JP2021502378A - アクチビンIIa型受容体変異体およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞外アクチビンIIa型受容体(ActRIIa)変異体を含み、前記変異体は、
GAILGRSETQECLX1X2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9X10X11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号1)の配列を有し、配列中、X1はFまたはYであり;X2はFまたはYであり;X3はEまたはAであり;X4はKまたはLであり;X5はDまたはEであり;X6はRまたはAであり;X7はPまたはRであり;X8はYまたはEであり;X9はDまたはEであり;X10はKまたはQであり;X11はDまたはAであり;X12はKまたはAであり;X13はRまたはAであり;X14はRまたはLであり;X15はFまたはYであり;X16はK、R、またはAであり;X17はK、A、Y、F、またはIであり;X18はQまたはKであり;X19はWまたはAであり;X20はLまたはAであり;X21はD、K、R、A、F、G、M、N、またはIであり;X22はI、F、またはAであり;X23はKまたはTであり;X24はKまたはEであり;X25はDまたはEであり;X26はSまたはNであり;かつ、X27はEまたはQであり、かつ前記変異体は、配列番号73の配列を有する野生型細胞外ActRIIaまたは配列番号76〜96の配列のうちいずれか1つを有する細胞外ActRIIaに対して少なくとも1つのアミノ酸置換を有する、ポリペプチドに関する。
GAILGRSETQECLFX2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9KX11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号2)の配列を有し、配列中、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4X5RTNQTGVEX7CX8GX9KDKRX14HCX15ATWX16NISGSIEIVKX18GCWLDDX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号3)の配列を有し、配列中、X2、X4、X5、X7、X8、X9、X14、X15、X16、X18、X22、X23、X24、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4DRTNQTGVEX7CX8GX9KDKRX14HCX15ATWX16NISGSIEIVKX18GCWLDDX22NCYDRTDCVEX23KX25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号4)の配列を有し、配列中、X2、X4、X7、X8、X9、X14、X15、X16、X18、X22、X23、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4DRTNQTGVEPCX8GX9KDKRX14HCFATWKNISGSIEIVKX18GCWLDDINCYDRTDCVEX23KX25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号5)の配列を有し、配列中、X2、X4、X8、X9、X14、X18、X23、X25、X26、およびX27は上記のように定義される。
上述の実施形態のいずれにおいても、位置X24のアミノ酸は、アミノ酸Kで置換可能である。
上述の実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載のポリペプチドは、1以上のアミノ酸(例えば、1、2、3、4、5、6個を超えるアミノ酸)のC末端伸長部をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、アミノ酸配列NPである。いくつかの実施形態では、C末端伸長部は、アミノ酸配列NPVTPK(配列番号155)である。
上述の実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載のポリペプチドは、200pM以上のKDでヒト骨形成因子9(BMP9)と結合する。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、アクチビンおよび/またはミオスタチンと結合し、ヒトBMP9との結合は低い(例えば、弱い)。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、ヒトBMP9とは実質的に結合しない。
上述の実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載のポリペプチドは、およそ800pM以下のKDでヒトアクチビンBと結合する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリペプチド(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチド)をコードする核酸分子に関する。別の態様では、本発明はまた、本明細書に記載の核酸分子を含むベクターに関する。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、原発性骨粗鬆症はホルモン関連骨粗鬆症である。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、続発性骨粗鬆症はグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症である。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療はFGF−21治療である。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療はGLP−1治療である。