JP2021080216A

JP2021080216A - 脳出血を治療又は予防するための薬剤及び該薬剤を用いて脳出血を治療又は予防する方法

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Publication number: JP2021080216A
Application number: JP2019209932A
Authority: JP
Inventors: 悌二冨永; Teiji Tominaga; 邦泰新妻; Kuniyasu NIIZUMA
Original assignee: Tims Corp
Current assignee: Tims Corp
Priority date: 2019-11-20
Filing date: 2019-11-20
Publication date: 2021-05-27
Anticipated expiration: 2039-11-20
Also published as: WO2021100031A1; US11850232B2; AU2020387174A1; US20210322381A1; CA3158867A1; CL2022001314A1

Abstract

【課題】脳出血の治療又は予防効果に優れた薬剤を提供すること。【解決手段】下記の化合物を例とする化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を有効成分として含む薬剤。【選択図】なし

Description

本発明は、脳出血を治療又は防止するための薬剤及び該薬剤を用いて脳出血を治療又は予防する方法に関する。

脳出血は、脳の血管が破れることで出血を生じる症状の総称であり、出血部位により脳内出血、くも膜下出血などに分けることができる。血管から溢れた血液は血腫を形成し、血腫が直接脳にダメージを与えたり、浮腫が形成されることで脳内の圧力が高まり、脳が圧迫されることで脳にダメージを与えたりする。
脳出血に対してはこれまで有効な薬物的治療方法は確立されておらず、手術により脳内の血腫を除去する等の対処が取られてきた。

一方、ＳＭＴＰ（Stachybotrys microspora triprenyl phenol）化合物は、糸状菌が生産するトリプレニルフェノール骨格を有する化合物の一群であり、特開２００４−２２４７３７号公報、特開２００４−２２４７３８号公報、及び国際公開第２００７／１１１２０３号によれば、血栓溶解促進作用や血管新生阻害作用を有することが知られている。血栓溶解促進作用に関しては、FEBS Letter 1997;418:58-62によれば、ＳＭＴＰ化合物がプラスミノーゲンのコンフォメーション変化を導き、その結果、プラスミノーゲンのｔ−ＰＡに対する感受性と、プラスミノーゲンの血栓などへの結合を増加させ、血栓の溶解を促進する作用機序が示唆されている。さらに、J Biol Chem 2014;289:35826-35838によれば、ＳＭＴＰ化合物は優れた抗炎症作用をもつことも示されている。

特開２００４−２２４７３７号公報特開２００４−２２４７３８号公報国際公開第２００７／１１１２０３号

FEBS Letter 1997;418:58-62 J Biol Chem 2014;289:35826-35838

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、脳出血の治療又は予防に対する効果を有していることを見出した。
これまで、脳出血に対する有効な薬物的治療方法が無かった中で、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が脳出血の治療又は予防における効果を奏することは、驚くべきことである。

特許文献１〜３及び非特許文献１〜２には、式（Ｉ）の化合物の脳出血に対する効果については記載も示唆もない。

本開示に係る実施形態により解決される課題は、脳出血の治療又は予防効果に優れた薬剤、及び、脳出血の新たな治療方法又は予防方法を提供することである。

上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞下記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を有効成分として含む、脳出血の治療又は予防に用いられる薬剤。

式（Ｉ）中、Ｌは炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシ基又はカルボキシ基を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
＜２＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１＞に記載の薬剤。

式（ＩＡ）中、Ｘは−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
＜３＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である＜１＞又は＜２＞に記載の薬剤。

式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、それぞれ独立に、−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成し、Ｒ^１は、下記（Ａ）から（Ｄ）のいずれか１つを表す。
（Ａ）天然アミノ酸、天然アミノ酸のＤ体、並びに天然アミノ酸又は天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、１個のアミノ基を除いた残基（ただし、−（ＣＨ）_２−ＯＨは除く）、
（Ｂ）カルボキシ基、ヒドロキシ基、スルホン酸基及び第二アミノ基からなる群より選択される少なくとも１つを置換基として若しくは置換基の一部として有する芳香族基、又は第二アミノ基を含み且つ窒素原子を含んでいてもよい芳香族基、
（Ｃ）下記式（ＩＩ−１）の芳香族アミノ酸残基（式中、Ｒ^３はそれぞれ独立に、あってもなくてもよい置換基であって、存在する場合は、ヒドロキシ基、カルボキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、ｎは０又は１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、＊は結合部位を表す。）、

（Ｄ）−Ｌ^１−Ｌ^２−Ｒ^４で表される置換基（式中、Ｌ^１はカルボキシ基を有する炭素数１〜４のアルキレン基である連結基を表し、Ｌ^２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−で示される連結基を表し、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキルオキシ基を有する９−フルオレニルアルキルオキシ基又は下記式（ＩＩ−２）の多複素環基（式（ＩＩ−２）中、＊は結合部位を表す。）を表す。）。

Ｒ^２は、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸及び２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２（ｎは０〜９の整数）、並びにＨ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ_２（ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜９の整数）で示される化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、２個のアミノ基を除いた残基を表す。
＜４＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記ＳＭＴＰ−０、下記ＳＭＴＰ−１、下記ＳＭＴＰ−４、下記ＳＭＴＰ−５Ｄ、下記ＳＭＴＰ−６、下記ＳＭＴＰ−７、下記ＳＭＴＰ−８、下記ＳＭＴＰ−１１〜１４、下記ＳＭＴＰ−１８〜２９、下記ＳＭＴＰ−３６、下記ＳＭＴＰ−３７、下記ＳＭＴＰ−４２、下記ＳＭＴＰ−４３、下記ＳＭＴＰ−４３Ｄ、下記ＳＭＴＰ−４４、下記ＳＭＴＰ−４４Ｄ、下記ＳＭＴＰ−４６及び下記ＳＭＴＰ−４７よりなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の薬剤。

式中、＊は結合部位を表す。
＜５＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−７又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜４＞に記載の薬剤。
＜６＞前記脳出血が脳内出血である、＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の薬剤。
＜７＞脳内投与される、＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の薬剤。

＜８＞脳出血の治療に有効な量の下記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を、脳出血を有する対象に投与することを含む、対象における脳出血を治療する方法。

式（Ｉ）中、Ｌは炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシ基又はカルボキシ基を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
＜９＞脳出血の予防に有効な量の下記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を、脳出血を発症するリスクを有する対象に投与することを含む、対象における脳出血を予防する方法。

式（Ｉ）中、Ｌは炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシ基又はカルボキシ基を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
＜１０＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜８＞又は＜９＞に記載の方法。

式（ＩＡ）中、Ｘは−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
＜１１＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である＜８＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の薬剤。

Ｒ^２は、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸及び２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２（ｎは０〜９の整数）、並びにＨ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ_２（ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜９の整数）で示される化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、２個のアミノ基を除いた残基を表す。
＜１２＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記ＳＭＴＰ−０、下記ＳＭＴＰ−１、下記ＳＭＴＰ−４、下記ＳＭＴＰ−５Ｄ、下記ＳＭＴＰ−６、下記ＳＭＴＰ−７、下記ＳＭＴＰ−８、下記ＳＭＴＰ−１１〜１４、下記ＳＭＴＰ−１８〜２９、下記ＳＭＴＰ−３６、下記ＳＭＴＰ−３７、下記ＳＭＴＰ−４２、下記ＳＭＴＰ−４３、下記ＳＭＴＰ−４３Ｄ、下記ＳＭＴＰ−４４、下記ＳＭＴＰ−４４Ｄ、下記ＳＭＴＰ−４６及び下記ＳＭＴＰ−４７よりなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜８＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の方法。

式中、＊は結合部位を表す。
＜１３＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−７又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１２＞に記載の方法。
＜１４＞前記脳出血が脳内出血である、＜８＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の方法。
＜１５＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が脳内投与される、＜８＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の方法。

