CN111386133A

CN111386133A - 制备骨传导性纤维制品的方法和包含此类骨传导性纤维制品的医用植入物

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Publication number: CN111386133A
Application number: CN201880075967.2A
Authority: CN
Inventors: 诺埃尔·L·戴维森; 亨里克斯·约翰尼斯·阿尔斯; 阿利文·乔格·安格洛·阿萨纳瑟斯·迪尔斯; 安妮·玛丽亚·珀森; 路德·约瑟夫·里贾纳·威廉默斯·彼得斯
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2017-10-06
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2020-07-07
Anticipated expiration: 2038-10-05
Also published as: JP2020535881A; US20230270920A1; ES2893203T3; EP3691700B1; CN111386133B; EP3691700A1; US20200360573A1; WO2019068906A1; PL3691700T3; EP3922281A1; JP7234222B2

Abstract

本公开涉及一种在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法，所述方法包括以下步骤：提供制品，所述制品包含由生物相容的不可生物降解聚合物制成的纤维；用涂覆聚合物的溶液至少涂覆在用作植入物时将与骨接触的所述纤维，以产生具有涂覆聚合物层的经涂覆的纤维；在至少一个步骤中用0.01‑10μm的生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体处理所述经涂覆的纤维，所述处理溶剂包括用于所述涂覆聚合物的溶剂；以及基本上去除所述处理溶剂；以导致所述颗粒被部分地包埋在所述经涂覆的纤维的所述涂覆聚合物层中。所述公开的方法使得能够以相对简单的方式提供具有生物陶瓷涂层的复杂形状的制品，如纤维制品，以产生显示出生物活性的改性表面，从而施加生物相容性化合物和温和的条件。所述方法可用于制备具有涂层的聚酯纤维制品，所述涂层具有生物活性无机颗粒(如磷酸钙)以增强植入后所述制品上的骨生长。本公开还涉及一种显示出骨传导性的纤维制品，可通过所述方法获得或通过所述方法获得的，以及将这些制品用作医用植入物，尤其是永久性高强度骨科植入物的部件的用途。

Description

制备骨传导性纤维制品的方法和包含此类骨传导性纤维制品的医用植入物

技术领域

所公开的发明涉及制备用于医用植入物的显示出生物活性(如骨传导性)的纤维制品的方法，特别地涉及一种具有涂层的聚酯纤维制品，所述涂层具有生物活性无机颗粒(如磷酸钙)以增强植入后所述制品上的骨生长。本发明还涉及所制备的此类生物活性纤维制品，涉及它们在制备医用植入物中的用途，并且涉及所制备的此类医用植入物，如柔性组织锚定器、骨固定装置和用于骨再生的基于织物的支架。

背景技术

纤维制品，如由合成聚合物纺成的纤维或长丝制成的编织缆索或针织和织造纺织品构造体，已被用于在各种应用中作为医疗装置的部件，例如在手术缝合线和缆索、人造韧带和肌腱、疝修补片和柔性组织锚定器中。

骨科手术中使用的组织锚定器是一种可植入医疗装置，所述可植入医疗装置例如应用于将软组织(如肌腱)重新附着到骨头上或将人造肌腱附着到骨头上，如在肩不稳修复或膝韧带重建中。通常通过将锚定件插入骨中钻出的孔(也称为孔洞或隧道)中，并通过经由附接至锚定件的缝线连接至软组织来获得对骨的附接。组织锚定器可以是刚性且非柔性的，如由金属或生物相容性聚合物模制的实心螺钉或插塞。这些刚性锚定器的缺点在于需要在骨中制造相对较大的孔。可替代地，施加柔性锚定器，例如包含由生物相容性聚合物纺成的纤维的纤维制品，这通常需要明显更小的骨隧道，同时提供至少相似的强度。

在US8562647B2中描述了一种柔性锚定器，所述柔性锚定器包括纤维体或套筒，所述纤维体或套筒限定了通道，缝线构造体穿过所述通道并与所述通道连接；至少一个自锁可调节环；以及腿部部分。在插入骨中的孔内后，通过经由拉动连接的缝合线的末端向可调节环施加张力来更改柔性锚定器的形状，从而形成锚定质量。缝线构造体和纤维套筒通常是通过编织多股不可吸收的生物相容性聚合物纤维制成的；所述不可吸收的生物相容性聚合物纤维为例如聚酯，更具体地聚对苯二甲酸乙二酯(PET)聚合物或共聚物。此类基于纤维的柔性组织锚定器在本领域中通常被称为“全缝线锚定器”(ASA)。

由PET或其他合成聚合物制成的植入物或其组分通常是生物惰性的，并且不会固有地与骨结合。因此，未改性的基于PET的骨科植入物(如ASA)由于孔洞中的异物反应而易于在植入后发生纤维组织包封。如果宿主骨与植入物之间没有强结合，则不断变化的负载和/或植入物的微运动可导致植入物不稳定和松弛、孔洞扩大和囊肿形成(参见例如Pfeiffer等人，DOI:10.1016/j.jse.2013.12.036)。

从生物学的角度来看，由于生物相容性、骨传导性、骨诱导性和缺乏免疫原性应答，用于重建手术的理想材料是自体骨或组织。然而，收获足够量的组织或骨材料的限制和多次手术的弊端使得“理想”材料对于许多外科手术而言远非那么理想。一种替代方法是使用同种异体和异种异体骨来源的移植物，但此类材料可能会诱发疾病转移、高免疫原性应答或显示出不可靠的降解性能。因此，合成植入物材料或生物材料(如金属、陶瓷、聚合物和复合物)在临床应用中得到了越来越多的使用。几种生物活性材料被临床应用作为例如骨填料和骨移植替代物已有相当多年的历史，这是因为它们不是被宿主视为非法异物进行包封，而是由于其具有反应性的仿生表面而直接与骨结合。此类骨传导性材料允许天然骨组织在材料表面上结合并生长，从而导致骨整合；即植入物在骨中的机械锚定。此类生物材料的示例包括磷酸钙如羟磷灰石、混合无机氧化物如

以及聚合物与此类生物活性无机材料的复合物。

大多数合成聚合物本身不是生物活性的而是生物惰性的，因此不与骨结合而是被纤维组织包封。为了克服骨科应用中的该缺点，聚合物与生物活性材料的复合物已显示为潜在地将生物活性材料的所需生物效应与聚合物的固有优势相结合，包括通过改变组成和添加其他化合物，以及设计、加工和成型方面的自由度来调整特性的选项。可以通过以下方式来制备作为生物活性材料的聚合物-陶瓷复合物：机械混合聚合物和陶瓷颗粒，从而通常产生聚合物连续基质，该聚合物连续基质具有分散在其中的生物活性陶瓷(也称为生物陶瓷)颗粒。混合可以通过在熔融状态的聚合物中进行处理来进行，但也可以在溶液或分散液中进行处理以允许较低的处理温度。然而，纤维的纺丝常常受到微粒负载的阻碍，例如导致纺丝过程中的不稳定性和频繁断裂。此类复合物的其他缺点可能包括本体特性(bulkproperties)的不希望变化。将陶瓷颗粒掺入聚合物中可例如引起聚合物降解。Geary等人描述了(DOI：10.1007/s10856-008-3472-8)聚碳酸酯型聚氨酯，如商购可得的

