JP2021038336A - 蛍光色素 - Google Patents
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Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
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Abstract
Description
本実施の形態に係る蛍光色素は、以下の一般式(I)で表されるトリアゾール縮合環化合物からなることを特徴とする。
本実施の形態に係る蛍光色素は、以下の一般式(II)で表されるトリアゾール縮合環化合物からなることを特徴とする。
本実施の形態に係る蛍光色素は、以下の一般式(III)で表されるトリアゾール縮合環化合物からなることを特徴とする。
p−メトキシフェニル基、p−エトキシフェニル基、p−プロポキシフェニル基、p−ブトキシフェニル基、p−ペントキシフェニル基、p−ヘキシルオキシフェニル基、p−ヘプチルオキシフェニル基、p−オクチルオキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、ジエトキシフェニル基、ジプロポキシフェニル基、ジブトキシフェニル基、ジペントキシフェニル基、ジヘキシルオキシフェニル基等のアルコキシフェニル基を用いたものも挙げることができる。
本発明の蛍光色素は、標識された固体あるいは半固体状態の生体分子の蛍光を測定する検出方法であれば、あらゆる生体分子の検出方法に適用することができる。従来の蛍光色素に代えて用いることにより、高感度で、化学的に安定で操作性に優れ、さらに低コストの検出方法を提供することができる。本発明の蛍光色素は、生体分子試料に蛍光色素を直接反応させて標識しても良く、あるいは生体分子試料と、本発明の蛍光色素で標識されたプローブとを反応させて標識する方法を用いることもできる。さらに、本発明の蛍光色素で標識した生体分子試料を電気泳動によりサイズ分離する方法を用いることもできる。例えば、核酸を検出対象とするDNAマイクロアレイ法や、プライマーやターミネータを用いるPCR法に用いることができる。
本合成例では、一般式(I)に包含される、以下のトリアゾロピリジン化合物10を合成した。
100mLのナスフラスコに化合物1を1.5g(4.2mmol)入れ、エタノール70.0mL中、80℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.5g(8.4mmol)を蒸留水20.0mLに溶かした溶液を作り、添加後、3時間反応を行った。TLC(クロロホルム100%)シートにて反応が終了したことを確認し、500mLのビーカーに反応溶液を移して、蒸留水を約300mL加えて撹拌し、塩酸10〜15mLを加えpH=1の酸性にし、蒸留水を約100mL加えて1晩撹拌した。吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物2を得た。収量は1.34g、収率は97%であった。
500mLのナスフラスコに化合物2を1.0g(3.0mmol)入れ、150℃に設定したTSF458−100(シリコンオイル:MOMENTIYE LOT.15BJPA062)で加熱し、5分後に温度を270℃まで上げて1時間反応を行った。1時間後、室温になるまで冷まし、TLC(クロロホルム100%)シートにて反応が終了したことを確認し、シリカゲル(KANTO 60N,クロロホルム)カラムクロマトグラフィーで分離精製し、単離した溶媒をエバポレーターで減圧留去した。エタノール溶媒約200mLで再結晶を行い、吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物3を得た。収量は0.65g、収率は75%であった。
100mLのナスフラスコに化合物3を0.65g(2.3mmol)、水素化ホウ素ナトリウムを2.6g(69mmol)入れ、エタノール70.0mL中、80℃に設定したオイルバスで3時間半、反応を行った。TLC(クロロホルム:タノール=8:2)にて反応が終了したことを確認して反応溶液を室温まで冷却した。1000mLのビーカーに飽和重曹水を700.0mL入れ、反応溶液を加え1晩撹拌した。生成物を吸引濾過で回収した後、デシケーターで減圧乾燥して化合物4を得た。収量は0.54g、収率は87%であった。
200mLのナスフラスコに化合物4を0.54g(2.0mmol)、塩酸を30.0mL、蒸留水を50.0mL入れ、常温で撹拌を行い溶解させた。溶解後、亜硝酸ナトリウム0.62g(9.0mmol)を蒸留水50.0mLに溶かした溶液を作り、滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後5分間反応を行った。TLC(クロロホルム:エタノール=9:1)シートにて反応が終了したことを確認し、1000mL三角フラスコに反応溶液を移して、蒸留水を約200.0mL加えて撹拌し、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えpH=7〜8の中性にして、蒸留水を約600.0mL加え1晩撹拌した。吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物5を得た。収量は0.55g、収率は98%であった。
