JP2021080198A - 透析液用固形製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】保存中に包装材のデラミネーションを生じることなく、また使用時に問題となる酢酸臭を低減させた透析液用固形製剤を提供する。【解決手段】酢酸ナトリウムおよび酢酸を含有する透析液用固形製剤であって、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０〜３．６６であり、かつ透析液とした場合の総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤。【選択図】なし
Description
本発明は、透析液用固形製剤、特に重曹含有透析液を調製するためのいわゆるＡ剤に関する。
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹含有透析液が広く使用されている。
重曹含有透析液では、通常、電解質成分と重炭酸イオンとの反応により不溶性の化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、「Ａ剤」という）と、重曹を含む製剤（以下、「Ｂ剤」という）との２剤型透析液用固形製剤が使用されており、ブドウ糖を使用する場合には、Ａ剤に加えるか、ブドウ糖粉末を別包装とした３剤型透析液用固形製剤も利用されている。
これらの透析液用固形製剤には、ｐＨ調整剤として酢酸が用いられているが、酢酸は可燃性および揮発性であるため、造粒中に造粒装置内に添加すると、引火したり刺激臭が発生する恐れがあるなどの点から、ｐＨ調整剤にクエン酸等の固形有機酸を使用し、酢酸の含有量をさらに低減した製剤も開発されている。しかし、ｐＨ調整剤を酢酸以外の有機酸、例えばクエン酸とする場合、クエン酸が十分に溶解せずＡ剤の濃厚液調製時に沈殿が生じるという問題や、既存の装置に対する適合性が不十分であるという問題などがあった。
一方、特許文献１においては、ｐＨ調整剤としては酢酸を用いながら、その透析液における総酢酸イオン濃度を２ｍＥｑ／Ｌ以上かつ６ｍＥｑ／Ｌ未満に特定した透析液用Ａ剤において、酢酸：酢酸塩のモル比を１：０．５〜２．０とすることにより、保存安定性に優れ、酢酸臭を低減でき、透析液調製装置や透析装置の腐食を抑制できる透析用Ａ剤が開示されている。
また、透析液中の総酢酸イオン濃度は、（ａ）ｐＨ調整剤としての酢酸の使用量を確保するという点、（ｂ）造粒に寄与する酢酸ナトリウムの使用量を確保するという点、および（ｃ）酢酸不耐症と称される心機能や血管収縮の抑制作用等、循環導体への影響が懸念され、重炭酸型血液透析液製剤の現在の主流である８〜１０ｍＥｑ／Ｌよりもできるだけ低減させることが望まれている点などから、６ｍＥｑ／Ｌ付近、例えば５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌが好ましい。しかしながら、この総酢酸イオン濃度では、特許文献１に記載された発明では、臭気の低減が十分でなく、また包装材のデラミネーション（層間の浮き、剥離）を引き起こすといった問題があり、さらなる改善が必要とされている。
したがって、本発明は、保存中に包装のデラミネーションを生じることなく、また使用時に問題となる酢酸臭を低減させた透析液用固形製剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、透析液とした場合の総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌであり、酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌである、透析液用固形製剤において、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比を１：２．１０〜３．６６とすることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
［１］酢酸ナトリウムおよび酢酸を含有する透析液用固形製剤であって、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０〜３．６６、好ましくは１：２．１０〜３．６０、より好ましくは１：２．１０〜３．５０であり、かつ透析液とした場合の総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは５．１〜６．９ｍＥｑ／Ｌ、より好ましく５．１〜６．５ｍＥｑ／Ｌ、酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．６〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．７〜２．０ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤、
