JP2021152043A - トリテルペンサポニン類似物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年11月6日に出願された米国仮出願シリアル番号62/252,296、及び2015年12月17日に出願された米国仮特許出願シリアル番号62/268,837に基づき、米国特許法第119(e)条の下でこれらの仮出願の優先権を主張するものである。これらの出願明細書の内容は全て、本願明細書中に掲載されたものとする。
本出願に記載の発明の幾つかの態様は、国立衛生研究所によって授与された補助金GRANT11540722の下に米国政府の支援で開発された。米国政府は、本出願の発明に一定の権利を有する。
Vは、水素またはORXであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基からなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成する。
Vは、水素またはORXであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なってよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−ORであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり、
RSは、
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成する。
Vは、水素または−ORXであり;
Ryは、−OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
LG−Z
(V)
式中、
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なってよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1’、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R1’は、RXまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、式IIIの化合物について定義した通りであり;及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
LG−Z
(V)
式中、
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1’、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R1’は、RXまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、式IVの化合物について定義した通りであり;及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
本発明の化合物は、先に一般的に記載したものを包含し、そしてここに開示する部類、下位部類及び種によって更に例示される。幾つかの態様では、提供される化合物は、天然に発生するトリテルペングリコシドサポニンの類似物及びそれの中間体である。本発明の目的においては、化学元素は、原子周期律表、CASバージョン、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジクス、75版に従って特定される。加えて、有機化学品の一般原則は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999(非特許文献11)、及びMarch’s Advanced Organic Chemistry,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B. and March,J.,John Wiley & Sons,New York: 2001(非特許文献12)に記載されている。これらの文献の内容は全て本明細書中に掲載されたものとする。
幾つかの態様では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似物である。幾つかの態様では、提供される化合物は、プロサポゲニン類である。或る態様では、提供される化合物は、QS−7及びQS−21の類似物であり、強力なアジュバント活性を有する。
Vは、水素またはORXであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、
NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成する。
Vは、水素またはORXであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、ヘテロアシル及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−ORであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり、
RSは、
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成する。
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
米国特許第8,283,456号(特許文献1)(及びそれの親/子米国出願及び公開明細書)として発行された米国シリアル番号12/420,803号に記載されるように、QS−21、並びにそれの類似物の少なくとも一部の合成は、少なくとも50の別個のサポニン種の混合物を含む(van Setten,D.C.;Vandewerken,G.;Zomer,G.;Kersten,G.F.A.Rapid Commun.Mass Spectrom.1995,9,660−666(非特許文献13))、キラヤサポナリア(Quil−A(Accurate Chemical and Scientific Corporation,Westbury,NY)から商業的に入手可能)から半精製抽出物を得ることによってその一部を行うことができる。上記のサポニン種の多くは、QS−21及びQS−7などの免疫学的活性キラヤサポニン中に見出されるようなトリテルペン−トリサッカライド副構造を含む。これらのサポニン種を塩基性加水分解に曝すと、プロサポゲニンA、B及びCで富化された混合物を与える(下記参照)。
Vは、水素または−ORXであり;
Ryは、−OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
LG−Z
(V)
式中、
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各出現は、式IIIの化合物について定義した通りであり;及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
RX’の各々の出現は、独立して、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または:
二つのRX’は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員のヘテロ環式環を形成し;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
LG−Z
(V)
式中、
Zは、水素;アシル、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式で任意選択的に置換された部分;または次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1であるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換されている基であり、
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、式IVの化合物について定義した通りであり;及び
LGは、ハロゲン、イミデート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択的に置換されたアルキルスルホニル、任意選択的に置換されたアルケニルスルホニル、任意選択的に置換されたアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分からなる群から選択される適当な脱離基である;