50mLの三つ口フラスコに化合物5を4.0g(14.0mmol)入れ、N,N−ジメチルホルムアミド35mL中、常温で撹拌した。トリエチルアミン2.9mL(21.0mmol)添加後、1時間撹拌した。5−ブロモ吉草酸エチル(NBS)2.2mL(14.0mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド5.0mLの混合液を滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後2日間反応を行った。その際、酸素を取り除くためにアルゴン充填し、脱気を行った。TLC(クロロホルム:酢酸エチル=9:1)シートにて反応が終了したことを確認し、エバポレーターでN,N−ジメチルホルムアミドを減圧留去した。分液ロートにて蒸留水を約200mL、塩酸10〜15mL加えてクロロホルムで抽出を3回、飽和重曹水を約200mL加えてクロロホルムで抽出を2回、蒸留水を約150mL加えてクロロホルムで抽出を2回行った。硫酸マグネシウムを加え、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲル(wakogel c300)カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:ヘキサン=8:2)で分離精製し、単離した溶媒をエバポレーターで減圧留去した。デシケーターで減圧乾燥して化合物6を得た。収量は4.8g、収率は84%であった。
200mLの三つ口フラスコに化合物6を3.1g(7.5mmol)入れ、クロロホルム100mL中、常温で撹拌した。これにNBS 2.66g(15mmol)を添加後、18時間反応を行った。TLC(クロロホルム:ヘキサン=7:3)シートにて反応が進行したことを確認した後、原料若しくはモノ体が多い場合は臭化水素水(47%)を10滴程加えて30分〜2時間程反応させた。TLCにて反応が進行したことを確認した後、反応溶液を分液ロートに入れて重曹水、水の順に洗浄を行った。これに硫酸マグネシウムを加えて桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム:ヘキサン=7:3)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物7を得た。収量は2.73g、収率は63%であった。
100mLのナスフラスコに化合物7を0.5g(0.876mmol)、フェニルボロン酸0.32g(2.62mmol)を入れてトルエン40mL、エタノール20mLの混合溶媒中で90℃に設定したオイルバスで撹拌した。これに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.1g(0.0876mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液5mLを添加後、アルゴン雰囲気下で4時間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で2回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物8aを得た。収量は0.448g、収率は90%であった。
100mLのナスフラスコに化合物7を0.3g(0.526mmol)、4−メトキシフェニルボロン酸0.23g(1.57mmol)を入れてトルエン30mL、エタノール15mLの混合溶媒中で90℃に設定したオイルバスで撹拌した。これに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.06g(0.0526mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液3mLを添加後、アルゴン雰囲気下で4時間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で2回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物8bを得た。収量は0.243g、収率は73%であった。
100mLのナスフラスコに化合物7を0.3g(0.526mmol)、2,4−ジメトキシフェニルボロン酸0.23g(1.57mmol)を入れてトルエン30mL、エタノール15mLの混合溶媒中で90℃に設定したオイルバスで撹拌した。これに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.06g(0.0526mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液3mLを添加後、アルゴン雰囲気下で4時間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で2回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム:アセトニトリル=9.5:0.5)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物8cを得た。収量は0.226g、収率は62%であった。
100mLのナスフラスコに化合物7を0.5g(0.876mmol)、4−ジフェニルアミノフェニルボロン酸0.75g(2.62mmol)を入れてトルエン40mL、エタノール20mLの混合溶媒中で90℃に設定したオイルバスで撹拌した。これに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.1g(0.0876mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液5mLを添加後、アルゴン雰囲気下で4時間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で2回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム:アセトニトリル=9.5:0.5)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物8dを得た。収量は0.42g、収率は53%であった。
