JP2015502340A - iNKTに対するヒト化抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年10月27日に出願された米国仮特許出願第61/552,337号の米国特許法第119条(e)に基づいて利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
喘息は世界的に見て比較的一般的な病気である。2009年に、疾患管理センターは、米国における喘息の普及率が人口の8.2%、すなわち24.6百万人であることを推定した。世界的に見て喘息の重荷は大きく、3億を超えるケースの普及が推定され、この数字は2025年までに1億ケースを上回って増加することが予想される。
驚くべきことに、iNKTに選択的に結合するある裸の抗体が、低用量でin vivoで一過的にiNKT細胞を枯渇させるだろうということが見出された。さらに、iNKTに選択的に結合するある抗体が、iNKT細胞を活性化させるだろうということが見出された。予想外に高い親和性でヒトiNKT細胞に選択的に結合するヒト抗体も見出された。これらの発見に基づき、気道過敏症状態を処置することができると考えられる(例えば、喘息(アレルギー性喘息を含むが、これに限定しない)および慢性閉塞性肺疾患(COPD))。さらに、iNKT細胞が仲介する様々な他の状態、例えば、アレルギー、自己免疫疾患、アレルギーを除く炎症状態、虚血再灌流傷害、鎌状赤血球貧血、血管炎性疾患、移植拒絶、感染性疾患および癌などを処置することができると考えられる。
以下の詳細な記述は、本発明のある側面の実例として作成されている。他の側面を熟慮し、本開示の範囲または精神から外れることなく達成してもよいと解釈すべきである。したがって、以下の詳細な記述は、限られた意味で用いられるべきではない。本明細書で使用される科学的および技術的な用語は、特に指定がない限り、当該分野おいて一般的に使用される意味をもつ。本明細書において提供される定義は、本明細書で頻繁に使用されるある用語の理解を助けるものであり、本開示の範囲を制限する意図はない。単数形は「a」、「an」を形成し、「the」は、その内容が明確に指示しない限り、複数形を含む。用語「or」は、その内容が明確に指示しない限り、「および/または」を含む意味において一般的に用いられる。
例1.6B11マウス抗体からの複合ヒト化抗体の生成
簡潔に説明すると、抗iNKT受容体抗体クローン6B11の重鎖V領域および軽鎖V領域(VHおよびVκ)配列を決定した(15)。これらの配列に基づき、Composite Human Antibodies(商標)(Antitope Ltd, Cambridge, UK)を産生した。Composite Human Antibodies(商標)は、可変領域がマウス抗体クローン6B11に同一な配列であるCDRをもつ、ヒト配列のセグメントからなる可変領域をもつ。Composite Human Antibodies(商標)を構築するためのヒトV領域配列のセグメントを関係のないヒト抗体配列データベースから得た。夫々の選択した配列セグメント、ならびに接合したセグメントによって形成される接合点を、MHCクラスIIに結合する可能性について、iTOPE(商標)分析を使用して試験し、全ての最終的なComposite Human Antibodies(商標)配列変異体をT細胞エピトープを避けるために設計した。Composite Human Antibodies(商標)V領域遺伝子をヒト配列セグメントの組み合わせをコードする合成オリゴヌクレオチドを使用して生成した。これらは次にヒト定常領域を包含するベクターにクローン化し、抗体を産生し、キメラ参照モノクローナルと比較して、競合ELISAによって標的抗原に対する結合について試験した。
NKTT120の結合親和性および機能的なキャラクタリゼーションの測定を、組み換えのヒト非変異体TCRおよび細胞を使用して行い、in vivo機能をトランスジェニックマウスおよびカニクイザルにおいて試験した。データはNKTT120が、精製した可溶な形態において、またはiNKT細胞上の膜タンパク質として、ヒト非変異体のT細胞受容体(iTCR)に対して高い選択性および特異性をもつことを示す。細胞上のiTCRに結合した場合、NKTT120は、それらの細胞の枯渇を仲介する。Fcの機能の観点において、他の研究では、NKTT120がヒトFcγRI、C1q、およびFcγRIIIに結合することが示されている。最終的に、NKTT120仲介iNKT細胞枯渇は、in vitroのヒト全血試料、またはカニクイザルにおけるin vivoにおいてサイトカイン応答を誘導しない。
NKTT120および他の抗iNKT TCR mAbの結合を、組み換えの可溶性ヒトiTCR(Hu-siTCR)を使用してELISAおよびSPRによって評価した。Hu-siTCRを使用したELISAにおいて、1.0μg/mlのIC50を有するキメラ6B11 mAbと比べて、NKTT120は0.2g/mlのIC50値を示した。引き続いて、SPR(BIAcore(商標))による分析によって、NKTT120はHu-siTCRに対して〜60nMのKDをもつことが示された。