等级，是例如在替换患病或受损关节中用作体内生物医学装置的合适材料。该Geary出版物公开了经由混合将羟磷灰石(HA)颗粒掺入此类聚碳酸酯型聚氨酯中。这种本体改性促进降解，从而导致聚合物的摩尔质量显著降低，并影响聚合物材料的机械特性。另外，分散在整个聚合物中的颗粒可能导致陶瓷颗粒完全被聚合物覆盖，并且在植入后不能在表面处与组织或流体相互作用。

Davison等人(DOI：10.1016/j.actbio.2012.04.007)研究了聚合物对分散在聚合物中的生物陶瓷颗粒的表面暴露和骨传导性的影响。在此表明，当将生物陶瓷颗粒包埋并完全包封在需要长时间在体内和体外溶解的聚合物粘合剂中时，所述颗粒在骨缺损模型中不是骨传导性的，而是通过纤维组织形成而被包封。相比之下，使用易于溶解或降解的聚合物组合物促进了骨形成和骨粘合；这是因为生物陶瓷颗粒变得暴露于生理环境。

制造骨传导性植入物的替代方法是对聚合物制品或纤维进行表面改性，这在近几十年来已得到广泛研究。Dorozhkin(DOI：10.1016/j.msec.2015.05.033)在2015年审查了近1000篇有关在植入材料上施加磷酸钙(CaPO₄)沉淀物的出版物，并得出结论，尽管人们普遍认为CaPO₄修饰改善了骨传导，但是需要进行进一步研究以更好地了解骨对经涂覆的植入物表面的应答。

Li等人(DOI：10.1007/s00264-010-1158-6和DOII：10.1007/s00264-011-1275-x)描述了当在等离子体处理之后提供羟磷灰石/明胶或生物玻璃/明胶涂层时，PET的骨整合改善。需要使涂层的明胶降解的后续表面处理以暴露陶瓷颗粒，使得可发生骨再生。此外，就法规要求而言，使用生物源明胶会带来一些附加障碍，并且可能会导致涂层变异性。

Li等人(DOI:10.1002/jbm.a.35218)在2015年审查了关于PET人造韧带上的各种生物医学涂层的出版物，并且得出结论，PET上的几种涂层(例如包括羟磷灰石)可提高生物活性，但显示出一些限制，包括生物陶瓷颗粒附聚和与PET基材的附着力差。Li等人进一步得出的结论是，缺乏对关键因素的完整表征，并且需要进行进一步研究以增强经涂覆的移植物的骨整合和生物力学特性。

文献JP6339521A2和JP6339522A2描述了通过以下方式对由生物惰性材料如UHMWPE制成的纤维的改性：首先施加熔点低于纤维本身的LDPE涂层，将该表面层热软化，然后用生物陶瓷颗粒进行喷涂。由于颗粒可以完全包埋在聚合物层中，因此可以任选地施加对表面层的等离子体或化学表面蚀刻以部分地去除聚合物。

公布US2011/0022085描述了使用生物矿化工艺将可生物降解矿物层引入优选地由可生物降解聚合物制成的缝线材料上。在该过程中，首先用羧酸根阴离子将材料表面官能化，这些羧酸根阴离子在模拟体液(SBF)中进行多天孵育期间用作富含钙和磷酸根的矿物质层的成核位点，然后暴露于生物物质中。所得的生物活性缝线材料可用作组织愈合和再生的媒介物。此类矿化过程可能难以在商业规模上使用，并且形成的相对较厚的矿物质层可能易于发生机械分层和破坏，并具有微粒诱发的炎症风险。

在US 2016/0287242A1中描述了一种全缝线锚定器，该锚定器包括缝线和由非织造电纺纤维组成的管状套筒。所述纤维可以由各种可降解和不可降解的聚合物制成，并且可以包括改性剂、生物剂或抗微生物剂。优选地，纤维的直径为0.1-10μm以促进细胞附着和组织向内生长，并增加锚定器在使用中的稳定性。改性剂被指示为包括提供骨传导性的生物陶瓷颗粒，但是没有描述实际的组成或锚定器。

US2016/0144066A1描述了一种通过以下方式在床旁检测(point of care)时制备生物活性全缝线锚定器的方法：将基于纤维的锚定器浸入来自患者的生理流体如血液中，然后通过将润湿的锚定器在生物陶瓷颗粒中滚动或浸渍来施加生物活性材料；在手术时产生生物活性装置。优选地，施加5-500μm的生物活性玻璃颗粒。这种制造生物陶瓷涂层的方法可能会遭受高度变异性和颗粒与锚定器的不良粘结，这是因为浸涂工序是在手术期间完成的并且所施加的陶瓷颗粒在PET锚定器上的分布可能较差。Li等人在上述参考文献中提到了此类变异性和低生物陶瓷同质性。此外，该方法需要在手术之前或手术期间立即进行操纵，伴随着在手术室中进行湿操纵的感染风险。另外，生物陶瓷颗粒将仅通过与体液的相互作用而结合到PET锚定器上，从而可能会阻碍植入物的稳定性的提高。

发明内容

尽管有许多关于制造用于医用植入物的显示出骨传导特性的基于纤维的制品的方法的出版物，包括上面引用的文献，但是工业上仍然需要一种简单的方法来提供具有生物活性表面的纤维聚合物制品，所述生物活性表面允许在植入后像生物陶瓷涂层一样进行骨整合，同时保持在其预期医学应用中发挥作用所需的机械特性。本公开的一个目的是提供此类方法和此类纤维聚合物制品。

如本文下文所述且如权利要求书中所表征的实施方式提供了此类方法来制造具有显示出增强的生物活性并允许植入后的骨整合的表面的纤维制品。

根据本发明的一个实施方式，一种在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法包括以下步骤：

·提供制品，所述制品包含由生物相容的不可生物降解聚合物制成的纤维；

·用涂覆聚合物的溶液至少涂覆在用作植入物时将与骨接触的所述纤维，以产生具有涂覆聚合物层的经涂覆的纤维；

·在至少一个步骤中用粒径0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体处理所述经涂覆的纤维，所述处理溶剂包括用于所述涂覆聚合物的溶剂；以及

·基本上去除所述处理溶剂；

以导致所述颗粒被部分地包埋在所述经涂覆的纤维的所述涂覆聚合物层中；并且如由权利要求书所进一步定义的。

所公开的方法使得能够以相对简单的方法提供具有生物陶瓷涂层(即包含生物活性陶瓷颗粒的涂层)的复杂形状的制品，如纤维制品，以产生显示出生物活性，特别是骨传导特性的改性表面，施加生物相容性化合物和温和的条件。所述方法可用于对用作医疗装置的部件的基于纤维的构造进行改性，并且特别地用于为聚酯纤维制品提供具有生物活性无机颗粒(如磷酸钙)的涂层，以增强植入后制品上的骨生长。本发明的涂覆方法在纤维的表面处产生生物陶瓷颗粒，所述颗粒被暴露以与它们的环境相互作用但仍显示出对所述表面的适当粘附，并且所述方法不会显著影响纤维制品的机械特性。例如，发现由此获得的经涂覆的纤维制品在用作基于PET的软锚定器的套筒部件时显示出从骨泡沫(bone foam)的良好初始拉出强度，并且在体外实验中显示出生物活性。