100mLのナスフラスコに化合物7を0.5g(0.876mmol)、4−ジメチルアミノフェニルボロン酸0.43g(2.62mmol)を入れてトルエン40mL、エタノール20mLの混合溶媒中で90℃に設定したオイルバスで撹拌した。これに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.1g(0.0876mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液5mLを添加後、アルゴン雰囲気下で4時間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で2回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム:アセトニトリル=9.5:0.5)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物8eを得た。収量は0.46g、収率は80%であった。
100mLのナスフラスコに化合物8aを0.44g(0.779mmol)、1,4−ジオキサン40mLを入れ90℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.1g(1.94mmol)を蒸留水13mLに溶かした溶液を添加後、4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認した。蒸留水約300mLが入った500mLの三角フラスコに反応溶液を加えて室温で撹拌した。これにpH=1になるまで塩酸を加えて1時間ほど撹拌した後、吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物9aを得た。収量は0.4g、収率は95%であった。
100mLのナスフラスコに化合物8bを0.22g(0.352mmol)、1,4−ジオキサン40mLを入れ90℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.049g(0.88mmol)を蒸留水10mLに溶かした溶液を添加後、4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認した。蒸留水約300mLが入った500mLの三角フラスコに反応溶液を加えて室温で撹拌した。これにpH=1になるまで塩酸を加えて1時間ほど撹拌した後、吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物9bを得た。収量は0.19g、収率は90%であった。
100mLのナスフラスコに化合物8cを0.2g(0.304mmol)、1,4−ジオキサン30mLを入れ90℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.042g(0.76mmol)を蒸留水10mLに溶かした溶液を添加後、4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認した。蒸留水約300mLが入った500mLの三角フラスコに反応溶液を加えて室温で撹拌した。これにpH=1になるまで塩酸を加えて1時間ほど撹拌した後、吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物9cを得た。収量は0.12g、収率は63%であった。
100mLのナスフラスコに化合物8dを0.42g(0.467mmol)、1,4−ジオキサン40mLを入れ100℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.065g(1.16mmol)を蒸留水13mLに溶かした溶液を添加後、4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認した。蒸留水約300mLが入った500mLの三角フラスコに反応溶液を加えて室温で撹拌した。これにpH=1になるまで塩酸を加えて1時間ほど撹拌した後、吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物9dを得た。収量は0.39g、収率は95%であった。
100mLのナスフラスコに化合物8eを0.46g(0.706mmol)、1,4−ジオキサン40mLを入れ100℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.098g(1.76mmol)を蒸留水13mLに溶かした溶液を添加後、4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認した。蒸留水約300mLが入った500mLの三角フラスコに反応溶液を加えて室温で撹拌した。これにpH=1になるまで塩酸を加えて1時間ほど撹拌した後、吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物9eを得た。収量は0.42g、収率は95%であった。
