JP2021000102A - 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 - Google Patents
第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021000102A JP2021000102A JP2020148172A JP2020148172A JP2021000102A JP 2021000102 A JP2021000102 A JP 2021000102A JP 2020148172 A JP2020148172 A JP 2020148172A JP 2020148172 A JP2020148172 A JP 2020148172A JP 2021000102 A JP2021000102 A JP 2021000102A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trigger
- rnai
- nucleotide
- f12rnai
- rnai trigger
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 claims abstract description 173
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims abstract description 173
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 161
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 143
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims abstract description 112
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 101150072419 F12 gene Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 101710119581 Melittin-like peptide Proteins 0.000 claims description 98
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 85
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 43
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 30
- -1 NAG13 Proteins 0.000 claims description 25
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 claims description 17
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 claims description 17
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 16
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 16
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 15
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 claims description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 13
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 claims description 12
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 10
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 4
- 101100239890 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NAG4 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 claims description 3
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001921 locked nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101001024442 Cellulomonas fimi Beta-N-acetylglucosaminidase/beta-glucosidase Proteins 0.000 claims description 2
- 101100273959 Homo sapiens C6orf50 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101001017833 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing protein 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101100539150 Homo sapiens UBAP1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033304 Leucine-rich repeat-containing protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033650 Putative uncharacterized protein C6orf50 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100029779 Ubiquitin-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 42
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 35
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 30
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 30
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 21
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RSILPKJOINTLOK-UJRRQQMQSA-N n-[2-[2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyethoxy]ethyl]-3-(4-methyl-2,5-dioxofuran-3-yl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCCOCCNC(=O)CCC1=C(C)C(=O)OC1=O RSILPKJOINTLOK-UJRRQQMQSA-N 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 9
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 9
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 7
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 7
- 208000005707 acquired angioedema Diseases 0.000 description 7
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 6
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 101100445929 Homo sapiens F12 gene Proteins 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010073257 Idiopathic angioedema Diseases 0.000 description 4
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 4
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OVHQWOXKMOVDJP-UHFFFAOYSA-N melitin Chemical compound OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)O4)O)=C(C=4C=CC(O)=CC=4)O3)=O)=C(O)C=2)OC(C)C1O OVHQWOXKMOVDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 101000761020 Dinoponera quadriceps Poneritoxin Proteins 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 101000756628 Mus musculus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000012163 TRI reagent Substances 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000002214 arabinonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N 0.000 description 1
- MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(N)=O MGOGKPMIZGEGOZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trithiane Chemical compound C1SCSCS1 LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KXTUJUVCAGXOBN-WQXQQRIOSA-N 2-methyl-N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O KXTUJUVCAGXOBN-WQXQQRIOSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC=1N=NNN=1 GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethyluracil Chemical compound OCC1=CNC(=O)NC1=O JDBGXEHEIRGOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDWQHQNDDNHSC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2,4-dithiazol-3-one Chemical compound S1SC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 LKDWQHQNDDNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256836 Apis Species 0.000 description 1
- 241000256846 Apis cerana Species 0.000 description 1
- 241000256845 Apis dorsata Species 0.000 description 1
- 241000256848 Apis florea Species 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 239000012098 Lipofectamine RNAiMAX Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNVFPWNQGUUNIG-YBXAARCKSA-N N-[(2R,3R,4R,5R,6R)-2-(2-aminoethylperoxy)-2-ethoxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound C(C)O[C@]1(OOCCN)[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)NC(C)=O BNVFPWNQGUUNIG-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- FVMMQJUBNMOPPR-WLDMJGECSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]formamide Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC=O)[C@@H](O)[C@H]1O FVMMQJUBNMOPPR-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- RTEOJYOKWPEKKN-HXQZNRNWSA-N N-[(3R,4R,5R,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]propanamide Chemical compound CCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O RTEOJYOKWPEKKN-HXQZNRNWSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010010677 Phosphodiesterase I Proteins 0.000 description 1
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 241000242743 Renilla reniformis Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241001164830 Vespa magnifica Species 0.000 description 1
- 241001164827 Vespa velutina Species 0.000 description 1
- 241000256840 Vespula maculifrons Species 0.000 description 1
- 244000225942 Viola tricolor Species 0.000 description 1
- 235000004031 Viola x wittrockiana Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- WUSAVCGXMSWMQM-UHFFFAOYSA-N ambucetamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(C(N)=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WUSAVCGXMSWMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002247 constant time method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- CVXYZHAGJIKAIF-UHFFFAOYSA-N ctk1a4618 Chemical class NNP(N)(N)=O CVXYZHAGJIKAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010864 dual luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical class O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 108010028584 nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N octyldodecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/322—2'-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本明細書に、第XII因子遺伝子の発現を阻害するためのRNAiトリガー(本明細書ではF12RNAiトリガーと呼ばれる)が記載される。F12RNAiトリガーはそれぞれ、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む。センス鎖及びアンチセンス鎖は互いに、部分的に、実質的に、又は完全に相補的である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のRNAiトリガーセンス鎖及びアンチセンス鎖は、独立して16〜30ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のRNAiトリガーセンス鎖及びアンチセンス鎖の長さは、独立して17〜26ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載のRNAiトリガーセンス鎖及びアンチセンス鎖は、独立して17、18、19、20、21、22、23、24、25、又は26ヌクレオチドの長さである。センス鎖及びアンチセンス鎖は、同じ長さであっても、異なる長さであってもよい。いくつかの実施態様において、センス鎖及びアンチセンス鎖の両方ともそれぞれ26ヌクレオチドの長さである。他の実施態様において、センス鎖は約23ヌクレオチド長さであり、アンチセンス鎖は約21ヌクレオチドの長さである。他の実施態様において、センス鎖及びアンチセンス鎖は、独立して17〜21ヌクレオチドの長さである。F12RNAiトリガー分子を形成するのに使用されるヌクレオチド配列の例を表1〜3に示す。
非修飾F12RNAiトリガーのアンチセンス鎖とセンス鎖配列。
N = 2’−OH(非修飾)リボヌクレオチド(f又はd指示のない大文字)
n = 2’−OMe修飾ヌクレオチド
Nf = 2’−フルオロ修飾ヌクレオチド
dN = 2’−デオキシヌクレオチド
NUNA = 2’、3’−セコヌクレオチド模倣物(ロックされていないヌクレオ塩基類似体)