因此，本发明的其他实施方式涉及一种纤维制品，所述纤维制品显示出生物活性特性，可通过本文公开的方法获得或是通过本文公开的方法获得的，并且包括具有生物陶瓷涂层的纤维，所述生物陶瓷涂层包含涂覆聚合物和部分嵌入在所述涂覆聚合物中的生物活性陶瓷颗粒。

进一步的实施方式涉及一种制造医用植入物的方法，其中将可通过本文所述的方法获得或通过本文所述的方法获得的纤维制品用作部件；并且涉及由此获得的医用植入物，尤其是用于修复骨折或撕裂的韧带或肌腱的永久性高强度骨科植入物。其示例包括用于柔性组织锚定器、皮质固定装置(如ACL环)、高强度骨科缝线、环扎缆索、合成肌腱和韧带移植物、以及椎间间隔物或椎间盘假体中。其他实施方式包括包含所述纤维制品的医疗装置或植入物。

附图说明

图1A至图1B示出了PET膜样品的光学照片，所述PET膜样品涂覆有聚氨酯，并且在用茜素红染色后用HA在THF(Ex 1)和在水(CE 2)中的分散体进行处理。

图2示出了具有包含HA的涂层的PET纤维的表面的SEM显微照片。

图3A至图3H示出了在编织的PET(A-F)和HA盘(G、H)上培养的人间充质干细胞的SEM显微照片。(A、B)是未涂覆的PET样品，用HA或HA/bTCP涂覆的PET分别在(C、D)和(E、F)中示出。

图4A和图4B示出了在用HA和bTCP的混合物涂覆的PET编织物上培养的hMSC的高放大倍数SEM。

图5A和图5B示出了在已经植入绵羊关节盂12周之后的ASA的代表性组织学显微照片。(A)低倍放大图像，描绘了经涂覆的ASA(HA/BG)；其中经涂覆的ASA的几乎整个周边(黑色星号)都与骨(白色星号)直接接触。(B)在较高的放大倍数下示出了进入锚定器的PET纤维结构中的骨生长(黑色箭头)。

具体实施方式

在本公开的上下文中，纤维制品应理解为是指包含或基本上由纤维组成的制品，如编织、针织或机织的构造，包括由纤维或纱线制成的缝线、缆索和织物或纺织品。纤维是长连续缝线或长丝的统称，纱线是多根通常经绞合的长丝的连续股。编织、针织或机织的缆索或纺织品是由至少一股和通常多股制成的纤维构造，其中每股可以是至少一根(单)长丝或多长丝纱线。

本文中的生物相容性材料或化合物是指该物质通过在活组织中不产生有毒、损伤性或免疫性应答而是生物相容的。可生物降解是指一种材料易于通过生物学手段(例如通过在正常生理条件下的酶促或水解作用)化学降解或分解为较简单的组分；并且也称为可生物吸收的。本文中的生物稳定的是指材料不是可生物降解的(也称为不可生物降解或不可生物吸收)。

生物活性是材料由于其反应性表面而在所述材料与细胞、体液或组织的界面处引发特异性生物应答的能力。在具有骨传导性的情况下，生物活性导致骨组织生长到植入物或移植物的表面上或多孔结构内。骨整合是指在没有介入的软组织的情况下在植入物与骨组织之间形成直接界面，从而导致植入物的机械锚定；即骨传导性植入物的功能结果。骨生成是骨形成或骨发育，而骨诱导是指刺激骨生成的动作或过程。

生物陶瓷涂层应理解为是指基材表面上的涂层，所述涂层包含生物活性陶瓷颗粒并在与体液或组织接触时显示出生物活性。

尽管以下描述总体上涉及并示出了柔性组织锚定器及其在肌腱和韧带重建中的用途，但是应当理解的是本文公开的方法和制品也可适用于其中骨整合起作用的其他基于纤维的装置和相关外科手术，例如骨折修复和脊髓应用。

·用涂覆聚合物的分散体或溶液至少涂覆在用作植入物时将与骨接触的所述纤维，以产生具有涂覆聚合物层的经涂覆的纤维；

·基本上去除所述处理溶剂；

以导致所述颗粒被部分地包埋在所述经涂覆的纤维的所述涂覆聚合物层中。

可以确信的是Chetty等人(DOI 10.1002/jbm.a.31465)描述了一种通过经由“溶剂压缩方法”用羟磷灰石(HA)层涂覆聚氨酯制品而制成的耳植入物。然而，在该方法中是通过以下方式来涂覆制品的：将制品浸入环己酮中以增强表面的黏性；通过将制品放置在两层HA粉之间来制备组件；将所述组件放置在模具中并通过施加负载进行压缩；将组件从模具中取出并在高温下干燥；以及用水萃取残留的环己酮。该过程导致厚度为约94μm的HA涂层粘附至所述表面并在体外测试中显示出生物活性。提到难以实现较薄的层，而具有复杂形状的制品将难以用此类压缩方法进行涂覆。因此，此类方法不适用于纤维制品。另外，该出版物没有描述或建议这样的方法，所述方法包括首先在纤维上施加涂覆聚合物层，然后在不施加机械负载的情况下用生物陶瓷颗粒在所述涂覆聚合物的溶剂中的悬浮液进行处理。

基本上，利用本文所公开的方法，提供了具有生物陶瓷涂层的基于纤维的制品，所述制品包括具有涂层的纤维，所述涂层具有粘附至其的暴露的陶瓷颗粒，并且所述制品可用作植入物(的部件)，骨组织可在所述植入物上生长。该制品可用于医用植入物，尤其是用于在涉及肌肉骨骼系统的骨科手术中使用的骨科植入物，所述肌肉骨骼系统提供用于身体的形式、稳定性和运动性。该系统由身体的骨(骨骼)、肌肉、软骨、肌腱、韧带、关节和其他结缔组织(将组织和器官支撑并结合在一起的组织)组成。肌肉骨骼系统的主要功能包括支撑身体、允许运动和保护生命器官。人体的关节和肌肉骨骼组织可能遭受外伤、疾病和退行性过程，这在一段时间内可导致关节的恶化或衰竭，从而导致严重的疼痛或不动性。通常，关节提供无痛关节运动和承受负载的能力取决于提供稳定关节的健康骨、软骨和相关肌肉骨骼组织的存在。结合本公开，骨科手术还涉及维持人体的各个关节中的运动。骨科植入物的示例包括骨锚定器、插塞和螺钉，所述骨锚定器、插塞和螺钉用于修复骨折或撕裂的韧带和肌腱，或用于将植入物(如人造韧带、肌腱或软骨置换装置)固定到骨上。