［２］塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質およびブドウ糖を含む上記［１］記載の透析液用固形製剤、
［３］電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、Ｎａ+：１３０〜１４７ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３３〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１３５〜１４３ｍＥｑ／Ｌ；Ｋ+：１．８０〜２．５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．８５〜２．３０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．９０〜２．２０ｍＥｑ／Ｌ；Ｃａ2+：２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２．５〜２．９ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２．７〜２．８ｍＥｑ／Ｌ；Ｍｇ2+：１．０〜１．５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．１〜１．４ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．２〜１．３ｍＥｑ／Ｌ；Ｃｌ-：１０５〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１０８〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１１０〜１１５ｍＥｑ／Ｌ；ブドウ糖：１００〜１５０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは１２０〜１５０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは１３０〜１５０ｍｇ／ｄＬである上記［１］または［２］記載の透析液用固形製剤、および
［４］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤
に関する。
［１］酢酸ナトリウムおよび酢酸を含有する透析液用固形製剤であって、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０〜３．６６、好ましくは１：２．１０〜３．６０、より好ましくは１：２．１０〜３．５０であり、かつ透析液とした場合の総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは５．１〜６．９ｍＥｑ／Ｌ、より好ましく５．１〜６．５ｍＥｑ／Ｌ、酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．６〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．７〜２．０ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤、
［２］塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質およびブドウ糖を含む上記［１］記載の透析液用固形製剤、
［３］電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、Ｎａ+：１３０〜１４７ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１３３〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１３５〜１４３ｍＥｑ／Ｌ；Ｋ+：１．８０〜２．５０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．８５〜２．３０ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．９０〜２．２０ｍＥｑ／Ｌ；Ｃａ2+：２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２．５〜２．９ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは２．