製備型HPLC中純化以提供呈白色固體之((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(70 mg, 24.31%)。

向((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(70 mg, 0.11 mmol)於MeOH (2 mL)中溶液中加入己烷(2 mL)及1 N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(33.52 mg, 0.33 mmol)。在室溫下攪拌3小時且TLC顯示反應完成後，將混合物之pH用NaHCO₃ (aq)調整至7，之後將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，接著在凍乾以給出粗產物，將其進一步以凝膠管柱(甲醇洗提液)純化以提供呈白色固體之((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(13.5 mg, 25.47%)。LC-MS m/z: 487 [M-17]。實例55 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3R)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(5 mL)、吡啶(737 mg, 9.32 mmol, 3.00 eq.)。接著逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(737 mg, 2.48 mmol, 0.50 eq.)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。將反應混合物溶液直接使用於下一個步驟中。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(750 mg, 2.23 mmol, 0.90 eq.)、二氯甲烷(18 mL)、吡啶(0.6 mL, 3.00 eq.)。接著逐滴加入(3R)-3-[(氯羰基)氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(655 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.)於二氯甲烷(15 mL)中溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌過1夜。將所得混合物用水(1 × 100 mL)及氯化鈉(飽和，1 × 100 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN (乙腈):水(5:95)增加至ACN:水(100:0)在60分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生0.3884 g (30%)的呈淺黃色固體之(3R)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S) -2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3R)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(450 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物在真空下濃縮。此產生364 mg (粗製)的呈淺黃色固體之(3R)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3R)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(364 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、DIPEA (0.45 mL, 3.00 eq.)、2-氰基乙酸(72 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.)、HATU (486 mg, 1.28 mmol, 1.50 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用1×50 mL的水及1×50 mL的氯化鈉(aq.)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN：水(5:95)增加至ACN：水(100:0)在60分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生150 mg (36%)的呈灰白色固體之(3R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(150 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(5 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(161.9 mg, 0.91 mmol, 3.00 eq.)、吡咯啶(0.156 mL, 5.00 eq.)、TMSCl (0.168 mL, 5.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物用1×100 mL的氯化鈉(aq.)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ 0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (60.0% ACN升至90.0%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生83 mg (41.83%)的(3R)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯，其在凍乾後呈灰白色固體。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3R)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(83 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(6 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(40 mg, 0.39 mmol, 3.00 eq.)、己烷(6 mL)、1N氯化氫(2.4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇相凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (28.0% ACN升至39.0%於10分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生25.3 mg (38%)的((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸，其在再次凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 501 [M-17]。實例56 ((R)-1-(2-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(3R)-1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-3-基]乙酸(300 mg, 1.23 mmol, 1 eq.)、DCM(10 mL), HATU (703.26 mg, 1.85 mmol, 1.500 eq.)、DIPEA (478 mg, 3.70 mmol, 3.00 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(414 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用H₂ O (1 × 20 mL)及鹽水(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (24:1)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生440 mg (68.0%)的呈黃色固體之(R)-3-(2-側氧基-2-(((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺基)乙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3R)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(257 mg, 0.49 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、TFA (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空中濃縮以提供200 mg (96.2%)的呈棕色油液之N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-[(3R)-哌啶-3-基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-[(3R)-哌啶-3-基]乙醯胺(194 mg, 0.46 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、DIEA (177.4 mg, 1.37 mmol, 3.00 eq.)、2-氰基乙酸(38 mg, 0.45 mmol, 0.98 eq.)、HATU (261 mg, 0.69 mmol, 1.50 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O= (5:95)增加至ACN:H₂ O (30:70)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生180 mg (80.13%)的呈淺黃色固體之2-[(3R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(3R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺(260 mg, 0.53 mmol, 1 eq.)、DCM (8 mL, 0.35 mmol)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(280.9 mg, 1.59 mmol, 3.00 eq.)、吡咯啶(187.9 mg, 2.64 mmol, 4.99 eq.)、氯三甲基矽烷(287.1 mg, 2.64 mmol, 4.99 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用鹽水(1 × 30 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (50% PhaseB升至80%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生140 mg (40.67%)的呈白色固體之2-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺(120 mg, 0.18 mmol, 1 eq.)、MeOH (4 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(56.4 mg, 0.55 mmol, 3.00 eq.)、己烷(4 mL)、及1N HCl (4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，19 × 150 mm，5 um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (65% PhaseB升至95%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生49.5 mg (51.9%)的呈白色固體之((R)-1-(2-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 499 [M-17]。實例57 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

向異丁醛(4.04 g, 56 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液(在0℃下)中逐滴加入Br₂ (6.28 g, 39.2 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著用水(45 mL)、飽和NaHCO₃ 水溶液(45 mL)、及鹽水(45 mL)洗滌。在Na₂ SO₄ 上乾燥後，將有機相在真空中濃縮以給出6 g的呈無色液體之粗2-溴-2-甲基丙醛，將其使用於下一個步驟而未經進一步純化。

向一份的2-溴-2-甲基丙醛(3.5 g)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(2.0 g, 13.9 mmol)於DCM (70 mL)中之混合物中逐滴加入DIPEA (5.4 g, 41.8 mmol)(在0℃下)。讓所得混合物溫熱至室溫然後攪拌6小時，接著濃縮至乾。將殘餘物EtOAc (40 mL)中攪拌5分鐘，接著過濾。將濾液在真空中濃縮。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術純化以提供呈無色固體之2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(1.4 g)。

向2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(2.3 g , 12.98 mmol)、2-氰基乙酸(1.10 g, 12.98 mmol)、及吡咯啶(7.39 g, 103.8 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中(在冰水浴中)逐滴加入氯(三甲基)矽烷(6.58 mL, 51.92 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，接著在真空中濃縮。將混合物之pH用NaHSO₄ (aq)調整至5至6，之後用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併接著用鹽水(50 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將粗材料經由二氧化矽層析術純化以提供800 mg的呈黃色固體之2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸。

向2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸(300 mg, 1.23 mmol)、7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基甲醇(156.2 mg, 1.23 mmol) and DIPEA (952.5 mg, 7.37 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中分批加入BOP (543.3 mg, 1.23 mmol)(在0℃下)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時，接著濃縮至乾。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術及0%-100% EtOAc於己烷中之梯度純化以提供呈無色油液之4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(170 mg, 39.2%)。

將雙(三氯甲基)碳酸酯(142.75 mg, 0.48 mmol)於DCM (1.5 mL)逐滴添加至4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(170 mg, 0.48 mmol)及DIPEA (373.0 mg, 2.89 mmol)於DCM (6 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液逐滴添加至(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙胺鹽酸鹽(161.4 mg, 0.48 mmol)及DIPEA (186.5 mg, 1.44 mmol)於DCM (5 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋，用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，過濾，然後在真空中濃縮以提供400 mg呈油液之(7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯，將其使用於接下來的步驟而未經進一步純化。

向(7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(400 mg, 0.59 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加己烷(3 mL)及1 N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(180.3 mg, 1.77 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將混合物之pH用NaHCO₃ (aq)調整至7，之後將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其進一步於製備型HPLC純化以提供呈無色固體之(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(4 mg)。LC-MS m/z: 567 [M+23] 實例58 ((R)-1-(2-((R)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(2R)-4-[(三級丁氧基)羰基]嗎啉-2-基]乙酸(300 mg, 1.22 mmol, 1 eq.)、HATU (698.0 mg, 1.84 mmol, 1.50 eq.)、DCM (10 mL)、DIPEA (474.5 mg, 3.67 mmol, 3.00 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(410.8 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (97:3)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生500 mg (77.6%)的呈淺黃色固體之(2R)-2-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(538 mg, 1.02 mmol, 1 eq.)、DCM (15 mL)、TFA (3 mL, 40.39 mmol, 39.524 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生420 mg (96.40%)的呈棕色油液之2-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(2R)-嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺(435.7 mg, 1.02 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL, 157.3 mmol, 153.9 eq.)、DIEA (396.3 mg, 3.07 mmol, 3.00 eq.)、2-氰基乙酸(87 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq.)、HATU (583 mg, 1.53 mmol, 1.50 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (70:30)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生450 mg (89.2%)的呈淺黃色固體之2-[(2R)-4-(2-氰基乙醯基)嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(2R)-4-(2-氰基乙醯基)嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺(260 mg, 0.53 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(280.2 mg, 1.58 mmol, 3.00 eq.)、吡咯啶(187.43 mg, 2.64 mmol, 5.001 eq.)、氯三甲基矽烷(286.3 mg, 2.64 mmol, 5.00 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得混合物用鹽水(50 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (50% PhaseB升至80%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生120 mg的呈白色固體之2-((R)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-((R)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺(120 mg, 0.18 mmol, 1 eq.)、MeOH (4 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(56.2 mg, 0.55 mmol, 2.998 eq.)、己烷(4 mL)、1N HCl (3.7 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm* 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (25% PhaseB升至45%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生36.6 mg (38.40%)的呈白色固體之((R)-1-(2-((R)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 501 [M-17]。實例59 ((R)-1-(2-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(3S)-1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-3-基]乙酸(300 mg, 1.23 mmol, 1 eq.)、HATU (703 mg, 1.85 mmol, 1.50 eq.)、DCM (10 mL)、DIPEA (478.7 mg, 3.70 mmol, 3.00 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(413.9 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 20 mL)及鹽水(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (100:0)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生600 mg (92.8%)的呈淺黃色固體之(3S)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(645 mg, 1.23 mmol, 1 eq.)、DCM (15 mL)、TFA (3.0 mL, 26.3 mmol, 32.8 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生520 mg (99.6%)的呈棕色油液之N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-[(3S)-哌啶-3-基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-[(3S)-哌啶-3-基]乙醯胺(520 mg, 1.23 mmol, 1 eq.)、DCM (15 mL)、DIEA (476.8 mg, 3.69 mmol, 3.01 eq.)、2-氰基乙酸(104.6 mg, 1.23 mmol, 1.00 eq.)、HATU (701 mg, 1.84 mmol, 1.50 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (70:30)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生530 mg (88.0%)的呈淺黃色固體之2-[(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺(256 mg, 0.52 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL, 157.30 mmol)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(276.6 mg, 1.56 mmol, 2.99 eq.)、吡咯啶(185.0 mg, 2.60 mmol, 4.99 eq.)、氯三甲基矽烷(282.6 mg, 2.60 mmol, 4.99 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm* 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (50% PhaseB升至80%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生131 mg (38.6%)的呈白色固體之2-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺(140 mg, 0.22 mmol, 1 eq.)、MeOH (5 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(65.7 mg, 0.65 mmol, 2.99 eq.)、己烷(5 mL)、1N HCl (4.3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm* 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (25% PhaseB升至45%於8分鐘期間內)；偵測器，UV。此產生38.4 mg (51.9%)的呈白色固體之((R)-1-(2-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 517 [M+1]。實例60 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(600 mg, 2.98 mmol, 1 eq.)、DCM (12 mL)及吡啶(708 mg, 8.95 mmol, 3.00 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將二(三氯甲基)碳酸酯(442 mg, 1.49 mmol, 0.50 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液逐滴加入。將所得懸浮液在0℃下攪拌2小時然後直接使用於下一個步驟。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(300 mg, 0.89 mmol, 1.00 eq.)、DCM (24 mL)、吡啶(707 mg, 8.94 mmol, 10.0 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將(3S)-3-[(氯羰基)氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(786 mg, 2.98 mmol, 3.33 eq.)於DCM (18 mL)中之懸浮液加入。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物用鹽水(30 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生400 mg (85.01%)的呈白色固體之(3S)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S) -2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.57 mmol, 1 eq.)、DCM (6 mL)、及TFA (1.2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生243 mg (粗製)的呈黃色油液之(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯，將其直接使用於下一個步驟。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(243 mg, 0.57 mmol, 1 eq.)、DCM (6 mL)、DIPEA (222 mg, 1.72 mmol, 3.0 eq.)、2-氰基乙酸(73 mg, 0.86 mmol, 1.5 eq.)、HATU (327 mg, 0.86 mmol, 1.51 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得溶液用DCM (60 mL)稀釋然後用鹽水(60 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生230 mg (81.8%)的呈白色固體之(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(280 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(302 mg, 1.70 mmol, 3.0 eq.)、吡咯啶(202 mg, 2.84 mmol, 5.0 eq.)、DCM (28 mL)、氯三甲基矽烷(308 mg, 2.83 mmol, 5.0 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得混合物用鹽水(30 mL)洗滌。將水層用二氯甲烷(30 mL)萃取。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生140 mg (37.8%)的呈白色固體之(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(120 mg, 0.18 mmol, 1 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(57 mg, 0.56 mmol, 3 eq.)、MeOH (6 mL)、己烷(6 mL)、1N HCl (3.7 mL, 3.70 mmol, 20 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將兩個層分開。將甲醇層用20 mL的水稀釋，然後凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 Column 30 × 150 mm 5um；動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：60% B至85% B於8分鐘期間內；220 nm；Rt：7分鐘。此產生44.0 mg (46.16%)的((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸，其在凍乾後呈白色固體。LC-MS m/z: 519 [M+1], 501 [M-17]。實例61 ((R)-1-(2-((S)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(2S)-4-[(三級丁氧基)羰基]嗎啉-2-基]乙酸(260 mg, 1.06 mmol, 1 eq.)、HATU (604.9 mg, 1.59 mmol, 1.501 eq.)、DCM (10 mL)、DIPEA (411.27 mg, 3.18 mmol, 3.002 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(356.0 mg, 1.06 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (92:8)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生471.7 mg (84.5%)的呈淺黃色固體之(2S)-2-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(2S)-2-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]甲基)嗎啉-4-羧酸三級丁酯(285 mg, 0.54 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、TFA (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生220 mg (95.32%)的呈棕色油液之2-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺。

於25-mL圓底燒瓶中，置入2-[(2S)-嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺(230 mg, 0.54 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、DIEA (209.7 mg, 1.62 mmol, 3.01 eq.)、2-氰基乙酸(46.0 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq.)、HATU (308.4 mg, 0.81 mmol, 1.504 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O= (5:95)增加至ACN:H₂ O (62:38)在60分鐘期間內；偵測器，uv 220 nm。此產生220 mg (82.6%)的呈淺黃色固體之2-[(2S)-4-(2-氰基乙醯基)嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺。