100mLのナスフラスコに化合物9aを0.4g(0.745mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミド0.127g(1.11mmol)、テトラヒドロフラン40mLを入れて常温で撹拌した。水溶性カルボジイミド(WSC)0.212g(1.11mmol)とクロロホルム20mLの混合溶液をゆっくり滴下して、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液と蒸留水を約200.0mL加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥して化合物10aを得た。収量は0.37g、収率は76%であった。
100mLのナスフラスコに化合物9bを0.19g(0.318mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミド0.054g(0.477mmol)、テトラヒドロフラン40mLを入れて常温で撹拌した。WSC 0.091g(0.477mmol)とクロロホルム20mLの混合溶液をゆっくり滴下して、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液と蒸留水を約200.0mL加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥した。これを少量のクロロホルムを加えてヘキサン中で撹拌しながら再沈殿を行った。桐山ロートで吸引濾過後、デシケーターで減圧乾燥して化合物10bを得た。収量は0.16g、収率は72%であった。
100mLのナスフラスコに化合物9cを0.12g(0.182mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミド0.031g(0.273mmol)、テトラヒドロフラン25mLを入れて常温で撹拌した。WSC 0.052g(0.273mmol)とクロロホルム10mLの混合溶液をゆっくり滴下して、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液と蒸留水を約200.0mL加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム:アセトニトリル=9.5:0.5)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥した。これを少量のクロロホルムを加えてヘキサン中で撹拌しながら再沈殿を行った。桐山ロートで吸引濾過後、デシケーターで減圧乾燥して化合物10cを得た。収量は0.037g、収率は26%であった。
100mLのナスフラスコに化合物9dを0.5g(0.573mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミド0.098g(0.859mmol)、テトラヒドロフラン50mLを入れて常温で撹拌した。WSC 0.164g(0.859mmol)とクロロホルム30mLの混合溶液をゆっくり滴下して、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液と蒸留水を約200.0mL加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥した。これを少量のクロロホルムを加えてヘキサン中で撹拌しながら再沈殿を行った。桐山ロートで吸引濾過後、デシケーターで減圧乾燥して化合物10dを得た。収量は0.49g、収率は88%であった。
100mLのナスフラスコに化合物9eを0.42g(0.674mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミド0.116g(1.01mmol)、テトラヒドロフラン50mLを入れて常温で撹拌した。WSC 0.193g(1.01mmol)とクロロホルム30mLの混合溶液をゆっくり滴下して、滴下後反応溶液にDMSOを5mL添加して60℃に設定したオイルバスで4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液と蒸留水を約200.0mL加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム:アセトニトリル=9.5:0.5)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥して化合物10eを得た。収量は0.265g、収率は54%であった。
本合成例では、一般式(II)に包含される、以下のトリアゾロピリジン化合物15を合成した。
300mLのナスフラスコに化合物1を3.0g(8.4mmol)、水素化ホウ素ナトリウム0.79gを入れ、エタノール200.0mL中、80℃に設定したオイルバスで撹拌して3時間反応を行った。TLC(ヘキサン:クロロホルム:酢酸エチル=5:25:1)にて反応が終了したことを確認し、室温になるまで冷却した。500mLの三角フラスコに反応溶液を移して、クロロホルムを約150mL、蒸留水を約100mL加え、常温で撹拌した。水相と有機相に分かれたら、分液ロートにて蒸留水を約150mL加え、クロロホルムで抽出を3回行った。硫酸マグネシウムを加え、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲル(KANTO 60N 粒径63〜210μm)カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=8:2)で分離精製し、単離した溶媒をエバポレーターで減圧留去した。デシケーターで減圧乾燥して化合物11を得た。収量は1.87g、収率は65%であった。