NLNA =ロックされたヌクレオチド
NfANA = 2’−F−アラビノヌクレオチド
NM = 2’−メトキシエチルヌクレオチド
X = 脱塩基リボース
R = リビトール
(invdN)= 反転デオキシリボヌクレオチド(3’−3’結合ヌクレオチド)
(invX)= 反転脱基ヌクレオチド
(invn)= 反転2’−OMeヌクレオチド
s = ホスホロチオエート結合ヌクレオチド
p = リン酸塩
vpdN = ビニルホスホネートデオキシリボヌクレオチド
(3’OMen)= 3’−OMeヌクレオチド
修飾されたF12RNAiトリガーアンチセンス鎖配列
vpdT、標的化基、及び結合基を表す構造。
MLPペプチド配列。
Nle = ノルロイシン
N−T 及び MLP−(L−M)X、
(ここで、NはF12RNAiトリガーであり、Tはコレステロールなどの20以上の炭素原子を有する疎水性基を含み、MLPはメリチン様ペプチドであり、Mは、生理学的に不安定な可逆的マレイミド結合Lを介してMLPに共有結合したASGPrリガンドを含み、xは1より大きい整数である)を含む組成物が記載される。より具体的には、xの値は、母集団MLP上の第1級アミンの数の80%より大きく、90%より大きく、又は95%より大きい。本明細書で使用されるMLP−(L−M)xは、MLP送達ポリマー(例えば賦形剤)と呼ぶことができる。いくつかの実施態様において、F12RNAiトリガー−コレステロール結合体及びMLP送達ポリマーは、同じ容器内で供給することができる。他の実施態様において、F12RNAiトリガー−コレステロール結合体及びMLP送達ポリマーは、別々の容器で供給することができる。F12RNAiトリガー−コレステロール結合体及びMLP送達ポリマーは、投与前に組み合わせるか、同時投与するか、又は連続して投与することができる。
A)合成
RNAiトリガー分子は、オリゴヌクレオチド合成で使用される固相上のホスホラミダイト技術に従って合成された。スケールに応じて、MerMade96E(Bioautomation)又はMerMadel2(Bioautomation)を使用した。合成は、制御細孔ガラス(CPG、500Å又は600Å、Prime Synthesis, Aston, PA, USAから得られる)からなる固体支持体上で行った。すべてのDNA、2’−修飾RNA、及びUNAホスホラミダイトは、Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA) から購入した。具体的には、以下の2’−O−メチルホスホラミダイトを使用した:(5’−O−ジメトキシトリチル−N6−(ベジゾイル)−2’−O−メチル−アデノシン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシ−トリチル−N4−(アセチル)−2’−O−メチル−シチジン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト、(5’−O−ジメトキシトリチル−N2−(イソブチリル)−2’−O−メチル−グアノシン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホルアミダイト、及び5’−O−ジメトキシトリチル−2’−O−メチル−ウリジン−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト。2’−デオキシ−2’−フルオロ−ホスホラミダイトは、2’−O−メチルRNAアミダイトと同じ保護基を有した。以下のUNAホスホラミダイトを使用した:5’−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N−ベンゾイル−2’,3’−セコ−アデノシン、2’−ベンゾイル−3’−[(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)]−ホスホラミダイト、5’−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N−アセチル−2’,3’−セコ−シトシン、2’−ベンゾイル−3’−[(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)]−ホスホラミダイト、5’−(4,4’−ジメトキシトリチル)−N−イソブチリル−2’,3’−セコ−グアノシン、2’−ベンゾイル−3’−[(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)]−ホスホラミダイト、及び5’−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’,3’−セコ−ウリジン、2’−ベンゾイル−3’−[(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)]−ホスホラミダイト。全てのアミダイトを無水アセトニトリル(50mM)に溶解し、モレキュラーシーブ(3Å)を添加した。オリゴマーの5’末端にTEG−コレステロールを導入するために、Glen Research (Sterling, VA, USA) からの1−ジメトキシトリチルオキシ−3−O−(N−コレステリル−3−アミノプロピル)−トリエチレングリコール−グリセリル−2−O−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホルアミダイトを使用した。5’修飾は、合成サイクルの改変なしに導入された。活性化剤溶液として5−ベンジルチオ−1H−テトラゾール(BTT、アセトニトリル中250mM)を使用した。カップリング時間は10分(RNA)、180秒(コレステロール)、90秒(2’OMe及びUNA)、及び60秒(2’F及びDNA)であった。ホスホロチオエート結合を導入するために、無水アセトニトリル中の3−フェニル1,2,4−ジチアゾリン−5−オン(POS、Poly Org, Inc., Leominster, MA, USAから入手した)の100mM溶液を使用した。具体的な順序については、表1〜3を参照されたい。
固相合成の終了後、乾燥した固体支持体を、水中の40wt%メチルアミンと28%水酸化アンモニウム溶液(Aldrich)の1:1容量溶液で30℃で2時間処理した。溶液を蒸発させ、固体残渣を水で復元した(下記参照)。
コレステロール含有粗オリゴマーを、Waters XBridge BEH300 C4 5u Prepカラム及びShimadzu LC-8システムを使用する逆相HPLCにより精製した。緩衝液Aは100mM TEAA、pH7.5であり、5%アセトニトリルを含み、緩衝液Bは100mM TEAAであり、95%アセトニトリルを含有した。260nmにおけるUVトレースを記録した。次に100mM重炭酸アンモニウム、pH6.7及び20%アセトニトリルのランニングバッファーを用いて、Sephadex G-25媒体を充填したGE Healthcare XK 16/40カラムを使用して、サイズ排除HPLCで適切な画分を流した。他の粗オリゴマーを、TKSgel SuperQ-5PW1 3uカラム及びShimadzu LC-8システムを用いる陰イオン交換HPLCにより精製した。緩衝液Aは20mMのTris、5mMのEDTA、pH9.0であり、20%のアセトニトリルを含有し、緩衝液Bは緩衝液Aと同じであるが1.5Mの塩化ナトリウムを添加した。260nmにおけるUVトレースを記録した。適切な画分をプールし、次にコレステロール含有オリゴマーについて記載したように、サイズ排除HPLCで流した。
0.2xPBS(リン酸緩衝化生理食塩水、1x、Corning, Cellgro)中で等モル溶液(センス及びアンチセンス)を組み合わせることにより相補鎖を混合して、RNAiトリガーを形成した。この溶液を70℃のサーモミキサーに入れ、95℃に加熱し、95℃で5分間保持し、ゆっくりと室温まで冷却した。一部のRNAiトリガーを凍結乾燥し、−15〜−25℃で保存した。2本鎖濃度は、0.2×PBS中で紫外−可視分光計で溶液の吸光度を測定することにより決定した。次に260nmでの溶液の吸光度に変換係数及び希釈率を掛けて、2本鎖濃度を決定した。特に断りのない限り、すべての変換係数は0.037mg/(mL・cm)であった。いくつかの実験では、変換係数を、実験的に決定された吸光係数から計算した。
A)メリチン様ペプチド(MLP)合成
すべてのMLPは、当該分野で標準的なペプチド合成技術を用いて作製された。L型又はD型とは無関係に、MLP配列は逆転(逆行)することができる。
B)CDM−NAG(N−アセチルガラクトサミン)合成
50mLの塩化メチレン中のCDM(300mg、0.16mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2g、10wt当量)及びジメチルホルムアミド(5μl)を添加した。反応を一晩進行させた後、過剰の塩化オキサリル及び塩化メチレンをロータリーエバポレーターで除去して、CDM酸塩化物を得た。酸塩化物を1mLの塩化メチレンに溶解した。この溶液に、10mLの塩化メチレン中の1.1モル当量の(アミノエトキシ)エトキシ−2−(アセチルアミノ)−2−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(すなわち、アミノビスエトキシルエチルNAG)及びピリジン(200μl、1.5当量)を加えた。次に溶液を1.5時間撹拌した。次に溶媒を除去し、得られた固体を5mLの水に溶解し、0.1%TFA水/アセトニトリル勾配を用いる逆相HPLCを用いて精製した。