α−GalCer融合CD1d四量体およびマウス抗ヒトiTCR mAb 6B11のように、ヒト化NKTT120はヒトiNKT細胞に特異的に結合する。ヒトiNKT細胞に対するα−GalCer融合CD1d四量体、6B11およびNKTT120の結合を比較するために、健康なドナーからの全血(Research Blood Componentsから購入)を、CD3および抗Vα24 mAbと合わせて、夫々の剤で夫々染色した。6B11およびα−GalCer融合CD1d四量体と同様に、明らかにNKTT120はiNKT細胞に対して特異的に結合する。(図1)
NKTT120エピトープ、非変異体CDR3ループは、CD1dに結合するiTCRの領域に存在する。NKTT120エピトープを調べるために、ヒトPBMCまたはヒトiTCRを発現するトランスフェクタントをNKTT120の存在または非存在下でインキュベートし、次にα−GalCer融合CD1d四量体によって染色した。NKTT120の存在は完全に四量体の結合を抑止した。(図2)
ヒトiNKT細胞に対するNKTT120の特異性を実証するために、in vitroで拡大したヒトiNKT細胞に対するNKTT120の結合を、リンパ系および非リンパ系の選択したヒト細胞株の一団に対する結合と比較した(表4)。
NKTT120はヒト化IgG1 mAbであり、したがって、ヒトFcγRIおよびClqに結合することが予想される。そのIgG−Fcの特性のキャラクタリゼーションの部分として、FcγRIおよびFcγRIII、および補体の構成成分Clqとの反応性についてELISAにおいて評価した。3つの対照抗体をNKTT120のキャラクタリゼーションの研究において使用した:(i)NKTT103、NKTT120と同じIgG−Fcドメインを共有するが、親マウスVドメイン領域をもつキメラ6B11 mAb;(ii)NKTT219、NKTT120と同じ可変領域を有するが、抗体依存性細胞仲介性障害(ADCC)が増強されたヒト化IgG1をもつヒト化mAb;およびNKTT320、NKTT120と同じ可変領域を有するが、改変されたIgG4アイソタイプをもつヒト化mAb。すべての3つの抗体(NKTT120、NKTT219およびNKTT320)は同様な特異性および親和性を有する、同じiTCRエピトープに結合する。
ヒト(Vα24−Jα18)非変異体TCRα鎖の導入遺伝子を発現するマウスを使用した。これらのマウスは、マウスJα18領域を欠き、したがって、Vα14−Jα18+マウス非変異体NKT細胞を産生できない。マウスにおいて存在する全てのiNKT細胞は、トランスジェニックヒト非変異体TCRα鎖を発現することのみ可能であり、したがって、全てがNKTT120エピトープをもつ。これらのCD3+NK1.1+標準iNKT細胞の割合は、野生型マウスのそれに極めて同等である(全てのCD3+T細胞の〜2%)。しかし、全てのiNKT細胞が、NKTT120エピトープを包含するヒト非変異体TCRαドメインを発現する一方、ランダムに組み込まれる導入遺伝子の性質のために、標準的な(非iNKT)T細胞の大部分が同様にそれを発現する。さらに、ヒトVα24α鎖は、様々な内因性マウスTCRβ鎖と対になる。これらのVα24α鎖−マウスβ鎖の対のいくつかは、6B11とは対を形成しないようであり、全てではないが大多数のVα24を発現するT細胞もまた6B11(およびNKTT120)に結合する。これはNKTT120に対して「落ち込み(sink)」を効果的に生み出し、研究結果の解釈に影響を与えることがある。したがって、これらのトランスジェニックマウスはiNKT細胞の枯渇を研究するために非常に有用であるが、それらはNKTT120の生理学的効果を研究するためのモデルとして限定されている。
末梢血、脾臓およびリンパ節において、NKTT120によるiNKT細胞の枯渇の用量反応を確立するために、Vα24トランスジェニックJα18欠損マウスにNKTT120の示された用量を腹腔内投薬した(図3)。投薬から48時間後で、マウスを屠殺し、血液、脾臓およびリンパ節リンパ球を単離した。iNKT細胞数をフローサイトメトリーによって決定した(CD3+NK1.1+6B11+細胞)。iNKT細胞の枯渇は、末梢血中において最も効率的であり、続いて脾臓およびリンパ節であった。リンパ節において、血液に対して10倍多い用量が、リンパ節における同等な枯渇のためには必要であった:血液中3μgの用量によって達成されるレベルに対して、リンパ節では枯渇したiNKT細胞が30μgであり、リンパ節における血液と同程度の枯渇は、100μgおよび10μgの用量を夫々比較した場合に見られた。
鼻腔内のαGalCer負荷によって肺にリクルートされるiNKT細胞は、マウスおよびサルにおいてAHRを誘導するために十分であることが実証されている(10、11)。6B11キメラ抗体(NKTT103)およびBALB/cバックグラウンドに6世代戻し交配したVα24トランスジェニックマウス(BALB/cマウスは、一般的にTh2傾向喘息モデルの影響をより受けやすい)を使用した予備実験において、iNKT細胞の薬理学的枯渇が、鼻腔内αGalCer負荷の効果を大幅に寛解できることが示された。
