JP2021167320A - Ｓｔｉｎｇ作動化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】STINGに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提供する。【解決手段】例えば、下記構造式の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物による。【選択図】なし

Description

本発明は、一般式（Ｉ−１）

［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、本明細書において、これら化合物を「本発明化合物」と記載することがある。）およびこれらの何れかを有効成分として含む医薬組成物ならびにそれらの医薬用途に関する。

STING（Stimulation of Interferon Genes）は小胞体局在型の４回膜貫通型タンパク質であり、自然免疫に関与していることが知られている。感染などにより細胞質に異質の二本鎖DNAが出現すると、環状GMP-AMP合成酵素（cGAS）が活性化され、環状GMP-AMP（cGAMP）が合成される。このcGAMPが小胞体のSTINGと結合し、Ｉ型インターフェロン（IFN）の
産生を誘導する。一方、細菌のセカンドメッセンジャーとして最初に同定され、後に哺乳動物でも存在が確認された環状Di-GMPなどの環状ジヌクレオチドも直接STINGに結合し、
活性化させることが知られている（非特許文献１）。

さらにSTINGは、自己免疫疾患や腫瘍免疫にも関与することも知られている。例えば、
異常な宿主DNAが核から漏出してSTINGが活性化され、炎症促進性応答を誘導することが示されており、自己免疫疾患への関与が示されている。また、STING経路は、腫瘍由来DNAを検出し、腫瘍に対するＴ細胞応答を促進する。マウスの腫瘍に投与されたSTING作動化合
物は、獲得免疫応答を誘導して腫瘍退縮をもたらすこと（非特許文献２）、STING経路の
活性化分子がIFN産生を増強し、抗ウイルス作用を示すこと（非特許文献３）が知られて
いる。

これまで、STING作動化合物としては、特許文献１〜３に開示されているような、所謂
、環状二量化核酸や、特許文献４〜７に開示されているような非環状二量化核酸の化合物について報告されているが、本発明化合物のような構造を有するSTING作動化合物は報告
されていない。

国際公開第２０１７／０９３９３３号 国際公開第２０１７／１８６７１１号 国際公開第２０１７／１０６７４０号 国際公開第２０１７／１７５１５６号 米国特許出願公開第２０１７／００５０９６７号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０１４６５１９号明細書 国際公開第２０１８／０６７４２３号

Devaux L. et. al., Curr. Opi. Microbiol. 41, 21-28 (2018) Corrales L. et. al., Cell Rep. 11(7), 1018-1030(2015) Sali T.M. et. al., PLoS Pathog., 11(12): e1005324

本発明の課題は、STINGに対して作動活性を有する化合物を有効成分とする医薬品を提
供することにある。

本発明者らは、STINGに対して作動活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果
、以下に挙げる化合物を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］ 一般式（Ｉ）

［式中、ＸおよびＹは各々−ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に−ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５〜７員単環を表し、環Ｂは、５〜７員単環または８〜１０員二環を表し、Ｌ^１は、結合手、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−を表し、Ｌ^２は、結合手、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ３〜７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ^１ａ）_２（ここで、二つのＲ^１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、メチル−ｄ_３基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、フェニル基または３〜７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ^２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＨ_２ＮＲ^２ａＲ^２ｂもしくはＮＲ^２ａＲ^２ｂ（ここで、Ｒ^２ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ^２ｂは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基
、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１〜１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ^３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ^４は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基を表し、Ｒ^５はＣ１〜４アルキル基を表し、ｐは０〜５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ^５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ^６は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ^７は水素原子を表す。なお、ｂは環Ｂの結合位置を表す。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２］ 前項［１］記載のプロドラッグが、一般式（Ｉ−１−１）

［式中、Ｒ^２ｃ１は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＨ_２ＮＨＲ^２ｄ１もしくはＮＨＲ^２ｄ１（ここで、Ｒ^２ｄ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲ^ＦＲ１を表す。）を表し、Ｒ^４ａ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基またはＲ^ＦＲ１を表し、Ｒ^６ａ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲ^ＦＲ１を表し、ここで、Ｒ^ＦＲ１は、−（ＣＲ^Ｆｂ _２）_ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｆａ１）_２［式中、Ｒ^Ｆａ１は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＯＣＯ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、その他の記号は後記一般式（Ｉ−１）におけるものと同じ意味を表す。］を表し、その他の記号は前記一般式（Ｉ）におけるものと同じ意味を表す。但し、Ｒ^２ｄ１、Ｒ^４ａ１およびＲ^６ａ１の何れか一つがＲ^ＦＲ１を表す。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を除く当該プロドラッグである、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［３］ 環Ａが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１］または［２］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［４］ 環Ｂが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１］〜［３］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［５］ 環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１］、［２］および［４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［６］ 環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１
］〜［３］および［５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［７］ 環Ａが、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５〜６員単環式芳香族含窒素複素環である、前項［１］、［２］、［４］および［６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［８］ Ｚが酸素原子である、前項［１］〜［７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［９］ Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＨ＝である、前項［１］〜［８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１０］一般式（Ｉ）の

［式中、矢印は一般式（Ｉ）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、以下の式（Ｉｂ）

［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは−ＣＲ^３＝または窒素原子を表し、Ｖは−ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ）が複数のＲ^３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１］〜［９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１１］ 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩ）

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１２］ Ｔが窒素原子である、前項［１］〜［１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１３］ Ｕが炭素原子である、前項［１０］〜［１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１４］ 環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１］、［２］、［４］、［６］および［８］〜［１３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１５］ 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ）

［式中、ｐａは０〜２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１６］ 一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）（以下、「一般式（Ｉ）等」と略記することがある。）の何れかまたは一般式（Ｉ−１−１）のＬ^２が、結合手またはＣ１〜３アルキレン基である、前項［１］〜［１５］の何れか一項記載の化合物、
そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１７］ 一般式（Ｉ）等の何れかまたは一般式（Ｉ−１−１）のＬ^１が、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−である、前項［１］〜［１６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１８］ 一般式（Ｉ）等の何れかまたは一般式（Ｉ−１−１）のＬ^１が、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−である、前項［１］〜［１６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１９］ Ｒ^１が、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１］〜［１８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２０］ Ｒ^１が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である、前項［１］〜［１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２１］ Ｒ^２が、ニトロ基またはＮＲ^２ａＲ^２ｂである、前項［１］〜［２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２２］ Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがともに水素原子である、前項［１］〜［２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２３］ Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１］〜［２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２４］ Ｒ^４が、水素原子である、前項［１］〜［２３］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２５］ Ｒ^６が、水素原子である、前項［１］〜［２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２６］ ｐおよびｐａが、０または１の整数である、前項［１］〜［２５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［２７］ 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（２） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（３） ４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（５） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（６） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（７） ４−（４−アミノ−５−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（８） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、（９） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１０） メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（１１） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸、
（１２） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、
（１３） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、（１４） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、
（１５） ４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１６） エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（１７） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、（１８） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン、
（１９） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド、（２０） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン、
（２１） メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾアート、
（２２） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２３） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン、
（２４） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２５） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−オン、
（２６） ２−ヒドロキシエチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（２７） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
（２８） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（２９） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン、
（３０） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３１） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン、
（３２） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３３） ４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（３４） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、および
（３５） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンからなる群から選択される化合物である、前項［１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１］ 一般式（Ｉ−１）

［式中、ＸおよびＹは各々−ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に−ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは、炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは、５〜７員単環を表し、環Ｂは、５〜７員単環または８〜１０員二環を表し、Ｌ^１は、結合手、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−を表し、Ｌ^２は、結合手、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ３〜７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ^１ａ）_２（ここで、二つのＲ^１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、メチル−ｄ_３基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、フェニル基または３〜７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ^２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＨ_２ＮＲ^２ｄＲ^２ｅもしくはＮＲ^２ｄＲ^２ｅ（ここで、Ｒ^２ｄは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲ^ＦＲを表し、Ｒ^２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整
数を表し、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１〜１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ^３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ^４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基またはＲ^ＦＲを表し、Ｒ^５はＣ１〜４アルキル基を表し、ｐは０〜５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ^５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ^６ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲ^ＦＲを表し、ここで、Ｒ^ＦＲは、
（ｉ）

［式中、Ｒ^Ｆａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＲ^Ｆｂ _２ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＲ^Ｆｂ _２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）またはベンジル基を表し、Ｒ^Ｆｂは、各々独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、ｑは１または２の整数を表す。］（以下、当該基を総称して「ホスホノオキシアルキル基」と略記することがある。）、（ｉｉ）

［各式中、ｒは０または１の整数を表し、Ｒ^Ｆｃは、
（ａ）−Ｌ^３−Ｒ^８［式中、Ｌ^３は、結合手、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基、Ｃ３〜６シクロアルキレン基、

［各式中、Ｌ^４は直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｒ^Ｆｂは前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ^８は、Ｃ１〜４アルキル基、アミノ基、

［各式中、Ｒ^Ｆｄは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはＣ１〜４ハロアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｌ^５は、結合手または一もしくは二つのＲ^Ｆｂで置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基（但し、基中の隣接する二つの炭素原子が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｆｂ−に置き換わっていてもよく、同じ炭素原子に結合する二つのＲ^Ｆｂは環を形成してもよい。）を表し、Ｒ^Ｆｅは、各々独立して、水酸基またはアミノ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］を表す。］、もしくは
（ｂ）

［式中、Ｑは−Ｎ＝または−ＣＨ＝を表し、Ｌ^６は結合手、−ＮＲ^Ｆｂ−または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｒ^１０は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはＣ１〜４ハロアルキル基を表し、ｋは０〜３の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。ここで、複数のＲ^１０は同じでも異なっていてもよい。］を表す。］、
（ｉｉｉ）

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］、または
（ｉｖ）生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのＮ−オキシド体を生成する遊離基を表し、Ｒ^７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表す。但し、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａのうちの二つ以上は、同時にＲ^ＦＲを表さない。］で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２］ 環Ａが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３］ 環Ｂが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、前項［１−１］もしくは［１−２］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−４］ 環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原
子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１−１］もしくは［１−３］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−５］ 環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、前項［１−１］、［１−２］および［１−４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−６］ 環Ａが、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５〜６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、前項［１−１］、［１−３］および［１−５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−７］ Ｚが酸素原子である、前項［１−１］〜［１−６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−８］ Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＨ＝である、前項［１−１］〜［１−７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−９］ 一般式（Ｉ−１）の

［式中、矢印は一般式（Ｉ−１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ−１）

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される基である、前項［１−１］〜［１−８］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１０］ 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ−１）

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１１］ Ｔが窒素原子である、前項［１−１］〜［１−１０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；［１−１２］ Ｕが炭素原子である、前項［１−９］〜［１−１１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；［１−１３］ 環Ａが、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、前項［１−１］、［１−３］、［１−５］および［１−７］〜［１−１２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１４］ 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ−１）

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１５］ 一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）および一般式（ＩＩＩ−１）（以下、「一般式（Ｉ−１）等」と略記することがある。）の何れかのＬ^２が結合手またはＣ１〜３アルキレン基である、前項［１−１］〜［１−１４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１６］ 一般式（Ｉ−１）等の何れかのＬ^１が、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−である、前項［１−１］〜［１−１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩また
はそれらの溶媒和物；
［１−１７］ 一般式（Ｉ−１）等の何れかのＬ^１が、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−である、前項［１−１］〜［１−１５］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１８］ Ｒ^１が、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基である、前項［１−１］〜［１−１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−１９］ Ｒ^１が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である、前項［１−１］〜［１−１７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２０］ Ｒ^２ｃが、ニトロ基またはＮＲ^２ｄＲ^２ｅである、前項［１−１］〜［１−１９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２１］ Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、前項［１−１］〜［１−２０］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２２］ Ｒ^２ｄが水素原子またはＲ^ＦＲである前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２３］ Ｒ^４ａおよびＲ^６ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２４］ Ｒ^４ａが水素原子またはＲ^ＦＲである前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２５］ Ｒ^２ｄおよびＲ^６ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２１］および［１−２４］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２６］ Ｒ^６ａが水素原子またはＲ^ＦＲである前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２７］ Ｒ^２ｄおよびＲ^４ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２１］および［１−２６］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２８］ Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａの何れか一つがＲ^ＦＲを表す、前項［１−１］〜［１−２１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−２９］ Ｒ^４ａがＲ^ＦＲを表し、Ｒ^２ｄおよびＲ^６ａがともに水素原子である、前項［１−１］〜［１−２１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３０］ Ｒ^ＦＲが、

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１−１］〜［１−２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３１］

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］が、

である前項［１−３０］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３２］ Ｒ^ＦＲが、

［式中、Ｒ^Ｆｃは前記と同じ意味を表す。］である、前項［１−１］〜［１−２９］の何
れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３３］ Ｒ^Ｆｃが、

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］である、前項［１−１］〜［１−２９］および［１−３２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３４］ Ｒ^Ｆｃが、

である、前項［１−１］〜［１−２９］および［１−３２］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３５］ Ｒ^ＦＲが、

である、前項［１−１］〜［１−２９］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３６］ Ｒ^ＦＲが、