＜１６＞脳出血の治療又は予防に用いるための、前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。
＜１７＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１６＞に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。
＜１８＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１６＞又は＜１７＞に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。
＜１９＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−０、前記ＳＭＴＰ−１、前記ＳＭＴＰ−４、前記ＳＭＴＰ−５Ｄ、前記ＳＭＴＰ−６、前記ＳＭＴＰ−７、前記ＳＭＴＰ−８、前記ＳＭＴＰ−１１〜１４、前記ＳＭＴＰ−１８〜２９、前記ＳＭＴＰ−３６、前記ＳＭＴＰ−３７、前記ＳＭＴＰ−４２、前記ＳＭＴＰ−４３、前記ＳＭＴＰ−４３Ｄ、前記ＳＭＴＰ−４４、前記ＳＭＴＰ−４４Ｄ、前記ＳＭＴＰ−４６及び前記ＳＭＴＰ−４７よりなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１６＞〜＜１８＞のいずれか１つに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。
＜２０＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−７又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜１９＞に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。
＜２１＞前記脳出血が脳内出血である、＜１６＞〜＜２０＞のいずれか１つに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。
＜２２＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が脳内投与される、＜１６＞〜＜２１＞のいずれか１つに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物。

＜２３＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物の、脳出血の治療又は予防のための医薬の製造における使用。
＜２４＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜２３＞に記載の使用。
＜２５＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜２３＞又は＜２４＞に記載の使用。
＜２６＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−０、前記ＳＭＴＰ−１、前記ＳＭＴＰ−４、前記ＳＭＴＰ−５Ｄ、前記ＳＭＴＰ−６、前記ＳＭＴＰ−７、前記ＳＭＴＰ−８、前記ＳＭＴＰ−１１〜１４、前記ＳＭＴＰ−１８〜２９、前記ＳＭＴＰ−３６、前記ＳＭＴＰ−３７、前記ＳＭＴＰ−４２、前記ＳＭＴＰ−４３、前記ＳＭＴＰ−４３Ｄ、前記ＳＭＴＰ−４４、前記ＳＭＴＰ−４４Ｄ、前記ＳＭＴＰ−４６及び前記ＳＭＴＰ−４７よりなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜２３＞〜＜２６＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２７＞前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−７又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、＜２６＞に記載の使用。
＜２８＞前記脳出血が脳内出血である、＜２３＞〜＜２７＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２９＞前記医薬は脳内投与用医薬である、＜２３＞〜＜２８＞のいずれか１つに記載の使用。

本開示に係る実施形態によれば、脳出血の治療又は予防効果に優れた薬剤、並びに式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物の医薬としての新規用途を提供することができる。

脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳全体の体積に対する血腫の体積の割合を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のエバンスブルー染色の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のエバンスブルー染色の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のエバンスブルー染色の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のエバンスブルー染色の写真である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳サンプル全体におけるエバンスブルー染色で染まった領域の面積を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳サンプル全体におけるエバンスブルー染色の濃度を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、血腫を示す脳のＭＲＩ画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、ＭＲＩ画像中の血腫の体積割合を百分率で示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、ＭＲＩ画像中の血腫の体積割合（％）の時系列的変化を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、浮腫を示す脳のＭＲＩ画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、ＭＲＩ画像中の浮腫の体積割合を百分率で示すグラフである。脳出血モデル動物を用いたバーンズ迷路試験におけるラットの軌跡を示す図である。脳出血モデル動物を用いたバーンズ迷路試験におけるラットが退避ボックスにたどり着くまでの所要時間を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いたバーンズ迷路試験におけるラットが退避ボックスにたどり着くまでに間違って滞在した穴の数を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いたバーンズ迷路試験におけるラットが退避ボックスにたどり着くまでの所要時間の時系列的変化を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いたバーンズ迷路試験におけるラットが退避ボックスにたどり着くまでに間違って滞在した穴の数の時系列的変化を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いたＬＡＮケーブル歩行試験における、各群のラットのスコアを示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色画像中の血腫面積を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のルクソールファーストブルー及びクレシルバイオレットでの二重染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のルクソールファーストブルー及びクレシルバイオレットでの二重染色画像中のミエリン密度（白質の、コラゲナーゼ注射部位と同側及び対側のそれぞれにおける平均値）を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、脳切片のルクソールファーストブルー及びクレシルバイオレットでの二重染色画像中のミエリン密度（白質中央における個体毎の値）を示すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、切断型カスパーゼ−３に対する抗体による脳切片の抗体染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、切断型カスパーゼ−３に対する抗体による脳切片の抗体染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、切断型カスパーゼ−３に対する抗体による脳切片の抗体染色画像中の１００μｍ^２当たりの免疫陽性の細胞の数を表すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、抗ＧＦＡＰ抗体による脳切片の抗体染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、抗ＧＦＡＰ抗体による脳切片の抗体染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、抗ＧＦＡＰ抗体による脳切片の抗体染色画像中の１００μｍ^２当たりの免疫陽性の細胞の数を表すグラフである。脳出血モデル動物を用いた試験における、抗Ｉｂａ−１抗体による脳切片の抗体染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、抗Ｉｂａ−１抗体による脳切片の抗体染色画像である。脳出血モデル動物を用いた試験における、抗Ｉｂａ−１抗体による脳切片の抗体染色画像中の１００μｍ^２当たりの免疫陽性の細胞の数を表すグラフである。

以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
本開示中に段階的に記載されている数値範囲において、１つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。

更に、本開示において薬剤等の組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する該当する複数の物質の合計量を意味する。
また、本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないものと共に置換基を有するものをも包含するものである。

また、本明細書中の「工程」の用語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば本用語に含まれる。
また、本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。

更に、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。

以下、本開示を詳細に説明する。
（薬剤）
本開示に係る薬剤は、上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を有効成分として含む、脳出血の治療又は予防に用いられる薬剤である。ここで、上記式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物から常法により得ることができる。このため、以降の説明においては特に断りの無い限り塩、エステル若しくは溶媒和物をそのたびに記載することは省略し、「式（Ｉ）の化合物」の記載は「式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物」に対しても同様に適用されるものとする。

＜式（Ｉ）の化合物＞
本開示に係る薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を含有する。

式（Ｉ）中、Ｌは炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシ基又はカルボキシ基を表し、ｎは０〜２の整数を表し、Ｒは、水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。

Ｌで示される炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれであってもよい。また不飽和結合を含んでいてもよい。中でも直鎖状又は分岐鎖状の不飽和結合を含んでもよい脂肪族炭化水素基であることが好ましい。Ｌはｎ＋１価の基である。
式（Ｉ）において、−Ｌ−Ｘ_ｎで表される基は、下記式（Ｖ）及び式（Ｙ１）〜（Ｙ４）からなる群から選択される基であることが好ましい。式（Ｖ）及び式（Ｙ１）〜（Ｙ４）において、＊は式（Ｉ）中の含酸素環に隣接する炭素原子（Ｌが結合している炭素原子）への結合部位を表す。

式（Ｖ）中、Ｚ^１及びＺ^２は、それぞれ独立して、水素原子若しくはヒドロキシ基であるか、又は一緒になって単結合を形成する。

式（Ｉ）のＲにおける分子量１，０００以下の置換基としては、後述する血腫及び浮腫を縮小させる観点からは、分子量９００以下の置換基が好ましく、分子量８００以下の置換基がより好ましく、分子量７００以下の置換基が更に好ましい。

式（Ｉ）のＲとしては、α−アミノ酸が挙げられる（この場合、Ｒに結合する窒素原子が、α−アミノ酸のα−アミノ基にあたる）。α−アミノ酸は特に制限されず、天然アミノ酸であっても、非天然アミノ酸であってもよい。また天然アミノ酸に置換基が導入されたアミノ酸誘導体であってもよい。さらにα−アミノ酸が２以上のアミノ基を有する場合、いずれのアミノ基が取り除かれてもよい。また、Ｒとしては、アミノ糖、複素環基なども挙げられる。