Wは、−CHOであり;
Vは、−ORXであり;
RXは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
LG−Z
(V)
式中、
Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり:
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;そして
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である;
ことを含む合成方法を提供する。
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
ここで式IIIの化合物の一つまたは複数の置換基は任意選択的に保護されている;
RHはハロゲンであり;
R2は、水素、N3、NH2、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1’、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;及び
Rは、独立して、水素であるか、またはアシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成し;
R1’は、RXまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かもしくは異なっていてよく;但し、該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;アシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。
殆どのタンパク質及び糖タンパク質抗原は、単独で投与された場合には、免疫性が弱いかまたは非免疫性である。このような抗原に対する強い適応免疫応答は、しばしばアジュバントの使用を必要とする。免疫アジュバントとは、対象に投与された場合に、抗原に対する免疫応答を高めるかまたは免疫系からの細胞の或る種の活性を増強する物質である。アジュバントは、対象における有用な免疫応答を達成するために、より少ない抗原の投与量の使用も可能にし得る。
本願における組成物は、対象中の抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本願の組成物の有益な効果を受け得る任意の動物は、処理できる対象の範囲内である。幾つかの態様では、該対象は哺乳動物である。幾つかの態様では、該対象はヒトである。
本願の化合物は、医薬組成物を形成するために、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてよい。或る態様では、本願の調合物には、注射可能な調合物が包含される。或る態様では、該医薬組成物は、薬学的に許容可能な量の本願の化合物を含む。或る態様では、本願の化合物と抗原が、有効な成分を形成する。或る態様では、本願の化合物が単独で、有効成分を形成する。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分(複数可)の量は、治療されるホスト及び特定の投与方式に依存して変わる。単回投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分(複数可)の量は、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般的に、この量は、約1%〜約99%の有効成分、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%、または約1%〜99%、好ましくは10%〜90%、20%〜80%、30%〜70%、40%〜60%、45%〜55%の有効成分の範囲、または約50%の有効成分である。
1. 還流冷却器を備えた250mL容積の丸底フラスコ中で、Quil A(5g)を蒸留水(25mL)中に懸濁し、そして濃塩酸HCl(17mL)を加える。
2. この混合物をゆっくりと加熱して7時間還流し(加熱は、還流に達した時の「フォームオーバー(foam−over)」を避けるためにゆっくりと行うべきである)、次いで熱を除去し、そして濾紙に通して濾過する。暗褐色の固形物を、熱い(約65℃)蒸留水(2×50mL)で洗浄し、集め、そして高真空下に一晩乾燥する。
3. この乾燥固形物を、ソックスレーシンブル中に入れ、そして24時間のジエチルエーテル(200mL)を用いた連続抽出に付す。
4. このエーテル溶液を濃縮し、そして残留物をMeOH(20mL)中に溶解し、そして活性炭(約5g)を加える。この混合物をセライトに通して濾過し、固形物をMeOH(50mL)で洗浄し、そして溶剤を回転蒸発によって除去する。
5. 生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH、30:1〜20:1〜10:1)で精製して、キラ酸トリテルペン9を与える(約0.5g、約10質量%収率)(キラ酸トリテルペン生成物は約80%純度である。高純度は、アリル化反応の後に達成される)。
1. 50mL容積の丸底フラスコ中で、キラ酸トリテルペン9(100mg、0.20mmol、1.0当量)をDMF(5mL)中に溶解し、そしてこの溶液を0℃に冷却する。
2. 重炭酸カリウム(205mg、2.05mmol、10当量)及び臭化アリル(23μL、0.27mmol、1.3当量)を加え、そしてこの混合物を攪拌し、そして一晩放置して室温(rt)まで温度上昇させる。
3. この反応を水(25mL)で希釈し、そしてヘキサン類/EtOAc(1:1)(3×15mL)で抽出する。それらの有機抽出物を一緒にし、ブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
4. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、8:1〜2:1)により精製して、キラ酸アリルエステル10(77mg、71%)を白色の固形物として与える。
1. 25mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、キラ酸アリルエステル10(77mg、0.15mmol、1.0当量)をDCM(5mL)中に溶解し、そしてこの溶液を0℃に冷却する。2,6−ルチジン(0.17mL、1.46mmol、10当量)を加え、その後、気密シリンジによりTESOTf(0.17mL、0.73mmol、5.0当量)を加え、そしてこの混合物を、氷浴を溶融させつつ攪拌する。
2. 反応の進行を溶離液としてCHCl3/MeOH(10:1)を用いてTLCにより監視する。3時間後にこの反応が完了していない場合は、更なるTESOTf(33μL、0.15mmol、1.0当量)を加え、そしてこの混合物を反応が完了するまで攪拌する。
3. この反応混合物を水(10mL)で希釈し、そしてその水性相をEtOAc(10mL×3)で抽出する。一緒にした有機相を乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、そして濃縮する。
4. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/アセトン、1:0〜10:1)により精製して、TES保護化キラ酸アリルエステル11(93mg、84%)を白色の固形物として与える。
1. 10mL容積の丸底フラスコ中に、完全に保護されたキラ酸11(93mg、0.12mmol、1.0当量)をDCM(2mL)中に溶解し、ピロリジン(51μL、0.61mmol、5.0当量)を加え、その後、Pd(PPH3)4(7.0mg、0.006mmol、0.05当量)を加える。
2. この反応混合物を15分間攪拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、2:1)による精製に直接付して、TES保護化キラ酸12(88mg、>99%)を白色の固形物として与える。
2. 全てのキシロースを加え終わったら、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で19時間攪拌する。
