JP2021191789A - 抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用 - Google Patents

抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】抗補体Ｂｂ因子抗体及びその使用の提供。【解決手段】本開示は、抗補体Ｂｂ因子抗体、及び当該抗体を含む組成物を提供する。抗Ｂｂ抗体は、補体媒介性障害を治療するのに有用である。本開示は、補体媒介性障害を治療する方法を提供する。一部の場合において、抗体は、少なくとも１０−８Ｍのアフィニティーでヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の場合において、抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１６年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３１７，８９７号
の利益を主張するものであり、その出願は参照によりその全体として本明細書に組み入れ
られる。
序論
補体系は自然免疫系の一部である。その主な役割は、生物から有害な病原体を取り除く
抗体及び食細胞の能力を「補完する」ことである。しかしながら、自己免疫疾患から臓器
移植に及ぶ多種多様の病理学的背景において、補体系の異常活性化が生じ、宿主組織への
損傷を引き起こす。補体系の異常活性化によって引き起こされる損傷を阻止するための、
いくつかの抗補体療法が臨床開発中である。
補体系は３つの別個の上流活性化経路を含み、すべては共通の最終経路に集結する。経
路の２つは、特異的でかつ個別のメカニズムによって誘導される。古典的経路（ＣＰ）は
、抗体が抗原に結合した場合に関与し、レクチン経路（ＬＰ）は、病原体の表面上の糖質
残基によって活性化される。代替経路（ＡＰ）は、「ＡＰチックオーバー」と称される、
それが基底レベルで連続的に活動性であり；その活性は、正のフィードバック増幅ループ
を介して異物表面及び損傷細胞上の多様なシグナルによって大幅に増加し得るという点で
固有である。ＡＰ増幅ループの主な駆動因子はＡＰ転換酵素（Ｃ３ｂＢｂ）である。この
酵素は、酵素前駆体Ｂ因子が切断されて分割産物ｆＢｂを生成する場合に形成され、それ
は、表面に結合しているＣ３ｂと急速に会合して活性酵素Ｃ３ｂＢｂを形成する。次いで
、Ｃ３ｂＢｂは、中心的なＣ３タンパク質の付加的分子を切断し続け、オプソニン（Ｃ３
ｂ、ｉＣ３ｂ）、アナフィラトキシン（Ｃ３ａ及びＣ５ａ）、及び最終的な溶解性複合体
（ＭＡＣ；Ｃ５ｂ−９）の生成につながる。
概要
本開示は、抗補体Ｂｂ因子抗体、及び当該抗体を含む組成物を提供する。抗Ｂｂ抗体は
、補体媒介性障害を治療するのに有用である。本開示は、補体媒介性障害を治療する方法
を提供する。
本開示は、補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体を提供し、当該抗体は、ａ）アミノ酸配
列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤ
Ｒ）を含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）
領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体Ｖ
Ｌ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体
ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗
体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む
抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含
む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を
含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９
を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４
０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；及びｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体、からなる群より選択される。一
部の場合において、抗体は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体ＶＬ領
域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖Ｃ
ＤＲを含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖
ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを
含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ
、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗
体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及び
アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ｅ
）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ
酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ならびに
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミ
ノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体、からな
る群より選択される。本開示は、補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体を提供し、当該抗体
は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む重鎖可変領域を含む抗
体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１１を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む重鎖可変領
域を含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８
、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｆ）アミノ酸配列ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含
む重鎖可変領域を含む抗体；ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２６、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ｈ）アミ
ノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、及びＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３０を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を含む軽鎖可変領域を含む抗
体；ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、及びＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：３８を含む重鎖可変領域を含む抗体；ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含む軽鎖可変
領域を含む抗体；ならびにｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６を含む重鎖可変領域を含む抗体、からなる群
より選択される。一部の場合において、抗体は、ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ−Ｌ２、
アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を有するＣＤＲ
−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；ｂ
）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１０を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を有する
ＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸
配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１４を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
７を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を有するＣＤＲ−Ｌ２
、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２０を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１を有す
るＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を有するＣＤＲ−Ｈ３を含
む抗体；ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配
列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２７を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を有するＣＤＲ−Ｈ
１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：３３を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４を有する
ＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸
配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：３７を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を有するＣＤ
Ｒ−Ｈ３を含む抗体；ならびにｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１を有するＣＤ
Ｒ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４３を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４
を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５を有するＣＤＲ−Ｈ２、
及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体、からなる
群より選択される。一部の場合において、抗体は、少なくとも１０−８Ｍのアフィニティ
ーでヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の場合において、抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／
Ｂｂ媒介性切断を阻害する。一部の場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領
域を含む。一部の場合において、抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の
場合において、抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領
域を含む。一部の場合において、抗体は、Ｉｇ単量体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’
）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、単一ドメイ
ン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される。一部の場合において
、抗体は、別個のポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む。一部の場合にお
いて、抗体は、単一ポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む。
本開示は、先行する段落でまたは本明細書における他の箇所で記載される抗体；及び薬
学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含む
滅菌容器を提供する。
本開示は、阻害を必要としている個体におけるＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害す
る方法を提供し、当該方法は、上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される抗体
の有効量、または上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される薬学的組成物の有
効量を当該個体に投与することを含む。一部の場合において、当該投与は静脈内へである
。一部の場合において、当該投与は皮下へである。一部の場合において、当該投与は筋肉
内へである。本開示は、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療する方法を提供し
、当該方法は、上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される抗体の有効量、また
は上でもしくは本明細書における他の箇所で記載される薬学的組成物の有効量を当該個体
に投与することを含む。一部の場合において、当該投与は静脈内へである。一部の場合に
おいて、当該投与は皮下へである。一部の場合において、当該投与は筋肉内へである。一
部の場合において、投与は、ａ）補体代替経路（ＡＰ）活性の阻害；ｂ）膜侵襲複合体の
形成の阻害；ｃ）Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断の阻害；ｄ）体液または組織におけるＣ
３ａ及び／またはＣ３ｂのレベルの低下；ｅ）Ｂ因子の切断の阻害；ｆ）ＡＰ媒介性細胞
溶解の阻害；ｇ）ＡＰ媒介性溶血の阻害；ｈ）細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、ま
たは他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積の阻害；ｉ）赤血球上へのＣ３ｂのＡＰ媒介性堆
積の阻害；ｊ）個体における循環中のＢｂ因子の量の低下；ｋ）個体における血漿中のＢ
ｂ因子の量の低下；ならびにｌ）アナフィラトキシンの産生の阻害、からなる群より選択
される成果をもたらす。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体であって、前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変（ＶＬ）領域の軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変（ＶＨ）領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲを含む抗体；及び
ｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体からなる群より選択される、前記ヒト化抗体。
（項目２）
前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；ならびに
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７を含む抗体ＶＬ領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８を含む抗体ＶＨ領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体
からなる群より選択される、項目１に記載のヒト化抗体。
（項目３）
補体Ｂｂ因子に特異的なヒト化抗体であって、前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｇ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｈ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｉ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を含む軽鎖可変領域を含む抗体；
ｊ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を含む重鎖可変領域を含む抗体；
ｋ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３を含む軽鎖可変領域を含む抗体；ならびに
ｌ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６を含む重鎖可変領域を含む抗体
からなる群より選択される、前記ヒト化抗体。
（項目４）
前記抗体は、
ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｂ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１４を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｃ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１８を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｄ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２６を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；
ｅ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３４を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；ならびに
ｆ）アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４２を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ４３を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５を有するＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４６を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体
からなる群より選択される、項目３に記載のヒト化抗体。
（項目５）
前記抗体は少なくとも１０−８Ｍのアフィニティーでヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する、項目１〜４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目６）
前記抗体はＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する、項目１〜４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目７）
前記抗体はヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目８）
前記抗体はヒト化重鎖フレームワーク領域を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目９）
前記抗体はヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワーク領域を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１０）
前記抗体は、Ｉｇ単量体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、単一ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される、項目１〜９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１１）
前記抗体は、別個のポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１２）
前記抗体は、単一ポリペプチドに存在する軽鎖領域及び重鎖領域を含む、項目１〜９のいずれか１項に記載のヒト化抗体。
（項目１３）
項目１〜１２のいずれか１項に記載の抗体；及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
項目１３に記載の薬学的組成物を含む、滅菌容器。
（項目１５）
阻害を必要としている個体におけるＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する方法であって、前記方法は、項目１〜１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量、または項目１３に記載の薬学的組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目１６）
前記投与は静脈内へである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記投与は皮下へである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記投与は筋肉内へである、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療する方法であって、前記方法は、項目１〜１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目２０）
前記投与は静脈内へである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記投与は皮下へである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記投与は筋肉内へである、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記投与は、
ａ）補体代替経路（ＡＰ）活性の阻害；
ｂ）膜侵襲複合体の形成の阻害；
ｃ）Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断の阻害；
ｄ）体液または組織におけるＣ３ａ及び／またはＣ３ｂのレベルの低下；
ｅ）Ｂ因子の切断の阻害；
ｆ）ＡＰ媒介性細胞溶解の阻害；
ｇ）ＡＰ媒介性溶血の阻害；
ｈ）細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積の阻害；
ｉ）赤血球上へのＣ３ｂのＡＰ媒介性堆積の阻害；
ｊ）前記個体における循環中のＢｂ因子の量の低下；
ｋ）前記個体における血漿中のＢｂ因子の量の低下；ならびに
ｌ）アナフィラトキシンの産生の阻害
からなる群より選択される成果をもたらす、項目１５〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
阻害を必要としている個体におけるＣ３ｂ／ＢｂへのＨ因子結合を阻害する方法であって、前記方法は、項目１〜１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量、または項目１３に記載の薬学的組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目２５）
前記投与は静脈内へである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記投与は皮下へである、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記投与は筋肉内へである、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
低下を必要としている個体における体液または組織における補体Ｃ３の量を低下させる方法であって、前記方法は、項目１〜１２のいずれか１項に記載の抗体の有効量、または項目１３に記載の薬学的組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
（項目２９）
前記投与は静脈内へである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記投与は皮下へである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記投与は筋肉内へである、項目２８に記載の方法。
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によるヒトＢｂ因子への抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の結合を描写している。 Ｂｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合についてのＥＣ５０を描写している。 可溶性Ｂｂ因子対可溶性Ｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合の比率を描写している。 可溶性Ｂｂ因子対可溶性Ｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合の比率；及びサイズ排除クロマトグラフィーによるＢ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合を描写している。 カニクイザルＢ因子及びＢｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合アフィニティーを描写している。 抗Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体代替経路（ＡＰ）活性の阻害（Ｗｉｅｓｌａｂ ＥＬＩＳＡキットを用いて判定される）を描写している。 抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギ赤血球のＡＰ媒介性溶血の阻害を描写している。 抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギ赤血球（ＲＢＣ）上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積の阻害を描写している。 抗Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体ＡＰ活性の阻害を描写している。 抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるカニクイザル補体ＡＰ活性及びヒト補体ＡＰ活性の阻害（Ｗｉｅｓｌａｂ ＥＬＩＳＡキット）を描写している。 抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギ赤血球のカニクイザルＡＰ媒介性溶血の阻害を描写している。 本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびに相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列を提供する表１を提供している。 本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。 本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。 本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。 本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。 本開示の抗Ｂｂ ｍＡｂの例のＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲのアミノ酸配列を提供する表１を提供している。 ヒトＢｂ因子のアミノ酸配列（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）を提供している。 ＣＤ５５／ＣＤ５９抗体で前処理されたヒトＲＢＣに対する、本開示のＢｂ因子抗体によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害を描写している。 Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０及びキメラＭ４による、補体代替経路（ＡＰ）の阻害を描写している。 発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者由来のＲＢＣに対する、抗Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害を描写している。 カニクイザルにおける抗Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０及びキメラＭ４についての薬物動態（ＰＫ）を描写している。 カニクイザルにおける抗Ｂｂ因子キメラ抗体Ｍ１０についての薬力学（ＰＤ）を描写している。 カニクイザルにおける抗Ｂｂ因子キメラ抗体Ｍ４についての薬力学を描写している。 インビトロでのヒト血清中のキメラ抗Ｂｂ因子キメラＭ４誘導性Ｃ３分解を描写している。 インビボでのカニクイザルにおける、キメラ抗Ｂｂ因子キメラＭ１０誘導性（上のパネル）、及びキメラ抗Ｂｂ因子キメラＭ４誘導性（下のパネル）Ｃ３分解を描写している。 Ｈ因子の崩壊加速因子（ＤＡＦ）活性の抗Ｂｂ因子抗体Ｍ４遮断を描写している。 ＣＤ５５のＤＡＦ活性に対する抗Ｂｂ因子Ｍ４の効果を描写している。
定義
「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語には、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びＦｄ
フラグメント、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体（ｓｃＡｂ）、単一ドメイン抗体（
ｄＡｂ）、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多特異性抗
体、ならびに抗体の抗原−結合（本明細書において抗原結合とも称される）部分及び非抗
体タンパク質を含む融合タンパク質を含むがそれらに限定されない、抗体、または任意の
アイソタイプの免疫グロブリン、抗原への特異的結合を保持する抗体のフラグメントが含
まれる。抗体は、例えば放射性同位体、検出可能な産物を生成する酵素、蛍光タンパク質
等で検出可能に標識され得る。抗体は、特異的結合ペアのメンバー、例えばビオチン（ビ
オチン−アビジン特異的結合ペアのメンバー）など、他の部分にさらに抱合され得る。抗
体は、ポリスチレン製プレートまたはビーズを含むがそれらに限定されない固体支持体に
も結合され得る。当該用語によって、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、及び／または抗
原への特異的結合を保持する他の抗体フラグメント、ならびにモノクローナル抗体も包含
される。本明細書において使用するとき、モノクローナル抗体とは、そのすべてが繰り返
しの細胞複製によって単一細胞から産生された同一細胞の群によって産生される抗体であ
る。つまり、細胞のクローンは、単一抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体はハイ
ブリドーマ産生技術を用いて産生され得るが、当業者に公知の他の産生法も用いられ得る
（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリーに由来する抗体）。抗体は、一価また
は二価であり得る。抗体は、４本のポリペプチド鎖：ジスルフィド結合によって接続され
た２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる「Ｙ字型」分子である、Ｉｇ単量体であり得る。
本明細書において用いられる「ヒト化免疫グロブリン」という用語は、異なる起源の免
疫グロブリンの部分を含む免疫グロブリンを指し、少なくとも１つの部分はヒト起源のア
ミノ酸配列を含む。例えば、ヒト化抗体は、従来の技法（例えば、合成的）によって化学
的に一つに接合されたまたは遺伝子操作技法を用いて連続ポリペプチドとして調製された
、マウスなど、必須の特異性を有する非ヒト起源の免疫グロブリンに由来する部分、及び
ヒト起源の免疫グロブリン配列に由来する部分を含み得る（例えば、キメラ免疫グロブリ
ン）（例えば、キメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡは、連続ポリペプチド鎖
を産生するように発現され得る）。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源の抗体
に由来するＣＤＲならびにヒト起源の軽鎖及び／または軽鎖に由来するフレームワーク領
域を含む１本または複数本の免疫グロブリン鎖を含有する免疫グロブリンである（例えば
、フレームワーク変化の有無にかかわらないＣＤＲグラフト抗体）。キメラまたはＣＤＲ
グラフト一本鎖抗体も、ヒト化免疫グロブリンという用語によって包含される。例えば、
Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅ
ｔ ａｌ．，欧州特許第０，１２５，０２３Ｂ１号；Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許
第４，８１６，３９７号；Ｂｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０，１２０，６９４Ｂ１
号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，ＷＯ８６／０１５３３；Ｎｅｕｂｅｒ
ｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，欧州特許第０，１９４，２７６Ｂ１号；Ｗｉｎｔｅｒ，
米国特許第５，２２５，５３９号；Ｗｉｎｔｅｒ，欧州特許第０，２３９，４００Ｂ１号
；Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第０，５１９，５９６Ａ１号を参
照されたい。一本鎖抗体に関して、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，９４６
，７７８号；Ｈｕｓｔｏｎ，米国特許第５，４７６，７８６号；及びＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．
ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３−４２６（１９８８）も参照されたい。
例えば、ヒト化免疫グロブリンを、合成及び／または組換え核酸を用いて産生して、所
望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えば、ｃＤＮＡ）を調製し得る。例えば、ヒト化可
変領域をコードする核酸（例えば、ＤＮＡ）配列をＰＣＲ突然変異誘発法を用いて構築し
て、以前のヒト化可変領域由来のＤＮＡ鋳型など、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮ
Ａ配列を変更し得る（例えば、Ｋａｍｍａｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ
ｓ Ｒｅｓ．，１７：５４０４（１９８９））；Ｓａｔｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５３：８５１−８５６（１９９３）；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，
Ｂ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９（９）：２４７１
−２４７６（１９９１）；及びＬｅｗｉｓ，Ａ．Ｐ．ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｃｒｏｗｅ，Ｇｅ
ｎｅ，１０１：２９７−３０２（１９９１）を参照されたい）。これらまたは他の適切な
方法を用いて、変種も容易に産生され得る。例えば、クローン化された可変領域を突然変
異させ得、所望の特異性を有する変種をコードする配列を選択し得る（例えば、ファージ
ライブラリーから；例えば、Ｋｒｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，５１４，５
４８号；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９３年４月１日に公開されたＷＯ９
３／０６２１３）を参照されたい）。
「抗体フラグメント」は、無傷抗体の一部分、例えば無傷抗体の抗原結合領域または可
変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦ
ｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５））；ドメイン抗体（ｄＡｂ；
Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：４８
４）；一本鎖抗体分子；及び抗体フラグメントから形成される多特異性抗体が含まれる。
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグ
メントを産生し、それぞれは、単一の抗原結合部位、及び容易に結晶化する能力を反映し
た名称である残部「Ｆｃ」フラグメントを有する。ペプシン処理は、２つの抗原連結部位
を有し及び依然として抗原と架橋し得るＦ（ａｂ’）２フラグメントを産出する。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含有する最小抗体フラグメントである