中でもα−アミノ酸は、天然アミノ酸、天然アミノ酸のＤ体、又は、ヒドロキシ基、カルボキシ基及び炭素数１〜５のアルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基を有してもよいフェニルアラニン若しくはフェニルグリシンであることが好ましく、天然アミノ酸、天然アミノ酸のＤ体、又は、ヒドロキシ基、カルボキシ基及び炭素数１〜５のアルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基を有してもよいフェニルグリシンであることがより好ましい。ここで、「天然アミノ酸のＤ体」とは、天然アミノ酸（基本的にＬ型である）のＤ型光学異性体を意味する。

天然アミノ酸は、天然に存在し得るアミノ酸であれば特に制限されない。例えば、グリシン、アラニン、スレオニン、バリン、イソロイシン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、ヒドロキシリシン、オルニチン、シトルリン、ホモシステイン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシスチン、ジアミノピメリン酸、ジアミノプロピオン酸、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン等が挙げられる。

天然アミノ酸に置換基が導入されたアミノ酸誘導体における置換基としては、例えば、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数７〜１６のアリールアルキル基、ウレイド基、チオウレイド基、カルボキシ基、フルオレサミンから水素原子を１つ取り除いて構成される基等が挙げられる。前記アミノ酸誘導体における置換基は可能な場合にはさらに置換基を有していてもよい。置換基が有する置換基はアミノ酸誘導体における置換基と同様である。

式（Ｉ）のＲにおけるアミノ糖は、アミノ基を少なくとも１つ有する糖誘導体であれば特に制限されない。具体的には例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ノイラミン酸等を挙げることができる。

式（Ｉ）のＲにおける複素環基としては、ヘテロ原子を含む環状基であれば特に制限されず、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基のいずれであってもよい。またヘテロ原子としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子等を挙げることができる。
中でも、ヘテロ原子として窒素原子を含む含窒素複素環基であることが好ましく、プリン、ピリジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、及びピラゾロンからなる群より選ばれる複素環化合物から水素原子を一つ取り除いて構成される複素環基であることがより好ましく、プリン、ピリジン、及びピラゾロンからなる群より選ばれる複素環化合物から水素原子を一つ取り除いて構成される複素環基であることがさらに好ましい。なお、複素環化合物から水素原子を取り除く位置は特に制限されない。中でも複素環化合物の炭素原子上から取り除かれることが好ましい。

Ｒにおける複素環基は置換基を有していてもよい。複素環基における置換基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１４以下のアリール基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルホン酸基等を挙げることができる。中でもフェニル基及びカルバモイル基から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
複素環基における置換基の数は特に制限されないが、３以下であることが好ましい。

式（Ｉ）のＲはアルキル基であってもよく、例えば、炭素数２〜８のアルキル基であってもよい。炭素数２〜８のアルキル基としては、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれであってもよい。なかでも直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、直鎖状であることがより好ましい。また炭素数は２〜６であることが好ましい。なお、アルキル基の炭素数にはアルキル基上の置換基の炭素数は含まれない。

Ｒにおけるアルキル基は置換基を有していてもよい。アルキル基における置換基としては、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１４以下のアリール基、炭素数１６以下のアリールアルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルホン酸基、アミノ基、カルバモイルオキシ基、ウレイド基、チオウレイド基、アルキルスルフィド基、アルキルジスルフィド基、式（Ｉ）の化合物からＲを取り除いて構成される基、フルオレサミンから水素原子を１つ取り除いて構成される基等を挙げることができる。中でも、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイルオキシ基、炭素数７〜１４のアリールアルキル基、チオウレイド基、式（Ｉ）の化合物からＲを取り除いて構成される基、及びフルオレサミンから水素原子を１つ取り除いて構成される基からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。

アルキル基における置換基の数は特に制限されないが、３以下であることが好ましい。
またアルキル基における置換基は可能な場合にはさらに置換基を有していてもよい。置換基が有する置換基はアルキル基における置換基と同様である。

式（Ｉ）のＲはアリール基であってもよい。アリール基は、炭素数６〜１４のアリール基であることが好ましく、炭素数６〜１０のアリール基であることがより好ましく、フェニル基であることがさらに好ましい。

Ｒにおけるアリール基は置換基を有していてもよい。アリール基における置換基としては、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１４以下のアリール基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホン酸基、カルバモイル基、アリールカルボニル基等を挙げることができる。中でも、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホン酸基、カルバモイル基及びアリールカルボニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。

アリール基における置換基の数は特に制限されないが、３以下であることが好ましい。
またアリール基における置換基は可能な場合にはさらに置換基を有していてもよい。置換基が有する置換基はアリール基における置換基と同様である。さらにアリール基における置換基は可能な場合には、置換基同士が結合して環状構造を形成してもよい。

〔式（Ｉ）の化合物の製造方法〕
本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物は、化学合成によって得たものでもよく、糸状菌、例えば、スタキボトリス・ミクロスポラ（Stachybotrys microspora）の培養物から精製して得たものでもよい。式（Ｉ）の化合物を糸状菌の培養物から精製して得る方法としては、例えば、スタキボトリス・ミクロスポラの培養液に所定の添加有機アミノ化合物を添加したときに得られた培養物から目的の化合物を精製することを含む方法が挙げられる。これらの方法は、例えば、特開２００４−２２４７３７号公報、特開２００４−２２４７３８号公報、及び国際公開第２００７／１１１２０３号等に記載されている。

本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体どうし又はジアステレオマーどうしの混合物でもよい。鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体どうし又はジアステレオマーどうしの混合物は、化学合成によって得たものでもよく、糸状菌の培養物から精製して得たものでもよい。糸状菌の培養物から精製して得る場合には、糸状菌の培地に、添加有機アミノ化合物のＤ体又はＬ体を添加して糸状菌を培養することで、前記Ｄ体又はＬ体に対応した異性体を得ることができる。

＜式（ＩＡ）の化合物＞
前記式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＡ）の化合物であることが好ましい。

式（ＩＡ）中、Ｘは−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺはそれぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成する。Ｒは、水素原子又は分子量１，０００以下の置換基を表す。
式（ＩＡ）中のＲは式（Ｉ）中のＲと同義であり、好ましい態様も同様である。

〔式（ＩＩ）の化合物〕
本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物の具体例の一つは、下記式（ＩＩ）の化合物である。

式（ＩＩ）中、Ｘ^１は−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺはそれぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成し、Ｒ^１は、下記（Ａ）から（Ｄ）のいずれか１つを表す。
（Ａ）天然アミノ酸、天然アミノ酸のＤ体、並びに天然アミノ酸又は天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物よりなる群から選択されるアミノ化合物から、１個のアミノ基を除いた残基（ただし、−（ＣＨ）_２−ＯＨは除く）、
（Ｂ）カルボキシ基、ヒドロキシ基、スルホン酸基及び第二アミノ基よりなる群から選択される少なくとも１つを置換基として若しくは置換基の一部として有する芳香族基、又は第二アミノ基を含み且つ窒素原子を含んでいてもよい芳香族基、
（Ｃ）下記式（ＩＩ−１）の芳香族アミノ酸残基（式中、Ｒ^３はそれぞれ独立に、あってもなくてもよい置換基であって、存在する場合は、ヒドロキシ基、カルボキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、ｎは０又は１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、＊は式（ＩＩ）中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒ_１が結合している窒素原子）への結合部位を表す。）、