A.Vα24トランスジェニックマウス(1グループあたりn=2)に100μgのNKTT120を腹腔内注射し、示した時点で屠殺した。脾臓のCD3+NK1.1+iNKT細胞でゲーティングを行い、6B11結合細胞の割合を評価した。
B.Vα24トランスジェニックマウス(1グループあたりn=2)に100μgのNKTT120を注射した。対照グループはNKTT120を受けとらなかった。48時間後、別々のNKTT120処置マウスおよび対照マウスに、2μgのαGalCerを注射した。αGalCer注射から2時間後、マウスを屠殺し、脾臓のCD3+NK1.1+iNKT細胞をフローサイトメトリーによって細胞内IFNについてアッセイした。
データは、iNKT細胞枯渇のメカニズムが辺縁趨向ではなく、ADCCおよび/またはCDCを経るものであることを示唆している。
NKTT120を、カニクイザルを使用して、2つの非GLP試験において試験した。最初の試験では、NKTT120がiNKT細胞を枯渇させる用量を定義するため、および、より広範なPK/PD試験のための用量選択の案内を助けるために、NKTT120のiNKT細胞枯渇の用量反応を調べた。カニクイザルをこれらの予備的な非GLP薬理学試験およびPK/PD試験のために、以下の理由で選択した:(i)ヒトおよびカニクイザル間におけるNKTT120結合エピトープ(iTCRのCDR3αループ)の配列相同性のため;(ii)カニクイザルおよびヒトのiNKT細胞に対するNKTT120の陽性および同等な結合を示すが、げっ歯類および他種のiNKT細胞に対するNKTT120の有意な結合を示さないin vitroのデータのため;(iii)カニクイザルiNKT細胞に対するNKTT120の示された反応性および特異性のため;(iv)ヒトおよびカニクイザルの末梢血間のiNKT細胞数分布における相同性のため。
ヒトおよびカニクイザル間のiTCRアミノ酸配列は、1つのアミノ酸のみが異なる標的NKTT120結合領域と同様である(表5)。全体的なVα24−J18領域は霊長類および非霊長類種間で高度に保存されているが、げっ歯類およびヒトにおける関連したNKTT120結合エピトープ領域は3つのアミノ酸で異なり、これは抗体の結合を抑止するために十分である。したがって、NKTT120はヒトおよびカニクイザルおよびアカゲザルからのiNKT細胞に結合するが、リスザルやげっ歯類の細胞には結合しない。それはヒトVα24−Jα18 iTCR−α鎖の導入遺伝子を発現するマウスに対しても結合する。
ヒトおよびカニクイザルにおけるiNKT細胞の頻度を比較するために、ヒトの健康なドナー(血液サンプルはResearch Blood Components, Inc.から購入した)およびカニクイザルの全血におけるiNKT細胞数をフローサイトメトリーによって評価した。データは、ヒトおよびカニクイザルにおけるiNKT細胞の同等な頻度を示す。(図6)。
iNKT細胞に対するNKTT120の飽和結合を測定するために、ヒト全血試料(Research Blood Components, Inc.から購入)またはカニクイザルの全血を、氷上で30分間NKTT120の種々の濃度でインキュベートし、続いて、蛍光色素標識6B11で染色した。滴定曲線は、ヒトおよびカニクイザルのiNKT細胞について(6B11染色の遮断によって決定されるように)同様な飽和結合を示す。累積的に、データは、カニクイザルがNKTT120の非臨床毒性試験のための最も関連性のある動物であることを確認している。(図7)
用量範囲を見出す薬力学的試験において、6回の投薬を試験した:0.0005、0.001、0.002、0.003、0.01および0.03mg/kg(1投与当たりn=1)。動物は次に、投薬から7日間、iNKT細胞をフローサイトメトリーによって測定した;データは、全T細胞のパーセントとして表した。TおよびBリンパ球、CD4+T細胞およびNK細胞もフローサイトメトリーによってモニターした。臨床化学および血液学的評価を行った;急性期タンパク質、C反応性タンパク質およびハプトグロビンを測定し、選択したサイトカインGM−CSF、IL−4、IL−6、TNFαおよびIFNγを測定した。
用量範囲を見出す試験の結果に基づいて、NKTT120の3つの用量(0.003、0.03、および0.3mg/kg;1投薬当たりn=3)を、以前の試験のそれに対して相対的に延長した時間において(すなわち、7日に対する28日)、リンパ球をモニターした薬力学的/薬物動態(PK/PD)試験において使用することを選択した。フローサイトメトリーによって全T細胞のパーセントとしてiNKT細胞を測定し、Tリンパ球およびBリンパ球、CD4+T細胞およびNK細胞を測定するためにも使用した。用量範囲を見出す試験において測定したそれらのパラメーターに加えて、血清も抗NKTT120抗体の存在について試験した。
NKTT120のPKを評価した。PK分析によって、NKTT120が、約11日間の半減期を含む、モノクローナル抗体治療薬にかなり特有なパラメーターとともに、全ての用量にわたって一貫したPKプロフィールをもつことを示された。一回の静脈内投薬後、カニクイザルに投与したNKTT120の薬物動態パラメーターを表6および表7に示す。