MLPをCDM−NAGマスキング剤と反応させてMLP送達ポリマーを得た。MLP成分は、最初に水性ヘペス(ナトリウム塩、GMP等級、約430mg/mL)中で8.5mg/mLの最終濃度に溶解された。次にMLP溶液を4℃に冷却し、外観(目に見える粒状物質を含まない澄んだ黄色〜淡黄色の溶液)及びUV分光光度法により濃度をチェックした。CDM−NAGを4℃の水に約75mg/mLの最終濃度で溶解した。この溶液を外観(目に見える粒状物質を含まない澄んだ黄色〜淡黄色の溶液)及びUV分光光度法により濃度をチェックした。MLP溶液をCDM−NAG溶液と、5:1(w/w)のCDM−NAG対MLP比で混合した。CDM−NAG溶液の添加速度は、攪拌下で約0.3L/分であった。すべてのCDM−NAG溶液をMLP溶液に添加した後、混合物を30分間撹拌した。MLP送達ポリマーを安定化するために、1M水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを9.0±0.2に上昇させた。二置換無水マレイン酸マスキング剤をペプチドと反応させると、
RNAiトリガーをMLP送達ポリマーと混合して、注射溶液を作成した。凍結乾燥したMLP送達ポリマーを水に溶解し、RNAiトリガーと混合した。次にその溶液を通常の食塩水で正しい注射濃度に希釈した。
A)ヒト細胞のバックグランド。
インシリコ(in silico)(コンピューター)分析によりヒト、非ヒト霊長類、及びマウス交差反応性として同定された候補配列を、化学的に修飾された基準siRNAとしてインビトロでスクリーニングした。インシリコ同定された32の潜在的なF12RNAiトリガーを、基準siRNAとして合成し、有効性をインビトロでスクリーニングした。スクリーニング目的に、ヒトF12cDNA配列(受け入れ番号NM_000505)を合成し、市販のレポーターベースのスクリーニングプラスミドpsiCHECK2(Promega, Madison, WI)にクローン化した(DNA 2.0, Menlo Park, CA)(これは、ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ/F12融合mRNAを生成した)。ヒトのバックグランドにおけるsiRNAの有効性に関して、Hep3B細胞(ヒト肝細胞癌系)を96ウェルフォーマットで約10,000細胞/ウェルで播種した。32のF12siRNAの各々を、1ウェル当たり25ngのF12−psiCHECK2プラスミドDNA及び1ウェル当たり0.2μLのリポフェクタミン2000を用いて、1nM及び0.1nMの2つの濃度で同時トランスフェクトした。2重ルシフェラーゼレポーターアッセイ(Promega, Madison, WI)を用いて、psiCHECK2プラスミド上にも存在する、構成的に発現されたホタルルシフェラーゼのレベルに対して標準化されたウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼレベルを測定することにより、遺伝子ノックダウンを決定した。
2重ルシフェラーゼレポーターアッセイにより測定された、ヒトバックグランドにおけるヒト/非ヒト霊長類/マウス交差反応性RNAiトリガーの有効性スクリーニング結果
同じ32のsiRNAを、マウスのバックグラウンドでの有効性についてスクリーニングした。マウス初代肝細胞を、96ウェルプレート(TRL Research, Research Triangle Park, NC)中で凍結保存又はプレプレーティングして得た。siRNAを、1nMと0.1nMの2つの濃度で4時間、0.6μL/ウェルのリポフェクタミンRNAiMax(Life Technologies, Grand Island, NY)でトランスフェクトした後、新鮮な培地を供給した。24時間後、TaqMan 遺伝子発現細胞対CTキット(Life Technologies)を用いて、遺伝子発現解析のために細胞を溶解した。マウス特異的TaqMan遺伝子発現アッセイ(Life Technologies)を用いて、内因性対照であるβ−アクチンに対するF12発現をqRT−PCRにより測定した。
qRT−PCR及び比較CT分析により測定された、マウスバックグラウンドにおけるヒト/非ヒト霊長類/マウス交差反応性RNAiトリガーの有効性スクリーニング結果
6つのRNAiトリガー候補をさらに評価した。上記A)と同じ細胞及びトランスフェクション条件を用いて150fM〜3nMのsiRNA濃度で、10点EC50曲線を作成した。これらの6つのF12RNAiトリガーのそれぞれをさらに修飾し、対応するUNA含有RNAiトリガーとして合成した。すべての修飾RNAiトリガーを、3濃度分析(0.02,0.2、及び2nM)及び10点EC50測定の両方によるインビトロノックダウン分析により試験した。
示されたRNAiトリガーのヒトバックグラウンドにおいて測定されたEC50値(nM)
インシリコ分析によりヒト及びヒト以外の霊長類に交差反応性であるがマウスでは交差反応性でないとして同定された追加の配列を、ヒトバックグランドにおいてさらにスクリーニングした。上位12個の配列を、上記の手順を用いてスクリーニングし、全10個の用量反応曲線及びEC50測定を6個の最も活性なRNAiトリガーについて実施した。
ヒト/非ヒト霊長類特異的RNAiトリガーの有効性スクリーニングとEC50値(nM)
A)投与及び試料採取
インビボでのF12RNAiトリガーの有効性を評価するために、野生型マウス又はラットを使用した。RNAiトリガーは、静脈内(IV)又は皮下(SQ)注射のいずれかにより投与した。1日目に、コレステロール標的化RNAiトリガーをMLP送達ポリマーとともにマウス又はラットに投与した。各げっ歯動物に、RNAiトリガー+MLP送達ポリマー(ほとんどの場合、1:1w/wのRNAiトリガー:MLP送達ポリマー)の用量を含有する200〜250μL溶液を、尾静脈に静脈内(IV)注射した。アルキン含有RNAiトリガーを標的化ポリマーと結合させた後に、IV又はSQ注射のいずれかによりマウスに投与した。ガラクトースクラスター含有RNAiトリガーをしばしばSQ投与したが、MLP送達ポリマーと組み合わせて投与することもできた。可能であれば、7日目から1日目までの注射前マウスからベースライン(処置前)試料を採取した。4日目、8日目、及び71日まで毎週、マウスから注射後の血清試料を採取した。数匹のマウスにおいて、示された日にRNA単離のために肝臓組織を採取した。
発現レベルがベースラインに戻るまで、mF12のELISA(Molecular Innovations)又は内部で開発されたmF12 alphaLISA(登録商標)(Perkin Elmer)を用いてマウスの血清をアッセイすることにより、血清中のF12タンパク質(mF12)レベルを追跡した。ベースライン試料を有する動物については、それぞれの時点での各動物のmF12レベルを、その動物における処置前の発現レベルで割って、「処置前に対して標準化された」発現の比率を決定した。次に個々の動物についての「処置前の日に対して標準化された」比を、食塩水対照群の全てのマウスの「処置前の日に対して標準化された」の平均比で割ることにより、特定の時点での発現を食塩水対照群に対して標準化した。これにより、対照群の発現に対して標準化された各時点の発現が得られた。ベースライン試料のない試料については、特定の出血日での発現を、同じ日の食塩水対照グループの平均値に対して標準化した。すべての試験について、実験誤差は標準偏差として与えられる。
野生型マウスに、IV(送達ポリマーとともにコレステロール結合RNAiトリガー)又は皮下(SQ)(ガラクトースクラスター結合RNAiトリガー)のいずれかを投与し、mF12レベルを上記のように追跡した。試験した各RNAiトリガーのmF12の最大ノックダウン(最下点(nadir))を表10に示す。最下点は4〜22日目の間にあった。実験時間にわたるRNAiトリガー投与後の相対的な血清mF12レベルを、試験した選択RNAiトリガーについて示す(表11、12、13、14、15、及び16、図1参照)。試験した全てのRNAiトリガーの投与後に、98%を超えるF12血清タンパク質レベルの低下が得られ、AD00900はノックダウンの最大持続時間を示した(36日目に>87%のノックダウン)。これらの実験において、既知のマウス第VII因子(mF7)RNAiトリガー配列であるRD10694を対照RNAiトリガーとして用いた(表10)。
記載のF12RNAiトリガーをMLP(送達ポリマー)とともに静脈内投与後の、又は記載のF12RNAiトリガー(送達ポリマー無し)を皮下投与後のマウスにおける相対的血清F12タンパク質レベル。mF12レベルを処置前及び食塩水対照に対して標準化した(センス鎖及びアンチセンス鎖ID番号を有するF12RNAiトリガー2本鎖ID番号)
選択されたRNAiトリガーのインビボ活性をさらに性状解析するために、複数の用量レベルの活性を1回の実験で調べた。MLP送達ポリマー(IV)を用いる試験のために、RNAiトリガーの投与量及び送達ポリマーの量の両方を調整して、用量比が変化させた。投与及びmF12レベルを上記のように追跡した。RNAiトリガーの投与後の実験の時間にわたる相対的な血清mF12レベルが示されている(表17及び18、図2及び3参照)。
選択トリガ−を、複数回投与計画を用いて検討するために選択した。最も一般的に使用した投薬計画は、上記のように、週3回の投薬及びmF12レベルの追跡であった。この複数回投与投与計画は、SQ投与トリガーのために最も頻繁に用いられた。RNAiトリガーの投与後の、経時的な相対的血清mF12レベルを図4に示す。
0.5、1、又は2mg/kgのUNA含有RNAiトリガーを2mg/kgのMLP送達ポリマーとともに投与後のC57/B6マウスにおける血清F12タンパク質レベル。mF12レベルを処置前及び食塩水対照に対して標準化した。
安楽死の時点で、マウス肝臓の一部又は全部を適量のTRI試薬RT(Molecular Research Center, Inc., Cincinnati, OH)に移した。全RNAを、製造業者の推奨プロトコールに従って単離した。簡単に説明すると、TRI試薬RT中の肝臓切片を組織ホモジナイザーで約30秒間処理した。ホモジネート1mLを4−ブロモアニソール50μLに加え、混合し、遠心分離により相を分離した。0.25〜0.5mLの水相を除去し、イソプロピルアルコールで沈殿させ、遠心分離した。得られたペレットを75%エタノールで洗浄し、0.3〜0.7mLのヌクレアーゼ不含水に懸濁した。