（Ｄ）−Ｌ^１−Ｌ^２−Ｒ^４で表される置換基（式中、Ｌ^１はカルボキシ基を有する炭素数１〜４のアルキレン基である連結基を表し、Ｌ^２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−で示される連結基を表し、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキルオキシ基を有する９−フルオレニルアルキルオキシ基又は下記式（ＩＩ−２）の多複素環基を表す。）。式（ＩＩ−２）において、＊はＬ^２への結合部位を表す。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１が前記（Ａ）の場合の化合物について説明する。
前記（Ａ）は、天然アミノ酸、天然アミノ酸のＤ体、並びに天然アミノ酸又は天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、１個のアミノ基を除いた残基（ただし、−（ＣＨ）_２−ＯＨは除く）である。

天然アミノ酸は、天然に存在し得るアミノ酸であれば、特に制限されず、例えば、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸などがある。このようなアミノ酸は、天然物から得られるものであってもよく、又は人為的に有機合成などの手法により得られるものでもよい。

天然アミノ酸としては、以下のようなものが挙げられる。例えば、α−アミノ酸の例として、グリシン、アラニン、スレオニン、バリン、イソロイシン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リシン、ヒドロキシリシン、オルニチン、シトルリン、ホモシステイン、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシスチン、ジアミノピメリン酸、ジアミノプロピオン酸、セリン、ロイシン、フェニルアラニン及びトリプトファンなどが挙げられ、β−アミノ酸の例として、β−アラニンなどが挙げられ、γ−アミノ酸の例として、γ−アミノ酪酸及びカルニチンなどが挙げられ、δ−アミノ酸の例として、５−アミノレブリン酸及び５−アミノ吉草酸などが挙げられる。

上記の天然アミノ酸若しくは天然アミノ酸のＤ体において、少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物として、例えばアミノアルコール及びアミンが挙げられる。このようなアミノアルコールとして、例えば２−アミノエタノールなどが挙げられる。

式（ＩＩ）においてＲ^１が前記（Ａ）の場合の化合物の具体例としては、下記の表１に示す化合物が挙げられる。なお、表中の「添加有機アミノ化合物」は、目的の化合物を得るためにスタキボトリス・ミクロスポラの培養液に添加される添加有機アミノ化合物を示す（以下、同様）。表中、＊は表の上部に記載された構造式中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒが結合している窒素原子）への結合部位を表す（以下、同様）。

上記の表１に示す化合物は、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物として、好適に用いることができる。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１が前記（Ｂ）の場合の化合物について説明する。
前記（Ｂ）は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、スルホン酸基及び第二アミノ基からなる群より選択される少なくとも１つを置換基として若しくは置換基の一部として有する芳香族基、又は第二アミノ基を含み且つ窒素原子を含んでいてもよい芳香族基である。
前記芳香族基としては、例えば、下記構造式で表される基が挙げられる。各構造式中、＊は式（ＩＩ）中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒ^１が結合している窒素原子）への結合部位を表す。

式（ＩＩ）においてＲ^１が前記（Ｂ）の場合の化合物の具体例としては、下記の表２に示す化合物が挙げられる。表中、＊は表の上部に記載された構造式中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒが結合している窒素原子）への結合部位を表す。

上記の表２に示す化合物は、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物として、好適に用いることができる。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１が前記（Ｃ）の場合の化合物について説明する。
前記（Ｃ）は、下記式（ＩＩ−１）の芳香族アミノ酸残基（式中Ｒ^３はあってもなくてもよい置換基であって、存在する場合は、ヒドロキシ基、カルボキシ基及び炭素数１〜５のアルキル基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基を表し、ｎは０又は１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、＊は結合部位を表す。上記アルキル基は更に置換基を有してもよく、置換基としては、ヒドロキシ基、アルケニル基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。）である。

前記式（ＩＩ−１）の芳香族アミノ酸残基としては、例えば、下記構造式で表される基が挙げられる。＊は式（ＩＩ）中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒ_１が結合している窒素原子）への結合部位を表す。

式（ＩＩ）においてＲ^１が前記（Ｃ）の場合の化合物の具体例としては、下記の表３に示す化合物が挙げられる。表中、＊は表の上部に記載された構造式中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒが結合している窒素原子）への結合部位を表す

上記の表３に示す化合物は、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物として好適に用いることができる。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１が前記（Ｄ）の場合の化合物について説明する。
前記（Ｄ）は、−Ｌ^１−Ｌ^２−Ｒ^４で表される置換基（式中、Ｌ^１はカルボキシ基を有する炭素数１〜４のアルキレン基である連結基を表し、Ｌ^２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−で示される連結基を表し、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキルオキシ基を有する９−フルオレニルアルキルオキシ基又は下記式（ＩＩ−２）の多複素環基を表す。）である。下記式中、＊は式（ＩＩ）中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒ_１が結合している窒素原子）への結合部位を表す。

式（ＩＩ）においてＲ^１が前記（Ｄ）の場合の化合物の具体例としては、下記の表４に示す化合物が挙げられる。表中、＊は表の上部に記載された構造式中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒが結合している窒素原子）への結合部位を表す

上記の表４に示す化合物は、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物として好適に用いることができる。

〔式（ＩＩＩ）の化合物〕
本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物の具体例の一つは、下記式（ＩＩＩ）の化合物である。

式（ＩＩＩ）中、Ｘ^２及びＸ^３はそれぞれ独立に、−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成する。Ｒ^２は、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸及び２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２（ｎは０〜９の整数）、並びにＨ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ_２（ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜９の整数）で示される化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、２個のアミノ基を除いた残基を表す。

前記ｎは、０〜９の整数を表し、好ましくは０〜６の整数、より好ましくは１〜５の整数、更に好ましくは１〜４の整数である。
前記ｍは、０〜９の整数を表し、好ましくは０〜４の整数、より好ましくは１〜３の整数、更に好ましくは１又は２である。
前記ｐは、０〜９の整数を表し、好ましくは０〜４の整数、より好ましくは１〜３の整数、更に好ましくは１又は２である。
前記ｑは、０〜９の整数を表し、好ましくは０〜４の整数、より好ましくは１〜３の整数、更に好ましくは１又は２である。
前記ｐが０の場合、ｍ＋ｑとしては、０〜９の整数が好ましく、より好ましくは０〜６の整数、更に好ましくは１〜５の整数、特に好ましくは１〜４の整数である。

２個のアミノ基を有する天然アミノ酸として、例えば、α−アミノ酸として、ヒドロキシリシン、シトルリン、シスチン、ホモシスチン、ジアミノピメリン酸、ジアミノプロピオン酸、リシン及びオルニチンなどが挙げられる。
２個のアミノ基を有する天然アミノ酸及び２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物としては、Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＮＨ_２（ｋは１〜１０の整数、好ましくは１〜６の整数、より好ましくは１〜４の整数である）が挙げられる。

式（ＩＩＩ）の化合物の具体例としては、下記の表５に示す化合物が挙げられる。表中、＊は表の上部に記載された構造式中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒが結合している窒素原子）への結合部位を表す

上記の表５に示す化合物は、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物として好適に用いることができる。

前記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のほかに、前記式（Ｉ）の化合物の具体例としては、下記の表６〜表８に示す化合物が挙げられる。表７中、＊は表の上部に記載された構造式（（Ｉｂ）又は（Ｉｃ））中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒｂ又はＲｃが結合している窒素原子）への結合部位を表す。表８中、＊は表の上部に記載された構造式（（Ｉｄ）又は（Ｉｅ））中の含窒素５員環中の窒素原子（Ｒｄ又はＲｅが結合している窒素原子）への結合部位を表す。