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］であり、前項［１−１］〜［１−３１］の何れか一項記載の薬学的に許容される塩が、同基とともに形成されるアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、亜鉛塩、アンモニウム塩または有機アミン塩である、前項［１−１］〜［１−３１］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３７］ 有機アミン塩が、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩またはベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩またはリシン塩等）またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である、前項［１−３６］記載の化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３８］ ｐおよびｐａが、０または１の整数である、前項［１−１］〜［１−３７］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−３９］ 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（２） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（３） ４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（５） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（６） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（７） ４−（４−アミノ−５−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（８） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、（９） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１０） メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（１１） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸、
（１２） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、
（１３） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、（１４） メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（１５） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、
（１６） ４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（１７） エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（１８） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（１９） エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（２０） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、（２１） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン、
（２２） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド、（２３） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン、
（２４） メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾアート、
（２５） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２６） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタン−１
−オン、
（２７） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド、
（２８） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−オン、
（２９） ２−ヒドロキシエチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（３０） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
（３１） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
（３２） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（３３） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン、
（３４） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３５） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン、
（３６） ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド、
（３７） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（３８） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（３９） （４−（４−（３−アセチル−４−アミノフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（４０） ４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４１） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（４２） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（４３） １−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン、
（４４） ４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン、
（４５） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート、
（４６） （（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル イソプロピル カルボナート、
（４７） ２−（（２−（（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−２−オキソエタン−１−アンモニウム クロリド、
（４８） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル メチル（３−（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート、
（４９） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４，６−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート、
（５０） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル ［１，４′−ビピペリジン］−１′−カルボキシラート、
（５１） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （２−モルホリノエチル） カルボナート、
（５２） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）グリシン、
（５３） （２−（（（１−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル メチルグリシナート、
（５４） メチル ４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート、
（５５） １−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル 二水素ホスファート、
（５６） （２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル メチルグリシナート、および
（５７） （２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル 二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−４０］ 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１） メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（２） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（３） エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート、
（４） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（５） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（６） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（７） （４−（４−（３−アセチル−４−アミノフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（８） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（９） （４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート、
（１０） （（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル イソプロピル カルボナート、および
（１１） １−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル 二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−４１］ 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
（１） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート、
（２） ２−（（２−（（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−２−オキソエタン−１−アンモニウム クロリド、
（３） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル メチル（３−（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート、（４） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４，６−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート、
（５） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミ
ノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル ［１，４′−ビピペリジン］−１′−カルボキシラート、
（６） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （２−モルホリノエチル） カルボナート、
（７） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）グリシン、
（８） （２−（（（１−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル
メチルグリシナート、
（９） メチル ４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート、
（１０） （２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル メチルグリシナート、および
（１１） （２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル 二水素ホスファートからなる群から選択される化合物である、前項［１−１］記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
［１−４２］ 前項［１−１］〜［１−４１］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）である、前項［１−１］〜［１−４１］の何れか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩またはその溶媒和物；
［１−４３］ 前項［１−１］〜［１−４２］の何れか一項記載の化合物またはその許容される塩の溶媒和物が水和物である、前項［１−１］〜［１−４２］の何れか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物；
［２−１］ （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファートの水和物；
［２−２］ 包接水和物である、前項［２−１］記載の水和物；
［２−３］ （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファートの１分子当たり２〜３個の水分子が配位する前記［２−１］または［２−２］記載の水和物；
［２−４］ 結晶形態である前記［２−１］〜［２−３］の何れか一項記載の水和物；
［２−５］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約8.2、約8.8、約10.3、約19.0、約25.2、約25.6および約27.4度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２−４］記載の水和物；
［２−６］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約8.2、約8.8、約10.3、約19.0、約25.2、約25.6および約27.4度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［２−４］または［２−５］記載の水和物；
［２−７］ 図４に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２−４］〜［２−６］の何れか一項に記載の水和物；
［２−８］ 示差走査熱量測定において、ピーク温度が約130℃である吸熱ピークを有す
る結晶である、前記［２−４］〜［２−７］のいずれか一項記載の水和物；
［２−９］ 図５に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２−８］記載の水和物；
［２−１０］ 熱重量分析において、室温から約150℃までに約８％の重量減少を特徴と
する結晶である、前記［２−４］〜［２−９］の何れか一項記載の水和物；
［２−１１］ 熱重量分析において、図６に示される重量パーセント変化を特徴とする結晶である、前記［２−１０］記載の水和物；
［２−１２］ （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート 一カリウム塩；
［２−１３］ 結晶形態である前記［２−１２］記載の化合物；
［２−１４］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約11.9、約16.2、約20.0、約20.6、約23.4、約24.6および約27.1度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２−１３］記載の化合物；
［２−１５］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約11.9、約16.2、約20.0、約20.6、約23.4、約24.6および約27.1度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［２−１３］または［２−１４］記載の化合物；
［２−１６］ 図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２−１３］〜［２−１５］の何れか一項記載の化合物；
［２−１７］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約142℃またはピーク温度
が約174℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２−１３］〜［２−１６］の何
れか一項記載の化合物；
［２−１８］ 図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２−１７］記載の化合物；
［２−１９］ （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物；
［２−２０］ 結晶形態である前記［２−１９］記載の化合物；
［２−２１］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約5.2、約12.7、約18.4、約20.3、約20.8、約26.5および約27.9度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましく
は少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの回折ピークを有する結晶である、前記［２−２０］記載の化合物；
［２−２２］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約5.2、約12.7、約18.4、約20.3、約20.8、約26.5および約27.9度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［
２−２０］または［２−２１］記載の化合物；
［２−２３］ 図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２−２０］〜［２−２２］の何れか一項記載の化合物；
［２−２４］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約198℃またはピーク温度
が約207℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２−２０］〜［２−２３］の何
れか一項記載の化合物；
［２−２５］ 図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２−２４］記載の化合物；
［２−２６］ （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート トロメタモール塩；
［２−２７］ 結晶形態である前記［２−２６］記載の化合物；
［２−２８］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約9.1、約11.9、約15.7、約17.0、約18.0、約19.5および約27.5度から選択される回折角（２θ）に少なくとも２つ、好ましく
は少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つ、さらに好ましくは少なくとも５つの
回折ピークを有する結晶である、前記［２−２７］記載の化合物；
［２−２９］ 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約9.1、約11.9、約15.7、約17.0、約18.0、約19.5および約27.5度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶である、前記［
２−２７］または［２−２８］記載の化合物；
［２−３０］ 図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶である、前記［２−２７］〜［２−２９］の何れか一項記載の化合物；
［２−３１］ 示差走査熱量測定において、オンセット温度が約44℃またはピーク温度が約75℃である吸熱ピークを有する結晶である、前記［２−２７］〜［２−３０］の何れか一項記載の化合物；
［２−３２］ 図１２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶である、前記［２−３１］記載の化合物；
［３−１］ 一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物；
［３−２］ （ａ）一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｂ）前項［１−１］〜［１−４１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｃ）前項［２−１］〜［２−１１］の何れか一項記載の水和物もしくは前項［２−１２］〜［２−３２］の何れか一項記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物；
［３−３］ さらに、薬学的に許容される担体を含有する、前項［３−１］または［３−２］記載の医薬組成物；
［３−４］ さらに１種以上の他の抗がん剤の有効成分を含む、前項［３−１］〜［３−３］の何れか一項記載の医薬組成物；
［４−１］ 一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［４−２］ （ａ）一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｂ）前項［１−１］〜［１−４１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｃ）前項［２−１］〜［２−１１］の何れか一項記載の水和物もしくは前項［２−１２］〜［２−３２］の何れか一項記載の化合物を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤；
［４−３］ がんが、固形がんまたは血液がんである、前項［４−１］または［４−２］記載の剤；
［４−４］ がんが固形がんであり、当該固形がんが、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性（以下、「MSI-H」と略記する。）および／または
ミスマッチ修復欠損（以下、「dMMR」と略記する。）陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫
瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、前項［４−３］記載の剤；
［４−５］ がんが固形がんであり、当該固形がんが、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫および先天性繊維肉腫）またはカポジ肉腫である、前項［４−３］記載の剤；
［４−６］ がんが血液がんであり、当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Ｂリンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ前駆細胞性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（MALTリンパ腫）、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症、脾Ｂ細胞リンパ腫／白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM
型、μ重鎖病、λ重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・下肢型、EBV陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液
リンパ腫、HHV8陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキ
ット様リンパ腫、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ
腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫・非特異型およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型）、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫、
血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞（CD30陽性）リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型γ−δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性Ｔ細胞リンパ腫、種
痘様水疱症様リンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管Ｔ細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性
急速進行性表皮向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性Ｔ細胞リンパ
腫、原発性皮膚CD4陽性小型／中型Ｔ細胞リンパ増殖性症、濾胞Ｔ細胞リンパ腫、濾胞ヘ
ルパーＴ細胞形質を伴う節性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型
、未分化大細胞リンパ腫・ALK陰性型および乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫
））およびホジキンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫（例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型）または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球性リンパ腫）、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、前項［４−３］記載の剤；
［４−７］ がんが、小児がんまたは原発不明がんである、前項［４−１］または［４−
２］記載の剤；
［４−８］ がんが、他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではないがんである、前項［４−１］〜［４−７］の何れか一項記載の剤；
［４−９］ がんが、他の抗がん剤治療後に増悪したがんである、前項［４−１］〜［４−８］の何れか一項記載の剤；
［４−１０］ がん患者が、他の抗がん剤による治療歴のない患者である、前項［４−１］〜［４−７］の何れか一項記載の剤；
［４−１１］ 術後補助療法または術前補助療法において処方される、前項［４−１］〜［４−１０］の何れか一項記載の剤；
［４−１２］ がんが、根治もしくは切除不能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性である、前項［４−１］〜［４−１１］の何れか一項記載の剤；
［４−１３］ 腫瘍組織内の腫瘍細胞のうち、PD-L1を発現した腫瘍細胞が占める割合（
以下、「ＴＰＳ」と略記する。）またはPD-L1陽性細胞数（腫瘍細胞、リンパ球およびマ
クロファージ）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた数値（以下、「CPS」と略記する。）が、50％以上、25％以上、10％以上、5％以上または1％以上である、前項［４−１］〜［４−１２］の何れか一項記載の剤；
［４−１４］ TPSが、50％未満、25％未満、10％未満、5％未満または1％未満である、
前項［４−１］〜［４−１２］の何れか一項記載の剤；
［４−１５］ がんが、MSI-Hおよび／またはdMMRを有する、前項［４−１］〜［４−１
４］の何れか一項記載の剤；
［４−１６］ がんが、MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくは低頻度マイクロ
サテライト不安定性（以下、「MSI-L」と略記する。）を有する、前項［４−１］〜［４
−１４］の何れか一項記載の剤；
［４−１７］ 悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600E変異陽性である、前項［４−４］〜［４−１６］の何れか一項記載の剤；
［４−１８］ 悪性黒色腫または非小細胞肺癌が、BRAF V600野生型である、前項［４−
４］〜［４−１６］の何れか一項記載の剤；
［４−１９］ 非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陽性および／またはALK融合遺伝子陽性
である、前項［４−４］〜［４−１８］の何れか一項記載の剤；
［４−２０］ 非小細胞肺癌が、EGFR遺伝子変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性
である、前項［４−４］〜［４−１８］の何れか一項記載の剤；
［４−２１］ がんの腫瘍変異負荷（以下、「TMB」と略記する。）が高頻度（10⁶塩基当たりの変異数が10個以上）である、前項［４−１］〜［４−２０］の何れか一項記載の剤；
［４−２２］ がんのTMBが低頻度（10⁶塩基当たりの変異数が10個未満）である、前項［４−１］〜［４−２０］の何れか一項記載の剤；
［４−２３］ さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、前項［４−１］〜［４−２２］の何れか一項記載の剤；
［５−１］ 感染症が、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状である、前項［４−１］または［４−２］記載の剤；
［５−２］ ウイルス感染が、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス（例えば、SARSコロナウイルス（SARS-CoV）、MERSコロナウイルス（MERS-CoV）および新型コロナウイルス（SARS-CoV-2））、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV））、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、A型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝
炎ウイルス（HDV）およびE型肝炎ウイルス（HEV））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡
および小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デン
グ熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（HTLV-I）、ヘアリーセル白血病ウイルス（HTLV-II）、
カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（RSV）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペ
ス）、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプ
スタイン−バーウイルス（EBV）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイ
ルス、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症である、前項［５−１］記載の剤；
［６−１］ 前項［３−４］、［４−８］〜［４−１０］または［４−２３］記載の他の抗がん剤が、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤および抗ホルモン薬から選択される一種以上の剤である、前項［３−４］記載の医薬組成物または前項［４−８］〜［４−１０］もしくは［４−２３］記載の剤；
［６−２］ 前項［３−４］、［４−８］〜［４−１０］または［４−２３］記載の他の抗がん剤が、分子標的薬である、前項［３−４］記載の医薬組成物または前項［４−８］〜［４−１０］もしくは［４−２３］記載の剤；
［６−３］ 分子標的薬が、ALK阻害剤、BCR-ABL阻害剤、EGFR阻害剤、B-RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、FGFR阻害剤、c-MET阻害剤、AXL阻害剤、MEK阻害剤、CDK阻害剤、BTK阻害剤、PI3K-δ/γ阻害剤、JAK-1/2阻害剤、TGFbR1阻害剤、Cancer cell stemness キナーゼ阻害
剤、SYK/FLT3 dual阻害剤、ATR阻害剤、WEE1キナーゼ阻害剤、マルチチロシンキナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、PARP阻害剤、アロマターゼ阻害剤、EZH2阻害剤、ガレクチン-3阻害剤、STAT3阻害剤、DNMT阻害剤、BCL-2阻害剤、SMO阻害剤、HSP90阻害剤、γ−チューブリン特異的阻害剤、HIF2α阻害剤、グルタミナーゼ阻害剤、E3リガーゼ阻害剤、NRF2活性化剤、アルギナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、IAP拮抗剤、抗CD40抗体、抗CD70
抗体、抗HER1抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗VEGF抗体、抗VEGFR1抗体、抗VEGFR2抗体、抗CD20抗体、抗CD30抗体、抗CD38抗体、抗TNFRSF10B抗体、抗TNFRSF10A抗体、抗MUC1抗体、抗MUC5AC抗体、抗MUC16抗体、抗DLL4抗体、抗フコシルGM1抗体、抗gpNMB抗体、抗Mesothelin抗体、抗MMP9抗体、抗GD2抗体、抗MET抗体、抗FOLR1抗体、抗CD79b抗体、抗DLL3
抗体、抗CD51抗体、抗EPCAM抗体、抗CEACAM5抗体、抗CEACAM6抗体、抗FGFR2抗体、抗CD44抗体、抗PSMA抗体、抗Endoglin抗体、抗IGF1R抗体、抗TNFSF11抗体、抗GUCY2C、抗SLC39A6抗体、抗SLC34A2抗体、抗NCAM1抗体、抗ganglioside GD3抗体、抗AMHR2抗体、抗CD37抗
体、抗IL1RAP抗体、抗PDGFR2抗体、抗CD200抗体、抗TAG-72抗体、抗SLITRK6抗体、抗DPEP3抗体、抗CD19抗体、抗NOTCH2/3抗体、抗tenascin C抗体、抗AXL抗体、抗STEAP1抗体、抗CTAA16抗体、CLDN18抗体、抗GM3抗体、抗PSCA抗体、抗FN extra domain B抗体、抗HAVCR1抗体、抗TNFRSF4抗体、抗HER1-MET二重特異性抗体、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体、抗Ang2-VEGF二重特異性抗体、抗HER2-CD3二重特異性抗体、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体、抗PMSA-CD3二重特異性抗体、抗HER1-LGR5二重特異性抗体、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体、抗CD30-CD16A二重特異性抗体、抗CEA-CD3二重特異性抗体、抗CD3-CD19二重特異性抗体、IL3RA-CD3二重特異性抗体、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体、抗CD20-CD3二重特異性抗体、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体、抗HER2-HER3二重特異性抗体、
抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質から選択される一種以上の剤である、前項［６−２］記載の医薬組成物または剤；
［６−４］ 前項［３−４］、［４−８］〜［４−１０］または［４−２３］記載の他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、前項［３−４］記載の医薬組成物または前項［４−８］〜［４−１０］もしくは［４−２３］記載の剤；
［６−５］ がん免疫治療薬が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剤、PD-L1/VISTA拮抗剤、PD-L1/TIM3拮抗剤、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質、
抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、抗TIM3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CD137抗体、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤、抗OX40抗体、OX40L抗体、抗HVEM抗体、抗CD27抗体、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質、抗CD28抗体、抗CCR4抗体、抗B7-H3抗体
、抗ICOSアゴニスト抗体、抗CD4抗体、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白質、抗SLAMF7抗
体、抗CD73抗体、PEG化IL-2、IDO阻害剤、TLRアゴニスト、アデノシンA2A受容体拮抗剤、抗NKG2A抗体、抗CSF-1抗体、免疫増強剤、IL-15スーパーアゴニスト、可溶性LAG3、抗CD47抗体・CD47拮抗剤およびIL-12拮抗剤から選択される一種以上の剤である、前項［６−４］記載の医薬組成物または剤；
［６−６］ がん免疫治療薬が、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体である、前項［６−４］
記載の医薬組成物または剤；
［６−７］ 抗PD-1抗体が、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188から選択される何れか一つの抗体である、前項［６−５］もしくは［６−６］記載の医薬組成物または剤；
［６−８］ 抗PD-L1抗体が、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、Sugemalimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003から選択される何れか一つの抗体である、前項［６−５］もしくは［６−６］記載の医
薬組成物または剤；
［７−１］ 一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むSTING作動剤；
［７−２］ （ａ）一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｂ）前項［１−１］〜［１−４１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、または（ｃ）前項［２−１］〜［２−１１］の何れか一項記載の水和物もしくは前項［２−１２］〜［２−３２］の何れか一項記載の化合物を有効成分として含むSTING作動剤；
［８−１］ 一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）もしくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むIFN-β産生誘導剤；ならびに
［８−２］ （ａ）一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩ−１）もしくは一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、（ｂ）前項［１−１］〜［１−４１］の何れか一項記載の化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、または（ｃ）前項［２−１］〜［２−１１］の何れか一項記載の水和物もしくは前項［２−１２］〜［２−３２］の何れか一項記載の化合物を有効成分として含むIFN-β産生誘導剤。

本発明化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、がんもしくは感染症の進行抑
制、再発抑制および／または治療剤の有効成分として使用できる。

マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１に示される化合物）の抗腫瘍作用を示す。MC38の移植７日後に、Vehicleおよび本発明化合物（□印（3 mg/kg）；ｎ＝６）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２６日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０、１０（１）および１０（２）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。MC38の移植７日後に、Vehicleおよび本発明化合物（n=8）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植２８日後まで測定した。 マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける、本発明化合物（実施例１０（３）〜１０（６）に示される各化合物）の抗腫瘍作用を示す。MC38の移植８日後に、Vehicleおよび本発明化合物（n=6）を各々投与し、腫瘍体積の変化を継時的に移植30日後まで測定した。 実施例１０（９）で取得された水和物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（９）で取得された水和物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（９）で取得された水和物の結晶の熱重量測定（TG）チャートを表す（縦軸は重量（％）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（１０）で取得された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（１０）で取得された化合物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（１３）で取得された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（１３）で取得された化合物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１０（１４）で取得された化合物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１０（１４）で取得された化合物の結晶の示差走査熱量測定（DSC）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/g）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。

本発明明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ１〜４アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

本明細書中、「直鎖のＣ１〜４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基およびｎ−ブチレン基が挙げられる。

本明細書中、「直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基およびｔｅｒｔ-ブチレン基が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ１〜５アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基および２，３−ジメチルプロピル基が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ１〜３アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基である。

本発明明細書中、「Ｃ１〜４アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ１〜４ハロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基および４−ブロモブチル等が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ１〜４ハロアルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−ブロモプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基および２，３−ジクロロプロポキシ基等が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ３〜６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ３〜７シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ３〜７シクロアルキレン基」としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基およびシクロヘプチレン基が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

本発明明細書中、「Ｃ５〜６単環式炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエンおよびベンゼン等が挙げられる。

本発明明細書中、「５〜７員単環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラ
ヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げられる。

本発明明細書中、「８〜１０員二環」としては、例えば、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、アズレン、パーヒドロアズレン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、チエノピラゾール、チエノイミダゾール、ピラゾロチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマンおよびベンゾジチアン等である。

本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環」としては、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、トリアゾール、トリアゾ
リン、トリアゾリジン、テトラゾール、テトラゾリン、テトラゾリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキソラン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピリジン、オキサジン、チアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアジン、チアジアジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピランおよびジチアン等が挙げられる。

本発明明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。

本発明明細書中、「１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５〜６員単環式芳香族含窒素複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン等が挙げられる。

本発明明細書中、「３〜７員単環式非芳香族複素環」としては、例えば、例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、オキソラン、ジオキソラン、ジチオラン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソチアン、ジオキソチアン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピンおよびパーヒドロチアジアゼピン等が挙げ
られる。

本発明明細書中、「ｔ−Ｂｕ」で表される基は、ｔｅｒｔ−ブチル基を表す。

本発明明細書中、「生体内において分解された結果、一般式（Ｉ）で示される化合物またはそのＮ−オキシド体を生成する遊離基」としては、例えば、Ｒ^ＦＲとして定義される基が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）または（ＩＩ−１）における環Ａとして好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環であり、より好ましくは、ピラゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールであり、さらに好ましくはピラゾールであり、一方、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）の環Ｂとして好ましくは、（ｉ）Ｃ５〜６単環式炭素環または（ｉｉ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。

また、本発明の一般式（Ｉ）または（Ｉ−１）におけるＺとして好ましくは酸素原子であり、Ｙとして好ましくは−ＣＨ＝であり、Ｘとして好ましくは窒素原子である。

本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ−１）等または式（Ｉｂ−１）におけるＬ^２として好ましくは結合手またはＣ１〜３アルキレン基であり、より好ましくは、結合手であり、Ｌ^１として好ましくは、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−であり、より好ましくは、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−であり、Ｒ^１として好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基またはカルボキシ基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基であり、Ｒ^２およびＲ^２ｃとして好ましくはニトロ基および各々ＮＲ^２ａＲ^２ｂおよびＮＲ^２ｄＲ^２ｅであり、より好ましくはアミノ基であり、Ｒ^３として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、より好ましくはハロゲン原子である。

本発明の一般式（Ｉ）等、式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ−１）等または式（Ｉｂ−１）におけるｍとして好ましくは１であり、ｐおよびｐａとして好ましくは０または１の整数であり、より好ましくは０である。本発明の式（Ｉｂ）もしくは（Ｉｂ−１）または一般式（ＩＩ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ−１）におけるｎとして好ましくは１または２である。

本発明の一般式（Ｉ）等におけるＲ^２ａ、Ｒ^４およびＲ^６として好ましくは、水素原子である。一方、一般式（Ｉ−１）等におけるＲ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａとして好ましくは、水素原子またはＲ^ＦＲである。ここで、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａのうち二以上がＲ^ＦＲを表してもよいが、好ましくは、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａのうちの二つ以上が同時にＲ^ＦＲを表さない。さらに好ましくは、一般式（Ｉ−１）等におけるＲ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａのうち、その何れか一つがＲ^ＦＲであり、より好ましくは、Ｒ^２ｄおよびＲ^６が水素原子であり、Ｒ^４ａがＲ^ＦＲである。