200mLのナスフラスコに化合物11を1.87g(5.41mmol)、塩酸を30.0mL、蒸留水50mLを入れ、常温で撹拌を行い溶解させた。溶解後、亜硝酸ナトリウム1.68g(24.3mmol)を蒸留水50.0mLに溶かした溶液を作り、滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後5分間反応を行った。TLC(ジクロロメタン:酢酸エチル=8:2)シートにて反応が終了したことを確認し、1000mL三角フラスコに反応溶液を移して、蒸留水を約200mL加えて撹拌し、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えpH=7〜8の中性にして、蒸留水を約600mL加え1晩撹拌した。吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物12を得た。収量は1.92g、収率は99%であった。
200mLのナスフラスコに化合物12を1.87g(5.4mmol)入れ、エタノール100.0mL中、80℃に設定したオイルバスで加熱還流しながら撹拌した。水酸化カリウム0.62g(11.0mmol)を蒸留水30.0mLに溶かした溶液を作り、添加後、3時間反応を行った。TLC(クロロホルム100%)シートにて反応が終了したことを確認し、500mLのビーカーに反応溶液を移して、蒸留水を約200mL加えて撹拌し、塩酸10~15mLを加えpH=1の酸性にして、蒸留水を約100mL加えて1晩撹拌した。吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物13を得た。収量は1.71g、収率は96%であった。
100mLのナスフラスコに化合物13を1.72g(5.23mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミドを0.9g(7.85mmol)入れ、テトラヒドロフラン40.0mL中、常温で撹拌した。WSC1.5g(7.85mmol)とクロロホルム40.0mLの混合液を滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム:メタノール=9:1)にて反応が終了したことを確認し、分液ロートにて蒸留水を約200mL加えてクロロホルムで抽出を3回行った。硫酸マグネシウムを加え、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲル(KANTO 60N 粒径63〜210μm)カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトニトリル=9:1)で分離精製し、単離した溶媒をエバポレーターで減圧留去した。デシケーターで減圧乾燥して化合物14を得た。収量は1.66g、収率は74%であった。
50mLのナスフラスコに化合物14を0.3g(0.705mmol)入れDMF20mL中、室温で攪拌した。トリエチルアミン0.11mL(0.846mmol)を加えて30分程攪拌した後、1,4−ブタンスルトンを0.09mL(0.916mmol)添加して反応を開始した。TLC(クロロホルム:メタノール=9:1 二度上げ)で反応が進行したことを確認して、桐山漏斗を用いて吸引濾過後、桐山ロート上の固体をクロロホルムで洗浄した。これをデシケーターで減圧乾燥して化合物15を得た。収量は0.073g、収率は16%であった。
本合成例では、一般式(III)に包含される、以下のトリアゾロピリジン化合物24を合成した。
200mLのナスフラスコに化合物16を5.0g(18.3mmol)、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド9.6g(23.8mmol)を入れ、DMF100mL中、室温で攪拌した。これに、カリウムtert−ブトキシド40mLを加えて4時間反応させた。TLC(ジクロロメタン:ヘキサン=1:1))で反応が進行したことを確認して、反応溶液を分液ロートに移して水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で4回洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させて、桐山ロートを用いて吸引濾過桐山漏斗し、エバポレーターで減圧留去を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,ジクロロメタン:ヘキサン=1:1)で精製し、主留をエバポレーターで減圧留去した。これをデシケーターで減圧乾燥して化合物17を得た。収量は3.93g、収率は79%であった。
200mLのナスフラスコに化合物18を3.0g(10.2mmol)、テトラヒドロホウ酸ナトリウム1.35g(35.7mmol)を入れ、エタノール100mL中、0〜5℃に冷却しながら攪拌した。0〜5℃で1時間反応、室温で17時間反応させた。TLC(クロロホルム)で反応が進行したことを確認して、反応溶液を三角フラスコに移して水を加えて30分程攪拌した。これを分液ロートに移してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水で4回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させて、桐山ロートを用いて吸引濾過桐山漏斗、エバポレーターで減圧留去を行った。デシケーターで減圧乾燥させて化合物19を得た。収量は1.45g、収率は53%であった。