。この領域は、硬い非共有結合性の結び付きの１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可
変ドメインの二量体からなる。それは、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用してＶ
Ｈ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を規定する、この立体配置にある。集合して、６
つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一可変ドメイン（ま
たは、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも
低いアフィニティーではあるものの、抗原を認識し及び結合する能力を有する。
「Ｆａｂ」フラグメントは、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第一の定常ドメイン（ＣＨ
１）も含有する。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１個または複数個のシス
テインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端における数個の残基の付加によって
、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基
（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’に対する本明細書における名称である。Ｆ（
ａｂ’）２抗体フラグメントは、Ｆａｂ’フラグメントのペアとしてもともと産生され、
それらの間にヒンジシステインを有する。抗体フラグメントの他の化学的カップリングも
公知である。
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメイン
のアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと呼ばれる２つのはっきりと区別できるタイ
プの一方に割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免
疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンの５つの主要なクラ
ス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは
、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、Ｉｇ
Ａ、及びＩｇＡ２にさらに細分され得る。サブクラスは、タイプ、例えばＩｇＧ２ａ及び
ＩｇＧ２ｂにさらに細分され得る。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨ
及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。一部の場
合において、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ及びＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを
さらに含み、それは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成するのを可能にする。
ｓＦｖの総説に関しては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒ
ｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメント
を指し、そのフラグメントは、同じポリペプチド鎖内に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続
された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ−ＶＬ）。同じ鎖上の２つのドメイン間の
対合を可能にするには短すぎるリンカーを用いることによって、当該ドメインは、別の鎖
の相補的ドメインと対合することを強いられ、２つの抗原結合部位を創出する。ダイアボ
ディは、例えばＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ
ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：６４４
４−６４４８により十分に記載されている。
本明細書において使用するとき、「アフィニティー」という用語は、２種の作用物質（
例えば、抗体及び抗原）の可逆的結合に対する平衡定数を指し、解離定数（ＫＤ）として
表現される。アフィニティーは、非関連アミノ酸配列に対する抗体のアフィニティーより
も、少なくとも１倍大きく、少なくとも２倍大きく、少なくとも３倍大きく、少なくとも
４倍大きく、少なくとも５倍大きく、少なくとも６倍大きく、少なくとも７倍大きく、少
なくとも８倍大きく、少なくとも９倍大きく、少なくとも１０倍大きく、少なくとも２０
倍大きく、少なくとも３０倍大きく、少なくとも４０倍大きく、少なくとも５０倍大きく
、少なくとも６０倍大きく、少なくとも７０倍大きく、少なくとも８０倍大きく、少なく
とも９０倍大きく、少なくとも１００倍大きく、もしくは少なくとも１，０００倍大きく
、またはそれよりも大きくあり得る。標的タンパク質に対する抗体のアフィニティーは、
例えば約１００ナノモーラー（ｎＭ）〜約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ピコモーラー
（ｐＭ）、もしくは約１００ｎＭ〜約１フェムトモーラー（ｆＭ）、またはそれよりも大
きくあり得る。本明細書において使用するとき、「アビディティー」という用語は、希釈
後の解離に対する、２種またはそれを上回る種類の作用物質の複合体の抵抗性を指す。「
免疫反応性」及び「優先的に結合する」という用語は、抗体及び／または抗原結合フラグ
メントに関して、本明細書において互換可能に用いられる。
「結合」という用語は、塩橋及び水架橋などの相互作用を含めた、例えば共有結合性、
静電性、疎水性、ならびにイオン性及び／または水素結合の相互作用による、２つの分子
間の直接的結び付きを指す。本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープ
に特異的に結合する。「特異的結合」とは、少なくとも約１０−７Ｍまたはそれよりも大
きい、例えば５×１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ、及びそれよりも大きいアフ
ィニティーでの結合を指す。「非特異的結合」とは、約１０−７Ｍ未満のアフィニティー
での結合、例えば１０−６Ｍ、１０−５Ｍ、１０−４Ｍ等のアフィニティーでの結合を指
す。
本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、
重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見い出される非連続抗原連結部位を意味
することを意図される。ＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：
５５（本明細書において「Ｌｅｆｒａｎｃ ２００３」とも称される）；Ｋａｂａｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６（１９７７）；Ｋａ
ｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ」（１９９１）（本明細書においてＫａｂａｔ １
９９１とも称される）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６
：９０１−９１７（１９８７）（本明細書においてＣｈｏｔｈｉａ １９８７とも称され
る）；及びＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２
−７４５（１９９６）によって記載されており、定義は、互いと比較した場合、アミノ酸
残基の重複または部分集合を含む。それにもかかわらず、抗体またはグラフト抗体または
それらの変種のＣＤＲを指すいずれかの定義の適用は、本明細書において定義され及び用
いられる用語の範囲内にあることが意図される。上で引用された参考文献のそれぞれによ
って定義される、ＣＤＲを包含するアミノ酸残基が、比較として下記の表２に明記される
。表１に挙げられる（図１２Ａ〜１２Ｆに提供される）ＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ ２０
０３に従って定義された。
Figure 2021191789
本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ−Ｌ１」、「ＣＤＲ−Ｌ２」、及び「ＣＤＲ
−Ｌ３」という用語は、軽鎖可変領域における第一、第二、及び第三のＣＤＲをそれぞれ
指す。本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ−Ｈ１」、「ＣＤＲ−Ｈ２」、及び「Ｃ
ＤＲ−Ｈ３」という用語は、重鎖可変領域における第一、第二、及び第三のＣＤＲをそれ
ぞれ指す。本明細書において使用するとき、「ＣＤＲ−１」、「ＣＤＲ−２」、及び「Ｃ
ＤＲ−３」という用語は、いずれかの鎖の可変領域の第一、第二、及び第三のＣＤＲをそ
れぞれ指す。
本明細書において使用するとき、「フレームワーク」という用語は、抗体可変領域に関
して用いられる場合、抗体の可変領域内のＣＤＲ領域の外側にあるすべてのアミノ酸残基
を意味することを意図される。可変領域フレームワークは、一般的に、長さが約１００〜
１２０アミノ酸の非連続的アミノ酸配列であるが、ＣＤＲの外側にあるそうしたアミノ酸
のみに言及することを意図される。本明細書において使用するとき、「フレームワーク領
域」という用語は、ＣＤＲによって分離されているフレームワークの各ドメインを意味す
ることを意図される。
「単離された」抗体とは、同定され、その天然環境の構成成分から分離され及び／また
は回収されているものである。その天然環境の混入した構成成分は、抗体に対する診断的
または治療的使用に干渉するであろう材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質
性または非タンパク質性溶質を含み得る。一部の場合において、抗体は、（１）ローリー
法によって決定される抗体の、９０重量％を上回る、９５重量％を上回る、もしくは９８
重量％を上回る割合まで、例えば９９重量％を上回る割合まで、（２）スピニングカップ
シークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）の使用によって
、Ｎ末もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を獲得するのに十分な程度ま
で、または（３）クーマシーブルーもしくは銀染色を用いて、還元もしくは非還元条件下
でのドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によ
る均一性まで、精製される。単離された抗体には、組換え細胞内のインサイチューでの抗
体が含まれる、というのも抗体の天然環境の少なくとも１つの構成成分も存在しないであ
ろうためである。ある場合には、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによ
って調製される。
本明細書において互換可能に用いられる「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タン
パク質」という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指し、それには、遺伝的
にコードされた及び非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的または生化学的に改変され
たまたは誘導体化されたアミノ酸、ならびに改変されたペプチド骨格を有するポリペプチ
ドが含まれ得る。当該用語には、異種アミノ酸配列を有する融合タンパク質、Ｎ末メチオ
ニン残基の有無にかかわらない異種及び同種リーダー配列を有する融合体；免疫学的にタ
グ付けされたタンパク質等を含むがそれらに限定されない、融合タンパク質が含まれる。
本明細書において使用するとき、「治療」、「治療すること」、「治療する」等の用語
は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を獲得することを指す。効果は、疾患も
しくはその症状を完全にもしくは部分的に阻止するという点において予防的であり得、及
び／または疾患及び／または疾患に起因する悪影響に対する部分的もしくは完全な治癒と
いう点において治療的であり得る。本明細書において用いられる「治療」は、哺乳類にお
ける、特にヒトにおける疾患の任意の治療を網羅し、（ａ）疾患にかかりやすくあり得る
がそれを有するとはまだ診断されていない対象において、疾患が生じるのを阻止すること
；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発症を止めること；及び（ｃ）疾患を軽減す
ること、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、を含む。
本明細書において互換可能に用いられる「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」
という用語は、ネズミ（ラット、マウス）、非ヒト霊長類、ヒト、イヌ、ネコ、有蹄動物
（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ）等を含むがそれらに限定されない、哺乳類
を指す。これらの用語によって、哺乳類、魚類、及び一部の無脊椎動物など、補体系を有
する任意の動物も包含される。そのようなものとして、これらの用語には、補体系を含有
する哺乳類、魚類、及び無脊椎動物の伴侶動物、農業用動物、労働用動物、動物園用動物
、及び実験室動物が含まれる。
「治療上有効な量」または「効果的な量」とは、疾患を治療するために哺乳類または他
の対象に投与された場合に、当該疾患に対してそのような治療をもたらすのに十分である
、抗補体Ｂｂ抗体の量を指す。「治療上有効な量」は、抗補体Ｂｂ抗体、疾患及びその重
症度、ならびに治療されるべき対象の年齢、重量等に応じて変動する。
「生物学的サンプル」は、個体から獲得された多様なサンプルタイプを包含し、診断用
アッセイまたはモニタリングアッセイにおいて用いられ得る。当該定義には、生物学的起
源の血液及び他の液体サンプル、生検標本または組織培養物またはそれらに由来する細胞
及びそれらの子孫などの固体組織サンプルが包含される。当該定義には、試薬による処理
、可溶化、またはポリヌクレオチドなどのある特定の構成成分についての富化などによる
、それらの調達後に任意のやり方で取り扱われているサンプルも含まれる。「生物学的サ
ンプル」という用語には臨床サンプルが包含され、培養下の細胞、細胞上清、細胞溶解物
、血清、血漿、生物学的流体、及び組織サンプルも含まれる。「生物学的サンプル」とい
う用語には、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、血漿及び血清などの血液画分等
が含まれる。「生物学的サンプル」という用語には、固体組織サンプル、組織培養サンプ
ル、及び細胞サンプルも含まれる。
本発明をさらに記載する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されず、そ
のようなものとして当然変動し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の
特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書において用いられる術語は、特定
の実施形態のみを記載する目的のためのものであり、限定的であることを意図されないこ
とも理解されるべきである。
値の値域が提供される場合、その値域の上限と下限の間にある、文脈上はっきりと別様
に述べられていない限りは下限の単位の１０分の１までの各介在値、及びその記述される
値域における他の任意の記述される値または介在値は、本発明の内に包含されると理解さ
れる。これらのより小さな値域の上限及び下限は、当該より小さな値域内に独立して含ま
れ得、記述される値域において具体的に除外される任意の限度次第で、本発明の内にも包
含される。記述される値域が限度の一方または両方を含む場合、そうした含まれる限度の
いずれかまたは両方を除外する値域も本発明に含まれる。
別様に定義されていない限り、本明細書において用いられるすべての技術的及び科学的
な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ
意味を有する。本明細書において記載されるものと同様または同等の任意の方法及び材料
も、本発明の実践または試験において用いられ得るものの、好ましい方法及び材料がここ
に記載される。それと関連して刊行物が引用されている方法及び／または材料を開示し及
び記載するために、本明細書において言及されるすべての刊行物は、参照により本明細書
に組み入れられる。
本明細書において及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、「ａ」、「ａｎ」
、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上はっきりと別様に述べられていない限り、複数
の指示対象を含むことに留意しなければならない。ゆえに、例えば、「抗Ｂｂ抗体（ａｎ
ａｎｔｉ−Ｂｂ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」への言及には、複数のそのような抗体が含まれ
、「組成物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及には、１つまたは複数の組成
物、及び当業者に公知のその同等物などへの言及が含まれる。特許請求の範囲は、任意の
随意的要素を除外するように起草され得ることがさらに留意される。そのようなものとし
て、本記述は、特許請求の範囲の要素についての列挙に関連した「だけ」、「のみ」等の
ような排他的術語の使用、または「消極的」限定の使用に対して、先行詞として働くこと
が意図される。
明確性のために別個の実施形態の文脈で記載される本発明のある特定の特質は、単一の
実施形態において組み合わせでも提供され得ることが解される。逆に、簡潔性のために単
一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特質は、別個にまたは任意の適切な部分
的組み合わせでも提供され得る。本発明に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本
発明によって具体的に内包され、まさにあたかもありとあらゆる組み合わせが個々にかつ
明示的に開示されているかのように本明細書において開示される。加えて、様々な実施形
態及びその要素のすべての部分的組み合わせも、本発明によって具体的に内包され、まさ
にあたかもありとあらゆるそのような部分的組み合わせが本明細書において個々にかつ明
示的に開示されているかのように本明細書において開示される。
本明細書において論じられる刊行物は、本出願の出願日より前のそれらの開示に対して
だけ提供される。本明細書におけるいかなるものも、先行発明という理由で、本発明がそ
のような刊行物に先行する権利を与えられないという承認として解釈されるべきでない。
さらに、提供される刊行物の日付は実際の刊行日とは異なり得、それは独立して確認され
る必要があり得る。
詳細な説明
本開示は、抗補体Ｂｂ因子抗体、及び当該抗体を含む組成物を提供する。抗Ｂｂ抗体は
、補体媒介性障害を治療するのに有用である。本開示は、補体媒介性障害を治療する方法
を提供する。
抗補体Ｂｂ抗体
本開示は、抗補体Ｂｂ抗体、及びそのような抗体を含む薬学的組成物を提供する。本開
示の抗補体Ｂｂ抗体は、本明細書において「抗Ｂｂ」抗体または「抗Ｂｂ因子」抗体とも
称される。一部の場合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体はヒト化されている。一部の場
合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、少なくとも１つのヒト化軽鎖可変領域（ＶＬ）
フレームワーク領域を含む。一部の場合において、本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、少なくと
も１つのヒト化重鎖可変領域（ＶＨ）フレームワーク領域を含む。一部の場合において、
本開示の抗補体Ｂｂ抗体は、少なくとも１つのヒト化ＶＬフレームワーク領域及び少なく
とも１つのヒト化ＶＨフレームワーク領域を含む。
フレームワーク領域（複数可）のヒト化は、抗体がヒトにおいてヒト抗マウス抗体（Ｈ
ＡＭＡ）応答を引き出す危険性を低下させる。免疫応答を判定する当技術分野において認
められている方法を実施して、特定の患者におけるまたは臨床試験の間のＨＡＭＡ応答を
モニターし得る。ヒト化抗体を投与された患者は、療法の投与の開始時に及び投与を通じ
て免疫原性査定を与えられ得る。ＨＡＭＡ応答は、例えば、表面プラズモン共鳴技術（Ｂ
ＩＡＣＯＲＥ）及び／または固相酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）解析を含めた
当業者に公知の方法を用いて、患者由来の血清サンプルにおいてヒト化治療用試薬に対す
る抗体を検出することによって測定される。多くの場合、本開示のヒト化抗Ｂｂ抗体は、
ヒト対象においてＨＡＭＡ応答を実質的に引き出さない。
ヒト可変領域フレームワーク残基由来のある特定のアミノ酸は、ＣＤＲ立体構造及び／
または結合抗原に対するそれらの考え得る影響に基づいて置換に選択される。マウスＣＤ
Ｒ領域とヒト可変フレームワーク領域との非天然の並列は、非天然の立体構造制限をもた
らし得、それは、ある特定のアミノ酸残基の置換によって修正されない限り、結合アフィ
ニティーの喪失につながる。
置換のためのアミノ酸残基の選択は、一部には、コンピューターモデリングによって決
定され得る。免疫グロブリン分子の三次元画像を作り出すためのコンピューターハードウ
ェア及びソフトウェアは、当技術分野において公知である。一般的に、分子モデルは、免
疫グロブリン鎖またはそのドメインに対する解明された構造から作り出される。モデル化
される対象となる鎖は、解明された三次元構造の鎖またはドメインとアミノ酸配列類似性
について比較され、最大の配列類似性を示す鎖またはドメインが、分子モデルの構築のた
めの開始点として選択される。少なくとも５０％の配列同一性を共有する鎖またはドメイ
ンがモデル化に選択され、例えば少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０
％、少なくとも９０％の配列同一性またはそれを上回る割合を共有するものがモデル化に
選択される。解明された開始構造は、モデル化されている免疫グロブリン鎖またはドメイ
ンにおける実際のアミノ酸と開始構造におけるものとの間の差を許容するように改変され
る。次いで、改変された構造は、混成免疫グロブリンに組み立てられる。最後に、モデル
は、エネルギー最小化によって、ならびにすべての原子が互いから適当な距離内にあるこ
と、及び結合の長さと角度が化学的に許容される限度内にあることを検証することによっ
て精密化される。
ＣＤＲ及びフレームワーク領域は、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｄｅｖ
ｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７
：５５（本明細書において「Ｌｅｆｒａｎｃ ２００３」とも称される）；Ｋａｂａｔ，
Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉ
ｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅ
ｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９８７及び１９９１）によって定義されるとおりである。代替
的な構造定義は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０
１（１９８７）；Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８（１９８９）；及びＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．１８６：６５１（１９８９）（まとめて「Ｃｈｏｔｈｉａ」と称される）によって提
案されている。上記Ｋａｂａｔによって定義されるフレームワーク残基が、上記Ｃｈｏｔ
ｈｉａによって定義される構造的ループ残基をなす場合、マウス抗体に存在するアミノ酸
は、ヒト化抗体への置換に選択され得る。「ＣＤＲ領域に近接」している残基には、ヒト
化免疫グロブリン鎖の一次配列におけるＣＤＲのうちの１つまたは複数にすぐ近接した箇
所における、例えばＫａｂａｔによって定義されるＣＤＲまたはＣｈｏｔｈｉａによって
定義されるＣＤＲにすぐ近接した箇所におけるアミノ酸残基が含まれる（例えば、Ｃｈｏ
ｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ ＪＭＢ １９６：９０１（１９８７）を参照されたい）。
これらのアミノ酸は、特に、ＣＤＲにおけるアミノ酸と相互作用し、アクセプターから選
定された場合にはドナーＣＤＲを変形させ及びアフィニティーを低下させる可能性がある
。さらには、近接アミノ酸は抗原と直接相互作用し得（Ａｍｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２３３：７４７（１９８６））、ドナーからこれらのアミノ酸を選択すること
は、元の抗体におけるアフィニティーを提供するすべての抗原接触を保つために望ましく
あり得る。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によっ
て定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆ
ｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗
Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；
及びＭ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当
該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形
態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域（Ｆ
Ｒ）を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定
義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ
１９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体
は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１
０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部にお
いて、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によっ
て定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏ
ｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗
Ｂｂ抗体は、Ｍ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；
及びＭ１０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当
該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形
態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含
む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって
定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａ
ｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ
抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ
４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部
において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義
されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２
つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １
９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、
Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂ
ａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗
Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって
定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈ
ｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ
抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ
４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部
において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって
定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａ
ｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ
抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ
４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部
において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定義
されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２
つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １
９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、
Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ４抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂ
ａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部において、抗
Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶ
Ｌ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって
定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ４抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈ
ｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ
抗体は、Ｍ４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ
４抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部
において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によっ
て定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆ
ｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗
Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；
及びＭ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当
該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形
態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含
む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定
義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ
１９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体
は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ２
０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部にお
いて、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によっ
て定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏ
ｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗
Ｂｂ抗体は、Ｍ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；
及びＭ２０抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当
該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形
態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含
む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によっ
て定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＬｅｆ
ｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗
Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；
及びＭ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当
該ＣＤＲはＬｅｆｒａｎｃ ２００３によって定義されるとおりである。これらの実施形
態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含
む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ １９９１によって定
義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ
、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＫａｂａｔ
１９９１によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体
は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及びＭ１
７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲ
はＫａｂａｔ １９９１によって定義されるとおりである。これらの実施形態の一部にお
いて、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つの
ＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によっ
て定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の
１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当該ＣＤＲはＣｈｏ
ｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。一部の場合において、本開示の抗
Ｂｂ抗体は、Ｍ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＬ ＣＤＲを含む軽鎖可変領域；
及びＭ１７抗体の１つ、２つ、または３つのＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、当
該ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａ １９８７によって定義されるとおりである。これらの実施形
態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含
む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤ
Ｒを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６より選択される１つ、
２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ
抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；ならびにｂ）Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６より選択
される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態の一部
