JP2021501567A - Y182t突然変異を有するt細胞−抗原カプラおよびその方法ならびに使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2017年10月12日に出願された、米国仮特許出願第62/571,354号の利益を主張し、これは引用によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。2018年10月11日に作成された上記ASCIIのコピーは、0034923−00006_SL.txtという名前であり、40,435バイトのサイズである。
用語「細胞」は本明細書で使用される場合、単一の細胞ならびに複数の細胞を含む。
いくつかの実施形態では、三官能性T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸が本明細書に開示され、それは、T細胞受容体(TCR)によって天然のシグナル伝達を活性化する一方、MHCの非制限標的化(unrestricted targeting)を保持する。
i)抗−HER−2 Tri−TACリーダー配列(分泌シグナル)(SEQ ID NO:5および6)
ii)HER−2抗原(SEQ ID NO:7および8)に特異的なDARPin
iii)Mycタグ(SEQ ID NO:9および10)
iv)リンカー1(SEQ ID NO:11および12)
v)UCHT1(SEQ ID NO:13および14)
vi)リンカー2(SEQ ID NO:15および16)
vii)CD4(SEQ ID NO:17および18)。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される核酸配列によってコードされるポリペプチドが本明細書に開示される。本明細書に開示される核酸配列を含むベクターが本明細書にさらに開示される。いくつかの例では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの例では、プロモーターは哺乳動物細胞において機能的である。本明細書に記載される核酸を細胞に導入するために、様々な送達ベクターおよび発現ビヒクルが使用される。
本明細書に開示されるポリヌクレオチドは、開示された核酸分子に対して、少なくとも約70%の同一性、少なくとも80%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、少なくとも96%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性、または少なくとも99%あるいは99.5%の同一性を有する核酸分子(あるいはそのフラグメント)も含む。ポリペプチドは、開示されたポリペプチドに対して、少なくとも約70%の同一性、少なくとも80%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、少なくとも96%の同一性、少なくとも97%の同一性、少なくとも98%の同一性、または少なくとも99%あるいは99.5%の同一性を有するポリペプチド(あるいはそのフラグメント)をさらに含む。
本明細書に開示されるのは、いくつかの例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするために、本明細書に記載される核酸分子に対して十分な同一性を有する配列を有するDNAである。本明細書に記載される配列および/またはその相補的配列の1つ以上にハイブリダイズする核酸分子が本明細書にさらに開示される。そのような核酸分子は、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするのが好ましい。高ストリンジェンシー洗浄は、好ましくは、低塩(好ましくは、約0.2%のSSC)および約50−65°Cの温度を有し、約15分間随意に実施される。
三官能性T細胞−抗原カプラは、T細胞における発現のために設計される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される核酸配列、あるいは本明細書に開示されるベクターを含む、操作されたT細胞が本明細書で開示される。いくつかの例では、T細胞は、本明細書に開示される三官能性T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)を発現する。さらに、T細胞抗原カプラあるいはTri−TACを含むベクターで形質導入されるか、またはトランスフェクトされたT細胞が本明細書に開示される。いくつかの例では、T細胞は単離されたT細胞である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される操作されたT細胞(T細胞抗原カプラで形質導入されたおよび/またはT細胞抗原カプラを発現する)、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が、本明細書で開示される。そのような組成物は、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水などの緩衝液;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールなどの炭水化物;タンパク質;ポリペプチドあるいはグリシンなどのアミノ酸;抗酸化剤;EDTAあるいはグルタチオンなどのキレート剤;ポロキサマー(例えばポロキサマー);および防腐剤を含むことができる。いくつかの例では、操作されたT細胞は、静脈内投与のための製剤化される。
いくつかの実施形態では、個体において標的抗原を発現する癌を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、本明細書に開示される操作されたT細胞を個体に投与する工程を含む。個体の癌を処置するための薬物の調製における本明細書に開示される操作されたT細胞の使用が本明細書にさらに開示される。個体の癌の処置で使用するための、本明細書に開示される操作されたT細胞が本明細書にさらに開示される。改変された細胞と改変されていない細胞を含むT細胞の混合物、あるいは改変されていない細胞の有無に関わらず、改変された細胞の様々な集団を含むT細胞の混合物の使用が、本明細書にさらに開示される。治療量の改変されたT細胞が、本来均質である必要がないということを当業者は理解するだろう。
MHCに依存しない様式で特異的な標的へとT細胞を再配向するべくキメラ受容体を使用することは、癌を処置するための新規な方法であり、病原体の抗原が細胞膜に見出される感染症に適用可能であり得る。キメラ受容体は結果として(1)標的細胞に対する特異的な細胞毒性、および(2)最小のオフターゲット毒性をもたらす。従来のCARはこの点に関して限定的なものであり、なぜならば、従来のCARは、適切な調整を受けないことから特異的な活性の細胞調節が減少される不自然な位置にシグナル伝達ドメインが存在する、合成構造に依存するからである。
Tri−TACを、様々な成分の改質が受容体機能を修飾できる哲学に基づいて設計した。ここで、UCHT1とCD3との間の接触領域の修飾を、UCHT1中の個々のアミノ酸を変異させることにより調べた。まず、実証されたところによると、UCHT1における点突然変異は、受容体の表面発現に影響を及ぼす。大半の突然変異は表面発現を増大させたが、一部の突然変異は表面発現(例えば、T161W、T178P)を縮小した。次に、UCHT1への突然変異は、製造プロセス中にT細胞の全収率も改善することに留意されたい。最後に、UCHT1への突然変異は、CD8+T細胞の方へと製造産物の歪みを逆転できたことが分かった。この歪みは、本来のTri−TAC受容体の一般的な特徴である。