iNKT細胞枯渇に対するNKTT120の効果を、ADCC増強IgG−Fcエフェクター機能(NKTT219)を有するが、同じ抗原特異性および親和性を有する抗体と比較した。NKTT120およびNKTT219を0.003mg/kgでカニクイザルに静脈内投薬し、夫々およびiNKT細胞を、28日間にわたる時点で測定した。データは、同じ用量でNKTT120によって仲介される部分的な枯渇と比較して、0.003mg/kgの用量のNKTT219で、iNKT細胞の完全な枯渇を確立する。これらのデータは、本試験においてNKTT219で10倍に増強された活性が予想され観察されたように、iNKT細胞の枯渇がADCCによって仲介されることを確認する。データは、また、低用量の0.003mg/kgのNKTT120で観察されたiNKT細胞における一過的な減少が、完全な枯渇が増強されたADCC活性をもつNKTT219の同じ用量で達成されるように、部分的な枯渇によるものであるという概念を裏付ける。
ヒトにおいてNKTT120による処置を受けてサイトカインを放出する可能性を検討するために、我々はヒト全血実験においてNKTT120の効果を評価した。フローサイトメトリーによってiNKT細胞数を測定した後、全血を、20μg/ml(この濃度は1mg/kgの投薬後に予測される血しょうの曝露よりも高い)のNKTT120の存在下または非存在下で24時間TruCulture(商標)チューブにおいてインキュベートした。陽性対照として、全血を、抗CD3 mAbを包含するチューブ中においてインキュベートした。24時間後、上清を回収、冷凍し、マルチプレックスサイトカイン分析のためにRules-Based Medicine(TX)に送った。試験した分析物を表8に一覧で示す。
NKTT320は、ヒトiTCRを特異的に認識するヒト化mAbである。それはヒンジ領域において導入された2つのアミノ酸の変化を有する改変されたIgG4 mAbであり、1つはIgG4重鎖二量体形成を安定化させるように、2つ目は残存のFcγR結合能力を低下させるように設計されている(Newman et al., Clin Immunol 98, 164-174)。以下の試験は、NKTT320が、健康なドナーのヒト全血中のヒトiNKT細胞を活性化できることを示している。
Claims (46)
- 免疫応答を抑制するための処置の方法であって、処置の必要がある対象に、iNKT細胞に選択的に結合する裸の遮断抗体を、前記対象のiNKT細胞機能を抑制するのに有効な量で、投与することを含む、前記方法。
- 遮断抗体が、枯渇抗体であり、量が、iNKT細胞を枯渇させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 抗原に対する対象の免疫応答が抑制される、請求項1に記載の方法。
- 抗原が、アレルゲンである、請求項3に記載の方法。
- 対象が、喘息を患い、処置が、対象において1つまたは2つ以上の喘息の症状を抑制する、請求項1に記載の方法。
- 喘息が、アレルギー性喘息である、請求項5に記載の方法。
- 対象が、COPDを患い、処置が、前記対象において1つまたは2つ以上のCOPDの症状を抑制する、請求項1に記載の方法。
- 対象が、気道過敏性障害を患い、かつ処置が、前記対象において1つまたは2つ以上の前記障害の症状を抑制する、請求項1に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項1に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項5に記載の方法。
- 抗体が、完全ヒト抗体である、請求項10に記載の方法。
- 抗体が、3つの軽鎖および3つの重鎖CDR領域をもち、前記の3つの軽鎖および3つの重鎖のCDR領域の夫々が、ヒト配列の複合体である、請求項11に記載の方法。
- 抗体が、組み換えの可溶性ヒトiTCRへの結合において1.0μg/ml未満のIC50で、iNKT細胞に結合する、請求項11に記載の方法。
- 抗体が、配列番号24、25および26と、85位にロイシンとを含む軽鎖可変領域をもつ、請求項11に記載の方法。
- 抗体が、配列番号21、22および23と、23位にバリンおよび/または99位にスレオニンとを含む重鎖可変領域をもつ、請求項11に記載の方法。
- 抗体が、配列番号1によって定義されるエピトープに結合する、請求項1に記載の方法。
- 抗体が、配列番号1および2によって定義されるエピトープに結合する、請求項1に記載の方法。
- 抗体が、配列番号15、16、17、18、19または20から選択される軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が配列番号7、8、9、10、11、12、13または14から選択される重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が、NKTT120を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体が、対象への投与後、1つまたは2つ以上の血清サイトカインレベルにおいて、有意な変化を引き起こさない、請求項2に記載の方法。
