JP2020535881A - 骨伝導性繊維状物品の製造方法及びかかる骨伝導性繊維状物品を含む医療用インプラント - Google Patents

Abstract

本開示は、被覆繊維のコーティングポリマー層に部分的に埋め込まれた粒子が得られるように、生体適合性非生分解性ポリマーから製造された繊維を含む物品を提供する工程と、少なくともインプラントとしての使用時に骨に接触する繊維をコーティングポリマーの溶液で被覆してコーティングポリマー層を有する被覆繊維を得る工程と、少なくとも１つの工程でコーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中の０．０１〜１０μｍのバイオ活性セラミック粒子の分散液で被覆繊維を処理する工程と、処理溶媒を実質的に除去する工程と、を含む、医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法に関する。本開示の方法は、生体適合性化合物及びマイルドな条件を適用してバイオ活性を示す修飾表面が得られるように、バイオセラミックコーティングを含む繊維状物品のような複合造形物品を提供する相対的に単純な方法を可能にする。本方法は、植込み後に物品上で骨成長を促進するリン酸カルシウムのようなバイオ活性無機粒子を含むコーティングを有するポリエステル繊維状物品を製造するために使用可能である。本開示はまた、前記方法を用いて得られうる又はそれにより得た骨伝導性を示す繊維状物品、及び医療用インプラントの、とりわけ永久高強度整形外科用インプラントのコンポーネントとしてのこうした物品の使用にも関する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

［分野］
本開示の発明は、医療用インプラントに使用される骨伝導性のようバイオ活性を示す繊維状物品、とりわけ、植込み後に物品上で骨成長を促進するリン酸カルシウムのようなバイオ活性無機粒子を含むコーティングを有するポリエステル繊維状物品の製造方法に関する。本発明はまた、製造されたかかるバイオ活性繊維状物品、医療用インプラントの製造におけるその使用、並びにフレキシブル組織アンカー、骨固定デバイス、及び骨再生用テキスタイルベーススキャフォールドのような製造された医療用インプラントに関する。

［背景］
合成ポリマーから紡糸された繊維又はフィラメントから製造されるブレイドケーブルやニット及びウォーブンテキスタイル構築物のような繊維状物品は、外科用縫合糸及びケーブル、人工靭帯及び腱、ヘルニアメッシュ、フレキシブル組織アンカーなどで医療用デバイスのコンポーネントとしてさまざまに適用されてきた。

整形外科で使用される組織アンカーは、肩不安定症修復や膝靭帯再建の場合のように腱のような軟組織を骨に再装着したり人工腱を骨に装着したりするなどに適用される植込み型医療用デバイスである。骨への装着は、典型的には、骨に穿設されたホール（ボア又はトンネルとも呼ばれる）にアンカーを挿入してアンカーに装着された縫合糸を介して軟組織に接続することにより達成される。組織アンカーは、金属又は生体適合性ポリマーから成形された中実スクリュー又はプラグのようにリジッド且つノンフレキシブルでありうる。こうしたリジッドアンカーの欠点は、比較的大きなホールを骨に設ける必要があることである。代替的に、生体適合性ポリマーから紡糸された繊維を含む繊維状物品などのフレキシブルアンカーが適用されるが、これは少なくとも類似の強度を提供しつつ、一般に有意により小さな骨トンネルを必要とする。

米国特許第８５６２６４７Ｂ２号明細書には、縫合糸構築物が貫通する且つ少なくとも１つのセルフロックアジャスタブルループ及び脚部分に接続される通路を規定する繊維状体又はスリーブを含むフレキシブルアンカーが記載されている。骨のボアに挿入した後、接続された縫合糸の端を引き寄せてアジャスタブルループに張力を加え、フレキシブルアンカーの形状を変化させることにより、アンカー塊が形成される。縫合糸構築物及び繊維状スリーブは、典型的にはポリエステル、より具体的にはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ポリマー又はコポリマーのような非再吸収性生体適合性ポリマー繊維の複数のストランドをブレイドすることにより製造される。かかる繊維ベースフレキシブル組織アンカーは、当技術分野では「オールスーチャーアンカー」（ＡＳＡ）ということが多い。

ＰＥＴ又は他の合成ポリマーから製造されるインプラント又はそのコンポーネントは、一般にバイオ不活性であり、本質的に骨に結合しない。したがって、ＡＳＡのような非修飾ＰＥＴベース整形外科用インプラントは、ボア内の異物反応が理由で植込み後に繊維状組織がカプセル化する傾向がある。宿主骨とインプラントとの間の結合が強くないので、インプラントのロード及び／又はマイクロモーションを連続的に変化させると、インプラントの不安定性及び緩み、ボアの拡幅、並びに嚢胞の形成をもたらすおそれがある（たとえば、プファイファー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）ら、ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｅ．２０１３．１２．０３６を参照されたい）。

生物学的観点から見て、再建手術用の理想的材料は、生体適合性、骨伝導性、骨誘導性、及び免疫原性反応欠如が理由で自家骨又は組織である。しかしながら、適正量の組織又は骨物質の採取の限界及び複数回の手術の欠点により、「理想的」材料は、多くの外科手順の理想からかけ離れたものとなっている。代替手段は、同種異系及び異種の骨由来移植片を使用することであるが、かかる材料は、疾患移入、高免疫原性反応を誘発したり、又は信頼性のない分解挙動を示したりするおそれがある。したがって、金属、セラミック、ポリマー、及び複合材のような合成インプラント材料又はバイオ材料は、臨床用途での使用が増加の一途を辿っている。いくつかのバイオ活性材料は、宿主が禁じられた異物のカプセル化を起こすことなくその反応性バイオミメティック表面に起因して骨に直接結合することから、たとえば、骨補填材及び骨移植片代替物として、何年もの長い間にわたり臨床的に適用されてきた。かかる骨伝導性材料は、天然骨組織を材料表面に結合成長させてオッセオインテグレーションを可能にする。すなわち、骨にインプラントの機械的足場をもたらしうる。かかるバイオ材料の例としては、ヒドロキシアパタイトのようなリン酸カルシウム、バイオガラス（Ｂｉｏｇｌａｓｓ）（登録商標）のような混合無機酸化物、及びポリマーとかかるバイオ活性無機材料との複合材が挙げられる。

合成ポリマーのほとんどはそのままでは、バイオ活性でなくバイオ不活性であるので、骨に結合せずに繊維状組織によりカプセル化される。整形外科使用におけるこうした欠点を克服するために、ポリマーとバイオ活性材料との複合材は、さまざまな組成及びさらなる化合物の添加並びに設計、処理、及び造形の自由度により性質を調整する選択肢を含めて、ポリマーの固有の利点と共にバイオ活性材料の所望の生物学的作用を兼備する可能性が示されている。バイオ活性材料としてのポリマー−セラミックス複合材は、ポリマーとセラミック粒子との機械的混合を行って、一般にバイオ活性セラミック（バイオセラミックとも呼ばれる）粒子を分散して有するポリマー連続マトリックスを得ることにより製造しうる。混合は、ポリマーの溶融状態で処理することにより行いうるが、より低い処理温度を可能にするために溶液又は分散液の状態でも行いうる。しかしながら、繊維の紡糸は、多くの場合、微粒子のローディングにより妨害され、たとえば、紡糸プロセスの不安定性及び頻繁な破断をもたらす。かかる複合体の他の欠点としては、バルクの性質の望ましくない変化が挙げられうる。ポリマーにセラミック粒子を組み込むと、たとえば、ポリマー分解を引き起こすおそれがある。ギアリー（Ｇｅａｒｙ）らは、市販のバイオネート（Ｂｉｏｎａｔｅ）（登録商標）グレードのようなポリカーボネートポリウレタンが、たとえば、疾患又は損傷関節を置き換える際、ｉｎ ｖｉｖｏバイオメディカルデバイスとして使用するのに好適な材料であると記載している（ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０８５６−００８−３４７２−８）。このギアリーの刊行物には、配合によりかかるポリカーボネートポリウレタンにヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粒子を組み込むことが開示されている。このバルク修飾は、分解を促進してポリマーのモル質量の有意な低減をもたらすとともにポリマー材料の機械的性質に影響を及ぼす。そのほか、ポリマー全体にわたり粒子を分散させると、セラミック粒子がポリマーにより完全にカバーされ、植込み後に組織又は流体と相互作用する表面を利用できなくなる。

表面暴露に及ぼすポリマーの影響及びポリマーに分散されたバイオセラミック粒子の骨伝導性は、デービソン（Ｄａｖｉｓｏｎ）らにより研究された（ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｃｔｂｉｏ．２０１２．０４．００７）。ここでは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで溶解させるのに長時間を要する高分子バインダーにバイオセラミック粒子を埋め込んで完全にカプセル化したとき、粒子は、骨欠損モデルにおいて骨伝導性でなく、繊維状組織の形成によりカプセル化されることが示された。これとは対照的に、容易に溶解又は分解するポリマー組成物を使用したところ、骨形成及び骨結合が促進された。これは、バイオセラミック粒子が生理学的環境に暴露された状態になることにより説明された。

骨伝導性インプラントの製造に向けた代替アプローチは、過去何十年間も広範に研究されてきたポリマー物品又は繊維の表面修飾である。Ｄｏｒｏｚｈｋｉｎ（ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｍｓｅｃ．２０１５．０５．０３３）は、インプラント材料上にリン酸カルシウム（ＣａＰＯ_４）堆積物を適用する方法に関するほぼ１０００件の刊行物を２０１５年にレビューし、ＣａＰＯ_４修飾が骨伝導を改善すると一般に認められているが、被覆インプラント表面に対する骨反応をよりよく理解するためにさらなる研究が必要であると結論付けた。

リー（Ｌｉ）ら（ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００２６４−０１０−１１５８−６及びＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００２６４−０１１−１２７５−ｘ）は、プラズマ処理後にヒドロキシアパタイト／ゼラチンコーティング又はバイオガラス／ゼラチンコーティングを設けたとき、ＰＥＴのオッセオインテグレーションが改善されることを記載した。セラミック粒子を暴露して骨再生を起こすことができるように、コーティングのゼラチンを分解する後続表面処理が必要とされる。さらに、バイオ由来のゼラチンを使用すると調整要件に関していくつかの追加のハードルを生じ、コーティング変動性が導入されるおそれがある。

リーら（ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３５２１８）は、２０１５年にＰＥＴ人工靭帯上の各種バイオメディカルコーティングに関する刊行物をレビューし、たとえば、ヒドロキシアパタイトを含むＰＥＴ上のいくつかのコーティングはバイオ活性を増加可能であるが、バイオセラミック粒子のアグロメレーション及びＰＥＴ基材への接着不良をはじめとするいくつかの限界を示すと結論付けた。さらに、クリティカル因子の完全な特徴付けが欠如しており、被覆移植片のオッセオインテグレーション及びバイオメカニカルな性質を向上させるさらなる研究が必要であると、リーらは結論付けた。

特開平６−３３９５２１号公報及び特開平６−３３９５２２号公報には、繊維自体よりも低い融点を有するＬＤＰＥコーティングを最初に適用し、この表面層を熱的に軟化させ、次いで、バイオセラミック粒子をスプレーコーティングすることによる、ＵＨＭＷＰＥのようなバイオ不活性材料から製造される繊維の修飾が記載されている。粒子がポリマー層に完全に埋め込まれる可能性があるので、ポリマーを部分的に除去するために表面層のプラズマ又は化学的表面エッチングが任意選択的に適用される。

米国特許出願公開第２０１１／００２２０８５号明細書には、バイオミネラル化プロセスを用いる好ましくは生分解性ポリマーで作製された縫合糸材料上への生分解性無機層の導入が記載されている。このプロセスでは、最初にカルボキシレートアニオンで材料表面を官能基化し（これはシミュレート体液（ＳＢＦ）中における複数日間のインキュベーション時にカルシウムリッチ且つホスフェートリッチ無機層用の核形成部位として機能する）、続いて、生物学的物質への暴露を行う。得られたバイオ活性縫合糸材料は、組織治癒及び再生用の媒体として使用しうる。かかるミネラル化プロセスは、商業スケールで使用することが困難な可能性があり、形成される相対的に厚いミネラル層は、微粒子誘発炎症のリスクを伴って機械的剥離及び破壊を起こしやすくなる可能性がある。

米国特許出願公開第２０１６／０２８７２４２Ａ１号明細書には、アンカーが縫合糸とノンウォーブン電気紡糸繊維で構成された管状スリーブとを含むオールスーチャーアンカーが記載されている。繊維は、各種分解性及び非分解性ポリマーから製造可能であり、修飾剤、生物学的作用剤、又は抗微生物剤を含みうる。好ましくは、繊維は、細胞付着及び組織内部成長を助長するために並びに使用時のアンカーの安定性を向上させるために、０．１〜１０μｍの直径を有する。修飾剤は、骨伝導性を提供するバイオセラミック粒子を含むことが示唆されるが、実際の組成物もアンカーも記載されていない。

米国特許出願公開第２０１６／０１４４０６６Ａ１号明細書には、患者由来の血液のような生理学的流体中に繊維ベースアンカーを浸漬することと、続いて、バイオセラミック粒子中での湿潤アンカーのローリング又はディッピングによりバイオ活性材料を適用して手術時にバイオ活性デバイスを作製することと、により、ポイントオブケアでバイオ活性オールスーチャーアンカーを作製する方法が記載されている。好ましくは、５〜５００μｍのバイオ活性ガラス粒子が適用される。バイオセラミックコーティングを作製するこのアプローチは、ディップコーティング手順が手術時に行われるため、且つＰＥＴアンカー上に適用されたセラミック粒子の分布が不十分になるおそれがあるため、高度の変動性及びアンカーへの不十分な粒子結合を招くおそれがある。かかる変動性及び低いバイオセラミックス均一性については、以上で参照されたリーらによるレビューに述べられている。さらに、この方法は、手術の現場で湿潤操作に付随する感染リスクを伴う手術直前又は手術時の操作を必要とする。そのほか、バイオセラミック粒子は、体液との相互作用を介してＰＥＴアンカーに結合されるにすぎないであろうから、インプラントの安定性の改善を妨害するおそれがある。

［概要］
以上に挙げた文書を含めて、医療用インプラントに使用される骨伝導性を示す繊維ベース物品の製造方法に関する刊行物が多いにもかかわらず、バイオセラミックコーティングのように植込み後に意図された医療用途で機能する必要のある機械的性質を保持しつつ、オッセオインテグレーションを可能にするバイオ活性表面を有する繊維状ポリマー物品を提供する単純な方法の必要性が依然として業界に存在する。本開示の目的は、かかる方法及びかかる繊維状ポリマー物品を提供することである。

本明細書で以下に記載されるとともに特許請求の範囲で特徴付けられる実施形態は、向上したバイオ活性を示すとともに植込み後のオッセオインテグレーションを可能にする表面を有する繊維状物品の製造方法を提供する。

本発明のある実施形態によれば、医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法は、被覆繊維のコーティングポリマー層に部分的に埋め込まれた粒子が得られるように、且つ特許請求の範囲によりさらに規定されるように、
・生体適合性非生分解性ポリマーから製造された繊維を含む物品を提供する工程と、
・少なくともインプラントとしての使用時に骨に接触する繊維をコーティングポリマーの溶液で被覆してコーティングポリマー層を有する被覆繊維を得る工程と、
・少なくとも１つの工程でコーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中の粒子サイズ０．０１〜１０μｍのバイオ活性セラミック粒子の分散液で被覆繊維を処理する工程と、
・処理溶媒を実質的に除去する工程と、
を含む。

本開示の方法は、生体適合性化合物及びマイルドな条件を適用してバイオ活性とりわけ骨伝導性を示す修飾表面が得られるように、バイオセラミックコーティングすなわちバイオ活性セラミック粒子を含むコーティングを有する繊維状物品のような複合造形物品を提供する相対的に単純なプロセスを可能にする。本方法は、医療用デバイスのコンポーネントとして使用される繊維ベース構築物を修飾するために、とりわけ、植込み後に物品上で骨成長を促進するリン酸カルシウムのようなバイオ活性無機粒子を有するコーティングの施されたポリエステル繊維状物品を提供するために、使用可能である。本被覆方法は、繊維の表面にバイオセラミック粒子をもたらす。この粒子は、その環境と相互作用するようにしかも表面への適正な接着を示すように暴露されるとともに、本方法は、繊維状物品の機械的性質に有意な影響を及ぼさない。こうして得られた被覆繊維状物品は、たとえば、ＰＥＴベースソフトアンカーのスリーブコンポーネントとして使用したときに骨フォームからの良好な初期プルアウト強度を示すとともにｉｎ ｖｉｔｒｏ実験で生物学的活性を示すことが見いだされている。

したがって、本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される方法を用いて得られうる又はそれにより得られる、且つコーティングポリマーとそれに部分的に埋め込まれたバイオ活性セラミック粒子とを含むバイオセラミックコーティングを有する繊維を含む、バイオ活性を示す繊維状物品に関する。