Claims (121)
- 三官能性T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸配列であって、前記核酸配列は:
(a)標的抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:26と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y182T突然変異を有するUCHT1リガンドをコードする第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
核酸配列。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:26を含む、請求項1に記載の核酸配列。
- T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸配列であって、前記核酸配列は:
(a)標的抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:29と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、UCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)リガンドをコードする第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
核酸配列。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:29を含む、請求項3に記載の核酸配列。
- T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸配列であって、前記核酸配列は:
(a)標的抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:28と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y177T突然変異を有するUCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンドをコードする第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
核酸配列。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:28を含む、請求項5に記載の核酸配列。
- リガンドは標的抗原に特異的に結合する、請求項1−6のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リガンドはアンキリンリピート(DARPin)ポリペプチドである、請求項1−7のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リガンドは単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項1−7のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 標的抗原は腫瘍抗原である、請求項1−9のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 腫瘍抗原はHER−2抗原である、請求項1−10のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 腫瘍抗原はBCMA抗原である、請求項1−10のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCR複合体に関連するタンパク質はCD3であり、好ましくはCD3εである、請求項1−13のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項1−13のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、TCR共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項1−14のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCR共受容体はCD4である、請求項15に記載の核酸配列。
- TCR共受容体はCD8であり、好ましくはCD8αである、請求項16に記載の核酸配列。
- 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、および第3のポリペプチドは、直接融合される、請求項1−17のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第3のポリペプチドに結合される、請求項1−17のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 第2のポリペプチドおよび第3のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第1のポリペプチドに結合される、請求項1−17のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リンカーはペプチドリンカーであり、好ましくは5〜30のアミノ酸、より好ましくは5のアミノ酸、10のアミノ酸、あるいは15のアミノ酸を含む、ペプチドリンカーである、請求項19−20のいずれか1つに記載の核酸配列。
- ペプチドリンカーはG4S3リンカーを含む、請求項21に記載の核酸配列。
- 抗−HER−2の三官能性T細胞−抗原カプラ(抗−HER−2のTri−TAC)をコードする核酸配列であって、前記核酸配列は:
(a)HER−2抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)第2のポリヌクレオチド配列であって:
(i)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:26と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y182T突然変異を有するUCHT1リガンド、
(ii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:29と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、UCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、または、
(iii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:28と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y177T突然変異を有するUCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、