3. 固形のNaHCO3(25g)を加え、この混合物をセライトバッドに通して濾過し、そして揮発性の材料を回転蒸発によって除去する。
4. その残留物を、DCM/MeOH(9:1)で溶離したシリカゲルのプラグに通し、そして溶離液を濃縮して、アノマー性アリルキシロース13(11.5g)を与え、これを、更に精製することなく次のステップに使用する。
5. ステップB:1−O−アリル−D−キシロース13のベンジル化による1−O−アリル−2,3,4−トリ−O−ベンジル−D−キシロース14の合成。500mL容積の丸底フラスコ中に、アリルキシロース13(11.5g、60.5mmol、1.0当量)をDMF(200mL)中に溶解し、次いでこの溶液を0℃に冷却する。水素化ナトリウム(油中60%分散液、15.7g、0.39mol、6.5当量)(注意:水素化ナトリウムは水と激しく反応する)を加え、そしてこの反応混合物を10分間加熱する。
6. 臭化ベンジル(47mL、0.39mol、6.5当量)を0℃で滴下し、そして生じた懸濁液を16時間室温で攪拌する。
7. この反応混合物を0℃に冷却し、そしてMeOH(150mL)をゆっくりと加え、その後に水(600mL)を加えることによってクエンチングする。この混合物を、ヘキサン類/EtOAc(1:1)(3×250mL)で抽出し、そして一緒にした有機相を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
8. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、9:1)により精製して、完全に保護されたキシロース14(23g、83%)を与える。
9. ステップC:1−O−アリル−2,3,4−トリ−O−ベンジル−D−キシロース14の脱アリル化による選択的保護化2,3,4−トリ−O−ベンジル−D−キシロース15の合成。アルミニウム箔中に包んだ100mL容積の丸底フラスコ中で、PPh3(3.4g、13mmol、1.2当量)及びPd(OAc)2(0.45g、2.2mmol、0.2当量)を、DCM/MeOH(1:1)(20mL)中に溶解し、次いでEt2NH(15.8mL、0.15mol、14.0当量)を加える。
10. DCM(100mL)中の完全保護化キシロース14(5.0g、10.9mmol、1.0当量)の溶液を、カニューレ移送によって加え、そしてこの反応混合物を18時間30℃で攪拌する。
11. この溶液を、ヘキサン類/EtOAc(1:1)で溶離したシリカゲルのプラグに通し、そしてその溶離液を濃縮する。
12. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、8:2〜7:3)により精製して、2,3,4−トリ−O−ベンジルキシロース15(4.1g、90%)をアノマーの混合物(α:β、2:1)として与える。
2. この混合物を室温で20時間攪拌し、Et3Nで中和し、そして濃縮する。
3. その残留物を、トルエン中に溶解し、そしてこの溶液を濃縮してアリルアルコールを除去し;このプロセスを更に二度繰り返す。
4. その残留したシロップを無水アセトン(75mL)中に溶解し、そしてDMP(27mL、0.22mol、4.0当量)及びpTsOH一水和物(95mg、0.5mmol、0.01当量)を加える。
5. この反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いでEt3Nを加える。
6. この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、8:2)により精製して、1−O−アリル−2,3−O−イソプロピリデン−α−L−ラムノース(16)(8.9g、66%)を無色の油状物として与える。
2. この反応混合物を1.5時間0℃で攪拌し、次いでMsCl(10.3mL、0.13mol、2.0当量)を加える。この反応混合物を、氷浴を室温まで温度上昇させつつ0.5時間攪拌し、次いでMeOH(20mL)を0℃でゆっくりと添加することによってクエンチングする(注意:発熱反応)。
3. この混合物を濃縮し、そしてその残留物をEtOAc(200mL)と水(200mL)との間に分割する。有機相を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
4. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、8:2)による精製は、3,6−ジ−O−ベンゾイル−4−O−メシル−D−グルカール(17)(19.4g、67%)をシロップとして与える。
5. ステップB:メシレート17のアジド置換による4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンゾイル−D−ガラクタール18の合成。250mL容積の丸底フラスコ中に、メシル−グルカール17(5.1g、11.8mmol、1.0当量)をトルエン(55mL)中に溶解し、次いでアジ化ナトリウム(2.8g、43.3mmol、2.2当量)を加え(注意:アジ化ナトリウムは、毒性で爆発性のアジ化水素酸(HN3)を避けるために酸化するべきでない毒性の危険物質である。この反応は、アジ化ナトリウムがそれの分解温度(300℃)近くまで加熱された時のそれの爆発のリスクのためにブラストシールドの後ろで行うべきである。)、その後、Bu4NCl(7.1g、25.6mmol、2.2当量)を加え、そしてフラスコに還流冷却器を装備する。
6. この反応混合物を加熱して20時間還流する(110℃)。生じた褐色の懸濁液を水(2×100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過しそして濃縮して橙色の油状物を与える。
7. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、19:1〜8:2)による精製は、4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンゾイル−D−ガラクタール(18)(2.9g、66%)を淡黄色の油状物として提供する。
8. ステップC:ジベンゾエート18のケン化及びベンジル化による4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンジル−D−ガラクタール19の合成。250mL容積の丸底フラスコ中で、ベンゾイル保護化アジドガラクトール18(2.9g、8.1mmol、1.0当量)をMeOH(40mL)中に溶解し、そしてこの溶液を0℃に冷却する。
9. 水酸化ナトリウム(0.12g、2.9mmol、0.36当量)を加え、そしてこの反応混合物を室温で14時間攪拌する。
10. この反応混合物を濃縮して粘着性のある黄褐色の固形物を与え、次いで再びトルエン(7mL)から蒸発させて痕跡量の溶剤を除去する。
11. DMF(40mL)を残留物に加え、そして生じた褐色の懸濁液を0℃に冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、0.98g、24.4mmol、3.0当量)(注意:水素化ナトリウムは水と激しく反応する)を加え、その後に臭素化ベンジル(4.8mL、40.3mmol、5.0当量)を加え、そしてこの混合物を3時間0℃で攪拌する。
12. 生じた橙色の懸濁液を室温で更に16時間攪拌し、そしてこの反応をMeOH(20mL)でクエンチングし、DCM(100mL)で希釈し、そして水(100mL)で洗浄する。
13. この水性層をDCM(80mL)で抽出し、そして一緒にした有機層を水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
14. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、9:1〜4:1)による精製は、4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンジル−D−ガラクタール(19)(2.2g、78%)を黄色の油状物として与える。
15. ステップD:ガラクタール19のジヒドロキシル化による4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンジル−D−ガラクトース20の合成。ベンジル保護化アジドガラクタール19(5.8g、16.5mmol、1.0当量)を、水/THF/tBuOHの混合物(1:3:7)(400mL)中に溶解し、次いでOsO4(tBuOH中2.5重量%)(5.1ml、0.4mmol、0.025当量)を加える。NMO(水中50%)(10.2mL、44.5mmol、3.0当量)を8時間かけて三回にわけて(それぞれ1.0当量)加える。