において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１より選択される１つ、２つ、または３つの
ＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４より選択さ
れる１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開
示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：１１より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；
ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１４より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。こ
れらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワ
ーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９より選択される１つ、２つ、または３つ
のＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２より選択
される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本
開示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及び
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領
域；ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２２より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む
。これらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレー
ムワーク領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６より選択される１つ、２つ、または３つの
ＣＤＲを含む軽鎖領域を含む。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９より選択さ
れる１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。一部の場合において、本開
示の抗Ｂｂ抗体は、ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２６より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；
ならびにｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２９より選択される１つ、２つ、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。こ
れらの実施形態の一部において、抗Ｂｂ抗体は、ヒト化ＶＨ及び／またはＶＬフレームワ
ーク領域を含む。
一部の場合において、ヒト化ＶＨフレームワークまたはＶＬフレームワークは、コンセ
ンサスヒトフレームワークである。コンセンサスヒト化フレームワークは、ヒト免疫グロ
ブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も多く存在するアミノ酸残基
を表し得る。
本明細書において記載されるＶＨ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＨフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩＩコンセンサス
）。
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：５０）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）；及び
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）。
一部の場合において、ＶＨ ＦＲ３は、７１、７３、及び／または７８の位置にアミノ
酸置換を含む；例えば、
Figure 2021191789

における下線付きで太字のＲは、アミノ酸７１（Ｋａｂａｔ番号付け）であり；
Figure 2021191789

における下線付きで太字のＮは、アミノ酸７３（Ｋａｂａｔ番号付け）であり；及び
Figure 2021191789

における下線付きで太字のＬは、アミノ酸７８（Ｋａｂａｔ番号付け）である。例えば、
一部の場合において、アミノ酸７１はＡであり；及び／またはアミノ酸７３はＴであり；
及び／またはアミノ酸７８はＡである。一例として、一部の場合において、適切なコンセ
ンサスヒト化ＶＨ ＦＲ３は、アミノ酸配列：
Figure 2021191789

を含む。
本明細書において記載されるＶＨ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＨフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩコンセンサス）。
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：５５）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣ
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）；及び
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）。
本明細書において記載されるＶＨ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＨフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩコンセンサス）
。
ａ）ＶＨ ＦＲ１：ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳ（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：５９）；
ｂ）ＶＨ ＦＲ２：ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）；
ｃ）ＶＨ ＦＲ３：ＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）；及び
ｄ）ＶＨ ＦＲ４：ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）。
本明細書において記載されるＶＬ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩコンセンサス）。
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６３）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹ
ＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）；及び
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）。
本明細書において記載されるＶＬ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩコンセンサス）
。
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：６７）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹ
ＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）；及び
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）。
本明細書において記載されるＶＬ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＩＩコンセンサス
）。
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７１）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹ
ＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）；及び
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）。
本明細書において記載されるＶＬ ＣＤＲとの使用に適切なコンセンサスヒトＶＬフレ
ームワーク領域の非限定的な例には、以下が含まれる（サブグループＩＶコンセンサス）
。
ａ）ＶＬ ＦＲ１：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：７１）；
ｂ）ＶＬ ＦＲ２：ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）；
ｃ）ＶＬ ＦＲ３：ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹ
ＹＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）；及び
ｄ）ＶＬ ＦＲ４：ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む重鎖可変領域を含む
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む軽鎖可変領域を含む
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含む重鎖可変領域を含む
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を含む重鎖可変領域を含む
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を
有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ−Ｌ２、アミ
ノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：４を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を有するＣＤＲ−Ｈ
２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を
有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を有するＣＤＲ−Ｌ２、ア
ミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１２を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有するＣ
ＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７
を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を有するＣＤＲ−Ｌ２、
アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２０を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１を有する
ＣＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５
を有するＣＤＲ−Ｌ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有するＣＤＲ−Ｌ２、ア
ミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６を有するＣＤＲ−Ｌ３、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２７を有するＣＤＲ−Ｈ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８を有するＣ
ＤＲ−Ｈ２、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０からなる群よ
り選択されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％
、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である
アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に明記されるア
ミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３
％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を
含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に明記される
アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３に明記される
アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０に明記される
アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１からなる群よ
り選択されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％
、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に明記されるア
ミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３
％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を
含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に明記される
アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４に明記される
アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１に明記される
アミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９
３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列
を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と
９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と
９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と
９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と
９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を
含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を
含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６
を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４
を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
を含む軽鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１
を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と
９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：８と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１６と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２４と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３１と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と
９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：８と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１６と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２４と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
と９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３１と９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を
含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む重鎖可変領域を含む
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む重鎖可変領域を
含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む重鎖可変領域を
含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
を含む軽鎖可変領域、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む重鎖可変領域を
含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特
異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む抗体軽鎖可変領
域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗体重鎖可変領域の重
鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特
異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む抗体軽鎖可変
領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む抗体重鎖可変領域
の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特
異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３を含む抗体軽鎖可変
領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含む抗体重鎖可変領域
の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質内のエピトープに特
異的に結合し、当該抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０を含む抗体軽鎖可変
領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含む抗体重鎖可変領域
の重鎖ＣＤＲを含む抗体と、当該エピトープに結合することを競合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を
含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む抗
体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含
む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４を含
む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０
を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲ、及びアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１を含
む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体系を有する個体由来の補体Ｂｂタン
パク質に結合する。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体系を有する哺
乳類、魚類、または無脊椎動物由来の補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形態に
おいて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、哺乳動物補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形
態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する。一部の実施形
態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、図１３に描写されるアミノ酸配列のアミノ酸２６〜
２５９を有する補体Ｂｂタンパク質に結合する。図１３は、Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ補
体Ｂｂタンパク質のアミノ酸配列を提供しており；アミノ酸２６〜２５９は成熟タンパク
質である。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−９Ｍ〜
１０−１０Ｍ、または１０−１０Ｍ〜１０−１１Ｍのアフィニティーで補体Ｂｂタンパク
質に結合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に対する当該抗Ｂｂ抗体の結合と
比較して、Ｂｂ因子に対する優先的な結合を呈する。一部の場合において、本開示の抗Ｂ
ｂ抗体は、Ｂｂ因子に結合するが、可溶性Ｂ因子には実質的に結合しない。一部の場合に
おいて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に対する当該抗体のアフィニティーよりも、少な
くとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、
少なくとも７．５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なく
とも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、または少なくとも１００倍高いアフ
ィニティーでＢｂ因子に結合する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子
に対する当該抗体のアフィニティーよりも、２倍〜２．５倍、２．５倍〜５倍、５倍〜１
０倍、１０倍〜１５倍、１５倍〜２０倍、２０倍〜２５倍、２５倍〜５０倍、５０倍〜７
５倍、または７５倍〜１００倍高いアフィニティーでＢｂ因子に結合する。一部の場合に
おいて、ｉ）Ｂｂ因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合対ｉｉ）Ｂ因子への本開示の抗Ｂｂ
抗体の結合の比率は、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少な
くとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、または少なくとも１００：
１である。一部の場合において、ｉ）Ｂｂ因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合対ｉｉ）Ｂ
因子への本開示の抗Ｂｂ抗体の結合の比率は、２：１〜５：１、５：１〜１０：１、１０
：１〜２５：１、２５：１〜５０：１、５０：１〜７５：１、または７５：１〜１００：
１である。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子及びＢｂ因子の両方に結合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＡＰ
活性のレベルと比較して、代替経路（ＡＰ）活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％
、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なく
とも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５
％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合におい
て、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５
×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×
１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０でＡＰ活性を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下において形成
されるＭＡＣの量と比較して、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を少なくとも１０％、少な
くとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６
０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少
なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害す
る。Ｃ３ｂ／Ｂｂは、「Ｃ３転換酵素」としても知られる。一部の場合において、本開示
の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３の切断と比較して、Ｃ３のＣ３
ｂ／Ｂｂ媒介性切断を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なく
とも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０
％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少な
くとも９５％、または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、
１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７
Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩ
Ｃ５０でＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害し
、それによってＣ３切断産物の産生を低下させる。例えば、一部の場合において、本開示
の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害し、それによって、当該抗Ｂｂ抗
体の非存在下におけるＣ３切断産物の産生と比較して、Ｃ３切断産物（例えば、Ｃ３ａ及
び／またはＣ３ｂ）の産生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、
少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくと
も７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、または１００％低下させる。一部の場合において、Ｃ３のＣ３ｂ／
Ｂｂ媒介性切断を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ１７ ＶＨ及びＶＬに存在
するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む。一部の場合において、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断
を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ１０ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶ
Ｌ ＣＤＲを含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｂ因子に結合し及びＢ因子の切断を阻害
する。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下
におけるＢ因子切断と比較して、Ｂ因子切断を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少
なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも
６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、
少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％を上回って阻害する。一部の場合に
おいて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３ｂ／Ｂｂ形成を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下における細胞
溶解の程度と比較して、補体ＡＰ媒介性細胞溶解を少なくとも１０％、少なくとも２０％
、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なく
とも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５
％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。細胞溶解アッセイ
を用いて、ＡＰ媒介性細胞溶解の阻害の程度を判定し得る。一部の場合において、本開示
の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７
Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ
〜１０−９ＭのＩＣ５０でＡＰ媒介性細胞溶解を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下における溶血
の程度と比較して、補体ＡＰ媒介性溶血を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なく
とも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５
％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少な
くとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害する。ウサギ赤血球（ＲＢＣ）溶
血アッセイを用いて、ＡＰ媒介性溶血の阻害の程度を判定し得る。一部の場合において、
本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１
０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０
−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０でＡＰ媒介性溶血を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、
または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。例えば、一部の場合において、本
開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の
投与前の、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物の堆積の量と
比較して、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性
堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少
なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも
７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、
または１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１
０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ
、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、細胞
または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する
。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下における細胞
または組織上へのＣ３ｂ堆積の量と比較して、細胞または組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆
積を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少な
くとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７
５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、ま
たは１００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０
−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、
１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、細胞ま
たは組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＲＢ
Ｃ上へのＣ３ｂ堆積の量と比較して、赤血球（ＲＢＣ）上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少
なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも
５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、
少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１
００％阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９Ｍ
のＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−
８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、ＲＢＣ上への
ＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または
複数回の用量で投与された場合、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を低下させる。
例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回
または複数回の用量で投与された場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における当該個
体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体
における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を少
なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも
５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、
少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下
させる。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３ｂＢｂ（補体代替経路Ｃ３転換酵素
）とのＨ因子（ｆＨ）相互作用を阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は
、当該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３ｂＢｂへのｆＨの相互作用と比較して、Ｃ３ｂ
ＢｂとのｆＨ相互作用を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少な
くとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７
０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、ま
たは少なくとも９５％阻害する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻
害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、それぞれＭ４ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶＬ Ｃ
ＤＲを含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３ｂＢｂ（補体代替経路Ｃ３転換酵素
）へのＨ因子（ｆＨ）結合を阻害する。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、当