在一个实施方式中，在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法包括以下步骤：提供纤维制品，所述纤维制品包含由生物相容的不可生物降解聚合物(也称为不可生物侵蚀或不可再吸收的聚合物)制成的纤维。合适的纤维通常由热塑性聚合物制成，所述热塑性聚合物的化学组成可广泛地变化，并且机械特性，尤其是强度和模量，优选地在与身体组织(如骨和韧带)的机械特性相容或匹配的范围内。用于纤维制造的生物相容性热塑性聚合物包括半合成聚合物和合成聚合物。半合成或生物来源的生物相容性聚合物包括的材料如蛋白质和多糖的衍生物，例如纤维素。合成的生物相容性聚合物包括的材料如聚(甲基)丙烯酸酯、聚烯烃、乙烯基聚合物、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚砜、聚丙烯酸类、聚缩醛、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚氨酯，包括这些物质的共聚物、化合物及共混物。此类合成聚合物可以基于天然化合物如氨基酸和/或基于合成单体。

在另一个实施方式中，生物相容的不可生物降解聚合物选自聚烯烃、聚酮、聚酰胺和聚酯。合适的聚烯烃包括聚乙烯和聚丙烯，特别是具有高摩尔质量的此类聚合物，如超高摩尔质量的聚乙烯(UHMWPE)。合适的聚酰胺包括脂族、半芳族和芳族聚酰胺，如聚酰胺6、聚酰胺66及其共聚物，以及聚(对亚苯基对苯二甲酰胺)。合适的聚酯包括脂族、半芳族和芳族聚酯，如聚(1-乳酸)及其共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚呋喃二甲酸乙二醇酯(PEF)和液晶芳族共聚酯。可以使用本领域已知的不同的纤维纺丝工艺来制造聚合物纤维；所述纤维纺丝工艺为例如溶液纺丝和熔体纺丝，包括如凝胶纺丝或电纺丝的特殊技术。

在本发明方法的一个实施方式中，纤维制品包括由聚乙烯聚合物制成的纤维，所述聚乙烯聚合物包括均聚物和共聚物。共聚物聚乙烯级可包含一种或多种其他单体以改变例如处理特性和物理特性，但是所述一种或多种其他单体通常为相对较低的量以保留提供所需机械强度的纺成和拉伸纤维的半结晶特性。在优选的实施方式中，纤维制品基本上由高摩尔质量的聚乙烯(如UHMWPE)组成。

在本发明方法的另一个实施方式中，鉴于纤维制品的特性曲线和在医疗应用中的认可用途，所述纤维制品包括由聚对苯二甲酸亚烷基酯聚合物(如聚对苯二甲酸乙二醇酯)制成的纤维，所述聚合物包括均聚物和共聚物。共聚物PET级可包含一种或多种其他单体以改变例如处理特征和特性，但是所述一种或多种其他单体通常为使得纺成和拉伸纤维的半结晶特性被保持的量。在优选的实施方式中，纤维制品基本上由聚对苯二甲酸亚烷基酯(如PET)组成。

在本发明的方法中，纤维制品可以基本上由所述纤维组成，但是也可以包括其他组分。如果制品的仅一部分由纤维制成，则在医用植入物中使用时将与骨接触的部分包括或基本上由所述纤维组成。所述制品可以具有各种不同的纤维构造，如绞合、针织、编织或机织的构造体。制品或其纤维部分具有的柔性使得允许该制品是例如可折叠的、可挤压的、可压缩的、可变形的、柔软的或弹性的；以便在例如插入骨隧道中期间发生形状变化并且任选地进一步变形以更好地填充隧道。在本公开的一个方面中，纤维制品是柔性组织锚定器，如在US8562647B2或US2016/0144066A1中所述的锚定器的套管部件和任选的缝线，并且所述制品至少包括编织的纤维构造体。

在一个实施方式中，本发明的方法任选地在涂覆步骤之前包括清洁包含纤维的制品的步骤，例如通过对纤维施加至少一个冲洗步骤以去除可能存在的可能负面地影响方法的后续步骤或将与医用植入物的要求不相符的任何化合物。可以通过在顺序步骤中用单一溶液或溶剂冲洗，但也可以用多种溶剂冲洗来执行清洁，其中每个后续的冲洗步骤均施加与前一步骤的溶剂可混溶的溶剂。因此可以使用具有不同极性的溶剂，如顺序乙醇-异丙醇-己烷-异丙醇-乙醇。此类清洁步骤也可涉及超声处理。多次冲洗允许去除潜在存在的具有不同溶解度的化合物。技术人员可以根据情况选择合适的清洁溶剂。在一个实施方式中，用96％乙醇进行最后的冲洗。

在一个实施方式中，本发明的方法任选地包括用预润湿液体对制品进行预处理的步骤，所述预润湿液体可以是随后将要施加的涂覆聚合物的溶剂或非溶剂。可以通过以下方式来执行此类预处理：将制品浸没在预润湿液体中；优选地之后从制品的表面和任选的外部区域去除液体，例如通过在短时间内蒸发液体或通过用液体吸收材料擦拭制品的表面。下一个用涂覆聚合物进行涂覆的布骤将在由此获得的预润湿制品上进行。在本发明方法中的此类预润湿步骤限制或阻止了涂覆聚合物在整个纤维制品中渗透，从而产生了这样的制品，其中涂覆聚合物主要存在于纤维制品的表面上并且任选地存在于纤维制品的外部区域中。所述方法的优点是，用所述方法获得的经涂覆的纤维制品保留了许多其最初的柔韧性。用作此类预润湿液体的合适化合物对纤维聚合物和纤维制品具有足够的亲和力，以渗透并保留在制品的纤维之间。优选地，预润湿液体是纤维聚合物的非溶剂，以便不使制品中纤维的机械特性劣化。该预润湿液体可以与后续涂覆步骤的涂覆聚合物的溶剂相同或不同。

根据本公开的方法还包括以下步骤：用涂覆聚合物的溶液或分散体至少涂覆在作为植入物使用时将与骨接触的纤维。

在一个实施方式中，该方法施加涂覆聚合物的分散体，所述分散体包含在聚合物的非溶剂中的细碎聚合物颗粒，所述分散体任选地是用生物相容的乳化剂或表面活性剂制备的。优选地，非溶剂是水性混合物或水。本领域技术人员将能够为给定的涂覆聚合物选择合适的非溶剂和分散助剂，或者能够基于本公开及他们的常识选择适用于本发明方法的市售分散体，这任选地通过一些文献和/或实验而得到支持。