16. この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、次いで飽和Na2SO3水溶液(30mL)及びEtOAc(200mL)でクエンチングする。
17. 5分後、各相を分離し、そして水性相をEtOAc(2×75mL)及びDCM(2×50mL)で抽出する。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
18. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、4:1〜1:1)による精製は、4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンジル−D−ガラクトース(20)(5.5g、88%)を無色の油状物として与える。
19. ステップE:ジオール20の選択的シリル化による4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンジル−1−O−トリイソプロピルシリル−D−ガラクトース21の合成。10mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、ガラクトースジオール20(0.96g、2.5mmol、1.0当量)をDMF(2.5ml)中に溶解し、次いでイミダゾール(0.41g、6.0mmol、2.4当量)及びDMAP(29mg、0.24mmol、0.1当量)を加える。
20. TIPSCl(0.63mL、3.0mmol、1.2当量)を加え、そして反応混合物を室温で19時間攪拌する。
21. その黄色の溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、19:1〜9:1)により精製して、4−アジド−4−デオキシ−3,6−ジ−O−ベンジル−1−O−トリイソプロピルシリル−D−ガラクトース(21)(0.8g、59%)を無色の油状物として与える。
2. この溶液を−78℃に冷却し、Tf2O(29μL、0.17mmol、2.4当量)を気密シリンジにより加え、そしてこの反応混合物を−78℃で2時間攪拌する。
3. 次いで、トルエン(1mL)中の保護化ラムノース16(17mg、70μmol、1.0当量)の予め冷却した溶液を、火炎で乾燥した10mL容積の改造シュレンクフラスコからカニューレ移送し、次いで追加的なトルエン(1mL)を加えてソースフラスコをすすぎ、そして反応フラスコに移す。
4. この反応混合物を−60℃で12時間、−42℃で30分間、最後に0℃で2分間攪拌する。
5. この反応を、−42℃でEt3N(0.1mL)でクエンチングし、DCM(90mL)で希釈し、そして分液漏斗に移送する。その有機相を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、そして水性相はDCM(2×80mL)で抽出する。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を黄褐色の油状物(160mg)として与える。
6. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、50:1〜25:1)による精製は、O−アリル[2,3,4−トリ−O−ベンジル−β−D−キシロピラノシル−(1→4)]−2,3−O−イソプロピリデン−L−ラムノピラノシド(22)を透明な油状物として与える(32.1mg、71%収率)。
7. ステップB:保護化キシロース−ラムノースジサッカライド(23)のアノマー脱アリル化:三角柱型スターラーバーを備えた5mL容積の梨型シュレンクフラスコ中に、PPh3(13mg、51μmol、1.2当量)及びPd(OAc)2(2.4mg、11μmol、0.25当量)を入れる。DCM/MeOH(1:1)(0.2mL)の溶液をシリンジにより加え、その後、Et2NH(62μL、0.6mmol、14.0当量)を加えると、透明な黄橙色の溶液が明るい黄色の溶液に変化する。
8. DCM(0.4mL)中に溶解したアリル保護化ジサッカライド22(29mg、43μmol、1.0当量)を前記反応シュレンクフラスコにカニューレ移送し、そしてソースフラスコを追加のDCM(0.2mL)ですすぎ、そしてその洗浄液を反応フラスコに移送する。
9. 三回の凍結融解ポンプサイクルを行ってこの溶液を脱気し(この脱気技術は、液状窒素中での溶剤の凍結、4〜5分間の上部空間の排気、及び静的真空下での溶剤の融解を含み、それにより溶剤中に捕らわれた全てのガスバブルをフラスコの上部空間に逃がす。最後のサイクルの後に、このフラスコにアルゴンを再充填する)、次いで30℃で18時間攪拌し、その時点で、濁った溶液が透明な暗黄色に変化する。
10. この反応混合物を、ヘキサン類/EtOAc(2:1、50mL)で溶離したシリカゲルのプラグに通し、そしてその溶離液を濃縮して、粗製生物を明るい黄色の油状物(29mg)として与える。
11. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、2:1)による精製は、ジサッカライドヘミアセタール(23)を、透明な油状物(25.9mg、>99%)の形でアノマーの分離不能な混合物(α:β、9:1)として与える。
2. DCM(1mL)中の共沸蒸留して乾燥したジサッカライドヘミアセタール23(185mg、0.30mmol、1.1当量)の予め冷却した溶液を、火炎で乾燥した5mL容積の梨型シュレンクフラスコからカニューレを介して−42℃で前記反応混合物に加え;次いで追加のDCM(1mL)を加えてソースフラスコをすすぎ、そして反応フラスコに移送する。
3. この反応混合物を−42℃で15分間攪拌し、次いでTBP(190mg、0.77mmol、3.0当量)を加え、そしてこの混合物を、−42℃で1時間更に攪拌する。
4. DCM(1mL)中の保護化4−アジド−4−デオキシガラクトース21(141mg、0.26mmol、1.0当量)の予め冷却した溶液を、火炎で乾燥した5mL容積の梨型シュレンクフラスコからカニューレを介して前記反応混合物に加えると、この時点で白色の煙が発生する。追加のDCM(1mL)を加えてソースフラスコをすすぎ、そして反応フラスコに移送する。
5. この反応混合物を−42℃で16.5時間及び0℃で1時間攪拌し、次いで濃縮する。
6. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、99:1〜50:1〜6:1)による精製は、モノサッカライド原料(21)とトリサッカライド生成物(24)との混合物を黄色の油状物(460mg)として与える。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、10:1〜6:1)によるこの混合物の追加的な精製は、保護化トリサッカライド24(231mg、79%)を透明な油状物として提供する。
7. ステップB:保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライド24のアノマー脱シリル化によるトリサッカライドヘミアセタール25の合成。250mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、保護化トリサッカライド24(575mg、0.51mmol、1.0当量)をTHF(50mL)中に溶解し、そしてこの溶液を0℃に冷却する。
8. THF(50mL)中の商業的に入手可能なTBAF(THF中1M)(0.76mL、0.76mmol、1.5当量)及びAcOH(35μL、0.61mmol、1.2当量)の予め冷却した(0℃)溶液を、50分間かけて0℃で前記反応フラスコにカニューレを介して滴下する。
9. この反応混合物を更に5分間0℃で攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(20mL)を添加してクエンチングする。
10. その内容物を分液漏斗に移送し、EtOAc(125mL)及びブライン(50mL)を加え、そしてその有機相を分離する。水性相は、EtOAc(2×200mL)で抽出し、そして一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。