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、治療は、肥満および/または2型糖尿病のための治療である。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は骨折のリスクがある。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、対象において骨形成を増加させる。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、対象において骨吸収を低減する(例えば、骨量減少を低減する)。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、骨芽細胞活性または骨芽細胞形成を増加させる。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、破骨細胞活性を低減するか、または破骨細胞形成を低減する。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、骨折のリスクを低減する。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、骨の強度を増加させる。上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、その方法は、アクチビンおよび/またはミオスタチンのそれらの受容体への結合を低減または阻害する。
上記態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ポリペプチド、核酸、ベクター、または医薬組成物は、対象において、骨塩密度を増加させる、骨吸収を低減する(例えば、骨量減少を低減する)、骨吸収の速度を低減する、骨形成を増加させる、骨形成の速度を増加させる、破骨細胞活性を低減する、骨の強度を増加させる、骨芽細胞活性を増加させる、骨折のリスクを低減する、またはミオスタチン、アクチビン、および/もしくはBMP9シグナル伝達に作用するために十分な量で投与される。
本明細書で使用する場合、用語「細胞外アクチビンIIa型受容体(ActRIIa)変異体」は、野生型細胞外ActRIIaに対して少なくとも1つのアミノ酸置換(例えば、下記に示す配列番号75の配列の太字部分)を有する1回膜貫通型受容体ActRIIaの可溶型細胞外部分または配列番号76〜96の配列のうちいずれか1つを有する細胞外ActRIIaを含むペプチドを指す。野生型ヒトActRIIa前駆体タンパク質の配列を下記に示し(配列番号75)、シグナルペプチドを斜体で、細胞外部分を太字で示す。野生型ヒトActRIIa前駆体タンパク質(配列番号75):
GRGEAETRECIFYNANWEKDRTNQSGLEPCYGDQDKRRHCFASWKNSSGTIELVKQGCWLDDINCYDRQECVAKKDSPEVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT。
100×(A/Bの分数)
式中、Aは、候補配列と参照配列のアラインメントにおいて同一スコアが与えられたアミノ酸(または核酸)残基の数であり、Bは、参照配列のアミノ酸(または核酸)残基の総数である。いくつかの実施形態では、候補配列の長さが参照配列の長さと等しくない場合、参照配列に対する候補配列のアミノ酸(または核酸)配列同一性パーセントは、候補配列に対する参照配列のアミノ酸(または核酸)配列同一性パーセントと等しくない。
アクチビンII型受容体は、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β:transforming growth factor β)スーパーファミリーのリガンドに対するシグナルを調節する1回膜貫通ドメイン受容体である。TGF−βスーパーファミリーにおけるリガンドは、宿主において筋肉成長、血管成長、細胞分化、恒常性、および骨形成などの多くの生理学的プロセスに関与する。TGF−βスーパーファミリーにおけるリガンドは、例えば、アクチビン、インヒビン、成長分化因子(GDF:growth differentiation factor)(例えば、GDF8、ミオスタチンとしても知られる)、および骨形成因子(BMP)(例えば、BMP9)を含む。アクチビンは、骨組織に豊富に発現し、骨芽細胞機能および破骨細胞機能の両方を制御することによって骨形成を調節する。アクチビンは、骨疾患ではアップレギュレーションを受け、骨芽細胞活性を阻害することが報告されている。ミオスタチンもまた、骨形成の増加および骨芽細胞活性の阻害を介した骨の恒常性に関連付けられている。これらのデータは、アクチビン受容体リガンド(例えば、アクチビンおよびミオスタチン)が骨吸収(骨量減少)を促進し、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、骨減少症、大理石骨病、骨折、骨癌もしくは癌転移関連骨量減少、パジェット病、腎性骨異栄養症、治療関連骨量減少、食事関連骨量減少、肥満の治療に関連する骨量減少、低重力関連骨量減少、または不動関連骨量減少などの骨損傷を含む疾患および病態をもたらし得ることを裏づけている。よって、このシグナル伝達を低減または阻害する方法は、骨損傷を含む疾患および病態の治療において使用可能である。
GAILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS。
GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQDKRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDFNCYDRQECVATEENPQVYFCCCEGNFCNERFTHLPEAGGPEVTYEPPPTAPT。
GAILGRSETQECLFYNANWELERTNQTGVERCEGEKDKRLHCYATWRNISGSIEIVAKGCWLDDFNCYDRTDCVETEENPQVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号150)