をコードする、第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
核酸配列。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:26を含む、請求項23に記載の核酸配列。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:29を含む、請求項23に記載の核酸配列。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:28を含む、請求項23に記載の核酸配列。
- リガンドはHER−2抗原に特異的に結合する、請求項23−26のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リガンドはアンキリンリピート(DARPin)ポリペプチドである、請求項23−27のいずれか1つに記載の核酸配列。
- HER−2抗原は癌細胞上で発現される、請求項23−28のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCR複合体に関連するタンパク質はCD3であり、好ましくはCD3εである、請求項23−29のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項23−30のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、TCR共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項23−31のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCR共受容体はCD4である、請求項32に記載の核酸配列。
- TCR共受容体はCD8であり、好ましくはCD8αである、請求項32に記載の核酸配列。
- 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、および第3のポリペプチドは、直接融合される、請求項23−34のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第3のポリペプチドに結合される、請求項23−34のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 第2のポリペプチドおよび第3のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第1のポリペプチドに結合される、請求項23−34のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リンカーはペプチドリンカーであり、好ましくは5〜30のアミノ酸、より好ましくは5のアミノ酸、10のアミノ酸、あるいは15のアミノ酸を含む、ペプチドリンカーである、請求項35−37のいずれか1つに記載の核酸配列。
- ペプチドリンカーはG4S3リンカーを含む、請求項38に記載の核酸配列。
- 抗−BCMAの三官能性T細胞−抗原カプラ(抗−BCMAのTri−TAC)をコードする核酸配列であって、前記核酸配列は:
(a)BCMA抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)第2のポリヌクレオチド配列であって:
(i)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:26と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y182T突然変異を有するUCHT1リガンド、
(ii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:29と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、UCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、または
(iii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:28と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y177T突然変異を有するUCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、
をコードする、第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
核酸配列。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:26を含む、請求項40に記載の核酸配列。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:29を含む、請求項40に記載の核酸配列。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:28を含む、請求項40に記載の核酸配列。
- リガンドはBCMA抗原に特異的に結合する、請求項40−43のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リガンドは単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項40−44のいずれか1つに記載の核酸配列。
- BCMA抗原は癌細胞上で発現される、請求項44に記載の核酸配列。
- TCR複合体に関連するタンパク質はCD3であり、好ましくはCD3εである、請求項40−46のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項40−47のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、TCR共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項40−48のいずれか1つに記載の核酸配列。
- TCR共受容体はCD4である、請求項49に記載の核酸配列。
- TCR共受容体はCD8であり、好ましくはCD8αである、請求項49に記載の核酸配列。
- 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、および第3のポリペプチドは、直接融合される、請求項40−51のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第3のポリペプチドに結合される、請求項40−51のいずれか1つに記載の核酸配列。
- 第2のポリペプチドおよび第3のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第1のポリペプチドに結合される、請求項40−51のいずれか1つに記載の核酸配列。
- リンカーはペプチドリンカーであり、好ましくは5〜30のアミノ酸、より好ましくは5のアミノ酸、10のアミノ酸、あるいは15のアミノ酸を含む、ペプチドリンカーである、請求項53−54のいずれか1つに記載の核酸配列。
- ペプチドリンカーはG4S3リンカーを含む、請求項56に記載の核酸配列。
- 請求項1−56のいずれか1つの核酸配列を含むベクター。
- プロモーター、好ましくは哺乳動物細胞において機能的なプロモーターをさらに含む、請求項57に記載のベクター。