さらなる実施形態は、本明細書に記載の方法により得られうる又はそれにより得られる繊維状物品がコンポーネントとして使用される医療用インプラントの製造方法、及びこうして得られた医療用インプラント、とりわけ、骨折又は靭帯断裂若しくは腱断裂を修復する永久高強度整形外科用インプラントに関する。その例としては、フレキシブル組織アンカー、ＡＣＬループのような皮質固定デバイス、高強度整形外科用縫合糸、締結ケーブル、合成腱・靭帯移植片、及び棘間スペーサー又は脊椎円板プロテーゼにおける使用が挙げられる。他の実施形態は、前記繊維状物品を含む医療用デバイス又はインプラントを含む。

図１Ａ〜１Ｂは、ポリウレタンで被覆するとともにＴＨＦ中（実施例１）及び水中（比較例２）のＨＡ分散液で処理したＰＥＴフィルムサンプルをアリザリンレッドで染色した後の光学写真を示す。 図２は、ＨＡを含むコーティングを備えたＰＥＴ繊維の表面のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。 図３Ａ〜３Ｈは、ブレイドＰＥＴ（Ａ〜Ｆ）及びＨＡディスク（Ｇ、Ｈ）上で培養されたヒト間葉幹細胞のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。（Ａ、Ｂ）は非被覆ＰＥＴサンプルであり、ＨＡ又はＨＡ／ｂＴＣＰで被覆されたＰＥＴは、それぞれ、（Ｃ、Ｄ）及び（Ｅ、Ｆ）に示される。 図４Ａ及び４Ｂは、ＨＡとｂＴＣＰとの混合物で被覆されたＰＥＴブレイド上で培養されたｈＭＳＣの高倍率ＳＥＭを示す。 図５Ａ及び５Ｂは、１２週間にわたりヒツジ関節窩に植え込んだ後のＡＳＡの代表的な組織学的顕微鏡写真を示す。（Ａ）被覆ＡＳＡ（ＨＡ／ＢＧ）を表す低倍率画像であり、被覆ＡＳＡ（黒星印）のほぼ全外周が骨（白星印）に直接接触する。（Ｂ）は、アンカーのＰＥＴ繊維構造中への骨成長（黒矢印）をより高倍率で示す。

［実施形態の詳細な説明］
本開示に関連する範囲内では、繊維状物品とは、繊維又はヤーンから製造された縫合糸、ケーブル、及びテキスタイル又はファブリックを含めて、ブレイド、ニット、又はウォーブン構築物のような繊維を含む又は繊維から実質的になる物品を意味するものと理解される。繊維は、長連続スレッド又はフィラメントの一般名であり、ヤーンは、複数の略ツイストフィラメントの連続ストランドである。ブレイド、ニット、又はウォーブンのケーブル又はファブリックは、少なくとも１つの、一般的には複数のストランドから製造された繊維状構築物であり、各ストランドは、少なくとも１つの（モノ）フィラメント又はマルチフィラメントのヤーンでありうる。

生体適合性材料又は化合物とは、本明細書では、物質が生組織で毒性反応も有害反応も免疫学的反応も起こすことなく生物学的に適合可能であることを意味する。生分解性とは、材料が正常生理学的条件下で生物学的手段により、たとえば、酵素作用又は加水分解作用により、より単純な成分に化学劣化又は化学分解されやすいことを意味し、生体吸収性ともいう。バイオ安定性とは、本明細書では、材料が生分解性でないことを意味する（非生分解性又は非生体吸収性とも呼ばれる）。

バイオ活性とは、材料が材料と細胞、体液、又は組織との界面でその反応性表面に起因して特異的生物学的反応を誘発する能力のことである。骨伝導性の場合、バイオ活性は、インプラント又は移植片の表面上への又は多孔性構造中への骨組織の成長をもたらす。オッセオインテグレーションとは、介在する軟組織なしでインプラントと骨組織との間に直接的界面を形成してインプラントの機械的足場すなわち骨伝導性インプラントの機能的結果をもたらすことを意味する。骨形成とは、骨の形成又は骨の発生のことであり、一方、骨誘導とは、骨形成を刺激する行為又はプロセスを意味する。

バイオセラミックコーティングとは、バイオ活性セラミック粒子を含むとともに体液又は組織との接触時にバイオ活性を示す基材表面上のコーティング層を意味するものと理解される。

以下の説明は、一般に、フレキシブル組織アンカー並びに腱及び靭帯の再建におけるその使用に関して例示したものであるが、本明細書に開示される方法及び物品はまた、オッセオインテグレーションがたとえば骨折修復や脊髄適用などの役割を果たす他の繊維ベースデバイス及び関連外科手順にも適用可能であることは、理解されよう。

本発明のある実施形態によれば、医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法は、被覆繊維のコーティングポリマー層に部分的に埋め込まれた粒子が得られるように、
・生体適合性非生分解性ポリマーから製造された繊維を含む物品を提供する工程と、
・少なくともインプラントとしての使用時に骨に接触する繊維をコーティングポリマーの分散液又は溶液で被覆してコーティングポリマー層を有する被覆繊維を得る工程と、
・少なくとも１つの工程でコーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中の粒子サイズ０．０１〜１０μｍのバイオ活性セラミック粒子の分散液で被覆繊維を処理する工程と、
・処理溶媒を実質的に除去する工程と、
を含む。

チェティー（Ｃｈｅｔｔｙ）ら（ＤＯＩ１０．１００２／ｊｂｍ．ａ．３１４６５）が「溶媒圧縮法」を介してポリウレタン物品をヒドロキシアパタイト（ＨＡ）層で被覆することにより製造した耳介インプラントを記載していることは確かなようである。しかしながら、この方法では、物品は、シクロヘキサノン中に浸漬して表面にタック性を付与することと、２層のＨＡ粉末間に物品を配置することによりアセンブリーを作製することと、ダイ内にアセンブリーを配置して荷重を加えることにより圧縮することと、ダイからアセンブリーを取り出して昇温で乾燥させることと、残留シクロヘキサノンを水で抽出することと、により被覆される。このプロセスでは、表面に接着した約９４μｍの厚さを有するＨＡコーティング層が得られ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験でバイオ活性が示された。より薄い層を達成することは困難であると述べられているが、複合形状の物品をかかる圧縮法で被覆することは困難であろう。したがって、かかる方法は、繊維状物品に適用できないであろう。そのほか、この刊行物には、最初に繊維上にコーティングポリマー層を適用することと、次いで、前記コーティングポリマーに対して機械的荷重を適用することなく溶媒中のバイオセラミック粒子のサスペンジョンで処理することと、を含む方法については、記載も提案もされていない。

基本的には、本明細書に開示された方法を用いて、バイオセラミックコーティングを有する繊維ベース物品が提供され、物品は、露出したセラミック粒子が接着されたコーティング層を有する繊維を含むとともに、物品は、骨組織が成長しうるインプラント（のコンポーネント）として使用可能である。物品は、医療用インプラント、とりわけ、筋骨格系に関係する整形外科に使用される整形外科用インプラントに使用可能であり、これは、生体の形態、安定性、及び運動を提供する。この系は、生体の骨（骨格）、筋肉、軟骨、腱、靭帯、関節、及び他の結合組織（組織及び器官を支持して一体的に結合する組織）で構成される。筋骨格系の主な機能は、生体を支持すること、運動を可能にすること、及び生命維持器官を保護することを含む。人体の関節及び筋骨格組織は、ある期間にわたり重度の疼痛又は不動症を引き起こす関節の悪化又は不全をもたらす可能性のある外傷性傷害、疾患、及び変性プロセスに晒されるおそれがある。一般に、無痛接合を提供するとともに荷重を支える関節の能力は、安定な関節を提供する健常な骨、軟骨、及び関連筋骨格組織の存在に依存する。本開示との関連では、整形外科はまた、人体の各種関節の運動の維持にも関係する。整形外科用インプラントの例としては、骨折若しくは靭帯断裂及び腱断裂の修復又は人工靭帯、腱、若しくは軟骨置換デバイスのようなインプラントの骨への固定に使用される骨アンカー、骨プラグ、及び骨スクリューが挙げられる。

ある実施形態では、医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法は、生体適合性非生分解性ポリマー（非生体侵食性又は非吸収性ポリマーともいう）から製造された繊維を含む繊維状物品を提供する工程を含む。好適な繊維は、一般に、熱可塑性ポリマーから製造されたものであり、その化学組成は、多種多様でありうるとともに、機械的性質とりわけ強度及び弾性率は、好ましくは、骨や靭帯のような生体組織のものに適合しうる又は一致する範囲内にある。繊維製造に使用される生体適合性熱可塑性ポリマーは、半合成及び合成のポリマーを含む。半合成又は生体由来の生体適合性ポリマーとしては、タンパク質及びセルロースなどの多糖の誘導体のような材料が挙げられる。合成生体適合性ポリマーとしては、コポリマー、化合物、及びブレンドを含めて、ポリ（メタ）アクリレート、ポリオレフィン、ビニルポリマー、フルオロポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアクリル、ポリアセタール、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタンのような材料が挙げられる。かかる合成ポリマーは、アミノ酸のような天然化合物及び／又は合成モノマーをベースとしうる。

さらなる実施形態では、生体適合性非生分解性ポリマーは、ポリオレフィン、ポリケトン、ポリアミド、及びポリエステルから選択される。好適なポリオレフィンとしては、ポリエチレン及びポリプロピレン、とりわけ、超高モル質量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）のような高モル質量のかかるポリマーが挙げられる。好適なポリアミドとしては、脂肪族、半芳香族、及び芳香族ポリアミド、たとえば、ポリアミド６、ポリアミド６６、及びそれらのコポリマー、並びにポリ（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）が挙げられる。好適なポリエステルとしては、脂肪族、半芳香族、及び芳香族ポリエステル、たとえば、ポリ（ｌ−乳酸）及びそのコポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンフラノエート（ＰＥＦ）、及び液晶芳香族コポリエステルが挙げられる。ポリマー繊維は、ゲル紡糸や電気紡糸のような特殊技術を含めて、溶液紡糸や溶融紡糸のような当技術分野で公知のさまざまな繊維紡糸プロセスを用いて製造可能である。

本方法のある実施形態では、繊維状物品は、ホモポリマー及びコポリマーを含めてポリエチレンポリマーから製造された繊維を含む。コポリマーポリエチレングレードは、たとえば、処理特性及び物理的性質を改質するために、１種以上の他のモノマーを含みうるが、一般的には、所望の機械的強度を提供する紡糸・延伸繊維の半結晶性を保存するために比較的少量である。好ましい実施形態では、繊維状物品は、ＵＨＭＷＰＥのような高モル質量ポリエチレンから実質的になる。

本方法の他の一実施形態では、繊維状物品は、医療用途の特性プロファイル及び承認使用を考慮して、ホモポリマー及びコポリマーを含めてポリエチレンテレフタレートのようなポリアルキレンテレフタレートポリマーから製造された繊維を含む。コポリマーＰＥＴグレードは、たとえば、処理の特性及び性質を改変するために、１種以上の他のモノマーを含みうるが、一般的には、紡糸・延伸繊維の半結晶性が維持される量である。好ましい実施形態では、繊維状物品は、ＰＥＴのような、ポリアルキレンテレフタレートから実質的になる。

本方法では、繊維状物品は、前記繊維から実質的になりうるが、他の成分も含みうる。物品の一部のみが繊維から製造される場合、医療用インプラントの使用時に骨に接触する部分は、前記繊維を含むか又はそれから実質的になる。物品は、ツイスト、ニット、ブレイド、又はウォーブン構築物のような多種多様な繊維構築物を有しうる。物品（又はその繊維状部分）は、たとえば、骨トンネルへの挿入時に形状変化を起こすように且つ任意選択的にさらに変形してより良好にトンネルを満たすように、たとえば、折畳み可能、押潰し可能、圧搾可能、変形可能、軟質、又は弾性になるようなフレキシビリティーを有する。本開示のある態様では、繊維状物品は、フレキシブル組織アンカー、たとえば、米国特許第８５６２６４７Ｂ２号明細書又は米国特許出願公開第２０１６／０１４４０６６Ａ１号明細書に記載のアンカーのスリーブコンポーネント及び任意選択的に縫合糸であるとともに、物品は、少なくともブレイド繊維構築物を含む。

ある実施形態では、本方法は、本方法の後続工程に悪影響を及ぼすおそれのある又は医療用インプラントの要件に適合しない可能性のある潜在的に存在するいずれの化合物も除去するために、たとえば、少なくとも１回の濯ぎ工程を繊維に適用することにより、被覆工程前に繊維を含む物品をクリーニングする工程を任意選択的に含む。クリーニングは、単一の溶液又は溶媒で濯ぐことにより実施しうるが、逐次工程で複数の溶媒を用いて各後続の濯ぎ工程で前の工程の溶媒と混和可能な溶媒を適用することによっても実施しうる。その場合、エタノール−イソプロパノール−ヘキサン−イソプロパノール−エタノールのような順序で、さまざまな極性の溶媒を使用しうる。かかるクリーニング工程はまた、超音波処理も含みうる。複数回の濯ぎにより、異なる溶解性の潜在的に存在する化合物の除去が可能になる。当業者であれば、状況に応じて好適なクリーニング溶媒を選択可能である。ある実施形態では、最終濯ぎは９６％エタノールを用いて行われる。

ある実施形態では、本方法は、後続的に適用されるコーティングポリマーに対する溶媒又は非溶媒でありうるプレウェッティング液体で物品を前処理する工程を任意選択的に含む。かかる前処理は、プレウェッティング液体に物品を液没することにより、好ましくは続いて物品の表面及び任意選択的に外側領域から液体を除去することより、たとえば、短時間で液体を蒸発させることにより又は液体吸収材料で物品表面をワイピングすることにより、実施しうる。コーティングポリマーで被覆するその次の工程は、こうして得られたプレウェット物品上で行われるであろう。本方法のかかるプレウェッティング工程は、繊維状物品全体にわたるコーティングポリマーの浸透を制限又は防止し、コーティングポリマーが繊維状物品の表面上及び任意選択的に外側領域に主に存在する物品をもたらす。その利点は、本方法を用いて得られた被覆繊維状物品がその元のフレキシビリティーの多くを保持することである。かかるプレウェッティング液体として使用するのに好適な化合物は、物品の繊維間に浸透して残留するように繊維ポリマー及び繊維状物品との十分な親和性を有する。好ましくは、プレウェッティング液体は、物品中の繊維の機械的性質を悪化させないように繊維ポリマーに対する非溶媒である。プレウェッティング液体は、後続の被覆工程のコーティングポリマーに対する溶媒と同一でありうるか又は異なりうる。

本開示に係る方法は、少なくともインプラントとしての使用時に骨に接触する繊維をコーティングポリマーの溶液又は分散液で被覆する工程をさらに含む。

ある実施形態では、本方法は、ポリマーに対する非溶媒中に微細化ポリマー粒子を含むとともに任意選択的に生体適合性の乳化剤又は界面活性剤を用いて調製されたコーティングポリマーの分散液を適用する。好ましくは、非溶媒は水性混合物又は水である。当業者であれば、所与のコーティングポリマーに好適な非溶媒及び分散助剤を選択したり、又は本開示及び自身の一般的知識に基づいて、任意選択的にいくつかの文献及び／又は実験に裏付けられて、本方法に使用するのに好適な市販の分散液を選択したりすることが可能であろう。

他の一実施形態では、コーティングポリマーの溶液は、繊維を被覆するために使用され、その溶液は、ポリマーが実質的に又は好ましくは均一に溶解可能な溶媒で作製される。当業者であれば、自身の一般的知識に基づいて、任意選択的にいくつかの実験及び／又は文献に裏付けられて、たとえば、ブランドラップ（Ｂｒａｎｄｒｕｐ）及びイマーガット（Ｉｍｍｅｒｇｕｔ）編、「ポリマーハンドブック（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」のような溶媒及びポリマーの溶解度パラメーターに基づいて、所与のコーティングポリマーに好適な溶媒を選択可能であろう。当業者はまた、溶解性に及ぼすポリマーモル質量の影響に気付いている。ポリマーに対するいわゆる良溶媒の場合、ポリマー鎖と溶媒分子との間の相互作用はエネルギー的に有利であり、ポリマーと溶媒との間の溶解度パラメーター差は小さい。ポリマーに対する溶媒は、たとえば、撹拌又は超音波処理により及び任意選択的にいくらかの加熱の適用により支援されて、ポリマーを溶解可能である。コーティングポリマーに対する溶媒は、繊維の性質を悪化させないために、好ましくは良溶媒ではなく、さらには繊維ポリマーに対する非溶媒である。溶液中のコーティングポリマーの濃度はクリティカルではなく、溶解性及び所望のコーティング層厚さに応じて選択しうる。一般に、濃度は、溶媒中のコーティングポリマーが０．１〜１０質量％の範囲内であろう。溶液は、たとえば、少なくとも０．２、０．５、又は１質量％且つ多くとも８、６、４、３又は２質量％のコーティングポリマーを含有する。

本方法では、コーティングポリマーで繊維を被覆する工程は、さまざまな方法で実施可能である。本明細書の方法及び実験の開示に基づいて、また、コーティングポリマーの分散液又は溶液を適用するか及び溶媒を使用するかに依存して、当業者であれば、コーティングポリマー層を適用するのに好適な方法及び条件を選択することが可能であろう。好適な被覆方法としては、浸漬被覆及びスプレー被覆が挙げられる。