７〜２．８ｍＥｑ／Ｌ；Ｍｇ2+：１．０〜１．５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１．１〜１．４ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１．２〜１．３ｍＥｑ／Ｌ；Ｃｌ-：１０５〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１０８〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、より好ましくは１１０〜１１５ｍＥｑ／Ｌ；ブドウ糖：１００〜１５０ｍｇ／ｄＬ、好ましくは１２０〜１５０ｍｇ／ｄＬ、より好ましくは１３０〜１５０ｍｇ／ｄＬである上記［１］または［２］記載の透析液用固形製剤、および
［４］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤
に関する。
本発明によれば、保存中に包装材のデラミネーションを生じることなく、また使用時に問題となる酢酸臭を低減させた透析液用固形製剤を提供することができる。
本発明の透析液用固形製剤は、いわゆる「Ａ剤」であり、炭酸水素ナトリウムを含有する「Ｂ剤」と、それぞれ適切な濃度に希釈した後に混合希釈して透析液として用いるものである。
本発明のような透析液用固形製剤の包装には、通常、アルミニウムやシリコンなどのガスバリア蒸着層を中間層に含む多層構造の包装材が用いられる。そのような包装材としては、例えば、外層に二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）層を有し、ガスバリア蒸着層を有するポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）層を中間層に有し、内層にポリエチレン（ＰＥ）層、好ましくは多層構造のポリエチレン層を有する多層構造の材料による包装袋などが挙げられる。このような多層構造の材料では、強い揮発酸成分によるデラミネーション（層間の浮き、剥離）を起こす傾向がある。具体的には、酸成分が内層のＰＥ層を透過し、蒸着層とＰＥ層との間の接着層を侵食し、蒸着層に到達することで浮きが生じると考えられる。さらにＰＥＴ層に至ると、層間に明確な剥離が生じると考えられる。
本発明の透析液用固形製剤は、酢酸ナトリウムおよび酢酸を含有する透析液用固形製剤であって、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０〜３．６６であり、かつ透析液とした場合の総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする。
酢酸としては、特に限定されるものではないが、氷酢酸が好ましく用いられる。酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。
酢酸および酢酸ナトリウムの含有量としては、透析液とした場合の酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸由来の酢酸イオンと酢酸ナトリウム由来の酢酸イオンとを合わせた総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸と酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０〜３．６６となる範囲内でそれぞれ決定される。
透析液とした場合の酢酸由来の酢酸イオンの濃度は、１．５ｍＥｑ／Ｌ以上であるが、１．６ｍＥｑ／Ｌ以上が好ましく、１．７ｍＥｑ／Ｌ以上がより好ましい。酢酸由来の酢酸イオン濃度が１．５ｍＥｑ／Ｌ未満であると、透析液ｐＨが至適範囲外（ｐＨが７．４より高い）となりｐＨ調整剤としての役割を果たせないこととなる。また、酢酸由来の酢酸イオン濃度は、２．０ｍＥｑ／Ｌ以下であり、２．０ｍＥｑ／Ｌを超えると、透析液のｐＨが至適範囲外（ｐＨが７．２より低い）となり、ｐＨ調整剤としての役割が果たせないことになる傾向がある。
透析液とした場合の、酢酸由来の酢酸イオンと酢酸ナトリウム由来の酢酸イオンとを合わせた総酢酸イオンの濃度は、５．０ｍＥｑ／Ｌ以上であるが、５．１ｍＥｑ／Ｌ以上が好ましい。総酢酸イオン濃度が５．０ｍＥｑ／Ｌ未満であると、上記の酢酸由来の酢酸イオンに関する条件から、酢酸ナトリウム由来の酢酸イオンが３．５ｍＥｑ／Ｌ以下となり、粉末透析剤が保存中に潮解を起こす傾向がある。また、総酢酸イオン濃度は、７．０ｍＥｑ／Ｌ以下であるが、６．９ｍＥｑ／Ｌ以下が好ましく、６．５ｍＥｑ／Ｌ以下がより好ましい。総酢酸イオン濃度が７．０ｍＥｑ／Ｌを超えると、臨床使用上、酢酸不耐症を惹起する懸念がある。