上記の表６〜表８に示す化合物は、薬剤に含まれる式（Ｉ）の化合物として好適に用いることができる。

上述の化合物の中でも、式（Ｉ）の化合物としては、ＳＭＴＰ−０、ＳＭＴＰ−１、ＳＭＴＰ−４、ＳＭＴＰ−５Ｄ、ＳＭＴＰ−６、ＳＭＴＰ−７、ＳＭＴＰ−８、ＳＭＴＰ−１１〜１４、ＳＭＴＰ−１８〜２９、ＳＭＴＰ−３６、ＳＭＴＰ−３７、ＳＭＴＰ−４２、ＳＭＴＰ−４３、ＳＭＴＰ−４３Ｄ、ＳＭＴＰ−４４、ＳＭＴＰ−４４Ｄ、ＳＭＴＰ−４６及びＳＭＴＰ−４７が好ましく、ＳＭＴＰ−７、ＳＭＴＰ−１９、ＳＭＴＰ−２２、ＳＭＴＰ−４３、及びＳＭＴＰ−４４Ｄがより好ましく、ＳＭＴＰ−７が更に好ましい。これらの化合物は一種単独で用いても、二種以上を任意の組み合わせで用いてもよい。

本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物は、遊離形態、医薬的に許容され得る塩若しくはエステルの形態、及び溶媒和物の形態のうちいずれであってもよい。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸または有機酸が、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩の形成に好適である。また、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む化合物、塩基性アミン、または塩基性アミノ酸も、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩の形成に好適である。また、炭素数１〜１０個のアルコールまたはカルボン酸など、好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸、又はプロピオン酸などが、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得るエステルの形成に好適である。また、水などが、本開示に用いられる式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る溶媒和物の形成に好適である。
上述したＳＭＴＰ−７等の式（Ｉ）の化合物の具体例の記載は、これらの塩、エステル、溶媒和物等の形態をも含むものである。

（式（Ｉ）の化合物の用途）
式（Ｉ）の化合物の用途としては、脳出血を治療又は予防するため使用が挙げられる。言い換えれば、本開示によれば、脳出血の治療又は予防に用いるための、前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物も提供される。この場合の用法等の詳細は、後述の脳出血の治療方法又は予防方法における用法等の詳細と同様であり、好ましい態様も同様である。式（Ｉ）の化合物は、例えば後述する脳出血の治療方法又は予防方法において使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、脳出血により生じた血腫の縮小又は除去だけでなく、浮腫の縮小又は除去についても効果を奏する。血腫と浮腫とは異なる現象であるため、式（Ｉ）の化合物によって血腫と浮腫との両方に対して効果を奏することは驚くべき効果である。
本開示によれば、前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物の、脳出血の治療又は予防のための医薬の製造における使用も提供される。
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物は脳梗塞を伴わない（言い換えれば、脳梗塞に関連しない）脳出血の治療又は予防のために対象に投与される。

（脳出血の治療方法又は予防方法）
本開示に係る脳出血の治療方法又は予防方法は、脳出血の治療又は予防に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を、脳出血を有する又は脳出血を発症するリスクを有する対象に投与することを含む、前記対象における脳出血を治療又は予防する方法である。
本開示に係る治療方法又は予防方法により、例えば、脳出血の重症化の抑制、脳出血の症状の軽減若しくは緩和、又は、脳出血の発症の阻害、発症リスクの低減若しくは発症の遅延等の効果が得られる。より具体的にいうと、脳内において、一旦生じた血腫の縮小又は消失、一旦生じた浮腫の縮小又は消失、脳機能の回復等の効果が得られる。なお、ここで「脳出血を有する対象」とは、脳出血が続いている対象だけでなく、脳出血は止まっているものの、脳出血に起因する何らかの傷害（例えば、血腫の存在、浮腫の存在、脳機能の損傷等）を有している対象も含まれる。

本開示において、「治療」とは、症状の改善又は抑制であればよく、重症化の抑制や症状の軽減若しくは緩和もこの用語に包摂される。
本開示において、「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
式（Ｉ）の化合物（その医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物も含む：以下同様）は、脳出血の症状が見出されている対象（上述のとおり出血自体は止まっていても脳出血によるダメージを有している対象も含む）を治療するために用いることも、現に脳出血を発症しているわけではないものの脳出血が発症するリスクを有する対象（特に、脳発症が発症することが予見されている対象）に対して脳出血を予防するために用いることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、脳出血による症状を除去する、上記症状の進行を抑制する、又は上記症状を緩和するために用いることができる。ただし、使用時期又は使用の際の症状によってはこれらの効果は複合的なものとなるため、限定的に解釈されるものではない。

脳出血による症状が見出されている場合、又は、脳出血による症状が発現することが予見されている場合としては、脳内出血、くも膜下出血等の治療中、又は治療後を挙げることができる。あるいは、アルテプラーゼ、ウロキナーゼなどの血栓溶解剤は、一般に、出血を副作用として有するが、これらの血栓溶解剤の投与に起因する脳出血が予見される、上記血栓溶解剤投与後の時期等を挙げることができる。これらの時期においては、予防的に用いることもできる。脳出血を発症するリスクについては、脳の画像診断、血液検査などの生理学的指標の検査などによっても、判定することができる。このようなリスクが存在すると判定された対象に対しては、実際に脳出血が発現する前であっても、予防的に式（Ｉ）の化合物を投与してよい。

脳出血は、脳の血管が破れることで脳の中に出血を生じる疾患である。血管から溢れた血液は血腫を形成する他、出血の周辺領域には浮腫も形成される。血腫及び浮腫により正常な脳組織が圧迫され、脳の機能に障害を生じる。式（Ｉ）の化合物は、血腫の縮小又は除去だけでなく、浮腫の縮小又は除去についても効果を奏する。血腫と浮腫とは異なる現象であるため、式（Ｉ）の化合物によって血腫と浮腫との両方に対して効果を奏することは驚くべき効果である。

脳出血は、出血の生じる部位に基づいて脳内出血とくも膜下出血に大きく分けられる。くも膜下出血は、基本的に脳動脈瘤の破裂により生じる。脳内出血は脳の様々な部位における出血を指すが、その例としては被殻出血、視床出血、皮質下出血、小脳出血、橋出血などが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、これらの脳内出血及びくも膜下出血のいずれに対しても有効である。
従来、くも膜下出血に対してはネッククリッピング、血管内手術といった外科的な対処が採られ、脳内出血に対しては血腫除去手術などの外科的な対処がとられてきた。式（Ｉ）の化合物により、投薬による脳出血の治療又は予防ができることは、驚くべきことである。

脳出血は基本的に脳梗塞とは異なる疾患であり、一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は脳梗塞を伴わない（言い換えれば、脳梗塞に関連しない）脳出血の治療又は予防のために対象に投与される。本開示に係る治療方法又は予防方法は、脳内出血及びくも膜下脳出血のいずれにも適用可能である。

式（Ｉ）の化合物は、共存する化合物の種類、及び脳出血の重傷度等にもよるが、成人１回当たりの有効量（式（Ｉ）の化合物の総量）として０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与が好ましく、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの投与がより好ましい。式（Ｉ）の化合物の投与回数に特に制限はなく、１回投与で用いてもよく、反復投与で用いてもよく、持続投与で用いてもよい。投与間隔および投与期間は、臨床所見、画像所見、血液所見、併存する疾患、既往歴などに応じて、当業者が選択できる。

式（Ｉ）の化合物を反復投与で用いる場合、患部が持続的に式（Ｉ）の化合物に接触する観点から、１日当たり１時間〜２４時間の持続投与をする態様も好ましい。

投与する方法は、特に制限されず、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、脳内投与など種々の投与経路の選択が可能である。
脳内投与は、例えば、マイクロニードルを装着したマイクロシリンジを用いて、マイクロニードルを脳内に埋め込んだガイドカニューレに挿入し、所定の脳部位に薬液を注入することで行うことができる。脳内投与は、投与量低減の観点から好ましい。

本開示に係る薬剤は、ヒトでの使用に限定されずに用いてもよい。他の適用対象としては、非ヒト動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ等の家畜や、イヌ、ネコ、サル等のペット等に用いてもよい。