該抗Ｂｂ抗体の非存在下におけるＣ３ｂＢｂへのｆＨの結合と比較して、Ｃ３ｂＢｂへの
ｆＨ結合を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％
、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なく
とも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくと
も９５％阻害する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗
Ｂｂ抗体は、それぞれＭ４ ＶＨ及びＶＬに存在するＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む。
一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、
Ｃ３の分解を誘導する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本
開示の抗Ｂｂ抗体は、そのような抗体が投与を必要としている個体に１回または複数回の
用量で投与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中の
Ｃ３の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因
子の量と比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なく
とも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０
％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少な
くとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。体液には、例え
ば血清、血漿、リンパ液、細胞外液、血液等が含まれる。
一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｃ３
の分解を誘導する。一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗
Ｂｂ抗体は、そのような抗体が投与を必要としている個体に１回または複数回の用量で投
与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量
と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と
比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０
％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少な
くとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８
５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。体液には、例えば血清、
血漿、リンパ液、細胞外液、血液等が含まれる。
一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂとのｆＨ相互作用を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、
そのような抗体が、劇症性抗リン脂質症候群を有する個体に１回または複数回の用量で投
与される場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量
と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と
比較して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０
％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少な
くとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８
５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。
一部の場合において、Ｃ３ｂＢｂへのｆＨ結合を阻害する本開示の抗Ｂｂ抗体は、その
ような抗体が、劇症性抗リン脂質症候群を有する個体に１回または複数回の用量で投与さ
れる場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における体液もしくは組織中のＣ３の量と比
較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体における循環中のＢｂ因子の量と比較
して、当該個体の体液または組織中のＣ３の量を少なくとも１０％、少なくとも２０％、
少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくと
も６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％
、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下させる。
本開示は、ヒト化される対象となる、実施形態の任意の抗Ｂｂ抗体を提供する。一部の
場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化フレームワーク領域を含む。一部の場合に
おいて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合にお
いて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。一部の場合におい
て、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域及びヒト化重鎖フレームワー
ク領域を含む。
一部の場合において、対象の抗Ｂｂ抗体は、１つまたは複数のヒト化フレームワーク領
域（ＦＲ）を含む。一部の場合において、対象の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化されている１つ、
２つ、３つ、または４つの軽鎖ＦＲを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において
、対象の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；本明細書において
明記されるＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；本明細書において明記されるＣＤＲ−Ｌ２
；ヒト化軽鎖ＦＲ３；本明細書において明記されるＣＤＲ−Ｌ３；及びヒト化軽鎖ＦＲ４
、を含む軽鎖可変領域を含む。一部の場合において、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及び
ＣＤＲ−Ｌ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；ならびにＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のうちの１つである
。
例えば、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；アミノ
酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含むＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；アミノ酸配列Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を含むＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；アミノ酸配列ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：３を含むＣＤＲ−Ｌ３；及びヒト化軽鎖ＦＲ４、を含む軽鎖可変領域を含み得
る。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ヒト化されている１つ、２つ、３つ、ま
たは４つの重鎖ＦＲを含む重鎖可変領域を含む。一部の場合において、対象の抗体は、Ｎ
末からＣ末への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；本明細書において明記されるＣＤＲ−Ｈ１；
ヒト化重鎖ＦＲ２；本明細書において明記されるＣＤＲ−Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；本明
細書において明記されるＣＤＲ−Ｈ３；及びヒト化重鎖ＦＲ４、を含む重鎖可変領域を含
む。例えば、対象の抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；アミノ酸配列
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含むＣＤＲ−Ｈ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：５を含むＣＤＲ−Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：６を含むＣＤＲ−Ｈ３；及びヒト化重鎖ＦＲ４、を含む重鎖可変領域を含み得る。一
部の実施形態において、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのア
ミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、
及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、
及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１
、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つである。
例えば、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；アミノ
酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含むＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；アミノ酸配列Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含むＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；アミノ酸配列ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：６を含むＣＤＲ−Ｌ３；及びヒト化重鎖ＦＲ４、を含む重鎖可変領域を含み得
る。
一部の実施形態において、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する本開示の抗Ｂｂ抗体は、
別の種の補体Ｂｂタンパク質にも結合する。一部の実施形態において、ヒト補体Ｂｂタン
パク質に結合する本開示の抗Ｂｂ抗体は、非ヒト霊長類補体Ｂｂタンパク質にも結合する
。一部の実施形態において、ヒト補体Ｂｂタンパク質に結合する本開示の抗Ｂｂ抗体は、
齧歯類補体Ｂｂタンパク質にも結合する。齧歯類補体Ｂｂタンパク質の例には、モルモッ
トＢｂタンパク質、ハムスターＢｂタンパク質、マウスＢｂタンパク質、及びラットＢｂ
タンパク質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、
そのような交差反応性抗体は、当該抗体がヒト補体Ｂｂタンパク質に結合するのと同程度
の桁のＫＤで、別の種の補体Ｂｂタンパク質に結合する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｉｇ単量体、または補体Ｂｂタンパク質
に結合するその抗原結合フラグメントである。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体
はＩｇ単量体である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質
に結合する、Ｉｇ単量体の抗原結合フラグメントである。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｉｇ単量体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（
ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、単一
ドメイン重鎖抗体、及び単一ドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される。一部の場合に
おいて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体である。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、別個のポリペプチドに存在する軽鎖領域
及び重鎖領域を含む。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、単一ポリペプチドに存在する軽鎖領域及
び重鎖領域を含む。
一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、単一ポリペプチド鎖に抗Ｂｂ重鎖Ｃ
ＤＲ及び抗Ｂｂ軽鎖ＣＤＲを含み、例えば一部の実施形態において、対象の抗体はｓｃＦ
ｖである。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：
長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第一のアミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ１；長さが約５
アミノ酸〜約２５アミノ酸の第二のアミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ２；長さが約５アミノ酸〜
約２５アミノ酸の第三のアミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ３；長さが約５アミノ酸〜約２５アミ
ノ酸の第四のアミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ１；長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第五
のアミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ２；長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第六のアミノ酸
配列；ＣＤＲ−Ｈ３；及び長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第七のアミノ酸配列、
を含む。一部の場合において、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ
１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１
つである。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序
で：長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第一のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸
の第二のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ
−Ｌ２；長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第三のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；長さが約５アミノ酸〜約２５アミ
ノ酸の第四のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に明記されるアミノ酸配列を含むＣ
ＤＲ−Ｈ１；長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第五のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：５に明記されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；長さが約５アミノ酸〜約２５
アミノ酸の第六のアミノ酸配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に明記されるアミノ酸配列を含
むＣＤＲ−Ｈ３；及び長さが約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第七のアミノ酸配列、を含
む。
一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：軽鎖ＦＲ
１領域；ＣＤＲ−Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｌ３
；任意で軽鎖ＦＲ４領域；リンカー領域；任意で重鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｈ１；重鎖Ｆ
Ｒ２領域；ＣＤＲ−Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｈ３；及び重鎖ＦＲ４領域、を含む
。一部の実施形態において、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１
、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：１２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つ
である。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域の１つまたは複数は、ヒト化ＦＲ領
域である。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域で
ある。リンカー領域は、長さが約５アミノ酸（ａａ）〜約５０アミノ酸、例えば長さが約
５ａａ〜約１０ａａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜
約２５ａａ、約２５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａ
ａ、約４０ａａ〜約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであり得る。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、Ｎ末からＣ末への順序で：重鎖ＦＲ１領
域；ＣＤＲ−Ｈ１；重鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｈ３；任
意で重鎖ＦＲ４領域；リンカー；任意で軽鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域
；ＣＤＲ−Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｌ３；及び軽鎖ＦＲ４領域、を含む。一部の
実施形態において、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ
−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ
：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ならびにＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つである。
これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域の１つまたは複数は、ヒト化ＦＲ領域である
。これらの実施形態の一部において、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リ
ンカー領域は、長さが約５アミノ酸〜約５０アミノ酸、例えば長さが約５ａａ〜約１０ａ
ａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜約２５ａａ、約２
５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａａ、約４０ａａ〜
約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであり得る。
対象の抗体との使用に適切なリンカーには、「柔軟なリンカー」が含まれる。存在する
場合、リンカー分子は、一般的に、連結された領域間でのいくらかの柔軟な動きを可能に
する十分な長さのものである。一部の実施形態において、リンカー分子は、一般的に約６
〜５０原子長である。リンカー分子は、例えばアリールアセチレン、２〜１０個のモノマ
ー単位を含有するエチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸、またはそ
れらの組み合わせでもあり得る。ポリペプチドに結合し得る他のリンカー分子が、本開示
に照らして用いられ得る。
適切なリンカーは容易に選択され得、４アミノ酸〜１０アミノ酸、５アミノ酸〜９アミ
ノ酸、６アミノ酸〜８アミノ酸、または７アミノ酸〜８アミノ酸を含めた、１アミノ酸（
例えば、Ｇｌｙ）〜２０アミノ酸、２アミノ酸〜１５アミノ酸、３アミノ酸〜１２アミノ
酸など、いくつかの適切な長さのいずれかのものであり得、及び１、２、３、４、５、６
、または７アミノ酸であり得る。
例示的な柔軟なリンカーには、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ、グリシン−セリンポリマー
（例えば（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、及び（ＧＧＧＳ
）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）を含み、式中、ｎは少なくとも１の整数である）、グ
リシン−アラニンポリマー、アラニン−セリンポリマー、及び当技術分野において公知の
他の柔軟なリンカーが含まれる。グリシン及びグリシン−セリンポリマーは、これらのア
ミノ酸の両方とも比較的構造化されておらず、それゆえ構成成分間の中立的拘束として働
き得るため、関心対象である。グリシンポリマーは、グリシンがアラニンさえよりも有意
にｐｈｉ−ｐｓｉ空間に接近し、及びより長い側鎖を有する残基よりもはるかに制限され
ないため、特に関心対象である（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｈｅｍ．１１１７３−１４２（１９９２）を参照されたい）。例示的な柔軟なリン
カーには、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）、ＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
７８）、ＧＳＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）、ＧＳＧＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
８０）、ＧＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）、ＧＳＳＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
８２）等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。当業者であれば、上で記載さ
れる任意の要素に抱合されるペプチドの設計は、全面的にまたは部分的に柔軟であるリン
カーを含み得、それにより当該リンカーは、柔軟なリンカー、ならびに柔軟性の低い構造
を付与する１つまたは複数の部分を含み得ることを認識するであろう。
一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ｓｃＦｖ多量体を含む。例えば、一
部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ｓｃＦｖ二量体（例えば、２つの縦列ｓ
ｃＦｖ（ｓｃＦｖ２）を含む）、ｓｃＦｖ三量体（例えば、３つの縦列ｓｃＦｖ（ｓｃＦ
ｖ３）を含む）、ｓｃＦｖ四量体（例えば、４つの縦列ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ４）を含む）
である、または４つを上回る数のｓｃＦｖ（例えば、縦列で）の多量体である。ｓｃＦｖ
単量体は、長さが約２アミノ酸〜約１０アミノ酸（ａａ）、例えば長さが２ａａ、３ａａ
、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａのリンカーを介し
て縦列で連結され得る。適切なリンカーには、例えば（Ｇｌｙ）ｘが含まれ、式中、ｘは
２〜１０の整数である。他の適切なリンカーは、上で述べられるものである。一部の実施
形態において、上で記載されるように、対象のｓｃＦｖ多量体におけるｓｃＦｖ単量体の
それぞれは、ヒト化されている。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、免疫グロブリンの定常領域（例えば、Ｆ
ｃ領域）を含む。Ｆｃ領域は、存在する場合、ヒトＦｃ領域、または補体系を有する任意
の動物由来のＦｃ領域であり得る。一部の実施形態において、Ｆｃ領域は、存在する場合
、ヒトＦｃ領域である。一部の場合において、Ｆｃ領域は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ
）に対するＦｃのアフィニティーを増加させる１つまたは複数の変異（例えば、アミノ酸
置換）を含む；例えば、Ｍｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．６：３９を参照されたい。ＦｃＲｎに対するＦｃポリペプチドのアフィニティー
を増加させるアミノ酸置換の例には、例えばＭ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓの組み合わせ；Ｍ
２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅの組み合わせが含まれる。定常領域が存在する場
合、抗体は、軽鎖及び重鎖定常領域の両方を含有し得る。適切な重鎖定常領域には、ＣＨ
１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４領域が含まれる。本明細書において記載される
抗体には、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥ、ならびにＩｇＧ１、ＩｇＧ２
、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含めた任意のアイソタイプを含めた、すべてのタイプの定常
領域を有する抗体が含まれる。適切な重鎖Ｆｃ領域の一例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ１
Ｆｃである。適切な重鎖Ｆｃ領域の別の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ａ Ｆｃであ
る。適切な重鎖Ｆｃ領域のなお別の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ｂ Ｆｃである。軽
鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであり得る。対象の抗体（例えば、対象のヒト化抗体
）は、１種を上回る種類のクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含み得る。抗体は、２
本の軽鎖及び２本の重鎖を含有する四量体として、別個の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆ
ａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖとして、または重鎖及び軽鎖可変ドメインがスペーサ
ーを通じて連結されている一本鎖抗体として発現され得る。
一部の場合において、重鎖領域はアイソタイプＩｇＧ４のものである。これらの実施形
態の一部において、ヒンジ領域はＳ２４１Ｐ置換を含む。例えば、Ａｎｇａｌ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９３）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５を参照されたい。これらの実施
形態の一部において、ヒンジ領域はＬ２３６Ｅ置換を含む。例えば、Ｒｅｄｄｙ ｅｔ
ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１９２５；及びＫｌｅｃｈｅｖｓｋｙ
ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｂｌｏｏｄ １１６：１６８５を参照されたい。これらの実
施形態の一部において、ヒンジ領域は、Ｓ２４１Ｐ置換及びＬ２３６Ｅ置換を含む。
対象の抗体は、カルボキシル末端に遊離チオール（−ＳＨ）基を含み得、当該遊離チオ
ール基を用いて、第二のポリペプチド（例えば、対象の抗体を含めた別の抗体）、足場、
キャリア等に当該抗体を付着させ得る。
一部の実施形態において、対象の抗体は、１つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸
を含む。一部の実施形態において、天然にコードされないアミノ酸は、カルボニル基、ア
セチル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基
、またはアルキン基を含む。適切な天然に存在しないアミノ酸に関しては、例えば米国特
許第７，６３２，９２４号を参照されたい。天然に存在しないアミノ酸の内包は、ポリマ
ー、第二のポリペプチド、足場等への連結を提供し得る。例えば、水溶性ポリマーに連結
された対象の抗体は、カルボニル基を含む水溶性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）を当該抗体
に反応させることによって作製され得、当該抗体は、アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラ
ジド、またはセミカルバジド基を含む天然にコードされないアミノ酸を含む。別の例とし
て、水溶性ポリマーに連結された対象の抗体は、アルキン含有アミノ酸を含む対象の抗体
を、アジド部分を含む水溶性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）と反応させることによって作製
され得；一部の場合において、アジドまたはアルキン基は、アミド連結を通じてＰＥＧ分
子に連結される。「天然にコードされないアミノ酸」とは、２０種の一般的アミノ酸のう
ちの１つ、またはピロリシンもしくはセレノシステインではないアミノ酸を指す。「天然
にコードされないアミノ酸」という用語と同義的に用いられ得る他の用語は、「天然でな
いアミノ酸」、「非天然アミノ酸」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにそれらの
様々にハイフンでつながれた及びハイフンでつながれていないバージョンである。「天然
にコードされないアミノ酸」という用語には、天然にコードされるアミノ酸（２０種の一
般的アミノ酸またはピロリシン及びセレノシステインを含むがそれらに限定されない）の
修飾（例えば、翻訳後修飾）によって生じるが、翻訳複合体によってそれら自身は成長中
のポリペプチド鎖内に天然に組み入れられないアミノ酸も含まれるがそれらに限定される
わけではない。そのような天然に存在しないアミノ酸の例には、Ｎ−アセチルグルコサミ
ニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−トレオニン、及びＯ−ホスホチロ
シンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
一部の実施形態において、対象の抗体は、ポリマー（例えば、ポリペプチド以外のポリ
マー）に連結される（例えば、共有結合的に連結される）。適切なポリマーには、例えば
生体適合性ポリマー、及び水溶性生体適合性ポリマーが含まれる。適切なポリマーには、
合成ポリマー及び天然に存在するポリマーが含まれる。適切なポリマーには、例えば置換
型または非置換型の直鎖または分岐鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレン、もしくはポリ
オキシアルキレンポリマー、または分岐もしくは非分岐多糖、例えばホモもしくはヘテロ
多糖が含まれる。適切なポリマーには、例えばエチレンビニルアルコールコポリマー（Ｅ
ＶＯＨという総称で、またはＥＶＡＬという商品名で一般に知られる）；ポリブチルメタ
クリレート；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリカプロラクトン；
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシ
ブチレート−コ−バレレート）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；
ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）；ポリ（グリコール酸−コ−炭酸トリメチ
レン）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノ
アクリレート；ポリ（炭酸トリメチレン）；ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エー
テル−エステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ
）コポリマー）；シュウ酸ポリアルキレン；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノ
ーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸など、生体分子；ポリウ
レタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン−
アルファオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー；ポリ塩化ビニルなど
、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルなど、ポリビニ
ルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなど、ハロゲン化ポリビニリ
デン；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンなど、ポリビニル芳香族
；ポリ酢酸ビニルなど、ポリビニルエステル；エチレン−メチルメタクリレートコポリマ
ー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコ
ポリマーなど、互い及びオレフィンとのビニルモノマーのコポリマー；ナイロン６６及び
ポリカプロラクタムなど、ポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメ
チレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン
−トリアセテート；セルロース；酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース
；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；非晶質
テフロン（登録商標）；ポリ（エチレングリコール）；ならびにカルボキシメチルセルロ
ースが含まれる。
適切な合成ポリマーには、非置換型及び置換型の直鎖または分岐鎖ポリ（エチレングリ
コール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、及びそれらの誘
導体、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）などの置換型ポリ（エチレングリコー
ル）、及びそれらの誘導体が含まれる。適切な天然に存在するポリマーには、例えばアル
ブミン、アミロース、デキストラン、グリコーゲン、及びそれらの誘導体が含まれる。
適切なポリマーは、５００Ｄａ〜５０，０００Ｄａ、例えば５，０００Ｄａ〜４０，０
００Ｄａ、または２５，０００〜４０，０００Ｄａの値域内の平均分子量を有し得る。例
えば、一部の実施形態において、対象の抗体がポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ま
たはメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーを含む場合、当該ＰＥＧまたはメトキ
シポリ（エチレングリコール）ポリマーは、約０．５キロダルトン（ｋＤａ）〜１ｋＤａ
、約１ｋＤａ〜５ｋＤａ、５ｋＤａ〜１０ｋＤａ、１０ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２５ｋＤａ
〜４０ｋＤａ、または４０ｋＤａ〜６０ｋＤａの値域内の分子量を有し得る。
上述のように、一部の実施形態において、対象の抗体は、非ペプチド性合成ポリマーに
共有結合的に連結される。一部の実施形態において、対象の抗体は、ＰＥＧポリマーに共
有結合的に連結される。一部の実施形態において、対象のｓｃＦｖ多量体は、ＰＥＧポリ
マーに共有結合的に連結される。例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．（２００６）
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３１０：１００を参照されたい。タンパク質のＰ
ＥＧ化に適切な方法及び試薬は、当技術分野において周知であり、例えば米国特許第５，
８４９，８６０号に見い出され得る。タンパク質への抱合に適切なＰＥＧは、一般的に室
温で水に可溶性であり、一般式Ｒ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎＯ−Ｒを有し、式中、Ｒは水
素、またはアルキルもしくはアルカノール基などの保護基であり、式中、ｎは１〜１，０
００の整数である。Ｒが保護基である場合、それは一般的に１〜８個の炭素を有する。
