JP2021102603A - 腹圧性尿失禁改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、腹圧性尿失禁を改善できる漢方薬を提供することである。【解決手段】八味地黄丸エキスは、腹圧性尿失禁改善剤の有効成分として有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、腹圧性尿失禁改善剤に関する。

尿失禁とは自分の意思とは関係なく尿が漏れてしまうことと定義づけられている。尿失禁は、通常、直接生命にかかわることはないが、生活の質(QOL: Quality of Life)を脅かす疾患で、精神的な苦痛や日常生活での活動低下をもたらす。

科学的根拠に基づいて、高齢者尿失禁に対して推奨される診断・治療法を示すガイドライン（非特許文献１、以下において「ガイドライン」とも記載する）が、国立長寿医療センターから提供されている。

尿失禁は、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、及び機能性尿失禁に分類されている。このうち、切迫性尿失禁は、強い尿意とともに尿が漏れ出てしまうタイプの尿失禁であり、過活動膀胱を原因とする。切迫性尿失禁は、頻尿が伴うことが多い。腹圧性尿失禁は、咳やくしゃみ、笑う、運動など腹圧上昇時に、膀胱が収縮しないのにもかかわらず尿が漏れ出てしまうタイプの尿失禁であり、骨盤底弛緩又は括約筋機能低下を原因とする。ガイドラインによれば、腹圧性尿失禁を有する女性のうち、約３０%に切迫性尿失禁が合併する。

ガイドラインは、尿失禁を「的確に治療を行うためには、尿失禁が切迫性、腹圧性、反射性、溢流性、機能性のいずれであるか、あるいは複数の要素が絡んでいるか見極める必要がある。」と示している。腹圧性尿失禁には、他の尿失禁と同様、行動療法、薬物療法及び手術療法があるが、ガイドラインは、「しかし、専門医の意見では、薬物療法は腹圧性尿失禁の主治療となるとは考えにくく、まず、行動療法または手術療法がまず試みられるべきである。補助的療法として薬物治療を用いてもよいが、効果が認められなければ長期に用いるべきでない。」と示している。

ところで、近年、体調不良を自分で対処するセルフメディケーションへの関心も高まってきており、その手段として漢方薬を利用する機会が増えている。特に、尿トラブルについては、その悩みを抱えている人が多いにも関わらず、羞恥心から対処できずに我慢するケースが非常に多いため、セルフメディケーションに基づく漢方薬の利用は意義深い。

漢方医学において、腎臓の機能が衰えた状態を「腎虚」と呼んでおり（非特許文献２）、腎虚に対する漢方薬が複数知られている。また、近年では、西洋医学の観点から漢方薬の作用メカニズムを研究する動きも活発である。

具体的に、腎虚に対する漢方薬としては、微小循環改善、糖尿病に対する血糖降下、同腎症の予防効果、ラジカルの減少等の作用により加齢に伴う症状を改善する八味地黄丸（非特許文献３）、レニン・アンジオテンシン系に働く治療薬との併用により慢性腎臓病の治療に用いられる七物降下湯、アレルギーの関与が考えられるネフローゼ症候群、及び小児のIgA腎症に対して効果を示す柴苓湯（非特許文献４）、慢性腎不全の進行に対して効果を示す温脾湯（非特許文献５）があげられる。

また、尿トラブルに対する漢方薬としては、膀胱平滑筋の収縮を抑制することで頻尿を改善する清心蓮子飲（非特許文献６）等が挙げられる。

高齢者尿失禁ガイドライン、平成 12 年度厚生科学研究費補助金（長寿科学総合研究事業）事業、国立長寿医療センター 日本東洋医学雑誌 47：532-538, 1997 薬理作用から見えてきたフレイルに対する漢方治療の可能性 ｐｈｉ漢方 No. 63 日本東洋医学雑誌 64(1), 10-15, 2013 日本腎臓学会誌 41(8): 769-777, 1999 第３１回和漢医薬学会学術大会要旨集 p.90 2014

尿失禁の中でも腹圧性尿失禁は、上述のとおり薬物療法が選択されることがほとんどないため、セルフメディケーションにはそぐわないと考えられてきた。また、行動療法に自身で取り組むことは容易ではないし、手術療法は当然に自身で行うことはできない。

八味地黄丸、七物降下湯、柴苓湯、温脾湯といった漢方薬は、腎臓の機能を改善する作用に基づいて腎虚を治療するものといえる。従って、これらの漢方薬は、それらの作用メカニズムに鑑みると、骨盤底弛緩又は括約筋機能低下を原因とする腹圧性尿失禁への適用が見込めない。