在另一个实施方式中，使用涂覆聚合物的溶液来涂覆纤维，所述溶液是用这样的溶剂制成的，在所述溶剂中聚合物可以基本上或优选均匀地溶解。本领域技术人员将能够基于他们的常识为给定的涂覆聚合物选择合适的溶剂，这任选地通过一些实验和/或文献而得到支持；例如关于溶剂和聚合物的溶解度参数，如Brandrup和Immergut编辑的“Polymer Handbook”。技术人员也知道聚合物摩尔质量对溶解度的影响。对于所谓的聚合物的良好溶剂，聚合物链与溶剂分子之间的相互作用是在能量上有利的，并且聚合物与溶剂的溶解度参数之间的差异较小。聚合物的溶剂可溶解所述聚合物，例如通过搅拌或超声处理，以及任选地通过施加一些加热来辅助。涂覆聚合物的溶剂优选不是良好的溶剂，或者甚至是纤维聚合物的非溶剂，以免使纤维特性劣化。溶液中涂覆聚合物的浓度不是关键的，并且可以根据溶解度和所需的涂层厚度进行选择。通常，浓度将在溶剂中0.1-10质量％涂覆聚合物的范围内。该溶液包含例如至少0.2质量％、0.5质量％或1质量％，并且至多8质量％、6质量％、4质量％、3质量％或2质量％的涂覆聚合物。

在本发明方法中，用涂覆聚合物涂覆纤维的步骤可以以不同的方式执行。基于本文方法和实验的公开内容，技术人员将能够选择合适的方法和条件来施加涂覆聚合物层；还取决于是否施加了涂覆聚合物的分散体或溶液，以及所使用的溶剂。合适的涂覆方法包括浸涂和喷涂。

在一个实施方式中，在环境条件下执行涂覆纤维的步骤。根据所使用的分散体非溶剂或溶液溶剂的挥发性，也可以在较高温度下执行涂覆。在施加涂覆聚合物的溶液或分散体后，则可以通过蒸发来基本上去除(非)溶剂，如果需要的话在高温下进行蒸发以缩短时间；以便在纤维上形成涂覆聚合物层。考虑到该方法的后续步骤，在该阶段不需要完全去除溶剂，而是优选地使用不粘的表面层以防止经处理的纤维大量地彼此粘附。

在本发明的方法中，涂覆纤维的步骤导致纤维具有涂覆聚合物层，所述层的厚度足以在后续步骤中接收并部分地包埋生物陶瓷颗粒，并且通常将取决于粒径。例如，涂覆聚合物层的厚度可为粒径的约一半(取为它们的d50值，参见下文)；使得部分嵌入的颗粒仍可从所述层中突出。在该方法的一个实施方式中，涂覆纤维的步骤导致纤维具有厚度为至少0.05μm的涂覆聚合物层。在进一步的实施方式中，层厚度为至少0.01μm、0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.6μm、0.8μm或1μm；而层厚度通常不需要大于50μm、40μm、40μm、20μm、10μm、5μm或2μm。相对较薄的涂层将对制品的纤维构造的特性(如柔韧性)几乎没有影响。

所施加的涂覆聚合物层的厚度，换句话说涂覆聚合物的量，也可以由涂覆后制品的相对质量增加来定义。在本发明方法的实施方式中，在用涂覆聚合物涂覆制品的纤维时，所述质量增加为至少约0.1质量％、0.2质量％、0.3质量％、0.4质量％或0.5质量％，并且至多为约3质量％、2.5质量％或2质量％。

用于本发明方法的该涂覆步骤中的合适的涂覆聚合物是生物相容的并且与制造纤维的聚合物相容的，并且优选地显示出对纤维的良好粘附性。涂覆聚合物优选是不可生物降解的，并且可以是均聚物、(无规)共聚物或嵌段共聚物。涂覆聚合物可以是热固性的或热塑性的，前提条件是它在处理步骤期间涂覆后可以充分溶胀或软化以导致生物陶瓷颗粒的部分包埋。相关领域的技术人员将能够基于本公开中提供的说明结合常识来选择合适的涂覆聚合物。例如，纤维聚合物和涂覆聚合物的合适组合可包括生物相容且不可生物降解的聚合物(例如UHMWPE)与结晶度较低或熔点较低的聚乙烯(如LDPE)的组合；聚酰胺66与共聚酰胺或聚氨酯的组合；以及PET与共聚酯或聚氨酯的组合。

在该方法的一个实施方式中，纤维由聚酰胺或聚酯制成，并且涂覆聚合物是聚氨酯。在另一个实施方式中，纤维由PET制成，并且涂覆聚合物是聚氨酯。

在本发明方法的其他实施方式中，所施加的涂覆聚合物是热塑性嵌段共聚物。嵌段共聚物(或区段化的共聚物)是这样的聚合物，所述聚合物包含化学上不同并且通常表现出不同的热特性和机械特性以及不同的溶解度的聚合物(包括低聚物)的嵌段(也称为区段)。包含两种(或更多种)类型的嵌段的嵌段共聚物中的嵌段通常被称为“硬”聚合物嵌段和“软”聚合物嵌段，此类不同的嵌段导致了微相分离。嵌段共聚物中的硬嵌段通常包含刚性或高模量的半结晶或无定形聚合物，其熔融温度(Tm)或玻璃化转变温度(Tg)分别高于例如约35℃的使用温度。嵌段共聚物中的软嵌段通常包含Tg低于35℃，优选低于0℃的柔性无定形聚合物。如Tm和Tg的热参数通常是在干燥样品上，使用众所周知的技术如DSC或DMA测定的。在这种相分离的嵌段共聚物中，硬区段用作柔性软区段的物理交联，从而导致材料具有可根据硬区段与软区段的比率而在从相当刚性到柔性和弹性的范围内的特性。当将此类嵌段共聚物加热到高于硬嵌段的软化点时，它将变成粘性流体并且可以被加工成所需形状的制品并且将在冷却时固化。显示出柔性或弹性特征的此类热塑性嵌段共聚物通常被称为热塑性弹性体或TPE。

在一个实施方式中，本发明方法中使用的涂覆聚合物是TPE材料。TPE包括硬嵌段和软嵌段，其中硬嵌段包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯和聚烯烃；并且所述软嵌段包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷。本文中将用于嵌段的此类聚合物理解为包括低聚物、均聚物和共聚物，并且认为聚酯被视为包括聚碳酸酯。TPE嵌段共聚物的示例是共聚酯酯、共聚醚酯和共聚碳酸酯酯，其中硬嵌段通常基于半芳族聚酯，如聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)；共聚酯酰胺和共聚醚酰胺；乙烯-丙烯嵌段共聚物；苯乙烯-乙烯-丁二烯嵌段共聚物(SEBS)；苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物(SIBS)；以及聚氨酯，所述聚氨酯包含基于二异氰酸酯和扩链剂的硬嵌段，以及聚酯、聚醚或聚硅氧烷软嵌段。

在本发明的其他实施方式中，聚氨酯，更具体地聚氨酯嵌段共聚物或TPE，被作为涂覆聚合物施加。术语聚氨酯表示一种聚合物家族，所述聚合物家族基本上包括三种主要组分；所述三种主要组分是多元醇或大分子二醇(macroglycol)、二异氰酸酯和扩链剂。聚氨酯具有主链，所述主链在聚合物主链的重复单元中包含氨基甲酸酯基团以及任选地还包含一些脲基团，这是由二异氰酸酯与二醇和作为扩链剂的任选二胺反应而产生的。合适的二异氰酸酯包括芳族和脂族或脂环族化合物。扩链剂通常是具有两个或更多个羟基或胺基的低摩尔质量的脂族化合物。双官能扩链剂产生线性的热塑性聚合物，而多功能扩链剂导致交联的热固性产品。当将多元醇也用作二醇时，会产生嵌段共聚物或TPE，其中多元醇作为软嵌段并且硬嵌段由氨基甲酸酯(以及任选的脲)重复单元形成。一般已知的聚氨酯嵌段共聚物和制备这些共聚物的方法尤其描述于US4739013、US4810749、US5133742和US5229431中。