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-[(2S)-4-(2-氰基乙醯基)嗎啉-2-基]-N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]乙醯胺(267 mg, 0.54 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(287.3 mg, 1.62 mmol, 2.99 eq.)、吡咯啶(192 mg, 2.70 mmol, 4.99 eq.)、氯三甲基矽烷(293 mg, 2.70 mmol, 4.99 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)及鹽水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (45% PhaseB升至75%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生121.36 mg (34.4%)的呈白色固體之2-((S)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺。

於100-mL圓底燒瓶中，置入2-((S)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)-N-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)乙醯胺(100 mg, 0.15 mmol, 1 eq.)、MeOH (4 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(46.8 mg, 0.46 mmol, 2.996 eq.)、己烷(4 mL)、1N HCl (4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm *5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (30% PhaseB升至60%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生43.81 mg (55.15%)的呈白色固體之((R)-1-(2-((S)-4-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)嗎啉-2-基)乙醯胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 501[M-17]。實例62 ((R)-1-(((((R)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸

於50-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(2R)-2- (羥甲基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(400 mg, 2.14 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(9.2 mL)、DIEA (828 mg, 6.41 mmol, 3.00 eq.)。接著逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(316 mg, 1.06 mmol, 0.50 eq.)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液(在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。將反應混合物直接使用於下一個步驟。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(1R)-2-(1-苯并呋喃- 3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(684 mg, 1.82 mmol, 0.85 eq.)、二氯甲烷(17.6 mL)、DIEA (828 mg, 6.41 mmol, 3.00 eq.)。接著加入(2R)-2-[[(氯羰基)氧基]甲基]四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(533 mg, 2.13 mmol, 1.00 eq.)(在0℃下).將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物用鹽水(50 mL)洗滌。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(1:10)施加至矽膠管柱上。此產生700 mg (59%)的呈黃色油液之(2R)-2-[([[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9 -三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[([[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(700 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(14 mL)、三氟乙酸(2.8 mL)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物在真空中濃縮以提供573 mg的呈黃色油液之(2R)-四氫吖唉-2-基甲基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯，將其直接使用於下一個步驟。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-四氫吖唉-2-基甲基N-[(1R)-2 -(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(573 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(14 mL)、TEA (377 mg, 3.73 mmol, 2.94 eq.)、丙-2-烯醯氯(137 mg, 1.51 mmol, 1.19 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物用鹽水(1 × 20 mL)洗滌。將所得溶液用二氯甲烷(1 × 30 mL)萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (45.0% ACN升至70.0%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生150 mg (23%)的呈灰白色固體之[(2R)-1-(丙-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基]甲基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4 -硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入[(2R)-1-(丙-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基]甲基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5–二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(130 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(6 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(78 mg, 0.77 mmol, 3.00 eq.)、己烷(6 mL)、1N氯化氫(5 mL, 20.00 eq.)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將所得混合物用3 x己烷(10 mL)洗滌。將甲醇層用水(12 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (10.0% ACN升至35.0%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生40.1 mg (42%)的呈白色固體之((R)-1-(((((R)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 355[M-17]。實例63 (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸

向(7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇(250 mg, 1.97 mmol)於THF (5 mL)與飽和NaHCO3水溶液(2 mL)中之混合物中，逐滴加入丙烯醯氯(178 mg, 1.97 mmol)(在室溫下)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮然後將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之10% - 50%的乙酸乙酯洗提)以提供210 mg的呈無色油液之1-(1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮。

將DCM (0.5 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(216 mg, 0.66 mmol)逐滴添加至1-(1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮(120 mg, 0.66 mmol)及DIPEA (514 mg, 3.97 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液(在0 ℃下)中。將混合物在0 ℃下攪拌1小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(373 mg, 0.993 mmol)及DIPEA (257 mg, 1.99 mmol)於DCM (2 mL)中之充分攪拌溶液(在0 ℃下)中。將反應在0 ℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋、用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供110 mg的呈無色固體之(7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。

向(7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(110 mg, 0.2 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中加入己烷(2 mL)及1 N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(62 mg, 0.6 mmol)。在室溫下攪拌3小時且TLC顯示反應完成後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)及1N NaHCO₃ 水溶液(1 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以凝膠管柱純化以提供25 mg的呈無色固體之(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 435 [M+23]。實例64 ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)-3-甲基脲基)-2-苯基乙基)硼酸

於250-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(2R)-2-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.5 g, 11.7 mmol, 1 eq.)、DCM (50 mL)、及Et₃ N (1.78 g, 17.6 mmol, 1.5 eq.)。將溶液攪拌並冷卻至0℃。將2,2,2-三氟乙酸三氟乙醯酯(2.94 g, 14 mmol, 1.2 eq.)逐滴加入。將所得溶液溫熱至室溫並攪拌30分鐘。將所得溶液用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以快速矽膠管柱用純石油醚增加至乙酸乙酯：石油醚(1:3)純化。此產生3.20 g的呈白色固體之(2R)-2-[(三氟乙醯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(2R)-2-[(三氟乙醯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.20 g, 10.31 mmol, 1.0 eq.)及DMF (32 mL)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將油中之60% NaH (454 mg, 11.35 mmol, 1.1 eq.)加入。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將甲磺酸甲酯(1.37 g, 12.44 mmol, 1.2 eq.)加入。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌另外2小時。接著將反應藉由加入飽和碳酸氫鈉水溶液(64 mL)。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌、在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物以快速矽膠管柱用純石油醚增加至乙酸乙酯：石油醚(1:3)純化。此產生2.5 g (75%)的呈白色固體之(2R)-2-[(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[(2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.5 g, 7.7 mmol, 1 eq.)及MeOH (25 mL)。將混合物攪拌然後將LiOH^. H₂ O (971 mg, 23.1 mmol, 3 eq.)於水(23 mL)中之溶液加入。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於DCM (60 mL)及水(60 mL)中。將兩個層分開。將有機層用鹽水(40 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮。此產生1.50 g (85%)的呈淺黃色油液之(2R)-2-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(800 mg, 2.38 mmol, 1 eq.)、ACN (16 mL)、TEA (970 mg, 9.59 mmol, 4 eq.)、及CDI (1160 mg, 7.15 mmol, 3 eq.)。將混合物在室溫下攪拌1小時然後將(2R)-2-[(甲基胺基)甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(282 mg, 1.2 mmol, 2 eq.)加入。將所得混合物在80℃下加熱另外2小時。將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於DCM (60 mL)中然後用鹽水(40 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生900 mg (68%)的呈淺黃色固體之(2R)-2-[[甲基([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基])胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(2R)-2-[[甲基([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基])胺基]甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(590 mg, 1.1 mmol, 1 eq.)、DCM (12 mL)、及TFA (2.4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生483 mg (99%)的呈黃色油液之3-甲基-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]脲。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-3-[(2R)-哌啶-2-基甲基]脲(483 mg, 1.1 mmol, 1 eq.)、DCM (12 mL)、2-氰基乙酸(136 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq.)、HATU (608 mg, 1.6 mmol, 1.5 eq.)、及DIPEA (413 mg, 3.2 mmol, 3 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得溶液用DCM (50 mL)稀釋然後用鹽水(2 × 40 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生430 mg (78%)的呈淺黃色固體之3-[[(2R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-2-基]甲基]-3-甲基-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲。

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入3-[[(2R)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-2-基]甲基]-3-甲基-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(380 mg, 0.73 mmol, 1 eq.)、DCM (19 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(388 mg, 2.2 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(260 mg, 3.66 mmol, 5 eq.)、及氯三甲基矽烷(396 mg, 3.64 mmol, 5 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (40 mL)稀釋然後用鹽水(2 × 40 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生200 mg (40%)的淺黃色固體之3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-3-甲基-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲。

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-[[(2R)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-2-基]甲基]-3-甲基-1-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]脲(200 mg, 0.29 mmol, 1 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(90 mg, 0.88 mmol, 3 eq.)、MeOH (8 mL)、己烷(8 mL)、及1N HCl (3 mL, 3.0 mmol, 10 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用水(20 mL)稀釋然後用己烷(2 × 20 mL)萃取。將水層凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5um；動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B於8分鐘期間內；254 nm；Rt：7分鐘。此產生100 mg (63%)的呈白色固體之((R)-1-(3-(((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-2-基)甲基)-3-甲基脲基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 528 [M-17)]。實例65 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸

於100-mL圓底燒瓶中，置入(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^2,6]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(793 mg, 2.11 mmol, 0.85 eq.)於二氯甲烷(16 mL)中之溶液、及吡啶(400 mg, 5.06 mmol, 2 eq.)。向此溶液中加入(3S)-3-[(氯羰基)氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(654 mg, 2.48 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(12 mL)中溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(20:80)施加至矽膠管柱上。此產生740 mg (53%)的呈無色油液之(3S)-3-([[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-3-([[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.35 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液、及三氟乙酸(0.8 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生164 mg的呈黃色油液之粗(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(288 mg, 0.62 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液、TEA (187 mg, 1.85 mmol, 3 eq.)、及丙-2-烯醯氯(67 mg, 0.74 mmol, 1.20 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鎂上乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(50:50)施加至矽膠管柱上。此產生110 mg的呈黃色油液之(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(130 mg, 0.25 mmol, 1 eq.)、甲醇(3 mL)、己烷(3 mL)、1N HCl (3 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(76 mg, 0.75 mmol, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (15.0% ACN升至35.0%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生30 mg (31%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 386 [M-17], 409 [M+23]。實例66 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸

於250-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入Pd(dba)₂ (264 mg, 0.46 mmol, 0.03 eq.)、(4-MeOC₆ H₄ )₃ P (0.294 mL, 0.06 eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2–二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.32 g, 17. mmol, 1.1 eq.)、KOAc (2.27 g, 23.13 mmol, 1.5 eq.)、甲苯(90 mL)、及1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(3.0 g, 15.4 mmol, 1 eq.)。將所得溶液在50℃下攪拌48小時。將固體濾除。將所得混合物濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(0:100-3:97)施加至矽膠管柱上。此產生2.2 g (50%)的呈淺黃色液體之4,4,5,5-四甲基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

於250-mL圓底燒瓶中，置入4,4,5,5-四甲基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.36 g, 8.25 mmol, 1 eq.)、Et₂ O (30 mL)、及(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(2.8 g, 16.5 mmol, 2 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將所得混合物濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(0:100-3:97)施加至矽膠管柱上。此產生2.2 g (79%)的呈固體之(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於250-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入DCM (1.41 mL, 22.18 mmol, 1.54 eq.)、THF (20 mL)。向此溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M in THF) (6.84 mL, 1.2 eq.)(在-100℃下)並伴隨攪拌20分鐘。向此混合物中逐滴加入(1S,2S,6R,8S)- 2,9,9-三甲基-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(4.82 g, 4.73 mmol, 1 eq.)於THF (2 mL)中之溶液並伴隨攪拌5分鐘。向此混合物中逐滴加入ZnCl₂ (0.5 M於THF，22.8 mL, 0.8 eq.)(在-78℃下)。讓所得溶液在-78℃下攪拌16小時過夜接著讓其溫熱至室溫。將所得混合物濃縮。將殘餘物溶於己烷(100 mL)。將所得混合物用NH₄ Cl水溶液(100 mL)洗滌。將固體在烘箱中在減壓下乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(1:9)施加至矽膠管柱上。此產生4.8 g (87%)的呈淺黃色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於250-mL圓底燒瓶中，置入(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(4.8 g, 12.5 mmol, 1 eq.)、THF (45 mL)。向此混合物中加入LiHMDS (15 mL, 1M in THF, 1.2 eq.)(在-78℃下)。一開始先將所得溶液在-78℃下攪拌16小時接著讓其溫熱至室溫。將殘餘物溶於正己烷(100 mL)。將固體濾除。此產生6.0 g (94%)的呈黃色固體之[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]雙(三甲基矽基)胺。