一部の実施形態において、対象の抗体に抱合されるＰＥＧは線状である。一部の実施形
態において、対象の抗体に抱合されるＰＥＧは分岐している。米国特許第５，６４３，５
７５号に記載されるものなどの分岐ＰＥＧ誘導体、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅ
ｒｓ，Ｉｎｃ．カタログ「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉ
ｖｅｓ １９９７−１９９８」に記載されるものなどの「星状ＰＥＧ（ｓｔａｒ−ＰＥＧ
）」及びマルチアームＰＥＧ。星状ＰＥＧは、例えば米国特許第６，０４６，３０５号を
含めて、当技術分野において記載されている。
対象の抗体はグリコシル化され得、例えば対象の抗体は、共有結合的に連結された糖質
または多糖部分を含み得る。抗体のグリコシル化は、典型的にＮ−連結型またはＯ−連結
型のいずれかである。Ｎ−連結型とは、アスパラギン残基の側鎖への糖質部分の付着を指
す。Ｘがプロリンを除く任意のアミノ酸である、アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラ
ギン−Ｘ−トレオニンというトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への糖質部分の酵素
的付着のための認識配列である。ゆえに、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列
のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を創出する。Ｏ−連結型グリコシル化と
は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの糖類Ｎ−アセチル
ガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付着を指すが、とはい
え５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンも用いられ得る。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが上記のトリペプチド配列
のうちの１つまたは複数を含有するように変更することによって好都合に達成される（Ｎ
−連結型グリコシル化部位に関して）。変更は、元の抗体の配列への１つまたは複数のセ
リンまたはトレオニン残基の付加またはそれらによる置換によってもなされ得る（Ｏ−連
結型グリコシル化部位に関して）。同様に、グリコシル化部位の除去は、抗体の天然のグ
リコシル化部位内のアミノ酸変更によって達成され得る。
対象の抗体は、一部の実施形態において、「放射線不透過性」標識、例えば、例えばｘ
線を用いて容易に可視化され得る標識を含む。放射線不透過性材料は、当業者に周知であ
る。最も一般的な放射線不透過性材料には、ヨウ化物、臭化物、またはバリウム塩が含ま
れる。他の放射線不透過性材料も公知であり、有機的ビスマス誘導体（例えば、米国特許
第５，９３９，０４５号を参照されたい）、放射線不透過性マルチウレタン（米国特許第
５，３４６，９８１号を参照されたい）、有機ビスマス混成物（例えば、米国特許第５，
２５６，３３４号を参照されたい）、放射線不透過性バリウム多量体複合体（例えば、米
国特許第４，８６６，１３２号を参照されたい）等を含むが、それらに限定されるわけで
はない。
対象の抗体は、例えばグルタルアルデヒド、ホモ二官能性架橋剤、またはヘテロ二官能
性架橋剤を用いて、第二の部分（例えば、脂質、対象の抗体以外のポリペプチド、合成ポ
リマー、糖質等）に共有結合的に連結され得る。グルタルアルデヒドは、それらのアミノ
部分を介してポリペプチドを架橋する。ホモ二官能性架橋剤（例えば、ホモ二官能性イミ
ドエステル、ホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル、または
ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤）は、２つまたはそれを上回る数の同一の反応
性部分を含有し、連結される対象となるポリペプチドの混合物を含有する溶液に架橋剤が
添加される１ステップ反応手順において用いられ得る。ホモ二官能性ＮＨＳエステル及び
イミドエステルは、アミン含有ポリペプチドを架橋する。弱アルカリｐＨにおいて、イミ
ドエステルは第一級アミンとのみ反応してイミドアミドを形成し、架橋されたポリペプチ
ドの全体的電荷は影響を受けない。ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤には、ビス
マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＦ
ＤＮＢ）、及び１，４−ジ−（３’，２’−ピリジルジチオ）プロピオンアミドブタン（
ＤＰＤＰＢ）が含まれる。
ヘテロ二官能性架橋剤は、２つまたはそれを上回る数の異なる反応性部分（例えば、ア
ミン反応性部分及びスルフヒドリル反応性部分）を有し、アミンまたはスルフヒドリル反
応性部分を介してポリペプチドの一方と架橋され、次いで反応していない部分を介して他
方のポリペプチドと反応する。ピリジルジスルフィド架橋剤がそうであるように、多数の
ヘテロ二官能性ハロアセチル架橋剤が使用可能である。カルボジイミドは、アミンにカル
ボキシルをカップリングするためのヘテロ二官能性架橋試薬の代表的な例であり、それは
アミド結合をもたらす。
対象の抗体は、固体支持体に固定され得る。適切な支持体は当技術分野において周知で
あり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁気ビー
ズ、コロイド金属粒子、ガラス製及び／またはシリコン製のチップ及び表面、ニトロセル
ロースストリップ、ナイロン膜、シート、デュラサイト（ｄｕｒａｃｙｔｅ）、反応トレ
イ（例えば、マルチウェルプレート）のウェル、プラスチックチューブ等を含む。固体支
持体は、例えばガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン
、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然及び変性セルロース、
ポリアクリルアミド、アガロース、並びにマグネタイトを含めた、多様な物質のうちのい
ずれかを含み得る。固体支持体上に対象の抗体を固定するための適切な方法は周知であり
、イオン性、疎水性、共有結合性の相互作用等を含むが、それらに限定されるわけではな
い。固体支持体は、例えば水溶液中に、可溶性または不溶性であり得る。一部の実施形態
において、適切な固体支持体は、一般的に水溶液中に不溶性である。
対象の抗体は、一部の実施形態において、検出可能な標識を含む。適切な検出可能な標
識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的、または化学的な手
段によって検出可能な任意の組成を含む。適切なものには、磁気ビーズ（例えば、Ｄｙｎ
ａｂｅａｄｓ（商標））、蛍光色素（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ｔｅ
ｘａｓ ｒｅｄ、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タン
パク質等）、放射性標識（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）、
酵素（例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフ
ェラーゼ、及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）において一般に用いられる他の
もの）、及びコロイド金または着色されたガラスもしくはプラスチック（例えば、ポリス
チレン、ポリプロピレン、ラテックス等）製ビーズなどの比色標識が含まれるが、それら
に限定されるわけではない。
一部の実施形態において、対象の抗体は造影剤または放射性同位体を含み、当該造影剤
または放射性同位体は、イメージング、例えばヒトに対して行われるイメージング手順に
おける使用に適切であるものである。標識の非限定的な例には、１２３１Ｉ（ヨウ素）、
１８Ｆ（フッ素）、９９Ｔｃ（テクネチウム）、１１１Ｉｎ（インジウム）、及び６７Ｇ
ａ（ガリウム）などの放射性同位体、ならびにガドリニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム、
及び鉄などの造影剤が含まれる。放射性Ｇｄ同位体（１５３Ｇｄ）も、非ヒト哺乳類にお
けるイメージング手順に使用可能であり及び適切である。対象の抗体は、標準的技法を用
いて標識され得る。例えば、対象の抗体は、クロラミンＴまたは１，３，４，６−テトラ
クロロ−３α，６α−ジフェニルグリコウリルを用いてヨウ素化され得る。フッ素化に関
して、フッ化物イオン置き換え反応による合成の間に、フッ素は対象の抗体に付加される
。そのような放射性同位体を有するタンパク質の合成についての総説に関しては、Ｍｕｌ
ｌｅｒ−Ｇａｒｔｎｅｒ，Ｈ．，ＴＩＢ Ｔｅｃｈ．，１６：１２２−１３０（１９９８
）及びＳａｊｉ，Ｈ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙ
ｓｔ．，１６（２）：２０９−２４４（１９９９）を参照されたい。対象の抗体は、標準
的技法により造影剤でも標識され得る。例えば、対象の抗体は、当該抗体に、Ｇｄジエチ
レントリアミン五酢酸（ＧｄＤＴＰＡ）またはＧｄテトラアザシクロドデカン四酢酸（Ｇ
ｄＤＯＴＡ）などの低分子Ｇｄキレートを抱合することによって、Ｇｄで標識され得る。
Ｃａｒａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９：２２９３−２３５２（１９９
９）及びＬａｕｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ，
３：１１−１６（１９８５）を参照されたい。対象の抗体は、当該抗体に、例えばポリリ
ジン−Ｇｄキレートを抱合することによって、Ｇｄで標識され得る。例えば、Ｃｕｒｔｅ
ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，３３（１０）：７５２−７６１（１
９９８）を参照されたい。あるいは、対象の抗体は、Ｇｄキレート剤脂質を含む常磁性重
合リポソームとアビジン及びビオチン化抗体とをインキュベートすることによって、Ｇｄ
で標識され得る。例えば、Ｓｉｐｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，４
：６２３−６２６（１９９８）を参照されたい。
適切な蛍光タンパク質には、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはその変種、ＧＦＰの
青色蛍光変種（ＢＦＰ）、ＧＦＰのシアン蛍光変種（ＣＦＰ）、ＧＦＰの黄色蛍光変種（
ＹＦＰ）、増強ＧＦＰ（ＥＧＦＰ）、増強ＣＦＰ（ＥＣＦＰ）、増強ＹＦＰ（ＥＹＦＰ）
、ＧＦＰＳ６５Ｔ、エメラルド、トパーズ（ＴＹＦＰ）、ビーナス、シトリン、ｍＣｉｔ
ｒｉｎｅ、ＧＦＰｕｖ、不安定化ＥＧＦＰ（ｄＥＧＦＰ）、不安定化ＥＣＦＰ（ｄＥＣＦ
Ｐ）、不安定化ＥＹＦＰ（ｄＥＹＦＰ）、ｍＣＦＰｍ、セルリアン、Ｔ−サファイア、Ｃ
ｙＰｅｔ、ＹＰｅｔ、ｍＫＯ、ＨｃＲｅｄ、ｔ−ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ２
、ＤｓＲｅｄ−単量体、Ｊ−Ｒｅｄ、ｄｉｍｅｒ２、ｔ−ｄｉｍｅｒ２（１２）、ｍＲＦ
Ｐ１、ポシロポリン（ｐｏｃｉｌｌｏｐｏｒｉｎ）、ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）Ｇ
ＦＰ、モンスター（Ｍｏｎｓｔｅｒ）ＧＦＰ、ｐａＧＦＰ、カエデタンパク質及びキンド
リング（ｋｉｎｄｌｉｎｇ）タンパク質、Ｂ−フィコエリスリン、Ｒ−フィコエリスリン
、及びアロフィコシアニンを含めたフィコビリタンパク質及びフィコビリタンパク質抱合
体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。蛍光タンパク質の他の例には、ｍＨ
ｏｎｅｙｄｅｗ、ｍＢａｎａｎａ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｄＴｏｍａｔｏ、ｔｄＴｏｍａｔｏ
、ｍＴａｎｇｅｒｉｎｅ、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＧｒａｐｅ１、
ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＧｒａｐｅ２、ｍＰｌｕｍ（Ｓｈａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２
００５）Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２：９０５−９０９）等が含まれる。例えばＭａｔｚ
ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：９６９−９７
３に記載されるように、花虫類種由来の多様な蛍光及び着色タンパク質のいずれかは、使
用に適切である。
一部の実施形態において、対象の抗体は治療用作用物質に抱合される。本明細書におい
て開示される対象の抗体のいずれかを用いて、抗体−作用物質抱合体を形成し得る。作用
物質は、軽鎖のＮ末、軽鎖のＣ末、重鎖のＮ末、または重鎖のＣ末に付着され得る。一部
の実施形態において、作用物質は、抗体のヒンジにまたは抗体の１つもしくは複数の他の
部位に付着される。一本鎖抗体に関して、作用物質は、一本鎖抗体のＮまたはＣ末に付着
され得る。作用物質は、当業者に公知の技法を用いて、直接的にまたはリンカーを介して
抗体に抱合され得る。リンカーは切断可能または切断不能であり得る。そのような治療用
作用物質（例えば、療法における使用のための）の例は、当業者に公知である。
対象の抗体は、一部の実施形態において、融合パートナー、例えばリガンド；エピトー
プタグ；ペプチド；抗体以外のタンパク質等に連結される（例えば、共有結合的または非
共有結合的に連結される）。適切な融合パートナーには、インビボでの増強した安定性（
例えば、増強した血清半減期）を付与するペプチド及びポリペプチド；精製の容易さを提
供するペプチド及びポリペプチド、例えば（Ｈｉｓ）ｎ、例えば６Ｈｉｓ等；細胞からの
融合タンパク質の分泌を提供するペプチド及びポリペプチド；エピトープタグを提供する
ペプチド及びポリペプチド、例えばＧＳＴ、ヘマグルチニン（ＨＡ；例えば、ＹＰＹＤＶ
ＰＤＹＡ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）、ＦＬＡＧ（例えば、ＤＹＫＤＤＤＤＫ；ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：８４）、ｃ−ｍｙｃ（例えば、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：８５）等；検出可能なシグナルを提供するペプチド及びポリペプチド、例えば検出可
能な産物を生成する酵素（例えば、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ）、またはそ
れ自身が検出可能であるタンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、
黄色蛍光タンパク質等；多量体化を提供するペプチド及びポリペプチド、例えば免疫グロ
ブリンのＦｃ部分などの多量体化ドメイン；等が含まれる。
融合体は、同定または精製に有用な結合パートナー、例えば固体支持体に固定されたも
のなど、と相互作用し得るペプチド配列を含むアフィニティードメインも含み得る。ヒス
チジンなどの連続した単一アミノ酸は、タンパク質に融合された場合、ニッケルセファロ
ースなどの樹脂カラムへの高アフィニティー結合によって、融合タンパク質の１ステップ
精製に用いられ得る。例示的なアフィニティードメインには、Ｈｉｓ５（ＨＨＨＨＨ）（
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）、Ｈｉｓ×６（ＨＨＨＨＨＨ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７
）、Ｃ−ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）、Ｆｌａｇ（Ｄ
ＹＫＤＤＤＤＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ
）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）、ヘマグルチニン、例えばＨＡタグ（ＹＰＹＤＶＰＤＹ
Ａ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、
チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹＩＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）、
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）、キチン結合ドメイン、
Ｓ−ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、ＷＥＡＡＡＲＥＡＣ
ＣＲＥＣＣＡＲＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）、金属結合ドメイン、例えば亜鉛結合ド
メイン、またはカルシウム結合タンパク質、例えばカルモジュリン、トロポニンＣ、カル
シニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リカバリン、Ｓ−モジュリン、ビジニン、ＶＩＬＩＰ、
ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユ
ニット、Ｓ１００タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンＤ９Ｋ、カルビンジンＤ
２８Ｋ、及びカルレチニン由来のものなどのカルシウム結合ドメイン、インテイン、ビオ
チン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合
タンパク質が含まれる。
一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、血液脳関門（ＢＢＢ）の横断を促す
作用物質とともに製剤化される。一部の実施形態において、抗体は、ＢＢＢの横断を促進
する化合物に、直接的にまたはリンカーを通じて融合される。そのような化合物の例には
、キャリア分子、ペプチド、またはタンパク質が含まれるが、それらに限定されるわけで
はない。本開示の抗Ｂｂ抗体は、一部の実施形態において、内因性ＢＢＢ受容体に結合す
るポリペプチドに融合される。内因性ＢＢＢ受容体に結合するポリペプチドに本開示の抗
Ｂｂ抗体を連結することは、例えば投与を必要としている個体への本開示の抗Ｂｂ抗体の
投与を伴う対象の治療法（下記を参照されたい）において、ＢＢＢの横断を促す。内因性
ＢＢＢ受容体に結合する適切なポリペプチドには、内因性ＢＢＢ受容体に特異的に結合す
る抗体、例えばモノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントが含まれる。適切
な内因性ＢＢＢ受容体には、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容
体、リポタンパク質受容体、及びインスリン様成長因子受容体が含まれるが、それらに限
定されるわけではない。例えば、米国特許公報第２００９／０１５６４９８号を参照され
たい。
一例として、対象の抗Ｂｂ抗体は、補体Ｂｂタンパク質におけるエピトープに特異的に
結合する第一の抗原結合部分；及び内因性ＢＢＢ受容体に結合する第二の抗原結合部分を
含む二重特異性抗体であり得る。例えば、ある場合には、対象の抗Ｂｂ抗体は、Ｂｂタン
パク質におけるエピトープに特異的に結合する第一の抗原結合部分；及びトランスフェリ
ン受容体に結合する第二の抗原結合部分を含む二重特異性抗体である。
例えば、本開示の抗Ｂｂ抗体は、ＢＢＢの横断を促すペプチドに融合され得、当該ペプ
チドは、約１５アミノ酸〜約２５アミノ酸の長さを有し、及び以下のペプチド：Ａｎｇｉ
ｏｐｅｐ−１（ＴＦＦＹＧＧＣＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３
）；Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：９４）；ｃｙｓ−Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２（ＣＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴ
ＥＥＹ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）；Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２−ｃｙｓ（ＴＦＦＹＧＧ
ＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹＣ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）；及びアプロチニンフラ
グメント（ＴＦＶＹＧＧＣＲＡＫＲＮＮＦＫＳ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７）のうちの
１つと少なくとも約８５％アミノ酸配列同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、米国特
許公報第２０１１／０２８８０１１号；及び第２００９／００１６９５９号を参照された
い。ＢＢＢの横断を促すペプチドは、抗Ｂｂ軽鎖領域のＮ末に、抗Ｂｂ軽鎖領域のＣ末に
、抗Ｂｂ重鎖領域のＮ末に、抗Ｂｂ重鎖領域のＣ末に、対象の抗Ｂｂ一本鎖抗体のＮ末に
、対象の抗Ｂｂ一本鎖抗体のＣ末等に融合され得る。
一部の実施形態において、対象の抗体はポリアミン修飾を含む。対象の抗体のポリアミ
ン修飾は、ＢＢＢにおける修飾された抗体の透過性を増強する。対象の抗体は、天然に存
在するまたは合成であるポリアミンで修飾され得る。例えば、米国特許第５，６７０，４
７７号を参照されたい。有用な天然に存在するポリアミンには、プトレシン、スペルミジ
ン、スペルミン、１，３−ジアミノプロパン、ノルスペルミジン、ｓｙｎ−ホモスペルミ
ジン、サーミン（ｔｈｅｒｍｉｎｅ）、サーモスペルミン、カルドペンタミン、ホモカル
ドペンタミン、及びカナバルミンが含まれる。プトレシン、スペルミジン、及びスペルミ
ンは特に有用である。合成ポリアミンは、経験的な式ＣＸＨＹＮＺから構成され、１〜６
個のＮＲまたはＮ（Ｒ）２部分をさらに含む、環式または非環式の、分岐または非分岐の
、３〜１２個の炭素原子の炭水化物鎖であり得、式中、ＲはＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
、フェニル、またはベンジルである。ポリアミンは、任意の標準的架橋法を用いて抗体に
連結され得る。
一部の実施形態において、対象の抗体は糖質部分を含むように修飾され、当該糖質部分
は当該抗体に共有結合的に連結され得る。一部の実施形態において、対象の抗体は脂質部
分を含むように修飾され、当該脂質部分は当該抗体に共有結合的に連結され得る。適切な
脂質部分には、例えば、Ｎ−ラウロイル、Ｎ−オレオイルなどのＮ−脂肪アシル基；ドデ
シルアミン、オレイルアミンなどの脂肪アミン；Ｃ３−Ｃ１６長鎖脂肪族脂質；等が含ま
れる。例えば、米国特許第６，６３８，５１３号を参照されたい。一部の実施形態におい
て、対象の抗体は、リポソーム内に組み入れられる（例えば、カプセル化される）。
対象の抗体を産生する方法
対象の抗体（本開示の抗Ｂｂ抗体）は、任意の公知の方法、例えばタンパク質合成のた
めの従来的合成法；組換えＤＮＡ法；等によって産生され得る。一部の実施形態において
、対象の抗体は、組換え産生及び化学的合成からなる群より選択される方法によって産生
される。
対象の抗体が一本鎖ポリペプチドである場合、それは、標準的な化学的ペプチド合成技
法を用いて合成され得る。ポリペプチドが化学的に合成される場合、合成は、液相または
固相により進み得る。配列のＣ末アミノ酸が不溶性支持体に付着され、その後に配列にお
ける残りのアミノ酸の逐次的付加が続く固相ポリペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、対象の抗
体の化学的合成のための適切な方法の一例である。Ｆｍｏｃ及びＢｏｃなど、ＳＰＰＳの
様々な形態が、対象の抗体を合成するために使用可能である。固相合成のための技法は、
Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｐ．３−２８４，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２：Ｓｐｅｃｉａｌ Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐａｒｔ Ａ．，Ｍｅｒｒｉｆｉｅ
ｌｄ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９−２１５６（１９６
３）；Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，
Ｉｌｌ．（１９８４）；ならびにＧａｎｅｓａｎ Ａ．２００６ Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍ
ｅｄ Ｃｈｅｍ．６：３−１０及びＣａｍａｒｅｒｏ ＪＡ ｅｔ ａｌ．２００５ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．１２：７２３−８によって記載されている。簡潔に
は、小さな不溶性の多孔質ビーズを、その上にペプチド鎖が構築される機能ユニットで処
理する。カップリング／脱保護の反復サイクルの後、付着された固相の遊離Ｎ末アミンを
、単一のＮ−保護されたアミノ酸ユニットにカップリングする。次いで、このユニットを
脱保護し、さらなるアミノ酸が付着され得る新たなＮ末アミンが曝露される。ペプチドは
依然として固相に固定されたままであり、切断されて外れる前に濾過工程を経る。
標準的な組換え法が、対象の抗体の産生に用いられ得る。例えば、任意で定常領域に連
結された、軽鎖及び重鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクター内に挿入する。軽鎖及
び重鎖は、同じまたは異なる発現ベクター内にクローニングされ得る。免疫グロブリン鎖
をコードするＤＮＡセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする、発
現ベクター（複数可）における制御配列に作動的に連結される。発現制御配列には、プロ
モーター（例えば、天然に関連するまたは異種のプロモーター）、シグナル配列、エンハ
ンサーエレメント、リプレッサーエレメント、及び転写終結配列が含まれるが、それらに
限定されるわけではない。発現制御配列は、真核生物宿主細胞（例えば、ＣＯＳまたはＣ
ＨＯ細胞）を形質転換し得るまたはトランスフェクトし得るベクターにおける真核生物プ
ロモーターシステムであり得る。いったんベクターが適当な宿主内に組み入れられると、
当該宿主は、ヌクレオチド配列の高レベルの発現、ならびに抗体の回収及び精製に適切な
条件下で維持される。
コードの縮重が理由で、多様な核酸配列が各免疫グロブリンアミノ酸配列をコードし得
る。所望の核酸配列は、デノボ固相ＤＮＡ合成によって、または所望のポリヌクレオチド
のそれより前に調製された変種のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）突然変異誘発によって
産生され得る。オリゴヌクレオチド媒介性突然変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置
換、欠失、及び挿入変種を調製するための適切な方法の一例である。Ａｄｅｌｍａｎ ｅ
ｔ ａｌ．，ＤＮＡ ２：１８３（１９８３）を参照されたい。簡潔には、一本鎖ＤＮＡ
鋳型に所望の変異をコードするオリゴヌクレオチドをハイブリダイズすることによって、
標的ポリペプチドＤＮＡを変更する。ハイブリダイゼーションの後、ＤＮＡポリメラーゼ
を用いて、オリゴヌクレオチドプライマーを組み入れ及び標的ポリペプチドＤＮＡにおけ
る選択された変更をコードする、鋳型の第二の相補鎖全体を合成する。
適切な発現ベクターは、典型的に、エピソームとしてまたは宿主染色体ＤＮＡの不可欠
な部分として、宿主生物において複製可能である。一般に、発現ベクターは、所望のＤＮ
Ａ配列を形質転換されたそうした細胞の検出を可能にする、選択マーカー（例えば、アン
ピシリン耐性、ハイグロマイシン耐性、テトラサイクリン耐性、カナマイシン耐性、また
はネオマイシン耐性）を含有する。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉは、対象の抗体をコードするポリヌクレオチドをク
ローニングするために用いられ得る原核生物宿主細胞の一例である。使用に適切な他の微
生物宿主には、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓなどのｂａｃｉｌｌｕｓ、ならびに
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、及び様々なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種など、
他のｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅが含まれる。これらの原核生物宿主において
、当該宿主細胞と適合する発現制御配列（例えば、複製の起点）を典型的に含有する発現
ベクターも作製し得る。加えて、ラクトースプロモーターシステム、トリプトファン（ｔ
ｒｐ）プロモーターシステム、ベータ−ラクタマーゼプロモーターシステム、またはラム
ダファージ由来のプロモーターシステムなど、いくつもの多様な周知のプロモーターが存
在する。プロモーターは、任意でオペレーター配列とともに、典型的に発現を制御し、転
写及び翻訳を始動し及び完了するためのリボソーム結合部位配列等を有する。
酵母などの他の微生物も発現に有用である。所望される発現制御配列（例えば、プロモ
ーター）、複製の起点、終結配列等を有する適切なベクターとともに、Ｓａｃｃｈａｒｏ
ｍｙｃｅｓ（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及びＰｉｃｈｉａは、適切な酵母宿主
細胞の例である。典型的なプロモーターには、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ及び他の
糖分解酵素が含まれる。誘導性酵母プロモーターには、とりわけ、アルコールデヒドロゲ
ナーゼ、イソシトクロムＣ、ならびにマルトース及びガラクトース利用に関与する酵素由
来のプロモーターが含まれる。
微生物に加えて、哺乳動物細胞（例えば、インビトロ細胞培養で成長した哺乳動物細胞
）を用いても、本開示の抗Ｂｂ抗体（例えば、対象の抗Ｂｂ抗体をコードするポリヌクレ
オチド）を発現し得及び産生し得る。Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ
Ｃｌｏｎｅｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．（１９８７）を参
照されたい。適切な哺乳動物宿主細胞には、ＣＨＯ細胞株、様々なＣｏｓ細胞株、ＨｅＬ
ａ細胞、骨髄腫細胞株、及び形質転換Ｂ細胞またはハイブリドーマが含まれる。これらの
細胞に対する発現ベクターは、複製の起点、プロモーター、及びエンハンサーなどの発現
制御配列（Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．８９：４９（１９８６
））、ならびにリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、及び
転写ターミネーター配列などの必要なプロセシング情報部位を含み得る。適切な発現制御
配列の例は、免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０、アデノウイルス、ウシパピローマウイル
ス、サイトメガロウイルス等に由来するプロモーターである。Ｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１４９（１９９２）を参照されたい。
いったん合成されると（化学的にまたは組換え的にのいずれかで）、抗体全体、それら
の二量体、個々の軽鎖及び重鎖、または対象の抗体の他の形態（例えば、ｓｃＦｖ等）は
、硫酸アンモニウム沈殿、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフィー、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製、ゲル電気泳動等を含めた、当技術分野の標準的手
順に従って精製され得る（全般的に、Ｓｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．，（１９８２）を参照されたい）
。対象の抗体は、実質的に純粋であり得、例えば少なくとも約８０％〜８５％純粋、少な
くとも約８５％〜９０％純粋、少なくとも約９０％〜９５％純粋、または９８％〜９９％
もしくはそれを上回って純粋であり得、例えば細胞残屑、対象の抗体以外の高分子などの
混入物を不含であり得る。
組成物
本開示は、本開示の抗Ｂｂ抗体を含む組成物を提供する。対象の抗体組成物は、対象の
抗体に加えて、塩、例えばＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４等；緩衝剤、例え
ばＴｒｉｓバッファー、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタン
スルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２
−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ
）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミ
ノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）等；可溶化剤；界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ−２０
などの非イオン性界面活性剤；プロテアーゼ阻害剤；グリセロール；等のうちの１種また
は複数種を含み得る。
核酸分子、発現ベクター、及び宿主細胞
本開示は、本開示の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供す
る。
一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０からなる群より
選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０
％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％
アミノ酸配列同一である軽鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド
配列を含む。一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０から
なる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコード
するヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１からなる群より
選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０
％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％
アミノ酸配列同一である重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド
配列を含む。一部の実施形態において、本開示の核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１から
なる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体をコード
するヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態において、本開示の核酸は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９；ならびにＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６のうちの１つでの
ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ
抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態において、本開示の核酸は、以下の組み合わせ：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
２７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９のうちの１つでのＣＤ
Ｒ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む対象の抗Ｂｂ抗体
をコードするヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態において、本開示の核酸は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含む対象
の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。
対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、意図される標的細胞（例えば
、コードされた抗体を合成するように遺伝子改変されている細胞）において当該ヌクレオ
チド配列の発現を可能にする、プロモーター及びエンハンサーなど、１種または複数種の
調節エレメントに作動的に連結され得る。
適切なプロモーター及びエンハンサーエレメントは、当技術分野において公知である。
原核生物宿主細胞における使用のための適切なプロモーターには、バクテリオファージＴ
７ ＲＮＡポリメラーゼプロモーター；Ｔ３プロモーター；Ｔ５プロモーター；ラムダＰ
プロモーター；ｔｒｐプロモーター；ｌａｃオペロンプロモーター；ハイブリッドプロモ
ーター、例えばｌａｃ／ｔａｃハイブリッドプロモーター、ｔａｃ／ｔｒｃハイブリッド
プロモーター、ｔｒｐ／ｌａｃプロモーター、Ｔ７／ｌａｃプロモーター；ｔｒｃプロモ
ーター；ｔａｃプロモーター等；ｇｐｔプロモーター；ａｒａＢＡＤプロモーター；ｓｓ