の配列を有するActRIIa変異体はin vivoにおいて活性が低減され、X17におけるリシン(K)のアラニン(A)での置換が許容されないことを示す。よって、表1および2の変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)を含む本発明のActRIIa変異体)は、位置X17にアミノ酸Kを保持する。
GAILGRSETQECLFYNANWELERTNQTGVERCEGEKDKRLHCYATWRNISGSIEIVAKGCWLDDFNCYDRTDCVETEENPQVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(配列番号150)
の配列を有するActRIIa変異体は、in vivoにおいて活性が低減され、X17におけるKのAでの置換が許容されないことを示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、ポリペプチドの血清半減期を延長するために、免疫グロブリンのFcドメイン単量体またはFcドメインのフラグメントに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。Fcドメイン単量体に融合された細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチドは、2つのFcドメイン単量体間の相互作用を介して二量体(例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体)を形成することができ、これらのFcドメイン単量体は二量体においてFcドメインを形成する。従来から当技術分野で知られているように、Fcドメインは、免疫グロブリンのC末端に見られるタンパク質構造である。Fcドメインは、CH3抗体定常ドメイン間の相互作用によって二量体を形成する2つのFcドメイン単量体を含む。野生型Fcドメインは、Fc受容体、例えば、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIb、FcγRIVに結合する最小構造を形成する。いくつかの実施形態では、Fcドメインは、「デッド(dead)」Fcドメインに典型的に、エフェクター機能を欠くように変異させることができる。例えば、Fcドメインは、FcドメインとFcγ受容体の間の相互作用を最小にすることが知られている特定のアミノ酸置換を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、FcドメインはIgG1抗体に由来し、アミノ酸置換L234A、L235A、およびG237Aを含む。いくつかの実施形態では、FcドメインはIgG1抗体に由来し、アミノ酸置換D265A、K322A、およびN434Aを含む。上記のアミノ酸位置は、Kabat(Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))に従って定義される。アミノ酸残基のKabatのナンバリングは、所与の抗体に関して、抗体配列の相同性領域を「標準」Kabatナンバリング配列とアラインすることによって決定することができる。さらに、いくつかの実施形態では、Fcドメインは、いずれの免疫系関連応答も誘導しない。例えば、Fcドメイン単量体に融合された細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチドの二量体におけるFcドメインは、FcドメインとFcγ受容体の間の相互作用または結合を低減するように改変されてもよい。細胞外ActRIIa変異体に融合させることができるFcドメイン単量体の配列を下記に示す(配列番号97):
THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGPFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、血清タンパク質結合ペプチドに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。血清タンパク質ペプチドとの結合は、タンパク質薬の薬物動態を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、フィブロネクチンドメインに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。フィブロネクチンドメインとの結合は、タンパク質薬の薬物動態を改善することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドは、血清アルブミンに融合された細胞外ActRIIa変異体を含み得る。血清アルブミンとの結合は、タンパク質薬の薬物動態を改善することができる。
本明細書に記載のポリペプチドは、リンカーを介してある部分に融合された細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含み得る。いくつかの実施形態では、その部分は、ポリペプチドの安定性を高める。例としての部分には、Fcドメイン単量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、またはヒト血清アルブミンが含まれる。本発明では、ある部分(例えば、Fcドメイン単量体(例えば、配列番号97の配列)、野生型Fcドメイン(例えば、配列番号151)、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド(例えば、配列番号152)、フィブロネクチンドメイン(例えば、配列番号153)、またはヒト血清アルブミン(例えば、配列番号154))と細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)の間のリンカーは、1〜200個のアミノ酸を含むアミノ酸スペーサーであり得る。