一般式（Ｉ−１）等におけるＲ^ＦＲが取り得る当該ホスホノオキシアルキル基として好ましくは、例えば、

が挙げられ、より好ましくは、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２である。
また、一般式（Ｉ−１）等におけるＲ^ＦＲが取り得るその他の基として好ましくは、例えば

［式中、Ｒ^Ｆｃは前記と同じ意味を表す。］が挙げられ、ここで、当該Ｒ^Ｆｃとして好ましくは、例えば、

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］が挙げられる。
当該Ｒ^Ｆｃの別の態様として好ましくは、例えば、

などが挙げられる。

本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ−１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ−１）、一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＩＩ−１）におけるＷとして好ましくは−ＣＨ＝であり、Ｖとして好ましくは−ＣＨ＝である。

本発明の式（Ｉｂ）、式（Ｉｂ−１）、一般式（ＩＩ）または一般式（ＩＩ−１）におけるＵとして好ましくは炭素原子である。

本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）または（ＩＩ−１）におけるＴとして好
ましくは、窒素原子である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。

さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［２７］記載の（１）〜（３５）の化合物、それらのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。

また、本発明の一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、一般式（ＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物であり、より好ましくは、一般式（ＩＩＩ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。

さらに、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物として好ましくは、例えば、前項［１−３９］記載の（１）〜（５７）の化合物、それらのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられる。さらに、前項［１−３９］記載の（１）〜（５７）の化合物の溶媒和物として好ましくは、前項［１−３９］記載の（１）〜（５７）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等））の水和物である。

［異性体］
本発明において特に指示しない限り、異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。

また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、

は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、

はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、

は、一重結合または二重結合を表す。

［Ｎ−オキシド体］
一般式（Ｉ）等または一般式（Ｉ−１）等で示される化合物は、公知の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）等あるいは一般式（Ｉ−１）等で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、これらＮ−オキシド体は、さらに下記［プロドラッグ］の項目、下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物となっていてもよい。

［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体は、公知の方法により、プロドラッグにすることもできる。当該プロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体に変換される化合物をいう。例えば、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａの何れか一つが前記のＲ^ＦＲである一般式（Ｉ−１）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体は、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のプロドラッグとして投与することができ、そのプロドラッグとして好ましくは、例えば、前項［１−３９］に記載の（１４）、（１８）、（１９）、（３２）、（３７）〜（３９）、（４１）、（４２）および（４５）〜（５７）の化合物が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような生理的条件で、対応する一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体に変化するものであってもよい。

一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のその他のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体が、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない、５〜６員単環式芳香族含窒素複素環を有する場合には、当該含窒素複素環上の窒素原子がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の当該含窒素複素環上の窒素原子がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物がアミノ基を有する場合、当該アミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）、一般式（Ｉ）等で示される化合物が水酸基を有する場合、当該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）が挙げられ、一般式（Ｉ）等で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）等で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これら化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。なお、一般式（Ｉ）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体のプロドラッグは、さらに下記［塩］の項目および下記［溶媒和物］の項目に記載のように、それらの薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物となっていてもよい。

［塩］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体もしくはそれらのプロドラッグおよび一般式（Ｉ−１）等で示される化合物またはそのＮ−オキシド体は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等）、アンモニウム塩、有機アミン塩（例えば、脂肪族アミン塩（例えば、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩およびエチレンジアミン塩等）、アラルキルアミン塩（例えば、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩およびベネタミン塩等）、ヘテロ環芳香族アミン塩（例えば、ピペリジン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩およびイソキノリン塩等）、第四級アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩およびテトラブチルアンモニウム塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、リシン塩等）およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等）、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩等）および有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩等）等）等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。

特に、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａの何れかが前記のホスホノオキシアルキル基である、一般式（Ｉ−１）等で示される化合物において、同基と塩を形成するものとしては、例えば、前記のアルカリ金属塩、前記のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アンモニウム塩および有機アミン塩等が挙げられ、このうち、好ましいアルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩であり、好ましいアルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩であり、好ましい有機アミン塩としては、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩（例えば、Ｌ−アルギニン塩）、リシン塩（例えば、Ｌ−リシン塩）等）、メグルミン塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等である。

［溶媒和物］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体またはそれらの薬学的に許容される塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。ここで、水和物としては、例えば、１水和物ないし５水和物などのポリ水和物や、半水和物などの低水和物などの形態を取り得るが、本発明化合物の水和物の形態としては、例えば、１水和物、２水和物、３水和物および２〜３水和物が挙げられる。また、これら水和物の形態には、包接水和物が含まれる。これら水和物は、一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグもしくはそれらの薬学的に許容される塩または一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体もしくはそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、含水有機溶媒から析出させることで得ることができる。

［結晶］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の各々の結晶は、例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータや示差走査熱量測定（DSC）など
の物理化学データによって特定される。但し、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得え、また、DSCデータも測定条件によって多少変わり得る。

そのため、本明細書中の粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））およびDSC分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）およびピーク温度（℃）の記載は、各
々の測定法において通常許容される誤差範囲を含む。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。DSC分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピ
ーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、さらに別の態様としては、±１℃である。

［共結晶］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は
、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化、溶媒からの再結晶または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第2006/007448号パンフ
レットに記載のもの、例えば、４−アミノ安息香酸、４−アミノピリジン、アデニン、アラニン、アセチルサリチル酸等が挙げられる。

［放射性同位体］
一般式（Ｉ）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物および一般式（Ｉ−１）等で示される化合物、そのＮ−オキシド体、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、同位元素（例えば、²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I、¹²⁵I等）等で標識されていてもよい。例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７あるいは一般式（Ｉ−１）におけるＲ^１、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５、Ｒ^６ａおよびＲ^７のうちの一以上の基を構成する水素原子の全部または一部が、重水素原子または三重水素原子に置換された化合物が挙げられ、例えば、４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ_３）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン等が挙げられる。なお、本明細書において、「メチル−ｄ_３」および「メトキシ−ｄ_３」は、各々トリデューテリオメチル基およびトリデューテリオメトキシ基を表す。

［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。

一般式（Ｉ）等で示される化合物のうち、一般式（ＩＶ）

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、以下の反応工程式１で示される方法で製造することができる。

［式中、Ｐｇはアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、トリチル基、ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基またはアセチル基等）を表わし、Ｒ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜５アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、水酸基またはハロゲン原子を表し、ここで、Ｒ’がＣ１〜５アルキル基を表す場合、二つのＲ’は隣接する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、ジオキサボロラン環を形成していてもよく、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］

反応工程式１におけるカップリング反応１は、公知の鈴木カップリング反応にて実施することができ、例えば、0.01〜100mol％のパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトン酸パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ジクロロメタン錯体またはビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム等）および0.01〜400mol％のホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン等）存在または非存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等）単独もしくは水との混合溶媒中、１〜10当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）存在または非存在下、１〜10当量のホウ酸試薬存在下で、０〜200℃
で行われる。

また、カップリング反応１は有機金属試薬を用いた公知のカップリング反応によっても実施することができ、例えば、ホウ酸試薬の代わりに亜鉛試薬を用いる根岸反応、ホウ酸試薬の代わりにスズ試薬を用いるStille反応、ホウ酸試薬の代わりにケイ素試薬を用いる桧山カップリング、ホウ酸試薬の代わりにグリニヤール試薬、パラジウム触媒の代わりにニッケル触媒を用いる熊田反応等でも行われる。

反応工程式１におけるカップリング反応２も、公知の鈴木カップリング反応や、根岸反応、Stille反応、檜山カップリング、熊田反応等で行われる。

反応工程式１における脱保護反応は、酸性条件下における公知の脱保護反応にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜100℃で行われる。

なお、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａの何れもが前記のＲ^ＦＲを表さない一般式（Ｉ−１）等で示される化合物は、上記反応工程式１に示される方法で製造することができる。
さらに、一般式（Ｉ−１）等で示される化合物のうち、一般式（Ｖ）

［式中、Ｒ^４ｂは、−（ＣＲ^Ｆｂ _２）_ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｆａ’）_２、−（ＣＲ^Ｆｂ _２Ｏ）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｆｃ、−（ＣＲ^Ｆｂ _２Ｏ）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｆｃまたは−ＣＲ^Ｆｂ _２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｆｃを表し、Ｒ^Ｆａ’は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＲ^Ｆｂ _２ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＲ^Ｆｂ _２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、ベンジル基または保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物を以下のアルキル化反応またはアシル化に付し、Ｒ^Ｆａ’が保護基である場合には、必要により脱保護反応に付して製造することができる。

［式中、Ｘ^１はハロゲン原子またはトリクロロメチル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］

ここで、当該アルキル化反応およびアシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンリチウム、ジイソプロピルアミド、イミダゾール、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、Ｘ^１（ＣＲ^Ｆｂ _２）_ｑＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^Ｆａ’）_２、Ｘ^１（ＣＲ^Ｆｂ _２Ｏ）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｆｃ、Ｘ^１（ＣＲ^Ｆｂ _２Ｏ）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ＦｃまたはＸ^１ＣＲ^Ｆｂ _２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｆｃと一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることにより行われる。また、Ｒ^Ｆａ’が保護基である場合の当該Ｒ^Ｆａ’の脱保護反応も公知であり、例えば、酸性条件下における公知の脱保護反応あるいはパラジウム−炭素触媒等の存在下における水素添加反応でも実施することができる。なお、Ｒ^Ｆａ’が保護基を表す場合、水酸基の保護基に相当し、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等が挙げられる。また、パラジウム−炭素触媒等の存在下における水素添加反応は、例えば、１〜20気圧の水素ガス雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコール等）中、0.01〜100mol％の触媒（例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、水酸化パラジウム−炭素またはロジウム−炭素等）の存在下、室温〜120℃で行われる。

反応工程式１における一般式（ＩＶ−４）で示される化合物は、以下の反応工程式２に示される方法で製造することができる。

反応工程式２におけるリチオ化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｎ−ヘキサンもしくはトルエンまたはそれらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）を-78℃〜室温で反応させた後、二酸化炭素（例えば、炭酸ガスまたはド
ライアイス等）を加え、-78℃〜室温で反応させることにより行われる。

反応工程式２におけるアミド化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、酸ハライド化剤（例えば、オキザリルクロリドまたはチオニルクロリド等）と-78℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハ
ライドを塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、アンモニア（例えば、アンモニアガス、アンモニア水またはアンモニアメタノール溶液等）を加え、-78℃〜還流温度で反応させることにより行われる。

反応工程式２における脱水反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン等）中または無溶媒下で、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在または非存在下、脱水剤（例えば、チオニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、五酸化二リンまたは(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩等）存在下、-78℃〜還流温度で反応させ
ることにより行われる。

反応工程式２における芳香族求核置換反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、２−プロパノールもしくはジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒等）中、１〜10当量のアセトオキシム、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸三カリウム等）存在下、室温〜120℃で反応させるこ
とにより行われる。

反応工程式２における脱保護反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、酸性条件下における脱保護反応にて実施することができる。例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランまたはアニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはｐ−トシル酸等）もしくは無機酸（例えば、塩酸または硫酸等）またはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在または非存在下、０〜100℃で行われる。

反応工程式２における臭素化反応は、公知の方法にて実施することができ、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸等）中、１〜10当量の臭素化剤（例えば、トリメチルシリルブロミド（TMSBr）、臭素、臭化水素酸または三臭化リン等）および0.1〜100mol％の触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）または臭化リチウム等）の存在または非存在下、-78
℃〜100℃で行われる。

また、一般式（ＩＶ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する反応工程において用いられる各反応剤は、各々、公知の方法に準じて製造できるか、あるいは以下に表される方法で製造できる。

［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］

ここで、当該アシル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシド等）中、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ(ピロリジノ)ホスホランまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）の存在下、Ｒ^Ｆｃ−Ｈ（またはその塩）で示される化合物を-78℃〜100℃で反応させることにより行われる。

本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物や添加される化合物または試薬、例えば、一般式（ＩＶ−３）あるいは一般式（ＩＶ−５）で示される化合物およびアルキル化反応もしくはアシル化反応または反応工程式２において用いられる化合物は、公知であるかあるいは公知の方法または実施例に記載の方法に準じて製造することができる。

本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明
に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の化合物を光学分割することで製造することもできる。この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体等を形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するかあるいは直接キラルカラム等を用いて分離する方法等が挙げられる。

本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレンまたはポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィー、洗浄または再結晶等の方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。

［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。

［医薬品への適用］
本発明化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、がんまたは感染症の有効な進
行抑制、再発抑制または治療剤として処方することができる。

なお、本明細書において「がん治療」とは、例えば、（a）がん細胞の増殖を減少させ
るため、（b）がんに起因する症状を低減させるため、がん患者の生活の質を向上させる
ため、（c）既に投与されている他の抗がん剤またはがん治療補助薬の用量を低減させる
ため、および／または（d）がん患者の生存期間を延長させるために行われる治療を含む
。また、「がんの進行抑制」とは、がんの進行を遅延、がんに関連する症状を安定化および症状の進行を後退させることを意味する。「再発抑制」とは、がん治療あるいは癌外科的切除術によってがん病変が完全にもしくは実質的に消滅または取り除かれた患者におけるがん再発を予防的に抑止することを意味する。

さらに、本発明化合物は、（a）他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分で
はないがんもしくは他の抗がん剤治療後に増悪したがん患者、（b）根治もしくは切除不
能、転移性、再発性、難治性および／または遠隔転移性のがんの患者、（c）TPSまたはCPSが50％以上、25％以上、10％以上、5％以上もしくは1％以上であるがん患者、（d）MSI-HもしくはdMMRを有するがんの患者、（e）BRAF V600E変異陽性である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（ｆ）EGFR遺伝子変異陽性またはＡＬＫ融合遺伝子陽性であるがんの患者、または（g）TMBが高頻度であるがんの患者に処方することがある。

また、一方で、本発明化合物は、（a）他の抗がん剤による治療歴のないがん患者、（
ｂ）TPSまたはCPSが50％未満、25％未満、10％未満、5％未満もしくは1％未満であるがん患者、（c）MSI-Hおよび／またはdMMRを有しない、もしくはMSI-Lを有するがんの患者、
（d）BRAF V600野生型である悪性黒色腫もしくは非小細胞肺癌の患者、（e）EGFR遺伝子
変異陰性および／またはALK融合遺伝子陰性である非小細胞肺癌の患者、または（f）TMB
が低頻度であるがんの患者への処方がより求められる場合もある。

また、がんの外科的切除術後の再発あるいは転移を予防的に抑止する術後補助療法または外科的切除前に行われる術前補助療法として処方することもできる。

ここで、「他の抗がん剤」としては、下記の「併用または配合剤」の項目に記載された抗がん剤、すなわち、アルキル化薬、白金製剤、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリジン代謝阻害薬およびプリン代謝阻害薬）、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管重合阻害薬、微小管脱重合阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、サイトカイン製剤、抗ホルモン薬、分子標的薬およびがん免疫治療薬として各々例示された薬剤が挙げられる。また、「他の抗がん剤による治療効果が不十分あるいは十分ではない」とは、例えば、その腫瘍収縮効果判定RECISTにおいて、既存の抗がん剤による治療によっても「安定（SD）」あるいは「進行（PD）」と判定される場合が挙げられる。

本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、何れの固形がんおよび血液がんも含まれ、固形がんのうち、上皮細胞癌としては、例えば、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内等における悪性黒色腫）、非小細胞肺癌（例えば、扁平非小細胞肺癌および非扁平非小細胞肺癌）、小細胞肺癌、頭頸部癌（例えば、口腔癌、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌、喉頭癌、唾液腺癌および舌癌）、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌および卵巣明細胞腺癌）、鼻咽頭癌、子宮癌（例えば、子宮頸癌および子宮体癌）、肛門癌（例えば、肛門管癌）、大腸癌（例えば、MSI-Hおよび／またはdMMR陽性大腸癌）、直腸癌、結腸癌
、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌、尿管癌、腎盂癌および尿道癌）、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫およびメルケル細胞癌）、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫および神経膠肉腫）および髄膜腫）および扁平上皮癌等が挙げられる。

また、固形がんのうち、肉腫としては、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫、子宮体部平滑筋肉腫、軟骨肉腫、肺肉腫、骨肉腫、先天性繊維肉腫）およびカポジ肉腫等が挙げられる。

また、血液がんとしては、例えば、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫、前駆Ｂ細胞急性リンパ球芽性白血病、慢性Ｂリンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ前駆細胞性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（MALTリンパ腫）、脾原発辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病・バリアント型、濾胞性リンパ腫、小児型濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、単クローン性Ｂ細胞リンパ球増加症、脾Ｂ細胞リンパ腫／白血病・分類不能型、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症・IgM型、μ重鎖病、λ
重鎖病、α重鎖病、形質細胞骨髄腫、骨孤在性形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、単クローン性免疫グロブリン沈着病、IRF4再構成を伴う大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・下肢型、EBV
陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特定型、EBV陽性粘膜皮膚潰瘍、慢性炎症関連
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫
、ALK陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、原発性体腔液リンパ腫、HHV8
陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫・非特異型、11q異常を伴うバーキット様リンパ腫
、MYCおよびBCL2とBCL6の両方か一方の再構成伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ
細胞リンパ腫・非特異型およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間的特徴を伴うＢ細胞リンパ腫・分類不能型）、T/NK細胞性非ホジキンリンパ腫（例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、慢性Ｔリンパ球性白血病、Ｔ細胞型大顆粒リンパ球性白血病、大顆粒NK細胞性白血病、急速進行性NK細胞白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、分類不能末梢性Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性
Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞（CD30陽性）リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾型γ−δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、ホジキン様／ホジキン関連未分化大細胞リンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、慢性NK細胞リンパ増殖異常症、小児全身性EBV陽性Ｔ細胞リンパ腫、種痘様水疱症様リ
ンパ増殖異常症、節外性NK/T細胞リンパ腫・鼻型、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、単形性上皮向性腸管Ｔ細胞リンパ腫、胃腸管緩徐進行性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD30陽性Ｔ細胞リンパ増殖異常症、リンパ腫様丘疹症、原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚γδＴ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮
向性細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚先端型CD8陽性Ｔ細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小型／中型Ｔ細胞リンパ増殖性症、濾胞Ｔ細胞リンパ腫、濾胞ヘルパーＴ細胞形質を伴う節性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫・ALK陽性型、未分化大細胞リ
ンパ腫・ALK陰性型および乳房インプラント関連未分化大細胞リンパ腫））およびホジキ
ンリンパ腫（例えば、古典的ホジキンリンパ腫（例えば、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型およびリンパ球減少型）または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫））、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球性リンパ腫）、慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病）、中枢神経系原発悪性リンパ腫および骨髄増殖症候群等が挙げられる。