11. 生じた油状物を、EtOAcで溶離したシリカゲルのプラグに通し、そして溶離液を濃縮して、トリサッカライドヘミアセタール25(402mg、82%)を白色の発泡体として与え、これを、更に精製することなく次のステップに直接取る。
12. ステップC:保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライド25の活性化による保護化キシロース−ラムノース−アジドガラクトーストリサッカライドトリクロロアセトイミデート26の合成。100mL容積の丸底フラスコ中で、ヘミアセタール25(200mg、0.21mmol、1.0当量)をDCM(32mL)中に溶解し、そしてこの溶液を0℃に冷却する。
13. Cl3CCN(0.32mL、3.2mmol、1.6当量)を加え、その後、DBU(0.1mL、0.67mmol、3.3当量)を加え、そして反応を放置して室温まで温度上昇させる。
14. 13.5時間攪拌した後、この混合物を濃縮して油状物を与える。
15. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、6:1、Et3N0.5体積%含)による精製(Et3Nが存在しないと、グリコシルトリクロロアセトイミデートを精製する時のシリカゲル上での長められたクロマトグラフィが、生成物の進行性の加水分解を招く)は、線形トリサッカライドイミデート26(230mg、>99%)を黄色の発泡体として与える。
2. この混合物を30分間室温で攪拌し、次いで−42℃に冷却する。新たに蒸留したBF3OEt2(1.2μL、9.0μmol、0.2当量)を気密シリンジを介して注入し、そしてこの反応混合物を更に30分間、−42℃で攪拌する。
3. この反応を、Et3N(0.2mL)を添加してクエンチングし、そしてこの混合物を回転蒸発によって濃縮する。
4. シリカゲルクロマトグラフィによる精製(0.5体積%Et3N含ベンゼン乃至ベンゼン/EtOAc、97:3)は、トリテルペン−線形トリサッカライド結合体29(56mg、72%)を白色の固形物として与える。
5. ステップB:保護化アジドガラクトースサポニン29の還元による保護化アミノガラクトースサポニン30の合成。50mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、PhSeSePh(187mg、0.6mmol、1.0当量)をTHF(6mL)中に溶解し、そしてH3PO2(水中50%)(0.72mL、6.6mmol、11当量)をシリンジを介して加える。
6. この黄色の溶液を、それが無色に変わるまで40℃で1時間加熱する。
7. この反応混合物から熱を除去し、ベンゼン(6mL)及び蒸留水(6mL)で希釈し、そしてアルゴン下に5分間激しく攪拌する。生じた二相懸濁液の下の方の水性相をガラスピペットで取り除き、そして残った有機相を攪拌しながら無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
8. この新たに調製したPhSeH(約1.1モル、30当量)の溶液を、次いでアルゴン下に、Et3N(28mL)中の共沸蒸留して乾燥したサポニンアジド29(62mg、37μmol、1.0当量)の溶液を含む100mL容積反応シュレンクフラスコにカニューレ移送する。添加したら、白色の析出物が形成し、そしてこの溶液は明るい黄色となる。
9. この反応混合物を8時間、38℃で攪拌し、次いで濃縮して、黄白色の固形物を与える。
10. シリカゲルクロマトグラフィ(ベンゼン/EtOAc、90:10〜85:15)による精製は、切断サポニンアミン30(49mg、80%)をガラス様固形物として与える。
2. 生じた白濁混合物を2.5時間、0℃で攪拌し、次いで、共沸蒸留して乾燥した(3×1mLトルエン)サポニンアミン30(28mg、17.0μmol、1.0当量)のニートフィルム(neat film)を含む10mL容積のシュレンクフラスコ中に0℃でカニューレ移送する。
3. この白濁反応混合物を1.5時間、0℃で攪拌し、次いで水(0.2mL)でクエンチングして、無色透明な溶液を与える。
4. この混合物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、そして水性相はDCM(3×25mL)で抽出する。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する(反応を水でクエンチングした後、この混合物を、上記の水性仕上げを行う必要なく回転蒸発によって直接濃縮することもできる)。
5. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、2:1、0.5体積%Et3N含)による精製(9:1〜5:1ベンゼン/EtOAc(0.5体積%Et3N)を用いた溶離も、シリカゲルクロマトグラフィ精製のために使用できる)は、切断完全保護化アミノアシルサポニン32(28mg、88%)を白色のガラス様固形物として与える。
2. この反応混合物を、H2(50psi)の雰囲気下に24時間、室温で、高圧ボンブ反応器を用いて攪拌する(分岐状トリサッカライドドメインが欠けた類似のサポニントリテルペン変体では、対応する脱ベンジル化生成物を提供するのには、12時間のバルーン圧下の水素雰囲気下での水素化分解で十分である)。
3. この懸濁液を、0.45μmナイロンシリンジフィルタに通し、MeOH(3×30mL)で洗浄し、そして濃縮する。成功裏の脱ベンジル化は、メタノール−d4中での1HNMRによる芳香族共鳴の消失によって評価される。
4. 25mL容積の丸底フラスコ中に、生じた粗製混合物を、TFA/水(3:1)(8mL)の予め冷却(0℃)した溶液中に溶解する。
5. この反応混合物を2時間、0℃で攪拌し、次いで高真空下に0℃で濃縮して、白色の固形残留物を与える。
6. この粗製生成物を水/MeCN(4:1)(20mL)中に溶解し、そして水中30→70%MeCN(0.05体積%TFA)の線形勾配を用いて15分間かけてRP−HPLCによって精製する。この完全に脱保護化された切断サポニン34は、メインのシングルピークとして溶離し、そして凍結乾燥後に綿毛状の白色の固形物(28mg、74%)として得られる。
2. この反応混合物を、2時間、室温で攪拌し、次いで30%MeCN/水(2.3mL)で希釈し、そして水(0.05体積%TFA)中で30→70%MeCNの線形勾配を用いて、15分間かけてRPHPLCにより直接精製する。
3. 完全体切断サポニン4(化合物I−8)(1.7mg、67%)が、凍結乾燥後に白色の粉末として得られる。
1. 還流冷却器を備えた250mL容積の丸底フラスコ中で、Quil A(1.15g)及び水酸化カリウム(0.97g、17mmol)を、EtOH/水(1:1)(50mL)中に懸濁し、次いでこの混合物を80℃に7時間加熱する。
2. この反応を0℃に冷却し、1.0N HClで中和し、そしておおよそ半分の体積まで濃縮する(過剰の発泡及び突沸を避けるように注意をする必要がある;水浴は35℃に維持すべきであり、圧力はゆっくりと低下する)。
3. この混合物を凍結及び真空乾燥し、そして生じた乾燥固形物を、シリカゲルクロマトグラフィ(CHCl3/MeOH/水/AcOH、15:9:2:1)によって精製する。TLCによって観察されたメインスポットに対応する主たる生成物は、目的の画分を濃縮することによって単離する。
4. 生じた固形物を、トルエン(2×20mL)を用いた溶剤の共沸蒸留除去によって乾燥し、そしてMeCN/水(1:1)(3×15mL)中で凍結乾燥して、プロサポゲニン類の混合物(5:6,2.5:1)を淡黄褐色の発泡体(約0.55g、50質量%収率)を供する。これらのキシロース−及びラムノース−含有プロサポゲニン類5及び6はそれぞれ、QSサポニン類に見つかる二つの最も豊富なトリサッカライド−トリテルペンフラグメントに相当し、そして更に精製することなく、次の保護ステップに送られる。
1. 25mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン類5及び6の固形混合物(約0.55g)を、ピリジン(5mL)から共沸蒸留し、次いで追加のピリジン(8mL)を加え、その後、TESOTf(2.0mL、8.8mmol)を加える。