於250-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]雙(三甲基矽基)胺(6.0 g, 11.7 mmol, 1 eq.)。向此溶液中加入正己烷(100 mL)。向此混合物中加入二烷(11.5 mL)中之4N HCl(在-78℃下)。將所得溶液在-78℃下攪拌4小時達室溫。藉由過濾收集固體。此產生3.9 g (82%)的呈灰白色固體之(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 1 mmol, 1 eq.)。向此固體中加入DCM (2 mL)，接著加入吡啶(0.238 mL, 3 mmol, 3 eq.)。向此溶液中逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(147.2 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.)於DCM (4 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。將反應混合物使用於下一個步驟。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(360 mg, 0.9 mmol, 0.9 eq.)、DCM (7 mL)、及吡啶(0.238 mL)。接著向此溶液中加入(3S)-3-[(氯羰基)氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(261 mg, 1 mmol, 1 eq.)於DCM (6 mL)中之溶液(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C₁₈ 矽膠；動相，ACN-水(5:95)增加至ACN-水(100:0)在60分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生330 mg (56%)的呈灰白色固體之(3S)-3-([[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5–二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-3-([[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(330 mg, 0.56 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、及TFA (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生274 mg (99%)的呈淺黃色固體之(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4- (三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(357 mg, 0.72 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、TEA (0.327 mL)、及丙-2-烯醯氯(0.095 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN：水(5:95)增加至ACN：水(100:0)在60分鐘期間內；偵測器，UV 220。此產生0.3 g (76%)的呈灰白色固體之(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(0.3 g, 0.55 mmol, 1 eq.)、MeOH (10 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(167 mg, 1.64 mmol, 3 eq.)、己烷(10 mL)、及1N HCl (10.9 mL, 20 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (15% CH3CN升至35.0%於8分鐘期間內)；偵測器，254 nm。此產生33.3 mg (15%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 415 [M+1]。實例67 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(270 mg, 0.63 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、TEA (194.2 mg, 1.92 mmol, 3 eq.)、及丙-2-烯醯氯(87.1 mg, 0.96 mmol, 1.52 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。將所得混合物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (100:0)在60分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生221 mg (73%)的呈白色固體之(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(208 mg, 0.43 mmol, 1 eq.)、MeOH (6 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(132.9 mg, 1.30 mmol, 3 eq.)、及己烷(6 mL)、1N HCl (9 mL)。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，19 × 150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (35.0% ACN升至59.0%於7分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生57 mg (38%)的((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 369 [M+23]。實例68 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(164 mg, 0.35 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(2 mL)、DIEA (136 mg, 1.05 mmol, 3 eq.)、2-氰基乙酸(45 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.)、及HATU (200 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.)之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋。將所得混合物用氯化鈉(10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(60:40)施加至矽膠管柱上。此產生100 mg (53%)的呈黃色油液之(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(190 mg, 0.36 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液、2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(181 mg, 1 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(127 mg, 1.8 mmol, 5 eq.)、及TMSCl (194 mg, 1.8 mmol, 5 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(70:30)施加至矽膠管柱上。此產生150 mg (62%)的呈黃色油液之(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(140 mg, 0.2 mmol, 1 eq.)、甲醇(4 mL)、己烷(4 mL)、1N HCl (4 mL)、及(2-甲基丙基)硼酸(63 mg, 0.62 mmol, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，5um，19 × 150 mm；動相，水(0.05%TFA)及ACN (39% ACN至63%於4分鐘期間內)；偵測器，254 nm。此產生26 mg (23%)的呈白色固體之((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 551 [M+1]。實例69 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(274 mg, 0.55 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、DIEA (0.29 mL, 3 eq.)、2-氰基乙酸(71 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq.)、及HATU (633 mg, 1.66 mmol, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(50 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C₁₈ 矽膠；動相，ACN：水(5:95)增加至ACN：水(100:0)在1小時期間內；偵測器，220 nm。此產生290 mg (93%)的呈灰白色固體之(3S)-1 -(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(290 mg, 0.52 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(262 mg, 1.55 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(0.212 mL, 5 eq.)、TMSCl (0.223 mL, 5 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用鹽水(2 × 100 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C₁₈ 矽膠；動相，ACN:水(5:95)增加至ACN:水(100:0)在60分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生205 mg (56%)的呈灰白色固體之(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基((R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基((R)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(260 mg, 0.36 mmol, 1 eq.)、MeOH (8 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(112 mg, 1.1 mmol, 3 eq.)、己烷(8 mL)、及1N HCl (3.6 mL, 10 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將甲醇相在凍乾器中乾燥。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XSelect CSH Prep C₁₈ OBD Column，5um，19 × 150 mm；動相，水(0.05% TFA)及ACN (25%升至34%於10分鐘期間內)；偵測器，UV 254 nm。此產生67 mg (32%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 579 [M+1]。實例70 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

於500-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入1-(氯甲基)-4-氟苯(15 g, 103.75 mmol, 1 eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(29 g, 114.20 mmol, 1.1 eq.)、CuI (2 g, 10.4 mmol, 0.1 eq.)、PPh₃ (2.73 g, 10.4 mmol, 0.1 eq.)、及DMF (150 mL)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。向此混合物中逐滴加入(三級丁氧基)鋰(13.3 g, 166 mmol, 1.6 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用鹽水(225 mL)及乙酸乙酯(225 mL)稀釋。將固體濾除。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空下濃縮。將殘餘物以快速矽膠管柱用純石油醚增加至乙酸乙酯：石油醚(1:3)純化。此產生15.3 g (62%)的呈無色油液之2-[(4-氟苯基)甲基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

於500-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入2-[(4-氟苯基)甲基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15.3 g, 64.8 mmol, 1 eq.)、(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(14.3 g, 84 mmol, 1.3 eq.)、乙氧基乙烷(153 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用鹽水(160 mL)洗滌。將水層用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以快速矽膠管柱用純石油醚增加至乙酸乙酯：石油醚(1:3)純化。此產生16.7 g (89%)的呈無色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於500-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入THF (110 mL)及DCM (7.60 g, 89.5 mmol, 1.5 eq.)。將溶液冷卻至-100℃。向所得溶液中逐滴加入n-BuLi (2.5 M於己烷，28 mL, 70 mmol, 1.2 eq.)。將所得混合物在-100℃下攪拌20分鐘。將(1S,2S,6R,8S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(16.7 g, 58 mmol, 1 eq.)於THF (57 mL)中之溶液中逐滴添加至冷卻混合物中(在15分鐘期間內)。在5分鐘後，將ZnCl₂ (0.5 M in THF, 105 mL, 52.5 mmol, 0.9 eq.)逐滴添加至冷卻混合物(在10分鐘期間內)。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將所得溶液在真空中濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(300 mL)及飽和NH₄ Cl水溶液(300 mL)。將兩個層分開。將水層用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以快速矽膠管柱用純石油醚增加至乙酸乙酯：石油醚(1:3)純化。此產生17.5 g (90%)的呈無色油液之(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-氯-2-(4-氟苯基)乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷。

於500-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-1-氯-2-(4-氟苯基)乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸烷(17.5 g, 52 mmol, 1 eq.)及THF (175 mL)。將溶液冷卻至-78℃。向所得混合物中逐滴加入LiHMDS於THF中之溶液(1.0 M, 62.4 mL, 62.4 mmol, 1.2 eq.)。讓所得混合物溫熱至室溫並將反應攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。向殘餘物中加入己烷(300 mL)。將混合物在rt下攪拌1 h。將固體濾除。將濾餅用己烷(150 mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮。此產生18.2 g (76%)的呈淺黃色油液之[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]雙(三甲基矽基)胺。

於500-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]雙(三甲基矽基)胺(18.2 g, 39.5 mmol, 1 eq.)及己烷(182 mL)。將混合物冷卻至-78℃。向所得混合物中逐滴加入二烷中之4N HCl (29.7 mL, 119 mmol, 3 eq.)。讓所得混合物溫熱至室溫接著將其攪拌3小時。將混合物過濾。將濾餅用己烷(90 mL)洗滌然後在真空中乾燥。此產生11.7 g (84%)的呈淺黃色固體之(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。

於25-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-羥基哌啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 1 mmol, 1 eq.)、DCM (4 mL)、及吡啶(236 mg, 3 mmol, 3 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將二(三氯甲基)碳酸酯(148 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液逐滴添加至冷卻混合物中。將所得懸浮液在0℃下攪拌2小時然後直接使用於下一個步驟。

於25-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(284 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq.)、DCM (4 mL)、及吡啶(236 mg, 3 mmol, 3.7 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將(3S)-3-[(氯羰基)氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(262 mg, 1 mmol, 1.24 eq.)於DCM (18 mL)中之懸浮液添加至冷卻混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。將所得混合物用DCM (20 mL)稀釋然後用鹽水(2 × 20 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在50分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生250 mg (57%)的呈無色油液之(3S)-3-([[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。

於25-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-([[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(250 mg, 0.46 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、及TFA (1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生204 mg (99%)的呈黃色油液之(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於25-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(204 mg, 0.46 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、及TEA (140 mg, 1.38 mmol, 3 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。向此混合物中逐滴加入丙-2-烯醯氯(51 mg, 0.56 mmol, 1.2 eq.)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (30 mL)稀釋然後用鹽水(30 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在45分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生160 mg (70%)的呈無色油液之(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(160 mg, 0.32 mmol, 1 eq.)、甲醇(5 mL)、己烷(5 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(99 mg, 1 mmol, 3 eq.)、及1N HCl (3.2 mL, 3.2 mmol, 10 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將兩個層分開。將甲醇層用水(20 mL)稀釋然後用己烷(2 × 20 mL)萃取。將水層凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5um；動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：14% B至44% B於8分鐘期間內；UV 254 nm；Rt：5.62分鐘。此產生50 mg (43%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 347 [M-17]。實例71 (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸

將DCM (1 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(206 mg, 0.69 mmol)逐滴添加至1-(1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮(140 mg, 0.77 mmol)及DIPEA (599 mg, 4.63 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將所得混合物逐滴添加至(R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(345 mg, 1.16 mmol)及DIPEA (449 mg, 3.48 mmol)於DCM (4 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌2小時，接著用DCM (25 mL)稀釋，用水(5 mL)接著鹽水(5 mL)洗滌，然後在Na₂ SO₄ 上乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((1s,4S)-7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙基)胺甲酸酯(100 mg, 28%)。

向((1s,4S)-7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙基)胺甲酸酯(100 mg, 0.2 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中加入己烷(4 mL)及1N HCl (2 mL)，接著加入異丁基硼酸(44 mg, 0.4 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)及1N的NaHCO₃ 水溶液(2 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸(49 mg, 59%)。實例72 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(240 mg, 0.54 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、DIPEA (214 mg, 1.65 mmol, 3 eq.)、2-氰基乙酸(47 mg, 0.55 mmol, 1 eq.)、及HATU (314 mg, 0.83 mmol, 1.5 eq.)，其等依照此添加順序。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (100:0)在60分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生250 mg (91%)的呈淺黃色固體之(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(245 mg, 0.48 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、2-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(243 mg, 1.44 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(170 mg, 2.4 mmol, 5 eq.)、及氯三甲基矽烷(260 mg, 2.4 mmol, 5 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (100:0)在60分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生166 mg (52%)的呈淺黃色固體之(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(220 mg, 0.33 mmol, 1 eq.)、MeOH (7 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(102 mg, 1 mmol, 3 eq.)、己烷(7 mL)、及1N HCl (7 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將甲醇層用水(25 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm, 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (33% PhaseB升至63%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生92 mg (52%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 529 [M+1]。實例73 ((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸

於100-mL 3頸圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(230 mg, 0.43 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(4 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(230 mg, 1.30 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(153 mg, 0.86 mmol, 5 eq.)、及TMSCl (234 mg, 2.15 mmol, 5 eq.)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(30:70)施加至矽膠管柱上。此產生160 mg (54%)的呈無色油液之(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-(1-苯并呋喃-3-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(130 mg, 0.19 mmol, 1 eq.)、MeOH (4 mL)、己烷(4 mL)、1N HCl (4 mL)、及(2-甲基丙基)硼酸(57.4 mg, 0.56 mmol, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋然後凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (34% CH₃ CN升至64%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生59 mg (55%)的呈白色固體之((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 559 [M+1]。實例74 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(155 mg, 0.35 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、DIPEA (145.2 mg, 1.12 mmol, 3.22 eq.)、2-氟丙-2-烯酸(32 mg, 0.36 mmol, 1 eq.)、及HATU (202.9 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:100)增加至ACN:H₂ O (99:1)在60分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生157 mg (87%)的呈黃色油液之(3S)-1-(2-氟丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，引入(3S)-1-(2-氟丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(189.0 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq.)，接著引入MeOH (6 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(112 mg, 1.10 mmol, 3 eq.)、己烷(6 mL)、及1N HCl (7.5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將甲醇層用水(25 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (15% PhaseB升至45%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm。此產生52 mg (37%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 365 [M-17]。實例75 (R)-(1-((((7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

向2-氟丙烯酸甲酯(1 g, 9.61 mmol)於MeOH:H₂ O = 10:1 (10 mL)中之攪拌溶液中，加入LiOH (460.16 mg, 19.22 mmol)(在室溫下)。將反應混合物攪拌2小時。在反應完全後，將混合物在減壓下濃縮以得到粗產物2-氟丙烯酸鋰(1.05 g)。將粗產物直接用於下一個步驟而未經純化。

向粗2-氟丙烯酸鋰(215 mg)、(7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇(200 mg, 1.57 mmol)、及DIPEA (867 mg, 6.72 mmol)於CH₃ CN (10 mL)中之混合物中加入PyBOP (1.17 g, 2.24 mmol)(在室溫下)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮然後將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之10% - 50%的乙酸乙酯洗提)以提供呈無色油液之2-氟-1-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮(114 mg, 26%)。

將DCM (2 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(170 mg, 0.572 mmol)逐滴添加至2-氟-1-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮(114 mg, 0.572 mmol)及DIPEA (222 mg, 1.72 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌1小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(202 mg, 0.572 mmol)及DIPEA (222 mg, 1.72 mmol)於DCM(2 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋，用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((1s,4S)-7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(180 mg, 58%)。

向((1s,4S)-7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(180 mg, 0.33 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中加入己烷(2 mL)及1 N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(101.48 mg, 0.995 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)及1N NaHCO₃ 水溶液(1 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化(C8 column)以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸(49 mg, 36%)。實例76 (R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

將DCM (1 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(206 mg, 0.69 mmol)逐滴添加至1-(1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮(140 mg, 0.77 mmol)及DIPEA (599 mg, 4.63 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(409 mg, 1.16 mmol)及DIPEA (449 mg, 3.48 mmol)於DCM (4 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌2小時，接著用DCM (25 mL)稀釋，用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，接著在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(150 mg, 36%)。

向(7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(150 mg, 0.28 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中加入己烷(4 mL)及1 N HCl (2 mL)，接著加入異丁基硼酸(44 mg, 0.4 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)及1N NaHCO₃ 水溶液(2 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸(62 mg, 55%)。實例77 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸

將DCM (1 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(106 mg, 0.36 mmol)逐滴添加至4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(140 mg, 0.39 mmol)及DIPEA (307 mg, 2.38 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽(177 mg, 0.59 mmol)及DIPEA (230 mg, 1.78 mmol)於DCM (4 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋、用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，最後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((1s,4S)-7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙基)胺甲酸酯(100 mg, 39%)。

向((1s,4S)-7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-3-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙基)胺甲酸酯(100 mg, 0.16 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中加入己烷(4 mL)及1 N HCl (2 mL)，接著加入異丁基硼酸(64 mg, 0.62 mmol)。將其在室溫下攪拌1小時後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)、接著1N NaHCO₃ 水溶液(2 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸(64 mg, 73%)。實例78 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

於25-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(200 mg, 0.39 mmol, 1 eq.)，接著置入DCM (5 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(210 mg, 1.2 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(140 mg, 1.97 mmol, 5 eq.)、及氯三甲基矽烷(210 mg, 1.93 mmol, 5 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (100:0)在60分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生170 mg (65%)的呈黃色油液之(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。