ある実施形態では、繊維を被覆する工程は、周囲条件で実施される。被覆はまた、使用される分散液の非溶媒又は溶液の溶媒の揮発性に依存して、より高い温度でも実施しうる。コーティングポリマーの溶液又は分散液を適用した後、繊維上にコーティングポリマー層が得られるように、（非）溶媒は、所望により時間を短縮するために昇温で、蒸発により実質的に除去される。本方法の後続工程を考慮して、この段階で溶媒を完全に除去する必要はないが、処理された繊維が互いに実質的に接着するのを防止するために非固着性表面層が好ましい。

本方法では、繊維を被覆する工程は、コーティングポリマー層を有する繊維をもたらし、層は、後続工程でバイオセラミック粒子を受容して部分的に埋め込むのに十分な且つ一般に粒子サイズに依存する厚さを有する。たとえば、コーティングポリマー層の厚さは、部分的に埋め込まれた粒子が依然として層から突出できるように、粒子のサイズの約半分でありうる（そのｄ５０値として採用したこれ以降を参照されたい）。本方法のある実施形態では、繊維を被覆する工程は、少なくとも０．０５μｍの厚さのコーティングポリマー層を有する繊維をもたらす。さらなる実施形態では、層の厚さは、少なくとも０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．６、０．８、又は１μｍであり、一方、層の厚さは、一般に、５０、４０、４０、２０、１０、５、又は２μｍ超である必要はない。相対的に薄いコーティング層は、物品の繊維構築物のフレキシビリティーのような性質にほとんど影響を及ぼさないであろう。

適用されるコーティングポリマー層の厚さ、言い換えるとコーティングポリマーの量は、被覆後の物品の相対質量増加によっても規定しうる。本方法の実施形態では、コーティングポリマーで物品の繊維を被覆したときの質量増加は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、又は０．５質量％且つ多くとも約３、２．５、又は２質量％である。

本方法のこの被覆工程に使用するのに好適なコーティングポリマーは、生体適合性であり、且つ繊維が製造されるポリマーと適合性があり、好ましくは繊維への良好な接着性を示す。コーティングポリマーは、好ましくは非生分解性であり、ホモポリマー、（ランダム）コポリマー、又はブロックコポリマーでありうる。コーティングポリマーは、被覆後、バイオセラミック粒子が部分的に埋め込まれる処理工程時に十分に膨潤又は軟化させうる限り、熱硬化性であっても熱可塑性であってもよい。関連技術分野の当業者であれば、一般的知識と組み合わせて本開示で提供される指示に基づいて、好適なコーティングポリマーを選択可能であろう。たとえば、繊維ポリマーとコーティングポリマーとの好適な組合せは、生体適合性ポリマーと非生分解性ポリマーとの組合せ、たとえば、ＵＨＭＷＰＥとＬＤＰＥのようなより低結晶性又はより低融点のポリエチレンとの組合せ、ポリアミド６６とコポリアミド又はポリウレタンとの組合せ、及びＰＥＴとコポリエステル又はポリウレタンとの組合せを含みうる。

本方法のある実施形態では、繊維はポリアミド又はポリエステルから製造され、且つコーティングポリマーはポリウレタンである。さらなる実施形態では、繊維はＰＥＴから製造され、且つコーティングポリマーはポリウレタンである。

本方法の他の実施形態では、適用されるコーティングポリマーは、熱可塑性ブロックコポリマーである。ブロックコポリマー（又はセグメント化）コポリマーとは、化学的に識別可能な、且つ典型的には異なる熱的・機械的性質及び異なる溶解性を示す、ポリマー（オリゴマーを含む）のブロック（セグメントとも呼ばれる）を含むポリマーのことである。多くの場合、２つ（又はそれ以上）のタイプのブロックを含むブロックコポリマーのブロックは、「ハード」及び「ソフト」ポリマーブロックといい、かかる異なるブロックは、マイクロ相分離をもたらす。ブロックコポリマーのハードブロックは、典型的には、使用温度超たとえば約３５℃の融解温度（Ｔｍ）又はガラス転移温度（Ｔｇ）をそれぞれ有するリジッド又は高弾性率の半結晶性又はアモルファスのポリマーを含む。ブロックコポリマーのソフトブロックは、多くの場合、３５℃未満、好ましくは０℃未満のＴｇを有するフレキシブルアモルファスポリマーを含む。ＴｍやＴｇのような熱的パラメーターは、一般に、ＤＳＣやＤＭＡのような周知の技術を用いて乾燥サンプルで決定される。かかる相分離ブロックコポリマーでは、ハードセグメントは、フレキシブルソフトセグメントに対する物理的架橋として機能し、ハードセグメント対ソフトセグメントの比に依存して、かなり剛性なものからフレキシブルで弾性のものまでにわたりうる性質を有する材料をもたらす。かかるブロックコポリマーがハードブロックの軟化点を超えて加熱された場合、それは粘性流体になり、所望の形状の物品に加工しうるとともに、冷却すると凝固するであろう。フレキシビリティー又はエラストマー特性を示すかかる熱可塑性ブロックコポリマーは、一般に熱可塑性エラストマー又はＴＰＥという。

ある実施形態では、本方法に使用されるコーティングポリマーはＴＰＥ材料である。
ＴＰＥは、ハードブロックとソフトブロックとを含み、ハードブロックは、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、及びポリオレフィンからなる群から選択されるポリマーを含み、且つソフトブロックは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリオレフィン、及びポリシロキサンからなる群から選択されるポリマーを含む。ブロックのかかるポリマーは、オリゴマー、ホモポリマー、及びコポリマーを含むものと本明細書では理解され、ポリエステルは、ポリカーボネートを含むものとみなされる。ＴＰＥブロックコポリマーの例は、コポリエステルエステル、コポリエーテルエステル、及びコポリカーボネートエステル（ハードブロックは、典型的には、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）のような半芳香族ポリエステルをベースとする）、コポリエステルアミド及びコポリエーテルアミド、エチレン−プロピレンブロックコポリマー、スチレン−エチレン−ブタジエンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、スチレン−イソブチレンブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）、並びにジイソシアネート及び鎖延長剤をベースとするハードブロックと、ポリエステル、ポリエーテル、又はポリシロキサンのソフトブロックと、を含むポリウレタンである。

本発明のさらなる実施形態では、コーティングポリマーとしてポリウレタン、より具体的にはポリウレタンブロックコポリマー又はＴＰＥが適用される。ポリウレタンという用語は、基本的にはポリオール又はマクログリコールとジイソシアネートと鎖延長剤との３つの主成分を含むポリマーのファミリーを表す。ポリウレタンは、ジイソシアネートとジオール及び任意選択的に鎖延長剤としてのジアミンとの反応から得られるポリマー骨格の繰返し単位中にウレタン基及び任意選択的にさらにいくつかのウレア基を含む骨格を有する。好適なジイソシアネートとしては、芳香族及び脂肪族又は環式脂肪族の化合物が挙げられる。鎖延長剤は、典型的には、２つ以上のヒドロキシル基又はアミン基を有する低モル質量の脂肪族化合物である。二官能性鎖延長剤は、線状熱可塑性ポリマーをもたらすが、多官能性鎖延長剤は、架橋熱硬化性生成物をもたらす。また、ポリオールをジオールとして使用した場合、ソフトブロックとしてのポリオールと、ウレタン（及び任意選択的にウレア）の繰返し単位により形成されるハードブロックと、を有するブロックコポリマー又はＴＰＥが得られる。一般に知られるポリウレタンブロックコポリマー及びこうしたコポリマーの調製方法は、とくに、米国特許第４７３９０１３号明細書、米国特許第４８１０７４９号明細書、米国特許第５１３３７４２号明細書、及び米国特許第５２２９４３１号明細書に記載されている。

本方法の実施形態では、脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、又はポリシロキサンジオールをソフトブロックとして含むポリウレタンＴＰＥ（ＴＰＵともいう）がコーティングポリマーとして使用される。また、鎖延長剤に関して、追加のウレア結合をもたらすアミン官能性ソフトブロックも使用可能である。人体におけるポリウレタンブロックコポリマーの生体適合性及び非生分解性（又はバイオ安定性）は証明されている。ポリウレタンブロックコポリマーの機械的性質及び他の性質は、ブロックの化学組成及び／又はモル質量を変化させることにより調整可能である。ポリウレタンＴＰＥを含めて、本発明の方法に使用されるブロックコポリマーのハードブロックは、約１６０〜１０，０００Ｄａ、より好ましくは約２００〜２，０００Ｄａのモル質量を有しうる。ソフトセグメントのモル質量は、典型的には約２００〜１００，０００Ｄａ、好ましくは約４００〜９０００Ｄａでありうる。ソフトブロック対ハードブロックの比は、ポリマーのある特定の剛性又は硬度が得られるように選択可能である。典型的には、Ａ又はＤスケールを用いたショア試験により測定されるポリウレタンのジュロメーター硬度は、一般に約１０〜２０００ＭＰａの曲げ弾性率範囲に相当する４０ＳｈＡ又は少なくとも５０若しくは６０ＳｈＡから８０又は７５ＳｈＤまででありうる。

本方法のさらなる実施形態では、ポリウレタンＴＰＥは、脂肪族ポリエーテル又は脂肪族ポリエステル、より具体的には脂肪族ポリカーボネートをソフトブロックとして含む。好適なポリエーテルとしては、ポリ（プロピレンオキシド）ジオール、ポリ（テトラメチレンオキシド）ジオール、及びそれらのコポリマーが挙げられる。好適な脂肪族ポリエステルは、少なくとも１種の脂肪族ジカルボン酸と少なくとも１種の脂肪族ジオールとから一般に製造され、それらの成分は、好ましくは、１０、０、又は−１０℃未満のＴｇを有する本質的にアモルファスのオリゴマー又はポリマーが形成されるように選択される。脂肪族ポリカーボネートジオールは、他のポリエステルジオールに使用されるものと類似の脂肪族ジオールをベースとし、当技術分野で公知のさまざまな経路により合成可能である。好適な例は、ポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールである。かかるポリウレタンＴＰＥのハードブロックは、典型的には、トルエンジイソシアネートのような芳香族ジイソシアネートと１，４−ブタンジオールのような低モル質量の脂肪族ジオールとをベースとする。ポリカーボネートウレタン又はＴＰＵは、それらのフレキシビリティー、強度、バイオ安定性、生体適合性、及び耐摩耗性を考慮して、バイオメディカル用途に好適に使用しうる。かかるポリマーの市販品の例としては、バイオネート（登録商標）ＰＣＵ製品（ＤＳＭバイオメディカル（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）ＢＶ）が挙げられる。

ある実施形態では、本方法に使用されるコーティングポリマーは、２種以上のポリマーのブレンドでありうるとともに、製造物品の目標使用を可能にする１種以上の慣用的添加剤をさらに含みうる。添加剤の例は、抗酸化剤、処理助剤、滑沢剤、界面活性剤、帯電防止剤、着色剤、放射線不透過剤、及び充填剤である。添加剤は、当技術分野で公知の典型的な有効量、たとえば、ポリマーの量を基準にして０．０１〜５質量％、好ましくは０．０１〜１質量％で存在しうる。他の一実施形態では、コーティングポリマーは、ポリマーから実質的になり、添加剤を実質的に含有しない。

本開示に係る方法は、少なくとも１つの工程でコーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中の粒子サイズ０．０１〜１０μｍのバイオ活性セラミック粒子の分散液で被覆繊維を処理する工程をさらに含む。この工程は、処理溶媒中のバイオ活性セラミック粒子の分散液によるコーティングポリマー層の表面処理に関する。本方法に使用するのに好適なバイオ活性セラミック粒子としては、たとえば、粒子表面と周囲の体液との化学反応を介して生物学的に活性な骨様アパタイトを形成することにより、生骨に直接結合する能力を示すすべての無機材料が挙げられる。好適な材料の例としては、各種リン酸カルシウム及びいわゆるバイオ活性ガラス又はバイオガラスが挙げられる。バレール（Ｂａｒｒｅｒｅ）らは、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ナノメディシン（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）２００６：１（３）３１７〜３３２に、各種の好適なタイプのリン酸カルシウム、たとえば、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ_４、ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ、ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ_８（ＨＰＯ_４）_２．５Ｈ_２Ｏ、ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、ＴＣＰ）、及びヒドロキシアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２、ＨＡ）を記載している。また、ＨＡとＴＣＰとのある特定の混合物のような異なるタイプのブレンドは、適用しうるか又はさらには利点を示しうる。セラミック粒子は、その主成分に加えて、粒子の特定の性質を改善しうるＮａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｔｉ、Ａｇ、Ｃｕ、又は−ＳＯ_４若しくは−ＣＯ_３のような少量又は痕跡量の他の（無機）元素又はイオンを含みうる。商標としても用いられるバイオ活性ガラス又はバイオガラスは、組織に適合可能な表面反応性ガラスフィルムを有する混合有機酸化物を意味し、いくつかのタイプの医療用及び歯科用インプラントで表面コーティングとして使用しうる。たとえば、バイオガラス（登録商標）４５Ｓ５グレードは、４５質量％のＳｉＯ_２、２４．５質量％のＣａＯ、２４．５質量％のＮａ_２Ｏ、及び６．０質量％のＰ_２Ｏ_５で構成されたガラスであることが示唆される。この材料のカルシウム対リンの高い比は、アパタイト結晶の形成を促進するであろう。すなわち、カルシウム及びシリカのイオンは、結晶化核として作用可能である。ガラスは、副成分の他の無機元素と共にシリカベース材料で通常構成された非結晶性アモルファス固体である。

ある実施形態では、バイオ活性セラミック粒子は、０．０１〜１０μｍの範囲内の粒子サイズを有する。粒子サイズ及びサイズ分布は、ＳＥＭ又は光学顕微鏡法又は（レーザー）光回折技術を用いて測定可能である。本開示の範囲内では、ＩＳＯ１３３２０：２００９に準拠した光回折を用いて、たとえば、マルバーン・マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００を用いて測定されるｄ５０値は、バイオセラミック粒子の粒子サイズとして定義される。粒子サイズは、とくにクリティカルであるようには見えないが、相対的に低粘性の溶媒中の相対的に小さな粒子の分散液は、製造がより容易であり、たとえばマイクロサイズ範囲の粒子のよりも良好な安定性を示すであろう。より大きな粒子は、体液及び細胞との相互作用でより有効であると文献に述べられているが、本方法は、１０μｍ未満の粒子を有するバイオ活性物品を提供する。本方法の他の実施形態では、少なくとも５０、１００、２００、３００、４００、又は５００ｎｍのサイズを有するセラミック粒子が使用される。本方法のさらなる実施形態では、多くとも８、７、６、５、４、３、２μｍ、又は多くとも１μｍのサイズを有するセラミック粒子が使用される。

本方法は、コーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中のバイオ活性セラミック粒子の分散液によるコーティングポリマー層の表面処理を含む。当業者であれば、自身の一般的知識に基づいて、任意選択的にいくつかの文献に裏付けられて、たとえば、ブランドラップ及びイマーガット編、「ポリマーハンドブック」のような溶媒及びポリマーの溶解度パラメーターに基づいて、所与のコーティングポリマーに好適な溶媒を選択可能であろう。ポリマーに対するいわゆる良溶媒の場合、ポリマー鎖と溶媒分子との間の相互作用はエネルギー的に有利であり、ポリマーと溶媒との間の溶解度パラメーター差は小さい。コーティングポリマーに対する溶媒は、任意選択的にいくらかの加熱を加えることにより、ポリマーを実質的に溶解可能である。この処理溶媒中のコーティングポリマーの溶解性又は最大濃度は、高くする必要はなく、少しの質量％が可溶であれば、すでにはコーティングポリマーに対する溶媒になる。処理溶媒は、さらにこれ以降で考察される理由で、コーティングポリマーに対する良溶媒、ポリマーに対するより不十分な良溶媒、及びポリマーに対する非溶媒を含めて、単一の溶媒又は溶媒の混合物でありうる。処理溶媒は、コーティングポリマーの溶液の製造に使用される溶媒と同一又は異なるものでありうる。

本方法のある実施形態では、処理溶媒は、実質的に又は完全にコーティングポリマーに対する溶媒からなる。これにより、相対的に単純なプロセスが可能になるとともに、粒子分散液とコーティングポリマー層との短時間接触で表面を有効に修飾可能になる。