＜他の薬剤との併用＞
式（Ｉ）の化合物は、単独で用いてもよく、少なくとも１種以上の他の薬剤（例えば降圧剤）とともに用いてもよい。

＜医薬組成物＞
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物中で用いてもよい。つまり、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体及び製剤用添加物のうち少なくとも１つとを含む医薬組成物が提供される。該医薬組成物の用途、投与量、投与方法等は、本開示に係る薬剤の用途と同様であり、例えば本開示に係る脳出血の治療方法又は予防方法において用いることができる。つまり、
・脳出血の治療に有効な量の本開示に係る医薬組成物を、脳出血を有する対象に投与することを含む、対象における脳出血を治療する方法、並びに、
・脳出血の予防に有効な量の本開示に係る医薬組成物を、脳出血を発症するリスクを有する対象に投与することを含む、対象における脳出血を予防する方法
が提供される。
医薬組成物中に任意に含まれる担体および製剤用添加物の種類は、特に制限されない。本開示に係る医薬組成物は、本開示に係る式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される固体担体（例えば、ゼラチン、乳糖）あるいは液体担体（例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液）を用い、製剤化できる。

以下に本発明の実施例について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。

＜ＳＭＴＰ−７の準備＞
ＳＭＴＰ−７は、特開２００４−２２４７３８号公報に記載された方法を用いて、スタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株の培地に添加有機アミノ化合物としてＬ−オルニチンを添加した場合に得られる培養物から精製して得た。精製して得たＳＭＴＰ−７の乾固物に０．３Ｎ（０．３ｍｏｌ／Ｌ）ＮａＯＨ水溶液及び生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を加えて、５０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。その後０．３Ｎ（０．３ｍｏｌ／Ｌ）ＨＣｌ水溶液と生理食塩水を用いて、ＳＭＴＰ−７の濃度が１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨが弱アルカリとなるように調整し、濾過滅菌を行い小分けにして−３０℃に凍結保存した。ＳＭＴＰ−７は、必要に応じて、生理食塩水で稀釈して使用した。
ＳＭＴＰ−７は、上記の凍結保存したものを試験直前に生理食塩水で２ｍｇ／ｍＬに溶解し、以下の実験で試験溶液として使用した。
実験で用いた各薬物は必要に応じて生理食塩水で稀釈した。

＜実施例１＞
ラットの準備
８〜１０週齢の雄のＳＤラット（体重２５０〜３００ｇ）を１２時間の明暗サイクル、２２℃±１℃の温度条件で維持した。ラットはプラスチックケージ中で飼育し、水及び餌は自由に摂取させた。各実験で用いたラットの数については、特に明示の無い限りｎ＝４で行った。また、注射液は、記載されている成分以外の部分は生理食塩水である。

ラットをイソフルラン（１．５％イソフルラン＋６６％ＮＯ＋３３％Ｏ_２）で麻酔後、脳の正中から側方に３ｍｍ、前後方向はブレグマレベル、血管条より５ｍｍ背側の位置にＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ由来コラゲナーゼ（ｔｙｐｅＩＶ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）を０．２５Ｕ／μＬの濃度で、シリンジを用いて０．２μＬ／分の速度で５分間注射し、その位置でシリンジの針を１０分間保持し、さらに１０分かけてゆっくり（１分当たり０．５ｍｍずつ）引き抜いた。なお、注射中はバックフローが生じないように注意した。以降の説明では、このコラゲナーゼ注射の日を０日目とする。このコラゲナーゼ注射により脳内出血が生じ、血腫が形成される。

コラゲナーゼ注射の２４時間後（つまりコラゲナーゼ注射後１日目）に、試験溶液（生理食塩水、ＳＭＴＰ−７の２ｍｇ／ｍＬ溶液）をコラゲナーゼ注射と同じ注射痕を通して０．２μＬ／分の速度で１０分かけて注射した。試験溶液の注射を行わない試験群も含めた。注射中はバックフローが生じないように注意した。コラゲナーゼ注射の際と同様に、注射後もその位置でシリンジの針を１０分間保持し、さらに１０分かけてゆっくり（１分当たり０．５ｍｍずつ）引き抜いた。
コラゲナーゼ注射後７日目に、ラットを屠殺し、脳の３ｍｍ厚切片を作成した。切片作製の際の固定には、０．１ＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の４％パラホルムアルデヒドを用いた。この切片の顕微鏡写真を図１Ａ〜図１Ｃに示す。図１Ａ〜図１Ｃにおいて「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射をしたが試験溶液の注射は行わなかった個体の切片を、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」はコラゲナーゼ注射の代わりに生理食塩水を注射した個体の切片を、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体の切片を表す。この表記は以下の図においても同様である。

また、脳全体の容積に対する血腫の体積の割合を、ＩｍａｇｅＪを用いて測定した。結果を図２に示す。なお、本開示のグラフ中において、縦軸は脳サンプル全体の体積に対する血腫の体積の割合を百分率で表した値であり、＊＊は有意差に関するｔ検定によるｐ値が０．０１未満であることを示し、＊＊＊は有意差に関するｔ検定によるｐ値が０．００１未満であることを示す（＊＊及び＊＊＊の意味については以下同様）。また、グラフ中のバーは標準偏差を表す。図１Ａ〜図１Ｃ及び図２に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、血腫の顕著な縮小が見られた。

＜実施例２＞
実施例１と同様の実験を再び行った。ただし、実施例２では、屠殺（７日目）の１時間前にエバンスブルーを２％含む生理食塩水を、体重１ｋｇ当たり４ｍＬの量で、尾静脈に注射した。エバンスブルーは血中のアルブミンと結合する性質があり、コラゲナーゼ注射の結果として血液脳関門が破壊されているため、血腫が染色される。脳全体及び３ｍｍ厚切片の顕微鏡写真を図３Ａ〜図３Ｄに示し、切片からＩｍａｇｅＪを用いて求めたエバンスブルー染色領域の総面積（ｍｍ^２）及び染色濃度を図４及び図５に示す。図３Ｄには、血餅のエバンスブルー染色の様子も示した。図４において縦軸は、脳サンプル全体におけるエバンスブルー染色で染まった領域の面積（ｍｍ^２）を示す。また、＊は有意差に関するｔ検定におけるｐ値が０．０５未満であることを示し、＊＊は有意差に関するｔ検定によるｐ値が０．０１未満であることを示す（＊及び＊＊の意味については以下同様）。図５において縦軸は、波長６２０ｎｍでの吸光度で示したエバンスブルーの濃度値を表す。図３Ａ〜図３Ｄ、図４、及び図５に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、血腫の顕著な縮小が見られた。