ａＧプロモーターまたは関連プロモーターなど、インビボ調節プロモーター（例えば、米
国特許公報第２００４０１３１６３７号を参照されたい）、ｐａｇＣプロモーター（Ｐｕ
ｌｋｋｉｎｅｎ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，１９９１：１７３
（１）：８６−９３；Ａｌｐｕｃｈｅ−Ａｒａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，１９９
２；８９（２１）：１００７９−８３）、ｎｉｒＢプロモーター（Ｈａｒｂｏｒｎｅ ｅ
ｔ ａｌ．（１９９２）Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏ．６：２８０５−２８１３）、及び同類のも
の（例えば、Ｄｕｎｓｔａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６
７：５１３３−５１４１；ＭｃＫｅｌｖｉｅ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ
２２：３２４３−３２５５；及びＣｈａｔｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｂｉ
ｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：８８８−８９２を参照されたい）；ｓｉｇｍａ７０プロモータ
ー、例えばコンセンサスｓｉｇｍａ７０プロモーター（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッ
ション番号ＡＸ７９８９８０、ＡＸ７９８９６１、及びＡＸ７９８１８３を参照されたい
）；定常期プロモーター、例えばｄｐｓプロモーター、ｓｐｖプロモーター等；病原性島
ＳＰＩ−２に由来するプロモーター（例えば、ＷＯ９６／１７９５１を参照されたい）；
ａｃｔＡプロモーター（例えば、Ｓｈｅｔｒｏｎ−Ｒａｍａ ｅｔ ａｌ．（２００２）
Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：１０８７−１０９６を参照されたい）；ｒｐｓＭプロ
モーター（例えば、Ｖａｌｄｉｖｉａ ａｎｄ Ｆａｌｋｏｗ（１９９６）．Ｍｏｌ．Ｍ
ｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２：３６７を参照されたい）；ｔｅｔプロモーター（例えば、Ｈｉ
ｌｌｅｎ，Ｗ．ａｎｄ Ｗｉｓｓｍａｎｎ，Ａ．（１９８９）Ｉｎ Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ
．ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｕ．（ｅｄｓ），Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｎｕｃｌｅｉ
ｃ Ａｃｉｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，Ｖ
ｏｌ．１０，ｐｐ．１４３−１６２）；ＳＰ６プロモーター（例えば、Ｍｅｌｔｏｎ ｅ
ｔ ａｌ．（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：７０３５を参照されたい
）；等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏ
ｌｉなどの原核生物における使用のための適切な強力なプロモーターには、Ｔｒｃ、Ｔａ
ｃ、Ｔ５、Ｔ７、及びＰラムダが含まれるが、それらに限定されるわけではない。細菌宿
主細胞における使用のためのオペレーターの非限定的な例には、ラクトースプロモーター
オペレーター（ＬａｃＩリプレッサータンパク質は、ラクトースと接触した場合に立体構
造を変化させ、それによって、ＬａｃＩリプレッサータンパク質がオペレーターに結合す
るのを阻止する）、トリプトファンプロモーターオペレーター（トリプトファンと複合し
た場合、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、オペレーターに結合する立体構造を有し；
トリプトファンの非存在下では、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、オペレーターに結
合しない立体構造を有する）、及びｔａｃプロモーターオペレーター（例えば、ｄｅＢｏ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．
８０：２１−２５を参照されたい）が含まれる。
一部の実施形態において、例えば酵母細胞における発現に関して、適切なプロモーター
は、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫ１プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＰＹＫ１プロ
モーターなどの構成的プロモーター；またはＧＡＬ１プロモーター、ＧＡＬ１０プロモー
ター、ＡＤＨ２プロモーター、ＰＨＯ５プロモーター、ＣＵＰ１プロモーター、ＧＡＬ７
プロモーター、ＭＥＴ２５プロモーター、ＭＥＴ３プロモーター、ＣＹＣ１プロモーター
、ＨＩＳ３プロモーター、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰＤＨプロ
モーター、ＡＤＣ１プロモーター、ＴＲＰ１プロモーター、ＵＲＡ３プロモーター、ＬＥ
Ｕ２プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＴＰ１プロモーター、及びＡＯＸ１（例えば、
Ｐｉｃｈｉａにおける使用のための）などの調節可能なプロモーターである。
真核細胞における発現に関して、適切なプロモーターには、軽鎖及び／または重鎖免疫
グロブリン遺伝子プロモーター及びエンハンサーエレメント；サイトメガロウイルス前初
期プロモーター；単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター；初期及び後期Ｓ
Ｖ４０プロモーター；レトロウイルス由来の長い末端反復に存在するプロモーター；マウ
スメタロチオネイン−Ｉプロモーター；ならびに当技術分野において公知の様々な組織特
異的プロモーターが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
適当なベクター及びプロモーターの選択は、十分当業者のレベルの範囲内にある。
対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、発現ベクター及び／またはク
ローニングベクター内に存在し得る。本開示は、クローニングベクター内に対象の抗体を
コードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、組換えベクターを提供する。本開示は、
コードされた抗体の発現を確実にするために、発現ベクターにおける適当な調節配列（複
数可）に作動的に連結された、対象の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含
む、組換え分子も提供する。対象の抗体が２つの別個のポリペプチドを含む場合、当該２
つのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸を、同じまたは別
個のベクター内にクローニングして、１つまたは複数の組換えベクターを形成し得る。組
換えベクターは、選択可能マーカー、複製の起点、ならびに当該組換えベクターの複製及
び／または維持を提供する他の特質を含み得る。
多数の適切なベクター及びプロモーターが当業者に公知であり；対象の組換え分子を生
成するために、多くのものが市販されている。以下のベクターは、例として提供される。
細菌性：ｐＢｓ、ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔ、ＰｓｉＸ１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ
ＳＫ、ｐＢｓ ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（Ｓｔｒ
ａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）；ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ
２２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ５４０、及びｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，
Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。真核性：ｐＷＬｎｅｏ、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４
、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、及び
ｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。
発現ベクターは、一般的に、プロモーター配列の付近に位置する好都合な制限部位を有
して、異種タンパク質をコードする核酸配列の挿入を提供する。発現宿主において作動的
な選択可能なマーカーが存在し得る。適切な発現ベクターにはウイルスベクターが含まれ
るが、それらに限定されるわけではない。ウイルスベクターの例には、ワクシニアウイル
ス；ポリオウイルス；アデノウイルス（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏ
ｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：２５４３ ２５４９，１９９４；Ｂｏｒｒａ
ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ６：５１５ ５２４，１９９９；Ｌｉ ａｎｄ
Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＰＮＡＳ ９２：７７００ ７７０４，１９９５；Ｓａｋａｍｏｔ
ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ５：１０８８ １０９７，１９９９；ＷＯ
９４／１２６４９；ＷＯ９３／０３７６９；ＷＯ９３／１９１９１；ＷＯ９４／２８９３
８；ＷＯ９５／１１９８４；及びＷＯ９５／００６５５を参照されたい）；アデノ随伴ウ
イルス（例えば、Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ９：８１ ８６
，１９９８；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：６９１６ ６９２１，
１９９７；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ
Ｓｃｉ ３８：２８５７ ２８６３，１９９７；Ｊｏｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎ
ｅ Ｔｈｅｒ ４：６８３ ６９０，１９９７，Ｒｏｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １０：６４１ ６４８，１９９９；Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕ
ｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ５：５９１ ５９４，１９９６；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，ＷＯ
９３／０９２３９；Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．（１９８９）６３：
３８２２−３８２８；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１
６６：１５４−１６５；及びＦｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（１９９３）９０：
１０６１３−１０６１７を参照されたい）；ＳＶ４０；単純ヘルペスウイルス、に基づく
ウイルスベクター；レトロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死
ウイルス）、及びラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒ
ト免疫不全ウイルス（例えば、Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：１０３
１９ ２３，１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７３：７
８１２ ７８１６，１９９９を参照されたい）、骨髄増殖性肉腫ウイルス、及び乳癌ウイ
ルスなど、レトロウイルスに由来するベクター；等が含まれるが、それらに限定されるわ
けではない。
上述のように、対象の核酸は、本開示の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列を含
む。一部の実施形態において、対象の核酸は、対象の抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲをコード
するヌクレオチド配列を含み、当該ＣＤＲコード配列には、ＦＲコードヌクレオチド配列
が散在している。一部の実施形態において、ＦＲコードヌクレオチド配列は、ヒトＦＲコ
ードヌクレオチド配列である。
宿主細胞
本開示は、対象の核酸で遺伝子改変されている、単離された遺伝子改変宿主細胞（例え
ば、インビトロ細胞）を提供する。本開示は、対象の組換え発現ベクター（複数可）（本
開示の抗Ｂｂ抗体をコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む核酸を含む）で遺伝子
改変されている、単離された遺伝子改変宿主細胞（例えば、インビトロ細胞）を提供する
。一部の実施形態において、対象の単離された遺伝子改変宿主細胞は、対象の抗体を産生
し得る。そのような細胞は、組換え細胞または遺伝子改変細胞または遺伝子改変宿主細胞
と称される。組換え細胞は、対象の抗体をコードするヌクレオチド配列（複数可）を含む
組換え核酸（複数可）（例えば、組換え発現ベクター）を含む。
適切な宿主細胞には、哺乳動物細胞、昆虫宿主細胞、酵母細胞などの真核生物宿主細胞
；及び細菌細胞などの原核細胞が含まれる。宿主細胞内への対象の核酸の導入は、例えば
、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介性トランスフェクション、リポソー
ム媒介性トランスフェクション、エレクトロポレーション、または他の公知の方法によっ
てもたらされ得る。
適切な哺乳動物細胞には、初代細胞及び不死化細胞株が含まれる。適切な哺乳動物細胞
株には、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、齧歯類（例えば、マウス、ラット）細胞株等
が含まれる。適切な哺乳動物細胞株には、ＨｅＬａ細胞（例えば、アメリカ培養細胞系統
保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（Ａ
ＴＣＣ）番号ＣＣＬ−２）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＡＴ
ＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣ
Ｃ番号ＣＲＬ−１５７３）、Ｖｅｒｏ細胞、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号
ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）
、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣ
Ｃ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、
ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞等が
含まれるが、それらに限定されるわけではない。一部の場合において、細胞はＨＥＫ細胞
である。一部の場合において、細胞はＣＨＯ細胞、例えばＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番
号ＣＣＬ−６１）、ＣＨＯ−Ｍ細胞、ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−３３
５６）等である。一部の実施形態において、宿主細胞はＣＯＳ細胞である。一部の実施形
態において、宿主細胞は２９３細胞である。一部の実施形態において、宿主細胞はＣＨＯ
細胞である。
適切な酵母細胞には、Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎ
ｄｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ、Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ
、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ
、Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ
、Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ、Ｐｉｃｈｉａ ｓ
ｔｉｐｔｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ種、Ｓａｃｃｈａ
ｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ種、Ｈａｎｓｅｎ
ｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ種、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙ
ｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏ
ｒｙｚａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌ
ｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ種、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ、
Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ、Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ、Ｃｈｌ
ａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ等が含まれるが、それらに限定されるわ
けではない。一部の実施形態において、宿主細胞はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓである。
一部の実施形態において、宿主細胞はＰｉｃｈｉａである。
適切な原核細胞には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば
、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種等の多様な実験室系統のいず
れかが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、Ｃａｒｒｉｅｒ ｅｔ
ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１１７６−１１８１；米国特許第６，
４４７，７８４号；及びＳｉｚｅｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ
２７０：２９９−３０２を参照されたい。典型的に、実験室系統は非病原性であるもので
ある。一部の実施形態において、宿主細胞はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉである。
一部の実施形態において、宿主細胞はＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓである。
薬学的組成物
本開示は、本開示の抗Ｂｂ抗体を含む薬学的組成物を含めた、組成物を提供する。一般
的に、本明細書において製剤とも称される薬学的組成物は、有効量の対象の抗体を含む。
「有効量」とは、所望の結果、例えば補体媒介性疾患または障害と関連した有害な症状の
低下、補体媒介性疾患または障害の症状の改善、補体媒介性疾患または障害の進行を遅ら
せること等、をもたらすのに十分な投薬量を意味する。一般的に、所望の結果は、対照と
比較した、補体媒介性疾患または障害の症状の少なくとも低下である。一部の実施形態に
おいて、対象の抗体は、当該抗体が血液脳関門を横断するのを可能にするように製剤化さ
れる及び／または改変される。一部の実施形態において、対象の抗体は、血液脳関門を回
避するような様式で送達される。一部の実施形態において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、血液
脳関門の横断を促す作用物質とともに製剤化される。一部の実施形態において、対象の抗
体は、血液脳関門の横断を促進する化合物に、直接的にまたはリンカーを通じて融合され
る。
製剤
本開示の方法において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、所望の治療的効果または診断的効果を
もたらし得る任意の好都合な手段を用いて、宿主に投与され得る。ゆえに、抗Ｂｂ抗体は
、治療的投与のための多様な製剤に組み入れられ得る。より特に、対象の抗体は、適当な
、薬学的に許容されるキャリア、薬学的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容さ
れる賦形剤との組み合わせによって薬学的組成物中に製剤化され得、錠剤、カプセル、粉
末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射液、吸入剤、及びエアロゾルなど、固体、半固体、液
体、または気体の形態で調製物中に製剤化され得る。一部の実施形態において、薬学的組
成物は、対象の抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
薬学的剤形において、対象の抗体は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与され
得る、またはそれらは、単独で、もしくは他の薬学的活性化合物との適当な結び付きなら
びにそれとの組み合わせでも用いられ得る。以下の方法及び賦形剤は例示的なものにすぎ
ず、決して限定的なものではない。
経口調製物に関して、対象の抗体を、単独で、または適当な添加物との、例えば、ラク
トース、マンニトール、トウモロコシデンプン、もしくはジャガイモデンプンなどの従来
的添加物と；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、も
しくはゼラチンなどの結合剤と；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくは
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤と；タルクもしくはステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤と；ならびに所望の場合には、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤
、及び香味剤との組み合わせで用いて、錠剤、粉末、顆粒、またはカプセルを作製し得る
。
対象の抗体は、植物油または他の同様の油、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセ
リド、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）、高級脂肪酸またはプロピ
レングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒中に；所望の場合には、可溶化剤
、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、及び防腐剤などの従来的添加物とともに、当該抗
体を溶解する、懸濁する、または乳化することによって、注射のための調製物中に製剤化
され得る。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキ
ストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または固定油が含まれる。静脈内ビヒク
ルには、体液及び栄養素補給剤、電解質補給剤（リンゲルのデキストロースに基づくもの
など）等が含まれる。さらに、本開示の薬学的組成物は、当該薬学的組成物の意図される
用途に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的薬物など、さらなる作用物質を含み得る。
対象の抗体を含む薬学的組成物は、所望の程度の純度を有する対象の抗体と、任意選択
の生理学的に許容されるキャリア、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、バッファー、及び
／または等張化剤とを混合することによって調製される。許容されるキャリア、他の賦形
剤、及び／または安定剤は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、
ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸、グルタ
チオン、システイン、メチオニン、及びクエン酸を含めた抗酸化物質；防腐剤（エタノー
ル、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロル−ｍ−クレゾール、
メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはそれらの組み合わせ）
；アルギニン、グリシン、オルニチン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
ン、メチオニン、セリン、プロリン、及びそれらの組み合わせなどのアミノ酸；単糖、二
糖、及び他の糖質；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；ゼラチンもしくは血清
アルブミンなどのタンパク質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；トレハロース、スクロース、
ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソル
ボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、ガラクトサミン、及び
ノイラミン酸などの糖類；及び／またはＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｒ
ｉｔｏｎ−Ｘ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤
を含む。
薬学的組成物は、液体形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体
形態にあり得、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌溶液で再構成されるべきである。凍結乾
燥組成物を再構成するための標準的手順は、ある容積の純水（典型的に、凍結乾燥中に除
去された容積と同等）を加え戻すことであるが；しかしながら、非経口投与のための薬学
的組成物の産生には、抗細菌剤を含む溶液が用いられ得る；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖ Ｉｎｄ Ｐｈａｒｍ １８，１３１１−５４も参照されたい。
対象の薬学的組成物における例示的な抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍ
Ｌ、または約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２０
０ｍｇ／ｍＬに及び得る。
抗体の水性製剤は、例えば約４．０〜約７．０、または約５．０〜約６．０、あるいは
約５．５に及ぶｐＨで、ｐＨ緩衝溶液中に調製され得る。この値域内のｐＨに適切である
バッファーの例には、ホスフェート、ヒスチジン、シトレート、スクシネート、アセテー
トバッファー、及び他の有機酸バッファーが含まれる。バッファー濃度は、例えばバッフ
ァー、及び製剤の所望の張性に応じて、約１ｍＭ〜約１００ｍＭまたは約５ｍＭ〜約５０
ｍＭであり得る。
製剤の張性を変調するために、等張化剤が抗体製剤中に含まれ得る。例示的な等張化剤
には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、及びアミノ酸、糖類の群からの任意
の構成成分、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。一部の実施形態において、水性製
剤は等張性であるが、とはいえ高張性または低張性溶液は適切であり得る。「等張性」と
いう用語は、生理学的塩溶液または血清など、それが比較されるある他の溶液と同じ張性
を有する溶液を表す。等張化剤は、約５ｍＭ〜約３５０ｍＭの量で、例えば１００ｍＭ〜
３５０ｎＭの量で用いられ得る。
製剤化された抗体の凝集を低下させる、及び／または製剤中での微粒子の形成を最小限
に抑える、及び／または吸着を低下させるために、界面活性剤も抗体製剤中に添加され得
る。例示的な界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅ
ｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシ
エチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコ
ポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、及びドデシル硫酸ナトリウム（Ｓ
ＤＳ）が含まれる。適切なポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステルの例は、ポリ
ソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０（商標）という商標の下で販売される）及びポリソルベ
ート８０（Ｔｗｅｅｎ８０（商標）という商標の下で販売される）である。適切なポリエ
チレン−ポリプロピレンコポリマーの例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８または
Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８（商標）という名前の下で販売されるものである。適切なポリ
オキシエチレンアルキルエーテルの例は、Ｂｒｉｊ（商標）という商標の下で販売される
ものである。界面活性剤の例示的な濃度は、約０．００１％〜約１％ｗ／ｖに及び得る。
不安定な活性成分（例えば、タンパク質）を、凍結乾燥工程の間の安定性を損なう条件
から保護するために、溶解保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）も添加され得る。例え
ば、公知の溶解保護剤には、糖類（グルコース及びスクロースを含む）；ポリオール（マ
ンニトール、ソルビトール、及びグリセロールを含む）；及びアミノ酸（アラニン、グリ
シン、及びグルタミン酸を含む）が含まれる。溶解保護剤は、約１０ｍＭ〜５００ｎＭの
量で含まれ得る。
一部の実施形態において、対象の製剤は、対象の抗体、及び上で同定される作用物質（
例えば、界面活性剤、バッファー、安定剤、等張化剤）のうちの１種または複数種を含み
、エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロル−ｍ−ク
レゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及びそれらの組み合
わせなど、１種または複数種の防腐剤を本質的に不含である。他の実施形態において、防
腐剤は、例えば約０．００１〜約２％（ｗ／ｖ）に及ぶ濃度で、製剤中に含まれる。
例えば、対象の製剤は、非経口投与に適切な液体製剤または凍結乾燥製剤であり得、約
１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；約０．００１％〜約１％の少なくとも
１種の界面活性剤；約１ｍＭ〜約１００ｍＭのバッファー；任意で、約１０ｍＭ〜約５０
０ｍＭの安定剤；及び約５ｍＭ〜約３０５ｍＭの等張化剤を含み得、約４．０〜約７．０
のｐＨを有する。
別の例として、対象の非経口製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの対象の抗
体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ｍＭスク
ロースを含む液体製剤または凍結乾燥製剤であり、５．５のｐＨを有する。
別の例として、対象の非経口製剤は、１）１５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔ
ｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含み、５
．５のｐＨを有する；または２）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２
０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨ
を有する；または３）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；
２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ｍＭスクロースを含み、５．５のｐＨを有する；
または４）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ
Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または５
）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒス
チジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する、凍結乾燥製剤を含
む。
別の例として、対象の非経口製剤は、１）７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％
Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ １２５ｍＭスクロー
スを含み、５．５のｐＨを有する；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０
２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び１２５ｍＭスクロースを含
み、５．５のｐＨを有する；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％Ｔ
ｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び１２５ｍＭスクロースを含み、５
．５のｐＨを有する；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅ
ｎ２０ｗ／ｖ；１０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；１２５ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐ
Ｈを有する；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ
／ｖ；１０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び１２５ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを
有する；または６）５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０
ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；ま
たは７）７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ
−ヒスチジン；及び２５０ｍＭマンニトールを含み、５．５のｐＨを有する；または８）
７５ｍｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌヒスチジ
ン；及び１４０ｍＭ塩化ナトリウムを含み、５．５のｐＨを有する；または９）１５０ｍ
ｇ／ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；
及び２５０ｍＭトレハロースを含み、５．５のｐＨを有する；または１０）１５０ｍｇ／
ｍＬの対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び
２５０ｍＭマンニトールを含み、５．５のｐＨを有する；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬ
の対象の抗体；０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び１４
０ｍＭ塩化ナトリウムを含み、５．５のｐＨを有する；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの対
象の抗体；０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０ｗ／ｖ；２０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン；及び４０ｍＭ
塩化ナトリウムを含み、５．５のｐＨを有する、液体製剤である。
対象の抗体は、吸入により投与される対象となるエアロゾル製剤において利用され得る
。対象の抗体は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など、許容される加圧推進
剤中に製剤化され得る。鼻腔用スプレー製剤などのエアロゾル製剤は、防腐剤及び等張剤
とともに、活性作用物質の精製された水溶液または他の溶液を含む。そのような製剤は、
鼻粘膜と適合するｐＨ及び等張状態に調整される。