さらに、本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とするがんには、小児癌および原発不明癌も含まれる。

本発明化合物が進行抑制、再発抑制および／または治療の対象とする感染症には、ウイルス感染、寄生虫感染、細菌感染または真菌感染に起因する症状が含まれる。

ウイルス感染症としては、例えば、アデノウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、カリチウイルス、コロナウイルス（例えば、SARSコロナウイルス（SARS-CoV）、MERSコロナウイルス（MERS-CoV）および新型コロナウイルス（SARS-CoV-2））、フィロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、オルソミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス、レオウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、乳頭腫ウイルス（例えば、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV））、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ポリオウイルス、肝炎ウイルス（例えば、A型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝炎ウイルス（HDV）、E型肝炎ウイルス（HEV））、天然痘ウイルス（例えば、大痘瘡、小痘瘡）、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（HTLV-I）、ヘアリーセル白血病ウイルス（HTLV-II）、カリ
フォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス（出血性熱）、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸系発疹ウイルス（RSV）、単純ヘルペス１型（口腔ヘルペス）、単純ヘルペス２型（陰部ヘルペス）
、帯状ヘルペス（水痘・帯状疱疹ウイルス）、サイトメガロウイルス（CMV）、エプスタ
イン−バーウイルス（EBV）、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニヤウイルス
、ラッサウイルス、アレナウイルスまたは発癌性ウイルスによる感染症が挙げられる。

寄生虫感染症としては、例えば、アカントアメーバ角膜炎、アメーバ症、回虫症、バベシア症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、シャガス病、肝ジストマ症、コクリオミイヤ、クリプトスポリジウム症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エキノコックス症、象皮病、蟯虫症、肝蛭症、肥大肝蛭病、糸状虫症、ジアルジア虫症、顎口虫症、膜様条虫疾患、イソスポラ症、片山熱、リーシュマニア症、ライム病、マラリア、横川吸虫症、ハエウジ病、オンコセルカ症、シラミ寄生症、疥癬、住血吸虫症、アフリカ睡眠症、糞線虫症、テニヤ条虫症、トキソカラ症、トキソプラスマ症、旋毛虫症および鞭虫症等が挙げられる。

細菌感染症としては、例えば、結核菌、炭疽菌、病原性細菌、食中毒菌、サルモネラ菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、破傷風菌、ミコバクテリア、破傷風菌、ペスト菌、炭疽菌およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）等の抗生物質耐性菌ならびにクロストリジウム−ディフィシレ、その他感染性細菌の感染に起因する感染症が挙げられる。

真菌感染症としては、例えば、アスペルギルス種、ブラストミセス・デルマティティディス、カンジダ属酵母（例えば、カンジダアルビカンス）、コクシジオイデス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フザリウム種、ヒストプラスマ・カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・ジロベシ、スポロトリックス・シェンキィ、エキセロハイラム属またはクラドスポリウムの感染に起因する感染症が挙げられる。

［併用または配合剤］
本発明化合物または本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物（以下、「本発明化合物等」と略記する。）は、（a）がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／ま
たは治療効果の増強のために、（b）組み合わせて処方される他の薬剤の投与量の低減の
ために、（c）組み合わせて処方される他の薬剤の副作用の軽減のために、および／また
は（d）組み合わせて処方される他の薬剤の免疫増強作用を高めるために、すなわち、ア
ジュバンドとして、一種以上の他の薬剤とともに組み合わせて処方してもよい。本発明において、他の薬剤とともに組み合わせて処方する場合の投与形態には、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態であっても、また別々の製剤としての投与形態であってもよい。その併用により、その他の薬剤の予防、症状進展抑制、再発抑制および／または治療効果を補完したり、投与量あるいは投与回数を維持ないし低減することができる。本発明化合物等と他の薬剤を別々に処方する場合には、一定期間同時投与し、その後、本発明化合物等のみあるいは他の薬剤のみを投与してもよい。また、本発明化合物等を先に投与し、その投与の後に他の薬剤を投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物等を後に投与してもよく、また、上記投与において、一定期間、両薬剤が同時に投与される期間があってもよい。また、各々の薬剤の投与方法は同じでも異なっていてもよい。薬剤の性質により、本発明化合物を含む製剤と他の薬剤を含む製剤のキットとして提供することもできる。ここで、他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、前記他の薬剤には、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

がん治療において、本発明化合物等とともに組み合わせて使用することができる抗がん剤としては、例えば、アルキル化薬（例えば、Dacarbazine、Nimustine、Temozolomide、Fotemustine、Bendamustine、Cyclophosphamide、Ifosfamide、Carmustine、ChlorambucilおよびProcarbazine等）、白金製剤（例えば、Cisplatin、Carboplatin、Nedaplatinお
よびOxaliplatin等）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬（例えば、Pemetrexed、Leu
covorinおよびMethotrexate等）、ピリジン代謝阻害薬（例えば、TS-1（登録商標）、5-fluorouracil、UFT、Carmofur、Doxifluridine、FdUrd、CytarabineおよびCapecitabine等）、プリン代謝阻害薬（例えば、Fludarabine、CladribineおよびNelarabine等）、リボ
ヌクレオチドリダクターゼ阻害薬、ヌクレオチドアナログ（例えば、Gemcitabine等））
、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、Irinotecan、NogitecanおよびEtoposide等）、微小管重合阻害薬（例えば、Vinblastine、Vincristine、Vindesine、VinorelbineおよびEribulin等）、微小管脱重合阻害薬（例えば、DocetaxelおよびPaclitaxel等）、抗腫瘍性抗
生物質（例えば、Bleomycin、Mitomycin C、Doxorubicin、Daunorubicin、Idarubicin、Etoposide、Mitoxantrone、Vinblastine、Vincristine、Peplomycin、Amrubicin、AclarubicinおよびEpirubicin等）、サイトカイン製剤（例えば、IFN-α2a、IFN-α2b、ペグIFN-α2b、天然型IFN-βおよびInterleukin-2等）、抗ホルモン薬（例えば、Tamoxifen、Fulvestrant、Goserelin、Leuprorelin、Anastrozole、LetrozoleおよびExemestane等）、分
子標的薬、がん免疫治療薬およびその他の抗体医薬等が挙げられる。

ここで、分子標的薬としては、例えば、ALK阻害剤（例えば、Crizotinib、Ceritinib、Ensartinib、AlectinibおよびLorlatinib等）、BCR-ABL阻害剤（例えば、ImatinibおよびDasatinib等）、EGFR阻害剤（例えば、Erlotinib、EGF816、Afatinib、Osimertinib mesilate、GefitinibおよびRociletinib等）、B-RAF阻害剤（例えば、Sorafenib、Vemurafenib、TAK-580、Dabrafenib、Encorafenib、LXH254、EmurafenibおよびZanubrutinib等）、VEGFR阻害剤（例えば、Bevacizumab、Apatinib、Lenvatinib、AfliberceptおよびAxitinib等）、FGFR阻害剤（例えば、AZD4547、Vofatmab、RoblitinibおよびPemigatinib等）、c-MET阻害剤（例えば、Savolitinib、Merestinib、Capmatinib、CapmatinibおよびGlesatinib等）、AXL阻害剤（例えば、ONO-7475およびBemcentinib等）、MEK阻害剤（例えば、Cobimetinib、Binimetinib、SelumetinibおよびTrametinib等）、CDK阻害剤（例えば、Dinaciclib、Abemaciclib、PalbociclibおよびTrilaciclib等）、BTK阻害剤（例えば、IbrutinibおよびAcalabrutinib等）、PI3K-δ/γ阻害剤（例えば、Umbralisib、ParsaclisibおよびIPI-549等）、JAK-1/2阻害剤（例えば、ItacitinibおよびRuxolitinib等）、ERK阻害剤（例えば、SCH 900353等）、TGFbR1阻害剤（例えば、Galunisertib等）、Cancer cell stemness キナーゼ阻害剤（例えば、Amcasertib等）、FAK阻害剤（例えば、Defactinib等
）、SYK/FLT3 dual阻害剤（例えば、Mivavotinib等）、ATR阻害剤（例えば、Ceralasertib等）、WEE1キナーゼ阻害剤（例えば、Adavosertib等）、マルチチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Sunitinib、Pazopanib、Cabozantinib、Regorafenib、Nintedanib、SitravatinibおよびMidostaurin等）、mTOR阻害剤（例えば、Temsirolimus、Everolimus、VistusertibおよびIrinotecan等）、HDAC阻害剤（例えば、Vorinostat、Romidepsin、Entinostat
、Chidamide、Mocetinostat、Citarinostat、PanobinostatおよびValproate等）、PARP阻害剤（例えば、Niraparib、Olaparib、Veliparib、RucaparibおよびBeigene-290等）、アロマターゼ阻害剤（例えば、ExemestaneおよびLetrozole等）、EZH2阻害剤（例えば、Tazemetostat等）、ガレクチン-3阻害剤（例えば、Belapectin等）、STAT3阻害剤（例えば、Napabucasin等）、DNMT阻害剤（例えば、Azacitidine等）、BCL-2阻害剤（例えば、NavitoclaxおよびVenetoclax等）、SMO阻害剤（例えば、Vismodegib等）、HSP90阻害剤（例え
ば、XL888等）、γ-チューブリン特異的阻害剤（例えば、Glaziovianin AおよびPlinabulin等）、HIF2α阻害剤（例えば、PT2385等）、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、Telaglenastat等）、E3リガーゼ阻害剤（例えば、Avadomide等）、NRF2活性化剤（例えば、Omaveloxolone等）、アルギナーゼ阻害剤（例えば、CB-1158等）、細胞周期阻害剤（例えば、Trabectedin等）、Ephrin B4阻害剤（例えば、sEphB4-HAS等）、IAP拮抗剤（例えば、Birinapant等）、抗HER2抗体（例えば、Trastuzumab、Pertuzumab、Trastuzumab beta、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan、Disitamab、Disitamab vedotin、Trastuzumab emtansine、Gancotamab、Trastuzumab duocarmazine、Timigutuzumab、Zanidatamab、Zenocutuzumab、R48およびZW33等）、抗HER1抗体（例えば、Cetuximab、Cetuximab sarotalocan、Panitumumab、Necitumumab、Nimotuzumab、Depatuxizumab、Depatuxizumab mafodotin、Fu
tuximab、Laprituximab、Laprituximab emtansine、Matuzumab、Modotuximab、Petosemtamab、Tomuzotuximab、Losatuxizumab、Losatuxizumab vedotin、Serclutamab、Serclutamab talirine、Imgatuzumab、FutuximabおよびZalutumumab等）、抗HER3抗体（例えば、Duligotuzumab、Elgemtumab、Istiratumab、Lumretuzumab、Zenocutuzumab、Patritumab、Patritumab deruxtecanおよびSeribantumab等）、抗CD40抗体（例えば、Bleselumab、Dacetuzumab、Iscalimab、Lucatumumab、Mitazalimab、Ravagalimab、Selicrelumab、Teneliximab、ABBV-428およびAPX005M等）、抗CD70抗体(例えば、Cusatuzumab、Vorsetuzumab、Vorsetuzumab mafodotinおよびARGX-110等)、抗VEGF抗体（例えば、Bevacizumab、Bevacizumab beta、Ranibizumab、Abicipar pegol、Aflibercept、Brolucizumab、Conbercept、Dilpacimab、Faricimab、Navicixizumab、VarisacumabおよびIMC-1C11等）、抗VEGFR1抗体（例えば、Icrucumab等）、抗VEGFR2抗体（例えば、Ramucirumab、Alacizumab、Alacizumab pegol、Olinvacimab、PegdinetanibおよびAMG596等）、抗CD20抗体（例えば、Rituximab、Blontuvetmab、Epitumomab、Ibritumomab tiuxetan、Ocaratuzumab、Ocrelizumab、Technetium (⁹⁹mTc) nofetumomab merpentan、Tositumomab、Veltuzumab、Ofatumumab、Ublituximab、ObinutuzumabおよびNofetumomab等）、抗CD30抗体（例えば、Brentuximab VedotinおよびIratumumab等）、抗CD38抗体（例えば、Daratumumab、Isatuximab、Mezagitamab、AT13/5およびMOR202等）、抗TNFRSF10B抗体（例えば、Benufutamab、Conatumumab、Drozitumab、Lexatumumab、Tigatuzumab、Eftozanermin alfaおよびDS-8273a等）、抗TNFRSF10A抗体（例えば、Mapatumumab等）、抗MUC1抗体（例えば、Cantuzumab、Cantuzumab ravtansine、Clivatuzumab、Clivatuzumab tetraxetan、Yttrium (⁹⁰Y) clivatuzumab tetraxetan、Epitumomab、Epitumomab cituxetan、Sontuzumab、Gatipotuzumab、Nacolomab、Nacolomab tafenatox、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01およびHMFG1等）、抗MUC5AC抗
体（例えば、Ensituximab等）、抗MUC16抗体（例えば、Oregovomab、Abagovomab、IgovomabおよびSofituzumab vedotin等）、抗DLL4抗体（例えば、Demcizumab、Dilpacimab、NavicixizumabおよびEnoticumab等）、抗フコシルGM1抗体（例えば、BMS-986012等）、抗gpNMB抗体（例えば、Glembatumumab vedotin等）、抗Mesothelin抗体（例えば、Amatuximab
、Anetumab ravtansine、Anetumab corixetan、RG7784およびBMS-986148等）、抗MMP9抗
体（例えば、Andecaliximab等）、抗GD2抗体（例えば、Dinutuximab、Dinutuximab beta
、Lorukafusp alfa、Naxitamab、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07およびME361等）、抗MET抗体（例えば、Emibetuzumab、Onartuzumab、TelisotuzumabおよびTelisotuzumab vedotin等）、抗FOLR1抗体（例えば、Farletuzumab、MirvetuximabおよびMirvetuximab soravtansine等）、抗CD79b抗体（例えば、Iladatuzumab、Iladatuzumab vedotinおよびPolatuzumab vedotin等）、抗DLL3抗体（例えば、RovalpituzumabおよびRovalpituzumab Tesirine等）、抗CD51抗体（例えば、Abituzumab、EtaracizumabおよびIntetumumab等）、抗EPCAM抗体（例えばAdecatumumab、Catumaxomab、Edrecolomab、Oportuzumab monatox、Citatuzumab bogatoxおよびTucotuzumab celmoleukin等）、抗CEACAM5抗体（例えば、Altumomab、Arcitumomab、Cergutuzumab amunaleukin、Labetuzumab、Labetuzumab govitecan、⁹⁰Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1およびT84.66 M5A等）、抗CEACAM6抗体
（例えば、Tinurilimab等）、抗FGFR2抗体（例えば、Aprutumab、Aprutumab ixadotinお
よびBemarituzumab等）、抗CD44抗体（例えば、bivatuzumab mertansine等）、抗PSMA抗
体（例えば、Indium (¹¹¹In) capromab pendetide、¹⁷⁷Lu-J591およびES414等）、抗Endoglin抗体（例えば、Carotuximab等）、抗IGF1R抗体（例えば、Cixutumumab、Figitumumab、Ganitumab、Dalotuzumab、teprotumumabおよびRobatumumab等）、抗TNFSF11抗体（例えば、Denosumab等）、抗GUCY2C（例えば、Indusatumab vedotin等）、抗SLC39A6抗体（例
えば、Ladiratuzumab vedotin等）、抗SLC34A2抗体（例えば、Lifastuzumab vedotin等）、抗NCAM1抗体（例えば、Lorvotuzumab mertansineおよびN901等）、抗ganglioside GD3
抗体（例えば、EcromeximabおよびMitumomab等）、抗AMHR2抗体（例えば、Murlentamab等）、抗CD37抗体（例えば、Lilotomab、Lutetium (¹⁷⁷lu) lilotomab satetraxetan、Naratuximab、Naratuximab emtansineおよびOtlertuzumab等）、抗IL1RAP抗体（例えば、Nidanilimab等）、抗PDGFR2抗体（例えば、OlaratumabおよびTovetumab等）、抗CD200抗体（
例えば、Samalizumab等）、抗TAG-72抗体（例えば、Anatumomab mafenatox、Minretumomab、Indium (¹¹¹In) satumomab pendetide、CC49、HCC49およびM4等）、抗SLITRK6抗体（
例えば、Sirtratumab vedotin等）、抗DPEP3抗体（例えば、Tamrintamab pamozirine等）、抗CD19抗体（例えば、Axicabtagene ciloleucel、Coltuximab ravtansine、Denintuzumab mafodotin、Inebilizumab、Loncastuximab、Loncastuximab tesirine、Obexelimab、Tafasitamab、Taplitumomab paptox、Taplitumomab paptoxおよびhuAnti-B4等）、抗NOTCH2/3抗体（例えば、Tarextumab等）、抗tenascin C抗体（例えば、Tenatumomab等）、抗AXL抗体（例えば、Enapotamab、Enapotamab vedotinおよびTilvestamab等）、抗STEAP1抗体（例えば、Vandortuzumab vedotin等）、抗CTAA16抗体（例えば、technetium (⁹⁹mTc) votumumab等）、CLDN18抗体（例えば、Zolbetuximab等）、抗GM3抗体（例えば、Racotumomab、FCGR1およびH22等）、抗PSCA抗体（例えば、MK-4721等）、抗FN extra domain B抗体
（例えば、AS1409等）、抗HAVCR1抗体（例えば、CDX-014等）および抗TNFRSF4抗体（例えば、MEDI6383等）、抗HER1-MET二重特異性抗体（例えば、Amivantamab等）、抗EPCAM-CD3二重特異性抗体（例えば、SolitomabおよびCatumaxomab等）、抗Ang2-VEGF二重特異性抗
体（例えば、Vanucizumab等）、抗HER2-CD3二重特異性抗体（例えば、Ertumaxomab等）、抗HER3-IGF1R二重特異性抗体（例えば、Istiratumab等）、抗PMSA-CD3二重特異性抗体（
例えば、Pasotuxizumab等）、抗HER1-LGR5二重特異性抗体（例えば、Petosemtamab等）、抗SSTR2-CD3二重特異性抗体（例えば、Tidutamab等）、抗CD30-CD16A二重特異性抗体（例えば、AFM13等）、抗CEA-CD3二重特異性抗体（例えば、CibisatamabおよびRO6958688等）、抗CD3-CD19二重特異性抗体（例えば、DuvortuxizumabおよびBlinatumomab等）、IL3RA-CD3二重特異性抗体（例えば、FlotetuzumabおよびVibecotamab等）、抗GPRC5D-CD3二重特異性抗体（例えば、Talquetamab等）、抗CD20-CD3二重特異性抗体（例えば、Plamotamab
、Odronextamab、Mosunetuzumab、Glofitamab、EpcoritamabおよびREGN1979等）、抗TNFRSF17-CD3二重特異性抗体（例えば、Teclistamab等）、抗CLEC12A-CD3二重特異性抗体（例えば、Tepoditamab等）、抗HER2-HER3二重特異性抗体（例えば、Zenocutuzumab等）、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白質（例えば、RO6874281等）および抗CEA抗体/IL-2融合蛋白質（例えば、Cergutuzumab amunaleukin等）等が挙げられる。