他の一実施形態では、処理溶媒は、コーティングポリマーに対する溶媒とコーティングポリマーに対する非溶媒とを含み、溶媒は混和性である。ポリマーに対する良溶媒は、表面層を膨潤させるほか、層を可溶化しうることが観測された。この結果、被覆されたポリマーは部分除去されうるか、又はセラミック粒子はコーティングポリマーによる完全な包囲又は埋込みが行われうる。驚くべきことに、かかる処理溶媒混合物の組成を変化させることにより、繊維上のコーティングポリマー層へのセラミック粒子の埋込みの程度に影響を及ぼすツールが当業者に提供されることを見いだした、その結果、好ましくは、粒子は、コーティングポリマーに部分的に埋め込まれて繊維に良好に接着し、一方、ポリマーフィルムで完全には覆われないので、その表面の一部が環境に直接暴露され、植込み後に相互作用のために体液にアクセス可能になる。当業者であれば、自身の知識に基づいて及びいくらかの実験研究を行って、処理溶媒及び選択されたコーティングポリマーに対する適正な溶媒の組合せを見いだすことが可能である。好ましくは、非溶媒は、より低い沸点を有する。すなわち、コーティングポリマーに対する溶媒よりも蒸発速度が大きい。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、非溶媒の蒸発時、コーティングポリマーに対する相対的に少量の溶媒が表面に残留するので、その結果、表面層が膨潤し、溶媒で膨潤したコーティングポリマー表面に粒子が部分的に沈下して部分的に埋め込まれると、本発明者らは推論する。これに関連して、処理溶媒混合物がポリマー自体に対する溶媒ではないことに留意されたい。その結果、たとえば、組成物からの非溶媒の蒸発により、コーティングポリマー表面を膨潤させうる溶媒組成物がプロセス時に被覆繊維の表面に形成されれば、粒子は単に埋め込まれるのみとなるであろう。コーティングポリマーに対する非溶媒中の分散液を用いると、粒子は、埋め込まれることなく依然として繊維状構築物のフィラメント間に物理的に閉じ込められた状態になるが、繊維に接着されない。処理溶媒は、コーティングポリマーに対する溶媒及び非溶媒を、広範にわたるさまざまな範囲で、たとえば、処理溶媒の全質量を基準にして、コーティングポリマーに対する溶媒を９８〜２ｖｏｌ％、又は多くとも９０、８０、７０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、又はコーティングポリマーに対する溶媒を多くとも２ｖｏｌ％含みうる。

本方法の実施形態では、たとえば、コーティングポリマーがポリウレタン又はポリウレタンブロックコポリマーである場合、処理溶媒は、コーティングポリマーに対する溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−テトラヒドロフラン（ｍ−ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジオキソランのような化合物又はそれらの混合物を含む。処理溶媒に使用するのに好適な非溶媒としては、たとえば、エタノールのような低級脂肪族アルコール、脂肪族エステル、脂肪族エーテル、並びに低級アルカン及びアルケンが挙げられる。以上に示唆されるように、非溶媒は、本方法時に処理溶媒を形成する混合物から優先的に蒸発させることが可能である。本方法の実施形態では、第１の溶媒は、ポリマーに対する溶媒及び任意選択的に非溶媒から実質的になる。

本方法の実施形態では、処理溶媒中の粒子分散液は、１〜２５質量％のバイオ活性セラミック粒子を含む。分散液中の粒子の濃度を相対的に高くすると表面カバレッジは高くなりうるが、高粘度、分散液不安定性、又は不均一なコーティング及び表面カバレッジという欠点を有するおそれがあることが分かった。したがって、多くとも２２、２０、１８、１６、１４、１２、又は１０質量％のセラミック粒子を含む分散液を使用することが好ましい。非常に低い粒子濃度では表面カバレッジが低くなるので、使用する分散液は、好ましくは、少なくとも２、３、又は５質量％のセラミック粒子を含む。

本方法の実施形態では、処理溶媒中のバイオ活性セラミック粒子の分散液は、既知の手段を用いて製造される。たとえば、分散液は、機械撹拌手段を用いて、たとえば、ハイスピード及び／又は高剪断の撹拌並びに任意選択的に超音波処理を適用することにより製造される。好ましくは、分散液は、分散助剤や界面活性剤のような添加剤を実質的に含まない。これには、製造される繊維状物品もかかる添加剤を含まないという利点があるが、分散液は、セラミック粒子と処理溶媒との密度差により引き起こされるいくらかの沈降を示すおそれがある。この最後の理由で、分散液を用いて被覆繊維を処理する直前にまで、分散液は典型的には撹拌されている。

本方法の他の一実施形態では、処理溶媒中のバイオ活性セラミック粒子の分散液は、より良好に粒子を分散させるために及びこうして製造される分散液を安定化させるために、分散助剤や界面活性剤のような生体適合性添加剤を有効量で添加して、機械的手段により、たとえば、ハイスピード及び／又は高剪断の撹拌並びに任意選択的に超音波処理を適用することにより製造される。

さらなる実施形態では、存在する可能性のある粒子のアグリゲートのディスアグリゲーション及び処理溶媒中へその分散を支援するために、セラミック粒子分散液の製造前及び／又は製造時に超音波処理が適用される。

医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法は、少なくとも１つの工程で処理溶媒中のバイオ活性セラミック粒子の分散液で被覆繊維を処理することをさらに含む。相対的に短い時間で被覆繊維の表面を粒子分散液に接触させることを含めて、被覆繊維のさまざまな処理方法を本方法に適用可能である。本明細書の方法及び実験の開示に基づいて、また、使用するコーティングポリマー及び処理溶媒のタイプに依存して、当業者であれば、粒子がコーティングポリマー層に部分的に埋め込まれた状態となる好適な方法及び条件を選択可能であろう。好適な処理方法としては、被覆繊維を分散液に接触させる浸漬被覆及びスプレー被覆が挙げられる。かかる被覆方法は、コーティングポリマーと分散液との制御可能な接触時間で、任意選択的に中間乾燥を含む複数の被覆工程を用いて、短時間内で繊維状物品のような複合造形物品の表面上に分散液の薄層を適用した後、たとえば、乾燥／蒸発させることにより及び／又は濯ぎ溶媒で濯ぐことにより、過剰の分散液の除去及び／又は処理溶媒の少なくとも一部の除去を行うことを可能にする。処理は、周囲条件で好適に実施可能であるが、たとえば、接触時間及び後続の乾燥時間を短縮するために、たとえば、そのうえ温度を上昇させうる。

本方法のある実施形態では、処理は、少なくとも１つの工程で被覆繊維を含む繊維状物品をバイオセラミック分散液で浸漬被覆することにより行われる。コーティングポリマーに粒子が完全に埋め込まれるのを防止するために、処理時間は好ましくは短く維持される。浸漬被覆工程に好適な時間、すなわち、物品を分散液に液没させる時間は、１〜２０ｓの時間を含む。一工程である特定のカバレッジを得ることを目指すのではなく、複数の短い浸漬被覆工程を適用することにより、セラミック粒子による表面のカバレッジをより良好に制御できるように思われた。したがって、好ましい実施形態では、本方法は、処理溶媒の少なくとも一部を除去するために任意選択的に中間乾燥時間を用いて、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回の浸漬被覆工程を含む。乾燥時間は、処理溶媒（又はそれに含まれる複数の溶媒）の状態及び揮発性に依存して、１〜１０ｍｉｎで変化させる。被覆及び乾燥に好適な温度は、とくに物品の繊維の軟化温度に依存して、１０〜１５０℃の範囲内であり、減圧及び／又は窒素フローのような不活性ガスと任意選択的に組み合わせて、典型的には約４０〜６０℃である。

さらなる実施形態では、バイオセラミック粒子分散液による処理を複数の工程で行って、異なる分散液、すなわち、異なるバイオセラミック粒子を含む分散液を適用しうる。粒子は、たとえば、その化学組成及び／又は粒子サイズが異なりうる。異なるサイズのバイオセラミック粒子を使用する場合、最大の粒子を有する分散液を好ましくは最初に使用し、最小の粒子を最後の処理工程で使用する。かかるマルチ工程アプローチは、より有効な表面カバレッジをもたらしうるうえに、より小さな粒子を表面上に露出させうる。

スプレー被覆を使用する実施形態では、浸漬被覆に関連して以上に述べたのと同様の理由で、好ましくは中間乾燥を併用して複数の薄層を適用することも、１つの厚いコーティング層を適用するよりも優れており、有利でありうる。処理工程から得られるコーティングポリマー層中のバイオセラミック粒子の量は、処理後の被覆物品の相対的質量増加により定義しうる。本方法の実施形態では、バイオセラミック分散液を用いた処理による被覆繊維状物品の質量増加は、処理溶媒の除去後、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、又は０．５質量％、且つ多くとも約２０、１７、１５、１２、１０、７、５、４、３、２．５、又は２質量％である。

医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法は、処理溶媒を実質的に除去する工程をさらに含む。本方法の実施形態では、これは蒸発又は乾燥により行われる。乾燥条件は、除去される成分の揮発性に依存し、当業者であれば、好適な条件を決定可能である。乾燥は、周囲条件のほか、昇温、減圧下、及び／又は不活性ガスフローの適用により行うことも可能である。

他の実施形態では、本方法は、ポリマーに対する非溶媒である濯ぎ溶媒で被覆・処理繊維を濯ぐ工程を代替的（又は任意選択的）に含みうる。この濯ぎ工程は、残留する処理溶媒及び可能な他の化合物を完全に除去して医療用インプラントの要件に適合する物品を製造することを目指す。また、コーティングポリマーに対する非溶媒で修飾繊維を処理することは、コーティングポリマー表面層がもはや溶媒により膨潤されないので、得られる形態をさらに安定化させうる。濯ぎは、単一の濯ぎ溶媒で実施しうるが、逐次工程で複数の濯ぎ溶媒でも実施しうる。その場合、適用される第１の濯ぎ溶媒は、処理溶媒と混和性であり、且つ各後続の濯ぎは、先行する濯ぎ溶媒と混和可能な濯ぎ溶媒を適用する。濯ぎ溶媒は、単一の溶媒からなりうるが、化合物の混合物も含みうる。したがって、エタノール−イソプロパノール−ヘキサン−イソプロパノール−エタノールのような順序で、異なる極性の濯ぎ溶媒を使用しうる。この複数回の濯ぎにより、異なる溶解性の潜在的に存在する化合物の除去が可能になる。当業者であれば、以上に記載のポリマーに対する非溶媒を含めて、状況に応じて好適な濯ぎ溶媒を選択可能である。ある実施形態では、最終濯ぎは９６％エタノールを用いて行われる。

医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法は、物品の被覆繊維の表面に存在するバイオ活性セラミック粒子をもたらす。この粒子は、前記コーティングのポリマーに部分的に埋め込まれる。そのほか、本方法は、繊維状物品の機械的性質を悪化させないか又はわずかに影響を及ぼす。得られる部分的に埋め込まれた粒子は、表面に適正に接着し、しかも表面に露出される。すなわち、それらは、直接的相互作用のためにそれらの環境と、とりわけ、植込み後に体液又は組織とアクセス可能である。言い換えれば、セラミック粒子は、かかる直接的相互作用を防止する薄いポリマー層により覆われない。本方法を用いて製造された骨伝導性を示す繊維状物品は、たとえば、ＰＥＴベースソフトアンカーのスリーブコンポーネントとして使用したときに骨フォームからの良好な初期プルアウト強度を示すとともにｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ実験で生物学的活性を示すことがさらに見いだされている。

したがって、他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法により得られうる又はそれにより得られる整形外科用インプラント又はそのコンポーネントとして使用される骨伝導性繊維状物品を提供する。この骨伝導性繊維状物品は、組合せが明らかに物理的に不可能でない限り、特徴のいずれの組合せも含めて、物品の製造方法に対して以上に本明細書に記載した性質を示す。

さらなる実施形態によれば、整形外科用インプラント（のコンポーネント）として使用される骨伝導性繊維状物品が提供される。この物品は、生体適合性非生分解性ポリマー繊維を含み、この繊維は、コーティングポリマーを含むコーティング層と、０．０１〜１０μｍの粒子サイズのバイオ活性セラミック粒子と、を有し、この粒子は、コーティングポリマーに部分的に埋め込まれる。繊維状物品は、インプラントとして使用したときに相互作用のために周囲の組織又は流体にアクセス可能な表面に接着したバイオ活性粒子を含む。この骨伝導性繊維状物品は、組合せが明らかに物理的に不可能でない限り、特徴のいずれの組合せも含めて、物品の製造方法に対して以上に本明細書に記載した性質を示す。

他の一実施形態では、本開示は、医療用インプラントのコンポーネントとして又は医療用インプラントとして本明細書に記載の方法により得られうる又はそれにより得られる骨伝導性繊維状物品の使用に関する。

他の一実施形態では、本開示は、生体適合性非生分解性ポリマー繊維を含む骨伝導性繊維状物品の医療用インプラントのコンポーネントとしての又は医療用インプラントとしての使用に関する。この繊維は、コーティングポリマーを含むコーティング層と、０．０１〜１０μｍ粒子サイズのバイオ活性セラミック粒子と、を有し、この粒子は、コーティングポリマーに部分的に埋め込まれる。

他の一実施形態では、本開示は、医療用インプラントの製造方法に関する。ただし、本明細書に記載の方法により得られうる又はそれにより得られる骨伝導性繊維状物品が、医療用インプラントのコンポーネントとして使用される。

他の一実施形態では、本開示は、医療用インプラントの製造方法に関する。ただし、生体適合性非生分解性ポリマー繊維を含む骨伝導性繊維状物品が、医療用インプラントのコンポーネントとして使用され、この繊維は、コーティングポリマーを含むコーティング層と、０．０１〜１０μｍの粒子サイズのバイオ活性セラミック粒子と、を有し、この粒子は、コーティングポリマーに部分的に埋め込まれる。

他の一実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法により得られうる又はそれにより得られる骨伝導性繊維状物品を含む医療用インプラントに関する。

医療用インプラントの例としては、骨折又は靭帯断裂若しくは腱断裂を修復する永久高強度整形外科用インプラント、たとえば、フレキシブル組織アンカー、ＡＣＬループのような皮質固定デバイス、高強度整形外科用縫合糸、骨締結ケーブル、合成腱・靭帯移植片、棘間スペーサー若しくは脊椎円板プロテーゼ、脊椎融合デバイス、又は骨空隙を修復する合成スキャフォールドが挙げられる。フレキシブル組織アンカーは、骨に縫合糸をアンカーするデバイスであり、骨に軟組織を装着若しくは固定するために、骨に骨を装着若しくは固定するために、又は構造体に骨を装着若しくは固定するために適用可能である。軟組織の例としては、限定されるものではないが、腱、靭帯、筋膜、皮膚、繊維状組織、滑膜、脂肪、筋肉、神経、及び血管が挙げられる。

さらなる実施形態では、本開示は、前記繊維状物品を、とりわけ、骨に界接するデバイス又はインプラントの一部として含む、以上に記載の医療用デバイス又はインプラントに関する。

本願に開示される実施形態、態様、及び好ましい特徴又は範囲のいずれか１つは、とくに本明細書に明記されていない限り又は技術的に明らかに当業者が実現可能でないとしても、いずれかの組合せで組み合わせうる。本発明の各種態様は、実施形態の以下のセットにさらにまとめられる。

１０１．被覆繊維のコーティングポリマー層に部分的に埋め込まれた粒子が得られるように、
・生体適合性非生分解性繊維ポリマーから製造された繊維を含む物品を提供する工程と、
・少なくともインプラントとしての使用時に骨に接触する繊維をコーティングポリマーの分散液又は溶液で被覆してコーティングポリマー層を有する被覆繊維を得る工程と、
・少なくとも１つの工程でコーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中の粒子サイズ０．０１〜１０μｍのバイオ活性セラミック粒子の分散液で被覆繊維を処理する工程と、
・処理溶媒を実質的に除去する工程と、
を含む、医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法。

１０２．生体適合性熱可塑性ポリマーが半合成又は合成ポリマーである、実施形態１０１に記載の方法。

１０３．合成生体適合性ポリマーが、ポリ（メタ）アクリレート、ポリオレフィン、ビニルポリマー、フルオロポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリスルホン、ポリアクリル、ポリアセタール、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、並びにそれらのコポリマー及び化合物からなる群から選択される少なくとも１種である、実施形態１０１又は１０２に記載の方法。

１０４．生体適合性非生分解性ポリマーが、ポリオレフィン、ポリケトン、ポリアミド、及びポリエステルからなる群から選択される少なくとも１種である、実施形態１０１〜１０３のいずれか一つに記載の方法。

１０５．生体適合性非生分解性ポリマーが、ポリエチレン又はポリプロピレン、好ましくは高モル質量である、実施形態１０１〜１０４のいずれか一つに記載の方法。

１０６．ポリマーが、ホモポリマー及びコポリマーを含めてポリエチレンである、実施形態１０５に記載の方法。

１０７．繊維状物品が、高モル質量ポリエチレン、好ましくはＵＨＭＷＰＥから実質的になる、実施形態１０１〜１０６のいずれか一つに記載の方法。

１０８．生体適合性非生分解性ポリマーが、脂肪族、半芳香族、又は芳香族のポリアミド、たとえば、ポリアミド６、ポリアミド６６、及びそれらのコポリマー、又はポリ（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）である、実施形態１０１又は１０２に記載の方法。

１０９．生体適合性非生分解性ポリマーが、脂肪族、半芳香族、又は芳香族のポリエステル、たとえば、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリトリメチレンテレフタレート（ＰＴＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンフラノエート（ＰＥＦ）、又は液晶芳香族コポリエステルである、実施形態１０１又は１０２に記載の方法。