酢酸と酢酸ナトリウムのモル比は、酢酸臭の低減および包装材のデラミネーションの防止という観点から１：２．１０以上とするものであり、酢酸の好適な含有量の観点から１：３．６６以下とするものである。モル比を１：３．６６超とすると、結果的に酢酸由来の酢酸イオン含量が１．５ｍＥｑ／Ｌ未満となり、前述の透析液ｐＨが至適範囲外となるため好ましくない。また、酢酸と酢酸ナトリウムのモル比は、１：２．１０〜３．６０が好ましく、１：２．１０〜３．５０がより好ましい。
本発明の透析液用固形製剤は、酢酸および酢酸ナトリウムに加えて、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質、ならびにブドウ糖を含有することが好ましい。
電解質としては、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上を含むものであるが、腎不全患者の血中電解質バランスの是正を目的として使用される透析液であるという理由から、これら電解質をすべて含むことが好ましい。
塩化ナトリウムとしては、固体状態であって、結晶状態であるものが好ましい。塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。
本発明の透析液用固形製剤の製造方法は、特に限定されるものではなく、各成分を単純に混合して固形製剤としてもよいが、例えば、遠心流動層造粒法、流動層造粒法、転動攪拌流動層造粒法などによって、造粒することにより得ることもでき、好ましくは転動攪拌流動層造粒法が用いられる。この転動攪拌流動層造粒法には、好ましくは転動攪拌流動層造粒装置が用いられる。転動攪拌流動層造粒装置とは、層璧近傍からの空気流による流動作用と、装置底部のローターの回転による転動作用により、核粒子を転動流動させ、水溶液中の成分を噴霧してコーティングする装置である。空気流の風量は、０．２〜３００ｍ3／分が好ましく、０．５〜２００ｍ3／分がより好ましい。空気流の風量が０．２ｍ3／分より少ないと核粒子同士が凝集しやすくなる。また、３００ｍ3／分より多いと水溶液中の成分がスプレードライ現象を生じやすくなり、さらに各粒子が受ける衝撃が大きくなるため微粉が生じやすくなる。また給気温度は、７０〜１１０℃が好ましく、８５〜１０５℃がより好ましい。給気温度が７０℃未満であると、流動性が悪化して造粒機内に造粒物が付着する傾向があり、１１０℃を超えるとスプレー成分が即乾して核粒子に付着せず、造粒が進行しない傾向がある。また、ローターの回転数は２０〜１，０００ｒｐｍが好ましく、５０〜５００ｒｐｍがより好ましい。ローターの回転数が２０ｒｐｍより低いとコーティング層の層厚が不均一になり、１，０００ｒｐｍより高いとコーティングされた粒子同士の衝突や装置内壁との摩擦のためにコーティング層が削れるおそれがある。乾燥は排気温度２５〜７０℃が好ましく、３０〜５０℃がより好ましく、噴霧中に継続して行う。
本発明の透析液用固形製剤はブドウ糖を含むことが好ましい。
本発明はまた、上述の透析液用固形製剤「Ａ剤」と、炭酸水素ナトリウムを含有する「Ｂ剤」とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤を提供する。
本発明におけるＢ剤は、炭酸水素ナトリウムを含有する製剤である。Ｂ剤は、炭酸水素ナトリウムの他に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種以上の電解質を含有していてもよい。また、Ｂ剤はブドウ糖を含んでいてもよい。また、ブドウ糖以外の糖成分、例えばマルトース、キシリトール、トレハロース等を必要により添加してもよい。
本発明の重曹透析用固形製剤を透析液とする方法は、特に限定されるものではなく、例えば、（１）Ａ剤およびＢ剤を所定の配合比で混合した後、脱イオン水に溶解させて透析液に調製する方法、（２）Ａ剤およびＢ剤をそれぞれ脱イオン水に溶解させて二つの水溶液を調製した後、両者を混合し、必要に応じてさらに脱イオン水を加えて透析液を調製する方法、（３）Ａ剤またはＢ剤を脱イオン水に溶解させて水溶液を調製した後、残りの製剤を溶解させて透析液を調製する方法などにより調製してもよい。
得られた透析液は、以下の表１に記載した組成を有することが好ましく、表２に記載した組成を有することがより好ましく、表３に記載した組成を有することがさらに好ましい。表１〜３中の「ＡｃＯ-」は総酢酸イオン濃度を表し、下段に内訳としてそれぞれ酢酸由来の酢酸イオン濃度（「酢酸由来」）の範囲および酢酸ナトリウム由来の酢酸イオン濃度（「酢酸ナトリウム由来」）の範囲を示すが、実際の酢酸ナトリウム由来の酢酸イオン濃度は、各表中に記載した範囲内で、発明に規定する総酢酸イオン濃度の範囲、酢酸由来の酢酸イオン濃度の範囲、ならびに酢酸と酢酸ナトリウムのモル比を考慮して決定されるものである。また、各表中の「アルカリ」は、重炭酸イオンおよび酢酸ナトリウム由来の酢酸イオンの合計濃度を意味する。