一方、清心蓮子飲についてはその作用メカニズムに鑑みると、腹圧性尿失禁に関与する骨盤底弛緩又は括約筋機能との関連性は不明であるが、頻尿を伴う尿失禁には有効であるかもしれない。いずれにしても、清心蓮子飲がカンゾウを含むことによる副作用に注意すする必要があることを考慮すれば、腹圧性尿失禁に有効な漢方薬が新たに望まれる。

本発明は、腹圧性尿失禁を改善できる漢方薬を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、公知の作用メカニズムでは腹圧性尿失禁への適用が見込めないはずの八味地黄丸エキスに、腹圧性尿失禁を改善する効果を奏することを予期せず見出した。本発明は、この知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 八味地黄丸及び／又はそのエキスを含有する、腹圧性尿失禁改善剤。
項２． くしゃみ及び／又は咳の後に生じる尿漏れに対して適用される、項１に記載の腹圧性尿失禁改善剤。
項３． ３０歳代〜５０歳代の対象に適用される、項１又は２に記載の腹圧性尿失禁改善剤。
項４． 過活動膀胱を伴わない尿漏れに対して適用される、項１〜３のいずれかに記載の腹圧性尿失禁改善剤。

本発明によれば、腹圧性尿失禁を改善できる漢方薬が提供される。

本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、八味地黄丸及び／又はそのエキスを含有することを特徴とする。以下、本発明の腹圧性尿失禁改善剤について詳述する。

有効成分
本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、有効成分として八味地黄丸及び／又はそのエキスを含有する。八味地黄丸は、「金匱要略」に記載された処方構成に基づく、ジオウ、サンシュユ、サンヤク、タクシャ、ブクリョウ、ボタンピ、ケイシ（ケイヒ）、ブシ（ブシマツ）からなる混合生薬である。

本発明において、八味地黄丸を構成する生薬の混合比については特に制限されないが、通常、ジオウ２．５〜８重量部；サンシュユ１．５〜４重量部；サンヤク１．５〜４重量部；タクシャ１．５〜３重量部、；ブクリョウ１．５〜３重量部、；ボタンピ１．５〜３重量部、；ケイシ（ケイヒ）０．５〜１重量部、；ブシ（ブシマツ）０．２５〜１重量部が挙げられる。

本発明で使用される八味地黄丸の製造に供される生薬調合物の好適な例としては、ジオウ２．５重量部、サンシュユ１．５重量部、サンヤク１．５重量部、タクシャ１．５重量部、ブクリョウ１．５重量部、ボタンピ１．５重量部、ケイシ（ケイヒ）０．５重量部、ブシ（ブシマツ）０．５重量部の混合物が挙げられる。

本発明の腹圧性尿失禁改善剤において、有効成分としては、腹圧性尿失禁に対する改善効果をより一層高める観点から、好ましくは八味地黄丸エキスが挙げられる。

八味地黄丸のエキスの形態としては、流エキス、軟エキス等の液状のエキス、又は固形状の乾燥エキス末のいずれであってもよい。

八味地黄丸の液状のエキスは、八味地黄丸に従った混合生薬を抽出処理し、得られた抽出液を必要に応じて濃縮することにより得ることができる。抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に限定されず、水又は含水エタノール、好ましくは水が挙げられる。また、八味地黄丸の乾燥エキス末は、液状のエキスを乾燥処理することにより得ることができる。乾燥処理の方法としては特に限定されず、例えば、スプレードライ法や、エキスの濃度を高めた軟エキスに適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末とする方法等が挙げられる。

本発明において、八味地黄丸エキスとしては、前述の方法で調製したエキスを使用してもよいし、市販されるものを使用してもよい。例えば、八味地黄丸の乾燥エキス末としては、八味地黄丸エキス（２２Ｄ・Ｑ）（日本粉末薬品株式会社製）、八味地黄丸料乾燥エキス−Ｆ（アルプス薬品株式会社製）等が商品として知られており、商業的に入手することもできる。

本発明の腹圧性尿失禁改善剤において、八味地黄丸及びそのエキスの含有量としては、本発明の効果を奏する限り特に限定されず、製剤形態等に応じて適宜決定することができる。

その他の成分
本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、上記有効成分単独からなるものであってもよく、製剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでいてもよい。このような添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、腹圧性尿失禁改善剤の製剤形態等に応じて適宜設定される。

また、本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、上記有効成分の他に、必要に応じて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