また、がん免疫治療薬としては、例えば、抗PD-1抗体（例えば、Nivolumab、Cemiplimab-rwlc、Pembrolizumab、Spartalizumab、Tislelizumab、Dostarlimab、Toripalimab、Camrelizumab、Genolimzumab、Sintilimab、Lodapolimab、Retifanlimab、Balstilimab、Serplulimab、Budigalimab、Prolgolimab、Sasanlimab、Cetrelimab、Zimberelimab、Geptanolimab、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK105、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106およびCX-188等）、抗PD-L1抗体（例えば、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Manelimab、Pacmilimab、Envafolimab、Cosibelimab、Sugemalimab、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502およびJS003等）、PD-1拮抗剤(例えば、AUNP-12、BMS-M1〜BMS-M10の各化合物（WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830およびWO2017/176608参照）、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001およびBMS-1166（WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227およびOncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181.参照）、Incyte-1〜Incyte-6の各化合物（WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961およびWO2017/205464参照）、CAMC-1〜CAMC-4（WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275およびWO2017/202276参
照）、RG_1（WO2017/118762参照）およびDPPA-1（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764参照）等）、PD-L1/VISTA拮抗剤（例えば、CA-170）、PD-L1/TIM3拮抗剤（例え
ば、CA-327）、抗PD-L2抗体、PD-L1融合タンパク質、PD-L2融合タンパク質（例えば、AMP-224等）、抗CTLA-4抗体（例えば、Ipilimumab、Zalifrelimab、NurulimabおよびTremelimumab等）、抗LAG-3抗体（例えば、Relatlimab、Ieramilimab、Fianlimab、Encelimabお
よびMavezelimab等）、抗TIM3抗体（例えば、MBG453およびCobolimab等）、抗KIR抗体（
例えば、Lirilumab、IPH2101、LY3321367およびMK-4280等）、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体
（例えば、Tiragolumab、Etigilimab、VibostolimabおよびBMS-986207等）、抗VISTA抗体（例えば、Onvatilimab等）、抗CD137抗体（例えば、UrelumabおよびUtomilumab等）、抗CSF-1R抗体・CSF-1R阻害剤（例えば、Cabiralizumab、Emactuzumab、LY3022855、Axatilimab、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945およびARRY-382等）、抗OX40抗
体（例えば、MEDI6469、Ivuxolimab、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178およびMOXR0916等）、抗HVEM抗体、抗CD27抗体（例えば、Varlilumab等）、抗GITR抗体・GITR融合蛋白質（例えば、Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166
、INCAGN01876、GWN323およびTRX-518等）、抗CD28抗体、抗CCR4抗体（例えば、Mogamulizumab等）、抗B7-H3抗体（例えば、Enoblituzumab、Mirzotamab、Mirzotamab clezutoclaxおよびOmburtamab等）、抗ICOSアゴニスト抗体（例えば、VopratelimabおよびGSK3359609等）、抗CD4抗体（例えば、ZanolimumabおよびIT1208等）、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融
合蛋白質（例えば、CDX-1401）、抗SLAMF7抗体（例えば、Azintuxizumab、Azintuxizumab
vedotinおよびElotuzumab等）、抗CD73抗体（例えば、OleclumabおよびBMS-986179等）
、PEG化IL-2（例えば、Bempegaldesleukin等）、IDO阻害剤（例えば、Epacadostat、IndoximodおよびLinrodostat等）、TLRアゴニスト（例えば、Motolimod、CMP-001、G100、Tilsotolimod、SD-101およびMEDI9197等）、アデノシンA2A受容体拮抗剤（例えば、Preladenant、AZD4635、TaminadenantおよびCiforadenant等）、抗NKG2A抗体（例えば、Monalizumab等）、抗CSF-1抗体（例えば、PD0360324等）、免疫増強剤（例えば、PV-10等）、IL-15スーパーアゴニスト（例えば、ALT-803等）、可溶性LAG3（例えば、Eftilagimod alpha等）、抗CD47抗体・CD47拮抗剤（例えば、ALX148等）およびIL-12拮抗剤（例えば、M9241等）等が挙げられる。なお、Nivolumabは、WO2006/121168に記載された方法に準じて製造することができ、Pembrolizumabは、WO2008/156712に記載された方法に準じて製造することができ、BMS-936559は、WO2007/005874に記載された方法に準じて製造することができ、Ipilimumabは、WO2001/014424に記載された方法に準じて製造することができる。

さらに、その他の抗体医薬としては、例えば、抗IL-1β抗体（例えば、Canakinumab等
）および抗CCR2抗体（例えば、Plozalizumab等）等が挙げられる。

［処方］
本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、1ngから2000mgの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、0.1ngから200mgの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日30分から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

［製剤］
本発明化合物等または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与用固形剤もしくは液剤、経口投与用の徐放性製剤もしくは放出制御製剤または非経口投与用の注射剤、輸液、外用剤、吸入剤もしくは坐剤等として用いられる。

経口投与用固形剤には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤等が挙げられ、カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。

当該固形剤は、例えば、本発明化合物を薬学的に許容される担体とともに製剤化してもよい。ここで、当該固形剤の製剤化に用いられる薬学的に許容される担体としては、例え
ば、賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロースおよびデンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等が挙げられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、または２以上の層で被覆していてもよい。さらに、ゼラチンを含有するカプセルに包含されていてもよい。

経口投与用液剤には、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤等の何れのの形態であってもよく、例えば、本発明化合物を、希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化し、製剤化してもよい。さらに、当該液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤または緩衝剤等を含有していてもよい。

経口投与用の徐放性製剤は、例えば、ゲル形成物質を含んでいてもよく、当該ゲル形成物質としては、例えば、アラビアゴム、カンテン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。

非経口投与用の注射剤または輸液は、水溶液、懸濁液または乳濁液の何れの形態であってもよく、また、用時に溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液および等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂およびプロピレングリコール等の溶液）等）を加えることにより、溶解、懸濁または乳濁して使用されるよう、薬学的に許容される担体とともに、固形剤として製剤化されていてもよい。ここで、「薬学的に許容される担体」としては、例えば、安定剤（例えば、各種アミノ酸、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびジブチルヒドロキシトルエン等）、溶解補助剤（例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート20（登録商標）、ポリソルベート80（登録商標）およびHCO-50等）等）、懸濁化剤（例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムおよびトラガント等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノールおよびソルビトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液およびイプシロンアミノカプロン酸緩衝液等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸およびホウ砂等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸およびクロロブタノール等）、pH調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸および酢酸等）および抗酸化剤等が挙げられる。抗酸化剤として、例えば、（１）アスコルビン酸、システインハイドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチル化ハイドロキシアニソール、ブチル化ハイドロキシトルエン、レシチン、プロピルガレートおよびα−
トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸およびリン酸等のような金属キレート剤等を用いることができる。

当該注射剤または輸液は、その最終工程において滅菌するかあるいは無菌操作法、例えば、フィルター等で濾過して滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することによって製造することができる。また、当該注射剤または輸液は、真空乾燥および凍結乾燥による無菌粉末（薬学的に許容できる担体の粉末を含んでいてもよい。）を、適切な溶剤に用時溶解して使用することもできる。

非経口投与用の外用剤の剤形には、例えば、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤および点鼻剤等が挙げられる。

当該噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。なお、スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第2868691号および同第3095355号に詳しく記載されている。

当該吸入剤としては、吸入用液剤または吸入用粉末剤が挙げられ、当該液剤は、用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造され、例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムおよび濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カルボキシビニルポリマー等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製され、一方、吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプンおよびデキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖およびセルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムおよびパラベン等）および吸収促進剤等を必要に応じて適宜混合して調製される。吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザーおよびネブライザー等）が使用され、一方、吸入用粉末剤を投与する際には、通常、粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

当該軟膏剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を軟膏基剤に混和または溶融させて調製される。ここで、軟膏基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびオレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウおよびセレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリンおよび流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびマクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油およびテレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワランおよびスクワレン等）、水、吸収促進剤またはかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物
をゲル基剤に溶融させて調製される。ここで、ゲル基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、低級アルコール（例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物をクリーム基剤に溶融または乳化させて製造される。ここで、クリーム基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコールおよび１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノールおよびセタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類および脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を湿布基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して調製される。ここで、湿布基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチンおよびメチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリンおよびプロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウムおよびマグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を貼付剤用基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して調製される。ここで、貼付剤用基剤は、公知あるいは通常使用されているものから選ばれ、例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤から選ばれる１種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は、公知または通常使用されている処方により調製され、例えば、本発明化合物を、水、アルコール（例えば、エタノールおよびポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等から選ばれる１種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。

本明細書において、明示的に引用されるすべての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更または修飾が当業者には可能であり、これらの変更または修飾も本発明に含まれる。

［実施例］
中圧分取液体クロマトグラフィーの箇所に示されている括弧内のHi-flash SIまたはHi-flash NHの記載は、各々用いたカラムの種別（Hi-flash SI：シリカゲル（山善株式会社
製）、Hi-flash NH：アミノプロピル基担持型シリカゲル（山善株式会社製））を表す。

LC-MS/ELSDは、下記条件で行った。
［カラム：YMC Triart C18（粒子径：1.9 x 10^-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：1.0mL／分；カラム温度：40℃；移動相（A）：0.1％トリフルオロ酢酸水溶液；移動
相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［0分］95：5；［0.1分］95：5；［1.2分］5：95；［1.4分］5：95；［1.41分］95：5；［1.5分］95：5；および検出器：UV（PDA）、ELSD、MS］

NMRの箇所に示した数値は、その括弧内に記載した測定溶媒を用いた時の^１H-NMRの測定値（化学シフト値）である。

本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュ
ータプログラム、ACD/Name（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）、Chemdraw Ultra（バージョン12.0、Cambridge Soft社製）もしくはLexichem Toolkit（バージョン1.4.2、OpenEye Scientific Software社製）を用いるか、ま
たはIUPAC命名法に準じて命名したものである。

参考例１：リチウム ２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードニコチナート

２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードピリジン（CAS No.1370534-60-3）（13.4g）をテトラヒドロフラン（以下、THFと略記する。）（50mL）に溶解し、-78℃に冷却後、リチウムジイソプロピルアミド（1mol/L THF溶液，50mL）を30分かけて滴下した。-78℃で1.5時間撹拌した後、細かく砕いたドライアイス（11.4g）を加え、-78℃で30分撹拌した。
反応液を室温まで昇温し、得られた沈殿をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（16.5g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：302(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.44(d, J=9.0Hz, 1H)。

参考例２：２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードニコチノニトリル

参考例１で製造した化合物（16.0g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、DMFと略記する。）（0.20mL）および塩化チオニル（38.0mL）の混合物を80℃で3.5時間撹拌
した。反応液を濃縮し、得られた残渣のTHF（100mL）溶液を０℃に冷却し、撹拌下で飽和アンモニア水（28％，10.8mL）を滴下した。30分撹拌後、反応混合物に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣は精製せずに次の工程に使用した。

上記の操作で得られた粗生成物をTHF（174mL）に溶解し、氷冷下ピリジン（21.1mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（10.9mL）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝0：100〜70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（5.82g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：283(M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃):δ 8.83(d, J=7.7Hz, 1H)。

参考例３：２−クロロ−５−ヨード−４−（（プロパン−２−イリデンアミノ）オキシ）ニコチノニトリル

プロパン−２−オン オキシム（6.86g）のTHF(100mL）溶液に、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（9.02g）を室温で加え、１時間撹拌した（以下、この溶液をオキシム溶液
とする。）。オキシム溶液を、参考例２で製造した化合物（26.5g）のTHF（90mL）溶液に氷冷下、15分かけて滴下した。反応液を室温に昇温後、さらに30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30）で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（31.1g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.02；
¹H-NMR(CDCl₃):δ 8.67(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.13(s, 3H)。

参考例４：４−クロロ−７−ヨードイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン

参考例３で製造した化合物（4.66g）のエタノール（70mL）溶液に、5mol/L塩酸（70mL
）を加え、70℃で１時間撹拌した。反応後生じた固体をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（2.93g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.65(s, 1H), 6.59(s, 2H)。

参考例５：４−ブロモ−７−ヨードイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン

参考例４で製造した化合物（5.55g）のプロピオニトリル（55.5mL）溶液に、ブロモト
リメチルシラン（14.9mL）を室温で加え、その溶液を105℃で３時間撹拌した。反応液を
室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（4：1，50mL）を加え、30分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（4.78g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.81；
MS(ESI, Pos.)：340 (M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃):δ 8.64(s, 1H), 6.48(s, 2H)。

参考例６：４−ブロモ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン

窒素雰囲気下、参考例５で製造した化合物（2.01g）の１，４−ジオキサン（25mL）溶
液に、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７３ｇ）（CAS No.1003846-21-6）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリド（484mg）、および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（5.9mL）を加え、90℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をショートシリカゲルパッドでろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノール（10mL）を加え、30分撹拌した。沈殿物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物（1.50g）を得
た。
LCMS保持時間（分）：0.80；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)⁺；

参考例７：（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）（メチル）スルファン

４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（CAS No.167415-27-2）（2.00g）をDMF（20mL）に溶解させ、０℃に冷却した。これにナトリウムチオメトキシド（707mg）の
水溶液（4.2mL）を滴下し、氷冷下1.5時間撹拌した。生じた沈殿をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する標題化合物（1.17g）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.05；
¹H-NMR(CDCl₃):δ 8.06(d, J=8.0Hz, 1H), 7.52(d, J=6.0Hz, 1H), 2.52(s, 3H)。

参考例８：４−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）アニリン

参考例７で製造した化合物（1.17g）の酢酸（12mL）溶液に、鉄粉（1.23g）を加えて９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、セライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（ヘキサン：酢
酸エチル＝90：10〜70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.06g）を得た
。
LCMS保持時間（分）：1.01；
MS(ESI, Pos.)：236(M+H)⁺。
¹H-NMR(CDCl₃):δ 7.52(d, J=7.5Hz, 1H), 6.50(d, J=10.5Hz, 1H), 4.45(brs, 2H), 2.31(s, 3H)。

参考例９：４−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）アニリン

参考例８で製造した化合物（500mg）のジクロロメタン溶液（8.0mL）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（約30％含水）（1.41g）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、10％
チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸
エチル＝90：10〜50：50）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（487mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.82；
MS(ESI, Pos.)：268(M+H)⁺。

参考例１０：１−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン

窒素雰囲気下、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン（CAS No.1219741-79-3）（810mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（48.8mg）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（1.04mL）およびアセトニトリル（10mL）を混合し、脱気操作を行った。混合液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（180mg）を加え、80℃で５時間撹
拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン
：酢酸エチル＝100：0〜70：30）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（547mg）を
得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：232(M+H)⁺。

参考例１１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド

２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（CAS No.143945-65-7）（2.20g）、
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（HATU：CAS No.148893-10-1）（4.60g）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（2.4mL）およびDMF（47mL）の混合
物を室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10
〜60：40）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.08g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：261(M+H)⁺。

参考例１２：５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン

窒素雰囲気下、参考例９で製造した化合物（487mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン
（922mg）および酢酸カリウム（713mg）の混合物に、１，４−ジオキサン（8.0mL）を加
え、脱気操作を行った。これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ジクロロメタン錯体（148mg）を加え、90℃で終夜撹拌した。反応
混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜80：20）で精製し、
下記物性値を有する標題化合物（342mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：316(M+H)⁺。

参考例１２（１）〜１２（５）
参考例９の４−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）アニリンの代わりに相当するブロモアリール化合物を用い、参考例１２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する化合物を得た。

参考例１２（１）：メチル ２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート

LCMS保持時間（分）：1.04；
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)^＋。

参考例１２（２）：５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン

LCMS保持時間（分）：1.06；
MS(ESI, Pos.)：284(M+H)⁺。

参考例１２（３）：１−（２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタン−１−オン

LCMS保持時間（分）：0.99；
MS(ESI, Pos.)：280(M+H)⁺。

参考例１２（４）：２−アミノ−Ｎ−エチル−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド

LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：309(M+H)⁺。

参考例１２（５）：２−アミノ−4−クロロ−Ｎ−エチル−５−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド

LCMS保持時間（分）：1.14；
MS(ESI, Pos.)：325(M＋H)⁺。

参考例１３：メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート

窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（100mg）のDMF（1.37mL）溶液に、参考例１２（１）で製造したボロン酸エステル（89.1mg）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（19.4mg）、および2mol/L炭酸ナトリウム水溶液（0.27mL）を加え、110℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、市水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5〜20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（110mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.75；
MS(ESI, Pos.)：453(M+H)⁺。

実施例１：メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート

参考例１３で製造した化合物（388mg）のジクロロメタン（4.0mL）溶液にトリフルオロ酢酸（4.0mL）を加えて40℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エ
チル＝90：10〜0：100）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（19.6mg）を得た。LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD)：δ 8.86(s, 1H), 8.34(s, 2H), 8.05(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 3,85(s, 3H)。

実施例２：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩
窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（235mg）の１，４−ジオキサン（7.1mL）溶液に、５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（224mg）、ビス［トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］パラジウム（65.9mg）、および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（1.1mL）を加え、110℃で３時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜0：100）で精製し、
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン（108mg）を得た。