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
実施例１〜５および比較例１
表４に示す組成にしたがい、脱イオン水６２３．７ｇに塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび無水酢酸ナトリウムを溶解し、スプレー液を製造した。塩化ナトリウムを核粒子として転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入し、吸気温度４７℃、ローター回転数３００ｒｐｍおよび吸気風量０．７ｍ3／秒の条件下で、上記スプレー液を噴霧すると同時に乾燥させた。スプレー液を全量噴射後、造粒物を装置内で乾燥させた。得られた造粒物に氷酢酸およびブドウ糖を加えて混合し、包材に充填することにより透析液用固形製剤を得た。
表４に示す組成にしたがい、脱イオン水６２３．７ｇに塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび無水酢酸ナトリウムを溶解し、スプレー液を製造した。塩化ナトリウムを核粒子として転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入し、吸気温度４７℃、ローター回転数３００ｒｐｍおよび吸気風量０．７ｍ3／秒の条件下で、上記スプレー液を噴霧すると同時に乾燥させた。スプレー液を全量噴射後、造粒物を装置内で乾燥させた。得られた造粒物に氷酢酸およびブドウ糖を加えて混合し、包材に充填することにより透析液用固形製剤を得た。
得られた透析液用固形製剤を、多層包装材（（外側）二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）層／シリカ蒸着ＧＬ−ＰＥＴ層／多層ＰＥシーラント層（内側））の袋に入れ密封した。
試験例１：臭気官能試験
表４の組成にしたがい、各成分を混合し、ポリエチレン製の袋に封入した。これを袋ごと振り混ぜた後、開封し、開口部を鼻から一定の距離に置き、臭いをかいだ。その際の臭いの評価を次の基準にしたがって点数をつけた。結果を９人の評価の平均として表４に示す。
表４の組成にしたがい、各成分を混合し、ポリエチレン製の袋に封入した。これを袋ごと振り混ぜた後、開封し、開口部を鼻から一定の距離に置き、臭いをかいだ。その際の臭いの評価を次の基準にしたがって点数をつけた。結果を９人の評価の平均として表４に示す。
臭気評価基準
０点・・・全く酢酸臭を感じない
１点・・・ほとんど酢酸臭を感じないか、少し酢酸臭を感じる
２点・・・酢酸臭を感じる
３点・・・強い酢酸臭を感じる
４点・・・痛みや不快感を伴う酢酸臭を感じる
０点・・・全く酢酸臭を感じない
１点・・・ほとんど酢酸臭を感じないか、少し酢酸臭を感じる
２点・・・酢酸臭を感じる
３点・・・強い酢酸臭を感じる
４点・・・痛みや不快感を伴う酢酸臭を感じる
試験例２：気相中の酢酸濃度
実施例１〜５および比較例１で得られた包装済み透析液用固形製剤に対して、包装材にマイクロシリンジ（容量：２５０μＬ）を挿し、気相部から試験サンプル（１００μＬ）を抜き取った。その際、シリンジ内を気相部に置換するため、気相部を１５０μＬ程度まで吸い上げて押し戻す操作を１５〜２０回繰り返した。抜き取った試料をガスクロマトグラフ質量分析装置（ＪＭＳ−Ｑ１０５０ＧＣ、日本電子（株）製）にて以下の条件にて酢酸濃度を測定した。一度シリンジを挿した個所にはセロテープ（登録商標）を貼った。結果を表４に示す。
実施例１〜５および比較例１で得られた包装済み透析液用固形製剤に対して、包装材にマイクロシリンジ（容量：２５０μＬ）を挿し、気相部から試験サンプル（１００μＬ）を抜き取った。その際、シリンジ内を気相部に置換するため、気相部を１５０μＬ程度まで吸い上げて押し戻す操作を１５〜２０回繰り返した。抜き取った試料をガスクロマトグラフ質量分析装置（ＪＭＳ−Ｑ１０５０ＧＣ、日本電子（株）製）にて以下の条件にて酢酸濃度を測定した。一度シリンジを挿した個所にはセロテープ（登録商標）を貼った。結果を表４に示す。
測定条件：
カラム：ＨＰ−５（アジレント製）（内径：０．３２ｍｍ×膜厚：０．２５μｍ×長さ：３０ｍ）
カラム温度：３５℃（保持２．５分）〜２００℃
注入口温度：２００℃
イオン原温度：２５０℃
ＧＣＩＴＦ温度：２４０℃
注入モード：スプリット ５０：１
検出器電圧：１０５０Ｖ
キャリアガス：Ｈｅ
カラム：ＨＰ−５（アジレント製）（内径：０．３２ｍｍ×膜厚：０．２５μｍ×長さ：３０ｍ）
カラム温度：３５℃（保持２．５分）〜２００℃