好適なペプチドスペーサーは当技術分野で公知であり、例えば、グリシン、アラニン、およびセリンなどのフレキシブルなアミノ酸残基を含むペプチドリンカーを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GA、GS、GG、GGA、GGS、GGG、GGGA(配列番号98)、GGGS(配列番号99)、GGGG(配列番号100)、GGGGA(配列番号101)、GGGGS(配列番号102)、GGGGG(配列番号103)、GGAG(配列番号104)、GGSG(配列番号105)、AGGG(配列番号106)、またはSGGG(配列番号107)のモチーフ、例えば、多重または反復モチーフを含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GAまたはGS、例えば、GA、GS、GAGA(配列番号108)、GSGS(配列番号109)、GAGAGA(配列番号110)、GSGSGS(配列番号111)、GAGAGAGA(配列番号112)、GSGSGSGS(配列番号113)、GAGAGAGAGA(配列番号114)、GSGSGSGSGS(配列番号115)、GAGAGAGAGAGA(配列番号116)、およびGSGSGSGSGSGS(配列番号117)のモチーフを含む2〜12個のアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GGAまたはGGS、例えば、GGA、GGS、GGAGGA(配列番号118)、GGSGGS(配列番号119)、GGAGGAGGA(配列番号120)、GGSGGSGGS(配列番号121)、GGAGGAGGAGGA(配列番号122)、およびGGSGGSGGSGGS(配列番号123)のモチーフを含む3〜12個のアミノ酸を含み得る。さらにいくつかの実施形態では、スペーサーは、GGAG(配列番号104)、GGSG(配列番号105)、例えば、GGAG(配列番号104)、GGSG(配列番号105)、GGAGGGAG(配列番号124)、GGSGGGSG(配列番号125)、GGAGGGAGGGAG(配列番号126)、およびGGSGGGSGGGSG(配列番号127)のモチーフを含む4〜12個のアミノ酸を含み得る。いくつかの実施形態では、スペーサーは、GGGGA(配列番号101)またはGGGGS(配列番号102)、例えば、GGGGAGGGGAGGGGA(配列番号128)およびGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号129)のモチーフを含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、ある部分(例えば、Fcドメイン単量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、または血清アルブミン)と細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)の間のアミノ酸スペーサーは、GGG、GGGA(配列番号98)、GGGG(配列番号100)、GGGAG(配列番号130)、GGGAGG(配列番号131)、またはGGGAGGG(配列番号132)であり得る。
本発明のポリペプチドは、宿主細胞から生産することができる。宿主細胞とは、必要な細胞成分、例えば、対応する核酸から本明細書に記載のポリペプチドおよび融合ポリペプチドを発現させるために必要とされる細胞小器官を含む媒体を指す。これらの核酸は、当技術分野で公知の従来技術(例えば、形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、ダイレクトマイクロインジェクション、または感染など)によって宿主細胞に導入することができる核酸ベクター内に含まれていてもよい。核酸ベクターの選択は、一部は使用する宿主細胞によって異なる。一般に、好ましい宿主細胞は真核生物(例えば、哺乳動物)または原核生物(例えば、細菌)起源である。
本発明のポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸配列は、当技術分野で公知の様々な方法によって作製することができる。これらの方法には、限定されるものではないが、オリゴヌクレオチド媒介(または部位指定)突然変異誘発およびPCR突然変異誘発が含まれる。本発明のポリペプチドをコードする核酸分子は、例えば、遺伝子合成などの標準技術を用いて得ることができる。あるいは、野生型細胞外ActRIIaをコードする核酸分子は、例えば、QuikChange(商標)突然変異誘発などの当技術分野における標準技術を用いて、特定のアミノ酸置換を含むように変異させることができる。核酸分子は、ヌクレオチド合成装置またはPCR技術を用いて合成することができる。
本発明のポリペプチドを生産するために使用される宿主細胞は、当技術分野で公知であり、選択された宿主細胞の培養に好適な培地で増殖させることができる。哺乳動物宿主細胞に好適な培地の例としては、最小必須培地(MEM:Minimal Essential Medium)、ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM:Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)、Expi293(商標)発現培地、ウシ胎仔血清(FBS:fetal bovine serum)を添加したDMEM、およびRPMI−1640が挙げられる。細菌宿主細胞に好適な培地の例としては、選択薬剤、例えば、アンピシリンなどの必要な添加を行ったLuria broth(LB)が挙げられる。宿主細胞は、好適な温度、例えば、約20℃〜約39℃、例えば、25℃〜約37℃、好ましくは、37℃、および5〜10%などのCO2レベルで培養する。培地のpHは、主として宿主生物に応じて、一般に、約6.8〜7.4、例えば、7.0である。本発明の発現ベクターでは誘導プロモーターが使用され、プロモーターの活性化に好適な条件下でタンパク質発現が誘導される。