基準又はUNA含有RNAiトリガーをMLP送達ポリマーとともに1:1で投与後のマウスにおける相対的血清F12タンパク質レベル。血清F12レベルを1日目及び食塩水対照に対して標準化した。
F12レベルの低下がカリクレイン/キニン系に与える影響を試験するために、我々はラットの炎症モデル(CPE)に対するF12RNAiトリガーによる前処置の作用を試験した。λカラゲニンにより誘導される炎症は、ブラジキニンを含む複数のメディエーターにより誘導される。野生型ラットに、8mg/kgのMLP送達ポリマーとともに8mg/kgのRNAiトリガー(AD01520)、又は食塩水のいずれかを単回静脈内投与した。7日後、食塩水又はRNAiトリガー処置したラットの後肢にカラゲニンを注射し、足容積を6時間にわたって測定した。足の容積の経時変化を図9にプロットする。食塩水処置群とF12RNAiトリガー処置群との間の足容積変化の差は統計学的に有意(p<0.0001)であり、カリクレイン標的化抗体(Kenniston JA et al., 2014)の処置で見られたものと同様であり、カリクレイン/キニン系を介するシグナル伝達の低下を示した。
F12ノックダウンに対する生理学的応答の臨床的に関連する指標は、塩化第二鉄処置により誘発される血栓塞栓症モデルである。塩化第二鉄(FeC13)チャレンジの7日前に上記のように野生型マウスに、コレステロール結合基準RNAiトリガーを投与した。FeC13チャレンジの前に、F12レベルを測定した。4mg/kgのAD01520と4mg/kgのMLP送達ポリマーとによる処置は、血清中のmF12タンパク質の99%超のノックダウンをもたらした。血栓症は、頸動脈(CA)を塩化第二鉄に曝露することにより誘発され、血流の閉塞までの時間は、フロープローブにより最大30分まで測定される。MLP送達ポリマーとともにF12RNAiトリガーで処置した全てのマウスは、実験の期間中に閉塞しなかった(図10)。
いくつかの抗凝固療法の潜在的なリスクは、出血事象のリスクの上昇である。第7因子(F7)は外因性凝固経路の重要な成分として知られているため、第7因子(F7)標的化RNAiトリガーを陽性出血対照として使用した。
MLP送達ポリマーとRNAiトリガーを作製し、上記のように医薬的に許容し得る緩衝液中で混合した。1日目に、2匹のカニクイザル(Macaca fascicularis)霊長類(それぞれ雄で5.0kg及び8.15kg)に、2mg/kgのRNAiトリガー(AD01001)及び2mg/kgのMLP送達ポリマーを同時注射した。各注射について、RNAiトリガー+MLP送達ポリマー(2mg/kg)を、22〜25ゲージの静脈内カテーテルを用いて伏在静脈に注射した。示された時点(表21〜23に示される)で、血液試料を採取し、F12レベル、凝固パラメーター、及び毒性マーカーについて分析した。大腿静脈から血液を採取し、霊長類を一晩絶食させた後、全ての血液を採取した。血中尿素窒素(BUN)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、クレアチニン、及び活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の血液検査を、自動化学分析装置で行った。F12発現レベルがベースラインに戻るまで、ヒトF12についてのELISA(Molecular Innovations)を用いてサル由来の血清をアッセイすることにより、血清中のF12タンパク質レベルを追跡した。標準化のために、それぞれの時点での各動物のF12レベルを、その動物(この場合、1日目)における発現の前処理レベルで割って、「1日目に対して標準化された」発現の比を決定した。F12ノックダウンの機能的読出しは、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の延長によりも観察することもできる。処置によるプロトロンビン時間の変化は観察されなかった。
2mg/kgのAD01001を2mg/kgをMLP送達ポリマーとともに投与後のカニクイザル(Macaca fascicularis)霊長類における血清F12タンパク質レベル。mF12レベルを投与前値に対して標準化した。
MLP送達ポリマー及びRNAiトリガーを作製し、上記したように医薬的に許容し得る緩衝液中で混合した。1日目に、上記のように2匹のカニクイザル(Macaca fascicularis)霊長類に、2mg/kgのAD01001と2mg/kgのMLP送達ポリマー、又は2mg/kgのAD01520と2mg/kgのMLP送達ポリマーを同時注射した。血液試料を採取し、F12レベル、凝固パラメーター、及び毒性マーカーについて分析した。大腿静脈から血液を採取し、霊長類を一晩絶食させた後、全ての血液を採取した。血液尿素窒素(BUN)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、クレアチニン、及び活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の血液検査を、自動化学分析装置で行った。F12発現レベルがベースラインに戻るまで、ヒトF12についてのELISA(Molecular Innovations)を用いてサルの血清をアッセイすることにより、血清中のF12タンパク質レベルを追跡した。標準化のために、それぞれの時点での各動物のF12レベルを、その動物における処置前(この場合1日目)の発現レベルで割って、「1日目に対して標準化された」発現の比を決定した。F12ノックダウンの機能的読出しは、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の延長により観察することもできる。処置によるプロトロンビン時間(PT)の変化は観察されなかった。
MLP送達ポリマー及びRNAiトリガーを作製し、上記したように医薬的に許容し得る緩衝液中で混合した。1日目、29日目、57日目、85日目に、2匹のカニクイザル(Macaca fascicularis)霊長類に、2mg/kgのAD01001と2mg/kgのMLP送達ポリマー、又は2mg/kgのAD01520と2mg/kgのMLP送達ポリマーを同時注射した。血液試料を採取し、F12レベル、凝固パラメーター、及び毒性マーカーについて分析した。大腿静脈から血液を採取し、霊長類を一晩絶食させた後、全ての血液を採取した。(BUN)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、クレアチニン、及びプロトロンビン時間(PT)と活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の血液検査を自動化学分析装置で行った。F12発現レベルがベースラインに戻るまで、ヒトF12についてのELISA(Molecular Innovations)を用いてサル由来の血清をアッセイすることにより、血清中のF12タンパク質レベルを追跡した。標準化のために、それぞれの時点での各動物のF12レベルを、その動物における処置前(この場合1日目)の発現レベルで割って、「1日目に対して標準化された」発現の比を決定した。F12ノックダウンの機能的読出しは、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)の延長により観察することもできる。処置によるプロトロンビン時間(PT)の変化は観察されなかった。
RNAiトリガーを作製し、皮下(SQ)注射用に上記したように医薬的に許容し得る緩衝液中で混合した。1日目に、2匹のカニクイザル(Macaca fascicularis)霊長類に3mg/kgのAD02562又は10mg/kgのAD02562を皮下注射した。上記したように、血液試料を採取し、F12レベル、凝固パラメーター、及び毒性マーカーについて分析した。
対応するセンス鎖及びアンチセンス鎖を有する2本鎖ID番号により同定されたF12RNAiトリガー。
Claims (27)
- 第XII因子(F12)遺伝子の発現を阻害することができるRNA干渉(RNAi)トリガーであって、該RNAiトリガーがセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、該アンチセンス鎖が表1及び表2のアンチセンス配列のいずれかを含む、上記トリガー。
- 前記RNAiトリガーが少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記少なくとも1つの修飾ヌクレオチドが、2’−O−メチルヌクレオチド、2’−フルオロヌクレオチド、2’−デオキシヌクレオチド、2’,3’−セコヌクレオチド模倣物、ロックされたヌクレオチド、2’−F−アラビノヌクレオチド、2’−メトキシエチルヌクレオチド、脱塩基リボース、リビトール、反転ヌクレオチド、反転脱塩基ヌクレオチド、反転2’−OMeヌクレオチド、反転2’−デオキシヌクレオチド、2’−アミノ修飾ヌクレオシド、2’−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホネートデオキシリボヌクレオチド、及び3’−OMeヌクレオチドからなる群より選択される、請求項2に記載のRNAiトリガー。