この化合物（108mg）のTHF（2.2mL）溶液に塩酸（10％メタノール溶液，2.0mL）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル−メタノール（9：1）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（酢酸エチル：メタ
ノール＝100：0〜90：10）で精製した。濃縮後、残渣をメタノール（5.0mL）に溶解し、
塩酸（10％メタノール溶液，0.8mL）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル（50mL）を加
え、加熱還流下で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（87mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.54；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.96(s, 1H), 8.44(s, 2H), 7.11(d, J=6.5Hz, 1H), 6.70(d, J=12.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。

実施例３：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン
窒素雰囲気下、参考例６で製造した化合物（10.0g）の１−メチル−２−ピロリドン（
以下、NMPと略記する。）（100mL）溶液に、参考例１２（３）で製造したボロン酸エステル（１０．７ｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（984mg）、酢酸パラジウム
（308mg）、ヨウ化カリウム（456mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（28mL）を加え、50〜60℃で45時間撹拌した。反応液を放冷後、不溶物をNMPで洗浄しながら濾過によ
り取り除いた。ろ液に市水（240mL）を少しずつ加え40分撹拌し、析出した固体をろ取し
た。固体を順次アセトニトリル（80mL，２回）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（80mL，２回）でスラリー洗浄し、ろ取、乾燥することで、１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（8.52g）を得た。

この化合物（6.00g）に、メタノール（24mL）およびメタンスルホン酸（3.96g）を加えて55℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（18mL）を加え、55℃で2.5時間撹拌した。放冷後、生じた沈殿物を濾過し、ベージュの粉末を得た。こ
の粉末にメタノール（40mL）を加え、室温下でスラリー洗浄し、ろ過し乾燥することで、以下の物性値を有する本発明化合物（4.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 13.3(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 2.52(s, 3H)。

実施例４：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩
参考例１２（１）で製造したメチル ２−アミノ−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートの代わりに参考例１２（２）で製造したボロン酸エステルを用い、参考例１３と同様の操作を行うことで、得られた４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン（76.6mg）のTHF溶液（1.5mL）に、室温下で塩酸（10％メタノール溶液，1.1mL）を加え、１時間撹拌した。反応後、生じた沈殿を
ろ取することで、下記の物性値を有する本発明化合物（76.1mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：357(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 9.05(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.76(d,J=8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=13.0Hz, 1H), 2.41(s, 3H)。

実施例４（１）〜４（１６）
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造し、続く実施例４記載と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

実施例４（１）：４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：323(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.99(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.52(s, 1H), 7.42(d, J=7.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H)。

実施例４（２）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メトキシ−ｄ _３ ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：344(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 9.09(s, 1H), 8.56(s, 2H), 7.29(d, J=5.5, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H)。

実施例４（３）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：389(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 9.10(s, 1H), 8.50(s, 2H), 8.12(d, J=8.0, 1H), 6.90(d, J=12.5Hz,
1H), 3.17(s, 3H)。

実施例４（４）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩HPLC保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 9.04(s, 1H), 8.49(s, 2H), 7.24(dd, J=8.5,7.5, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 3.99(s, 3H)。

実施例４（５）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：354(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 2H),7.92(d, J=9.0, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.64(d, J=12.0Hz, 1H), 5.98(br s, 2H)。

実施例４（６）：エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート
塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：383(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.01(s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.99(d, J=8.5, 1H), 7.30(br s, 1H), 6.72(d, J=13.0Hz, 1H), 5.83(br s, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（７）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.77；
MS(ESI, Pos.)：367(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.94(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 2.94(q, J=7.0Hz, 2H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（８）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：382(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.98(s, 1H), 8.41(s, 2H), 7.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 3.29(q, J=7.0Hz, 2H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（９）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）エタン−１−オン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：335(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.86(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.29(d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J=9.0,
2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H)。

実施例４（１０）：メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンゾアート 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.71；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.00(s, 1H), 8.45(s, 2H), 8.21(s, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.01(d, J=9.0Hz, 1H), 6.02(br s, 2H), 3.84(s, 3H)。

実施例４（１１）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.70；
MS(ESI, Pos.)：378(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.5,
2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.54(q, J=7.0Hz, 2H), 0.90(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（１２）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：381(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.94(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.20(d, J=8.0Hz, 1H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 2.88(t, J=7.0Hz, 2H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 0.90(t, J=7.5Hz, 3H)。

実施例４（１３）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）ブタン−１−オン
塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：363(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.86(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.63(dd, J=9.0,2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.64(m, 2H), 0.92(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（１４）：２−ヒドロキシエチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.76；
MS(ESI, Pos.)：399(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.97(s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.0 Hz, 2H)。

実施例４（１５）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド 塩酸塩LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：350(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.5, 2.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 2.78(d, J=4.5Hz, 3H)。

実施例４（１６）：４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37(s, 3H)。

実施例４（１７）〜４（２４）
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜60：40）で精製し、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。

実施例４（１７）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：368(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ （ロータマー混合物）8.98(s, 1H), 8.35(s, 2H), 8.27-8.21(m, 1H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=12.5Hz, 1H), 5.69(br s, 2H), 2.71(s, 1.5H), 2.69(s, 1.5H)。

実施例４（１８）：４−（４−アミノ−５−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.97(s, 1H), 8.43(s, 2H), 7.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=12.5Hz, 1H), 2.81(q, J=7.0Hz, 2H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（１９）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロピルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：396(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.82(s, 1H), 8.31(s, 2H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=12.5
Hz, 1H), 3.26-3.13(m, 2H), 1.53-1.48(m, 2H), 0.86(t, J=7.0 Hz, 3H)。

実施例４（２０）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩LCMS保持時間（分）：0.67；
MS(ESI, Pos.)：336(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.79 (s, 1H), 8.29(s, 2H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 1H)。

実施例４（２１）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：364(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.96(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.30(t, J=6.0Hz, 1H), 7.96(d, J=2.5Hz, 1H), 7.57(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.88(d, J=11.5Hz, 1H), 5.84(brs, 2H), 3.25(qd, J=9.0 ,6.0Hz, 2H), 1.10(t, J=9.0Hz, 3H)。

実施例４（２２）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）プロパン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：349(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.97(s, 1H), 8.37(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 1H), 6.46(br s, 2H), 5.94(brs, 2H),
3.06(q, J=7.0Hz, 2H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例４（２３）：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｎ−エチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：398(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.00(s, 1H), 8.38(s, 2H), 8.32(t, J=6.5Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.54(brs, 2H), 3.23(qd, J=10.0 ,6.5Hz, 2H), 1.08(t, J=10.0Hz, 3H)。

実施例４（２４）：４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：371(M+H)⁺。

実施例４（２５）：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−７−（１−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミンの代わりに相当する化合物を、実施例４記載の操作と同様の操作により製造した後、逆相HPLC（使用カラム：Xtimate C18（25mm×150mm）；移動相：0.225％ギ酸／水／アセトニトリル＝75：25〜45：55）で精製し、以下の物性値を有
する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：379(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.93(s, 1H), 8.39(s, 2H), 7.69(d, J=7.5Hz, 1H), 6.78(d, J=12.5Hz, 1H)。

実施例４（２６）：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン 塩酸塩
参考例６で製造した化合物（200mg）および参考例１２（３）で製造した化合物（168mg）を用い、実施例４と同様の手順にて以下の物性値を有する標題化合物（25mg）を得た。LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：353(M+H)⁺；
1H-NMR(DMSO-d₆):δ9.05(s, 1H), 8.42(s, 2H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=15.0Hz, 1H), 2.51(s, 3H)。

実施例５：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
トリフルオロ酢酸塩
実施例４で製造した化合物（17.2mg）、過ほう酸ナトリウム四水和物（6.16mg）、酢酸（0.5mL）およびメタノール（0.2mL）を混合し、50℃で６時間撹拌した。反応液を逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜60：40）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（5.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：373(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 2H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=12.5Hz, 1H), 2.79(s, 3H)。

実施例６：２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸
実施例１で製造した化合物（20mg）に、THF（0.2mL）およびメタノール（0.1mL）を加
え、室温下で2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（81μL）を滴下し、３時間撹拌した。反
応液を中和し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜60：40）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合
物（12.1mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.97(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.72(br s, 2H)。

実施例７：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸
を用い、参考例６→参考例１３→実施例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：355(M+H)⁺。

実施例８：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例３記載の工程において製造した１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（150mg）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（3mL）溶液に、アセトヒドロキサム酸（258mg）および炭酸カリウム（618mg）を加え、80℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、市水（15mL）を加え、酢酸エチル（20mL）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash NH）（酢酸エチル：メタノー
ル＝100：0〜50：50）で精製し、１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（50mg）を得た。
この化合物（50mg）に、メタノール（2.0mL）およびメタンスルホン酸（34mg）を加え
て室温で64時間撹拌した。反応後生じた沈殿をろ取し，ジメチルスルホキシドに溶解させて逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜60：40）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（23.1mg）
を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：351(M+H)⁺。

参考例１４：５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロイソニコチノニトリル

２−クロロ−４−フルオロ−５−ヨードピリジンの代わりに、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（CAS No.831203-13-5）を用い、参考例１→参考例２と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.81 (s, 1H)。

参考例１５：５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−クロロ−３−フルオロイソニコチノニトリル

アルゴン雰囲気下、参考例１４で製造した化合物（61.0mg）の１，４−ジオキサン溶液（2.0mL）に、５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（CAS No.1326283-60-6）（70.0mg）
、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（19.0mg）および２ｍｏｌ／Ｌリン酸三カリウム水溶液（0.40mL）を加え、９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜30：70）で精製し、下記物性値
を有する標題化合物（45.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：296(M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(s, 1H), 6.76(d, J = 6.5Hz, 1H), 6.55(d, J= 11.5Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.88(s, 3H)。

参考例１６：５−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−フルオロ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチノニトリル

アルゴン雰囲気下、参考例１５で製造した化合物（45.0mg）の１，４−ジオキサン溶液（2.0mL）に、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（CAS No.1072944-26-3）（40.0mg）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）ジクロリド（11.0mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.20mL）を加え、110℃で６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0〜15：85）で精製し、
下記物性値を有する標題化合物（30.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：412(M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃)：δ 8.57(dd, J=1.5, 0.5Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=6.5Hz, 1H), 6.56(d, J=11.0Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.19(s, 2H), 4.13-4.07(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.79-3.71(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 1.80-1.62 (m, 3H)。

参考例１７：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン

窒素雰囲気下、アセトヒドロキサム酸（59mg）のDMF（1.0mL）溶液に、室温下カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（89.0mg）を加え、30分撹拌した。この混合液に、参考例１６で製造した化合物（65mg）のDMF（2.0mL）溶液を滴下し、室温下16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン
：酢酸エチル＝100：0〜15：85）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（22.0mg）を得た。
MS(ESI, Pos.)：425(M+H)⁺；
¹H-NMR(CDCl₃)：δ 8.56(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(d, J=0.5Hz, 1H), 6.76(d, J=6.5Hz, 1H), 6.59(d, J=10.5Hz, 1H), 5.52-5.47(m, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.70(m, 1H), 2.16-2.04(m, 3H), 1.75-1.50(m, 3H)。

実施例９：４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン 塩酸塩

参考例１７で製造した化合物（20.0mg）のTHF溶液（1.0mL）に、塩酸（1.25mol/L メタノール溶液）（0.64mL）を室温下加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物（5.8mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.66；
MS(ESI, Pos.)：341(M+H)⁺；
¹H-NMR(CD₃OD):δ 8.45(s, 2H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 6.92(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70(d, J = 11.5Hz, 1H), 3.89(s, 3H)。

参考例１８：メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート

実施例１で製造した化合物（1.49g）のDMF溶液（41mL）に、炭酸セシウム（6.61g）お
よびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスファート（1.41mL）を加え、50℃で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜0：100）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（1.14g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.84；
MS(ESI, Pos.)：591(M+H)⁺。

実施例１０：メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート

参考例１８で製造した化合物（1.09g）に、精製水（6.8mL）および酢酸（13.5mL）を加え、50℃で終夜撹拌した。反応後析出した沈殿をろ取した。ろ物を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95
：5〜50：50）し、濃縮することで下記物性値を有する本発明化合物（536mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：479(M+H)⁺;
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.99(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.71(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 3.82(s, 3H)。

実施例１０（１）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）メチル 二水素ホスファート

実施例３で製造した化合物（24mg）のDMF（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（91.9mg）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスファート（20μL）を加え、室温で８時間
撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（0.30mL）およびトリフルオロ酢酸（0.12mL）を加え、40℃で終夜撹拌した。反応液をDMSOで希釈し、逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜60：40）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（３．９ｍｇ）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。

実施例１０（２）：エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート

実施例４（６）で製造した化合物（36mg）のDMF（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（128mg）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスファート（27μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にジクロロメタン（0.30mL）およびトリフルオロ酢酸（0.18mL）を加え、40℃で3.5時間撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相H
PLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニト
リル＝95：5〜60：40）で精製することで下記物性値を有する本発明化合物（15.0mg）を
得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.97(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(br s, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.87(d, J=10.0Hz, 2H), 5.73(brs, 2H), 4.26(q, J=7.0Hz, 2H), 1.27(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例１０（３）〜１０（７）
実施例１で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用い、参考例１８→実施例１０と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。

実施例１０（３）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート

LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：492(M+H)⁺。
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(brs, 2H), 6.60(d, J=12.5Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.65(brs, 2H), 3.26-3.18(m, 2H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例１０（４）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート

LCMS保持時間（分）：0.52；
MS(ESI, Pos.)：467(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.96(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=12.5Hz, 1H), 5.95(brs, 2H), 5.88 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.64(s, 2H), 2.32(s, 3H)。

実施例１０（５）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−プロピオニルフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート

LCMS保持時間（分）：0.53；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 5.88(d, J=10.0Hz, 2H), 5.75(brs, 2H), 2.96(q, J=7.5Hz, 2H), 1.05(t, J=7.5Hz, 3H)。

実施例１０（６）：(４−（４−（３−アセチル−４−アミノフェニル）−３−アミノイ
ソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル
二水素ホスファート

LCMS保持時間（分）：0.48；
MS(ESI, Pos.)：445(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.95(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.19(d, J=2.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.58(brs, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 5.92-5.85(m, 4H), 2.54(s, 3H)。

実施例１０（７）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファート

LCMS保持時間（分）：0.668；
MS(ESI, Pos.)：499(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ9.00(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 5.91(d, J=12.0Hz, 2H), 5.83(brs, 2H), 3.18(s, 3H)。

実施例１０（８）：（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−５−（エチルカルバモイル）−２−クロロフェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物

実施例４（２３）で製造した化合物（421mg）を参考例１８と同様の操作に付すことに
よって、（４−（３−アミノ−４−（４−アミノ−２−クロロ−５−（エチルカルバモイル）フェニル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスファート（430mg）を得た。この化合物
（379mg）に酢酸（19.3mL）および精製水（3.4mL）を加え、60℃で５時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有し、酢酸塩または酢酸和物の形態である本発明化合物（304mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.706；
MS(ESI, Pos.)：508(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ9.01(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.33-8.29(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.01(brs, 2H), 6.94(s, 1H), 5.90(d, J=10.0Hz, 2H), 5.53(brs, 2H), 3.24-3.18(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例１０（９）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 二水素ホスファートの水和物
実施例３で製造した化合物（100mg）を参考例１８と同様の操作に付すことによって、
（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスファート（112mg）を得た。この化合物（25mg）に酢酸（0.20mL）および精製水（0.05mL）を加え、60℃で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、乾
燥することで下記の物性値を有する、実施例１０（１）の水和物の結晶形態である本発明化合物（18.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.50；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.98(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13.0Hz, 1H), 5.89 (d, J=10.0Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.51(s, 3H)。

（１）粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45ｋＶ；電流：200ｍＡ；
走査速度：30度／分］

本実施例１０（９）の当該水和物について取得した粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図４に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。

（２）示差走査熱量分析（DSC分析）
DSC分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプ
ルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：50mL/分；試料量：1.3 mg；昇温速度：10℃/分（０〜240℃）
］

本実施例１０（９）の当該水和物について取得したDSCチャートを図５に示すが、その
吸熱ピークとしてはピーク温度が約130℃であることを確認した。

（３）熱重量分析（TG分析）
TG分析は、以下の条件にて実施し、試料の重量パーセント変化（重量％）を測定し、記録した。
測定条件［装置：メトラー・トレド製TGA/DSC3+；試料量：2.6 mg；試料セル：アルミニ
ウムパン；窒素ガス流量：40 mL/分；昇温速度：5℃/分（25〜300℃）］

本実施例１０（９）の当該水和物について取得したTGチャートを図６に示すが、室温から約150℃までに約8％の重量減少を確認した。

実施例１０（１０）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 一水素ホスファート 一カリウム塩
実施例１０（１）で製造した化合物（50mg）の酢酸（1.25mL）溶液に、0.25M 酢酸カリウム水溶液（0.43mL、１当量）を加え、室温で８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ取し、減圧乾燥し、下記物性値を有し、結晶形態である本発明化合物（43.5mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆+CD₃OD):δ8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.99(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=13.0Hz, 1H), 5.69 (d, J=9.5Hz, 2H), 2.52(s, 3H)。

（１）粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45kV；電流：200mA；走査
速度：30度／分］

本実施例１０（１０）において取得した結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図７に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。

（２）示差走査熱量分析（DSC分析）
DSC分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプ
ルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：50mL/分；試料量：1.7mg；昇温速度：10℃／分（20〜250℃）
］

本実施例１０（１０）において取得した結晶のDSCチャートを図８に示すが、その吸熱
ピークとしては、オンセット温度が約142℃であり、ピーク温度が約174℃であることを確認した。

実施例１０（１１）：エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアートのトリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸和物