本発明は、本明細書に記載のポリペプチド(例えば、細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体を含むポリペプチド)を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療タンパク質として、C末端伸長部(例えば、1、2、3、4、5、6以上の付加的アミノ酸)を有する細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜70(例えば、配列番号6〜70)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療タンパク質として、ある部分(例えば、Fcドメイン単量体、またはその二量体、野生型Fcドメイン、アミノ酸置換(例えば、二量体形成を低減する1以上の置換)を有するFcドメイン、アルブミン結合ペプチド、フィブロネクチンドメイン、または血清アルブミン)に融合された細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のうちいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含むポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドを含む本発明の医薬組成物は、療法において、他の薬剤(例えば、治療生物製剤および/または小分子)または組成物と併用することができる。治療上有効な量のポリペプチドに加え、医薬組成物は1種類以上の薬学上許容される担体または賦形剤を含んでいてもよく、当業者に公知の方法によって調剤することはできる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明のポリペプチドをコードする核酸分子(DNAもしくはRNA、例えば、mRNA)、またはそのような核酸分子を含有するベクターを含む。
治療タンパク質として本発明のポリペプチドを含む医薬組成物は、例えば、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、動脈内投与、くも膜下腔内投与、または腹腔内投与向けに調剤されてよい。医薬組成物はまた、経口投与、鼻腔投与、噴霧投与、エアロゾル投与、直腸、もしくは膣投与用に調剤し、またはそれらを介して投与することができる。注射製剤に関しては、種々の有効な医薬担体が当技術分野で知られている。例えば、ASHP Handbook on Injectable Drugs,Toissel,第18版(2014)を参照されたい。
本発明は、ActRIIbの細胞外部分からActRIIaの細胞外部分へアミノ酸を置換すると、特性が改善されたActRIIa変異体が得られるという発見に基づく。ActRIIbからActRIIaに残基を導入することによって作出されたActRIIa変異体は、より長い血清半減期およびBMP9に対する低い結合親和性などのActRIIaの有益な特性を保持し、かつ、アクチビンAおよびBに対する結合の増強(表4参照)などのActRIIbの有益な特性のいくつかを獲得する。これらのActRIIa変異体特性は、リガンド結合に関して内因性のアクチビン受容体と競合させるために治療的に使用することができるポリペプチドを生産する。ActRIIa変異体は受容体の細胞外部分を含むので、それらは可溶型であり、かつ、細胞内シグナル伝達経路を活性化することなく、リガンド(例えば、アクチビンAおよびB、ミオスタチン、GDF11)と結合してそれらを隔離することができる。よって、細胞外ActRIIa変異体は、アクチビンシグナル伝達の上昇が関連付けられている(例えば、アクチビン受容体またはアクチビン受容体リガンドの発現の増加に関連する)疾患または病態を治療するために使用することができる。例えば、アクチビンは骨疾患においてアップレギュレーションを受けることが判明しており、骨芽細胞活性を阻害することが知られ、アクチビンレベルの増加が骨疾患に寄与することが示唆される。アクチビンと結合し、内因性受容体とのその相互作用を低減する治療薬による治療は、骨塩密度を増加させ、骨損傷を含む疾患または病態を有する対象を治療するために使用可能であるということになる。
ActRIIa変異体とリガンドであるアクチビンA、アクチビンB、成長分化因子11(GDF11)、およびBMP−9との間の相互作用の動態を測定するためにBiacore 3000を使用した。ActRIIa変異体をHEK293細胞で一過性に発現させ、プロテインAセファロースクロマトグラフィーを用いて細胞馴化培地から精製した。ActRIIa変異体を、適正な配向を確保するためにフローセル2〜4において捕捉抗体(GEGEからの抗マウス)を用いてチップ(CM4またはCM5)に固定した。フローセル1は非特異的結合およびバルク効果を差し引くために参照セルとして使用した。GE Healthcare(商標)からのHBS−EP+バッファーをランニングバッファーとして使用した。物質移動効果を避けるために40μl/分にて、一定の濃度系で各リガンドを流した。各相互作用のKDを計算するため、BioLogic(商標)ソフトウェアによりScrubber2を用いてデータを解析した(表5)。
成体雄C57/BL6マウスに偽手術(SHAM)または去勢手術(ORX)のいずれかを施す。両手術群を術後14日間回復させる。全ての動物を従来のケージで食物(既定食)および水を自由に摂らせて飼育する。次に、SHAM動物およびORX動物をビヒクル処置群(VEH)またはActRII変異体処置群のいずれかに割り当て、71日間、ビヒクルまたはActRII変異体(10mg/kg)の週2回(bi−weekly)、全身腹腔内投与を施す。体重を週に2回、処置時に測定した。体組成を試験0日目、次いで、治療開始後14日目、28日目、47日目、および71日目に、MiniSpec LF50 NMRアナライザーを用いて分析する。試験終了日に、対象組織(筋肉、脂肪組織、および脛骨)を外科的に摘出し、秤量し、さらなる分析のために適切に保存する。この時点で、ORX動物をまた、試験(testes)の完全な撤退を確定するために検査する。また、試験終了後にマイクロコンピュータ断層撮影法を用いて、種々の骨の皮質形態計測および柱状構造も評価する。