於250-mL圓底燒瓶中引入(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(1327 mg, 1.98 mmol, 1 eq.)、MeOH (30 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(605 mg, 5.94 mmol, 3 eq.)、己烷(30 mL)、及1N HCl (40 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，5um，19 × 150 mm；動相，水(0.1% FA)及ACN (34% PhaseB升至40%於13分鐘期間內；偵測器，UV 220/254 nm。此產生396 mg (37%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸。LC-MS m/z: 519 [M-17]。實例79 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(300 mg, 0.61 mmol, 1 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液、2-甲基-2-[4-(氧呾-3-基)哌-1-基]丙醛(387 mg, 1.82 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(216 mg, 3.04 mmol, 5 eq.)、TMSCl (330 mg, 3.04 mmol, 5 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(5 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(99:1)施加至矽膠管柱上。此產生310 mg (74%)的呈無色油液之(3S)-1-(2-氰基-2-[2-甲基-2-[4-(氧呾-3-基)哌-1-基]亞丙基]乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，引入(3S)-1-(2-氰基-2-[2-甲基-2-[4-(氧呾-3-基)哌-1-基]亞丙基]乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(90 mg, 1 eq.)，接著引入MeOH (3 mL)、己烷(3 mL)、1N HCl (3 mL, 20 eq.)、及(2-甲基丙基)硼酸(67 mg, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇用水(10 mL)稀釋然後凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XSelect CSH Prep C18 OBD Column，5um，19 × 150 mm；動相，水(10 mmol/NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (5% ACN升至95%於8分鐘內)；偵測器，UV 254 nm。此產生16.3 mg的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧呾-3-基)哌-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 554 [M+1]。實例80 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，引入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(300 mg, 0.61 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液，接著引入2-甲基-2-(4-甲基哌-1-基)丙醛(310 mg, 1.82 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(216 mg, 1.27 mmol, 3 eq.)、及TMSCl (330 mg, 3.04 mmol, 5 eq.)。將所得溶液攪拌至2小時(在室溫下)。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(5 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用二氯甲烷:甲醇(10:1)純化。此產生270 mg (69%)的呈黃色油液之(3S)-1-[2-氰基-2-[2-甲基-2-(4-甲基哌-1-基)亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-[2-氰基-2-[2-甲基-2-(4-甲基哌-1-基)亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(100 mg, 0.15 mmol, 1 eq.)，接著置入MeOH (3 mL)、己烷(3 mL)、1N HCl (3 mL)、及(2-甲基丙基)硼酸(47.4 mg, 0.46 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ + 0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (15% CH3CN升至35%於8分鐘期間內)；偵測器，220 nm。此產生32 mg (38%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 512 [M+1]。實例81 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

向2-甲基-2-N-嗎啉基丙醛(1.5 g, 9.5 mmol)、2-氰基乙酸三級丁酯(1.35 mg, 9.5 mmol)、及吡咯啶(2.7 g, 38 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液(於冰水浴中)中，逐滴加入氯(三甲基)矽烷(2 g, 19 mmol)。將反應在0℃下攪拌30分鐘，接著用鹽水(5 mL)洗滌。將DCM層在Na₂ SO₄ 上乾燥然後濃縮至乾。將粗殘餘物經由二氧化矽層析術及0%-100% EtOAc於己烷中之梯度純化以提供呈黃色油液之2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯酸三級丁酯(2 g, 75%)。

於圓底燒瓶中，將2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯酸三級丁酯(2 g, 7.1 mmol)溶於DCM (30 mL)、TFA (15 mL)中。將混合物在室溫下攪拌5小時，接著濃縮以提供呈黃色油液TFA鹽之2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯酸化合物(700 mg, 32%)。

向2-氰基-4-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)戊-2-烯酸(577 mg，粗製)、((1s,4s)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇(229 mg, 1.8 mmol)與DIPEA (696 mg, 5.3 mmol)於ACN (12 mL)之混合物中，加入PyBOP (1.11 g, 2.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮然後將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之10% - 50%的乙酸乙酯洗提)以提供呈無色油液之2-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈(300 mg, 50%)。

將DCM (2 mL)中之(雙(三氯甲基)碳酸酯(89 mg, 300 mmol)逐滴添加至2-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯腈(100 mg, 0.3 mmol)及DIPEA (116.29 mg, 0.9 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌1小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(100.67 mg, 0.3 mmol)及DIPEA 116.3 mg, 0.9 mmol)於DCM (2 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋，用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((1s,4S)-7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(84 mg, 43%)。

向((1s,4S)-7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(84 mg, 0.13 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中加入己烷(2 mL)及1 N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(52 mg, 0.51 mmol)。將混合物在室溫下3小時攪拌1小時後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)及1N NaHCO₃ 水溶液(1 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化(C8 column)以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(13 mg, 19%)。實例82 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

將DCM (1.5 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(168 mg, 0.57 mmol)逐滴添加至2-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯腈(95 mg, 0.28 mmol)及DIPEA (216 mg, 1.68 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將所得溶液逐滴添加至(R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(197 mg, 0.56 mmol)及DIPEA (108 mg, 0.84 mmol)於DCM (10 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋、用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物經由二氧化矽層析術及50%-90% EtOAc於己烷中之梯度純化以提供呈黃色油液之((1s,4S)-7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(35 mg, 18%)。

向((1s,4S)-7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(35 mg, 0.05 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中加入己烷(3 mL)及1 N HCl (1.5 mL)，接著加入異丁基硼酸(16 mg, 0.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時後，將混合物之pH調整至7(用飽和NaHCO₃ 水溶液)，之後將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸(22 mg, 82%)。實例83 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺羧酸酯(180 mg, 0.36 mmol, 1 eq.)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液，接著置入4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)哌-1-羧酸甲酯(234 mg, 1.1 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(130 mg, 1.83 mmol, 5.00 eq.)、及TMSCl (198 mg, 1.82 mmol, 5 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋。將所得混合物用鹽水(5 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠管柱上用乙酸乙酯:石油醚(60:40)純化。此產生130 mg (52%)的呈無色油液之4-[4-氰基-2-甲基-4-[(3S)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羰基]丁-3-烯-2-基]哌-1-羧酸甲酯。

於100-mL圓底燒瓶中，置入4-[4-氰基-2-甲基-4-[(3S)-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羰基]丁-3-烯-2-基]哌-1-羧酸甲酯(100 mg, 0.14 mmol, 1 eq.)、MeOH (3 mL)、己烷(3 mL, 0.03 mmol)、1N HCl (3 mL)、及(2-甲基丙基)硼酸(44 mg, 0.43 mmol, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物之己烷層棄置，接著將甲醇層用水(20 mL)稀釋然後凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column, 19 × 150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )及MeCN (30% MeCN升至45%於7分鐘期間內)；偵測器，UV：220 nm。此產生28 mg (34%)的呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 556 [M+1]。實例84 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

將DCM (1 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(252 mg, 0.85 mmol)逐滴添加至4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-((1s,4s)-1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(150 mg, 0.42 mmol)及DIPEA (330 mg, 2.55 mmol)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液(在0℃下)中。將混合物在0℃下攪拌2小時。將此所得溶液逐滴添加至(R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(133 mg, 0.42 mmol)及DIPEA (164 mg, 1.27 mmol)於DCM (4 mL)中之充分攪拌溶液(在0℃下)中。將反應在0℃下攪拌1小時，接著用DCM (25 mL)稀釋、用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，最後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之((1s,4S)-7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(190 mg, 64%)。

向((1s,4S)-7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(190 mg, 0.27 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中加入己烷(4 mL)及1 N HCl (2 mL)，接著加入異丁基硼酸(83 mg, 0.81 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將來自混合物之己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)及1N NaHCO₃ 水溶液(2 mL)洗滌，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以提供呈白色固體之(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸(55 mg, 36%)。實例85 ((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 (在C*之(R)-與(S)-的混合物)步驟1

於250-mL圓底燒瓶中，置入3-羥基-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(3 g, 13.9 mmol, 1 eq.)、DCM (60 mL)、吡啶(2.2 g, 0.03 mmol, 2 eq.)。接著逐滴加入氯甲酸4-硝苯酯(8.4 g, 0.04 mmol, 3 eq.)於DCM (30 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌3天。接著將反應藉由加入水(50 ml)淬熄。將所得混合物用H₂ O (1 × 50 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(10:90)施加至矽膠管柱上。此產生2.5 g (47.16%)的呈無色油液之3-甲基-3-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。步驟2

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基-3-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(900 mg, 2.37 mmol, 1 eq.)、DCM (22.5 mL)、TEA (718 mg, 7.10 mmol, 3 eq.)、(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(794.2 mg, 2.37 mmol, 1 eq.)、及DMAP (289.0 mg, 2.37 mmol, 1.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋然後用NaCl (1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(10:90)施加至矽膠管柱上。此產生500 mg (39.10%)的呈棕色油液之3-甲基-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。步驟3

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基-3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg, 1.30 mmol, 1 eq.)、DCM (14 mL, 0.02 mmol, 0.13 eq.)、及TFA (3 mL, 40.39 mmol, 31.19 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物濃縮。此產生570 mg (粗製)的呈黃色油液之3-甲基哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟4

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(570 mg, 1.29 mmol, 1 eq.)、DCM (2 mL)、TEA (392.9 mg, 3.88 mmol, 3 eq.)、及丙-2-烯醯氯(140.6 mg, 1.55 mmol, 1.20 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋。將所得混合物用NaCl (1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯：石油醚(30:70)施加至矽膠管柱上。此產生260 mg的呈黃色油液之3-甲基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟5

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(第一峰)(30 mg, 0.06 mmol, 1 eq.)、MeOH (1 mL)、己烷(1 mL)、1NHCl (1 mL, 20 eq.)、及(2-甲基丙基)硼酸(18.5 mg, 0.18 mmol, 3.00 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC純化以提供14.1 mg的呈白色固體之((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 383.0 [M+23]。實例86 (R)-(1-((((1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1 ：

於100-mL圓底燒瓶中，置入1-Boc-3-(羥甲基)四氫吖唉(2.3 g, 12.4 mmol, 1 eq.)及三乙基胺(5.2 mL, 37.3 mmol, 3 eq.)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。向此溶液中加入雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(3.8 g, 14.9 mmol, 1.2 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(50 mL)及DCM (2 × 50 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮以獲得3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基羰基氧基甲基]四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯4.0 g (98%)，將其使用而未經進一步純化。步驟2 ：

於100-mL圓底燒瓶中，將2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.8 g, 5.5 mmol, 1 eq.)添加至3-[(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基羰基氧基甲基]四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(3.62 g, 11 mmol)及三乙基胺(2.6 mL, 18.6 mmol, 3.0 eq.)於二氯甲烷(60 mL)之溶液中。讓所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)及DCM (2 × 50 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮成粗油液，將其以正相矽膠層析術純化(50 g管柱大小，梯度0-20% MeOH於DCM中，使用1 L的溶劑)。將所欲流份收集然後濃縮以獲得1.7 g (54%)的3-(((((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯。步驟3 ：

於25-mL圓底燒瓶中中，將來自步驟2之3-(((((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸三級丁酯(1.7 g, 3.3 mmol)置於二氯甲烷(10 mL)之溶液中。將二烷(6.0 mL)中之4N HCl添加至溶液中。讓所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物濃縮成油液並置於高度真空中過夜，之後將四氫吖唉-3-基甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯用於下一個步驟。LC-MS m/z: 413 [M+1]。步驟4 ：

於25-mL圓底燒瓶中，將丙烯醯氯(0.3 mL, 4.0 mmol)置於來自步驟3之四氫吖唉-3-基甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(1.37 g, 3.32 mmol)及TEA (2.8 mL, 19.9 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。讓所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(40 mL)及DCM (2 × 40 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮成粗油液，將其以正相矽膠層析術純化(50 g管柱大小，梯度0-20% MeOH於DCM中，使用1 L作為洗提液)。將所欲流份濃縮以獲得800 mg (52%)的(1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟5 ：

於50-mL圓底燒瓶中，將異丁基硼酸(655.73 mg, 6.43 mmol)置於來自步驟4之(1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(800.00 mg, 1.72 mmol)於甲醇(10 mL)、己烷(10 mL)、1N HCl (1.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮成油液，將其使用製備型HPLC純化以獲得78 mg (14%)的(R)-(1-((((1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 333 [M+1]。實例87 ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1 ：

於100-mL圓底燒瓶中，將(E )-2-氰基-4,4-二甲基-戊-2-烯酸(3.1 mL, 28.4 mmol)置於(3S)-吡咯啶-3-醇(1.9 g, 21.8 mmol)、N,N -二異丙基乙基胺(7.8 mL, 43.6 mmol)、及DMF (70 mL)之溶液中，接著讓其在室溫下攪拌10分鐘。將HATU (9.9 g, 26 mmol)添加至混合物然後持續攪拌2小時。將混合物用DCM (2 × 70 mL)及水(70 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後在減壓下濃縮以獲得728 mg (15%)的呈純質油液之(E)-2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-4,4-二甲基-戊-2-烯腈。LC-MS m/z: 223 [M+1]。步驟2 ：

於25-mL圓底燒瓶中，將雙(三氯甲基)碳酸酯(1.17 g, 3.9 mmol)添加至(E)-2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-4,4-二甲基-戊-2-烯腈(728 mg, 3.28 mmol)、三乙基胺(0.91 mL, 6.55 mmol)、及DCM (7 mL)之溶液中，同時將其在0℃下攪拌。讓所得溶液逐漸溫熱至室溫。將反應混合物攪拌20分鐘然後直接使用於步驟3。步驟3 ：

於25-mL圓底燒瓶中，將2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(600 mg, 1.8 mmol)添加至來自步驟2之反應混合物中。讓所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後將粗產物濃縮成油液，將其以Shimadzu製備型HPLC純化。將所收集之所欲流份用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)及DCM (70 mL)中和。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮以獲得152 mg (15%)的呈固體之(S)-1-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。LC-MS m/z: 548 [M+1]。步驟4 ：