2. この反応混合物を2.75日間攪拌し、次いでTESOTf(0.3mL、1.3mmol)を加え、次いでそれからそれぞれ24時間後と48時間後に、更に二回(それぞれ0.1mL、それぞれ0.44mmol)加える(TESOTfの最後の追加の添加は状況に依存し、そして最初の4日間後でも反応が未だ完了していない場合にのみ必要である)。
3. 合計で5日間後に、前記混合物を濃縮し、そしてヘキサン類/EtOAc(4:1〜2:1)で溶離したシリカゲルのショートプラグに通す。その溶離液を濃縮し、生じた黄色の油状物をMeOH/THF(1:1)(20mL)中に溶解し、そしてこの溶液を3.5日間攪拌して、加溶媒分解によってシリルエステルを除去する。
4. この反応混合物を濃縮し、そしてキシロース−及びラムノース−含有(TES)9保護化プロサポゲニン二酸の生じた混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、4:1〜2:1)により分離して、精製されたキシロース含有保護化プロサポゲニン7(約0.25g、約22%収率)を白色の固形物として与える。
1. 10mL容積の改造シュレンクフラスコ中で、プロサポゲニン二酸7(81mg、41μmol、1.0当量)をDCM(0.7mL)中に溶解し、そしてピリジン(30μL、0.37mmol、9.0当量)及びTBP(102mg、0.41mmol、10当量)を加え、その後、ベンジルクロロホルメート(15μL、0.11mmol、2.6当量)を加える。
2. この反応を6時間攪拌し、追加的なベンジルクロロホルメート(3.0μL、21μmol、0.51当量)を加え(最初の6時間後のCbzClの追加的な添加は、各々の特定のケースにおける反応の進行に依存し;シリカゲルクロマトグラフィによって精製する場合には、ベンゼン/EtOAc(100:0〜24:1)での溶離も考慮し得る)、そして反応を更に20時間攪拌する。
3. この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、20:1〜7:1)によって精製して、選択的にグルクロナネート保護化されたプロサポゲニン8(58mg、68%)を白色の固形物として与える。
2. 粉末化した4Å MS(1g)を加え、そしてこの懸濁液を2時間、室温で攪拌する。次いで、この不透明な白色混合物を−78℃に冷却し、そして新たに蒸留したBF3・OEt2(15μL、0.23mmol、1.1当量)を気密シリンジを介して注入する。
3. この反応混合物を−78℃で、6時間攪拌し、シリカゲルのプラグに通し、そして濾液を濃縮する。
4. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、9:1〜4:1)による精製は、プロサポゲニン−線形トリサッカライド結合体27(322mg、73%)をガラス様固形物として与える。
5. ステップB:保護化アジドガラクトースサポニン27の還元による保護化アミノガラクトースサポニン28の合成。50mL改造シュレンクフラスコ中で、PhSeSePh(313mg、1.0mmol、1.0当量)(注意:セレン化合物は毒性が高く、不快な臭いを持つ。フェニルセレノール自体が極めて有毒である。ジフェニルジセレニドの還元によるフェニルセレノール溶液のインサイチュー(in situ)の調製は、フェニルセレノールを直接扱うことを回避するが、反応フラスコに添加されるセレン化物含有溶液を扱う必要がある。セレン試薬を扱う際は注意が必要であり、ジフェニルジセレニド原料の秤量も含めて全ての取り扱いは、保護グローブ及び安全めがねを装着してドラフトチャンバ中で行うのがよい。残留する痕跡量のセレン化物を酸化するために、予め漂白溶液を調製して全ての使用したガラス機器を及び場合により初期塔画分をも処理するのがよい。漂白溶液は、回転式蒸発器の溶剤トラップ中にも入れるべきであり、これは使用後に徹底的に洗浄しそして理想的にはドラフトチャンバ内に収容しておくのがよい)をTHF(8mL)中に溶解し、次いでH3PO2(水中50%)(1.2mL、11.0mmol、11当量)をシリンジを介して添加する。
6. この黄色の溶液を、それが無色に変わるまで40℃で1時間加熱する。
7. この反応混合物から熱を除去し、ベンゼン(8mL)及び蒸留水(8mL)で希釈し、そしてアルゴン下に5分間激しく攪拌する。生じた二相系懸濁液の下の方の水性相を、アルゴンの正圧下にシリンジ(またはガラスピペット)により除去し、そして無水硫酸ナトリウムを攪拌しながら当該シュレンクフラスコに加えて、残った有機層を乾燥する。8. 次いで、この新たに調製したPhSeH(約1.9mmol)の溶液を、Et3N(50mL)中の共沸蒸留して乾燥したサポニンアジド27(322mg、0.11mmol、1.0当量)の溶液を含む250mL容積の反応シュレンクフラスコに、アルゴン下にカニューレ移送により加える。添加したら、白色の析出物が形成し、そしてこの溶液は明るい黄色となる。
9. この反応混合物を3時間、40℃で攪拌し、次いで濃縮して、黄白色の固形物を与える。
10. シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、4:1乃至0.5体積%Et3N含EtOAc)による精製は、サポニンアミン28(256mg、87%)をガラス様固形物として与える(対応するサポニンアミンを与えるこのアジド還元ステップを行うための他の代替的な実験手順は、次の通りの、硫化水素(ガス)を用いたEt3N中での原料の処理である:スチール製シリンダから過剰の硫化水素を、カニューレ(長いスチールニードル)を介して、ピリジン/Et3N(3.5:1)(4.5mL)中のサポニンアジド(約45mg、約0.015mmol、1.0当量)の氷冷した溶液に通して2分間バブリングする。ベントニードル及びカニューレを、テフロンテープ及びパラフィルムでシールした隔壁から取り除き、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、この暗緑色の溶液から、窒素流を用いて過剰の硫化水素を除き、そして生じた淡橙色の溶液を回転蒸発によって濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類/EtOAc、1.0体積%Et3N)による残留物の精製は、目的のサポニンアミン生成物(約40mg、80〜90%収率)を生じる。
2. この白濁混合物を3時間、0℃で攪拌する。次いで、プロサポゲニン−線形トリサッカライドサポニンアミン28(26mg、8.6μmol、1.0当量)を加え、そしてこの反応を1.5時間、室温で攪拌する。
3. 水(0.1mL)を加えて反応をクエンチングし、この時点で、この溶液は、白濁から透明な黄色へと変わる。更なる水(0.1mL)を加えた後、生じた不混和性混合物を濃縮する。
4. シリカゲルクロマトグラフィ(トルエン/EtOAc、20:1〜11:1)による精製は、アミノアシル分岐状トリサッカライド含有サポニン31(22mg、81%)を白色のガラス状固形物として与える。
2. この反応混合物を、高圧ボンブ反応器を用いて、H2雰囲気(50psi)下に24時間、室温で攪拌し、そしてこの懸濁液を0.45μmナイロンシリンジフィルタに通して濾過する。
3. パラジウムは、MeOH(3×100mL)で徹底的に洗浄し、そして透明な濾液を濃縮する。首尾のよい脱ベンジル化は、メタノール−d4中での1HNMRによる芳香族共鳴の消失によって評価される。
4. 50mL容積の丸底フラスコ中で、部分的に脱シリル化された生成物の生じた粗製混合物を、TFA/水(4:1)(10mL)の予め冷却(0℃)した溶液中に溶解する。
5. この反応混合物を3時間、0℃で攪拌し、次いで高真空下に0℃で濃縮して、白色の固形の残留物(140mg)を与える。
6. この粗製生成物を、水/MeCN(4:1)の溶液中に溶解し、そして水(0.05体積%TFA)中の20→35%MeCNの線形勾配を用いて10分間かけてRP−HPCLによって精製する。主要なシングルピークを含む画分を集めそして凍結乾固して、完全に保護化された遊離アミン含有サポニン33(88mg、78%)を綿毛状の白色固形物として与える。
2. この混合物を50分間、室温で攪拌し、次いでアルゴン下にDMF(0.6mL)溶解した商業的に入手可能なN−スクシンイミジル4−ヨードベンゾエート(20mg、60μmol、10当量)を、ゴム隔壁を装備した5mL容積の梨型フラスコからシリンジを介して滴下する。