8週齢の雄C57Bl/6マウスに、ビヒクルまたはActRIIA/B(配列番号69)のいずれかを20mg/kgで隔週で4週間腹腔内投与した。投与が完了すると、PerkinElmer Quantum FXシステム(10mmのFOV、3分のスキャン、20μmのボクセルサイズ)を使用して、マウスを高解像度でマイクロCT画像化した。脛骨ASBMR骨形態計測パラメータは、近位脛骨成長プレートのすぐ遠位で選択されたスキャンボリューム(scan volume)の50スライス領域からAnalyzeProソフトウェアで測定した。このサブ領域の骨梁骨分率(trabecular bone fraction)から、骨梁数、骨梁厚さ、骨梁間隔のデータを計算した(図2)。ActRIIA/B(配列番号69)による処置は、骨梁骨体積分率、骨梁数の増加、および骨梁間隔の減少をもたらした。骨梁に対するこれらの変化は、骨強度の増加および骨折リスクの低減に関連している。
C57BL/6マウスは、9週齢で精巣摘除術(ORX)または偽手術(sham surgery)を受けた。6週間の回復期間の間にORXマウスは骨粗鬆症の表現型を発症し、その回復期間の後に、ORXマウスは週に2回、ビヒクルまたはActRIIA/B−Fc(Fcドメインに融合した配列番号69、20mg/kg)の腹腔内注射を受けた。実験終了時にマイクロCT(Perkin Elmer Quantum Fx)イメージングを実施した。各データセットのASBMR骨形態計測パラメータは、Bone Morphometry Analysis Add−onを使用して、AnalyzeProソフトウェア(AnalyzeDirect社、カンザス州オーバーランドパーク)を用いて計算した。骨梁パラメータの変化を評価するために、近位脛骨成長板のすぐ遠位にあるCTボリュームの50スライス領域を選択した。図3に示すように、ActRIIA/B−Fcで処置したものは、精巣摘除術に関連して骨体積分率が増加した(骨量減少が低減した)(*=p≦0.05;****=p≦0.0001)。
本明細書に開示される方法に従って、当該技術分野の医師は、骨塩密度を増加させる、骨形成を増加させる、骨吸収(例えば、骨量減少)を低減する、骨折のリスクを低減するように、骨疾患(例えば、骨粗鬆症または骨減少症)を有するヒト患者などの対象を治療することができる。治療方法は、骨塩密度の標準的な臨床試験(例えば、二重X線吸収測定法)に基づいて、対象を治療の候補として診断または識別することを含み得る。対象を治療するために、当該技術分野の医師は、細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号:6〜72)のいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)を含有する組成物を対象に投与することができる。細胞外ActRIIa変異体を含む組成物は、骨疾患を治療するために、例えば非経口注射(例えば、静脈内注射)によって対象に投与されてもよい。細胞外ActRIIa変異体(例えば、配列番号1〜72(例えば、配列番号6〜72)のいずれか1つの配列を有する細胞外ActRIIa変異体)は、0.01〜500mg/kg(例えば、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500mg/kg)のような治療上有効な量で投与される。いくつかの実施形態において、細胞外ActRIIa変異体は、隔月で、月に1回、2週間に1回、または少なくとも週に1回以上(例えば、週に1、2、3、4、5、6または7回以上)、治療上有効な量にて投与される。細胞外ActRIIa変異体は、骨塩密度を増加させる、骨形成を増加させる、骨吸収(例えば、骨量減少)を低減する、または骨折のリスクを低減するのに十分な量で投与される。
本発明をその特定の実施形態に関して記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う本発明のいずれの変形形態、使用、または適応も包含することが意図され、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が属する技術分野内の既知または関連の実施の範囲内にあり、以上に示す本質的特徴に該当し得ることが理解されるであろう。
Claims (44)
- 骨塩密度を増加させることを必要とする対象において骨塩密度を増加させる方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨吸収を低減させることを必要とする対象において骨吸収を低減させる方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨形成を増加させることを必要とする対象において骨形成を増加させる方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨強度を増加させることを必要とする対象において骨強度を増加させる方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨折のリスクを低減することを必要とする対象において骨折のリスクを低減する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 前記対象が、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、骨減少症、大理石骨病、骨折、骨癌もしくは癌転移関連骨量減少、パジェット病、腎性骨異栄養症、治療関連骨量減少、食事関連骨量減少、肥満の治療に関連する骨量減少、低重力関連骨量減少、または不動関連骨量減少を有するか、或いはそれらを発症するリスクにある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 骨損傷を含む疾患または病態を有する或いはそれらを発症するリスクがある対象において、ミオスタチン、アクチビンおよびBMP9のうちの少なくとも一つのシグナル伝達に作用する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 前記疾患または病態が、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、骨減少症、大理石骨病、骨折、骨癌もしくは癌転移関連骨量減少、パジェット病、腎性骨異栄養症、治療関連骨量減少、食事関連骨量減少、肥満の治療に関連する骨量減少、低重力関連骨量減少、または不動関連骨量減少である、請求項7に記載の方法。