- 請求項57−58のいずれか1つに記載のベクターでトランスフェクトされたT細胞。
- 請求項1−56のいずれか1つに記載の核酸配列、あるいは請求項57−58のいずれか1つに記載のベクターを含む、操作されたT細胞。
- 請求項60に記載の操作されたT細胞と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 個体において標的抗原を発現する癌を処置する方法であって、前記方法は、三官能性T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸配列を含む、操作されたT細胞を個体に投与する工程を含み、前記核酸配列は:
(a)標的抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:26と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y182T突然変異を有するUCHT1リガンドをコードする第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
方法。 - 個体において標的抗原を発現する癌を処置する方法であって、前記方法は、三官能性T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸配列を含む、操作されたT細胞を個体に投与する工程を含み、前記核酸配列は:
(a)標的抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:29と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、UCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンドをコードする第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
方法。 - 個体において標的抗原を発現する癌を処置する方法であって、前記方法は、T細胞−抗原カプラ(Tri−TAC)をコードする核酸配列を含む、操作されたT細胞を個体に投与する工程を含み、前記核酸配列は:
(a)標的抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:28と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y177T突然変異を有するUCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンドをコードする第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
方法。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:26を含む、請求項62に記載の方法。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:29を含む、請求項63に記載の方法。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:28を含む、請求項64に記載の方法。
- リガンドは標的抗原に特異的に結合する、請求項62−67のいずれか1つに記載の方法。
- リガンドはアンキリンリピート(DARPin)ポリペプチドである、請求項62−68のいずれか1つに記載の方法。
- リガンドは単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項62−67のいずれか1つに記載の方法。
- 標的抗原は腫瘍抗原である、請求項62−70のいずれか1つに記載の方法。
- 抗原はHER−2抗原である、請求項62−71のいずれか1つに記載の方法。
- 抗原はBCMA抗原である、請求項62−71のいずれか1つに記載の方法。
- TCR複合体に関連するタンパク質はCD3であり、好ましくはCD3εである、請求項62−73のいずれか1つに記載の方法。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項62−74のいずれか1つに記載の方法。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、TCR共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項62−75のいずれか1つに記載の方法。
- TCR共受容体はCD4である、請求項76に記載の方法。
- TCR共受容体はCD8であり、好ましくはCD8αである、請求項76に記載の方法。
- 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、および第3のポリペプチドは、直接融合される、請求項62−78のいずれか1つに記載の方法。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第3のポリペプチドに結合される、請求項62−78のいずれか1つに記載の方法。
- 第2のポリペプチドおよび第3のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第1のポリペプチドに結合される、請求項62−78のいずれか1つに記載の方法。
- リンカーはペプチドリンカーであり、好ましくは5〜30のアミノ酸、より好ましくは5のアミノ酸、10のアミノ酸、あるいは15のアミノ酸を含む、ペプチドリンカーである、請求項80−81のいずれか1つに記載の方法。
- ペプチドリンカーはG4S3リンカーを含む、請求項82に記載の方法。
- 癌は固形癌あるいは液性癌である、請求項62−83のいずれか1つに記載の方法。
- 癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、膠芽腫、胃の癌腫、卵巣癌、胃癌、大腸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、あるいは黒色腫である、請求項62−84のいずれか1つに記載の方法。
- 個体においてHER−2抗原を発現する癌を処置する方法であって、前記方法は、抗−HER−2の三官能性T細胞−抗原カプラ(抗−HER−2のTri−TAC)をコードする核酸配列を含む、操作されたT細胞を個体に投与する工程を含み、前記核酸配列は:
(a)HER−2抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)第2のポリヌクレオチド配列であって:
(i)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:26と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y182T突然変異を有するUCHT1リガンド、
(ii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:29と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、UCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、または