於25-mL圓底燒瓶中，將異丁基硼酸(84.9 mg, 0.83 mmol)添加至(S)-1-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(152 mg, 0.28 mmol)、己烷(7 mL)、1N HCl (1.5 mL)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗混合物濃縮然後以Shimadzu製備型HPLC純化。將所收集之所欲流份用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)及DCM (50 mL)中和。將有機層濃縮然後用乙:水(10 mL, 7:3)復原、冷凍然後凍乾以獲得20 mg (17%)的呈白色粉末之((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 396 [M+1-18]。實例88 ((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1 ：

於25-mL圓底燒瓶，將丙烯醯氯(1 mL, 12.9 mmol)添加至(3S)-吡咯啶-3-醇(1.1 g, 12.9 mmol)、N,N -二異丙基乙基胺(3 mL, 16.8 mmol)、及DCM (20 mL)之溶液中。讓所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(40 mL)及DCM (2 × 40 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮成粗油液，將其以正相矽膠層析術純化(50 g管柱大小，梯度0-20% MeOH於DCM中，使用500 mL總量洗提液)。將所欲流份濃縮以獲得772 mg (42%)的呈油液之1-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。步驟2 ：

於50-mL圓底燒瓶中，將雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(1.68 g, 6.6 mmol)添加至1-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(772 mg, 5.47 mmol)、三乙基胺(1.14 mL, 8.2 mmol)、及DCM (25 mL)之溶液中。讓所得產物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(50 mL)及DCM (2 × 50 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥，濃縮，接著以正相矽膠層析術純化(25 g管柱大小，梯度0-15% MeOH:DCM)。將所欲流份收集並濃縮以獲得775 mg (50%)的呈固體之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基) [(3S)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]碳酸酯。LC-MS m/z: 283 [M+1]。步驟3

於25-mL圓底燒瓶中，將2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺(387 mg, 1.15 mmol)添加至(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基) [(3S)-1-丙-2-烯醯基吡咯啶-3-基]碳酸酯(488 mg, 1.73 mmol)、三乙基胺(0.32 mL, 2.31 mmol)、及DCM (10 mL)之溶液中。讓所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用水(50 mL)及DCM (2 × 50 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮，接著以正相矽膠層析術純化(25 g管柱大小及0-20% MeOH於DCM中之梯度)。將所欲流份收集並濃縮以獲得420 mg (78%)的呈固體之(R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。LC-MS m/z: 467 [M+1]。步驟4 ：

於25-mL圓底燒瓶中，將異丁基硼酸(275.41 mg, 2.7 mmol)添加至(R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(420.00 mg, 0.90 mmol)、甲醇(5 mL)、己烷(5 mL)、1N HCl (1.5 mL)之溶液中。讓所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮接著以Shimadzu製備型HPLC純化。將所欲流份收集然後用飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM(50 mL)中和。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後用ACN:水(10 mL, 7:3)復原，接著冷凍並凍乾以獲得93 mg (31%)的呈白色粉末之((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 315 [M+1-18]。實例89 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1 ：

於100-mL圓底燒瓶中，將(3S)-吡咯啶-3-醇(428 mg, 4.91 mmol)置於N,N -二異丙基乙基胺(0.58 mL, 3.28 mmol)及DMF (70 mL)中之溶液中接著讓其攪拌10分鐘。將HATU (933.51 mg, 2.46 mmol)添加至反應混合物中接著攪拌2小時。將混合物用DCM (2 × 70 mL)及水(70 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮以獲得400 mg (78%)的呈油液之4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈。LC-MS m/z: 314 [M+1]。步驟2 ：

於100-mL圓底燒瓶中，雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(392 mg, 1.53 mmol)添加至4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基]-4-甲基-戊-2-烯腈(400 mg, 1.28 mmol)、三乙基胺(0.27 mL, 1.91 mmol)、及DCM (25 mL)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用DCM (60 mL)及水(60 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮成粗油液，將其以正相矽膠層析術純化(藉由使用25 g管柱column，0-15% MeOH於DCM中)以獲得282 mg (48%)的呈固體之[(3S)-1-[2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基-戊-2-烯醯基]吡咯啶-3-基] (2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯。LC-MS m/z: 455 [M+1]。步驟3 ：

於50-mL圓底燒瓶中，將2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5,7a-四甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(170 mg, 0.51 mmol)添加至[(3S)-1-[2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基-戊-2-烯醯基]吡咯啶-3-基] (2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(276 mg, 0.61 mmol)、三乙基胺(0.35 mL, 2.5 mmol)、及DCM (20 mL)之溶液中。將所得產物在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用DCM (60 mL)及水(60 mL)後處理。將有機層用MgSO₄ 乾燥然後濃縮成油液，將其以Shimadzu製備型HPLC純化。將所欲流份用飽和NaHCO₃ 水溶液及DCM (50 mL)中和，接著將有機層乾燥用MgSO₄ 乾燥。將濃縮產物置於高真空中過夜以獲得252 mg (78%)的(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。LC-MS m/z: 639 [M+1]。步驟4 ：

於25-mL圓底燒瓶中，將異丁基硼酸(85 mg, 0.83 mmol)添加至(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(252 mg, 0.39 mmol)、甲醇(7 mL)、己烷(7 mL)、及1N HCl (1.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗混合物濃縮然後以Shimadzu製備型HPLC純化。將所欲流份用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)及DCM (50 mL)中和。將有機層濃縮然後用乙腈:水(10 mL, 7:3)復原、冷凍然後凍乾以獲得84 mg (42%)的呈白色粉末之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 487 [M+1-18]。實例90 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

依照實例89中之順序，不同的是在第一步驟中使用(3R)-吡咯啶-3-醇(314.61 mg, 3.61 mmol)，即會獲得168 mg (61%)的標題化合物，呈無色固體之((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 487 [M+1-18]。實例91 ((1R)-1-((((1-丙烯醯基-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸 (在C*之(R)-與(S)-的混合物)步驟1

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基-3-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(1 g, 2.63 mmol, 1 eq.)、DCM (15 mL)、TEA (0.53 g, 5.26 mmol, 2 eq.)、(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(936 mg, 2.63 mmol 1 eq.)、及DMAP (320 mg, 2.63 mmol, 1 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋。將所得混合物用NaCl (1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物用矽膠管柱用乙酸乙酯:石油醚(10:90)純化。此產生600 mg (40.9%)的呈無色油液之3-([[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯。步驟2

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-([[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)-3-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 1 eq.)、DCM (10 mL)、及TFA (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生401 mg (粗製)的呈黃色油液之3-甲基哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟3

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(401 mg, 0.87 mmol, 1 eq.)、DCM (2 mL)、TEA (265.6 mg, 2.62 mmol, 3 eq.)、及丙-2-烯醯氯(95.0 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘將所得溶液用DCM (10 mL)稀釋然後用NaCl (1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化以提供90 mg (20%)的呈黃色油液之3-甲基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟4

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-甲基-1-(丙-2-烯醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(4-氟苯基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(50 mg, 0.10 mmol, 1 eq.)、MeOH (2 mL)、己烷(2 mL)、1N HCl (2 mL, 20 eq.)、及(2-甲基丙基)硼酸(29.8 mg, 0.29 mmol, 3 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(8 mL)稀釋接著凍乾。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm，5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (18% CH3CN升至43%於8分鐘期間內)；偵測器，uv 254 nm。此產生19.1 mg (50.7%)的呈白色固體之標題化合物。LC-MS m/z: 401 [M+23]。實例92至93 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(實例92) ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(實例93) 步驟1

於100-mL圓底燒瓶中，置入2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸(1.7 g, 0.01 mmol, 2 eq.)、DCM (20 mL)、EDCI (3.9 g, 0.02 mmol, 6 eq.)、HOBT (1.4 g, 0.01 mmol, 3 eq.)、及3-甲基哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(1.5 g, 3.41 mmol, 1 eq.)(如實例85中所製備)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著將反應藉由加入水淬熄。將所得溶液用二氯甲烷萃取。將有機層合併，用碳酸鈉及鹽水洗滌，乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化以提供500 mg的呈黃色油液之1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]-3-甲基哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟2

將1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(500 mg)以掌性製備型HPLC用下列條件純化：管柱：CHIRALPAK IC，2*25 cm，5um；動相A：Hex (8 mmol/L NH₃ .MeOH)--HPLC，動相B：IPA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度30 B至30 B於18分鐘期間內；220/254 nm；此導致單離出1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯之50 mg各異構物。對第一及第二洗提異構物進行如實例85之最終步驟中的處理即提供標題化合物92及93。LC-MS m/z: 533.1 [M+1]。實例94 ((1R)-1-((((1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸 (在C*之(R)-與(S)-的混合物)

依照用於實例92及93之程序，但將(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽更換為(R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽，即提供標題化合物(未將非鏡像異構物分開)。LC-MS m/z: 533 [M -17]。實例95 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(800 mg, 3.97 mmol, 1 eq.)、DCM (15 mL)、及DIEA (1540 mg, 11.9 mmol, 3.00 eq.)。接著逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(590 mg, 1.99 mmol, 0.50 eq.)於DCM (5 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。將反應混合物溶液直接使用於下一個步驟中。步驟2

於250-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(1360 mg, 4.06 mmol, 1.03 eq.)、DCM (20 mL)、及DEPA (1570 mg, 12.1 mmol, 3.08 eq.)。接著逐滴加入(3S)-3-[[(氯羰基)氧基]甲基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1040 mg, 3.94 mmol, 1 eq.)於DCM (15 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著用水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC純化以提供1520 mg (73.2%)的呈白色固體之(S)-3-(((((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。步驟3

於100-mL圓底燒瓶中，置入(S)-3-(((((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(550 mg, 1.04 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、及2,2,2-三氟乙醛(2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘將所得混合物在真空下濃縮。此產生440 mg (98.8%)的呈黃色油液之((S)-吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟4

於50-mL圓底燒瓶中，置入2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸(185 mg, 0.76 mmol, 2.02 eq.)、HOBT (154 mg, 1.14 mmol, 3.04 eq.)、EDC.HCl (437 mg, 2.28 mmol, 6.07 eq.)、及DCM (5 mL)。接著逐滴加入((S)-吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(160 mg, 0.38 mmol, 1 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液並伴隨攪拌。將所得溶液在室溫下攪拌2小時接著用水(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC純化以提供200 mg (81.7%)的呈淺黃色油液之((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟5

於100-mL圓底燒瓶中，置入((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(250 mg, 0.38 mmol, 1 eq.)、MeOH (6 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(117 mg, 1.15 mmol, 3.00 eq.)、己烷(6 mL)、及1N HCl (8 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將甲醇層用水(25 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以獲得80.4 mg的呈白色固體之標題化合物。LC-MS m/z: 501 [M+1]。實例96 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

於100-mL圓底燒瓶中，置入((S)-吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(440 mg, 1.03 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、DIPEA (404 mg, 3.13 mmol, 3.03 eq.)、2-氰基乙酸(87.8 mg, 1.03 mmol, 1.00 eq.)、及HATU (596 mg, 1.57 mmol, 1.52 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 20 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。粗產物以快速製備型HPLC純化以提供412 mg (81%)的呈白色固體之((S)-1-(2-氰基乙醯基)吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟2

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入哌-1-羧酸甲酯(2.00 g, 13.87 mmol, 1 eq.)、Et2O (25 mL)、TEA (4.22 g, 41.70 mmol, 3.01 eq.)、及2-溴-2-甲基丙醛(3.15 g, 20.86 mmol, 1.50 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌3天。將所得混合物用10%氯化鈉水溶液(30 mL)洗滌。將水層用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以快速矽膠管柱純化以提供1.90 g (63.9%)的呈無色油液之4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)哌-1-羧酸甲酯。步驟3

於50-mL圓底燒瓶中，置入((S)-1-(2-氰基乙醯基)吡咯啶-3-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺羧酸酯(175 mg, 0.35 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)哌-1-羧酸甲酯(238.7 mg, 1.12 mmol, 3.17 eq.)、吡咯啶(126.1 mg, 1.77 mmol, 5.00 eq.)、及TMSCl (188.8 mg, 1.74 mmol, 4.90 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物用水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC純化以提供169 mg的呈淺黃色油液之4-(4-氰基-2-甲基-5-側氧基-5-((S)-3-(((((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)戊-3-烯-2-基)哌-1-羧酸甲酯。步驟4

依照如實例95之步驟5中的程序製備呈白色固體之((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 556 [M+1]。實例97及98 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-3-側氧基四氫-3H-唑并[3,4-a]吡-7(1H)-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(實例97) ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-3-側氧基四氫-3H-唑并[3,4-a]吡-7(1H)-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸(實例98)

實例97及98之標題化合物係使用實例80中所述之方法製備，但將2-甲基-2-(4-甲基哌-1-基)丙醛分別更換為(S)-2-甲基-2-(3-側氧基四氫-3H-唑并[3,4-a]吡-7(1H)-基)丙醛及(R)-2-甲基-2-(3-側氧基四氫-3H-唑并[3,4-a]吡-7(1H)-基)丙醛。LC-MS m/z: 536 [M-17]及554 [M+1]。實例99 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係使用實例95中之方法製備。LC-MS m/z: 499 [M+1]。實例100 ((R)-1-(3-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

向2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸(500 mg, 2.05 mmol)與吡咯啶-3-基胺甲酸(S)-三級丁酯(458 mg, 2.46 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中加入HATU (935 mg, 2.46 mmol)及DIPEA (529 mg, 4.1 mmol)(在0℃下)。將混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。將粗產物以快速層析術純化以提供183 mg的呈淺黃色油液之(1-(2-氰基-4-(3, 3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸(S)-三級丁酯。步驟2

向(1-(2-氰基-4-(3, 3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)胺甲酸(S)-三級丁酯(183 mg, 0.44 mmol)於1 mL二烷中之溶液中加入HCl (4N於二烷中)(在室溫下)，然後將混合物攪拌2小時，接著在真空中濃縮以提供255 mg的呈白色固體之(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽，將其直接使用於下一個步驟。步驟3

向(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(200 mg, 0.6 mmol)及DSC (230 mg, 0.9 mmol)於DCM (3 mL)中之懸浮液用DIPEA (0.78 g, 0.1 mmol)處理(在-15℃下)然後攪拌15分鐘。將混合物用水稀釋，用DCM萃取，在Na₂ SO₄ 上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型TLC純化以提供170 mg (64%)的呈黃色油液之2,5-二側氧基吡咯啶-1-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟4