１１０．ポリエステルが、ポリアルキレンテレフタレート、好ましくはホモポリマー及びコポリマーを含めてポリエチレンテレフタレート由来である、実施形態１０９に記載の方法。

１１１．繊維状物品が、ポリエステル、好ましくはＰＥＴから実質的になる、実施形態１０１〜１１０のいずれか一つに記載の方法。

１１２．繊維が、溶液紡糸、溶融紡糸、ゲル紡糸、又は電気紡糸を用いて作製されたものである、実施形態１０１〜１１１のいずれか一つに記載の方法。

１１３．医療用インプラントでの使用時に骨に接触する繊維状物品の部分が、繊維を含むか又は繊から実質的になる、実施形態１０１〜１１２のいずれか一つに記載の方法。

１１４．物品又は少なくともその繊維状部分が、ツイスト、ニット、ブレイド、又はウォーブンの繊維構築物である、実施形態１０１〜１１３のいずれか一つに記載の方法。

１１５．物品が少なくともブレイド繊維構築物を含む、実施形態１１４に記載の方法。

１１６．繊維状物品が、フレキシブル組織アンカー又はそのスリーブコンポーネントである、実施形態１０１〜１１４のいずれか一つの実施形態に記載の方法。

１１７．本方法の後続工程に悪影響を及ぼすおそれのある又は医療用インプラントの要件に適合しない可能性のある潜在的に存在するいずれの化合物も除去するために、好ましくは少なくとも１回の濯ぎ工程を繊維に適用することにより、被覆工程前に繊維を含む物品をクリーニングする工程をさらに含む、実施形態１０１〜１１６のいずれか一つに記載の方法。

１１８．クリーニングが、単一の溶液又は溶媒を濯ぐことにより実施される、実施形態１１７に記載の方法。

１１９．クリーニングが、逐次工程で複数の溶媒で濯ぐことにより実施され、各後続の濯ぎ工程が、前の工程の溶媒と混和可能な溶媒を適用する、実施形態１１７に記載の方法。

１２０．クリーニングが、エタノール−イソプロパノール−ヘキサン−イソプロパノール−エタノールを用いて逐次工程で実施される、実施形態１１９に記載の方法。

１２１．最終濯ぎ工程が９６％エタノールで行われる、実施形態１１９〜１２０のいずれか一つに記載の方法。

１２２．クリーニングが超音波処理を含む、実施形態１１７〜１２１のいずれか一つに記載の方法。

１２３．プレウェッティング液体で物品を前処理する工程と、任意選択的に続いて表面から及び任意選択的に物品の外側領域から過剰の液体を除去する工程と、をさらに含む、実施形態１０１〜１２２のいずれか一つに記載の方法。

１２４．被覆がコーティングポリマーの分散液で行われ、分散液が、コーティングポリマーに対する非溶媒中に微細化ポリマー粒子を含み、使用され、任意選択的に生体適合性の乳化剤又は界面活性剤を用いて調製される、実施形態１０１〜１２３のいずれか一つに記載の方法。

１２５．非溶媒が水性混合物又は水である、実施形態１２４に記載の方法。

１２６．被覆がコーティングポリマーの溶液で行われ、溶液が、コーティングポリマーを実質的に又は好ましくは均一に溶解可能な溶媒を用いて製造される、実施形態１０１〜１２３のいずれか一つに記載の方法。

１２７．コーティングポリマーに対する溶媒が繊維ポリマーに対する良溶媒でなく、好ましくは繊維ポリマーに対する非溶媒である、実施形態１２６に記載の方法。

１２８．コーティングポリマーの溶液が、溶媒中に０．１〜１０質量％の濃度のコーティングポリマーを有し、好ましくは少なくとも０．２、０．５、又は１質量％且つ多くとも８、６、４、３、又は２質量％のコーティングポリマーを有する、実施形態１２６又は１２７に記載の方法。

１２９．繊維をコーティングポリマーで被覆する工程が、浸漬被覆又はスプレー被覆により実施される、実施形態１２４〜１２８のいずれか一つに記載の方法。

１３０．コーティングポリマーの溶液又は分散液を適用した後、好ましくは非固着性表面を有するコーティングポリマー層が繊維上に得られるように、（非）溶媒が任意選択的に昇温で蒸発により実質的に除去される、実施形態１２４〜１２９のいずれか一つに記載の方法。

１３１．繊維を被覆した結果、少なくとも０．０５μｍ、好ましくは少なくとも０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．６、０．８、又は１μｍの厚さ且つ多くとも５０、４０、４０、２０、１０、５、又は２μｍの厚さのコーティングポリマー層を有する繊維が得られる、実施形態１２４〜１３０のいずれか一つに記載の方法。

１３２．コーティングポリマーで物品の繊維を被覆したときの質量増加が、少なくとも約０．１質量％、好ましくは少なくとも０．２、０．３、０．４、又は０．５質量％、且つ多くとも３質量％、好ましくは多くとも２．５又は２質量％である、実施形態１２４〜１３１のいずれか一つに記載の方法。

１３３．コーティングポリマーが、非生分解性のホモポリマー、（ランダム）コポリマー、又はブロックコポリマーである、実施形態１２４〜１３２のいずれか一つに記載の方法。

１３４．コーティングポリマーが熱硬化性又は熱可塑性であり、被覆後の処理工程時にポリマーが膨潤又は軟化してバイオセラミック粒子の部分的埋込みをもたらしうる、実施形態１２４〜１３３のいずれか一つに記載の方法。

１３５．繊維ポリマーがＵＨＭＷＰＥであり、且つコーティングポリマーがＬＤＰＥである、実施形態１０１〜１３４のいずれか一つに記載の方法。

１３６．繊維ポリマーがポリアミド６６であり、且つコーティングポリマーがコポリアミド又はポリウレタンである、実施形態１０１〜１３４のいずれか一つに記載の方法。

１３７．繊維ポリマーがポリアルキレンテレフタレートであり、且つコーティングポリマーがコポリエステル又はポリウレタンである、実施形態１０１〜１３４のいずれか一つに記載の方法。

１３８．繊維ポリマーがＰＥＴであり、且つコーティングポリマーがポリウレタンである、実施形態１３７に記載の方法。

１３９．コーティングポリマーが熱可塑性ブロックコポリマーであり、好ましく２タイプ以上のブロックを含む、実施形態１０１〜１３４のいずれか一つに記載の方法。

１４０．ブロックコポリマーが、好ましくは使用温度超の、好ましくは少なくとも３５℃の融解温度（Ｔｍ）又はガラス転移温度（Ｔｇ）を有するリジッド又は高弾性率の半結晶性又はアモルファスのポリマーのハードブロックを含む、実施形態１３９に記載の方法。

１４１．ブロックコポリマーが、３５℃未満の、好ましくは０℃未満のＴｇを有するフレキシブルアモルファスポリマーのソフトブロック又はＴＰＥを含む、実施形態１３９又は１４０に記載の方法。

１４２．コーティングポリマーが熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）である、実施形態１０１〜１４１のいずれか一つに記載の方法。

１４３．ＴＰＥが、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、及びポリオレフィンからなる群から選択されるポリマーを含むハードブロックと、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリオレフィン、及びポリシロキサンからなる群から選択されるポリマーを含むソフトブロックと、を含む、実施形態１４２に記載の方法。

１４４．ＴＰＥが、コポリエステルエステル、コポリエーテルエステル、コポリカーボネートエステル、コポリエステルアミド、コポリエーテルアミド、エチレン−プロピレンブロックコポリマー、スチレン−エチレン−ブタジエンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）、スチレン−イソブチレンブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）、並びにイソシアネート及び鎖延長剤をベースとするハードブロックと、ポリエステル、ポリエーテル、又はポリシロキサンをベースとするソフトブロックと、を含むポリウレタンからなる群から選択される、実施形態１４２又は１４３に記載の方法。

１４５．コーティングポリマーが、好ましくはソフトブロックとして脂肪族ポリエステルジオール、脂肪族ポリエーテルジオール、又はポリシロキサンジオールを含むポリウレタンブロックコポリマーである、実施形態１４２又は１４３に記載の方法。

１４６．ハードブロックが、１６０〜１０，０００Ｄａ、好ましくは２００〜２，０００Ｄａのモル質量を有する、実施形態１４５に記載の方法。

１４７．ソフトブロックが、２００〜１００，０００Ｄａ、好ましくは４００〜９０００Ｄａのモル質量を有する、実施形態１４５又は１４６に記載の方法。

１４８．ポリウレタンが、ショア試験で測定したとき、少なくとも４０ＳｈＡ、好ましくは少なくとも５０又は６０ＳｈＡ且つ多くとも８０ＳｈＤ、好ましくは多くとも７５ＳｈＤのジュロメーター硬度を有する、実施形態１４５〜１４７のいずれか一つに記載の方法。

１４９．ポリウレタンが、１０〜２０００ＭＰａの曲げ弾性率を有する、実施形態１４５〜１４８のいずれか一つに記載の方法。

１５０．ポリウレタンが、ソフトブロックとして脂肪族ポリエーテル又は脂肪族ポリエステル、好ましくはポリ（ヘキサメチレンカーボネート）ジオールのような脂肪族ポリカーボネートを含む、実施形態１４５〜１４９のいずれか一つに記載の方法。

１５１．ポリウレタンが、芳香族ジイソシアネート及び低モル質量脂肪族ジオールをベースとする、好ましくはトルエンジイソシアネート及び１，４−ブタンジオールをベースとするハードブロックを含む、実施形態１４５〜１４９のいずれか一つに記載の方法。

１５２．コーティングポリマーが、少なくとも１種のポリマー及び１種以上の慣用的添加剤、好ましくは抗酸化剤、処理助剤、滑沢剤、界面活性剤、帯電防止剤、着色剤、放射線不透過剤、及び充填剤から選択される少なくとも１種の添加剤を含む、実施形態１０１〜１５１のいずれか一つに記載の方法。

１５３．少なくとも１種の添加剤が、ポリマーの量を基準にして０．０１〜５質量％、好ましくは０．０１〜１質量％の量で存在する、実施形態１５２に記載の方法。

１５４．コーティングポリマーが少なくとも１種のポリマーから実質的になり、且つ添加剤を実質的にまったく含有しない、実施形態１０１〜１５１のいずれか一つに記載の方法。

１５５．バイオ活性セラミック粒子が、リン酸カルシウム又はバイオガラスの粒子、好ましくは、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ_４、ＤＣＰＡ）、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、ＤＣＰＤ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ_８（ＨＰＯ_４）_２・５Ｈ_２Ｏ、ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２、ＴＣＰ）、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２、ＨＡ）、及びバイオガラスからなる群から選択される１タイプ以上の粒子、より好ましくはＨＡ粒子とバイオガラス粒子との混合物である、実施形態１０１〜１５４のいずれか一つに記載の方法。

１５６．バイオ活性セラミック粒子が、４５質量％のＳｉＯ_２、２４．５質量％のＣａＯ、２４．５質量％のＮａ_２Ｏ、及び６．０質量％のＰ_２Ｏ_５で構成されたバイオガラスを含む、実施形態１５５に記載の方法。

１５７．バイオ活性セラミック粒子が、ＩＳＯ１３３２０：２００９に準拠して光回折によりｄ５０として測定される粒子サイズを用いたとき、０．０１〜１０μｍの範囲内の粒子サイズを有する、実施形態１０１〜１５６のいずれか一つに記載の方法。

１５８．セラミック粒子が、少なくとも５０、１００、２００、３００、４００、又は５００ｎｍ、且つ多くとも８、７、６、５、４、３、２μｍ、又は多くとも１μｍのサイズを有する、実施形態１５７に記載の方法。

１５９．処理溶媒が、コーティングポリマーに対する良溶媒、ポリマーに対するより不十分な良溶媒、及びポリマーに対する非溶媒を含めて、単一の溶媒又は溶媒の混合物である、実施形態１０１〜１５８のいずれか一つに記載の方法。

１６０．処理溶媒が、コーティングポリマーに対する溶媒から実質的又は全体的になる、実施形態１５９に記載の方法。

１６１．処理溶媒がコーティングポリマーに対する溶媒とコーティングポリマーに対する非溶媒とを含み、且つ溶媒が混和性である、実施形態１５９に記載の方法。

１６２．非溶媒が、コーティングポリマーに対する溶媒よりも高い蒸発速度を有する、実施形態１５９又は１６１に記載の方法。

１６３．処理溶媒が、処理溶媒の全質量を基準にして、コーティングポリマーに対する溶媒を９８〜２ｖｏｌ％、好ましくはコーティングポリマーに対する溶媒を多くとも９０、８０、７０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、又は多くとも２ｖｏｌ％含む、実施形態１５９、１６１、及び１６２のいずれか一つに記載の方法。

１６４．コーティングポリマーがポリウレタン又はポリウレタンブロックコポリマーであり、処理溶媒が、コーティングポリマーに対する溶媒として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−テトラヒドロフラン（ｍ−ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジオキソラン、又はそれらの混合物を含み、且つ任意選択的な非溶媒が、エタノールのような低級脂肪族アルコール、脂肪族エステル、脂肪族エーテル、又は低級アルカン及びアルケンを含む、実施形態１０１〜１６３のいずれか一つに記載の方法。

１６５．処理溶媒中の粒子分散液が、多くとも２２、好ましくは多くとも２０、１８、１６、１４、１２、又は１０質量％のセラミック粒子、且つ少なくとも２、好ましくは少なくとも３、又は５質量％のセラミック粒子を含む、実施形態１０１〜１６４のいずれか一つに記載の方法。

１６６．分散液が、機械撹拌手段を用いて、たとえば、ハイスピード及び／又は高剪断の撹拌並びに任意選択的に超音波処理を適用することにより製造され、分散液が、分散助剤や界面活性剤のような添加剤を実質的に含まない、実施形態１０１〜１６５のいずれか一つに記載の方法。

１６７．分散液が、分散助剤や界面活性剤のような生体適合性添加剤を有効量添加して、機械的手段により、たとえば、ハイスピード及び／又は高剪断の撹拌並びに任意選択的に超音波処理を適用することにより製造される、実施形態１０１〜１６５のいずれか一つに記載の方法。

１６８．被覆繊維を処理することが、好ましくは中間乾燥を併用して複数回の被覆工程を用いて、浸漬被覆又はスプレー被覆により行われる、実施形態１０１〜１６７のいずれか一つに記載の方法。

１６９．被覆繊維を処理することが、任意選択的に処理溶媒の少なくとも一部を除去するために中間乾燥時間を用いて、少なくとも２回、好ましくは少なくとも３、４、５、６、７、８、９、又は１０回の浸漬被覆工程を含む、実施形態１０１〜１６７のいずれか一つに記載の方法。

１７０．バイオセラミック粒子分散液で処理することが、異なるバイオセラミック粒子を含む異なる分散液を適用する複数の工程で行われる、実施形態１０１〜１６９のいずれか一つに記載の方法。

１７１．バイオセラミック分散液を用いた処理による被覆繊維状物品の質量増加が、処理溶媒の除去後、少なくとも０．１質量％、好ましくは少なくとも０．２、０．３、０．４、又は０．５質量％、且つ多くとも２０質量％、好ましくは多くとも１５、１２、１０、７、５、４、３、２．５、又は２質量％である、実施形態１０１〜１７０のいずれか一つに記載の方法。

１７２．処理溶媒を実質的に除去する工程をさらに含む、実施形態１０１〜１７１のいずれか一つに記載の方法。

１７３．好ましくは逐次工程で複数の濯ぎ溶媒を用いて、繊維及びコーティングポリマーに対する非溶媒である濯ぎ溶媒で被覆・処理繊維を濯ぐ工程を含み、適用される第１の濯ぎ溶媒が処理溶媒と混和性であり、且つ各後続の濯ぎが、前の濯ぎ溶媒と混和可能な濯ぎ溶媒を適用する、実施形態１７２に記載の方法。

１７４．異なる極性の濯ぎ溶媒が使用され、好ましくは最終濯ぎが９６％エタノールを用いて行われる、実施形態１７２又は１７３に記載の方法。

２０１．実施形態１０１〜１７４のいずれか一つに記載の方法により得られうる又はそれにより得られる、整形外科用インプラントとして又はそのコンポーネントとして使用されるバイオ活性繊維状物品。

２０２．整形外科用インプラントとして又はそのコンポーネントとして使用されるバイオ活性繊維状物品であって、物品が生体適合性非生分解性ポリマー繊維を含み、繊維が、コーティングポリマーを含むコーティング層と０．０１〜１０μｍの粒子サイズのバイオ活性セラミック粒子とを有し、粒子がコーティングポリマーに部分的に埋め込まれ、且つ物品が実施形態１０２〜１７４のいずれか一つに記載の特徴を任意選択的に有する、バイオ活性繊維状物品。

２０３．骨伝導性を示す、実施形態２０１又は２０２に記載のバイオ活性繊維状物品。

２０４．医療用インプラントのコンポーネントとしての又は医療用インプラントとしての、実施形態１０１〜１７４のいずれか一つに記載の方法により得られうる又はそれにより得られるバイオ活性繊維状物品の使用。