注入口温度：２００℃
イオン原温度：２５０℃
ＧＣＩＴＦ温度：２４０℃
注入モード：スプリット ５０：１
検出器電圧：１０５０Ｖ
キャリアガス：Ｈｅ
試験例３：包材のデラミネーションの評価
実施例１、２、４および比較例１で得られた包装済み透析液用固形製剤を加速試験（４０℃、７５％ＲＨ）条件下にて２ヵ月保管したのち包装材を観察した。多層構造の包装材のデラミネーション（層間の浮き、剥離）の有無を観察した。比較例１では、包材の表面部とシール部の境界付近に剥離が観察されたが、実施例１、２および４ではそのような層間の浮きや剥離は観察されなかった。結果を表４に示す。
実施例１、２、４および比較例１で得られた包装済み透析液用固形製剤を加速試験（４０℃、７５％ＲＨ）条件下にて２ヵ月保管したのち包装材を観察した。多層構造の包装材のデラミネーション（層間の浮き、剥離）の有無を観察した。比較例１では、包材の表面部とシール部の境界付近に剥離が観察されたが、実施例１、２および４ではそのような層間の浮きや剥離は観察されなかった。結果を表４に示す。
試験例１および２の結果より、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０以上である実施例１〜５では、当該モル比が１：２．０７である比較例１と比べて格段に臭気が抑制されていることがわかる。
試験例４：透析液中の各成分の濃度
表４に示す組成により、脱イオン水に各成分を加え、室温で６０分間撹拌して溶解し、脱イオン水で９Ｌに希釈することによりＡ剤の濃厚液を調製した。また、炭酸水素ナトリウム７４１．３ｇを脱イオン水に溶解して１０．５９ＬとすることでＢ剤の濃厚液を調製した。得られたＡ剤の濃厚液とＢ剤の濃厚液と脱イオン水とを１：１．１８：３２．８２の割合で希釈混合して透析液を調製した。得られた透析液の組成を表５に示す。表５中の「ＡｃＯ-」は総酢酸イオン濃度を表し、下段に内訳としてそれぞれ酢酸由来の酢酸イオン濃度（「酢酸由来」）および酢酸ナトリウム由来の酢酸イオン濃度（「酢酸ナトリウム由来」）を示した。また、表５中の「アルカリ」は、重炭酸イオンおよび酢酸ナトリウム由来の酢酸イオンの合計濃度を意味する。
表４に示す組成により、脱イオン水に各成分を加え、室温で６０分間撹拌して溶解し、脱イオン水で９Ｌに希釈することによりＡ剤の濃厚液を調製した。また、炭酸水素ナトリウム７４１．３ｇを脱イオン水に溶解して１０．５９ＬとすることでＢ剤の濃厚液を調製した。得られたＡ剤の濃厚液とＢ剤の濃厚液と脱イオン水とを１：１．１８：３２．８２の割合で希釈混合して透析液を調製した。得られた透析液の組成を表５に示す。表５中の「ＡｃＯ-」は総酢酸イオン濃度を表し、下段に内訳としてそれぞれ酢酸由来の酢酸イオン濃度（「酢酸由来」）および酢酸ナトリウム由来の酢酸イオン濃度（「酢酸ナトリウム由来」）を示した。また、表５中の「アルカリ」は、重炭酸イオンおよび酢酸ナトリウム由来の酢酸イオンの合計濃度を意味する。
Claims (4)
- 酢酸ナトリウムおよび酢酸を含有する透析液用固形製剤であって、酢酸：酢酸ナトリウムのモル比が１：２．１０〜３．６６であり、かつ透析液とした場合の総酢酸イオンの濃度が５．０〜７．０ｍＥｑ／Ｌ、酢酸由来の酢酸イオンの濃度が１．５〜２．０ｍＥｑ／Ｌである透析液用固形製剤。
- 塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムからなる群より選択される１種以上の電解質およびブドウ糖を含む請求項１記載の透析液用固形製剤。
- 電解質として塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウムを含み、透析液とした場合の各成分の濃度が、Ｎａ+：１３０〜１４７ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ+：１．８０〜２．５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：２．０〜３．０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：１．０〜１．５ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ-：１０５〜１１５ｍＥｑ／Ｌ、ブドウ糖：１００〜１５０ｍｇ／ｄＬである請求項１または２記載の透析液用固形製剤。
- 請求項１〜３のいずれか１項に記載の透析液用固形製剤と、炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤とを組み合わせてなる重曹透析用固形製剤。
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