在本发明方法的实施方式中，聚氨酯TPE(也称为TPU)用作涂覆聚合物，所述涂覆聚合物包含脂肪族聚酯二醇、脂肪族聚醚二醇或聚硅氧烷二醇作为软嵌段。至于扩链剂，也可以使用胺官能的软嵌段，从而产生附加的脲键。聚氨酯嵌段共聚物在人体中的生物相容性和非生物可降解性(或生物稳定性)得到了证明。聚氨酯嵌段共聚物的机械特性和其他特性可以通过改变嵌段的化学组成和/或摩尔质量来调整。用于本发明的方法的嵌段共聚物的硬嵌段，包括聚氨酯TPE，的摩尔质量可为约160Da至10,000Da，并且更优选地为约200Da至2,000Da。软区段的摩尔质量通常可以为约200Da至100,000Da，并且优选地为约400Da至9000Da。可以选择软嵌段与硬嵌段的比率以导致聚合物的一定刚度或硬度。通常，使用A或D标尺通过肖氏测试测得的聚氨酯的硬度计硬度可以是40ShA，或至少50ShA或60ShA，并且至多80ShD或75ShD，这通常代表约10MPa至2000MPa的弯曲模量范围。

在本发明方法的其他实施方式中，聚氨酯TPE包含脂肪族聚醚或脂肪族聚酯作为软嵌段，更具体地是脂肪族聚碳酸酯。合适的聚醚包括聚(环氧丙烷)二醇、聚(四亚甲基氧)二醇，以及它们的共聚物。合适的脂肪族聚酯通常由至少一种脂肪族二羧酸和至少一种脂肪族二醇制成，所述组分优选地被选择为使得形成Tg低于10℃、0℃或-10℃的基本上无定形的低聚物或聚合物。脂肪族聚碳酸酯二醇基于与用于其他聚酯二醇的相似的脂肪族二醇，并且可以经由本领域已知的不同途径合成。合适的示例是聚(碳酸六亚甲基酯)二醇。此类聚氨酯TPE中的硬嵌段通常基于芳族二异氰酸酯(如甲苯二异氰酸酯)和低摩尔质量的脂肪族二醇(如1,4-丁二醇)。考虑到它们的柔韧性、强度、生物稳定性、生物相容性和耐磨性，聚碳酸酯型聚氨酯或TPU可适用于生物医学应用。此类聚合物的可商购示例包括

PCU产品(DSM Biomedical BV)。

在一个实施方式中，在该方法中使用的涂覆聚合物可以是两种或更多种聚合物的共混物，并且还可包含一种或多种常规添加剂，所述一种或多种常规添加剂被允许用于所制造的制品的目标用途。添加剂的示例是抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、着色剂、x射线造影剂(radiopaque agent)和填充剂。添加剂可以以本领域已知的典型有效量存在，例如基于聚合物的量为0.01-5质量％，优选地0.01-1质量％。在另一个实施方式中，涂覆聚合物基本上由聚合物组成，并且基本上不包含添加剂。

根据本公开的方法还包括以下步骤：在至少一个步骤中用粒径0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体处理经涂覆的纤维，所述处理溶剂包括所述涂覆聚合物的溶剂。该步骤涉及用生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体对涂覆聚合物层进行表面处理。用于本发明方法的合适的生物活性陶瓷颗粒包括所有显示出与活骨的直接结合能力的无机材料，例如通过经由颗粒表面与周围体液的化学反应形成有生物活性的骨状磷灰石。合适的材料的示例包括各种磷酸钙和所谓的生物活性玻璃或生物玻璃。Barrere等人在Int.J.Nanomedicine 2006:1(3),317-332中描述了各种合适类型的磷酸钙，如磷酸二钙脱水物(CaHPO₄；DCPA)、磷酸二钙二水合物(CaHPO₄.2H₂O；DCPD)、磷酸八钙(Ca₈(HPO₄)₂.5H₂O；OCP)、磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂；TCP)和羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂；HA)。也可以施加不同类型，或者甚至显示出优势的共混物；如HA和TCP的某些混合物。陶瓷颗粒除其主要成分外还可包含少量或痕量的其他(无机)元素或离子，如Na、Mg、Fe、Zn、Ti、Ag、Cu或-SO₄或-CO₃，所述元素或离子可改善颗粒的特定特性。生物活性玻璃或生物玻璃，也被用作商标，是指具有与组织相容的表面反应性玻璃膜的混合有机氧化物；并且可以在一些类型的医疗和牙科植入物中用作表面涂层。例如，

45S5级被指示为由45质量％的SiO₂、24.5质量％的CaO、24.5质量％的Na₂O和6.0质量％的P₂O₅组成的玻璃。这种材料中的高钙磷比会促进磷灰石晶体的形成；钙离子和硅离子可以充当结晶核。玻璃是不结晶的无定形固体，其通常由基于硅石的材料和少量其他无机元素组成。

在一个实施方式中，生物活性陶瓷颗粒的粒径在0.01-10μm的范围内。可以使用SEM或光学显微镜或使用(激光)光衍射技术来测量粒径和粒径分布。在本公开内，将根据ISO 13320:2009使用光衍射(例如使用Malvern Mastersizer 2000)测量的d50值被定义为生物陶瓷颗粒的粒径。粒径似乎不是特别关键，但是相对较小的颗粒在相对低粘度的溶剂中的分散体更易制造，并且将显示出比例如微米大小范围的颗粒更好的稳定性。尽管在文献中已经提到较大的颗粒在与体液和细胞的相互作用方面更有效，但是本发明的方法提供了具有小于10μm的颗粒的生物活性制品。在本发明方法的其他实施方式中，使用大小为至少50nm、100nm、200nm、300nm、400nm或500nm的陶瓷颗粒。该方法的其他实施方式使用大小为至多8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或至多1μm的陶瓷颗粒。

该方法包括用生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体对涂覆聚合物层进行表面处理，所述处理溶剂包含涂覆聚合物的溶剂。本领域技术人员将能够基于他们的常识为给定的涂覆聚合物选择合适的溶剂，这任选地通过一些文献而得到支持；例如关于溶剂和聚合物的溶解度参数，如Brandrup和Immergut编辑的“Polymer Handbook”。对于所谓的聚合物的良好溶剂，聚合物链与溶剂分子之间的相互作用是在能量上有利的，并且聚合物与溶剂的溶解度参数之间的差异较小。涂覆聚合物的溶剂可基本上溶解所述聚合物，任选地通过施加一些加热。涂覆聚合物在该处理溶剂中的溶解度或最大浓度不需要很高；几质量％是可溶解的已经代表了涂覆聚合物的溶剂。出于如下文进一步讨论的原因，处理溶剂可以是单一溶剂或溶剂的混合物，包括涂覆聚合物的良好溶剂、所述聚合物的不良溶剂，以及所述聚合物的非溶剂。处理溶剂可以与用于制备涂覆聚合物溶液的溶剂相同或不同。