200mLのナスフラスコに化合物19を1.45g(5.45mmol)、塩酸30.0mL、蒸留水50mLを入れ、常温で撹拌を行い溶解させた。溶解後、亜硝酸ナトリウム1.69g(24.5mmol)を蒸留水50.0mLに溶かした溶液を作り、滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後10分間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が終了したことを確認し、1000mL三角フラスコに反応溶液を移して、蒸留水を約200mL加えて撹拌し、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えpH=7〜8の中性にして、蒸留水を約600mL加え1晩撹拌した。吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物20を得た。収量は1.49g、収率は98%であった。
100mLのナス型フラスコに化合物20を0.8g(2.88mmol)入れ、N,N−ジメチルホルムアミド35mL中、常温で撹拌した。トリエチルアミン0.59mL(4.32mmol)添加後30分撹拌した後、5−ブロモ吉草酸エチル0.55mL(3.45mmol)を加えて2日間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して反応溶液を分液ロート移して蒸留水を約200mL、少量の塩酸を加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を希塩酸水で2回、飽和重曹水で2回、水で1回洗浄を行った。これを硫酸マグネシウムで乾燥させて、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製し、主留をエバポレーターで減圧留去した。デシケーターで減圧乾燥して化合物21を得た。収量は0.84g、収率は71%であった。
50mLの二つ口フラスコに化合物21を0.1g(0.246mmol)、ジフェニルアミノスチレン0.33g(1.23mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド0.158g(0.492mmol)、炭酸カリウム0.084g(0.615mmol)、酢酸パラジウム0.0011g(0.00492mmol)を入れて、アルゴン置換を行った。これに超脱水グレードのDMF 10mLを加えて110℃に設定したオイルバスで1日間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で3回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、桐山ロートで吸引濾過、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物22を得た。収量は0.125g、収率は64%であった。
100mLのナスフラスコに化合物22を0.12g(0.152mmol)入れ、1,4−ジオキサン30mL中、90℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.021g(0.38mmol)を蒸留水10mLに溶かした溶液を作り、添加後、4時間反応を行った。TLC(クロロホルム100%)にて反応が終了したことを確認し、300mLの三角フラスコに反応溶液を移して、蒸留水を約200mL加えて撹拌し、pH=1になるまで塩酸を加えて撹拌した。これを吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物23を得た。収量は0.1g、収率は86%であった。
100mLのナスフラスコに化合物23を0.1g(0.131mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミドを0.022g(0.196mmol)入れ、テトラヒドロフラン30mL中、常温で撹拌した。WSC 0.037g(0.196mmol)とクロロホルム20mLの混合液を滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認し、分液ロートにて蒸留水を約200mL加えてクロロホルムで抽出行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄を行い硫酸マグネシウムで乾燥させて、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥した。これを少量のクロロホルムを加えてヘキサン中で撹拌しながら再沈殿を行った。桐山ロートで吸引濾過後、デシケーターで減圧乾燥して化合物24を得た。収量は0.049g、収率は43%であった。
本合成例では、一般式(III)に包含される、以下のトリアゾロピリジン化合物27を合成した。