3. この反応混合物を1時間、室温で攪拌し、水/MeCN(4:1)(10mL)で希釈し、そして水中で20→70%MeCNの線形勾配を用いて30分間かけてRP−HPLCにより直接精製する。
4. 質量分析法により評価して目的の生成物を含むピークに対応する画分を集め、そして凍結乾固して、完全体サポニン3(5.4mg、52%)を白色粉末として与える。
化合物I−4(TiterQuil−1−0−5−5/TQL−1055)の全合成を、本願の図6〜8に示す。この例において化合物に添えた番号は、他の図面、請求項または例1〜9を含む本願明細書の他の部分に記載の他の式の番号または化合物の番号に対応することを意図していない。
FDAにより承認されたヒト肺炎球菌−CMR197結合ワクチンによって誘発した抗体力価に対する合成QS−21及びTQL−1055(化合物I−4)の影響を試験した。二つの異なるプレベナー投与レベル(0.04mcg及び0.2mcg)で、合成サポニンアジュバントの存在下または不在下にマウスをプレベナー−13で免疫付与した。マウスを、0日で一度免疫付与し、そして血清分析のために21日で血液採取した。本願の図2は、高用量もしくは低用量プレベナー−13の、または合成QS−21(SQS−21)またはTQL−1055(化合物I−4)と組み合わせたLym2−CRM197結合体の抗原性を示す、この検証で得られたデータを報告するものである。
マウス一匹当たり1、0.3及び0.1mcgの百日咳毒素を含むAdacel投与量を、4週間開けて2度のワクチン接種を用いて、皮下投与し(SC、免疫学的アジュバント無し)、その結果、二度目のワクチン接種から2週間後に抜いた血清1ml当たりで抗百日咳抗体が平均でそれぞれ1,618mcg、898mcg及び107mcgとなった。0.1mcg投与量は、未ワクチン接種コントロール(96mcg/ml)から区別できなかった。0.5mcgのAdacel投与量は、薬理学的/毒学的(pharm/tox)検証のために選択した。この検証のための血清学的結果を、本願の図3に纏める。二度目の皮下免疫付与から2週間後の5匹のマウスのグループにおける抗体レベルは、Adacel単体での免疫付与の場合と比べて、TiterQuil−1055(TQL−1055/化合物I−4)で70倍に増強され(726から52,344)(2週間後には更に向上)及びQS−21で10倍に増強された。50mcgのTiterQuil−1055を受けたマウスでは体重の減少は検出されず、20mcgQS−21を注射したマウスは、それらの体重の8〜9%を失った。
10匹のマウスのグループにEngerix−B(HBV成人用ワクチン)を用いて実験を行った。先ず、マウス当たり3mcg、1mcg、0.3mcg、0.1mcg及び0.03mcgのEngerix−B投与量を試験した。平均して生じた抗HBsAg抗体レベルは、それぞれ92,512mcg/ml、64,255mcg/ml、24,847mcg/ml、3,682mcg/ml及び910mcg/mlであり、この際、0.03投与量はコントロール(821mcg/ml)と区別できなかった。Engerix−Bの0.3mcg投与量は更なる検証のために選択され、そしてこの投与量は、様々な投与量のTiterQuil−1055(TQL−1055/化合物I−4)と混合して使用した。生じた幾何平均抗体濃度を、本願の図4に纏める。10mcgのTiterQuil−1055は、血清学的効果を持たないようである一方で、30及び100mcgのTiterQuil−1055とEngerix−Bとの混合物は、Engerix−B単体と比べた場合に、それぞれ>6倍及び5倍の抗体レベルの上昇をもたらした。マウス一匹当たり50mcg超のTiterQuil−1055投与量での抗体上昇または減少応答の欠如は、一貫した知見であった。30mcgのTiterQuil−1055投与量では体重の減少は認められず、100及び300mcg投与量では僅か4%及び5%であった。
pharm/tox検証を5匹のマウスの7つのグループで行った:1)PBS単独、2)50mcgTiterQuil−1055、3)20mcgQS−21、4)Adacel 2.5mcg百日咳毒素(ヒト用当量の1/5)、5)Adacel+QS−21(20mcgQS−21)、6)Adacel+TiterQuil−1055(50mcg)、7)Adacel+TiterQuil−1055(50mcg)。マウスを、1日目及び15日目に皮下ワクチン接種し、毎日体重を計量し、そして(29日目に屠殺したグループ7は除いて)22日目に採血及び屠殺した。血液の化学的または血液学的結果にはどのグループにも変化は確認されなかった。グループ3及び5の全てのマウスで7〜9%の体重減少が観察され(QS−21の従前の結果に一致する)、他のマウスには確認されなかった。33つの異なる組織の組織病理学試験を全てのマウスで行った。検出された異常は肝臓に限られた。多少のまたは厳しい肝細胞性細胞質空胞変性が、グループ4〜6の全てのマウスに観察され(この投与量では完全に百日咳ワクチンに起因し、グループ5及び6は、グループ4と同じ程度でしかない)、しかし、グループ1または2のマウスには無かった。この異常は短命であり、グループ1〜6の一週間後に屠殺されたグループ7では検出されなかった。マイルドな空胞変化がグループ3(QS−21単独)の全てのマウスで観察された。グループ1及び2(PBS及びTiterQuil−1055)では変化は全く観察されなかった。
天然及び合成QS−21(SQS−21またはSAPONEX(登録商標))及び様々な類似物を溶血活性について試験した。このデータは、QS−21は溶血活性が高く、他方、幾つかの構造的類似物、特に化合物I−4(TiterQuil−1−0−5−5/TQL−1055)は、向上した安定性の他にかなりより低いまたは検出不能な溶血活性を示したことを明確に表している。図5は、TiterQuil−1055を用いて行った溶血分析の結果を示す。免疫付与から三日後の伴毒性検証では、20mcgのQS−21を接種した動物は、それらの体重を平均して8〜10%失い、他方でPBS、TiterQuil−101及びTiterQuil−1055レシピエントは、平均して5%増える(若年マウスで通常の重量増加)。次の説明に拘束されるものではないが、溶血活性は、生理学的条件下でのQS−21の分解の直接の結果であり得、そしてTiterQuil−1055において溶血活性が欠如していることは、向上した安定性の結果であり得る。37℃で二週間後、QS−21の20%が分解し、他方で、TiterQuil−1055は、検出可能な分解無くなおも完全な状態であった。
Claims (25)
- 式I:
式中、
Vは、−OHであり;
Yは、−O−であり;
ここで、Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1’、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
RXは、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;そして
Rは、独立して、水素であるか、またはアシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり、または;
同じ窒素原子上の二つのRは、窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロ環式環を形成し;
R1’は、RXまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり:
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なってよく;該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。 - 次のステップを含む、請求項1に記載の化合物を合成する方法:
(a)次式IIIの化合物を提供するステップ;
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
Ryは、−OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IIIの上記化合物を、適切な条件下に式Vの化合物で処理するステップ;
LG−Z
(V)
式中、
Zは、次の構造を有する炭水化物ドメインであり;
R1は、独立してHまたは
R2は、NHR4であり;
R3は、CH2OHであり;そして