在该方法的一个实施方式中，处理溶剂基本上或完全由涂覆聚合物的溶剂组成。这允许相对简单的过程，以及颗粒分散体与涂覆聚合物层的短接触时间，以有效地对表面进行改性。

在另一个实施方式中，处理溶剂包括涂覆聚合物的溶剂和涂覆聚合物的非溶剂，其中所述溶剂是可混溶的。观察到聚合物的良好溶剂除了使表面层膨胀之外，还可以使该层溶解；这可能会导致涂覆聚合物的部分去除，或者导致陶瓷颗粒被涂覆聚合物完全包封或包埋。已经令人惊讶地发现，改变此类处理溶剂混合物的组成为技术人员提供了工具来影响陶瓷颗粒在纤维上的涂覆聚合物层中的包埋程度；以优选地产生部分包埋在涂覆聚合物中的颗粒，从而实现对纤维的良好的粘附性，同时颗粒不会被聚合物膜完全覆盖，并因此使其表面的部分直接暴露于环境中并且易于在植入后与体液相互作用。技术人员可基于其知识和一些实验工作而找到用于处理溶剂和选定的涂覆聚合物的合适的溶剂组合。优选地，非溶剂具有比涂覆聚合物的溶剂更低的沸点，即更高的蒸发速率。不希望受到任何理论的束缚，发明人认为在蒸发非溶剂时，相对少量的涂覆聚合物的溶剂保留在表面上，这导致了溶胀的表面层并且颗粒部分沉入并变成部分包埋在溶剂溶胀的涂覆聚合物表面中。就此而言，应注意的是，如果在该过程期间在经涂覆的纤维的表面处形成了能够使涂覆聚合物表面膨胀的溶剂组合物(例如通过从组合物中蒸发非溶剂)，则不是聚合物的溶剂的处理溶剂混合物将仅导致颗粒被包埋。使用在涂覆聚合物的非溶剂中的分散体可在没有包埋的情况下仍导致颗粒被物理地截留在纤维构造的长丝之间，但不会粘附到纤维上。处理溶剂可以在广泛变化的范围内包含涂覆聚合物的溶剂和非溶剂，如基于处理溶剂的总质量，98-2体积％的涂覆聚合物的溶剂，或至多90体积％、80体积％、70体积％、70体积％、60体积％、50体积％、40体积％、30体积％、20体积％、10体积％、5体积％或至多2体积％的涂覆聚合物的溶剂。

在该方法的实施方式中，例如其中涂覆聚合物是聚氨酯或聚氨酯嵌段共聚物，处理溶剂包含例如四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(m-THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷、二氧戊环或它们的混合物作为涂覆聚合物的溶剂。用于处理溶剂中的合适的非溶剂包括例如低级脂肪族醇类如乙醇、脂肪族酯类、脂肪族醚类，以及低级烷烃和烯烃。如上所述，在该方法期间，非溶剂可以优先从形成处理溶剂的混合物中蒸发掉。在该方法的实施方式中，第一溶剂基本上由聚合物的溶剂和任选地聚合物的非溶剂组成。

在该方法的实施方式中，在处理溶剂中的颗粒分散体包含1-25质量％的生物活性陶瓷颗粒。已经发现，分散体中相对较高浓度的颗粒可导致高表面覆盖率，但是可能具有高粘度、分散体不稳定性或不均匀的涂层和表面覆盖率的缺点。因此，优选使用包含至多22质量％、20质量％、18质量％、16质量％、14质量％、12质量％或10质量％的陶瓷颗粒的分散体。由于非常低的颗粒浓度导致低表面覆盖率，因此所用分散体优选地包含至少2质量％、3质量％或5质量％的陶瓷颗粒。

在本发明方法的实施方式中，使用已知手段制备生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体。例如，使用机械搅拌手段(例如通过施加高速和/或高剪切搅拌以及任选地超声处理)来制备分散体；优选地，所述分散体基本上不含添加剂，如分散助剂或表面活性剂。这具有的优点是制成的纤维制品将同样不包含此类添加剂，尽管分散体可能显示出由陶瓷颗粒和处理溶剂的密度差异引起的一些沉降。由于该最后一个原因，通常在搅拌分散体后立即使用所述分散体处理经涂覆的纤维。

在本发明方法的另一个实施方式中，通过机械手段来制备生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体，例如通过施加高速和/或高剪切搅拌和任选的超声处理，以及加入有效量的生物相容性添加剂如分散助剂或表面活性剂以更好地分散颗粒并使由此制得的分散体稳定化。

在进一步的实施方式中，在制备陶瓷颗粒分散体之前和/或期间施加超声处理，以帮助使可能存在的颗粒聚集体解聚以及它们在处理溶剂中的分散。

在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法还包括在至少一个步骤中用生物活性陶瓷颗粒在处理溶剂中的分散体处理经涂覆的纤维。在本发明方法中可以施加不同的处理经涂覆的纤维的方式，所述方式涉及使经涂覆的纤维的表面与颗粒分散体在相对较短的时间内接触。基于本文的方法和实验的公开内容，本领域技术人员将能够选择合适的方法和条件，所述合适的方法和条件将导致颗粒变得部分地包埋在涂覆聚合物层中；所述选择还取决于涂覆聚合物的类型和所用的处理溶剂。合适的处理方法包括进行浸涂和喷涂以使经涂覆的纤维与分散体接触。此类涂覆方法允许在例如通过干燥/蒸发和/或用冲洗溶剂冲洗以去除过量的分散体和/或去除处理溶剂的至少一部分之前，在短时间内，任选地使用具有中间干燥的多个涂覆步骤并使用可控的涂覆聚合物与分散体接触时间，在复杂形状的制品(如纤维制品)的表面上施加分散体的薄层。处理可以在环境条件下合适地执行，但是例如也可以升高温度，例如以缩短接触时间和后续的干燥时间。

在该方法的一个实施方式中，通过在至少一个步骤中用生物陶瓷分散体浸涂包含经涂覆的纤维的纤维制品来进行处理。为了防止颗粒变得完全包埋在涂覆聚合物中，优选地使处理时间保持较短。用于浸涂步骤的合适时间，即制品浸入分散体中的时间，包括1-20s的时间段。通过施加多个短浸涂步骤，似乎可以更好地控制陶瓷颗粒对表面的覆盖，而非旨在在一个步骤中获得一定的覆盖率。因此，在优选的实施方式中，所述方法包括至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个浸涂步骤，任选地使用中间干燥时间段以去除处理溶剂的至少部分。干燥时间可以在1min至10min的范围内，具体取决于处理溶剂(或其中所含溶剂)的条件和挥发性。用于涂覆和干燥的合适温度在10℃至150℃的范围内，尤其取决于制品的纤维的软化温度；并且通常为约40-60℃，所述温度任选地与减压和/或惰性气体(如氮气流)结合。