２０５．医療用インプラントのコンポーネントとしての又は医療用インプラントとしての、実施形態２０２又は２０３の骨伝導性繊維状物品の使用。

２０６．実施形態２０１〜２０３のいずれか一つに記載のバイオ活性繊維状物品が医療用インプラントのコンポーネントとして使用される、医療用インプラントの製造方法。

２０７．実施形態２０１〜２０３のいずれか一つに記載のバイオ活性繊維状物品を好ましくは骨に界接するデバイス又はインプラントの一部として含む、医療用デバイス又はインプラント。

２０８．好ましくは、フレキシブル組織アンカー、ＡＣＬループのような皮質固定デバイス、高強度整形外科用縫合糸、骨締結ケーブル、合成腱・靭帯移植片、棘間スペーサー又は脊椎円板プロテーゼ、脊椎融合デバイス、及び骨空隙を修復する合成スキャフォールドからなる群から選択される、骨折又は靭帯断裂若しくは腱断裂を修復する永久高強度整形外科用インプラントである、実施形態２０７に記載の医療用デバイス又はインプラント。

以下の実験及びサンプルは、本発明の実施形態をさらに明らかにするが、なんら特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでない。

［実験］
［方法］
［基材準備］
ポリエステルヤーン（ＰＥＴ）のブレイド構築物上でさまざまな被覆実験を実施したが、分析的側面を考慮してフラットフィルムＰＥＴ材料上でも実施した。ブレイド材料として、マルチフィラメントＰＥＴヤーンから製造されたフラットブレイド（３２×１２００ｄｔｅｘ構築物）又はジャガーノット（Ｊｕｇｇｅｒｋｎｏｔ）（登録商標）オールスーチャーアンカーの管状アンカー体をミミックした６．９ｓｔ／ｃｍの１２×２００ｄｔｅｘブレイド構築物を使用した。この第２のタイプのブレイドのブレイド端は、フレイングを防止するためにクリーニング前に溶融融合した。

さらなる試験を行う前、ヘキサン（メルク（Ｍｅｒｃｋ））中へ液没及び５分間の超音波処理（ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）５５１０超音波浴）により、サンプルをクリーニングした。次いで、フレッシュヘキサンを用いた振盪、続いて９６％エタノール（メルク）中へ液没、及び５分間の超音波処理により、材料を濯いだ。その後、９６％エタノールで材料を濯いでから少なくとも２時間にわたり室温空気中で乾燥させた。

ブレイドと同様に、使用前、ＰＥＴフィルムストリップ（ホスタファン（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ）（登録商標）、三菱（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ））をクリーニングした。

マルチフィラメントＰＥＴヤーンをベースとするブレイドスリーブ・スーチャー構築物を含むジャガーノット（登録商標）ソフトアンカー１．４ｍｍ及び２．９ｍｍ（ジンマー・バイオメット（Ｚｉｍｍｅｒ Ｂｉｏｍｅｔ））のサンプルを入手したままの状態で使用した。

［ポリマー溶液及びバイオセラミック分散液を用いた被覆処理］
ＴＨＦ（クロマソルブ、非安定化、ＶＷＲ）中のショアＡ硬度８３の脂肪族ポリカーボネートソフトブロックを含む熱可塑性ポリウレタンであるバイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａ（ＤＳＭバイオメディカル（ＤＳＭ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ））の１０質量％ストック溶液を調製し、ＴＨＦで希釈して被覆実験に使用する被覆溶液を作製した。

ＴＨＦ又は水に所要量のバイオセラミックを添加することにより、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ、指示一次粒子サイズ２００ｎｍ、Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）の分散液を調製した。ボルテックスＶＶ３上で分散液を１分間混合し、続いて１０分間超音波処理した。使用時、サンプルが挿入されるまで、分散液の表面上に小さなボルテックスが形成されるスピードで、マグネチックスターラーを用いて分散液を撹拌した。同様に、ヒドロキシアパタイト及びβ−リン酸三カルシウム（ｂＴＣＰ、指示一次粒子サイズ１μｍ、Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）の分散液を調製した。

［被覆方法１］
手作業でサンプルを溶液中に１〜２秒間浸漬することにより、クリーニングされたＰＥＴブレイド（長さ約４０ｍｍ）、ソフトアンカー、又はフラットＰＥＴサンプル（約５０×１０ｍｍ）をポリウレタンで被覆した。浸漬されたサンプルを空気中で３０分間乾燥させた（とくに指定がない限り）。乾燥後、被覆されたサンプルをＨＡ又はＨＡ／ｂＴＣＰの分散液中に１〜２秒間浸漬し、そして空気中で２時間乾燥させた。

［被覆方法２］
ＴＨＦ中にブレイドを１０秒間液没させることにより、クリーニングされたＰＥＴブレイドをプレウェットし、続いて、溶媒からブレイドを取り出してから１０秒間の乾燥時間を設け、その後、ポリウレタン溶液で被覆し、そしてバイオセラミック粒子の分散液で処理するという点でのみ、この方法は方法１と異なる。

［被覆方法３］
他の実験では、ハーランド（Ｈａｒｌａｎｄ）ＲＤＸ自動ディップコーターを用いてサンプルを被覆した。クリーニングされたＰＥＴブレイドを秤量し、ディップコーターに取り付け、そして実験に明記された通り溶液中に沈めて１〜１０秒間にわたりブレイドを完全に液没させ、その後、５ｃｍ／ｓの引上げ速度で溶液からサンプルを上昇させた。被覆されたブレイドを空気中で乾燥させて質量増加を決定した。乾燥後、被覆されたブレイドを秤量し、ディップコーターに取り付け、そして実験に明記された通りバイオセラミック分散液中に沈めて１〜１０秒間にわたりブレイドを完全に液没させ、その後、溶液からサンプルを上昇させた。浸漬被覆プロセス時、バイオセラミックの沈降を防止するために、材料が媒体全体にわたり分散されて表面に小さなボルテックスが形成される撹拌スピードを用いて、使用される分散液を撹拌した。被覆及び処理されたブレイドを空気中で乾燥させて質量増加を決定した。

［アリザリン染色］
４００ｍｌの二重蒸留水に４０ｍｍｏｌのアリザリンレッド（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ））を添加することにより調製したアリザリンレッド水溶液を用いて行われるアリザリンレッド染色。１．０Ｎ水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを４．２に調整した。全体積が５００ｍｌになるように二重蒸留水を添加した。使用前、０．２μｍフィルターに通して溶液を濾過した。溶液にサンプルを１０分間挿入し、脱塩水で濯ぎ、そして空気中で１時間乾燥させた。染色されたサンプルの測色は、１５０ｍｍ積分球を備えたパーキン・エルマー・ラムダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ）１０５０を用いて反射率測定により行った。球の反射率ポートの前の白色プレート上にサンプルを配置した。使用し設定は、範囲が３５０〜８５０ｎｍ、ステップサイズが５ｎｍ、スリットが５ｎｍ、積分時間が０．４ｓ、バックグラウンドキャリブレーションがキャリブレーテッド・スペクトラロン・スタンダード（Ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ Ｓｐｅｃｔｒａｌｏｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ）であった。ＡＳＴＭ Ｅ３０８に準拠して１０°オブザーバー及びＤ６５イルミナントを仮定して、反射率スペクトルから色パラメーターを計算した。こうして得られたａ^＊値を染色時のサンプルの赤色発色の評価に使用した。

［ＴＯＦ−ＳＩＭＳ分析］
以下の条件を適用してＰＨＩ ｎａｎｏＴＯＦ ＩＩ装置でＴＯＦ−ＳＩＭＳ分析を実施し、ＰＥＴフィルムサンプル上のＣａ及びＣａ−Ｏシグナルのシグナル数を決定した。
１．銃設定：直径４００μｍ、高フロー、非バンチ化
２．質量範囲：０〜１８５０Ｄａ（正及び負）
３．画像領域：１００×１００μｍ及び／又は４００×４００μｍ
４．画像分解能：５１２×５１２ピクセル
５．フレーム数：≧８（測定カウント数に依存する）スペクトルに対して。

［ＩＲ分析］
ＡＴＲ−ＩＲを用いてパーキン−エルマー・スペクトラム（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）１００ＦＴ−ＩＲ分光計によりＩＲ分析を実施した。

［実施例及び比較実験］
［分散溶媒の影響］
クリーニングされたＰＥＴフィルムストリップを以上に記載の方法１によりポリウレタン・バイオセラミック分散液で浸漬被覆した。表１にデータを提示する。

図１には、実施例１及び比較例２のサンプルの２つ写真が提示されており、両方とも赤色着色を示すことからＨＡの存在が示唆される。ＨＡの水中分散液を使用した場合、被覆された表面上のＨＡの分布は、ＴＨＦ中分散液（実施例１）を使用して得られたものよりも均一性が著しく低かった。ポリウレタンでのみ被覆されたサンプルは、かかる染色度を示さなかった。

比較例３及び非修飾ＰＥＴと比較して実施例１及び比較例２のＣａのシグナル数が有意に高いことから結論付けられるように、表面のＴＯＦ−ＳＩＭＳ分析は、ＨＡの存在を示すとともに、ＨＡ粉末で見られたものと類似の値を示した。表１は、カルシウムシグナル数の結果を含む。

［ポリマーコーティングの影響］
方法１を適用して、クリーニングされたＰＥＴブレイドをさまざまな濃度のポリウレタン溶液で被覆し、続いて、ＴＨＦ中又は水中のＨＡ分散液で処理した。作製したすべてのサンプルでＨＡの存在がアリザリンレッド染色により確認された。次いで、修飾されたブレイド表面上にスコッチ（Ｓｃｏｔｃｈ）事務用テープをプレスして素早く動かして除去するテープ試験の後、水ベース分散液ではブレイドの着色の減少し、テープへの赤色粒子の付着が観測されたが、このことは、ＴＨＦベース分散液ではまったく又はほとんど観測されなかった。こうしたことから、被覆されたブレイドをポリウレタンコーティング用溶媒で作製された分散液で処理した場合、ＨＡ粒子がより良好に繊維に接着されることが示唆される。水性分散液で処理されたサンプルは、粒子を含むことは含むが、粒子は、ＳＥＭ顕微鏡写真で観測されるように、単に繊維間に物理的に閉じ込められているにすぎず、表面内にも表面にも接着されていないように思われる。

サンプルはまた、ＩＲ分光法によっても分析した。表１には、ヒドロキシアパタイト（１１５６〜９１６ｃｍ^−１）及びＰＥＴ（カルボニル基に特有な１７６４〜１６２１ｃｍ^−１）を表すシグナルの積分面積比が与えられており、ＨＡの存在が確認される。さまざまなポリマー量を用いて作製された被覆サンプルのシグナル比は同程度である（実施例２、３、及び４を参照されたい）。相対的に少量のポリウレタン又は薄いコーティング層でも、すでに表面を修飾するのに明らかに有効である。

［基材上のポリマー及びＨＡの量］
ブレイド上に堆積されたポリウレタン及びＨＡの量を決定するために、クリーニングされたブレイド端の両端を溶融融合させてほどけないようにした。ＴＨＦ中のバイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａの２．５質量％溶液を用いて８つのサンプルを方法３で被覆し、次いで、ＴＨＦ中のＨＡの９．１質量％分散液で処理した。ポリウレタン溶液中の滞留時間は１０ｓであり、プルアウト速度は１ｃｍ／ｓであり、被覆後の乾燥時間は３０分間であった。ＨＡ分散液中の滞留時間は２ｓであり、プルアウト速度は１ｃｍ／ｓであり、続いて空気中で２時間乾燥させた。被覆工程の前後でサンプルを秤量した。以下の表２は、両方の工程での質量％増加、さらには被覆及び処理された物品の全質量増加を示す。

図２には、実施例５−１のサンプルの被覆された繊維の表面のＳＥＭ画像が提示されており、表面に露出するとともに部分的に表面ポリマー層内にあるＨＡ粒子が示される。かかる分析では、被覆されたＰＥＴブレイドから小片をカットし、両面炭素テープ上に配置した。表面を８ｎｍイリジウム層で被覆した後、それをＳＥＭ装置内に配置した。

［ＨＡ粒子の接着］
実施例３で作製したサンプルを２５ｍｌエタノール中に配置し、１、５、及び１０分間超音波処理した。次いで、ＩＲスペクトルを記録し、ヒドロキシアパタイト（１１５６〜９１６ｃｍ^−１）及びＰＥＴ（１７６４〜１６２１ｃｍ^−１）を表す領域を積分した。表１には、実施例３−２、３−３、及び３−３に対するそれぞれの比が列挙されている。比はこの処理の影響を受けないように思われることから、被覆されたブレイドへの粒子の接着は良好であることが示唆される。

被覆されたブレイドへのＨＡの接着を評価するために、実施例４及び比較例４の実験のサンプルをスコッチ（登録商標）テープ試験に付した。テープ試験の前後でＩＲスペクトルを記録し、以上のようにヒドロキシアパタイト及びＰＥＴを表す領域の比を決定した。表３にまとめた結果から、繊維状物品へのＨＡ粒子の接着が確認される。

方法１を用いて、クリーニングされたブレイドサンプルをコーティングポリマーのバイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａで被覆し、そして以上に記載したようにＴＨＦ中のＨＡ分散液で処理した。サンプルをテープ試験に付してアリザリンレッドで染色した。測色を実施して表４に示される赤色強度の指標となるａ^＊値を得た。ブランクのＰＥＴサンプル及びコーティングポリマーのみを有するサンプルを比較として使用した。サンプルの作製及び測定はデュプリケートで行った。測色によりコーティング層へのＨＡ粒子の結合が確認され、ＨＡの良好な接着が示される（テープ試験の影響はほとんどない）。

［バイオセラミック分散液の濃度の影響］
ＴＨＦ中のバイオネート（登録商標）８０Ａの２．５質量％溶液並びにＴＨＦ中の５、１０、１５、及び２０質量％ＨＡ分散液を用いて、方法２に従ってＰＥＴブレイドを被覆することにより、被覆されたＰＥＴブレイド上に堆積されたヒドロキシアパタイトの量に及ぼすＴＨＦ中のヒドロキシアパタイト分散液の濃度の影響を調べた。また、より高いヒドロキシアパタイト濃度では、ＰＥＴブレイド上のＨＡ量が増加した。これは１５質量％を超えて横ばい状態になると思われる。ＩＲ分析により、ヒドロキシアパタイトによる表面のカバレッジの増加が確認された。この一連の実験の結果を表５に示す。

［プルアウト力］
方法１を用いてジャガーノット（登録商標）ＡＳＡサンプル（品番９１２５２９、ジンマー・バイオメット）をＴＨＦ中のバイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａの２．５質量％溶液で浸漬被覆し、そしてＴＨＦ中のＨＡの９．１質量％分散液で処理した。非被覆アンカーに対して製造業者の説明書に記載されるように、被覆及び非被覆のＡＳＡサンプルをフォームブロックに挿入した。生理学的骨をシミュレートする二相性ポリウレタンフォームブロック（「骨フォーム」、ソーボーンズ（Ｓａｗｂｏｎｅｓ））を用いて、４つの非修飾（比較例１１）サンプル及び４つの表面修飾（実施例８）ＡＳＡサンプルでプルアウト試験を行った（たとえば、ブランド（Ｂｒａｎｄ）（ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｒｔｈｒｏ．２０１７．０１．０１２）又はバーバー（Ｂａｒｂｅｒ）（ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｒｔｈｒｏ．２０１６．０９．０３１）を参照されたい）。フォームブロックは、２０ｐｃｆの指示バルク密度と、４０ｐｃｆの密度の厚さ２ｍｍのトップ層と、を有する（ｐｃｆ＝ｌｂ／ｃｆ＝ｌｂ／ｆｔ^３＝１６．０２ｋｇ／ｍ^３）。このタイプの骨フォームは、アンカープルアウトが支配的な破損モードであるとき（縫合糸断裂に対して）、ＡＳＡデバイスに適用されるコーティングが機械的プルアウト強度を減少する可能性があるかを調べるために選択した。

製造業者の設置キット（ジンマー・バイオメット−品番９１２０５７）と一緒にＡＳＡ製造業者の説明書を用いて、１サンプル／ブロックで骨フォームブロック（ｌ×ｗ×ｈ＝３１×３１×４２ｍｍ）にサンプルを注意深く設置した。

プルアウト試験は、４００ｍｍ／ｍｉｎのプルスピードを用いて、１ｋＮのロードセルを備えたユニバーサル試験機（インストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ）５５６５Ａ）で行った（プレロードなし）。ＡＳＡサンプルが埋め込まれたフォームブロックは、試験機の下側カラム上に取り付けられた試験用固定具ホルダーに入れ、且つ高強度縫合糸は、試験機の上側カラム上に取り付けられたニューマチックホーングリップにクランプした。張力の＞８０％低下として定義される破損が起こるまで、埋め込まれたＡＳＡデバイスに高強度縫合糸を介して張力を適用した。記録された最大の力を記録した。サンプルはすべて、高強度縫合糸の断裂に関して骨フォームトンネルからのＰＥＴアンカーのプルアウトにより破壊された。非修飾対照サンプルと被覆サンプルとの間に平均最大プルアウト力値の有意差がまったく存在しなかったことから、ポリウレタン／ＨＡコーティングは、天然ＰＥＴ繊維状アンカーコンポーネントの機械的挙動に悪影響を及ぼさなかったことが示される（表６参照）。