50mLの二つ口フラスコに化合物21を0.3g(0.74mmol)、4−メトキシスチレン0.99g(7.4mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド0.476g(1.48mmol)、炭酸カリウム0.255g(1.85mmol)、酢酸パラジウム0.0066g(0.0296mmol)を入れて、アルゴン置換を行った。これに超脱水グレードのDMF 20mLを加えて110℃に設定したオイルバスで1日間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を蒸留水で3回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物25を得た。収量は0.263g、収率は69%であった。
100mLのナスフラスコに化合物25を0.26g(0.508mmol)入れ、1,4−ジオキサン40mL中、100℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.076g(1.27mmol)を蒸留水13mLに溶かした溶液を作り、添加後、3時間反応を行った。TLC(クロロホルム100%)にて反応が終了したことを確認し、300mLの三角フラスコに反応溶液を移して、蒸留水を約200mL加えて撹拌し、pH=1になるまで塩酸を加えて撹拌した。これを吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物26を得た。収量は0.23g、収率は94%であった。
100mLのナスフラスコに化合物26を0.23g(0.475mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミドを0.081g(0.712mmol)入れ、テトラヒドロフラン30mL中、常温で撹拌した。WSC 0.136g(0.712mmol)とクロロホルム30mLの混合液を滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後3時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認し、分液ロートにて蒸留水を約200mL加えてクロロホルムで抽出行った。クロロホルム層を蒸留水で3回洗浄を行い硫酸マグネシウムで乾燥させて、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した後、デシケーターで減圧乾燥して化合物27を得た。収量は0.158g、収率は57%であった。
本合成例では、一般式(III)に包含される、以下のトリアゾロピリジン化合物30を合成した。
100mLの二つ口フラスコに化合物21を0.3g(0.74mmol)、4−エチニルトリフェニルアミン0.89g(3.33mmol)、トリエチルアミン10mL、テトラヒドロフラン30mLを入れて、80℃に設定したオイルバスで溶解させた。これに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.085g(0.074mmol)、ヨウ化銅0.014g(0.074mmol)を加えてアルゴン置換下で4時間反応させた。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認して、分液ロートに反応溶液を移し、蒸留水とクロロホルムを適量加えて抽出した。有機層を希塩酸水で3回、飽和重曹水で2回、蒸留水で2回程洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、桐山ロートで吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して主留をエバポレーターで減圧留去し、デシケーターで減圧乾燥して化合物28を得た。収量は0.4g、収率は69%であった。
100mLのナスフラスコに化合物28を0.46g(0.511mmol)入れ、1,4−ジオキサン40mL中、100℃に設定したオイルバスで撹拌した。水酸化カリウム0.071g(1.27mmol)を蒸留水13mLに溶かした溶液を作り、添加後、3時間反応を行った。TLC(クロロホルム100%)にて反応が終了したことを確認し、300mLの三角フラスコに反応溶液を移して、蒸留水を約200mL加えて撹拌し、pH=1になるまで塩酸を加えて撹拌した。これを吸引濾過で回収し、デシケーターで減圧乾燥して化合物29を得た。収量は0.38g、収率は98%であった。
100mLのナスフラスコに化合物29を0.38g(0.504mmol)、N−ヒドロキシコハク酸イミドを0.087g(0.756mmol)入れ、テトラヒドロフラン40mL中、常温で撹拌した。WSC 0.14g(0.756mmol)とクロロホルム20mLの混合液を滴下ロートでゆっくり滴下し、滴下後4時間反応を行った。TLC(クロロホルム)にて反応が進行したことを確認し、分液ロートにて蒸留水を約200mL加えてクロロホルムで抽出を行った。クロロホルム層を蒸留水で2回洗浄を行い硫酸マグネシウムで乾燥させて、桐山漏斗を用いて吸引濾過し、エバポレーターで減圧留去を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(wako C300,クロロホルム)で精製して、主留をエバポレーターで減圧留去した。残渣をアセトニトリルで再結晶した後、桐山ロートで吸引濾過後、デシケーターで減圧乾燥して化合物30を得た。収量は0.345g、収率は80%であった。
比較のため、以下の構造を有するジアゾロピリジン化合物34(4,7−ジ(メトキシフェニル)−1,2,5−オキサジアゾロピリジンのピリジニウム体の活性エステル体)を合成した。
合成した化合物について、溶媒にDMSOを用いて、蛍光波長の測定および吸収波長の測定を行った。化合物濃度は0.001mMとしその結果を表1に示す。