実施例４（６）で製造した化合物（2.00g）のDMF（0.5mL）溶液に、炭酸セシウム（128mg）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスファート（27μL）を加え、室温で
終夜撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜0：100）で精製し、エチル ２−アミ
ノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート（2.12g）を得た。これに精製水（10mL）、エタノール
（10mL）およびトリフルオロ酢酸（5.3mL）を順次加え、40℃で撹拌した。２時間後、エ
タノール（5mL）を加え室温に冷却した。得られた沈殿物をエタノールで洗浄しながらろ
取し、減圧乾燥することで下記物性値を有する本発明化合物（1.81g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H),
7.32 (brs, 2H), 6.70(d, J=12.5Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.79(brs, 2H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例１０（１２）：エチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（（ホスホノオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアートの酢酸塩または酢酸和物
実施例１０（２）で製造した化合物（2.13g）に、精製水（30mL）、酢酸（20mL）を加
え、60℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール（30mL）で希釈した。反応液を終夜撹拌し、ろ取することで下記物性値を有する本発明化合物（1.50g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.55；
MS(ESI, Pos.)：493(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21(brs, 2H), 6.69(d, J=13.0Hz, 1H), 5.91(d, J=10.0Hz, 2H), 5.74(brs, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)。

実施例１０（１３）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 一水素ホスファートの酢酸塩または酢酸和物
実施例３で製造した化合物（27.5g）のジメチルホルムアミド（193mL）溶液に、ヨウ化カリウム（7.8g）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスファート（25mL）を加えて撹拌した。この中にホスファゼン塩基Ｐ１-Ｔ-ＢＵ-トリス（テトラメチレン）（36mL）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液に市水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した残渣をSFC（使用カラム：ChiralCelOD, 300×50mm I.D., 10μm；移動相：二酸化炭素／メタノール＝100：0〜55：45
）で精製した化合物（21.8g）の酢酸溶液（500mL）に酢酸（30mL）、水（62mL）を加え、60℃で100分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ取、減圧乾燥し、下
記物性値を有し、結晶形態である本発明化合物（18.7g）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.99(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.90 (d, J=9.8Hz, 2H), 5.76(brs, 2H), 2.52(s, 3H), 1.91(s, 3H) 。

（１）粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45ｋＶ；電流：200ｍＡ；
走査速度：30度／分］

本実施例１０（１３）において取得した結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図９に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。

（２）示差走査熱量分析（ＤＳＣ分析）
ＤＳＣ分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：50 mL/分；試料量：1.5ｍｇ；昇温速度：10℃/分（0〜240℃）］

本実施例１０（１３）において取得した結晶のＤＳＣチャートを図１０に示すが、その吸熱ピークとしては、オンセット温度が約198℃であり、ピーク温度が約207℃であることを確認した。

実施例１０（１４）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル 一水素ホスファート トロメタモール塩
実施例１０（１）で製造した化合物（150mg）にテトラヒドロフラン（7.5mL）ならびにトロメタモール（41mg）を加え、40℃で３日間撹拌した。得られた懸濁液をろ取、減圧乾燥し、下記物性値を有し、結晶形態である本発明化合物（189mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：463(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d+CD₃OD):δ 8.95(s, 1H), 8.61-8.56(m, 1H), 8.24-8.19(m, 1H), 7.99(d,
J=8.4Hz, 1H), 6.65(d, J=12.7Hz, 1H), 5.69(d, J=9.3Hz, 2H), 3.46(s, 6H), 2.51(s,
3H)。

（１）粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折測定は以下の条件にて実施した。
測定条件［装置：リガク製SmartLab；ターゲット：Cu；電圧：45ｋＶ；電流：200mA；走
査速度：30度／分］

本実施例１０（１４）において取得した結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１１に示し、その回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。

（２）示差走査熱量分析（ＤＳＣ分析）
ＤＳＣ分析は、以下の条件にて実施し、試料とリファレンス（空のアルミニウム製サンプルパン）との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。
測定条件［装置：ティー・エイ・インスツルメント製DiscoveryDSC；試料セル：アルミニウムパン；窒素ガス流量：59mL/分；試料量：0.7mg；昇温速度：10℃/分（15〜180℃）］

本実施例１０（１４）において取得した結晶のＤＳＣチャートを図１２に示すが、その吸熱ピークとしては、オンセット温度が約44℃であり、ピーク温度が約75℃であることを確認した。

実施例１０（１５）：１−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル 二水素ホスファート

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロメチルホスファートの代わりにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロエチルホスファート（CAS No.1567347-31-2）を、参考例１８→実施例１０記載の
操作と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.51；
MS(ESI, Pos.)：477(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 8.96(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(brs, 2H), 6.65(d, J=13Hz, 1H), 6.34-6.29(m, 1H), 5.75(brs, 2H), 2.51(s, 3H), 1.80(d, J=6Hz, 3H)。

参考例１９：４−クロロ−７−ヨードイソチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−３−アミン

窒素雰囲気下、硫化ナトリウム（138mg）にジメチルスルホキシドを加えて10分間撹拌
した後、参考例２で製造した化合物（500mg）を加えて室温で30分間撹拌した。10℃に冷
却後、アンモニア水を加えて30分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（248mg）を加
えて30分間撹拌した後、さらにＮ−クロロスクシンイミド（472mg）を加えて30分間撹拌
した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）と市水（15mL）を加え、析出物をろ取した
。析出物を50℃で1.5時間乾燥後、酢酸エチルに溶解させ、市水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（286mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.88；
MS(ESI, Pos.)：312(M+H)⁺；

参考例２０：４−ブロモ−７−ヨードイソチアゾロ[４，５−ｃ]ピリジン−３−アミン

窒素雰囲気下、参考例１９で製造した化合物（240mg）にプロピオニトリル（2.4mL）、ブロモトリメチルシラン（0.61mL）を加え、100℃で20時間撹拌した。０℃に冷却後、メ
チル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（7.2mL）を加えて１．５時間撹拌した。析出物をろ取
し、下記物性値を有する標題化合物（317mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.91；
MS(ESI, Pos.)：356(M+H)⁺；

参考例２１：４−ブロモ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン

窒素雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（384mg）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（315mg）および［１，１′−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ジクロロメタン錯体（66mg）の混合物に、１，４−ジオキサン（4.6mL）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（1.6mL）を加え、105℃で29時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルと市水を加え、混合液をセライト（商
品名）でろ過した。酢酸エチルで抽出後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝75：25〜50：50）で精製し、下記
物性値を有する標題化合物（75.7mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.86；
MS(ESI, Pos.)：380(M+H)⁺。

実施例１１：１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン トリフルオロ酢酸塩

窒素雰囲気下、参考例２１で製造した化合物（75mg）のNMP（1.25mL）溶液に、参考例
１２（３）で製造した化合物（69mg）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（8.9mg
）、酢酸パラジウム（2.8mg）、ヨウ化カリウム（2.7mg）および2mol/Lリン酸三カリウム水溶液（0.17mL）を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液を放冷後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash DIOL）（酢酸エチル：ヘキサン＝80：20〜50：50）で
精製し、１−（２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（13mg）を得た。

この化合物（13mg）に、メタノール（0.65mL）およびメタンスルホン酸（8.3mg）を加
えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、トリエチルアミン（8.8mg）を
加えて濃縮し、残渣を逆相HPLC（使用カラム：YMC Triart C18（30mm×75mm）；移動相：０．１％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜60：40）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（3.0mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：369(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.83(s, 1H), 8.32(brs, 1H), 8.10(brs, 1H), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.69(brs, 2H), 6.67(d, J=13.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 2.49(s, 3H)。

参考例２２：クロロメチル ［１，４′−ビピペリジン］‐１′−カルボキシラート

１，４′−ビピペリジン（CAS No.4897-50-1）（300mg）をジクロロメタン（8.0mL）に溶解し、0℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.40mL）およびクロロギ
酸クロロメチル（CAS No.22128-62-7）を加え30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash
SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（452mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.49；
MS(ESI, Pos.)：262, 264(M+H)⁺。

参考例２２（１）：クロロメチル（３−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバマート

２−（メチルアミノ）ピリジン−３−メタノール（CAS No.32399-12-5）（100mg）のジクロロメタン（3.6mL）溶液を0℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.16mL）およびクロロギ酸クロロメチル（63.7μL）を加えた。同温度で３０分撹拌後、ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（0.30mL）（CAS No.137348-86-8）および１Ｈ−テトラゾール（65.9mg）（CAS No.27988-97-2）を加え、さらに30分撹拌した。この反応液に30％過酸化水素水（0.16mL）を０℃下で加え、1.5時間撹拌した。反応を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で停止し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI、アミノタイプ
）（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10〜20：80）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（165mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.92；
MS(ESI, Pos.)：423, 425(M+H)⁺。

参考例２２（２）：（２−（メチル（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシナート

２−（メチルアミノ）ピリジン−３−メタノール（CAS No.32399-12-5）（300mg）をジクロロメタン（6.0mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.46mL）を加
えて0℃に冷却した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（CAS No. 17341-93-4）
（0.33mL）を滴加後、同温度で30分間撹拌した。この溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（CAS No. 25952-53-8）（624mg）、４−
ジメチルアミノピリジン（CAS No.1122-58-3）（80mg）およびＮ−α−(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)サルコシン（CAS No.13734-36-6）（493mg）を加えて、０℃のまま1時間撹拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20〜60：40）で精製し、下記の物性値を
有する表題化合物（514mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.03；
MS(ESI, Pos.)：484, 486(M+H)⁺。

参考例２２（３）：２，２，２−トリクロロエチル （３−（（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）（メチル）カルバマート

２−（メチルアミノ）ピリジン−３−メタノール（CAS No.32399-12-5）（200mg）をジクロロメタン（8.0mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.33mL）を加
えて０℃に冷却した。クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（CAS No. 17341-93-4）（0.20mL）を滴加後、同温度で1時間撹拌した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（0.59mL）（CAS No.137348-86-8）および１Ｈ−テトラゾール（132mg）（CAS No.27988-97-2）を加え、さらに１時間撹拌した。この反
応液に30％過酸化水素水（0.33mL）を0℃下で加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反
応を10％亜硫酸ナトリウム水溶液で停止し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI、ジオールタイプ）（ヘキサン：酢酸エチル
＝90：10〜70：30）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（109mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.07；
MS(ESI, Pos.)：507(M+H)⁺。

実施例１２：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル ［１，４′−ビピペリジン］−１′−カルボキシラート

実施例３で製造した化合物（100mg）と参考例２２で製造した化合物（111mg）をDMF（1.0mL）に溶解し、この溶液に炭酸セシウム（462mg）およびヨウ化カリウム（94mg）を加
え室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、不溶物を除去した後に減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI，アミノ）（ヘキサン：
酢酸エチル＝90：10〜20：80）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（74mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：577(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.99(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 7.71(brs, 2H), 6.66(d, J=12.0Hz, 1H), 6.12(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.07-3.88(m, 2H), 2.89-2.69(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.41-2.30(m, 4H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.51-1.21(m, 8H)。

実施例１２（１）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル メチル（３−（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート

実施例３で製造した化合物（74.3mg）および参考例２２（１）（134mg）を用い、実施
例１２→実施例１０（８）と同様の方法にて、下記物性値を有する本発明化合物（71mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：627(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.98(s, 1H), 8.58(brs, 1H), 8.45-8.41(m, 1H), 8.31(m, 1H), 7.99-7.90(m, 2H), 7.70(brs, 2H), 7.47-7.42(m, 1H), 6.66(d, J= 12Hz, 1H), 6.10(brs, 2H), 5.78(brs, 2H), 4.90-4.62(m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.52(s, 3H)。

参考例２３：（２−（（（１−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシナート

実施例３で製造した化合物（100mg）および（２−（（（１−クロロエトキシ）カルボ
ニル）（メチル）アミノ）−３−ピリジニル）メチル （メチル（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）アセタート（Cas No.338990‐31‐1）（177mg）を実施例１２と同様の方法に付し、下記物性値を有する標題化合物（53.7mg）を得た
。
LCMS保持時間（分）：0.87；
MS(ESI, Pos.)：733(M+H)⁺。

実施例１２（２）：（２−（（（１−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル メチルグリシナート

参考例２３で製造した化合物（48.9mg）のジクロロメタン溶液（1.0mL）に塩酸（4.0M,１，４−ジオキサン溶液）を加え室温下10分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（26mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.63；
MS(ESI, Pos.)：632(M+H)⁺。

実施例１２（３）：２−（（２−（（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−２−オキソエタン−１−アンモニウム クロリド

実施例３で製造した化合物（125mg）および（２−（クロロメトキシカルボニル（メチ
ル）アミノ）−３−ピリジル）メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセタート（185mg）を用い、参考例２３→実施例１２（２）と同様の方法に付
し、反応後に生じた沈殿をろ取して、乾燥することで下記の物性値を有する本発明化合物（22mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.61；
MS(ESI, Pos.)：618(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ9.19-9.09(m, 3H), 8.70(brs, 1H), 8.56(dd, J=4.7, 1.8Hz, 1H), 8.45(brs, 1H), 8.07(m, 2H), 7.81(brs, 2H), 7.53(dd, J=7.7, 4.7Hz, 1H), 6.75(d, J=12.8Hz, 1H), 6.40-5.83(m, 4H), 5.26-5.03(m, 2H), 4.09(t, J=5.69Hz, 2H), 3.30(brs, 3H), 2.62(m, 3H), 2.58(s, 3H)。

実施例１２（４）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （２−モルホリノエチル） カルボナート 塩酸塩

２−モルホリノエタノール（CAS No.622-40-2）（167mg）をジクロロメタン（3.34mL）に溶解し、ピリジン（123μL）を加えて０℃に冷却した。クロロギ酸クロロメチル（CAS No.22128-62-7）（121μL）を滴加し、室温に昇温して30分間撹拌した。この溶液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をDMF（4.0mL）に溶解し、実施例３で製造した化合物（200mg）と炭酸セシウム（370mg）とヨウ化カリウム（19mg）を加えて室温で１８時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した。このろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）
；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝95：5〜50：50）で精製し、濃縮した。得ら
れた粗体をTHF（4mL）に溶解させ、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（284μL）を加え、生じた固体をろ取し、乾燥することで、下記の物性値を有する本発明化合物（307mg）を得
た。
LCMS保持時間（分）：0.59；
MS(ESI, Pos.)：540(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ10.47(brs, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d,
J=8.3Hz, 1H), 7.76(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.27(s, 2H), 5.84(brs, 2H),
4.57-4.52(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.20-3.06(m, 2H), 2.52(s,
3H)。

参考例２４：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラキス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート

実施例３で製造した化合物（700mg）とクロロメチル（３，４，５，６−テトラキス（
トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル）メチルカルボナート（1.45g
）をDMF（14mL）に溶解し、この溶液に炭酸セシウム（842mg）およびヨウ化カリウム（165mg）を加え室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hi-flash SI）（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜40：60）で精製し、
下記の物性値を有する標題化合物（792mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：1.32；
MS(ESI, Pos.)：877(M+H)⁺。

実施例１２（５）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート

参考例２４で製造した化合物（132mg）をTHF（1.32mL）に溶解させた。この溶液に1mol/L塩酸（132μL）を加えた後、THF（0.66mL）を加え室温で30分間撹拌した。生じた沈殿
をろ取し、乾燥することで下記の物性値を有する本発明化合物（88mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：589(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 7.77(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H), 6.22(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 4.89(d, J=3.7Hz, 1H), 4.44-4.28(m, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 2.52(s, 3H)。

実施例１２（６）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４，６−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート 塩酸塩

クロロメチル（３，４，５，６−テトラキス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル）メチルカルボナートの代わりに（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４，６−トリス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル）メチル クロロメチルカルボナートを使い、参考例２４→実施例１２（５）と同様の操作に付して、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.56；
MS(ESI, Pos.)：588(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ9.03(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.00(d, J=8.2Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.69(d, J=12.7Hz, 1H), 6.23(brs, 2H), 5.85(brs, 2H), 5.18(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.28-4.19(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.53(s, 3H)。

参考例２５：（２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシナート

実施例３で製造した化合物（200mg）および参考例２２（３）で製造した化合物（434mg）をDMF（4.0mL）に溶解し、ジアザビシクロウンデセン（259mg）を加えた。反応液を50
℃に昇温して４時間撹拌後、室温に降温してさらに14.5時間撹拌した。この溶液を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセ
トニトリル＝95：5〜50：50）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（177mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.90；
MS(ESI, Pos.)：688(M+H)⁺。

実施例１２（７）：（２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル メチルグリシナート

参考例２５で製造した化合物（177mg）をジクロロメタン（7.0mL）に溶解し、4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（64μL）を加え、室温で２時間撹拌した。この溶液にヘプタン（1.7mL）を滴加し、生じた固体をろ取し、乾燥した。得られた固体を精製水（16mL）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をTHF（5mL）に溶解し、ヘプタン（10mL）を滴加した。生じた固体をろ取し、乾燥することで、下記の物性値を有する本発明化合物（307mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.62；
MS(ESI, Pos.)：588(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.00-7.95(m, 2H), 7.72(brs, 2H), 7.44(dd, J=7.6, 4.7Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.21(brs, 2H), 3.40(brs, 3H), 2.53(s, 3H), 2.25(s, 3H)。

参考例２６：（２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ホスファート

参考例２２（２）の代わりに参考例２２（３）で製造した化合物を用いて、参考例２５と同様の操作に付すことで、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.89；
MS(ESI, Pos.)：709(M+H)⁺。

実施例１２（８）：（２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル 二水素ホスファート

参考例２６で製造した化合物を実施例１０（１）と同様の操作に付すことで、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
LCMS保持時間（分）：0.57；
MS(ESI, Pos.)：597(M+H)⁺；
1H-NMR(DMSO-d₆):δ8.99(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.32(m, 1H), 8.17(brs, 1H), 8.02-7.96(m, 2H), 7.73(brs, 2H), 7.46(dd, J=7.6, 4.8Hz, 1H), 6.66(d, J=12.8Hz, 1H), 5.80(brs, 2H), 5.01(brs, 2H), 3.37(s, 3H), 2.52(s, 3H)。

実施例１２（９）：（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）グリシン

実施例３で製造した化合物（100mg）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以
下、ＤＭＩ）（2.0mL）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチル ２−イソシアナートアセタート（CAS No.113238-61-2）（89mg）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジクロロメタン（1mL）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（0.2mL）を加え、室温で6
時間撹拌した。溶媒を留去させることで下記物性値を有する本発明化合物（89mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.64；
MS(ESI, Pos.)：454(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.12(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.92(t, J=6Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.00(d, J=8.5Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.67(d, J=12.5Hz, 1H), 5.85(brs, 2H), 3.96(d,
J=6Hz, 2H), 2.51(s, 3H)。