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1’、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
R1’は、RXまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なってよく;該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である;
(c)そうして、上記式Iの化合物を得るステップ。 - 次のステップを含む、請求項1に記載の化合物またはそれの中間体を合成する方法:
(a)次式IIIの化合物を提供するステップ;
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
Ryは、−OHであるか、またはエステル、アミド及びヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である;
(b)式IIIの化合物を式Xの化合物と反応させるステップ;
RHはハロゲンであり;
R2は、水素、N3、NH2、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、NHR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3であるか、またはC1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は、−T−Rz、−C(O)−T−Rz、−NH−T−Rz、−O−T−Rz、−S−T−Rz、−C(O)NH−T−Rz、C(O)O−T−Rz、C(O)S−T−Rz、C(O)NH−T−O−T−Rz、−O−T−Rz、−T−O−T−Rz、−T−S−T−Rz、または
式中、
Xは、−O−、−NR−、またはT−RZであり;
Tは、共有結合、または二価のC1〜26飽和もしくは不飽和で線状もしくは分岐状の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族鎖であり;
RZは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1’、−SR、NR2、−C(O)OR、−C(O)R、−NHC(O)R、−NHC(O)OR、NC(O)ORであるか、またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族基、6〜10員のアリール、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基であり;
Rの各々の出現は、独立して、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族基、または窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族基から選択される任意選択的に置換された基であり;
RXの各々の出現は、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基であり;
R1’は、RXまたは次の構造を持つ炭水化物ドメインであり;
a、b及びcの各々の出現は、独立して0、1または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここで各々のd括弧付き構造は同一かまたは異なってよく;該d括弧付き構造はフラノースまたはピラノース部分を表し、そしてbとcの合計は1または2であり;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基;またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルからなる群から選択される任意選択的に置換された部分であり;
Ra、Rb、Rc及びRdの各々の出現は、独立して、水素、ハロゲン、OH、OR、ORX、NR2、NHCORであるか、またはアシル、C1〜10脂肪族基、C1〜6ヘテロ脂肪族基、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロサイクリルから選択される任意選択的に置換された基である。 - (c)ステップ(b)の生成物をまたはステップ(b)の生成物を変性した後に得られた化合物をR4−OHと反応させるステップを更に含む、請求項6に記載の方法。
- R4−OHが、HO−C(O)−(CH2)10−C(O)−ORXであり、式中、RXが、独立して、水素であるか、またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選択される酸素保護基である、請求項8に記載の方法。
- RXがHである、請求項9に記載の方法。
- RXがBnである、請求項9に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と、B型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物と、B型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ及びB.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物と、B型肝炎、肺炎球菌、ジフテリア、破傷風、百日咳、またはライム病からなる群から選択される疾患を引き起こす細菌またはウイルス(例えば、ボレリア属の密接に関連するスピロヘータ、例えばB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカ)に関連する免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、免疫学的有効量のB型肝炎ウイルス関連抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、免疫学的有効量の肺炎球菌細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、免疫学的有効量のコリネバクテリウムジフテリア(Corynebacterium diphtheria)細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、免疫学的有効量のクロストリジウムテタニ(Clostridium tetani)細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、免疫学的有効量のボルデテラパーツシス(Bordetella pertussis)細菌関連抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の化合物と、ライム病を引き起こす細菌またはB.ブルグドルフェリ、B.ガリニ、B.アフゼリ、及びB.ジャポニカからなる群から選択されるボレリア属のスピロヘータに関連する、免疫学的有効量の抗原とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の化合物の少なくとも一部を除去することによって、請求項1に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項1に記載の化合物を得る方法。 - 請求項2に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の化合物の少なくとも一部を除去することによって、請求項2に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項2に記載の化合物を得る方法。 - 請求項3に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の物質の少なくとも一部を除去することによって、請求項3に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項3に記載の化合物を得る方法。 - 請求項4に記載の化合物及び第二の物質を提供し、及び
次いで、前記第二の物質の少なくとも一部を除去することによって、請求項4に記載の化合物を精製する、
ことを含む、請求項4に記載の化合物を得る方法。
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