- 骨疾患を有するかあるいは骨疾患を発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 前記骨疾患が、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、骨減少症、大理石骨病、骨折、骨癌もしくは癌転移関連骨量減少、パジェット病、腎性骨異栄養症、治療関連骨量減少、食事関連骨量減少、肥満の治療に関連する骨量減少、低重力関連骨量減少、または不動関連骨量減少である、請求項9に記載の方法。
- 原発性骨粗鬆症を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 続発性骨粗鬆症を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨減少症を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨折を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 骨癌もしくは癌転移関連骨量減少を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- パジェット病を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 腎性骨異栄養症を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 治療関連骨量減少を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 食事関連骨量減少を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 低重力関連骨量減少を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 不動関連骨量減少を有するかまたは発症するリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の表4の組成物を投与することを含む方法。
- 原発性骨粗鬆症が加齢性骨粗鬆症である、請求項6、8、10、および11のいずれか一項に記載の方法。
- 原発性骨粗鬆症はホルモン関連骨粗鬆症である、請求項6、8、10、および11のいずれか一項に記載の方法。
- 続発性骨粗鬆症は不動誘発性骨粗鬆症である、請求項6、8、10、および12のいずれか一項に記載の方法。
- 続発性骨粗鬆症はグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症である、請求項6、8、10および12のいずれか一項に記載の方法。
- 癌は多発性骨髄腫である、請求項6、8、10、および15のいずれか一項に記載の方法。
- 治療はFGF−21治療である、請求項6、8、10、および18のいずれか一項に記載の方法。
- 治療はGLP−1治療である、請求項6、8、10、および18のいずれか一項に記載の方法。
- 治療は癌治療である、請求項6、8、10、および18のいずれか一項に記載の方法。
- 治療は、肥満または2型糖尿病のための治療である、請求項6、8、10および18のいずれか一項に記載の方法。
- 食事関連骨量減少はくる病である、請求項6、8、10、および19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は対象の骨形成を増加させる、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は対象における骨吸収を減少させる、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は骨芽細胞活性または骨芽細胞形成を増加させる、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は破骨細胞活性を低減するか、または破骨細胞形成を低減する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は骨折のリスクを低下させる、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は骨強度を増加させる、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、アクチビンおよびミオスタチンのうちの少なくとも一方のそれらの受容体への結合を低減または阻害する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象において血管合併症を引き起こさない、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法は血管透過性または漏出を増加させない、請求項39に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象の骨塩密度を増加させる、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨が皮質骨である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨が骨梁である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 表4の組成物は、前記対象において、骨塩密度を増加させる、骨吸収を低減する、骨吸収の速度を低減する、骨折のリスクを低減する、骨強度を増加させる、骨形成を増加させる、骨形成の速度を増加させる、破骨細胞活性を低減する、骨芽細胞活性を増加させる、骨疾患を治療する、またはミオスタチン、アクチビン、およびBMP9のうちの少なくとも一つのシグナル伝達に作用するために十分な量で投与される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の方法。
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