＜実施例３＞
実施例１と同様にコラゲナーゼ注射及び試験溶液の注射を行い、コラゲナーゼ注射後１日目及び７日目のラットの脳を小動物用ＭＲＩで測定した（PharmaScan, Bruker BioSpin社製）。条件は磁場７Ｔ、エコー時間（ＴＥ）＝４ｍ秒、繰り返し時間（ＴＲ）＝８００ｍ秒、２５６×２５６マトリクス、スライス厚０．８ｍｍ、スキャン時間平均約５分７秒で測定を行い、Ｔ２強調画像を得た。ＭＲＩ測定は、ラットを２．５％〜３％イソフルラン＋ＮＯ＋Ｏ_２で麻酔し、生きた状態で測定を行った。結果を図６に示す。図６中で、「ＩＣＨＢａｓｅｌｉｎｅ２４ｈｒｓ」は、コラゲナーゼ注射後１日目のラットの脳の画像を、「ＴＴＴ１ｗｅｅｋ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットの脳の７日目の画像を、「ＮｏＴＴＴ１ｗｅｅｋ」は試験溶液の注射をしなかったラットの脳の７日目の画像を、「Ｖｅｈｉｃｌｅ１ｗｅｅｋ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットの脳の７日目の画像を表す。図６に示すように、「ＴＴＴ１ｗｅｅｋ」は４検体を、「ＮｏＴＴＴ１ｗｅｅｋ」及び「Ｖｅｈｉｃｌｅ１ｗｅｅｋ」はそれぞれ３検体を示している。このＭＲＩ測定結果に基づいて、血腫の体積をＩｍａｇｅＪを用いて測定した。コラゲナーゼ注射後７日目の血腫体積を図７に、コラゲナーゼ注射後１日目の血腫体積からの血腫体積の変化を図８に示した。図７において、縦軸はＭＲＩのＴ２強調画像中における血腫の体積割合を百分率で示す。また、「ＩＣＨＢａｓｅｌｉｎｅ」はコラゲナーゼ注射後１日目のラットを、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかった７日目のラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をした７日目のラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をした７日目のラットを指している。図８において、横軸はコラゲナーゼ注射後の経過日数を表し、縦軸は各時点での脳体積における血腫体積の割合（％）を示す。さらに、血腫周囲浮腫及びそれによる腫瘤効果（ｍａｓｓｅｆｆｅｃｔ）を観察した。結果を図９に示す。図９において、「ＩＣＨＢａｓｅｌｉｎｅ２４ｈｒｓ」は、コラゲナーゼ注射後１日目のラットの脳の画像を、「ＴＴＴ１ｗｅｅｋ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットの脳の７日目の画像を、「ＮｏＴＴＴ１ｗｅｅｋ」は試験溶液の注射をしなかったラットの脳の７日目の画像を、「Ｖｅｈｉｃｌｅ１ｗｅｅｋ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットの脳の７日目の画像を表す。図９に示すように、「ＴＴＴ１ｗｅｅｋ」は４検体を、「ＮｏＴＴＴ１ｗｅｅｋ」及び「Ｖｅｈｉｃｌｅ１ｗｅｅｋ」はそれぞれ３検体を示している。また、これらの観察結果に基づいて脳浮腫の体積をＩｍａｇｅＪを用いて求めた。コラゲナーゼ注射後７日目の脳浮腫体積を図１０に示す。図１０において、縦軸は脳体積における脳浮腫体積の割合（％）を示し、「ＩＣＨＢａｓｅｌｉｎｅ」はコラゲナーゼ注射後１日目のラットを、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかった７日目のラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をした７日目のラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をした７日目のラットを指している。図６〜図１０に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、脳における血腫及び浮腫の両方について顕著な縮小が見られた。

＜実施例４＞
実施例１と同様にコラゲナーゼ注射及び試験溶液の注射を行い、コラゲナーゼ注射後７日目に、バーンズ迷路試験（ＢａｒｎｅｓＭａｚｅＴｅｓｔ）を行った。この試験により、空間学習及び記憶の評価ができる。試験は、直径１２２ｃｍのグレーのアクリルプラットフォームを用いて行い、該アクリルプラットフォームは、外周上に配置された１８穴を有していた。ラットの行動はラットの頭上にカメラを設置して観察した。退避ボックスの位置を探し当てるまでの時間を基に評価を行った。１日２回の試験を行うことでトレーニングを行い、コラゲナーゼ注射後１０日目まで試験を行った。各試験において、ラットは迷路の中心に設けられたスタートボックスからスタートし、最初３０秒はスタートボックスの中に滞在させ、それから迷路を自由に探索させた。ラットが退避ボックスにたどり着いたら、ラットを退避ボックスに３０秒滞在させ、飼育ケージに戻した。ラットが最大３００秒の試験時間内に退避ボックスに到達しない場合には、ラットをつまみ上げて退避ボックス内に３０秒滞在させ、飼育ケージに戻した。退避ボックスにたどり着くまでの時間、及びラットが誤って滞在した穴の数を評価した。なお、実施例４においては、何ら処置を受けていないラットも対照として試験した。コラゲナーゼ注射後７日目（図中のＴｒａｉｎｉｎｇＤａｙ１）及び１０日目（図中のＴｒａｉｎｉｎｇＤａｙ４）のラットの軌跡を図１１に示す。図１１中、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。コラゲナーゼ注射後１０日目における、退避ボックスにたどり着くまでの所要時間、及び滞在した間違った穴の数を、図１２及び図１３に示す。図１２〜図１５において、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを、「ｃｏｎｔｒｏｌ」はコラゲナーゼ注射をしていない健常なラットを指す。また、コラゲナーゼ注射後７日目〜１０日目までの各日における所要時間及び間違った穴の数の時系列的変化、つまり学習度合いを図１４及び図１５に示す。図１４及び図１５におけるＤａｙ１とは、コラゲナーゼ注射後７日目を指している。図１１〜図１５に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、学習能力における顕著な改善が見られた。

＜実施例５＞
実施例１と同様にコラゲナーゼ注射及び試験溶液の注射を行い、ラットの運動機能をローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）ケーブル上にラットを歩行させることによって評価した。ラットを床からの高さ６０ｃｍのＬＡＮケーブル上にＬＡＮケーブルの長さに沿って載せ、片麻痺、ケーブル上での姿勢、活動性及び強靱さを６０秒にわたり観察した。各項目について以下の基準で配点し、その合計点（０点〜１０点）を求めた。

＜右側麻痺＞
［前足］
０点右側麻痺がある場合
１点右側麻痺が無い場合
［後足］
０点右側麻痺がある場合
１点右側麻痺が無い場合

＜ケーブル上での姿勢＞
０点１０秒ぶら下がることすらできない
１点１０秒以上ぶら下がっていられるが、ＬＡＮケーブルに交差する向きの姿勢を３０秒続けることはできない
２点ＬＡＮケーブルに交差する向きの姿勢を３０秒以上続けることができるが、ＬＡＮケーブルに沿った姿勢を３０秒続けることはできない
３点ＬＡＮケーブルに沿った姿勢を３０秒以上続けることができる

＜活動性＞
［活動の継続性］
０点１０秒活動し続けることができない
１点１０秒以上活動し続けることができる
［姿勢の回復］
０点バランスを失った姿勢を回復できない
１点バランスを失った姿勢を回復できる
［移動距離］
０点１０ｃｍ移動することができない
１点１０ｃｍ以上移動することができる

＜強靱さ＞
０点ＬＡＮケーブルから落下する
２点ＬＡＮケーブルから落下しない

結果を図１６に示す。図１６の縦軸が上記の合計点を示している。なお、実施例５においては、何ら処置を受けていないラットも対照として試験した。図１６において、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを、「ｃｏｎｔｒｏｌ」はコラゲナーゼ注射をしていない健常なラットを指す。図１６に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、運動能力における顕著な改善が見られた。

＜実施例６＞
実施例１と同様にコラゲナーゼ注射及び試験溶液の注射を行い、コラゲナーゼ注射後７日目における脳組織標本を得た。具体的には、ラットをイソフルランで深く麻酔し、生理食塩水で灌流し、さらに０．１Ｍリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）中の４％ホルムアルデヒドで灌流した。脳を取り出し、４％ホルムアルデヒド含有上記ＰＢＳ溶液を固定液として４℃で一晩、後固定し、組織が沈降するまで、ＰＢＳ中の１０％、２０％及び３０％スクロースに保存した。ブレインスライサー（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓ社製）で冠状面で切断することにより、約２ｍｍ厚の切片を得て、最適切断温度（ＯＣＴ）化合物中に包埋し、液体窒素で凍らせ、クリオスタットミクロトームで１０μｍ〜１２μｍ厚の切片に切断した。ブレグマレベルで正中線−３ｍｍに相当する切片をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した。その顕微鏡写真を図１７に示す。表示スケールは１００μｍである（以降の顕微鏡写真においても同様）。図１７において、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「ＳＭＴＰ−７」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。この切片上でＩｍａｇｅＪを用いて測定された血腫面積（ｍｍ^２）を図１８に示す。図１８における縦軸は、ＨＥ染色により同定された血腫領域の面積（ｍｍ^２）を表す。また、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。図１７及び図１８に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、血腫の顕著な縮小が見られた。