向2,5-二側氧基吡咯啶-1-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(193 mg, 0.44 mmol)及(S)-2-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯腈鹽酸鹽(152 mg, 0.44 mmol)於無水乙腈(3 mL)中之懸浮液中逐滴加入DIPEA (284 mg, 2.2 mmol)(在室溫下)。將混合物攪拌2小時。接著將混合物用水稀釋，用DCM (2x)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型TLC純化以提供160 mg (57%)的呈無色油液之1-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)脲。步驟5

向1-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)脲(160 mg , 0.25 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中加入己烷(2 mL)及1N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(75 mg, 0.75 mmol)。在攪拌1小時後，將混合物之pH調整至7(用NaHCO₃ 水溶液)，之後將己烷層棄置。將甲醇層用水(20 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以提供20 mg的呈白色固體之((R)-1-(3-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸。LC-MS m/z: 504 [M+1]。實例101 ((R)-1-(3-((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係以實例100中所使用之方法製備，但將吡咯啶-3-基胺甲酸(S)-三級丁酯更換為(R)-哌啶-3-基胺甲酸三級丁酯。LC-MS m/z: 518 [M+1]。實例102 ((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

向(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(200 mg, 1.4 mmol)於THF (5 mL)及飽和NaHCO3水溶液(2 mL)中之混合物中，逐滴加入丙烯醯氯(127 mg, 1.4 mmol)(在室溫下)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮然後將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化(用石油醚中之50% - 80%的乙酸乙酯洗提)以提供120 mg (53%)呈無色油液之1-((3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。步驟2

向1-((3R,4R)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(120 mg, 0.72 mmol)及DIPEA (208 mg, 1.44 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物中加入DSC (289 mg, 1.13 mmol)(在室溫下)。將混合物在室溫下攪拌2小時，接著濃縮。將粗產物以管柱層析術在矽膠上純化以提供20 mg (8%)呈無色油液之(3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯。步驟3

向(3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(20 mg , 0.07 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴加入(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(24 mg, 0.07 mmol)及DIPEA (27 mg, 0.21 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液(在室溫下)。將所得混合物攪拌1小時，接著用DCM稀釋，用鹽水洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，然後在真空中濃縮。將殘餘物以製備型TLC在矽膠上純化(用DCM中之2.5%的MeOH洗提)以提供20 mg (58%)呈無色油液之(3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟4

向(3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(20 mg, 0.04 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中加入己烷(2 mL)及1 N HCl (1 mL)，接著加入異丁基硼酸(17 mg, 0.12 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，將己烷層棄置。將甲醇層用水(10 mL)及1N NaHCO₃ 水溶液(1 mL)稀釋，接著凍乾以給出粗產物，將其以製備型HPLC純化以獲得2 mg的呈白色固體之標題化合物。LC-MS m/z: 373 [M+23]。實例103 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

於50-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入基3-羥基氮-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.32 mmol, 1.0 eq.)、DCM (16 mL)、及吡啶(552 mg, 6.98 mmol, 3.0 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將二(三氯甲基)碳酸酯(345 mg, 1.16 mmol, 0.50 eq.)於DCM (4 mL)中之溶液逐滴加入。將所得混合物在0℃下攪拌2小時然後直接使用於下一個步驟。步驟2

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(702 mg, 2.09 mmol, 1.0 eq.)、DCM (20 mL)、及吡啶(1654 mg, 20.91 mmol, 10.0 eq.)。將混合物攪拌並冷卻至0℃。將3-[(氯羰基)氧基]氮-1-羧酸三級丁酯(645 mg, 2.32 mmol, 1.1 eq.)於DCM中之溶逐滴加入，然後將所得混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。將所得溶液用鹽水(40 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在45分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生700 mg (61.9%)的呈淺黃色固體之3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)氮-1-羧酸三級丁酯。步驟3

於100-mL圓底燒瓶中，置入3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)氮-1-羧酸三級丁酯(700 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq.)、DCM (15 mL)、2,2,2-三氟乙醛(3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘接著在真空中濃縮。此產生570 mg (99.9%)的呈黃色油液之氮-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟4

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入氮-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(570 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq.)、2-氰基乙酸(165 mg, 1.94 mmol, 1.5 eq.)、DCM (17 mL)、DIPEA (503 mg, 3.89 mmol, 3.0 eq.)、及HATU (738 mg, 1.94 mmol, 1.5 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所得溶液用DCM稀釋然後用10%氯化鈉水溶液洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在40分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生560 mg (85%)的呈淺黃色固體之1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。步驟5

將1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯(560 mg, 1.10 mmol)以製備型SFC用下列條件純化：管柱：Lux 5um Cellulose-4, 5*25 cm，5um；動相A：CO2:50，動相B：EtOH--製備級:50；流率：180 mL/min；UV：220 nm；RT：3.94分鐘。此產生170 mg (30.36%)的呈淺黃色固體之(R)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(第一洗提峰)。立體化學係藉由與製備自(R)-3-羥基氮-1-羧酸三級丁酯之單一異構物相關聯而指派，該異構物係以文獻方法製備(Org.Process Res.Dev.2013, 17, 1568-1571)。步驟6

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(R)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(170 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.)、2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醛(158 mg, 1.01 mmol, 3.0 eq.)、DCM (17 mL)、吡咯啶(120 mg, 1.69 mmol, 5.0 eq.)、及TMSCl (182 mg, 1.68 mmol, 5.0 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用DCM稀釋然後用鹽水洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC純化以提供200 mg (92%)的呈淺黃色固體之(R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟7

於50-mL圓底燒瓶中，置入(R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(200 mg, 0.31 mmol, 1 eq.)、(2-甲基丙基)硼酸(95 mg, 0.93 mmol, 3.0 eq.)、甲醇(4 mL)、己烷(4 mL)、及1N HCl (1.9 mL, 1.90 mmol, 6 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將兩個層分開。將甲醇層用水(10 mL)稀釋然後用己烷(2 × 10 mL)萃取。將水層凍乾以給出粗產物，將其進一步以製備型HPLC用下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5um；動相A：水(10 mmo/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：25% B至40% B於7分鐘期間內；UV：220/254 nm；Rt：6.72分鐘。此產生87.9 mg的標題化合物。LC-MS m/z: 513 [M+1]。實例104 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係製備自實例103之步驟5中的第二洗提異構物，(S)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。LC-MS m/z: 513 [M+1]。實例105 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於50-mL圓底燒瓶中，置入(R)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(第一洗提異構物，實例103)(100 mg, 0.20 mmol, 1 eq.)、DCM (5 mL)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛(104.8 mg, 0.59 mmol, 3 eq.)、吡咯啶(70.1 mg, 0.99 mmol, 5 eq.)、及TMSCl (107.0 mg, 0.99 mmol, 5 eq.)。將所得溶液攪拌2至3小時(在室溫下)。接著將反應藉由加入水(15 ml)淬熄。將所得混合物用飽和NaCl (1 × 15 mL)洗滌，接著在無水硫酸鈉上乾燥。將殘餘物以逆相快速層析術使用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，CH₃ CN於水中，5%至100%梯度於20分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生110 mg (75.36%)的呈白色固體之1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]氮-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

以實例103之步驟7中的方式水解硼酸脂，提供了39 mg的標題化合物。LC-MS m/z: 533 [M+1]。實例106 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

以實例105中之方式自(S)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(第二洗提異構物，實例103)繼續進行，即提供標題化合物。LC-MS m/z: 533 [M+1]。實例107 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(R)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺羧酸酯(第一洗提異構物，實例103)(200 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.)、4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)哌-1-羧酸甲酯(254 mg, 1.19 mmol, 3.0 eq.)、DCM (20 mL)、吡咯啶(141 mg, 1.98 mmol, 5.0 eq.)、及氯三甲基矽烷(214 mg, 1.97 mmol, 5.0 eq.)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將所得溶液用DCM (20 mL)稀釋然後用鹽水(40 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：Column，C18矽膠；動相，H₂ O:CH₃ CN (19:1)增加至100% CH₃ CN在45分鐘期間內；偵測器，UV 220 nm。此產生210 mg (75.72%)的呈淺黃色固體之4-[4-氰基-2-甲基-4-[3-([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)氮-1-羰基]丁-3-烯-2-基]哌-1-羧酸甲酯(第一峰)。以實例103之步驟7中的方式繼續進行即提供60 mg的標題化合物。LC-MS m/z: 570 [M+1]。實例108 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

以實例107中之方式自(S)-1-(2-氰基乙醯基)氮-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(第二洗提異構物，實例103)繼續進行，即提供標題化合物。LC-MS m/z: 570 [M+1]。實例109 ((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

向2-氰基-4-(3, 3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯酸(0.48 g, 1.4 mmol)及(3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(200 mg, 1.4 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中加入HATU (0.54 g, 1.4 mmol)(在0℃下)。將混合物溫熱至室溫然後攪拌16小時。將粗產物以製備型TLC在矽膠上純化(用2.5%的MeOH於DCM中洗提)以提供200 mg呈黃色油液之4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-((3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈。步驟2

向4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-((3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-羰基)-4-甲基戊-2-烯腈(200 mg, 0.6 mmol)及DIPEA (234 mg, 1.8 mmol)於乙腈(5 mL)中之混合物加入DSC (232 mg, 0.9 mmol)(在室溫下)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將粗產物以製備型TLC在矽膠上純化(用100%的EA洗提)以提供160 mg的呈無色油液之(3S,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基2,5-二側氧基吡咯啶-1-羧酸酯。步驟3

向(3S,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基2,5-二側氧基吡咯啶-1-羧酸酯(160 mg , 0.34 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴加入(R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽(114 mg, 0.34 mmol)及DIPEA (131 mg, 1.02 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液(在室溫下)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用DCM (20 mL)稀釋，用鹽水(5 mL)洗滌，在Na₂ SO₄ 上乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物以製備型TLC在矽膠上純化(用DCM中之2.5%的MeOH洗提)以提供120 mg的呈無色油液之(3S,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟4

依照實例102之步驟4的程序即提供37 mg的標題化合物。LC-MS m/z: 523 [M+1]。實例110 ((R)-1-(((((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例102中之方式進行製備，但改用(3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 373 [M+23]。實例111 ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係依照實例109中之程序來製備，但改用(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 523 [M+1]。實例112 ((R)-1-(3-((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)脲基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係以實例101中所使用之方法來製備。LC-MS m/z: 518 [M+1]。實例113 ((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係依照實例109中之程序來製備，但改用(3R,4R)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 523 [M+1]。實例114 ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸 步驟1

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入1-(羥甲基)-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(470 mg, 2.068 mmol, 1 eq.)、DCM (10 mL)、及DIPEA (802 mg, 6.20 mmol, 3.00 eq.)。接著逐滴加入二(三氯甲基)碳酸酯(490 mg, 1.65 mmol, 0.80 eq.)於DCM (2 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。向其中加入DMAP (126 mg, 1.03 mmol, 0.50 eq.)於DCM (1 mL)中之溶液(在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時然後直接用於下一個步驟。步驟2

於100-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽(683 mg, 2.04 mmol, 1.00 eq.)、DCM (10 mL)、及DIPEA (789 mg, 6.1 mmol, 3.00 eq.)。接著逐滴加入來自步驟1之1-[[(氯羰基)氧基]甲基]-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯於DCM (10 mL)中之溶液並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水洗滌，將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以管柱層析術純化以提供700 mg的呈淺黃色固體之1-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯。步驟3

於250-mL圓底燒瓶中，置入1-[([[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲醯基]氧基)甲基]-7-氮雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸三級丁酯(1.43 g, 2.6 mmol, 1 eq.)、DCM (30 mL)、及TFA (5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮。此產生1.15 g的呈黃色油液之(7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟4

於250-mL圓底燒瓶中，置入(7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(1.15 g, 2.54 mmol)、DCM (30 mL)、DIPEA (1.31 g, 10.1 mmol)、2-氰基乙酸(0.43 g, 5.0 mmol)、及HATU (2.90 g, 7.6 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 30 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以製備型HPLC純化以提供900 mg的呈黃色固體之(7-(2-氰基乙醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟5

於100-mL圓底燒瓶中，置入2-溴-2-甲基丙醛(1.97 g, 13 mmol, 1.50 eq.)、乙氧基乙烷(20 mL)、(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(1 g, 8.68 mmol, 1 eq.)、及TEA (2.6 g, 26 mmol, 2.96 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌3天。將所得混合物用水(1 × 20 mL)洗滌。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，然後將有機層合併並在無水硫酸鈉上乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯:石油醚(1:10)施加至矽膠管柱上。此產生1.5 g (93.25%)的呈淺黃色油液之2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-甲基丙醛。步驟6

於50-mL圓底燒瓶中，置入(7-(2-氰基乙醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(160 mg, 0.31 mmol, 1 eq.)、DCM (4 mL)、2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-2-甲基丙醛(171.20 mg, 0.924 mmol, 3.0 eq.)、吡咯啶(219 mg, 3.08 mmol, 10 eq.)、及TMSCl (334 mg, 3.08 mmol, 10 eq.)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用水(1 × 10 mL)洗滌。將混合物在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將粗產物以快速製備型HPLC用下列條件純化：管柱，C18矽膠；動相，ACN:H₂ O (5:95)增加至ACN:H₂ O (100:0)在45分鐘期間內；偵測器，220 nm。此產生133 mg的呈淺黃色固體之(7-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。步驟7

於100-mL圓底燒瓶中，置入(7-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯(150 mg, 0.22 mmol, 1 eq.)、MeOH (4 mL)、(2-甲基丙基)硼酸(66.8 mg, 0.655 mmol, 3.00 eq.)、己烷(4 mL)、及1N HCl (4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將己烷層棄置。將甲醇層用水(25 mL)稀釋，然後凍乾以給出粗產物。將粗產物以製備型HPLC用下列條件純化：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，30*150 mm, 5um；動相，水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)及ACN (20% PhaseB升至40%於8分鐘期間內)；偵測器，UV 254/220 nm以提供62.3 mg的呈白色固體之標題化合物。LC-MS m/z: 553 [M+1]。實例115 ((R)-1-(((((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例102中之方式進行製備，但改用(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 373 [M+23]。實例116 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-(4--7-氮螺[2.5]辛-7-基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例114中之方式進行製備，但改用4--7-氮螺[2.5]辛烷取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉。LC-MS m/z: 551(M+1)。實例117 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸 步驟1