さらに、対象の抗体は、乳化基剤または水溶性基剤などの多様な基剤と混合することに
よって、坐薬中に作製され得る。対象の抗体は、坐薬を介して直腸に投与され得る。坐薬
は、体温で融解するが室温では固化している、ココアバター、カーボワックス、及びポリ
エチレングリコールなどのビヒクルを含み得る。
シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液など、経口または直腸投与のための単位剤形が提
供され得、各投薬単位、例えば小さじ１杯分、大さじ１杯分、錠剤、または坐薬は、所定
の量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、
通常生理食塩水、または別の薬学的に許容されるキャリア中の溶液として、組成物中に対
象の抗体を含み得る。
本明細書において用いられる「単位剤形」という用語は、各単位が、薬学的に許容され
る希釈剤、キャリア、またはビヒクルを伴って所望の効果をもたらすのに十分な量で、算
出された本開示の抗Ｂｂ抗体の所定の分量を含有する、ヒト及び動物対象に対する単位投
薬量として適切な物理的に別々の単位を指す。対象の抗体に対する仕様は、採用される特
定の抗体、及び達成されるべき効果、及び宿主における各抗体と関連した薬力学に依存し
得る。
投与の他の方式も、本開示の方法との使用を見い出す。例えば、対象の抗体は、坐薬中
に、及び一部の場合においてエアロゾル及び鼻腔内組成物中に製剤化され得る。坐薬に関
して、ビヒクル組成には、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドなど、伝統的
な結合剤及びキャリアが含まれる。そのような坐薬は、約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）
、例えば約１％〜約２％の値域内の活性成分を含有する混合物から形成され得る。
鼻腔内製剤は、通常、鼻粘膜に刺激をもたらさず線毛機能を有意に妨げないビヒクルを
含む。水、水性生理食塩水、または他の公知の物質などの希釈剤が採用され得る。鼻腔製
剤は、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウムなどであるがそれらに限定されない防
腐剤も含有し得る。界面活性剤は、鼻粘膜による対象の抗体の吸収を増強するために存在
し得る。
対象の抗体は、注射可能な製剤として投与され得る。典型的に、注射可能な組成物は、
溶液または懸濁液として調製され；注射前の液体ビヒクル中での溶液または懸濁液に適切
な固体形態も調製され得る。調製物は乳化もされ得る、または抗体はリポソームビヒクル
中にカプセル化され得る。
適切な賦形剤ビヒクルは、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エ
タノール等、及びそれらの組み合わせである。加えて、所望の場合、ビヒクルは、湿潤剤
または乳化剤またはｐＨ緩衝剤など、少量の補助物質を含有し得る。そのような剤形を調
製する実際の方法は公知である、または当業者に明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１７ｔｈ ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，１９８５を参照されたい。投与される対象となる組成物または製剤は、いず
れにしても、治療されている対象において所望の状態を達成するのに充分な対象の抗体の
分量を含有する。
ビヒクル、アジュバント、キャリア、または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は
、公的に容易に使用可能である。さらには、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、安定剤
、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、公的に容易に使用可能である。
一部の場合において、対象の抗体は、制御放出製剤中に製剤化され得る。持続放出調製
物は、当技術分野において周知の方法を用いて調製され得る。持続放出調製物の適切な例
には、その中でマトリックスが成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態に
ある、抗体を含有する疎水性固体ポリマーの半透過性マトリックスが含まれる。持続放出
マトリックスの例には、ポリエステル、Ｌ−グルタミン酸及びエチル−Ｌ−グルタメート
のコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ヒドロゲル、ポリラクチド、分解性乳酸−
グリコール酸コポリマー、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
持続放出調製物中に含まれる抗体の生物学的活性の考え得る喪失及び免疫原性の考え得る
変化は、適当な添加物を用いることによって、水分含量を制御することによって、及び特
異的ポリマーマトリックス組成物を開発することによって阻止され得る。
本開示の範囲内にある制御放出は、数多くの長期放出剤形のうちのいずれか１つを意味
するように受け取られ得る。以下の用語は、本開示の目的のために制御放出と実質的に同
等であると見なされ得る：連続的放出、制御放出、遅延放出、デポー、長期放出、段階的
放出、即時放出、長期間放出、プログラム放出、持効性放出、比例放出、長期的放出、レ
ポジトリー、遅滞、緩徐放出、間隔を置いた放出、持続放出、時間コート（ｔｉｍｅ ｃ
ｏａｔ）、時限放出、遅延作用、長期作用、階層化時間作用、長時間作用、持効性作用、
反復作用、緩徐作用、持続作用、及び持続作用型医薬。これらの用語のさらなる考察は、
Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓ
ａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９８７（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見い出され得る。
様々な制御放出技術は、非常に広範囲の薬物剤形を網羅する。制御放出技術には、物理
的システム及び化学的システムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
物理的システムには、マイクロカプセル化、マクロカプセル化、及び膜システムなど、
速度制御膜を有する貯留システム；中空糸、超ミクロ多孔質三酢酸セルロース、ならびに
多孔質ポリマー性の基質及び発泡体など、速度制御膜を有しない貯留システム；非多孔質
性、ポリマー性、または弾性マトリックス（例えば、非浸食性、浸食性、環境要因移入（
ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ａｇｅｎｔ ｉｎｇｒｅｓｓｉｏｎ）、及び分解性）中に
物理的に溶解されたそうしたシステム、及び非多孔質性、ポリマー性、または弾性マトリ
ックス（例えば、非浸食性、浸食性、環境要因移入、及び分解性）中に物理的に分散した
材料を含めた、一体型システム；外側の制御層に化学的に類似したまたは類似していない
貯留層を含めた、積層構造；ならびに浸透圧ポンプ、またはイオン交換樹脂への吸着など
、他の物理的方法が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
化学的システムには、ポリマーマトリックスの化学的浸食（例えば、不均一または均一
浸食）、またはポリマーマトリックスの生物学的浸食（例えば、不均一または均一）が含
まれるが、それらに限定されるわけではない。制御放出のためのシステムの区分について
の付加的な考察は、Ａｇｉｓ Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌ
ｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐ
ｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８０（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）に見い出され得る。
経口投与のために開発されているいくつかの制御放出薬物製剤がある。これらには、浸
透圧制御胃腸送達システム；動水圧制御胃腸送達システム；ミクロ多孔質膜透過制御胃腸
送達システムを含めた、膜透過制御胃腸送達システム；胃液耐性腸標的制御放出胃腸送達
システム；ゲル拡散制御胃腸送達システム；ならびにカチオン性及びアニオン性薬物を含
む、イオン交換制御胃腸送達システムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
制御放出薬物送達システムに関する付加的な情報は、Ｙｉｅ Ｗ．Ｃｈｉｅｎ，Ｎｏｖｅ
ｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９９２（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋ
ｅｒ，Ｉｎｃ．）に見い出され得る。
投薬量
適切な投薬量は、様々な臨床学的因子に基づき、主治医または他の有資格医療関係者に
よって決定され得る。医学の技術分野において周知であるように、任意の一患者に対する
投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される対象となる特定の化合物、患者の
性別、投与の時間及び経路、全般的健康状態、ならびに同時に投与されている他の薬物を
含めた、多くの因子に依存する。対象の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり１ｎｇ／ｋｇ体重〜２
０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．５ｍ
ｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得るが；しかしながら、とりわけ前述の
因子を考慮して、この例示的な値域を下回るまたは上回る用量が想定される。一部の場合
において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり２０ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇの
量で投与され；例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり２０ｍ
ｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜３５ｍ
ｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ〜４５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍ
ｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜５５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍ
ｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ〜６５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ〜７０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍ
ｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ〜８５ｍ
ｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ〜９０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ〜９５ｍｇ／ｋｇ、または
９５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。一部の場合において、本開示
の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり２０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。一
部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投薬あたり４０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇ
体重の量で投与される。レジメンが連続的注入である場合、それは、１分間あたり体重１
キログラムあたり１μｇ〜１０ｍｇの値域内にもあり得る。一部の場合において、本開示
の抗Ｂｂ抗体は、重量とは無関係である量で投与される。一部の場合において、本開示の
抗Ｂｂ抗体は、投薬あたりまたは総１日投薬あたり５０ｍｇ〜５００ｍｇ；例えば、投薬
あたりまたは総１日投薬あたり５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ
〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００
ｍｇ、３００ｍｇ〜４００ｍｇ、または４００ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与される。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の用量は、０．００１μｇ〜１０００μｇの
値域内にあるが；しかしながら、とりわけ前述の因子を考慮して、この例示的な値域を下
回るまたは上回る用量が想定される。一部の場合において、投薬量は、例えば約０．００
０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋ
ｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍ
ｇ／ｋｇ等）体重に及び得る。例えば、投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／
ｋｇ体重、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの値域内、または少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり得
る。上記の値域内に介在する用量も、本発明の範囲内にあることが意図される。
個体は、そのような用量を、毎日、隔日に、毎週、または経験的分析によって決定され
る他の任意のスケジュールに従って投与され得る。例示的な治療は、例えば少なくとも６
ヶ月間の長期間にわたる複数回の投薬量での投与を伴う。付加的な例示的な治療レジメン
は、２週間ごとに１回または１ヶ月に１回または３〜６ヶ月ごとに１回の投与を伴う。例
示的な投薬量スケジュールには、連続した日に１〜１０ｍｇ／ｋｇもしくは１５ｍｇ／ｋ
ｇ、隔日に３０ｍｇ／ｋｇ、または毎週６０ｍｇ／ｋｇが含まれる。一部の方法において
、異なる結合特異性を有する２種またはそれを上回る種類のモノクローナル抗体が同時に
投与され、その場合、投与される各抗体の投薬量は示された値域内に入る。進行は、定期
的査定によってモニターされ得る。
当業者であれば、用量レベル及び投与スケジュールが、特異的抗体、症状の重症度、及
び副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に解するであろう。所
与の化合物に対する好ましい投薬量及び投与スケジュールは、多様な手段によって当業者
によって容易に決定できる。
投与の経路
対象の抗体は、インビボ及びエクスビボ方法、ならびに投与の全身及び局部経路を含め
た、薬物送達に適切な任意の使用可能な方法及び経路を用いて個体に投与される。
投与の従来的でかつ薬学的に許容される経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、クモ膜下
腔、頭蓋内、皮下、皮内、局所的、静脈内、腹腔内、動脈内（例えば、頸動脈を介した）
、脊髄または脳送達、直腸、経鼻、経口、ならびに投与の他の腸内及び非経口経路が含ま
れる。投与の経路は、抗体及び／または所望の効果に応じて組み合わされ得、所望の場合
には調整され得る。対象の抗体組成物は、単回用量でまたは複数回用量で投与され得る。
一部の場合において、対象の抗体組成物は経口投与される。一部の場合において、対象の
抗体組成物は吸入経路を介して投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は鼻
腔内に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は局部的に投与される。一部
の場合において、対象の抗体組成物は頭蓋内に投与される。一部の場合において、対象の
抗体組成物は静脈内に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物はクモ膜下腔
に投与される。一部の場合において、対象の抗体組成物は皮下投与される。一部の場合に
おいて、対象の抗体組成物は筋肉内に投与される。
本開示の抗体は、全身または局部経路を含めた、従来的薬物の送達に適切な任意の使用
可能な従来的な方法及び経路を用いて、宿主に投与され得る。一般的に、本発明によって
企図される投与の経路には、腸内、非経口、または吸入経路が含まれるが、必ずしもそれ
らに限定されるわけではない。
吸入投与以外の投与の非経口経路には、局所的、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、
髄腔内、胸骨内、クモ膜下腔、及び静脈内経路、すなわち消化管を通じた以外の任意の投
与の経路が含まれるが、必ずしもそれらに限定されるわけではない。非経口投与は、対象
の抗体の全身または局部送達をもたらすために行われ得る。全身送達が望まれる場合、投
与は、典型的に、薬学的調製物の侵襲的なまたは全身に吸収される局所的または粘膜投与
を伴う。
対象の抗体は、腸内投与によっても対象に送達され得る。投与の腸内経路には、経口及
び直腸（例えば、坐薬を用いた）送達が含まれるが、必ずしもそれらに限定されるわけで
はない。
治療によって、宿主を苦しめる病的状態と関連した症状の少なくとも改善が意味され、
改善は、補体媒介性疾患または障害など、治療されている病的状態と関連したパラメータ
ー、例えば症状、の大きさの少なくとも低下を指すために広い意味で用いられる。そのよ
うなものとして、治療には、宿主が病的状態、または当該病的状態を特徴付けする少なく
とも症状にもはや悩まされないように、病的状態またはそれと関連した少なくとも症状が
完全に阻害される、例えば生じるのを阻止されるまたは停止する、例えば終結する状況も
含まれる。
一部の場合において、対象の抗体は、例えば脳動脈内の部位にまたは脳組織内に直接的
に、注射及び／または送達によって投与される。対象の抗体は、例えば標的部位への微粒
子銃（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ）送達によっても、標的部位に直接投与され得る。
多様な宿主（「宿主」という用語は、本明細書において、「対象」、「個体」、及び「
患者」という用語と互換可能に用いられる）が、対象の方法に従って治療できる。一般的
に、そのような宿主は、「哺乳類」または「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食動
物（例えば、ネコ）、草食動物（例えば、ウシ、ウマ、及びヒツジ）、雑食動物（イヌ、
ヤギ、及びブタ）、齧歯目（例えば、マウス、モルモット、及びラット）、及び霊長類（
例えば、ヒト、チンパンジー、及びサル）という目を含めた、哺乳綱の内にある生物を記
載するために広く用いられる。一部の場合において、宿主は、哺乳類、魚類、または無脊
椎動物など、補体系を有する個体である。一部の場合において、宿主は、補体系を含有す
る哺乳類、魚類、または無脊椎動物の伴侶動物、農業用動物、労働用動物、動物園用動物
、または実験室動物である。一部の場合において、宿主はヒトである。
本開示は、個体への投与のための、対象の抗Ｂｂ抗体を含む組成物を含有するのに適切
な容器を提供する。例えば、対象の抗体は、薬学的組成物を含有するのに適切な容器内に
配置され得る。容器は、例えばボトル（例えば、蓋などの密閉装置を有する）、ブリスタ
ーパック（例えば、それはブリスターあたり１回または複数回用量の封入を提供し得る）
、バイアル、柔軟な包装（例えば、密封型のマイラー袋またはプラスチック袋）、アンプ
ル（溶液中に単回用量のための）、スポイト、シリンジ、薄いフィルム、チューブ等であ
り得る。一部の場合において、滅菌容器などの容器は、対象の薬学的組成物を含む。一部
の場合において、容器はボトルまたはシリンジである。一部の場合において、容器はボト
ルである。一部の場合において、容器はシリンジである。
例えば経口または注射可能な投薬における、単位用量の対象の抗体を有するキットが提
供される。そのようなキットには、単位用量を含有する容器に加えて、関心対象の病的状
態を治療することにおける抗体の使用及び付随する利益を記載した情報添付文書がある。
好ましい化合物及び単位用量は、本明細書において上で記載されるものである。
補体媒介性疾患または障害を治療する方法
本開示は、補体媒介性疾患または障害を治療する方法を提供する。方法は、概して、本
開示の抗Ｂｂ抗体の有効量を投与を必要としている個体に投与することを伴う。一部の場
合において、対象の抗Ｂｂ抗体の投与は、個体の細胞、組織、または体液におけるＡＰの
活性を変調させ、補体媒介性疾患または障害を治療する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液におけるＡＰ活性
のレベルと比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＡＰ活性を少なくとも１０
％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少な
くとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８
０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害す
るのに有効である量である。一部の場合において、抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９
ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０
−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０でＡＰ活性を阻
害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液において形成され
るＭＡＣの量と比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＭＡＣの形成を少なく
とも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０
％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少な
くとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００
％阻害するのに有効である量である。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液におけるＣ３の切
断と比較して、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を
少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくと
も５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％
、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または
１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は
、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−
７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９Ｍの
ＩＣ５０でＣ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切断
を阻害し、それによってＣ３切断産物の産生を低下させるのに有効である量である。例え
ば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、Ｃ３のＣ３ｂ／Ｂｂ媒介性切
断を阻害し、それによって、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下におけるまたは当該抗Ｂｂ
抗体の投与前の、細胞、組織、または体液におけるＣ３の切断産物の産生と比較して、個
体の細胞、組織、または体液におけるＣ３切断産物（例えば、Ｃ３ａ及び／またはＣ３ｂ
）の産生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％
、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なく
とも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５
％、または１００％低下させるのに有効である量である。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の細胞の溶解の程度と比較して、個体における
細胞の補体ＡＰ媒介性溶解を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、
少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくと
も７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％
、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合にお
いて、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜
５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５
×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０でＡＰ媒介性溶解を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞、組織、または体液における溶血の程
度と比較して、個体の細胞、組織、または体液（例えば、ＲＢＣ含有体液）における補体
ＡＰ媒介性溶血を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも
４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、
少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくと
も９５％、または１００％阻害するのに有効である量である。一部の場合において、本開
示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−
７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８
Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０でＡＰ媒介性溶血を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、アナフィラトキシンの産生を阻
害するのに有効である量である。例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有
効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下においてまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前に産生
されるＣ３ａ及びＣ５ａの量と比較して、Ｃ３ａ及びＣ５ａの産生を少なくとも１０％、
少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくと
も６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％
、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または９５％を上回って阻
害するのに有効である量である。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞または組織上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、ま
たは他のＣ３分割産物の堆積の量と比較して、個体における細胞または組織上へのＣ３ｂ
、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を少なくとも１０％、少なくとも２
０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少
なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも
８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である
量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ
５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜
５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、細胞または組織上へ
のＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、細胞または組織上へのＣ３ｂ堆積の量と比
較して、個体における細胞または組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少なくとも１０％、
少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくと
も６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％
、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するの
に有効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０
−９ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、
１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、細胞ま
たは組織上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、個体におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ、Ｃ３ｄ
、または他のＣ３分割産物の堆積の量と比較して、個体におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ、Ｃ
３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を少なくとも１０％、少なくとも２０％
、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なく
とも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５
％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有効である量で
ある。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０
、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×
１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、ＲＢＣ上へのＣ３ｂ、Ｃ
３ｄ、または他のＣ３分割産物のＡＰ媒介性堆積を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体の有効量は、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在
下におけるまたは当該抗Ｂｂ抗体の投与前の、個体におけるＲＢＣ上へのＣ３ｂ堆積の量
と比較して、個体におけるＲＢＣ上へのＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を少なくとも１０％、少な
くとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６
０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少
なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％阻害するのに有
効である量である。一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、１０−７Ｍ〜１０−９
ＭのＩＣ５０、例えば１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０
−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、または５×１０−８Ｍ〜１０−９ＭのＩＣ５０で、ＲＢＣ上へ
のＡＰ媒介性Ｃ３ｂ堆積を阻害する。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または
複数回の用量で投与された場合、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を低下させる。
例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回
または複数回の用量で投与された場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における当該個
体における循環中のＢｂ因子の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体
における循環中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体における循環中のＢｂ因子の量を少
なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも
５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、
少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下
させる。
一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回または
複数回の用量で投与された場合、当該個体における血漿中のＢｂ因子の量を低下させる。
例えば、一部の場合において、本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に１回
または複数回の用量で投与された場合、当該抗Ｂｂ抗体の投与の非存在下における当該個
体における血漿中のＢｂ因子の量と比較して、または当該抗Ｂｂ抗体の投与前の当該個体
における血漿中のＢｂ因子の量と比較して、当該個体における血漿中のＢｂ因子の量を少
なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも
５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、
少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下
させる。
一部の場合において、補体媒介性疾患または障害を有する個体を治療するための本開示
の方法は、本開示の抗Ｂｂ抗体、またはａ）本開示の抗Ｂｂ抗体；及びｂ）そのような個
体への投与に適切な薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物、を当該個体に投与す
ることを含む。一部の場合において、個体は哺乳類である。一部の場合において、個体は
ヒトである。投与は、本明細書において開示されるものを含めた、当業者に公知の任意の
経路によるものであり得る。一部の場合において、投与は静脈内へである。一部の場合に
おいて、投与はクモ膜下腔へである。一部の場合において、投与は筋肉内へである。一部
の場合において、投与は皮下へである。一部の場合において、抗体はヒト化されている。
本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、代替補体
経路と関連した疾患及び障害が含まれる。
本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、発作性夜
間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減
少性紫斑病（ＴＴＰ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、
抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、輸血後紫斑病、及び新生児同種免疫性血小板減少症（ＮＡ
ＩＴＰ）、虚血／再灌流傷害、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）が含まれるが、それらに限
定されるわけではない。
本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、喘息、非
典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、劇症性抗リン脂質症候群（アッシャーソン症候群
；またはＣＡＰＳ）、密沈積症（ＤＤＤ）、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）、加齢黄斑変性
症（ＡＭＤ）、ドライ型ＡＭＤ、ウェット型ＡＭＤ、後天性表皮水疱症、関節リウマチ、
膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型、及び発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）が含まれるが
、それらに限定されるわけではない。
一部の場合において、補体媒介性疾患または障害は、虚血−再灌流傷害、非典型溶血性
尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、密沈積症、加
齢黄斑変性症、自然流産、寡免疫性（Ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）血管炎、表皮水疱症、
再発性流産、多発性硬化症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デ
ゴス病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧
血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、
視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、及び劇症性抗リン脂質症候群からなる群より選択され
る。
ＡＰ関連障害及び古典的経路（ＣＰ）関連障害には、例えば虚血−再灌流傷害、非典型
溶血性尿毒症症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、密沈積
症、加齢黄斑変性症、自然流産、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、再発性流産、多発性硬化
症、外傷性脳損傷、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、デゴス病、グレーブス病、
橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性
紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂
質症候群、及び劇症性抗リン脂質症候群が含まれる。
補体関連障害には、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、
α−１アンチトリプシン欠損症、肺気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サ
ルコイドーシス、肺線維症、及び膠原血管障害などであるがそれらに限定されない補体関
連肺障害も含まれる。
本開示の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切である補体媒介性疾患及び障害には、加齢黄斑
変性症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症
、関節炎（例えば、関節リウマチ）、喘息、アテローム性動脈硬化症、非典型溶血性尿毒
症症候群、自己免疫疾患、バラクワ−サイモン（Ｂａｒｒａｑｕｅｒ−Ｓｉｍｏｎｓ）症
候群、ベーチェット病、英国型アミロイドアンギオパチー、水疱性天疱瘡、バージャー病
、Ｃ１ｑ腎症、癌、劇症性抗リン脂質症候群、脳アミロイドアンギオパチー、寒冷凝集素
症、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト−ヤコブ病、クローン病、クリオグロブリ
ン血症性血管炎、ボクサー認知症、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、石灰化を伴うび
まん性神経原線維変化、円板状エリテマトーデス、ダウン症、巣状分節性糸球体硬化症、
形式的思考障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズ
ムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン−ストロイスラー−シャイ
ンカー病、ギラン−バレー症候群、ハレルフォンデル−スパッツ病、溶血性尿毒症症候群
、遺伝性血管性浮腫、低リン血症、特発性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染
性疾患（例えば、細菌（例えば、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓまたは
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））
、または他の感染性因子によって引き起こされる疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流傷害
、軽度認知障害、免疫性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠損症（Ｍｏ
ＣＤ）Ａ型、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）
ＩＩ（密沈積症）、膜性腎炎、多発梗塞性認知症、ループス（例えば、全身性エリテマト
ーデス（ＳＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、
多系統萎縮症、重症筋無力症、心筋梗塞、筋強直性ジストロフィー、視神経脊髄炎、ニー
マン−ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、パーキンソ
ン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間ヘモグロビン尿症、尋常性天疱瘡、ピッ
ク病、脳炎後パーキンソニズム、多発性筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオ
パチー、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、乾癬、敗血症、志賀毒素大腸菌
（ＳＴＥＣ）−ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮症、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、タングルのみの
認知症（Ｔａｎｇｌｅ ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、移植拒絶、血管炎（例えば、Ａ
ＮＣＡ関連血管炎）、ウェゲナー肉芽腫症、鎌状赤血球病、クリオグロブリン血症、混合
型クリオグロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロ
ブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、ループス腎炎、水疱性類天疱
瘡、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血反応、及び血小板不応症が含まれるが、それら
に限定されるわけではない。
併用療法
本開示の抗Ｂｂ抗体は、投与を必要としている個体に、単独で（例えば、単剤療法とし
て）；または１種もしくは複数種の付加的な治療用作用物質との併用療法で投与され得る
。
本明細書において用いられる「と組わせて」とは、例えば、第一の化合物が、第二の化
合物の投与の全過程の間に投与される場合；第一の化合物が、第二の化合物の投与と重複
している期間に投与される場合、例えば第一の化合物の投与が第二の化合物の投与前に始
まり、第一の化合物の投与が第二の化合物の投与が終わる前に終わる場合；第二の化合物
の投与が第一の化合物の投与前に始まり、第二の化合物の投与が第一の化合物の投与が終
わる前に終わる場合；第一の化合物の投与が第二の化合物の投与が始まる前に始まり、第
二の化合物の投与が第一の化合物の投与が終わる前に終わる場合；第二の化合物の投与が
第一の化合物の投与が始まる前に始まり、第一の化合物の投与が第二の化合物の投与が終
わる前に終わる場合、の使用を指す。そのようなものとして、「組み合わせて」とは、２
種またはそれを上回る種類の化合物の投与を伴うレジメンも指し得る。本明細書において
用いられる「と組わせて」とは、同じまたは異なる製剤で、同じまたは異なる経路によっ
て、及び同じまたは異なる剤形タイプで投与され得る、２種またはそれを上回る種類の化
合物の投与も指す。
治療される対象となる個体
対象の抗Ｂｂ抗体を用いた治療に適切な個体には、補体媒介性疾患または障害を有する
と診断されている個体；補体媒介性疾患または障害を発症することに対して、一般集団よ
りも高い危険性がある個体（例えば、補体媒介性疾患または障害を発症しやすい遺伝的素
因を有する個体）；認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）を有する個体；アルツハイマ
ー病を有する個体；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する個体；特発性血小板
減少性紫斑病（ＩＴＰ）を有する個体；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）を有する個
体；溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）を有する個体；播種性血管内凝固（ＤＩＣ）を有する
個体；抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）を有する個体；輸血後紫斑病を有する個体；新生児同
種免疫性血小板減少症（ＮＡＩＴＰ）を有する個体；虚血／再灌流傷害を有する個体；及
び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を有する個体が含まれる。上で挙げられた補体媒介性疾患ま
たは障害のいずれか１つを有する個体も含まれる。
一部の場合において、個体は成人である。一部の場合において、成人は、２０歳もしく
はそれを上回る、３０歳もしくはそれを上回る、４０歳もしくはそれを上回る、５０歳も
しくはそれを上回る、６０歳もしくはそれを上回る、７０歳もしくはそれを上回る、また
は８０歳もしくはそれを上回る。例えば、成人は、２０歳〜３０歳、３０歳〜４０歳、４
０歳〜５０歳、５０歳〜６０歳、６０歳〜７０歳であり得る、または７０歳を上回り得る
。一部の場合において、個体はヒト子どもである。一部の場合において、ヒト子どもは、
２０歳未満、１０歳未満、または５歳未満である。
以下の実施例は、本発明をどのように行い及び用いるかについての完全な開示及び説明
を当業者に提供するために提示されるものであり、本発明者らが彼らの発明と見なすもの
の範囲を限定することを意図されず、またはそれらは、下記の実験が、実施されたすべて
のもしくは唯一の実験であることを表すことも意図されない。用いられる数（例えば、量
、温度等）に関する正確性を保証するために努力がなされたが、いくらかの実験上の誤差
及びズレは考慮されるべきである。別様に示されていない限り、部分は重量による部分で
あり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏温度におけるものであり、及び圧力は
大気におけるまたは大気付近のものである。標準的な略語が用いられ得る。例えば、ｂｐ
、塩基対（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｐｌ、ピコリットル（複数可）；ｓ
またはｓｅｃ、秒間（複数可）；ｍｉｎ、分間（複数可）；ｈまたはｈｒ、時間（複数可
）；ａａ、アミノ酸（複数可）；ｋｂ、キロベース（複数可）；ｂｐ、塩基対（複数可）
；ｎｔ、ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．、筋肉内（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（に）；
ｓ．ｃ．、皮下（に）；等。
実施例１：抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体の産生
抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体（「Ｂｂ因子ｍＡｂ」）のＭ４、Ｍ１０、Ｍ１２、Ｍ１
７、Ｍ１８、及びＭ２０を以下のとおりに産生した：精製されたヒトＢｂ因子タンパク質
でのＮＺＢＷマウスの免疫化によりハイブリドーマライブラリーを生成し、それを当業者
に公知の技法を用いて標的への結合についてスクリーニングした（抗体溶液；例えば、Ｇ
ａｌｆｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７３：３４
６（１９８１）を参照されたい）。フローサイトメトリーを用いて、単一細胞クローンを
生成し、これら個々のクローン由来の上清を、例えばＮｉｘ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ
ｏａｓｓａｙｓ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｏｒ Ｊ．Ｐ．
Ｇｏｓｌｉｎｇ，ｐｐ．２３９−２６１，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅ
ｓｓ（２０００）に開示されるものなど、直接酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
によって、Ｂｂ因子対全長Ｂ因子への優先的結合についてスクリーニングした。Ｂ因子と
比べてＢｂ因子に対して様々な程度の特異的結合を示した２０個のクローンを選択した。
これらのクローンを培養下で拡張し、ハイブリドーマ上清からモノクローナル抗体を精製
した。精製されたｍＡｂを、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉ
ｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢキット（Ｅｕｒｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｓ
ｗｅｄｅｎ）を用いて、代替経路（ＡＰ）活性の阻害についてさらにスクリーニングした
。これらの結果から、６個のクローンをさらなる解析に選定した。
実施例２：ヒトＢｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合
Ｂｂ因子ｍＡｂに対する相対的ＥＣ５０値をＥＬＩＳＡによって決定した。非標識の精
製されたヒトＢｂ因子（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；１μｇ／ｍ
Ｌ）を、高結合ＥＬＩＳＡプレートにコートし、漸増量の精製ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬで
始まる３倍連続希釈）とともにインキュベートした。ホースラディッシュペルオキシダー
ゼ（ＨＲＰ）−抱合型ヤギ抗マウス二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を検
出に用い、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）１−Ｓｔｅｐ Ｕｌ
ｔｒａ ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させた。反応を等量の１Ｎ硫酸で停止させ；ＯＤ４５０ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。データは図１に示されている。各モノクローナルに対する
ＥＣ５０を、ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて算出し；ＥＣ５０値は図２に挙げられてい
る。すべてのｍＡｂは優れたアフィニティーを示し、ほとんどがサブナノモーラーの値域
にあるＥＣ５０を有した。
図１．ヒトＢｂ因子への精製抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合。
図２．ヒトＢｂ因子に対する抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合アフィニティー。
実施例３：活性化Ｂｂ因子に対する抗Ｂｂ因子ｍＡｂの特異性
活性化Ｂ因子対全長Ｂ因子酵素前駆体へのＢｂ因子抗体の優先的結合を、最適化された
抗原捕捉ＥＬＩＳＡフォーマットで判定して、標的可溶性タンパク質への結合を評価した
。１μｇ／ｍＬの抗体をヤギ抗マウスＩｇＧコーティングプレート（Ｐｉｅｒｃｅ；Ｔｈ
ｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に結合させ、その後に１μｇ／ｍＬのビオチン化Ｂｂ
因子またはＢ因子（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とのインキュベ
ーションが続いた。結合しているＢｂ／Ｂ因子タンパク質を、ストレプトアビジン−ＨＲ
Ｐで検出し、ＴＭＢ １−Ｓｔｅｐ Ｕｌｔｒａ ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ Ｓｕｂｓｔｒａ
ｔｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と反応させた。反応を
等量の１Ｎ硫酸で停止させ；ＯＤ４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。Ｂｂ因子対Ｂ因
子による結合の吸光度の比率（ｆＢｂ／Ｂ比）を算出し、結果は図３に示されている。Ｍ
１７は、Ｂｂ因子に対して事実上完全な特異性を示し、このアッセイにおいてＢ因子への
検出可能な結合を有しなかった。Ｍ１０及びＭ１８は、このアッセイにおいて同程度の選
好性を示し（それぞれ、ｆＢｂ／Ｂ比５．５及び８．４）、一方でＭ４、Ｍ１２、及びＭ
２０は、選好性を示さなかった（ｆＢｂ／Ｂ比≧１）。
溶液中での全長Ｂ因子へのＢｂ因子ｍＡｂの結合を、サイズ排除クロマトグラフィー（
ＳＥＣ）によって評価した。ＳＥＣに関して、１００μｇ／ｍＬの精製Ｂ因子を、最高３
倍モーラー過剰の精製ｍＡｂとともにインキュベートした。室温（ＲＴ）で１時間のイン
キュベーションの後、サンプルをＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌゲル濾過カラムにロ
ードした。クロマトグラムにおける新たなより高分子量のピークの存在、ならびに遊離Ｂ
因子及び遊離抗体ピークの低下は、抗原：抗体複合体の形成を示した。ＳＥＣの結果は、
抗原捕捉ＥＬＩＳＡにおいて判定された結合特異性とよく相関している（図４）。ＥＬＩ
ＳＡによってＢｂ因子に対する特異性を示したＭ１０、Ｍ１７、及びＭ１８は、ＳＥＣに
おいても全長Ｂ因子に結合せず；Ｍ４、Ｍ１２、及びＭ２０は、ＥＬＩＳＡによって結合
特異性を示さず、同様にＳＥＣにおいてすべてが全長Ｂ因子に結合する。
図３．可溶性Ｂ因子及びＢｂ因子への精製抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合。
図４．サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって獲得された結果と比較した、
ＥＬＩＳＡによって判定されたＢｂ因子対Ｂ因子への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合の特異性（
図３）。
実施例４：カニクイザルタンパク質への抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合
Ｂｂ因子ｍＡｂを、カニクイザルＢ因子またはＢｂ因子に結合するそれらの能力につい
てＥＬＩＳＡによってアッセイした。５μｇ／ｍＬの各精製タンパク質（Ｉｎｎｏｖａｔ
ｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；自社精製）を、ＥＬＩＳＡプレートにコートし、精製Ｂｂ因
子ｍＡｂ（１０μｇ／ｍＬで始まる３倍連続希釈）とともにインキュベートし、結合して
いる抗体を実施例２と同じように検出した。Ｂｂ因子対Ｂ因子に対するＥＣ５０は、Ｐｒ
ｉｓｍソフトウェアを用いて算出され、図５に示されている。
図５．精製カニクイザルＢ因子またはＢｂ因子への精製抗Ｂｂ因子ｍＡｂの結合。
実施例５：抗Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体代替経路（ＡＰ）の阻害
Ｂｂ因子ｍＡｂによる補体ＡＰ活性の阻害を、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ
Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて
測定した。これは、リポ多糖（ＬＰＳ）を用いて代替経路を特異的に活性化するプレート
に基づくアッセイであり、読み出しは、経時的な最終的膜侵襲複合体（ＭＡＣ）堆積であ
る。１１％正常ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、２０
０μｇ／ｍＬで始まるｍＡｂまたはマウスアイソタイプ対照の２倍連続希釈とともにイン
キュベートした。Ｖｍａｘを各濃度に対して決定し、結果は図６に示されている。すべて
の抗Ｂｂ因子モノクローナル抗体は、ＡＰ媒介性ＭＡＣ堆積を阻害することができ、Ｍ４
／Ｍ１２＞Ｍ２０＞Ｍ１０／Ｍ１８＞Ｍ１７であった。
Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性溶血及びＣ３ｂ堆積の阻害を、古典的経路を阻害
するＥＧＴＡを含有するバッファー中でヒト血清及びウサギ赤血球を用いて判定した。抗
Ｂｂ因子ｍＡｂまたはマウスアイソタイプ対照（１００μｇ／ｍＬで始まる２倍希釈）を
、１０％ヒト血清及びウサギ赤血球（ＲＢＣ）とともに３７℃で１時間インキュベートし
た。上清のＡ５４０ｎｍを測定し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する対照
ウェルにおけるバックグラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。
結果は図７に示されている。すべてのＢｂ因子ｍＡｂは、ＡＰ媒介性溶血を阻害すること
ができ、Ｍ４／Ｍ１２＞Ｍ２０＞Ｍ１０／Ｍ１８＞Ｍ１７であった。
赤血球（ＲＢＣ）上へのＣ３分割産物堆積をアッセイするために、細胞ペレットを抗Ｃ
３ｂ抗体（６Ｃ９；Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色し、陽性細胞をヤギ抗
マウスＡｌｅｘａ−６４７（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出し、フローサ
イトメトリーによって解析した。結果は図８に示されている。すべてのＢｂ因子ｍＡｂは
、ＲＢＣ上へのＣ３堆積を阻害することができ、Ｍ４／Ｍ１２＞Ｍ２０＞Ｍ１０／Ｍ１８
＞Ｍ１７であった。
３つすべてのアッセイにおけるＢｂ因子ｍＡｂによるＡＰ活性の阻害に対するＩＣ５０
値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出され、図９に示されている。おそらく各アッ
セイにおいて用いられた血清濃度の変動または評価項目測定の違いに起因して、Ｗｉｅｓ
ｌａｂアッセイにおいて生み出されたＩＣ５０値は、溶血／Ｃ３ｂ堆積アッセイにおいて
よりも一貫して高かった。特に、Ｂｂ因子特異的Ｍ１７は、溶血アッセイと比較して、Ｗ
ｉｅｓｌａｂアッセイにおいてあまり有効ではなかった（ＩＣ５０の１７．７倍の差；他
のｍＡｂは、２つのアッセイの間でＩＣ５０の４．４〜５．９倍の差を示した）。しかし
ながら、すべてのアッセイは、抗Ｂｂ因子ｍＡｂの間で同じ相対的有効性を報告し、それ
はＢｂ因子に対するそれらの特異性に反比例した。
図６．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ活性の阻害。
図７．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性溶血の阻害。
図８．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性Ｃ３ｂ堆積の阻害。
図９．３つの異なるアッセイを用いた、ＡＰ活性に対するＢｂ因子ｍＡｂの効果の比較
。非線形曲線がフィットし、ＩＣ５０をＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。
実施例５：抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるカニクイザルＡＰの阻害
抗Ｂｂ因子ｍＡｂのＭ１０による補体代替経路活性（ＡＰ）の阻害を、Ｃｏｍｐｌｅｍ
ｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登
録商標）キットを用いて測定した。正常ヒト血清またはカニクイザル（「ｃｙｎｏ」）血
清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；５．５％）を、１００μｇ／ｍＬで始ま
るＭ１０またはマウスアイソタイプ対照の２倍連続希釈とともにインキュベートした。Ｖ
ｍａｘを各濃度に対して決定し、結果は図１０に示されている。この実験におけるＭ１０
に対するＩＣ５０は、ヒト及びｃｙｎｏ血清に対して、それぞれ９．７９Ｅ−８及び３．
６７Ｅ−７Ｍであった。
抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるＡＰ経路媒介性溶血の阻害を、古典的経路を阻害するＥＧＴＡ
を含有するバッファー中でカニクイザル血清及びウサギ赤血球を用いて判定した。抗Ｂｂ
因子ｍＡｂまたはマウスアイソタイプ対照（１００μｇ／ｍＬで始まる２倍希釈）を、５
％カニクイザル血清及びウサギＲＢＣとともに３７℃で１時間インキュベートした。上清
のＡ５４０ｎｍを測定し、ＥＤＴＡを含有する対照ウェルにおけるバックグラウンド吸光
度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結果は図１１に示されている。Ｍ１７
は、ウサギ赤血球のｃｙｎｏ血清媒介性溶血を阻害しない。ｃｙｎｏ血清に対するＩＣ５
０値は、以下のとおりであった：２．４９７Ｅ−８（Ｍ４）、２．２０２Ｅ−７（Ｍ１０
）、２．８２４Ｅ−８（Ｍ１２）、２．３１９Ｅ−７（Ｍ１８）、及び７．５２４Ｅ−７
Ｍ（Ｍ２０）。
図１０．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるヒトまたはサル血清におけるＷｉｅｓｌａｂ ＡＰ活
性の阻害。
図１１．抗Ｂｂ因子ｍＡｂによるウサギＲＢＣのｃｙｎｏ ＡＰ経路媒介性溶血の阻害
。
実施例６：抗Ｂｂ因子ｍＡｂのシーケンシング
Ｂｂ因子ｍＡｂのＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸シーケンシングを、当業者に公知の技法
を用いて行った（ＬａｋｅＰｈａｒｍａ）。具体的には、ハイブリドーマ細胞株から細胞
ペレットを調製し、ＲＮＡを抽出した。ＩｇＭＶＨ、ＩｇＧＶＨ、ＩｇκＶＬ、及びＩｇ
λＶＬに対する定常領域プライマーとともにマウス抗体シグナル配列に対する縮重プライ
マープールを用いた逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、Ｖ領域を増
幅した。成功した増幅のそれぞれから獲得されたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）産物を
精製し、「ＴＡ」クローニングベクターシステム内にクローニングし、それから配列を獲
得した。Ｂｂ因子 ｍＡＢのＶＨ及びＶＬ領域、ならびにＣＤＲの推定アミノ酸配列は、
図１２Ａ〜１２Ｆに提供されている。Ｍ１０及びＭ１８ ＶＬ及びＶＨは配列が同一であ
り、Ｍ４及びＭ１２ ＶＨ及びＶＬは配列が同一である。
実施例７：抗Ｂｂ ｍＡｂのさらなる特徴付け
ＣＤ５５／ＣＤ５９抗体で前処理されたヒトＲＢＣに対する、Ｂｂ因子抗体によるＡＰ
経路媒介性溶血の阻害（図１４）
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者は、細胞表面上の補体調節因子（
ＣＤ５５及びＣＤ５９）の欠如に起因した、彼らの赤血球（ＲＢＣ）の補体媒介性溶解に
悩まされている。ＣＤ５５及びＣＤ５９に対する中和抗体での前処理は、健常なＲＢＣを
補体媒介性溶解に対して感受性にする。
抗ＣＤ５５及びＣＤ５９抗体で前処理された正常ヒト赤血球を、様々な濃度のＢｂ因子
抗体Ｍ４、Ｍ１０、Ｍ１７、及びＭ２０、ならびにマウスＩｇＧ２ａ（アイソタイプ対照
）を含有する２０％正常ヒト血清とともにインキュベートした。反応バッファーは、古典
的及びレクチン補体経路を遮断する１０ｍＭ Ｍｇ ＥＧＴＡを含有した。３７℃で１２
０分後、細胞を遠心分離した。上清のＡ５４０ｎｍを測定し、ＥＤＴＡを含有する対照ウ
ェルにおけるバックグラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結
果は図１４に示されている。溶血の完全な阻害は、Ｍ１０抗体でのみ得られた。
抗Ｂｂ因子キメラ抗体の産生
実施例６からのＤＮＡ配列を利用して、ハイブリドーマクローンＭ４及びＭ１０に対す
る可変ドメインを、クローニングに必要とされる付加的な隣接配列とともに合成した（Ｄ
ＮＡ２．０）。可変ドメインを発現ベクター内にクローニングし、それは、マウス可変領
域及びヒトＩｇＧ４定常／Ｆｃ領域から構成されるキメラ抗体を生成した。構築物をＨＥ
Ｋ２９３細胞にトランスフェクトし、プロテインＡセファロースを用いて培養上清から精
製した。Ｍ１０の可変領域を含有するキメラ抗体は、「キメラＭ１０」と称される。Ｍ４
の可変領域を含有するキメラ抗体は、「キメラＭ４」と称される。
Ｂｂ因子キメラ抗体による補体代替経路（ＡＰ）の阻害（図１５）
Ｂｂ因子キメラ抗体のキメラＭ１０及びキメラＭ４による補体ＡＰ活性の阻害を、Ｃｏ
ｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳ
ＬＡＢ（登録商標）キットを用いて測定した。１１％正常ヒト血清（ＮＨＳ；Ｃｏｍｐｌ
ｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、３００μｇ／ｍｌで始まるキメラ抗体また
はそれらの親モノクローナルマウス抗体の２倍連続希釈とともにインキュベートした。ア
ッセイの終了時に、Ａ４０５を測定した。データは図１５に示されている。Ａ４０５は、
プレート上に堆積した最終的膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の量に比例した。Ａ４０５を抗体濃
度に対してプロットした。キメラ抗体は、それらの対応する親モノクローナルマウス抗体
と比較した場合、Ｗｉｅｓｌａｂ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙアッセイに
おいて同程度の効力を有することが見い出された。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者由来のＲＢＣに対する、Ｂｂ因子
キメラ抗体によるＡＰ経路媒介性溶血の阻害（図１６）
ＰＮＨ患者由来のヒト赤血球を、様々な濃度のキメラＭ１０（Ｍ１０のヒト／マウスキ
メラ）、抗ヒトＣ５抗体、またはヒトＩｇＧ４（アイソタイプ対照）を含有する２０％
Ｏ＋ヒト血清とともにインキュベートした。反応バッファーは、古典的及びレクチン補体
経路を遮断する１０ｍＭ Ｍｇ ＥＧＴＡを含有した。３７℃で１８０分後、細胞を遠心
分離した。上清のＡ５４０ｎｍを測定し、ＥＤＴＡを含有する対照ウェルにおけるバック
グラウンド吸光度を差し引くことによって、溶解の量を決定した。結果は図１６に示され
ている。溶血の完全な阻害は、キメラＭ１０抗体でのみ得られた。
カニクイザルにおけるＢｂ因子キメラ抗体の薬物動態（図１７）
カニクイザルにおけるＢｂ因子抗体の薬物動態学的特性を判定するために、キメラＭ１
０及びキメラＭ４をそれぞれ、３０ｍｇ／ｋｇで３匹のサルに静脈内注射した。注射後の
様々な時点で、血漿サンプルを解析のために採取した。希釈された血漿サンプル中の遊離
キメラＭ１０またはキメラＭ４を、高結合酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）マイクロタイター
プレート上にてＢｂ因子（ｆＢｂ）タンパク質で捕捉した。補足された抗体を、ホースラ
ディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）酵素と抱合されたヤギ抗ヒトＩｇＧ二次抗体で検
出した。マイクロタイタープレートを洗浄して任意の非結合反応物を除去し、次いで、テ
トラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質を、固定化されたＨＲＰと反応させて、発色産物を
産出した。４５０ｎｍの波長におけるこの発色産物の吸光度は、サンプル中のキメラＭ１
０またはキメラＭ４の濃度に正比例した。ＥＬＩＳＡからのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ
ＰｒｉｓｍソフトウェアにおけるＸＹプロット関数及び４パラメーターロジスティック
（４ＰＬ）線形回帰関数を用いて解析して、投薬後の各時点に存在する遊離キメラＭ１０
またはキメラＭ４の量を決定した。データは図１７に示されている。
カニクイザルにおけるＢｂ因子キメラ抗体の薬力学（図１８及び図１９）
カニクイザルにおけるＢｂ因子抗体の薬力学的特性を判定するために、キメラＭ１０及
びキメラＭ４をそれぞれ、３０ｍｇ／ｋｇで３匹のサルに静脈内注射した。注射後の様々
な時点で、血清サンプルを解析のために採取した。血清サンプルの補体代替経路（ＣＡＰ
）及び古典的経路（ＣＣＰ）活性を、メーカーの推奨した取扱説明書に従って、それぞれ
Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ及びＣ
ｌａｓｓｉｃａｌ Ｐａｔｈｗａｙ ＷＩＥＳＬＡＢ（登録商標）キットを用いて判定し
た。代替経路及び古典的経路アッセイにおいて、それぞれ５．５％及び０．９９％の血清
濃度を用いた。図１８及び図１９に提供されるグラフは、抗体注射前の血清の活性に対し
て正規化されている。図１８に示されるように、キメラＭ１０はＣＡＰ活性を阻害するが
、ＣＣＰ活性を阻害しない。図１９に示されるように、キメラＭ４はＣＡＰ活性を阻害し
、ＣＡＰ活性の阻害よりは程度が低いもののＣＣＰ活性を阻害する。
キメラＭ４は、インビトロでヒト血清中のＣ３分解を誘導する（図２０）
キメラＭ４を、０．１ｍｇ／ｍｌの濃度で正常ヒト血清に添加し、３７℃でインキュベ
ートした。様々な時点において、ウサギ抗ヒトＣ３ポリクローナル抗体を用いたウェスタ
ンブロット解析のためにサンプルを採取した。陰性対照として、バッファーを血清に添加
した。陽性対照として、Ｃ３分解を誘導することが知られるタンパク質のコブラ毒因子（
ＣＶＦ）を、正常ヒト血清に添加した。図２０に示されるように、コブラ毒因子と同程度
、キメラＭ４は時間依存的様式でＣ３分解を誘導した。
キメラＭ４は、インビボでカニクイザルにおけるＣ３分解を誘導する（図２１）
キメラＭ１０及びキメラＭ４の３０ｍｇ／ｋｇ注射からのカニクイザル血清サンプルを
、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＣ３レベルについてアッセイした。簡潔には、精製ヤ
ギ抗ヒトＣ３抗体を、高結合ＥＬＩＳＡプレートにコートした。ブロッキングの後、プレ
ートを、サルへのキメラＭ１０及びキメラＭ４の注射後の様々な時点から採取された血漿
サンプルとともにインキュベートした。洗浄の後、次いでプレートをビオチン化ウサギ抗
ヒトＣ３ａ抗体とともにインキュベートした。付加的な洗浄の後、プレートをストレプト
アビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）とともにインキュベートした
。マイクロタイタープレートを洗浄して任意の非結合反応物を除去し、次いで、テトラメ
チルベンジジン（ＴＭＢ）基質を、固定化されたＨＲＰと反応させて、発色産物を産出し
た。４５０ｎｍの波長におけるこの発色産物の吸光度は、サンプル中のＣ３の濃度に正比
例した。図２１（上のパネル）に示されるように、キメラＭ１０の注射があっても、Ｃ３
レベルの変化は観察されなかった。図２１（下のパネル）に示されるように、キメラＭ４
の注射があると、Ｃ３の急速な喪失が観察された。
Ｂ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４は、Ｈ因子の崩壊加速因子（ＤＡＦ）活性を遮断する（図２２）
Ｏｃｔｅｔシステム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を用いて、Ｈ因子（ＦＨ）による
Ｃ３転換酵素の解離速度に対するＢ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４の効果を検討した。簡潔には、ビ
オチン化プロパージンを調製し、ストレプトアビジンをコートされたＯｃｔｅｔプローブ
に結合させた。その後、結合しているプロパージンプローブを、Ｃ３ｂ、Ｂ因子（ＦＢ）
、及びＤ因子（ＦＤ）を混合することによって調製されたＣ３転換酵素含有溶液中でイン
キュベートした。Ｃ３転換酵素がプロパージンプローブに結合するにつれて、会合が測定
された。次いで、バッファーのみを含有する溶液にプローブを移して、プロパージン結合
プローブからのＣ３転換酵素の解離を測定した。図２２に示されるように、解離ステップ
中にＨ因子を添加した場合、プロパージンプローブからのＣ３転換酵素の急速な解離が測
定され得た（上の右）。図２２に示されるように、Ｍ４の存在下でＣ３転換酵素を調製し
た場合、Ｈ因子によるＣ３転換酵素の急速な解離は観察されなかった。
Ｂ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４は、ＣＤ５５のＤＡＦ活性を遮断しない（図２３）
Ｏｃｔｅｔシステム（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を用いて、ＣＤ５５によるＣ３転
換酵素の解離速度に対するＢ／Ｂｂ因子抗体Ｍ４の効果を検討した。簡潔には、ビオチン
化プロパージンを調製し、ストレプトアビジンをコートされたＯｃｔｅｔプローブに結合
させた。次いで、結合しているプロパージンプローブを、Ｃ３ｂ、Ｂ因子、Ｂ／Ｂｂ因子
抗体Ｍ４、及びＤ因子を混合することによって調製されたＣ３転換酵素（結合しているＢ
／Ｂｂ因子抗体Ｍ４を有する）含有溶液中でインキュベートした。Ｃ３転換酵素（結合し
ている抗体を有する）がプロパージンプローブに結合するにつれて、会合が測定された。
次いで、バッファーのみを含有する溶液にプローブを移して、プロパージン結合プローブ
からのＣ３転換酵素（結合している抗体を有する）の解離を測定した。図２３に示される
ように、解離ステップ中にＣＤ５５を添加した場合、プロパージンプローブからのＣ３転
換酵素（結合している抗体を有する）の急速な解離が測定され得た（下）。データは、Ｃ
３転換酵素へのＢ／Ｂｂ因子抗体の結合が、Ｃ３転換酵素複合体を解離させるＣＤ５５の
能力を遮断しないことを示す。
本発明はその具体的な実施形態に関して記載されているものの、本発明の真の精神及び
範囲から逸脱することなく、様々な変化が加えられ得、同等物が置換され得ることが当業
者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物の組成、工程、工程の
１つまたは複数のステップを、本発明の目的、精神、及び範囲に適応させるために、多く
の改変がなされ得る。すべてのそのような改変は、本明細書に添付される特許請求の範囲
の内にあることが意図される。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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