他のシリーズでは、２０ｐｃｆの指示バルク密度と５０ｐｃｆの厚さ３ｍｍのトップ層とを有するフォームブロックを用いて、類似のプルアウト測定を実施した。ＴＨＦ中のバイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａの２．５質量％溶液でアンカーを手作業で被覆し、そしてＴＨＦ中のＨＡの９．１質量％分散液で処理した。アンカーの設置及びプルアウト測定は、以上に記載した通りであった。測定された最大の力は、フォームブロックからのアンカーの引抜きではなく縫合糸の破断におけるものであった。表７を参照されたい。

［機械的性質］
他の一シリーズの実験では、ＴＰＵ／バイオセラミックコーティングの存在が、たとえば、ブレイドの剛性に影響を及ぼすおそれがあるとともに、ブレイドは、配置したときのアンカーの初期保持力に影響を及ぼしうるので、機械的性質及び被覆方法の影響を調べた。

被覆方法１及び２に従って被覆されたブレイド並びにそれらの剛性を２つの異なる方法による非被覆ブレイドと比較した。第１の方法では、約２０ｃｍのブレイドを被覆し、被覆プロセス及び溶融融合ブレイド端の乾燥の後に取り出した。次いで、残りの部品を自由曲げ試験に付し、ブレイド端の一方を水平に固定し、１５ｃｍのブレイド長さに対して他方の自由ブレイド端の初期水平位置に対する重力による鉛直方向の変位を測定した。そのほか、ブレイドの長手方向軸全体にわたり手作業で曲げ、伸長、圧縮、及び捩れを行うことにより、被覆されたサンプルのいくつかに機械的負荷を加えた。表８には、これらの試験の結果がまとめられている。被覆されたブレイドに加えられた機械的負荷は、適用されたコーティングの剛性化効果を取り消すことが見いだされたが、質量の損失をまったく引き起こさないことが確認された（ＨＡの除去は示唆されない）。

他の機械的試験では、非被覆ＰＥＴブレイド並びに被覆方法１に従って及び方法２に従って被覆された被覆ＰＥＴブレイドを引張り試験に付した。試験は、１Ｎの前負荷及び１０ｍｍ／ｍｉｎの試験速度を用いて、１０ｋＮのニューマチックグリップを備えたＺ０１０ ＭｕｌｔｉＸｔｅｎｓ引張り試験機で行った。

比較のために、被覆方法１及び２に従ってバイオネート８０Ａのみで被覆されたＰＥＴブレイドを試験した。引張り試験は、約２５％の歪みまで実施した。試験結果から、０．３〜０．８％の歪みの弾性率を得た。表９に示される結果は、主にＴＰＵにより引き起こされると思われる被覆時の剛性の増加を示す。プレウェッティング工程を含む方法２で被覆されたＰＥＴブレイドは、方法１を用いたときよりも低い剛性を示す。ブレイド内にすでに存在する溶媒は、ポリマーによる内部被覆処理を明らかに低減又は防止する。

引張り試験に加えて、歪みを０〜１０％振動させて振動引張り試験を実施した。試験結果から、０．３〜１％の歪みの応力を用いた第１、第２、及び第３のサイクル後の弾性率を導出した。表１０に示される結果は、第１の負荷後の１０％歪みの応力及び弾性率が非被覆ＰＥＴブレイドと比較して類似していることを明確に示す。これは、フレキシビリティーに悪影響を及ぼすことなく繊維状物品にバイオセラミックコーティングを適用可能であることを示す。

［ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究］
［方法］
ＰＥＴヤーンからフラットブレイド（約５ｍｍの幅及び１ｍｍの厚さの構築物：３２×１２００ｄｔｅｘ）を構築し、バイオセラミックで被覆した。二工程被覆方法１を用いてＰＥＴブレイドに２つのバイオセラミックコーティング配合物を適用した。すなわち、最初に、ＴＨＦ中のバイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａの溶液（２．５質量％）でブレイドを浸漬被覆し、乾燥させ、続いて、ＴＨＦ中の（１）純粋ＨＡ粒子又は（２）ＨＡ／ｂＴＣＰ粒子の混合物（８０／２０質量比）のどちらかの分散液（１０質量％）で浸漬被覆した。乾燥後、サンプルを０．８ｃｍ片にカットし、４８ウェルプレートに配置した。非被覆ＰＥＴブレイドサンプルを同様に処理し、対照参照として機能させた。焼結ＨＡディスク（３Ｄバイオテック（３Ｄ Ｂｉｏｔｅｋ））を骨伝導性基材の陽性対照参照として機能させた。試験材料をクリーニングし、細胞培養物前にエチレンオキシドガスで滅菌した。

正常ヒト骨髄由来間葉幹細胞（ｈＭＳＣ、ロンザ（Ｌｏｎｚａ）、ＰＴ２５０１、２２歳男性）を解凍し、培養フラスコ中で血清を含有する基本細胞培養培地（すなわち、基本培地、ロンザ、ＰＴ−３２３８）で拡大させ、２〜３日ごとに培地をリフレッシュした。４回のサブ継代後、約８０％の集密度で細胞をトリプシン処理し、細胞培養実験に使用した。

材料サンプルではなく培養プレートへの細胞接着を減少させるように懸濁培養が設計された未処理の４８ウェル培養プレートに材料サンプルを配置した。細胞接種前、３００μｌ基本培地中で材料サンプルを一晩インキュベートした。浮遊を防止するためにセルクラウン（シグマ−アルドリッチ）を用いて４８ウェルプレートのボトムに材料サンプルを固定した。インキュベーション後、細胞培養培地を除去し、５０μｌ基本培地中の２０，０００細胞のサスペンジョンを各サンプルの表面に直接適用することにより細胞を播種した。また、正常細胞挙動の内部対照として組織培養プラスチック上でも同様に細胞を培養した。

３７℃及び５ｖｏｌ％ＣＯ_２に維持された加湿インキュベーター中で細胞播種材料サンプル（すなわち試験サンプル）を培養した。４時間インキュベーション後、２５０μｌの骨形成培地（骨形成ブレットキット、ＰＴ−３００２、ロンザ）をウェルに添加した。２〜３日ごとに３００μｌの完全培地でリフレッシュして、試験サンプルを２８日間培養した。

試験サンプルをその培養ウェルから取り出し、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で濯ぎ、次いで、グレードエタノールシリーズで脱水し、ＣＯ_２で臨界点乾燥させた。ＳＥＭ分析前、伝導性銀ペイントを用いた伝導性スタブ上にサンプルを取り付け、次いで、イリジウムのナノ層でスパッター被覆した。ＦＥＩテネオ（ＦＥＩ Ｔｅｎｅｏ）顕微鏡を用いて顕微鏡写真をキャプチャーした。２８日目にレプリケート（ｎ＝２）試験サンプルを分析した。

試験材料上で培養された細胞により産生された細胞外マトリックスのバイオミネラル化を分析するために、ＳＥＭ−ＥＤＸを使用した。エバーハート・ソーンリー・ディテクター（Ｅｖｅｒｈａｒｔ Ｔｈｏｒｎｌｅｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＥＴＤ、トポグラフィー情報）、同心後方散乱検出器（ＣＢＳ、材料コントラスト情報）、及び５〜１０ｋＶの加速電圧のＥＤＡＸ ＴＥＡＭ元素分析検出器を備えたバーサ（Ｖｅｒｓａ）３Ｄ ＨＲ ＦＥＧ−ＳＥＭを用いて、分析を実施した。

７、１４、及び２８日間培養後、試験サンプルの細胞生存能及びＤＮＡ含有率を測定した。デュプリケート／試験サンプルでアッセイ測定を実施し、４レプリケート試験サンプル（ｎ＝４）／材料群を各時間点でアッセイした。

所定の時点の生存能のインジケーターとして細胞代謝活性及び複数の時点にわたる細胞及び増殖を測定するために、プレストブルー（ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ）アッセイ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用した。各時点で、試験サンプルをその培養プレートから取り出し、フレッシュな４８ウェルプレートに移し、ＰＢＳで濯いで非接着細胞を排除し、そして製造業者の説明書に従って３７℃でプレストブルー試薬と共に３０分間インキュベートした。インキュベートされた試薬（２００μｌ）は、励起／発光波長がそれぞれ５４５及び５９０ｎｍに設定されたマルチモードプレートリーダー（ＢＭＧラボテック・クラリオスター（ＢＭＧ ｌａｂｔｅｃｈ Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ））を用いた蛍光検出用の白色９６ウェルプレートに移した（リードアウト：相対蛍光単位ＲＦＵ）。

ＤＮＡアッセイでは、次のように細胞ライセートを調製した。すなわち、試験サンプルを培養プレートから取り出し、フレッシュなマルチウェルプレートに移し、ＰＢＳで濯いで非接着細胞を除去し、フリーズ−解凍し、そして製造業者の説明書に従って細胞ライシス緩衝液に個別に浸漬した（ＣｙＱｕａｎｔ細胞ライシス緩衝液、成分Ｃ７０２６、インビトロジェン）。次いで、ＤＮＡ及びＡＬＰアッセイのために、細胞ライセートを個別にサンプリングした。

製造業者の説明書に従ってサイクアント（ＣｙＱｕａｎｔ）アッセイ（インビトロジェン）を用いて、試験サンプルライセート中のＤＮＡ含有率を測定した。アッセイキットに提供されたＤＮＡ標準をライシス緩衝液で０〜０．３５μｇ／μｌ ＤＮＡの範囲内に希釈し、標準曲線を作成した。細胞ライセート又はＤＮＡ標準（１００μｌ）を白色９６ウェルプレート中でＧＲ色素溶液（１×、１００μｌ）と組み合わせ、穏やかに混合し、そして室温暗所で１５分間インキュベートし、その後、励起／発光波長がそれぞれ４８０及び５００ｎｍに設定されたマルチモードプレートリーダー（ＢＭＧラボテック・クラリオスター）を用いて蛍光測定を行った（リードアウト：相対蛍光単位ＲＦＵ）。

［結果］
バイオネート（登録商標）ＰＣＵ８０Ａ及びバイオセラミック粒子（純粋ＨＡ又はＨＡとｂＴＣＰとの混合物のどちらか）で被覆されたＰＥＴブレイド上でヒト間葉幹細胞を２８日間培養した。ＨＡ被覆及びＨＡ／ｂＴＣＰ被覆ＰＥＴブレイドは両方とも、２８日間培養後、非被覆ＰＥＴと対比して細胞生存能を実質的に向上させた（表１１参照）。ＨＡ被覆ＰＥＴは、非被覆ＰＥＴ対照と比較して平均細胞生存能を２００％超増加させた。平均細胞生存能は、ＨＡ被覆及びＨＡ／ｂＴＣＰ被覆ＰＥＴ上では７〜２８日間で着実に（それぞれ約５０％及び１９０％）増加したが、非被覆ＰＥＴ上での細胞生存能は、同一の期間で半分未満に減少した。とくに、ＨＡ及びＨＡ／ｂＴＣＰコーティングは両方とも、既知の骨伝導性基材のＨＡディスクと対比して高くはないが類似の生存能をもたらした。

同様に、バイオセラミックコーティングは両方とも、ＤＮＡ含有率により示唆されるように、培養期間中、ＰＥＴブレイド上の細胞増殖及び細胞数をかなり増強した（表１２参照）。２８日目までに、平均ＤＮＡ含有率は、非被覆ＰＥＴと対比して、ＨＡ被覆及びＨＡ／ｂＴＣＰ被覆ＰＥＴ上でそれぞれ約８５％及び１８０％高くなった。両方の被覆されたＰＥＴサンプル群では、ＤＮＡ含有率は、７〜２８日間培養で着実に増加したが、非被覆ＰＥＴでは、ＤＮＡ含有率は、同一の期間で半分未満に減少した。重要なこととして、ＨＡ被覆及びＨＡ／ｂＴＣＰ被覆ＰＥＴサンプルは、ＤＮＡ含有率に基づいて、骨伝導性材料の陽性対照のＨＡディスクと対比して高くはないが類似の細胞数増加を示した。

細胞培養後の細胞形態及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）産生は、ＳＥＭを用いて視覚的に分析した。図３は、ＨＡ被覆及びＨＡ／ｂＴＣＰ被覆サンプル並びにＨＡディスクの高電子密度ノジュールにより実証されるバイオミネラル化を示す。２８日間培養後、ＨＡ及びＨＡ／ｂＴＣＰコーティングは両方とも、非被覆ＰＥＴと対比して細胞の付着、広がり、及びＥＣＭ産生を目視可能に増強した。細胞分泌線維状ＥＣＭは、被覆ＰＥＴをより緻密にカバーしたことから、バイオセラミックロード繊維は、細胞の数及び付着を増強するものと思われる。アクチン発現により促進される細胞アライメントは、繊維構造に沿ってガイドされるものと思われることから、反応に寄与するトポグラフィー効果（たとえば粗さ）が示唆される。非被覆ＰＥＴは、ごく限られた細胞接着のみを支持し、繊維間をまたいでわずかに散在する細胞が見られるにすぎない。

図４に示されるＰＥＴブレイド上で培養されたｈＭＳＣの高倍率ＳＥＭは、被覆ブレイド表面のほとんどをカバーする多数の細胞及び豊富な細胞外マトリックスを示す。バイオミネラル化に類似した少量の高電子密度ミネラル様ノジュール（白矢印）が、いくつかの細胞の表面上に目視可能であった。他の位置では、高電子密度ノジュール伝搬の形態のバイオミネラル化が被覆表面上に直接認められたことから（白星印）、細胞付着が裏付けられる（黒星印）。

重要なこととして、骨組織形成の起源であるバイオミネラル化の形態学的証拠は、ＨＡ被覆及びＨＡ／ｂＴＣＰ被覆ＰＥＴサンプル上では、ＥＣＭ中の高電子密度マイクロノジュールの形態で観測された。かかるノジュールは、非被覆ＰＥＴ対照サンプル上では、不在でないにしてもまばららであった。ＥＣＭノジュールの化学組成は、主にカルシウムとホスフェートとで構成されることがＥＤＸにより確認されたことから、そのバイオミネラル化の性質がさらに実証される。

まとめると、バイオネート（登録商標）８０Ａポリウレタンとバイオセラミック粒子とをベースとするバイオセラミックコーティングをＰＥＴ繊維ベースブレイド構築物に適用すると、非被覆ＰＥＴと対比してｈＭＳＣの生存能、増殖、細胞数、及びＥＣＭ産生が増強されることが示された。とくに、ＥＣＭでバイオミネラル化ノジュールが形成されたことから、幹細胞は、非被覆ＰＥＴ上ではなくバイオセラミック被覆ＰＥＴサンプル上で機能性骨芽細胞様細胞に分化可能であることが示唆された。

［バイオ活性のｉｎ ｖｉｖｏ評価］
骨修復の動物モデルにおいて、本明細書に記載のＰＵベースバイオセラミックコーティングのバイオ活性をさらに試験した。この実現可能性研究は、ＰＥＴ及び／又はＵＨＭＷＰＥ繊維から主に構成されるオールスーチャーアンカーなどの関連繊維ベース整形外科用インプラントのオッセオインテグレーションに関するかかるバイオセラミックコーティングの利益を調べるように設計した。骨植込み部位における繊維ベースアンカーの骨結合の欠如に起因して、かかる繊維ベースデバイスは、経時的に緩むおそれがあることが報告されてきた。こうした必要性に対処するために、バイオ活性表面コーティングが組み込まれたオールスーチャーアンカーは、より良好に骨に結合するとともに骨におけるアンカーの機械的安定性を増加させるという仮説を立てた。ヒト骨の構造及び修復に適切なアナログとして一般に受け入れられていることから、ヒツジをモデル種として選択した。オールスーチャーアンカーは、肩の回旋腱板及び関節唇の修復に最も頻繁に臨床使用されるので、この解剖学的位置を植込み用として選択した。

［方法］
［・サンプル調製］
滅菌パッケージング状態で供給業者から入手した市販の１．４ｍｍアンカー（ジンマー・バイオメット、シングルロードジャガーノット（登録商標）ソフトアンカー、物品番号９１２０３０）及び２．９ｍｍアンカー（ジンマー・バイオメット、ダブルロードジャガーノット（登録商標）ソフトアンカー、物品番号９１２０２９）であるオールＰＥＴスーチャーアンカーからサンプルを調製した。アンカーシース部を縫合糸の端から約２ｃｍまでスライドさせた。第１のコーティング工程では、全アンカー（シース及び縫合糸）を液没させる代わりに、約１ｍｌのバイオネート（登録商標）溶液（ＴＨＦ中２．５質量％）を顕微鏡対物レンズプレート上に配置して、アンカーシースの両側を溶液に短い間接触させることにより、アンカーシースをポリウレタン溶液でサイド被覆した。被覆後、アンカーを空気中で３０分間乾燥させた。バイオセラミックによる処理は、被覆方法１の場合と同様に実施した。こうして、ＴＨＦ中のＨＡ及びＨＡとバイオガラスとの混合物（８０／２０、ｍ／ｍ、「ＨＡ／ＢＧ」処理）でアンカーを被覆した。ＴＨＦ中のＨＡ／バイオガラスの分散液は、３６ｇのＴＨＦ、３．６ｇのヒドロキシアパタイト、及び０．４ｇのバイオガラスから調製した。バイオガラスとは、ロット番号２６５−１０−１−１５２８９、指示粒子サイズｄ５０ ０．４μｍとしてＭＯ−ＳＣＩヘルスケアから得たバイオガラス（登録商標）４５Ｓ５粉末を意味する。被覆及び乾燥の後、アンカーシースをスライドさせて縫合糸の中間に戻し、その元の充填状態で充填した。パッケージングをシールし、エチレンオキシドで滅菌した。