製剤形態
本発明の腹圧性尿失禁改善剤の製剤形態については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、チュアブル剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、丸剤等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられ、好ましくは丸剤、顆粒剤又は錠剤が挙げられる。

製造方法
本発明の腹圧性尿失禁改善剤の製造方法は、上記生薬成分を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

用途
本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、腹圧性尿失禁を改善する目的で使用される。腹圧性尿失禁は、咳、くしゃみ、笑う、運動など腹圧上昇時に、膀胱が収縮しないのにもかかわらず尿が漏れ出る症状である。好ましくは、本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、くしゃみ及び／又は咳の後に生じる尿漏れに対して適用される。

本発明の腹圧性尿失禁改善剤の適用対象となる腹圧性尿失禁には、過活動膀胱を原因とする切迫性尿失禁が合併していることを許容するが、好ましくは、本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、過活動膀胱を伴わない尿漏れ、例えば、多尿、頻尿及び／又は夜間尿を伴わない尿漏れに対して適用される。

本発明の腹圧性尿失禁改善剤の適用対象の年齢は問わないが、比較的若い年齢層にも適用可能であり、具体的には、３０歳代〜５０歳代が挙げられ、若しくは、３０歳代、４０歳代、５０歳代、３０歳代〜４０歳代、又は４０歳代〜５０歳代が挙げられ、より好ましくは４０歳代〜５０歳代が挙げられる。

本発明の腹圧性尿失禁改善剤の適用対象としては女性及び男性を問わないが、好ましくは女性に適用される。

用量・用法
本発明の腹圧性尿失禁改善剤は、経口投与によって使用される。本発明の腹圧性尿失禁改善剤の用量については、投与対象者の年齢、体質、症状の程度等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒトに対して１日当たり、八味地黄丸量（有効成分に八味地黄丸が用いられる場合）及び八味地黄丸エキスの原生薬換算量（有効成分に八味地黄丸エキスが用いられる場合）の総量で、例えば５〜２２ｇ程度、好ましくは７〜１６ｇ程度、より好ましくは９〜１３ｇ程度となる量で、１日１〜３回、好ましくは３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、食前（食事の３０分前）又は食間（食後２時間後）が好ましい。

また、本発明の腹圧性尿失禁改善剤の服用期間としては、例えば１週間以上、好ましくは１０日以上、より好ましくは２週間以上が挙げられる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（１）腹圧性尿失禁改善剤の調製
原料生薬として、ジオウ２．５重量部、サンシュユ１．５重量部、サンヤク１．５重量部、タクシャ１．５重量部、ブクリョウ１．５重量部、ボタンピ１．５重量部、ケイシ（ケイヒ）０．５重量部、ブシ（ブシマツ）０．５重量部を用い、これらを刻んだ後、水１０倍重量を用いて約１００℃で１時間抽出し、遠心分離して抽出液を得た。抽出液を減圧下で濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、八味地黄丸エキス末を得た。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。その後、造粒して製錠した。錠剤は、１日量１２錠中に、前述の混合生薬から得られた八味地黄丸エキスを、原生薬換算量で１１ｇ含有するよう調製した。

（２）実験方法
３０歳代〜５０歳代（３０歳〜５９歳）の、くしゃみ及び咳の後の尿漏れに悩む女性を被験者とし、２週間の間、１日３回、１回４錠を、食前又は食間に服用させた。これら被験者は、多尿、頻尿、夜間尿等の過活動膀胱症状は有していなかった。

服用前と服用後とにおける、くしゃみ及び咳の後の尿漏れの辛さ度合を、５点を「辛い」、１点を「辛くない」とする５段階評価に基づいて評価させた。結果を表１に示す。

表１に示す通り、八味地黄丸エキスの投与によって、くしゃみ及び咳の後の尿漏れの改善効果が認められた。中でも、４０歳代〜５０歳代（４０歳〜５９歳）において、くしゃみ及び咳の後の尿漏れの改善効果が高くなる傾向が認められた。

Claims (4)

1. 八味地黄丸及び／又はそのエキスを含有する、腹圧性尿失禁改善剤。
2. くしゃみ及び／又は咳の後に生じる尿漏れに対して適用される、請求項１に記載の腹圧性尿失禁改善剤。
3. ３０歳代〜５０歳代の対象に適用される、請求項１又は２に記載の腹圧性尿失禁改善剤。
4. 過活動膀胱を伴わない尿漏れに対して適用される、請求項１〜３のいずれかに記載の腹圧性尿失禁改善剤。