(iii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:28と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y177T突然変異を有するUCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、
をコードする、第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
方法。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:26を含む、請求項86に記載の方法。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:29を含む、請求項86に記載の方法。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:28を含む、請求項86に記載の方法。
- リガンドはHER−2抗原に特異的に結合する、請求項86−89のいずれか1つに記載の方法。
- リガンドはアンキリンリピート(DARPin)ポリペプチドである、請求項86−90のいずれか1つに記載の方法。
- TCR複合体に関連するタンパク質はCD3であり、好ましくはCD3εである、請求項86−91のいずれか1つに記載の方法。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項86−92のいずれか1つに記載の方法。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、TCR共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項86−93のいずれか1つに記載の方法。
- TCR共受容体はCD4である、請求項94に記載の方法。
- TCR共受容体はCD8であり、好ましくはCD8αである、請求項94に記載の方法。
- 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、および第3のポリペプチドは、直接融合される、請求項86−96のいずれか1つに記載の方法。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第3のポリペプチドに結合される、請求項86−96のいずれか1つに記載の方法。
- 第2のポリペプチドおよび第3のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第1のポリペプチドに結合される、請求項86−96のいずれか1つに記載の方法。
- リンカーはペプチドリンカーであり、好ましくは5〜30のアミノ酸、より好ましくは5のアミノ酸、10のアミノ酸、あるいは15のアミノ酸を含む、ペプチドリンカーである、請求項98−99のいずれか1つに記載の方法。
- ペプチドリンカーはG4S3リンカーを含む、請求項100に記載の方法。
- 癌は固形癌あるいは液性癌である、請求項86−101のいずれか1つに記載の方法。
- 癌は、肺癌、乳癌、多発性骨髄腫、膠芽腫、胃の癌腫、卵巣癌、胃癌、大腸癌、尿路上皮癌、子宮内膜癌、あるいは結腸癌である、請求項86−102のいずれか1つに記載の方法。
- 個体においてBCMA抗原を発現する癌を処置する方法であって、前記方法は、抗−BCMAの三官能性T細胞−抗原カプラ(抗−BCMAのTri−TAC)をコードする核酸配列を含む、操作されたT細胞を個体に投与する工程を含み、前記核酸配列は:
(a)BCMA抗原に選択的に結合するリガンドをコードする第1のポリヌクレオチド配列と;
(b)第2のポリヌクレオチド配列であって:
(i)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:26と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y182T突然変異を有するUCHT1リガンド、
(ii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:29と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、UCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、または
(iii)T細胞受容体(TCR)複合体に関連するタンパク質に結合する、SEQ ID NO:28と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、Y177T突然変異を有するUCHT1のヒト化変異体(huUCHT1)のリガンド、
をコードする、第2のポリヌクレオチド配列と;
(c)TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドをコードする第3のポリヌクレオチド配列と、を含む、
方法。 - アミノ酸配列はSEQ ID NO:26を含む、請求項104に記載の方法。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:29を含む、請求項104に記載の方法。
- アミノ酸配列はSEQ ID NO:28を含む、請求項104に記載の方法。
- リガンドはBCMA抗原に特異的に結合する、請求項104−107のいずれか1つに記載の方法。
- リガンドは単鎖可変フラグメント(scFv)である、請求項104−108のいずれか1つに記載の方法。
- TCR複合体に関連するタンパク質はCD3であり、好ましくはCD3εである、請求項104−109のいずれか1つに記載の方法。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項104−110のいずれか1つに記載の方法。
- TCRシグナル伝達ドメインポリペプチドは、TCR共受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインを含む、請求項104−111のいずれか1つに記載の方法。
- TCR共受容体はCD4である、請求項112に記載の方法。
- TCR共受容体はCD8であり、好ましくはCD8αである、請求項112に記載の方法。
- 第1のポリペプチド、第2のポリペプチド、および第3のポリペプチドは、直接融合される、請求項104−114のいずれか1つに記載の方法。
- 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第3のポリペプチドに結合される、請求項104−114のいずれか1つに記載の方法。
- 第2のポリペプチドおよび第3のポリペプチドは直接融合され、リンカーによって第1のポリペプチドに結合される、請求項104−114のいずれか1つに記載の方法。
- リンカーはペプチドリンカーであり、好ましくは5〜30のアミノ酸、より好ましくは5のアミノ酸、10のアミノ酸、あるいは15のアミノ酸を含む、ペプチドリンカーである、請求項116−117のいずれか1つに記載の方法。
- ペプチドリンカーはG4S3リンカーを含む、請求項118に記載の方法。
- 癌は固形癌あるいは液性癌である、請求項104−119のいずれか1つに記載の方法。
- 癌は多発性骨髄腫である、請求項104−120のいずれか1つに記載の方法。
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