- iNKT細胞に選択的に結合する、単離されたヒト化抗体を含む組成物であって、前記抗体が、組み換えの可溶性ヒトiTCRへの結合において0.9μg/ml未満のIC50をもつ、前記組成物。
- 重鎖可変領域および軽鎖可変領域が、ヒト配列からなる、請求項22に記載の組成物。
- IC50が、0.5μg/ml未満である、請求項22に記載の組成物。
- IC50が、0.3μg/ml未満である、請求項22に記載の組成物。
- IC50が、0.1μg/mlと0.5μg/mlとの間である、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号1によって定義されるエピトープに結合する、請求項22〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、3つの軽CDR領域および3つの重CDR領域をもち、前記の3つの軽CDR領域および3つの重CDR領域の夫々が、ヒト配列の複合体である、請求項22〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号24、25および26と、85位でロイシンとを含む軽鎖可変領域をもつ、請求項22〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号21、22および23と、23位でバリンおよび/または99位でスレオニンとを含む重鎖可変領域をもつ、請求項22〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号24、25および26と、85位でロイシンとを含む配列をもつ軽鎖可変領域、ならびに、配列番号21、22および23と、23位でバリンおよび/または99位でスレオニンとを含む重鎖可変領域をもつ、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号7、8、9、10、11、12、13または14から選択される配列をもつ重鎖可変領域を含む、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号15、16、17、18、19または20から選択される配列をもつ軽鎖可変領域を含む、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号17または18から選択される配列をもつ軽鎖可変領域を含む、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号7、8、9、10または14から選択される配列をもつ重鎖可変領域、および配列番号17または18から選択される配列をもつ軽鎖可変領域を含む、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号17または18から選択される配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号9または10から選択される配列を有する重鎖可変領域をもつ、請求項22の組成物。
- 抗体が、配列番号27の配列を有する重鎖可変領域、および配列番号29の配列を有する軽鎖可変領域をもつ、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、配列番号28の配列を有する重鎖可変領域、および配列番号29の配列を有する軽鎖可変領域をもつ、請求項22に記載の組成物。
- 抗体が、枯渇抗体である、請求項22〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗体が、対象への投与後、1つまたは2つ以上の血清サイトカインレベルにおいて、有意な変化を引き起こさない、請求項39に記載の組成物。
- 抗体が、活性化抗体である、請求項22〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象においてiNKT細胞を枯渇させることによって該対象を処置するための方法であって、かかる処置が必要なヒト対象に、該ヒト対象においてiNKT細胞を枯渇させるのに有効な請求項38に記載の組成物の量を投与することを含む、前記方法。
- 対象が、気道過敏状態、アレルギー、自己免疫疾患、アレルギーを除く炎症状態、虚血再灌流傷害、血管炎性疾患もしくは鎌状赤血球貧血を患うか、または移植の予定があるか、もしくは移植を行った、請求項42に記載の方法。
- 抗体が、対象に投与後、1つまたは2つ以上の血清サイトカインレベルにおいて、有意な変化を引き起こさない、請求項42に記載の方法。
- 対象においてiNKT細胞を活性化させることによって該対象を処置するための方法であって、かかる処置が必要なヒト対象に、該ヒト対象においてiNKT細胞を活性化させるのに有効な請求項39に記載の組成物の量を投与することを含む、前記方法。
- 対象が、感染性疾患を患うか、または癌を患う、請求項44に記載の方法。
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