- 前記センス鎖が、3’末端から11、12、及び/又は13位に1、2、又は3個の2’−Fヌクレオチドを含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記アンチセンス鎖が、5’末端から2位に2’−Fヌクレオチドを含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記アンチセンス鎖が、5’末端から14位に2’−Fヌクレオチドを含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記アンチセンス鎖が、5’末端から4、6、8、10、及び12位に1、2、3、又は4個の2’−Fヌクレオチドを含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記RNAiトリガーが1つ以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記センス鎖が、1つ又は2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記アンチセンス鎖が、1、2、3、又は4個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記センス鎖に結合した標的化基をさらに含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記標的化基が、コレステロール又はコレステリル誘導体を含む、請求項11に記載のRNAiトリガー分子。
- 標的化基がアシアロ糖タンパク質受容体リガンドを含む、請求項11に記載のRNAiトリガー。
- 前記アシアロ糖タンパク質受容体リガンドがガラクトースクラスターを含む、請求項13に記載のRNAiトリガー。
- 前記ガラクトースクラスターがN−アセチル−ガラクトサミン三量体を含む、請求項14に記載のRNAiトリガー。
- 前記N−アセチル−ガラクトサミン三量体が、NAG3、NAG13、NAG14、NAG15、NAG16、NAG17、NAG18、NAG19、NAG20、NAG21、NAG23、及びNAG4からなる群より選択される構造を有する、請求項15に記載のRNAiトリガー。NAG4。
- 前記RNAiトリガーが、AD01520、AD02023、AD00900、AD01001、AD02639、AD02640、AD02642、AD02708、AD02807、AD02822、AD02867、又はAD02868を含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記アンチセンス鎖が、配列番号177、配列番号150、又は配列番号11のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 前記センス鎖が、配列番号374又は配列番号379のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のRNAiトリガー。
- 第XI因子遺伝子の発現を阻害することができるRNA干渉(RNAi)トリガー分子[該RNAiトリガー分子は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は表1及び表2のアンチセンス配列のいずれかを含む]と、少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤と、を含む組成物。
- 前記少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤が送達ポリマーを含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記送達ポリマーがメリチン様ペプチドを含む、請求項21に記載の組成物。
- 第2の治療又は処置をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物が、キット、容器、パック、ディスペンサー、予め充填されたシリンジ、又はバイアルにパッケージされている、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物が非経口的に投与される、請求項20に記載の組成物。
- F12遺伝子の発現を阻害することができるRNA干渉(RNAi)トリガーの治療有効量を被験体に投与することを含む、該被験体における第XII因子の発現を阻害する方法であって、該RNAiトリガーがセンス鎖及びアンチセンスを含み、該アンチセンス鎖が表1及び表2のアンチセンス配列のいずれかを含む、上記方法。
- 遺伝性血管浮腫及び静脈血栓塞栓症を含む血管浮腫の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項1又は17に記載の組成物を投与することを含む、上記方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023132850A JP2023156455A (ja) | 2015-03-17 | 2023-08-17 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562134186P | 2015-03-17 | 2015-03-17 | |
US62/134,186 | 2015-03-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017549311A Division JP2018509913A (ja) | 2015-03-17 | 2016-03-16 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023132850A Division JP2023156455A (ja) | 2015-03-17 | 2023-08-17 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021000102A true JP2021000102A (ja) | 2021-01-07 |
Family
ID=56919407
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017549311A Pending JP2018509913A (ja) | 2015-03-17 | 2016-03-16 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
JP2020148172A Pending JP2021000102A (ja) | 2015-03-17 | 2020-09-03 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
JP2023132850A Pending JP2023156455A (ja) | 2015-03-17 | 2023-08-17 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017549311A Pending JP2018509913A (ja) | 2015-03-17 | 2016-03-16 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023132850A Pending JP2023156455A (ja) | 2015-03-17 | 2023-08-17 | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9803205B2 (ja) |
EP (1) | EP3271482A4 (ja) |
JP (3) | JP2018509913A (ja) |
CN (2) | CN108064313B (ja) |
AU (2) | AU2016233364A1 (ja) |
CA (1) | CA2979703A1 (ja) |
IL (1) | IL254518A0 (ja) |
MX (1) | MX2017011422A (ja) |
TW (1) | TW201642874A (ja) |
WO (1) | WO2016149331A2 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018509913A (ja) * | 2015-03-17 | 2018-04-12 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
TWI806034B (zh) | 2015-05-06 | 2023-06-21 | 美商阿尼拉製藥公司 | 第十二因子(哈格曼因子)(F12)、激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)及激肽原1(KNG1)iRNA組成物及其使用方法 |
US10883107B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-01-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotide agents targeting factor XII (hageman factor) (F12) and methods of use thereof |
CA3011894A1 (en) | 2016-01-31 | 2017-08-03 | University Of Massachusetts | Branched oligonucleotides |
TWI783434B (zh) * | 2016-03-07 | 2022-11-11 | 美商愛羅海德製藥公司 | 治療性化合物之標靶性配體 |
JOP20170056B1 (ar) | 2016-09-02 | 2021-08-17 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc | مركبات ترابطية مستهدفة |