実施例１２（１０）：メチル ４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート

実施例３で製造した化合物（50mg）のＤＭＩ（1.0mL）溶液に、クロロギ酸メチル（CAS
No.79-22-1）（67mg）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ
取することで下記物性値を有する本発明化合物（55mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.69；
MS(ESI, Pos.)：411(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ 9.10(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 1H), 7.73(brs, 2H), 6.66(d, J=13Hz, 1H), 5.83(brs, 2H), 4.05(s, 3H), 2.51(s, 3H)。

実施例１２（１１）：（（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル イソプロピル
カルボナート

実施例１０（１）で製造した化合物（100mg）をDMF（2.0mL）に溶解し、この溶液にＮ
，Ｎ’−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサアミジン（CAS No. 4975-73-9）
（254mg）と炭酸クロロメチルイソプロピル（CAS No.35180-01-9）（198mg）を加え室温
で24時間撹拌した。反応液をろ過し、不溶物を除去した後に、ろ液を逆相HPLCで精製（使用カラム：YMC Triart C18（50mm×100mm）；移動相：0.1％TFA／水／アセトニトリル＝9
5：5〜50：50）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（52mg）を得た。
LCMS保持時間（分）：0.60；
MS(ESI, Pos.)：579(M+H)⁺；
¹H-NMR(DMSO-d₆):δ9.02(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.75(brs, 2H), 6.68(d, J=12.8Hz, 1H) , 5.93(d, J=10.3Hz, 2H), 5.81(brs, 2H) , 5.47(d, J=13.3Hz, 2H), 4.81(qq, J=6.2, 6.2Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 1.23(d, J=6.2Hz, 6H)。

［薬理実施例］
実施例１３：IRF（Interferon regulatory factor）経路に対する作用
Mol Immunol., 2017, Vol. 90, p. 182-189における183頁右覧12〜20行に主に記載されている細胞をRPMI培地に懸濁し、2×10⁶細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。96穴プレート
に50μLずつ細胞懸濁液を分注し、さらに6〜20,000 nmol/Lの化合物溶液を50μLずつ添加した。化合物添加後、37℃にて約24時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから10μLの細胞懸濁液を回収し、Quanti-luc（Invivogen社）50μLと混和した。その
後、マイクロプレートリーダー（Molcular Devices社）を用いて発光を検出することで、IRF経路の活性化を測定した。

各実施例において示される本発明化合物のEC50値を以下に示す。

実施例１４：STING作動活性の確認
出願番号PCT/EP2017/59781のPCT出願の公開公報18頁37〜39行に記載されている細胞をRPMI培地に懸濁し、2×10⁶細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。96穴プレートに50μＬずつ細胞懸濁液を分注し、さらに6〜20,000nMの化合物溶液を50μLずつ添加した。化合物添加後、37℃にて約24時間インキュベートした。インキュベート後、各ウェルから10μLの細胞
懸濁液を回収し、Quanti-luc（Invivogen社）50μLと混和した。その後、マイクロプレートリーダーを用いて発光を検出することで、IRF経路の活性化を測定した。

実施例１に示される本発明化合物は、IRF活性化作用を示さなかった。したがって、実
施例１に例示されている本発明化合物のIRF活性化作用は、本発明化合物によるSTINGへの作動活性に基づくものであることが示された。

実施例１５：IDO1阻害活性評価
IDO1阻害活性の評価はIDO1 Fluorogenic Inhibitor Screening Assay Kit（BPS Bioscience社）を用いて実施した。具体的には、IDO1 Fluorogenic Reaction Solutionを溶解させ、各ウェルに180μＬずつ添加した。次に0.6、2、6、20、60および200μmol/Lの濃度の化合物を10μLずつ添加した。さらに、IDO1 His-Tag溶液を10μLずつ添加した後、室温で１時間インキュベートした。次に、Fluorescence Solutioonを20μLずつ添加し、37℃に
て４時間インキュベートした。室温で10分静置した後、マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した（excitation：400nm，emission：510nm）。

実施例１で製造した本発明化合物は、IDO1阻害活性を示さなかった。

実施例１６：各種キナーゼに対する阻害活性評価
4μmol/L被験物質（実施例１で製造した本発明化合物）溶液（最終濃度の４倍濃度）をアッセイバッファー（20 mmol/L HEPES，0.01％ Triton X-100，1 mmol/L DTT，pH7.5）
にて調製した。4 μmol/L基質/ATP/金属溶液（最終濃度の４倍濃度）をキットバッファー（20 mmol/L HEPES，0.01％ Triton X-100，5 mmol/L DTT，pH7.5）にて調製した。最終
濃度の２倍濃度の各種キナーゼ溶液をアッセイバッファーにて調製した。5μLの当該被験物質溶液、5μLの当該基質/ATP/金属溶液および10μＬの当該キナーゼ溶液をポリプロピ
レン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１ないし５時間反応させた。70
μLのターミネーションバッファー（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip system（Perkin Elmer社）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピ
ーク高さ（S）とリン酸化ペプチドピーク高さ（P）から計算される生成物比（P/（P+S）
）にて評価した。なお、評価に用いた各種キナーゼは以下のとおりである。
BTK、KDR、PKCα〜ιの各サブタイプ、CDK2〜9の各CDK、FAK、TIE2、RAF1およびBRAF

実施例１で製造した本発明化合物は、評価した何れのキナーゼに対しても、有意な阻害活性を示さなかった。

実施例１７：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、MC38皮下担癌マウスに対して、Vehicle群（n=8）ならびに実施例１に示される化合物投与群（3mg/kg、n=6）を設定した。腫瘍体積の変化を継時的に移植26日後（Day26）まで測定した。腫瘍体積は以下の式より算出した。
［腫瘍体積（mm³）］＝［長径（mm）］×［短径（mm）］²×0.5

その結果を図１に示す。

実施例１で製造した化合物は、3 mg/kgの投与量において、腫瘍増殖をほぼ完全に抑制
した。

実施例１８：マウス大腸癌細胞株MC38皮下担癌モデルにおける抗腫瘍作用の評価
C57/BL6マウス由来大腸癌細胞株MC38を同種同系マウス（C57/BL6、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の右側腹部に皮下移植し（ここで、移植日をDay0とした。）、MC38皮下担癌マウスを作製した。移植７または８日後に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、MC38皮下担癌マウスに対して、Vehicle（n=8または6）ならびに実施例１０および１０（
１）〜１０（６）に示される各化合物（各々1、1、1、10、3、1および1 mg/kg；n=8また
は6）を投与した。腫瘍体積の変化を継時的に移植28または30日後（Day28または30）まで測定した。腫瘍体積は実施例１７で示した式より算出した。

その結果を図２および３に示す。

実施例１０および１０（１）〜１０（６）で各々製造した何れの化合物も、上記各投与量において、腫瘍増殖を抑制した。すなわち、実施例１０および１０（１）〜１０（６）で各々製造した各化合物投与群では、移植後30日においても腫瘍体積中央値は500 mm³未
満であった。

実施例１９：プロドラッグ体の活性本体への変換
最終濃度が1μmol/Lとなるよう、下記表５中の各実施例化合物溶液（50μmol/L、5％DMSO含有50％アセトニトリル）を血漿（245μL）に添加した。37℃で保温した。60分後に反応液を40μL採取し、カンデサルタン（内標準物質）含有アセトニトリル／エタノール（7：3）200μLに添加した。

当該血漿中の実施例３で製造した化合物の濃度を以下の方法に従い、LC-MS/MSで分析した。

［ＬＣ−ＭＳシステム］
Prominence UFLC_XR（島津製作所）、API5000（AB Sciex）
［前処理法］
除蛋白用フィルタープレートに全量を移して吸引ろ過し、ろ液を水で２倍希釈した。
［ＬＣカラム］Shim-pack XR-ODSII 2.0mm ID×75mm（島津製作所）
［ＬＣ条件］
カラム温度：40℃；
移動相：Ａ：0.2％ギ酸5mM酢酸アンモニウム水溶液；および
Ｂ：アセトニトリル；
グラジエントプログラム：
時間（分）0→1.5→3.0→3.1→4；
移動相Ｂ（％）10→90→90→10→10；および
流量：0.5mL/分。
［ＭＳ条件］
エレクトロスプレー法、ポジティブモード、多重反応モニタリング；
ＭＳモニターイオン：
実施例３で製造した化合物：m/z353.0→m/z311.2、DP：80、CE：35；および
カンデサルタン（内標準物質）：m/z309.1→m/z163.0、DP：71、CE：21。
実試料と同じマトリックスの検量線用標準試料のピーク面積比（実施例３化合物のピーク面積／カンデサルタンのピーク面積）から回帰式を算出し、実試料のピーク面積比を、回帰式に代入して定量値を算出した。60分後の試料中の実施例３の化合物濃度を比較して、以下の式より変換率（％）を算出した。
変換率（％）＝60分後試料中の実施例３化合物の濃度（μmol/L）×100

表中、「＋」は、表中の各実施例化合物の実施例３の化合物への変換率が25％未満であることを表し、「＋＋」は25％以上かつ50％未満であることを表し、「＋＋＋」は50％以上であることを表す。

プロドラッグである上記表中の実施例化合物は、血漿中においてその活性本体である実施例３の化合物に変換されることが確認された。

［製剤実施例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5mLずつアンプルに
充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・メチル ２−アミノ−５−（３−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゾアート
２００ｇ
・マンニトール ２０ｇ
・蒸留水 ５０Ｌ

本発明化合物は、STINGに対する作動活性を有するため、それを有効成分として含む医
薬品は、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤として有用である。

Claims (36)

1. 一般式（Ｉ−１）
   

   

   ［式中、ＸおよびＹは各々−ＣＨ＝または窒素原子を表し（但し、ＸおよびＹの両方が同時に−ＣＨ＝を表さない。）、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｔは炭素原子または窒素原子を表し、環Ａは５〜７員単環を表し、環Ｂは５〜７員単環または８〜１０員二環を表し、Ｌ^１は、結合手、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−を表し、Ｌ^２は、結合手、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ３〜７シクロアルキレン基またはフェニレン基を表し、Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｎ（Ｒ^１ａ）_２（ここで、二つのＲ^１ａは、各々独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。）、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、メチル−ｄ_３基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、フェニル基または３〜７員単環式非芳香族複素環を表し、Ｒ^２ｃは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜４アルコキシ基または−ＣＨ_２ＮＲ^２ｄＲ^２ｅもしくはＮＲ^２ｄＲ^２ｅ（ここで、Ｒ^２ｄは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲ^ＦＲを表し、Ｒ^２eは水素原子を表す。）を表し、ｍは０または１の整数を表し
   、Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、Ｃ１〜４ハロアルキル基、Ｃ１〜４ハロアルコキシ基またはアミノ基を表し、ｎは１〜１６の整数を表し（ここで、ｎが２以上の場合、複数のＲ^３が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ^４ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、カルボキシ基またはＲ^ＦＲを表し、Ｒ^５はＣ１〜４アルキル基を表し、ｐは０〜５の整数を表し（ここで、ｐが２以上の場合、複数のＲ^５が表す基は同じでも異なっていてもよい。）、Ｒ^６ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはＲ^ＦＲを表し、ここで、Ｒ^ＦＲは、（ｉ）
   

   

   ［式中、ｒは０または１の整数を表し、Ｒ^Ｆｂは、各々独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表し、Ｒ^Ｆｃは、
   （ａ）−Ｌ^３−Ｒ^８［式中、Ｌ^３は、結合手、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基、Ｃ３〜６シクロアルキレン基、
   

   

   ［式中、Ｌ^４は直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｒ^Ｆｂは前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ^８は、Ｃ１〜４アルキル基、アミノ基、
   

   

   ［式中、Ｒ^Ｆａは、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＲ^Ｆｂ _２ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＲ^Ｆｂ _２ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）またはベンジル基を表し、Ｒ^Ｆｄは、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基もしくはＣ１〜４ハロアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基を表し、Ｌ^５は、結合手または一もしくは二つのＲ^Ｆｂで置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基（但し、基中の隣接する二つの炭素原子が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｆｂ−に置き換わっていてもよく、同じ炭素原子に結合する二つのＲ^Ｆｂは環を形成してもよい。）を表し、Ｒ^Ｆｅは、各々独立して、水酸基またはアミノ基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。］を表す。］、もしくは
   （ｂ）
   

   

   ［式中、Ｑは−Ｎ＝または−ＣＨ＝を表し、Ｌ^６は、結合手、−ＮＲ^Ｆｂ−または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｒ^１０は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはＣ１〜４ハロアルキル基を表し、ｋは０〜３の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。ここで、複数のＲ^１０は同じでも異なっていてもよい。］を表す。］、もしくは
   （ｉｉ）
   

   

   ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。］を表し、Ｒ^７は水素原子を表し、ｂは環Ｂの結合位置を表す。但し、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４ａおよびＲ^６ａのうち、何れか一つがＲ^ＦＲ
   を表す。］で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2. 環Ａが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
3. 環Ｂが、（ａ）Ｃ５〜６単環式炭素環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式複素環である、請求項１もしくは２記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
4. 環Ａが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、請求項１もしくは３記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
5. 環Ｂが、（ａ）ベンゼン環もしくは（ｂ）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香族複素環である、請求項１、２および４の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
6. 環Ａが、１〜４個の窒素原子を含み、その他のヘテロ原子を含まない５〜６員単環式芳香族含窒素複素環を表す、請求項１、３および５の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
7. Ｚが酸素原子である、請求項１〜６の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
8. Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＨ＝である、請求項１〜７の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
9. 一般式（Ｉ−１）の
   

   

   ［式中、矢印は一般式（Ｉ−１）中のｂで示される炭素原子に結合し、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。］が、式（Ｉｂ−１）
   

   

   ［式中、Ｕは窒素原子または炭素原子を表し（ここで、Ｕが窒素原子を表す場合、ｍは０を表し、Ｕが炭素原子を表す場合、ｍは１を表す。）、Ｗは−ＣＲ^３＝または窒素原子を表し、Ｖは−ＣＨ＝または窒素原子を表し、式（Ｉｂ−１）が複数のＲ^３を有する場合、それらが表す基は同じでも異なっていてもよく、その他の記号は前記および請求項１と同じ意味を表す。］で示される基である、請求項１〜８の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
10. 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（ＩＩ−１）
    

    

    ［式中、すべての記号は請求項１および９と同じ意味を表す。］で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
11. Ｔが窒素原子である、請求項１〜１０の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
12. Ｕが炭素原子である、請求項９〜１１の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
13. 環Ａが、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾールまたはイソチアゾールである、請求項１、３、５および７〜１２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
14. 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、一般式（ＩＩＩ−１）
    

    

    ［式中、ｐａは０〜２の整数を表し、その他の記号は請求項１および９と同じ意味を表す。］で示される化合物である、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
15. Ｌ^２が、結合手またはＣ１〜３アルキレン基である、請求項１〜１４の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
16. Ｌ^１が、−ＣＯＮＨ−（但し、当該基の左側が環Ｂに結合する。）、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−または−ＳＯ−である、請求項１〜１５の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
17. Ｒ^１が、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である、請求項１〜１６の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
18. Ｒ^２ｃが、ニトロ基またはＮＲ^２ｄＲ^２ｅである、請求項１〜１７の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
19. Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子または水酸基である、請求項１〜１８の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
20. Ｒ^４ａがＲ^ＦＲであり、Ｒ^２ｄおよびＲ^６ａがともに水素原子である、請求項１〜１９の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
21. ｐおよびｐａが、０または１の整数である、請求項１〜２０の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
22. Ｒ^ＦＲが、
    

    

    ［式中、Ｒ^Ｆｃは請求項１と同じ意味を表す。］である、請求項１〜２１の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
23. Ｒ^Ｆｃが、
    

    

    ［式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表す。］である、請求項１〜２２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
24. Ｒ^Ｆｃが、
    

    

    である、請求項１〜２２の何れか一項記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
25. 一般式（Ｉ−１）で示される化合物が、
    （１） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート、
    （２） ２−（（２−（（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチル−２−オキソエタン−１−アンモニウム クロリド、
    （３） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミ
    ノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル メチル（３−（（ホスホノオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）カルバマート、（４） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３，４，６−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル） カルボナート、
    （５） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル ［１，４′−ビピペリジン］−１′−カルボキシラート、
    （６） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル （２−モルホリノエチル） カルボナート、
    （７） （４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）グリシン、
    （８） （２−（（（１−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル
    メチルグリシナート、
    （９） メチル ４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート、
    （１０） （２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル メチルグリシナート、および
    （１１） （２−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）ピリジン−３−イル）メチル 二水素ホスファートからなる群から選択される請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
26. （１） （（（（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル イソプロピル カルボナート、または
    （２） １−（４−（４−（５−アセチル−４−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−アミノイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル 二水素ホスファート、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
27. 一般式（Ｉ−１）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
28. 一般式（Ｉ−１）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、がんもしくは感染症の進行抑制、再発抑制および／または治療剤。
29. がんが、固形がんまたは血液がんである、請求項２８記載の剤。
30. がんが固形がんであり、当該固形がんが、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌、卵巣明細胞腺癌、鼻咽頭癌、子宮癌、肛門癌、大腸癌
    、直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌、食道胃接合部癌、膵癌、尿路上皮癌、前立腺癌、卵管癌、原発性腹膜癌、悪性胸膜中皮腫、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、皮膚癌、精巣癌（胚細胞腫瘍）、膣癌、外陰部癌、陰茎癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、脊椎腫瘍、神経芽細胞腫、髄芽腫、眼網膜芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、脳腫瘍および扁平上皮癌から選択される１以上の癌である、請求項２９記載の剤。
31. がんが固形がんであり、当該固形がんが、骨・軟部肉腫またはカポジ肉腫である、請求項２９記載の剤。
32. がんが血液がんであり、当該血液がんが、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病、中枢神経系原発悪性リンパ腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖症候群から選択される１以上のがんである、請求項２９記載の剤。
33. さらに１種以上の他の抗がん剤と併用して投与されることを特徴とする、請求項２８〜３２の何れか一項記載の剤。
34. 他の抗がん剤が、がん免疫治療薬である、請求項３３記載の剤。
35. がん免疫治療薬が、抗PD-1抗体または抗PD-L1抗体である、請求項３４記載の剤。
36. 一般式（Ｉ−１）で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含むSTING作動剤。

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