［・ＸＰＳ測定］
非被覆及び被覆ジャガーノット（登録商標）サンプルのＸＰＳ測定は、単色ＡｌＫα放射線及び４５°の取出し角度Θを用いたＵＬＶＡＣ−ＰＨＩ（Ｑ１）製のＱｕａｎｔｅｒａ ＳＸＭ（商標）で行った。これらの条件では、情報深さはわずか約７ｎｍである。１００μｍ（２５ワット）のスポットサイズ、３００×３００μｍのスキャン領域を分析に適用した。ワイドスキャン測定を利用して、表面に存在する元素を同定し、定量では正確なナロースキャンで測定した。標準感度係数を用いてピーク面積を原子濃度に変換した。このことを考慮して、濃度は絶対的な意味では現実から外れる可能性がある（一般に相対的には２０％以下）。こうして、本明細書に記載の被覆方法は、市販のＰＥＴ繊維ベースオールスーチャーアンカーに適用され、コーティングは、被覆アンカーインプラントの極限表面に露出したバイオセラミックをもたらすことが検証された。表１３に収集された結果は、ＨＡ及びバイオガラスで被覆されたアンカーの表面にＣａ及びＰのみが存在することを示唆する（与えられた値は、４つの測定の平均である）。

［・植込み］
骨格成熟雌ヒツジ（オビス・アリエス（ｏｖｉｓ ａｒｉｅｓ）、６４〜８８ｋｇ）を閉じた群れからランダムに選択し、同定のために耳札を割り当てた。疼痛を和らげるために術前に鎮痛剤（フェンタニル及びフェニブタゾン）を動物に投与した。感染を防止するために抗生物質（ペニシリン）も投与した。手術の直前に背側横臥位で動物を完全麻酔した。動物の右前肢をウールでクリップし、無菌状態で準備し、手術のためにドレープ処理した。肩関節点にわたり１２インチの切開を行った。軟組織を注意深く切開して側方関節窩縁を露出させた。デバイスを備えたツーリングを用いてオールスーチャーアンカーデバイス製造業者の説明書に従って側方関節窩縁に片側円柱状骨欠損を形成した。４つの２．９ｍｍジャガーノットオールスーチャーアンカー（ＨＡ／ＢＧ被覆又は非被覆（対照）のどちらか）を製造業者の説明書に従って動物ごとに関節窩欠損に植え込んだ。各アンカーを植え込んでツーリングを除去した後、アンカーに接続された高強度縫合糸の各々にサージカルチュービングの６．５ｍｍセクションを配置し、縫合糸をノッティングしてチュービングの真上でカットし、外植後にバイオメカニカル試験のために縫合糸を引き出せるようにした。植込み後、切開した結合組織を２−０吸収性縫合糸により再接合した。次いで、ステンレス鋼ステープルを用いて皮膚切開を閉じた。

術後、動物が麻酔から回復するのをモニターし、全重量負荷活動を再開させた。動物を屋内に２週間収容した後、研究の残りの部分で閉じた放牧地に移した。この期間の間、動物に牧草／アルファルファミックス乾草が給餌され、上水が自由に提供された。

植込み時点の１２週間後、静脈内過剰用量のペントバルビタールナトリウム（約８８ｍｇ／ｋｇ）により動物を人道的に安楽死させた。植込み関節窩骨を関節から外科的に離断し、軟組織を除去し、即時バイオメカニカル試験のために生理食塩水浸漬ガーゼでラップするか又は組織学的処理のために１０％中性緩衝ホルムアルデヒド（ＮＢＦ）で固定した。

［・バイオメカニカル試験］
インプラントを含有する関節窩骨の遠位端をＰＶＣスリーブでポッティングし、エポキシ樹脂で固定した。樹脂硬化後、ポッティングされた骨サンプルをカスタム設計固定具によりサーボハイドリック試験機（ＭｉｎｉＢｉｏｎｉｘ８５８、ＭＴＳシステムズ（ＭＴＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ））に取り付けた。植込みアンカーに接続された高強度縫合糸は、グリップと骨の表面との間が３０ｍｍゲージ長になるように試験機のアクチュエーターに装着された上側グリップ固定具に固定した。

バイオメカニカル試験は、次の三相を含んでいた。（ｉ）プレテンショニング、（ｉｉ）繰返し負荷、及び（ｉｉｉ）破損へのランプ。破損へのランプは破壊試験であり、評価順序の最後の試験として実施された。プレテンショニングでは、１０Ｎの引張り負荷をサンプルに適用して縫合糸のいずれかの弛みも除去した。前負荷後、１０〜１００Ｎで振動する繰返し負荷を０．５Ｈｚで１００サイクル又は破損が観測されるまで適用した。１００サイクルの終了後、破損へ破壊ランプのために１２．５ｍｍ／ｓの一定変位速度で引張り負荷を適用した。負荷はすべて、準静的に適用され、試験システムのアクチュエーターに装着された縫合糸を介してインプラントに共線的アライメントした。負荷（Ｎ）及びクロスヘッド変位（ｍｍ）データは１００Ｈｚで取得した。繰返し負荷では、変位は、所与のサイクルの最大及び最小の変位差として定義してサイクル１、２、１０、５０、及び９９で計算した。破損点極限負荷、破損点変位、剛性、及び破損モード（Ｍ．Ｏ．Ｆ．）（すなわち、アンカープルアウト、アイレット／縫合糸カットアウト、又は縫合糸破断）を計算した。

［・組織学的評価］
サンプルをＮＢＦから取り出し、後続の組織学的処理のためにトリミングした。トリミング後、サンプルをグレードアルコールに通して脱水し、キシレンで透明化し、そしてメチルメタクリレート（ＭＭＡ）の浸透及び重合の処理を行った。骨中のアンカーの最浅レベルから最深レベルまでにわたる植込みオールスーチャーアンカー及び周囲骨（すなわち、対象の領域、ＲＯＩ）の断面をキャプチャーするために、骨の長軸に平行に３つのセクション／サンプルを作製した。グラインディング・ポリシングシステム（エグザクト・テクノロジーズ（Ｅｘａｋｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を用いて、得られたセクションのグラインディング及びポリッシングを行った。表面染色のために、セクションを約１００μｍの厚さにグラインディングし、そしてポリッシングした。次いで、セクションをヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）及びスティーブネル・ブルー（Ｓｔｅｖｅｎｅｌ’ｓ Ｂｌｕｅ）（ＳＢ）で染色した。

組織形態計測分析は、有資格獣医病理学者の指揮下でイメージ−プロ（Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ）（登録商標）プラス７ソフトウェアを用いて染色セクションで実施した。植込みアンカーデバイスに接触する骨のセグメントの長さを測定する分析を行った。分析対象領域（ＲＯＩ）をディジタル画像上にマーキングし、ＲＯＩ外領域をマスキングした。ＲＯＩ領域は、リバースマスクを介して測定した。トレースフィーチャーを用いて、デバイスに接触する骨の測定を収集した。

各組織セクション上でのこうした直接測定から、以下の形態計測パラメーターを計算した。
（ｉ）インプラント表面に接触する骨の長さ（ｍｍ）＝接触長さ測定のすべての骨の和、及び
（ｉｉ）接触する骨を有するインプラント表面のパーセント（％）＝（接触長さの全骨）／（全インプラント表面長さ）×１００。

半定量的なアプローチ（たとえば、組織学的スコアリング）を用いて、インプラントの組織反応及び生体適合性の一般的な病理学的評価も行った。

［結果］
すべての動物は健常であり、１２週間の終了時点で合併症なく生き残った。

ＰＥＴアンカー上にＨＡ及びバイオガラスコーティング（ＨＡ／ＢＧ）が組み込まれたオールスーチャーアンカーは、９９サイクルにわたる繰返し負荷の下で、コーティングのないものよりも平均で４４％少ない変位を示すことが、バイオメカニカル試験により示された（表１４参照、ｎ＝４の独立サンプルの平均値±標準偏差）。被覆アンカーは非被覆アンカーよりもより堅固に関節窩骨にインテグレートされることが、これらの結果から示唆される。１００サイクル後、平均極限強度は被覆アンカーでは非被覆アンカーと対比して３０％高いことが、破損引張り負荷へのランプにより示された。逆に言えば、破損点の最終変位は被覆アンカーでは非被覆アンカーと対比して３４％低い。合わせると、被覆アンカーは非被覆アンカーよりも平均で４２％剛性であった（表１５参照、ｎ＝４の独立サンプルの平均値±標準偏差）。まとめると、引張り強度及び引張り負荷の下の変位は、バイオセラミックで被覆されたアンカーでは非被覆アンカーと対比して優れていることから、機能的に有益な方法で骨にインテグレートされるアンカーの能力はコーティングにより増強されることが示唆される。

市販の非被覆対照と対比される被覆オールスーチャーアンカーの機械的性能の利点は、臨床関連結果、とくに、繰返し負荷の下での変位であるとみなしうる。ほぼ４ｍｍ未満の変位に等しいこの差は、回旋腱板や関節唇の修復などの臨床適用手順でオールスーチャーアンカーの軟組織修復を増強すると考えられよう。この場合、縫合された軟組織は、身体活動時に骨内のオールスーチャーアンカーへの引張り負荷を加えるであろう。

被覆及び非被覆のインプラント群は両方とも、関節窩において耐容性が良好であるとともに、有害な組織反応はまったく観測されないことが、一般的な組織学的評価から実証された。コーティングがオールスーチャーアンカーデバイスの骨結合能力を増加させうるかを評価するために、組織セクションを組織形態計測によりさらに分析した。アンカーに接触する骨の長さをアンカーの外周に対するパーセントとして計算し、少なくとも３組織セクション／インプラントにわたり平均した。全体として、４インプラント／群（被覆又は非被覆）を分析した。アンカーに直接接触する骨は、被覆オールスーチャーアンカーサンプルでのみ観測されるにすぎなかった（４インプラントのうち２つ）。骨への直接の接触が観測された被覆サンプルでは、インプラントに接触する骨の平均長さはインプラント外周の約２７％であった（表１６参照）。代表的な顕微鏡写真が図５に示され、被覆繊維状アンカーに直接接触する骨及び繊維状構築物に浸透するいくつか領域の骨が示されている。これらの結果から、ＰＥＴアンカーの表面上への直接的骨堆積がコーティングにより増強されることが確認される。さらに、これらの所見は、バイオメカニカル試験で観測される利点の説明を提供する。すなわち、骨に直接結合されるインプラント表面が増加するにつれて、インプラントの機械的足場が増加する。

まとめると、ＨＡ／ＢＧコーティングは、ヒツジにおける単純化された非負荷骨欠損モデルで市販のオールスーチャーアンカーデバイスの生物学的活性及び機能を増強した。本研究に関連するこれらの結果は、骨伝導性コーティングが（１）ＰＥＴなどの不活性繊維基材上への直接的な骨堆積（すなわち結合）及び（２）術後の緩みの減少やオールスーチャーアンカーのような繊維ベースインプラントのオッセオインテグレーションの増加に由来する関節安定性の改善などの機能的利点をもたらすオッセオインテグレーションを増強するという仮説を裏付ける。

とくに明記されていない限り、質量％という表現はいずれも、全組成物の質量を基準にする。質量の代わりに重量が当技術分野で依然として頻繁に用いられるが、質量及び重量は、文脈上明らかに矛盾しない限り、本明細書では同義的に用いうることに留意されたい。

本発明の記載に関連した（とくに以下の特許請求の範囲に関連した）「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語並びに類似の参照語の使用は、とくに本明細書に指定がない限り又は文脈上明らかな矛盾がない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）」、「ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」、及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（〜を含有する）」という用語は、とくに断りのない限り、オープンエンドの用語として解釈すべきである（すなわち、「限定されるものではないが〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）を意味する）。本明細書における値の範囲の列挙は、とくに本明細書に指定がない限り、この範囲内に含まれる個々の各値を個別に参照する簡略表記法として機能することが単に意図され、個々の各値は、あたかも本明細書に個別に列挙されたがごとく本明細書に組み込まれる。本明細書に提供されるあらゆる例又は模範的表現（たとえば、「ｓｕｃｈ ａｓ（〜などの）」又は「ｌｉｋｅ（〜のような）」）の使用は、単に本発明をより良く例示することが意図されたものであり、とくに特許請求されない限り本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の表現は、本発明の実施に不可欠ないずれかの非特許請求要素を表すものと解釈すべきではない。

本発明の又はそのある特定の態様の複数の実施形態は、本発明を実施するための本発明者らに公知の好ましい態様及び最良の形態を含めて、本明細書に記載されている。そうした実施形態の変形形態は、以上の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。当業者であればかかる変形形態を必要に応じて利用するものと本発明者らは予想しており、本明細書に具体的に記載された以外の形で本発明が実施されるものと本発明者らは意図している。したがって、本発明は、準拠法により許容される限り本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のすべての変更形態及び均等物を含む。ある特定の任意選択的な特徴が本発明の実施形態として記載されているが、そうした記載は、とくに別段の指示がない限り又は物理的に不可能でない限り、これらの実施形態のすべての組合せを包含して具体的に開示することが意図される。

Claims (15)

1. 被覆繊維のコーティングポリマー層に部分的に埋め込まれた粒子が得られるように、
   ・生体適合性非生分解性ポリマーから製造された繊維を含む物品を提供する工程と、
   ・少なくともインプラントとしての使用時に骨に接触する前記繊維をコーティングポリマーの分散液又は溶液で被覆してコーティングポリマー層を有する被覆繊維を得る工程と、
   ・少なくとも１つの工程で前記コーティングポリマーに対する溶媒を含む処理溶媒中の粒子サイズ０．０１〜１０μｍのバイオ活性セラミック粒子の分散液で前記被覆繊維を処理する工程と、
   ・前記処理溶媒を実質的に除去する工程と、
   を含む、医療用インプラントに使用される繊維状物品上にバイオセラミックコーティングを作製する方法。
2. 前記繊維状物品がポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）から製造された繊維を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記繊維を被覆するためにコーティングポリマーの溶液が使用され、好ましくは前記溶液が０．１〜１０質量％のコーティングポリマーを含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記コーティングポリマーが生体適合性且つ非生分解性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記コーティングポリマーが、熱可塑性ブロックコポリマー、好ましくは熱可塑性エラストマー、より好ましくはポリウレタンブロックコポリマーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ポリウレタンブロックコポリマーがソフトブロックとして脂肪族ポリエーテル又は脂肪族ポリエステルを含み、好ましくは前記ポリウレタンブロックコポリマーがソフトブロックとして脂肪族ポリカーボネートを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記バイオ活性セラミック粒子がリン酸カルシウム粒子及びバイオガラス粒子の少なくとも１つを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記バイオ活性セラミック粒子がリン酸カルシウム粒子とバイオガラス粒子との混合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記バイオ活性セラミック粒子が０．１〜６μｍの粒子サイズを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記分散液が実質的に分散助剤及び界面活性剤を含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記被覆繊維を処理することが、浸漬被覆又はスプレー被覆により、好ましくは少なくとも３つの工程で、前記被覆繊維の表面を前記粒子分散液に接触させることを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記粒子分散液で処理することが、０．１〜１５質量％の前記処理溶媒を除去した後に前記繊維状物品の質量増加をもたらす、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 整形外科用インプラント又はそのコンポーネントとして使用される繊維状物品であって、前記物品が生体適合性非生分解性ポリマー繊維を含み、前記繊維がコーティングポリマーを含むコーティング層と０．０１〜１０μｍの粒子サイズのバイオ活性セラミック粒子とを有し、前記粒子が前記コーティングポリマーに部分的に埋め込まれる、繊維状物品。
14. 医療用インプラントの製造方法であって、請求項１３に記載の繊維状物品が、前記医療用のコンポーネントとして、好ましくは、フレキシブル組織アンカー、ＡＣＬループのような皮質固定デバイス、高強度整形外科用縫合糸、骨締結ケーブル、合成腱若しくは靭帯移植片、棘間スペーサー若しくは脊椎円板プロテーゼ、脊椎融合デバイス、又は骨空隙を修復する合成スキャフォールドのコンポーネントとして使用される、製造方法。
15. 請求項１３に記載の繊維状物品をとりわけ骨に界接するデバイス又はインプラントの一部として含む、医療用デバイス又はインプラント。

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