CA3048661A1 (en) * | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Arrowhead Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibition of factor xii gene expression |
LT3607069T (lt) | 2017-04-05 | 2023-01-10 | Silence Therapeutics Gmbh | Produktai ir kompozicijos |
EP3649243A1 (en) * | 2017-07-07 | 2020-05-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating or preventing contact-activation pathway-associated diseases using irna compositions targeting factor xii (hageman factor) (f12) |
CN110945131B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN111050807B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
WO2019105414A1 (zh) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN110945132B (zh) * | 2017-12-01 | 2024-04-05 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
EP3719127A4 (en) * | 2017-12-01 | 2021-10-20 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | NUCLEIC ACID, COMPOSITION AND CONJUGATE WITH IT, MANUFACTURING METHOD AND USE |
US11492620B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-11-08 | Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | Double-stranded oligonucleotide, composition and conjugate comprising double-stranded oligonucleotide, preparation method thereof and use thereof |
WO2019105435A1 (zh) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
KR102617947B1 (ko) | 2017-12-29 | 2023-12-27 | 쑤저우 리보 라이프 사이언스 컴퍼니, 리미티드 | 접합체와 제조 및 그 용도 |
JP2021533800A (ja) | 2018-08-21 | 2021-12-09 | スーチョウ リボ ライフ サイエンス カンパニー、リミテッドSuzhou Ribo Life Science Co., Ltd. | 核酸、当該核酸を含む薬物組成物及び複合体ならびにその使用 |
JP2021533804A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-12-09 | ユニバーシティ・オブ・マサチューセッツUniversity Of Massachusetts | O−メチルリッチ完全安定化オリゴヌクレオチド |
CN111655297A (zh) * | 2018-09-30 | 2020-09-11 | 苏州瑞博生物技术有限公司 | 一种siRNA缀合物及其制备方法和用途 |
CN113330117B (zh) * | 2019-01-18 | 2024-05-28 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途 |
CN113227376B (zh) * | 2019-05-22 | 2024-04-09 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 核酸、药物组合物与缀合物及制备方法和用途 |
WO2022271786A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | University Of Massachusetts | Optimized anti-flt1 oligonucleotide compounds for treatment of preeclampsia and other angiogenic disorders |
EP4384617A1 (en) * | 2021-08-13 | 2024-06-19 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Factor xii (f12) irna compositions and methods of use thereof |
WO2024061185A1 (zh) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | 上海舶望制药有限公司 | 特定修饰的RNAi试剂和组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007059966A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Georg Dewald | Detection and treatment of drug associated angioedema |
WO2009053050A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Georg Dewald | Disorders of vasoregulation and methods of diagnosing them |
CN102600471A (zh) * | 2012-02-15 | 2012-07-25 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 一种败血症治疗的靶点 |
JP2014507392A (ja) * | 2010-12-17 | 2014-03-27 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | ペプチドに基づくインビボsiRNA送達システム |
JP2015502931A (ja) * | 2011-11-18 | 2015-01-29 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 修飾RNAi剤 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL9201440A (nl) | 1992-08-11 | 1994-03-01 | Univ Leiden | Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing. |
WO2000053722A2 (en) | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Phogen Limited | Delivery of nucleic acids and proteins to cells |
US8084599B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-27 | City Of Hope | Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded RNA |
BRPI0608029A2 (pt) | 2005-03-11 | 2009-11-03 | Int Paper Co | composição, método para fabricar uma composição, substrato de papel ou papelão e artigo |
WO2008022309A2 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides |
US20100249214A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-09-30 | Dicerna Pharmaceuticals | Multiplex dicer substrate rna interference molecules having joining sequences |
AU2009336191B2 (en) | 2008-12-18 | 2017-08-24 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Extended dicer substrate agents and methods for the specific inhibition of gene expression |
GB2471681B (en) | 2009-07-07 | 2011-11-02 | Ubiquisys Ltd | Interference mitigation in a femtocell access point |