於含有乙酸三級丁酯(30 g, 258.0 mmol, 1 equiv)及THF (120.0 mL)之500-mL 3頸圓底燒瓶中逐滴加入LDA (2M in THF) (129.0 mL, 129 mmol, 1 equiv)並伴隨攪拌(在-60℃下)。將將所得溶液在-60℃下攪拌30分鐘。向其中逐滴加入環戊酮(18.0 g, 214.36 mmol, 0.83 equiv)並伴隨攪拌(在-60℃下)。讓所得溶液在-60℃下攪拌1小時。接著將反應藉由加入20 mL的飽和NH₄ Cl水溶液淬熄然後讓其溫熱至室溫。將所得混合物在150 mL乙酸乙酯及150 mL水之間分配。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化以產生30.0 g的呈黃色液體之2-(1-羥基環戊基)乙酸三級丁酯。步驟2

於含有2-(1-羥基環戊基)乙酸三級丁酯(30.0 g, 149.79 mmol, 1 equiv)及THF (300 mL)(在0℃下)之1000-mL圓底燒瓶中加入LiAlH₄ (17.06 g, 449.49 mmol, 3.0 equiv)。讓所得溶液溫熱並在室溫下攪拌過夜。接著將反應藉由加入17.0 mL水、17.0 mL 15% NaOH、及51.0 mL水淬熄。將固體藉由過濾收集。將濾液在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化以產生12 g的呈淺黃色油液之1-(2-羥基乙基)環戊-1-醇。步驟3

將1-(2-羥基乙基)環戊-1-醇(12 g, 92.175 mmol, 1 equiv)、DMSO (250 mL)、及IBX (38.72 g, 138.263 mmol, 1.50 equiv)之溶液於500-mL圓底燒瓶中在30℃下攪拌2小時。接著將反應藉由加入200 mL的Na₂ S₂ O₃ (aq.)淬熄。將固體藉由過濾收集。將濾液用3×150 mL的乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用碳酸鈉(aq.)鹽水及洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化以產生11.0 g (93.11%)的呈黃色油液之2-(1-羥基環戊基)乙醛。步驟4

於1000-mL圓底燒瓶中置入2-(1-羥基環戊基)乙醛(11 g, 1.10 equiv)、THF (600 mL)、(R)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(9.47 g, 1 equiv)、及Ti(Oi-Pr)₄ (44.41 g, 2 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。接著將反應藉由加入600 mL的水淬熄。將固體藉由過濾收集。濾液用3×400 mL的乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用碳酸鈉(aq.)(1×200 ml)及鹽水(1×200 ml)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化以產生11.0 g的呈黃色油液之(R)-N-[(1E)-2-(1-羥基環戊基)亞乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺。步驟5

於250-mL 3頸圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入(R)-N-[(1E)-2-(1-羥基環戊基)伸乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(8 g, 34.580 mmol, 1 equiv)、DCM (100 mL)、及2,6-二甲基吡啶(7.41 g, 69.152 mmol, 2.00 equiv)。將反應冷卻至0℃然後將三級丁基-二甲基矽基三氟甲磺酸酯(13.71 g, 51.867 mmol, 1.50 equiv)逐滴加入並伴隨攪拌。讓反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。接著將反應藉由加入100 mL的水淬熄。將所得溶液用3×100 mL的二氯甲烷萃取。將有機層合併，用飽和鹽水(1×100 ml)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥然後在真空中濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化以產生6.0 g的呈淺黃色油液之(R)-N-[(1E)-2-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環戊基]伸乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺。步驟6

於100-mL圓底燒瓶中用氮惰性氣氛吹掃並維持，置入PCy₃ .HBF₄ (233.75 mg, 0.635 mmol, 0.10 equiv)、甲苯(1.65 mL)、CuSO₄ (50.6 mg, 0.317 mmol, 0.05 equiv)、及BnNH₂ (0.347 mL, 0.05 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌10分鐘，之後加入(R)-N-[(1E)-2-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環戊基]亞乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(2.2 g, 6.36 mmol, 1 equiv)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.245 g, 12.779 mmol, 2.01 equiv)於甲苯(13.75 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，之後將其用1×100 mL的水洗滌。將所得溶液用100 mL的乙酸乙酯萃取並將有機層合併，然後在無水硫酸鈉上乾燥並濃縮。此產生2.2 g (粗製)的呈淺黃色油液之(R)-N-[(1R)-2-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環戊基]-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺。步驟7

於100-mL圓底燒瓶中，置入(R)-N-[(1R)-2-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環戊基]-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(2.2 g, 4.645 mmol, 1 equiv)、乙氧基乙烷(20 mL)、及(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚烷-2,3-二醇(5.42 g, 31.83 mmol, 6.84 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，之後將其濃縮。將殘餘物溶於100 mL的DCM中。將所得混合物用1 ×100 ml的水及1 ×100 mL的鹽水洗滌。將有機物在無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。將粗產物以逆相快速製備型HPLC純化以產生2.16 g的呈淺黃色油液之(R)-N-[(1R)-2-[1- [(三級丁基二甲基矽基)氧基]環戊基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺。步驟8

於含有(R)-N-[(1R) -2-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環戊基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(2.5 g, 4.756 mmol, 1 equiv)及DCM (60 mL)中之250-mL 3頸圓底燒瓶中逐滴加入BF₃ .Et₂ O (1.175 mL, 9.272 mmol, 1.95 equiv)並伴隨攪拌(在0℃下)。將所得溶液在0℃下攪拌1.5小時。接著將反應藉由加入100 mL的水/冰淬熄。將反應混合物用100 mL的二氯甲烷萃取，接著將其在無水硫酸鈉上乾燥並濃縮。將粗產物以逆相快速製備型HPLC純化以產生1.6 g的呈淺黃色油液之(R)-N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S, 6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺。步驟9

於100-mL圓底燒瓶中置入(R)-N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(1.0 g, 2.542 mmol, 1 equiv)、二烷(15 mL, 177.061 mmol, 69.65 equiv)、及HCl(4M於二烷中)(3 mL, 98.736 mmol, 38.84 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，之後將其濃縮。此產生820 mg (粗製)的呈黃色油液之(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。步驟10 及11

(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯係如實例60中之方式製備，不同的是將(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽取代為(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽。步驟12

(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯係如實例89，步驟1中之方式製備，不同的是將(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯取代為(3S)-吡咯啶-3-醇。步驟13

標題化合物係如實例89，步驟4中之方式製備，不同的是將(3S)-1-[2-氰基-2-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基亞丙基]乙醯基]哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯取代為(S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基((R)-2-苯基-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙基)胺甲酸酯。LC-MS m/z: 491 (M-17)。實例118 ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例114中之方式進行製備，但用(2R)-2-甲基嗎啉取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉開始。LC-MS m/z: 539 [M+1]。實例119 (R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(2,2-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例114中之方式進行製備，但用2,2-二甲基嗎啉取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉開始。LC-MS m/z: 553 [M+1]。實例120 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸

(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯係使用實例69，步驟1中之程序製備，不同的是將(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯取代為(3S)-哌啶-3-基N-[(1R)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。

標題化合物係使用針對實例83所述之程序製備，但用(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯取代(3S)-1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基N-[(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙基]胺甲酸酯。LC-MS m/z: 528 [M-17]。實例121 ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸

標題化合物係如針對實例120所述之方式製備，不同的是將2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醛取代為4-(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)哌-1-羧酸甲酯(在與氰基乙醯胺之偶合中)。LC-MS m/z: 489 [M+1]。實例122 ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例114中之方式進行製備，但用(2S)-2-甲基嗎啉取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉開始。LC-MS m/z: 539 [M+1]。實例123 ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2S,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物如實例114中之方式進行製備，但用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉開始。LC-MS m/z: 553(M+1)。實例124 ((R)-1-(((((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例102中之方式進行製備，但改用(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 373 [M+23], 333 [M-17]。實例125 ((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係依照實例109中之程序來製備，但改用(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 523 [M+1]。實例126 ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物如實例114中之方式進行製備，但改用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉開始。LC-MS m/z: 553 [M+1]。實例127 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-((2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎啉基)-2-甲基丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 541 [M+1]。實例128 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2S,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-嗎啉基)-2-甲基丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 541 [M+1]。實例129 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-((2R,6R)-2,6-二甲基-4-嗎啉基)-2-甲基丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 541 [M+1]。實例130 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-((2S)-2-甲基-4-嗎啉基)-2-甲基丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 527 [M+1]。實例131 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-((2R)-2-甲基-4-嗎啉基)-2-甲基丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 527 [M+1]。實例132 ((1R)-1-((((7-(4-(6--3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例114中之方式進行製備，但用6--3-氮雙環[3.1.1]庚烷取代(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉開始。LC-MS m/z: 537 [M+1]。實例133 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4--7-氮螺[2.5]辛-7-基)戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-甲基-2-(4--7-氮螺[2.5]辛-7-基)丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛。LC-MS m/z: 539 [M+1]。實例134 ((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6--3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中所述進行製備，但用2-甲基-2-(6--3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 525 [M+1]。實例135 ((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例102中所述進行製備，但用(R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽取代(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 391 [M+23], 351 [M-17]。實例136 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(2,2-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸

標題化合物係如實例105中之方式進行製備，但用2-(2,2-二甲基-4-嗎啉基)-2-甲基丙醛取代2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基丙醛開始。LC-MS m/z: 541 [M+1]。實例137 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例103中所述進行製備，但用(R)-2-(4-氟苯基)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-甲橋苯并[d][1,3,2]二硼呃-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽取代(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 531 [M+1]。實例138 ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸

標題化合物係如實例103中所述進行製備，但用(1R)-2-(環戊-1-烯-1-基)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽取代(1R)-2-苯基-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-三甲基-3,5-二-4-硼雜三環[6.1.1.0^[2,6]]癸-4-基]乙-1-胺鹽酸鹽開始。LC-MS m/z: 503 [M+1]。生物實例 實例1 免疫蛋白酶體及組成型蛋白酶體之酶活性檢定

使用基於Caliper之蛋白酶體檢定(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)來測量式(I)化合物對下列者之抑制：免疫蛋白酶體LMP7/B5i次單元、免疫蛋白酶體LPM2/ βli次單元、及組成型蛋白酶體β5c單元。針對LMP7及β5c，將測試化合物之系列稀釋液用人類重組免疫蛋白酶體或組成型蛋白酶體(0.3 nM酶)及羧基螢光素(FAM)標記肽受質FAM-TYETFKSIMKKSPF-NH₂ (1 µM)在室溫下培養3小時。接著將反應用含有已知蛋白酶體抑制劑卡非佐米(carfilzomib)之緩衝液(在5 uM之濃度下)終止。針對LMP2，將測試化合物之系列稀釋液用人類重組免疫蛋白酶體(0.3 nM酶)及羧基螢光素(FAM)標記肽受質FAM-GLTNIKTEEISEVNLDAEFRK-NH₂ (1 µM)在室溫下培養2小時。接著將反應用含有已知蛋白酶體抑制劑伊沙佐米(ixazomib)之緩衝液(在6.7 uM之濃度下)終止。反應緩衝液係20 mM Hepes pH 7.4，0.01%牛血清白蛋白，0.015% SDS, 0.5 mM EDTA，1% DMSO。將肽分裂反應產物在Caliper LabChip 3000上定量。計算每種化合物稀釋的抑制百分比，並計算產生50%抑制的濃度。該值呈現為IC₅₀ 。代表性編號化合物之IC₅₀ 值係提供於下。 nd =未判定實例2 蛋白酶體活性細胞之抑制

本文中所述化合物對於免疫蛋白酶體之基於細胞效果係藉由使用Proteasome-Glo™ Cell-Based Reagent (Promega, Madison WI)測量細胞中之蛋白酶體活性抑制來判定。Proteasome-Glo™檢定含有特定發光性(luminogenic)蛋白酶體受質於針對細胞透化、蛋白酶體活性、及螢光素酶活性而最佳化之緩衝液中。針對類胰凝乳蛋白酶(LMP7及β5c)，肽受質係Suc-LLVY-胺基螢光素(琥珀醯基-白胺酸-白胺酸-纈胺酸-酪胺酸-胺基螢光素)。蛋白酶體所造成之受質分裂會導致與蛋白酶體活性成比例之發光訊號。使用細胞系THP-1(免疫蛋白酶體中增濃之單核白血病細胞系)、細胞系HT-29(免疫蛋白酶體中增濃之直腸腺癌細胞系)、及初生人類周邊血單核細胞(PBMC)來評估蛋白酶體活性。在96孔盤中將細胞以每孔10,000個細胞接種於RPMI 1640高葡萄糖培養基中，該培養基具有10%胎牛血清(FBS)。將化合物稀釋液添加至細胞，從5 uM之濃度開始並以三倍稀釋降低。最終DMSO濃度係1%。針對不同效力之化合物視需要調整濃度範圍。將經化合物處理之細胞在37℃下於5% CO₂ 中培養2小時。在2小時培養期結束後，將細胞轉移至白色384孔檢定盤中。將20 uL of Proteasome-Glo^™ Reagent添加至各孔然後在室溫下培養10分鐘。在Analyst HT儀(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上使用發光模式讀取盤。將活性抑制百分比相對於對數化合物濃度進行繪圖。接著使用來自GraphPad Software Inc. (San Diego, CA)之Prism軟體計算各化合物之IC₅₀ 。 nd =未判定實例3 抗-CD3及抗-CD28刺激之人類PBMC中之IL-2產生