本発明の蛍光色素である化合物10a〜10e、15、24、27、30は、比較としても用いた化合物34に比べ、高い蛍光強度と輝度を有していた。
検体から採取した組織切片を染色し、包埋剤により包埋して包埋体となし、包埋体を薄切りして切片として観察用の生体標本を作製した。作成した生体標本をFL−SEMで観察した。
以下の手順で、金ナノ粒子標識二次抗体を調製した。
1.ストレプトアビジン・Nanogold(登録商標)(Nano probes社製)をHEPES・炭酸緩衝液に溶解した。ストレプトアビジン濃度は、80μg/mlである。
2.本発明の蛍光色素として化合物15のDMSO溶液(濃度5mM)を調製した。
3.ストレプトアビジン・Nanogold溶液と化合物10bのDMSO溶液を、37℃、1000rpmで90分間、混合攪拌した。これにより、化合物15をアミド結合によりストレプトアビジン・Nanogoldに結合させた。
4.この混合液をNAPSカラムに流し、精製して、蛍光色素−ストレプトアビジン・Nanogold二次抗体を得た。
材料:Rat腎臓
1.4%PFA+0.05%GA(4℃、1時間)、過ヨウ素酸−リジン−パラホルムアルデヒド(4℃、3時間)で浸漬固定した。
2.ビブラトーム切片(100μm厚)を作製した。
3.過酸化水素水で内因性ペルオキシダーゼのブロッキングを行った。
4.セミカルバジド塩酸塩処理
5.抗CathepsinD ウサギポリクローナル抗体(20μg/ml)で反応(4℃、7日間)。
6.ビオチン標識抗ウサギ抗体(1:500)で反応(4℃、18時間)。
7.TSAビオチン検出キットで免疫染色の増強。
8.蛍光色素−ストレプトアビジン・Nanogold二次抗体(1:100)で反応(4℃、18時間)。
9.1%GAで再固定(室温、10分間)
10.GoldenhanceTMEMキットで金増感反応(30〜60秒)
11.0.5%OsO4で後固定・染色(室温、5分間)
12.エタノール上昇系列で脱水
13.Durcupan(エポキシ系樹脂)包埋(60℃、24時間)
化合物15ではマウスの腎臓のパラフィン切片を使用して腎臓がんの際に多く発現する膜タンパクCD10をターゲットとして免疫染色を行った。一方、化合物34ではラットの十二指腸のパラフィン切片を使用してDNAの修復などに関与しているタンパク質PCNA(proliferating cell nuclear antigen)をターゲットとして免疫染色を行った。染色を行ったターゲットは異なるが、化合物15の方がより明確にターゲットを染色出来ていることを確認した。
Claims (12)
- 以下の一般式(I)で表されるトリアゾール縮合環化合物からなる蛍光色素。
- 前記反応性基は、イソチオシアネート基、イソシアネート基、無水マレイン酸基、エポキシ基、ハロゲン化スルホニル基、塩化アシル基、ハロゲン化アルキル基、グリオキザル基、アルデヒド基、トリアジン基、カルボジイミド基、および活性エステル基からなる群から選択される1種である、請求項1記載の蛍光色素。
- 以下の一般式(II)で表されるトリアゾール縮合環化合物からなる蛍光色素。
- 前記反応性基は、イソチオシアネート基、イソシアネート基、無水マレイン酸基、エポキシ基、ハロゲン化スルホニル基、塩化アシル基、ハロゲン化アルキル基、グリオキザル基、アルデヒド基、トリアジン基、カルボジイミド基、および活性エステル基からなる群から選択される1種である、請求項3記載の蛍光色素。
- 以下の一般式(III)で表されるトリアゾール縮合環化合物からなる蛍光色素。
- 前記反応性基は、イソチオシアネート基、イソシアネート基、無水マレイン酸基、エポキシ基、ハロゲン化スルホニル基、塩化アシル基、ハロゲン化アルキル基、グリオキザル基、アルデヒド基、トリアジン基、カルボジイミド基、および活性エステル基からなる群から選択される1種である、請求項5記載の蛍光色素。
- 以下の一般式(IV)で表される請求項5に記載の蛍光色素。
- 前記反応性基は、イソチオシアネート基、イソシアネート基、無水マレイン酸基、エポキシ基、ハロゲン化スルホニル基、塩化アシル基、ハロゲン化アルキル基、グリオキザル基、アルデヒド基、トリアジン基、カルボジイミド基、および活性エステル基からなる群から選択される1種である、請求項7記載の蛍光色素。
- 以下の一般式(V)で表される請求項5に記載の蛍光色素。
- 前記反応性基は、イソチオシアネート基、イソシアネート基、無水マレイン酸基、エポキシ基、ハロゲン化スルホニル基、塩化アシル基、ハロゲン化アルキル基、グリオキザル基、アルデヒド基、トリアジン基、カルボジイミド基、および活性エステル基からなる群から選択される1種である、請求項9記載の蛍光色素。
- 以下の一般式(VI)で表される請求項5に記載の蛍光色素。
(ここで、一般式(VI)中、R12、R13は、中心ベンゼン環と直接結合する、置換または非置換の、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアミノアリール基またはジアリールアミノヘテロアリール基、アリール基、アリールアミノアリール基またはジアリールアミノアリール基を示す。) - 前記反応性基は、イソチオシアネート基、イソシアネート基、無水マレイン酸基、エポキシ基、ハロゲン化スルホニル基、塩化アシル基、ハロゲン化アルキル基、グリオキザル基、アルデヒド基、トリアジン基、カルボジイミド基、および活性エステル基からなる群から選択される1種である、請求項11記載の蛍光色素。
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