JP6137834B2 (ja) * | 2010-02-24 | 2017-05-31 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | siRNAの標的化送達のための組成物 |
US9187749B2 (en) | 2011-06-10 | 2015-11-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for modulating factor 12 expression |
IN2014CN03463A (ja) * | 2011-11-18 | 2015-10-09 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | |
EP3030244B1 (en) * | 2013-08-07 | 2021-04-21 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Polyconjugates for delivery of rnai triggers to tumor cells in vivo |
JP2018509913A (ja) * | 2015-03-17 | 2018-04-12 | アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 |
TWI806034B (zh) * | 2015-05-06 | 2023-06-21 | 美商阿尼拉製藥公司 | 第十二因子(哈格曼因子)(F12)、激肽釋放素B、血漿(夫列契因子)1(KLKB1)及激肽原1(KNG1)iRNA組成物及其使用方法 |
-
2016
- 2016-03-16 JP JP2017549311A patent/JP2018509913A/ja active Pending
- 2016-03-16 US US15/071,634 patent/US9803205B2/en active Active
- 2016-03-16 CN CN201680027422.5A patent/CN108064313B/zh active Active
- 2016-03-16 CA CA2979703A patent/CA2979703A1/en active Pending
- 2016-03-16 MX MX2017011422A patent/MX2017011422A/es unknown
- 2016-03-16 AU AU2016233364A patent/AU2016233364A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-16 WO PCT/US2016/022591 patent/WO2016149331A2/en active Application Filing
- 2016-03-16 CN CN202110788589.6A patent/CN113493789A/zh not_active Withdrawn
- 2016-03-16 EP EP16765632.1A patent/EP3271482A4/en active Pending
- 2016-03-17 TW TW105108329A patent/TW201642874A/zh unknown
-
2017
- 2017-09-14 IL IL254518A patent/IL254518A0/en unknown
- 2017-09-26 US US15/715,765 patent/US10308941B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-03 US US16/429,501 patent/US10858658B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-03 JP JP2020148172A patent/JP2021000102A/ja active Pending
-
2022
- 2022-05-12 AU AU2022203170A patent/AU2022203170A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-17 JP JP2023132850A patent/JP2023156455A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007059966A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Georg Dewald | Detection and treatment of drug associated angioedema |
WO2009053050A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Georg Dewald | Disorders of vasoregulation and methods of diagnosing them |
JP2014507392A (ja) * | 2010-12-17 | 2014-03-27 | アローヘッド リサーチ コーポレイション | ペプチドに基づくインビボsiRNA送達システム |
JP2015502931A (ja) * | 2011-11-18 | 2015-01-29 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. | 修飾RNAi剤 |
CN102600471A (zh) * | 2012-02-15 | 2012-07-25 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 一种败血症治疗的靶点 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YAU, J. W. ET AL.: "Selective depletion of factor XI or factor XII with antisense oligonucleotides attenuates catheter t", BLOOD, vol. 123, no. 13, JPN6020007830, 27 March 2014 (2014-03-27), pages 2102 - 2107, ISSN: 0004840299 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10858658B2 (en) | 2020-12-08 |
JP2018509913A (ja) | 2018-04-12 |
CN113493789A (zh) | 2021-10-12 |
US20180023086A1 (en) | 2018-01-25 |
JP2023156455A (ja) | 2023-10-24 |
TW201642874A (zh) | 2016-12-16 |
US9803205B2 (en) | 2017-10-31 |
EP3271482A2 (en) | 2018-01-24 |
AU2022203170A1 (en) | 2022-06-02 |
EP3271482A4 (en) | 2019-02-13 |
CA2979703A1 (en) | 2016-09-22 |
US20160272978A1 (en) | 2016-09-22 |
AU2016233364A1 (en) | 2017-09-21 |
IL254518A0 (en) | 2017-11-30 |
CN108064313A (zh) | 2018-05-22 |
US10308941B2 (en) | 2019-06-04 |
WO2016149331A2 (en) | 2016-09-22 |
MX2017011422A (es) | 2017-11-10 |
US20190359984A1 (en) | 2019-11-28 |
CN108064313B (zh) | 2021-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021000102A (ja) | 第xii因子の遺伝子発現を阻害するための組成物と方法 | |
JP7116212B2 (ja) | Lpaの遺伝子発現の阻害のための組成物及び方法 | |
JP2020505415A (ja) | 第xii因子遺伝子発現を阻害するための組成物および方法 | |
BR112021005137A2 (pt) | agentes rnai para inibir a expressão de 17beta-hsd tipo 13 (hsd17b13), suas composições e métodos de uso | |
US20160272970A1 (en) | RNA Interference Agents | |
JP2020503070A (ja) | α−1アンチトリプシン(AAT)RNAi剤、AAT RNAi剤を含む組成物、及び使用方法。 | |
JP7473472B2 (ja) | アシアロ糖タンパク質受容体1の発現を阻害するためのRNAi剤および組成物 | |
JP2024086876A (ja) | アシアロ糖タンパク質受容体1の発現を阻害するためのRNAi剤および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200916 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210921 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221101 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230418 |