將單離自人類全血之周邊血單核細胞(PBMC)用或未用測試化合物於RPMI 1640 + 10%胎牛血清中在37℃下預培養30分鐘。將PBMC用2.5 ug/mL盤結合之抗-CD3及1 ug/mL可溶抗-CD28刺激過夜，然後將上清液收集以用於AlphaLISA IL2檢定。IL-2產生係使用Envision盤讀取儀測量為AlphaLISA (Perkin Elmer)訊號計數。人血係透過Stanford Blood Center自健康志願者獲得。將血液藉由血管穿刺收集至肝素鈉管中。在50 mL錐形管中將血液鋪層在Ficoll-Histopaque上然後以2000 rpm在室溫下離心20分鐘。將單核細胞收集至50 mL錐形管中，匯集然後用1X PBS稀釋以在各管中達成50 mL之最終體積。將細胞以1500 rpm沉澱5分鐘然後將細胞洗滌兩次。將細胞在Vi-Cell中使用台酚藍進行計數以判定細胞數及活力。接著將PBMC以1 × 106細胞/mL之濃度再懸浮於RPMI 1640(具有10%胎牛血清)中。

將96孔聚苯乙烯盤用PBS中之2.5 ug/mL抗-CD3在4℃下塗佈過夜。將第一列中之孔僅用PBS塗佈以作為未受刺激之對照組。將化合物以10 mM溶於100% DMSO中然後將化合物之1:3系列稀釋液製備於DMSO中。將化合物進一步稀釋於RPMI(具有10%胎牛血清培養基)中以製成DMSO 0.2%於96孔聚丙烯盤中。為了用化合物處理PBMC，將100 uL的1×105細胞培養於96孔聚丙烯盤中。接著將8 uL的各稀釋化合物以二重複添加於對應的孔中，然後將8 uL的培養基(具有2.5% DMSO)添加至對照組孔中。將盤在37℃下培養30分鐘。將抗-CD3塗佈盤用PBS洗滌兩次。將92 uL的培養基(含有1 ug/mL抗-CD28)添加至所有孔中，除了未受刺激的對照組外。在未受刺激的孔中，將92uL培養基加入。將盤在37℃、5% CO₂ 下於培養器上培養過夜。

隔天，將150 uL的上清液自各孔中取出以用於AlphaLISA IL2檢定。根據製造商之規程(Perkin Elmer)，粗製備1X緩衝液、IL2標準品(10 conc.)、2.5X受體加上生物素化珠粒混合物、2X streptavidin供體珠粒。向各孔中加入2.5 uL標準品或樣本，接著將10 uL的2.5X珠粒添加至各孔中。將盤用鋁盤密封器密封然後在室溫下在搖動器上培養1小時。在暗室中將12.5 uL的streptavidin供體珠粒添加至各孔中。將盤用鋁板密封器密封然後在室溫下搖動30分鐘。在Envision盤讀取儀中讀取盤。

各化合物之IC₅₀ 係根據所有化合物之十點劑量反應曲線來判定，各劑量係於二重複之孔中測試。IC₅₀ 代表對於回應於抗-CD3+抗-CD28刺激PBMC之IL-2產生顯示50%抑制的化合物濃度(以及在沒有化合物之對照組孔中的50%抑制)，並且係使用曲線擬合軟體(Graphpad Prism, San Diego, CA)來計算。實例4 酶活性在透析(dialysis)後之回復

進行透析檢定以判定化合物是否可逆地或不可逆地結合至免疫蛋白酶體，從而導致蛋白酶體活性之可逆或不可逆抑制。展現不可逆結合模式之化合物在廣泛透析後，將不會顯示出明顯之酶活性回復。蛋白酶體活性經過長期間之透析後的部分或完全回復，即表示由於可逆共價鍵形成所導致之緩慢解離速率動力學。針對快速可逆化合物，應會觀察到蛋白酶體活性在透析後隨即完全回復。

將含有免疫蛋白酶體之溶液用本文中所述化合物(測試化合物)或(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙-2-基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-N-嗎啉基-乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)-戊醯胺(參考化合物)加以培養，該參考化合物係一種靶向免疫蛋白酶體次單元之催化性蘇胺酸的不可逆共價抑制劑(參見Kuhn, D. J., et al. 2007. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood, 110(9), 3281-3290)。在預培養之後，將含有免疫蛋白酶體及測試化合物或參考化合物之溶液在室溫下於50 mM Hepes pH 7.5、0.1%牛血清白蛋白、5 mM氯化鎂、1 mM二硫蘇糖醇、及0.01% Triton X-100中之緩衝液中透析1天、2天、及3天，並且每天更換透析緩衝液兩次。在透析之後，使用基於Caliper之蛋白酶體活性檢定(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)測量酶活性。將具有測試或參考化合物之溶液的活性水平與對照樣本(即，沒有抑制劑之蛋白酶體溶液)進行比較，對照樣本亦透析1天、2天、及3天，並且每天更換透析緩衝液兩次。實例5 細胞中之結合耐久性

蛋白酶體抑制劑之結合耐久性係於細胞中使用洗出檢定及Proteasome-Glo^™ Reagent套件來評估。將THP-1細胞、HT-29細胞、或PBMC用抑制劑的8倍稀釋系列培養2小時。在2小時培養後，將細胞使用3次的離心接著在培養基中再懸浮來洗滌。在抑制劑洗出後，將細胞回到培養30分鐘、4小時、或18小時。接著將細胞轉移至白色384盤，然後將20 uL的Proteasome-Glo^™ Reagent添加至各孔中歷時10分鐘。接著在Analyst HT盤讀取儀上使用發光模式讀取盤。將活性抑制百分比相對於對數化合物濃度進行繪圖。接著使用來自GraphPad之Prism軟體計算各化合物之IC₅₀ 。 nd =未判定實例6 結合之生物化學耐久性

蛋白酶體抑制劑之結合耐久性係於細胞中使用純化之組成型及免疫蛋白酶體及基於ELISA之活性部位佔有檢定(稱為Pro-CISE)來評估。此處，測試化合物於活性部位中之佔有係以時間相依之方式藉由阻斷高親和探測劑(high affinity probe)對蛋白酶體之結合來測量。將20 mM Tris-HCl pH 8、0.5 mM EDTA、0.03% SDS之緩衝液用於最後步驟中。將200 nM測試化合物用60 nM蛋白酶體在室溫下培養1小時以促進化合物結合。接著將混合物稀釋50倍，然後將高濃度的5 uM生物素化蛋白酶體活性結合探測劑(PABP)加入(參見Kirk et al.Meth Mol Biol 1172:114 (2014))，加入時間係在稀釋後的1、3、6、及24小時。探測劑將會不可逆地結合至在測試分子解離後變得可用之任何蛋白酶體部位，從而提供測試化合物耐久性之讀出。程序之ELISA步驟採用磷酸鹽緩衝鹽水、1%牛血清白蛋白、0.1% Tween-20之緩衝液。將sreptavidin塗佈之ELISA盤用ELISA緩衝液預阻斷，將緩衝液移除，然後將下列加入：20 uL ELISA緩衝液、70 uL 8M胍HCl(於20 mM Tris HCl中，pH 8.0，具有0.5 mM EDTA)、及10 uL的PABP處理之蛋白酶體樣本。將混合物在室溫下培養1小時。將盤洗滌、用次單元選擇性免疫或組成型初級抗體在4℃下培養過夜，洗滌，用二級抗體在室溫下培養2小時，然後使用SuperSignal ELISA Pico Kit溶液檢測，並且發光係在Perkin Elmer Envision上檢測。在各時點之佔有%係藉由對沒有測試化合物(最大訊號)或沒有蛋白酶體(最小訊號)之條件進行正規化來判定，並且化合物解離半生期(t_1/2 )係藉由將時間歷程對單相指數衰減進行擬合來判定。 nd =未判定

為了清楚及理解起見，已經以說明及實例之方式相當程度詳細描述了前述揭露。對於所屬技術領域中具有通常知識者而言將明顯的是，可在隨附申請專利範圍之範疇內進行變更及修改。因此，應理解以上描述意欲為說明性而非限制性的。本揭露之範疇因而不應以參考以上描述之方式來決定，而應是以參考下列隨附申請專利範圍，以及此等申請專利範圍所授予之等效者的完整範疇來決定。

本申請書參考了各式已獲准之專利、已公開之專利申請書、期刊文章、及其他出版物，該等文獻之各者皆以引用方式併入本文中。

Claims

一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中：W係-O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c)；P係-烷基-、-烷基-N(R)-或
；Z係共價鍵、-烷基-、或-烷基-O-烷基-；具有所示環氮原子之環A係飽和單環或多環4至10員雜環基，其可選地經1至2個選自鹵素及烷基之基團取代；R係氫或烷基；Q係-C(=O)-或-S(=O)₂-；R^8a獨立地係氫、鹵素、或氰基；R^8b獨立地係氫或烷基；且R^8c獨立地係氫或烷基，其可選地經1至2個選自環烷基及雜環基之取代基取代，其中該雜環基係可選地經1至2個選自鹵基、烷基、烷氧羰基及雜環基之取代基取代；其中當R^8a、R^8b及R^8c皆為氫時，環A不得經-CH₃取代；R^b1係烷基，其可選地經1至2個選自環烯基、芳基及雜芳基之取代基取代，其中該芳基及雜芳基各自可選地經1至2個選自烷基、鹵基、羥基、烷氧基、氰基、鹵烷基、-NH₂、-NH(烷基)及-N(烷基)之取代基取代；R^b2及R^b3獨立地係氫或可選地經取代C_1-6烷基；或R^b2及R^b3與其等所顯示連接之硼原子一起形成可選地經取代環狀硼酸酯，其具有2至20個碳，且可選地含有一或二個選自N、O、及S之額外環雜原子；且前提是當W係-O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c)，則P非係-烷基-N(R)-或
，其中烷基係可選地經取代，具有如所示環氮原子之環A係僅具有示為該環雜原子之該一個氮的可選地經取代飽和單環五至七員雜環基，且其中Z係在相鄰於該環氮原子之碳原子處連接至環A。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：P之該-烷基-N(R)-係-(CH₂)_1-4N(R)-；P之
中之Z的該-烷基-係-(CH₂)_1-4-；且P之
中之Z的該-烷基-O-烷基-係-(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：P之該
係
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8c係選自下列之未經取代或經取代烷基：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中P係
，其中Z係共價鍵或-烷基-，其中該-烷基-係-(CH₂)_1-4-。
如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該
係
、
、
、
、
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該
係
、
、
、
、
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該R^b1係選自-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CH₂-環戊烯基、-CH₂-苯基、-CH₂-苯基-甲基、-CH₂-苯基-乙基、-CH₂CH₂-苯基、-CH₂-苯基-三氟甲基、-CH₂-氟苯基、-CH₂-CH₂-苯并呋喃基、-CH₂CH₂-苯并咪唑基、-CH₂-苯并呋喃基及-CH₂-苯并咪唑基。
如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該R^b1係選自-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂-環戊烯基、-CH₂-苯基、-CH₂-苯基-三氟甲基、-CH₂-氟苯基、-CH₂-苯基-甲基、-CH₂-苯基-乙基、及-CH₂-苯并呋喃基。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8a、R^8b、及R^8c各係氫；或R^8a係鹵素，且R^8b及R^8c各係氫。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^b2及R^b3各係H；或其中R^b2及R^b3與其等所顯示附接之硼原子一起形成下式之可選地經取代環狀硼酸酯：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^8a係氰基；且R^8b係氫或烷基。
一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(對甲苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-丙烯醯基四氫吖唉-2-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；((R)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氟丙烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-(氧呾-3-基)哌
-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-甲基哌
-1-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌
-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸； (R)-(1-((((1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((1R)-1-((((1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-3-甲基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌
-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-3-側氧基四氫-3H-
唑并[3,4-a]吡
-7(1H)-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-3-側氧基四氫-3H-
唑并[3,4-a]吡
-7(1H)-基)戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌
-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌
-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3S,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3S,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((3R,4S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-(4-
-7-氮螺[2.5]辛-7-基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸；((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-(2,2-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-(4-(甲氧基羰基)哌
-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸； ((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2S,6S)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3S,4R)-1-(2-氰基-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-((((7-(2-氰基-4-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2R,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((1R)-1-((((7-(4-(6-
-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸； ((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-(4-
-7-氮螺[2.5]辛-7-基)戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((1R)-1-(((((3R)-1-(4-(6-
-3-氮雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-(2,2-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；及((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(環戊-1-烯-1-基)乙基)硼酸；其個別E或Z異構物。
如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(苯并呋喃-3-基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基) 硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙基)硼酸；(R)-(1-((((7-(2-氟丙烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((7-丙烯醯基-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；(R)-(1-((((1-丙烯醯基四氫吖唉-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((S)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸；及((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-((R)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸；其個別E或Z異構物。
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係((R)-1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-((S)-2-甲基N-嗎啉基)戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸，其具有以下結構：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係(R)-(1-((((7-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)-7-氮雙環[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸，其具有以下結構：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-甲基-4-N-嗎啉基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸，其具有以下結構：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係((R)-1-(((((R)-1-(2-氰基-4-((2S,6R)-2,6-二甲基N-嗎啉基)-4-甲基戊-2-烯醯基)氮
-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-苯基乙基)硼酸，其具有以下結構：
如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係((R)-1-(((((3R,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯啶-3-基)氧基)羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙基)硼酸，其具有以下結構：
一種醫藥組成物，其包含至少一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於治療選自自體免疫病症、發炎性病症、及血液病症之疾病。
如請求項21之用途，其中該疾病係選自狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、僵直性脊椎炎、杜顯氏肌肉萎縮症(DMD)、貝克氏肌肉萎縮症(BMD)、特發性發炎性肌病變(IIMs)、多發性肌炎、散發性包涵體肌炎、皮肌炎、免疫介導壞死性肌病變(IMNM)、乾癬、多發性硬化症、發炎性腸病、貝賽特氏病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、鳩氏症候群、支氣管炎、結膜炎、胰臟炎、膽囊炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、再狹窄(restenosis)、乾癬、關節炎、纖維化、感染、局部缺血、心血管疾病、肝炎、肝硬化(cirrhosis)、脂肪性肝炎、肝臟發炎(liver inflammation)、阿茲海默症(AD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、杭丁頓氏症、體肌炎、肌原纖維肌病變、GVHD、及多發性骨髓瘤。