＜実施例７＞
実施例６と同様にして作成した１０μｍ厚の切片を、ルクソールファーストブルー及びクレシルバイオレットで二重染色し、白質病変（脱ミエリン化）を脳梁内側部で観察した。その顕微鏡写真を図１９に示す。図１９において、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「ＳＭＴＰ−７」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。また、白質におけるミエリン密度をコラゲナーゼ注射位置と同側の部位、対側の部位及び中央の部位で測定した。結果を図２０及び図２１に示す。図２０において、縦軸は白質におけるミエリン密度（平均値）を示す。図２０において、「Ｉｐｓｉｌａｔｅｒａｌ」はコラゲナーゼ注射と同側を、「Ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ」はコラゲナーゼ注射と対側を表す（以下同様）。図２１において、縦軸は白質中央におけるミエリン密度（固体毎の値）を示す。図２０及び図２１において、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。図１９〜図２１に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、白質病変の顕著な抑制が見られた。

＜実施例８＞
実施例６と同様にして作成した１０μｍ〜１２μｍ厚の切片（ブレグマレベルで正中線−３ｍｍ）を、１０％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液で室温で２時間処理して非特異的結合サイトをブロッキングし、ブロッキング後の切片を切断型カスパーゼ−３（Ａｓｐ１７５）に対する抗体（Cell Signaling Technology社の9661）とインキュベートした。さらに、切片をビオチン化二次抗体（１：２００；Vector Laboratory社）に曝し、５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）中の０．０１％ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド及び０．００５％過酸化水素で可視化した。顕微鏡写真を図２２及び図２３に示す。図２２及び図２３において、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。
さらに、１００μｍ^２の関心領域（ＲＯＩ）を２箇所、大脳皮質中でランダムに選択し、各ＲＯＩ中の免疫陽性の細胞の数をカウントし、平均値を算出した。図２４における縦軸は、ＲＯＩの１００μｍ^２当たりの免疫陽性の細胞の数を表し、「ＩＣＨ」はコラゲナーゼ注射後に試験溶液の注射をしなかったラットを、「Ｖｅｈｉｃｌｅ」は試験溶液の代わりに生理食塩水の注射をしたラットを、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」はＳＭＴＰ−７を含む試験溶液の注射をしたラットを指す。結果を図２４に示す。図２２〜図２４に示すように、アポトーシスの指標となるカスパーゼ−３が発現している細胞数は、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では、同側（Ｉｐｓｉｌａｔｅｒａｌ）でも対側（Ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ）でも顕著に減少している。

＜実施例９＞
切断型カスパーゼ−３（Ａｓｐ１７５）に対する抗体に代えて抗ＧＦＡＰ抗体（axtrocyte; mouse mAb 3670; Cell Signaling Technology）を用いた以外は、実施例８と同様にして抗体染色試験を行った。顕微鏡写真を図２５及び図２６に、免疫陽性細胞の数を図２７に示す。アストロサイトマーカーであるＧＦＡＰに対する抗体での免疫染色の結果から、図２５〜図２７に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では神経細胞の損傷が顕著に抑制されていることが分かる。

＜実施例１０＞
切断型カスパーゼ−３（Ａｓｐ１７５）に対する抗体に代えて抗Ｉｂａ−１抗体（019-19741; Wako; Cell Signaling Technology）を用いた以外は、実施例８と同様にして抗体染色試験を行った。顕微鏡写真を図２８及び図２９に、免疫陽性細胞の数を図３０に示す。マクロファージ／ミクログリア特異的なマーカーであるＩｂａ−１に対する抗体での免疫染色の結果から、図２８〜図３０に示すように、ＳＭＴＰ−７を含む試験溶液を注射した個体では炎症も顕著に抑制されていることが分かる。

以上の結果から、式（Ｉ）の化合物は、脳出血に対する治療効果及び予防効果に優れていることがわかる。

Claims

下記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物を有効成分として含む、脳出血の治療又は予防に用いられる薬剤。

式（Ｉ）中、Ｌは、炭素数４〜１０の脂肪族炭化水素基を表し、Ｘは、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を表し、ｎは、０〜２の整数を表し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記式（ＩＡ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の薬剤。

式（ＩＡ）中、Ｘは−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成し、Ｒは水素原子又は分子量１０００以下の置換基を表す。
前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である請求項１又は請求項２に記載の薬剤。

式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、それぞれ独立に、−ＣＨＹ−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｚであり、Ｙ及びＺは、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであるか、又は一緒になって単結合を形成し、Ｒ^１は、下記（Ａ）から（Ｄ）のいずれか１つを表す。
（Ａ）天然アミノ酸、天然アミノ酸のＤ体、並びに天然アミノ酸又は天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、１個のアミノ基を除いた残基（ただし、−（ＣＨ）_２−ＯＨは除く）、
（Ｂ）カルボキシ基、ヒドロキシ基、スルホン酸基及び第二アミノ基からなる群より選択される少なくとも１つを置換基として若しくは置換基の一部として有する芳香族基、又は第二アミノ基を含み且つ窒素原子を含んでいてもよい芳香族基、
（Ｃ）下記式（ＩＩ−１）の芳香族アミノ酸残基（式中、Ｒ^３はそれぞれ独立に、あってもなくてもよい置換基であって、存在する場合は、ヒドロキシ基、カルボキシ基又は炭素数１〜５のアルキル基を表し、ｎは０又は１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、＊は結合部位を表す。）、

（Ｄ）−Ｌ^１−Ｌ^２−Ｒ^４で表される置換基（式中、Ｌ^１はカルボキシ基を有する炭素数１〜４のアルキレン基である連結基を表し、Ｌ^２は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−で示される連結基を表し、Ｒ^４は炭素数１〜３のアルキルオキシ基を有する９−フルオレニルアルキルオキシ基又は下記式（ＩＩ−２）の多複素環基（式（ＩＩ−２）中、＊は結合部位を表す。）を表す。）。

Ｒ^２は、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体、２個のアミノ基を有する天然アミノ酸及び２個のアミノ基を有する天然アミノ酸のＤ体における少なくとも１つのカルボキシ基を水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシメチル基に置き換えた化合物、Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２（ｎは０〜９の整数）、並びにＨ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ_２（ｍ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜９の整数）で示される化合物からなる群より選択されるアミノ化合物から、２個のアミノ基を除いた残基を表す。
前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、下記ＳＭＴＰ−０、下記ＳＭＴＰ−１、下記ＳＭＴＰ−４、下記ＳＭＴＰ−５Ｄ、下記ＳＭＴＰ−６、下記ＳＭＴＰ−７、下記ＳＭＴＰ−８、下記ＳＭＴＰ−１１〜１４、下記ＳＭＴＰ−１８〜２９、下記ＳＭＴＰ−３６、下記ＳＭＴＰ−３７、下記ＳＭＴＰ−４２、下記ＳＭＴＰ−４３、下記ＳＭＴＰ−４３Ｄ、下記ＳＭＴＰ−４４、下記ＳＭＴＰ−４４Ｄ、下記ＳＭＴＰ−４６及び下記ＳＭＴＰ−４７よりなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の薬剤。

式中、＊は結合部位を表す。
前記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物が、前記ＳＭＴＰ−７又はその医薬的に許容され得る塩、エステル若しくは溶媒和物である、請求項４に記載の薬剤。
前記脳出血が脳内出血である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の薬剤。
脳内投与される、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の薬剤。