在进一步的实施方式中，用生物陶瓷颗粒分散体处理可以通过施加不同分散体(即包含不同生物陶瓷颗粒的分散体)的多个步骤来完成。颗粒可以例如在其化学组成和/或粒径方面不同。在使用具有不同大小的生物陶瓷颗粒的情况下，优选首先使用具有最大颗粒的分散体，并且在最后的处理步骤中使用最小颗粒。此类多步骤方法可导致更有效的表面覆盖，同时还导致较小的颗粒暴露在表面上。

在使用喷涂的实施方式中，由于与上面关于浸涂提到的相似原因，使用优选中间干燥施加多个薄层也可能优于施加一个厚涂层。由处理步骤产生的涂覆聚合物层中的生物陶瓷颗粒的量可以由处理后涂层制品的相对质量增加来定义。在本发明方法的实施方式中，在用生物陶瓷分散体处理时在去除处理溶剂之后，经涂覆的纤维制品的质量增加为至少约0.1质量％、0.2质量％、0.3质量％、0.4质量％或0.5质量％，并且至多约20质量％、17质量％、15质量％、12质量％、10质量％、7质量％、5质量％、4质量％、3质量％、2.5质量％或2质量％。

在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法还包括基本上去除处理溶剂的步骤。在该方法的实施方式中，这是通过蒸发或干燥来完成的。干燥条件取决于要去除的组分的挥发性，并且技术人员可以确定合适的条件。干燥可以在环境条件下进行，也可以在高温下、减压下和/或通过施加惰性气流进行。

在其他实施方式中，该方法可替代地(或任选地)包括用冲洗溶剂冲洗经涂覆且经处理的纤维的步骤，所述冲洗溶剂是聚合物的非溶剂。该冲洗步骤旨在完全去除残留的处理溶剂和可能的其他化合物，以制造出符合医用植入物要求的制品。由于涂覆聚合物表面层不再被溶剂溶胀，因此用涂覆聚合物的非溶剂处理改性纤维还可进一步稳定化所获得的形态。可以用单一冲洗溶剂执行冲洗，但也可以在顺序步骤中用多种冲洗溶剂进行冲洗，其中所施加的第一冲洗溶剂与处理溶剂可混溶，并且后续的每次冲洗均施加与先前冲洗溶剂可混溶的冲洗溶剂。冲洗溶剂可以由单一溶剂组成，但也可以包含化合物的混合物。因此可以使用具有不同极性的冲洗溶剂，如顺序乙醇-异丙醇-己烷-异丙醇-乙醇。这种多次冲洗允许去除潜在存在的具有不同溶解度的化合物。技术人员可以根据情况选择合适的冲洗溶剂，包括如上所述的聚合物的非溶剂。在一个实施方式中，用96％乙醇进行最后的冲洗。

在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法导致生物活性陶瓷颗粒存在于制品的经涂覆的纤维的表面处，所述颗粒部分地包埋在所述涂层的聚合物中。另外，所述方法不会使纤维制品的机械特性劣化，或仅轻微影响纤维制品的机械特性。所得的部分包埋的颗粒适当地粘附至表面，但它们仍暴露于表面，也就是说，它们易于与它们的环境直接相互作用，尤其是植入后与体液或组织直接相互作用。换句话说，陶瓷颗粒没有被阻止此类直接相互作用的薄聚合物层覆盖。此外，发现用本发明方法制成的显示出骨传导特性的纤维制品在例如用作基于PET的软锚定器的套筒部件时显示出良好的从骨泡沫的初始拉出强度，并且在体外和体内实验中均显示出生物活性。

因此，在其他实施方式中，本公开提供了用作骨科植入物或其部件的骨传导性纤维制品，所述骨传导性纤维制品可通过本文所述的方法获得或是通过本文所述的方法获得的。所述骨传导性纤维制品显示出如上文关于用于制备所述制品的方法所述的特性，包括特征的任何组合；除非此类组合在物理上明显是不可能的。

根据另一实施方式，提供了一种用作骨科植入物(的部件)的骨传导性纤维制品，所述制品包含生物相容的不可生物降解的聚合物纤维，所述纤维具有涂层，所述涂层包含涂覆聚合物和粒径为0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒，所述颗粒部分地包埋在所述涂覆聚合物中。所述纤维制品包括粘附至表面的生物活性颗粒，所述生物活性颗粒当纤维制品被用作植入物时可与周围的组织或流体相互作用。所述骨传导性纤维制品显示出如上文关于用于制备所述制品的方法所述的全部特性，包括特征的任何组合；除非此类组合在物理上明显是不可能的。

在另一个实施方式中，本公开涉及可通过本文所述的方法获得或通过本文所述的方法获得的骨传导性纤维制品用作医用植入物的部件或医用植入物的用途。

在另一个实施方式中，本公开涉及包含生物相容的不可生物降解聚合物纤维的骨传导性纤维制品作为医用植入物的部件或医用植入物的用途，所述纤维具有涂层，所述涂层包含涂覆聚合物和粒径为0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒，所述颗粒部分地包埋在所述涂覆聚合物中。

在另一个实施方式中，本公开涉及一种制造医用植入物的方法，其中可通过本文所述方法获得或通过本文所述方法获得的骨传导性纤维制品用作医用植入物的部件。

在另一个实施方式中，本公开涉及一种制备医用植入物的方法，其中包含生物相容的不可生物降解聚合物纤维的骨传导性纤维制品被用作医用植入物的部件，所述纤维具有涂层，所述涂层包含涂覆聚合物和粒径为0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒，所述颗粒部分地包埋在所述涂覆聚合物中。

在另一个实施方式中，本公开涉及一种医用植入物，所述医用植入物包括可通过本文所述的方法获得或通过本文所述的方法获得的骨传导性纤维制品。

医用植入物的示例包括用于修复骨折或撕裂的韧带或肌腱的永久性高强度骨科植入物；如柔性组织锚定器、皮质固定装置(如ACL环)、高强度骨科缝线、环扎缆索、合成肌腱和韧带移植物、椎间间隔物或椎间盘假体、脊髓融合装置，或用于修复骨空隙的合成支架。柔性组织锚定器是用于将缝线锚定到骨上的装置，并且可被施加以将软组织附着或固定到骨上、将骨附着或固定到骨上，或者将骨附着或固定到结构上。软组织的非限制性示例包括肌腱、韧带、筋膜、皮肤、纤维组织、滑膜、脂肪、肌肉、神经和血管。

在另外的实施方式中，本公开涉及如上所述的医疗装置或植入物，所述医疗装置或植入物包括所述纤维制品，特别是作为将与骨交界的装置或植入物的一部分。

除非本文另有说明或者如果对于技术人员而言明显在技术上不可行，否则可以以任何组合来组合如在本申请中所公开的实施方式、方面和优选特征或范围中的任何一者。在以下一组实施方式中进一步总结了本发明的各个方面。

101.一种在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供制品，所述制品包含由生物相容的不可生物降解纤维聚合物制成的纤维；

·基本上去除所述处理溶剂；

102.根据实施方式101所述的方法，其中所述生物相容性热塑性聚合物是半合成聚合物或合成聚合物。

103.根据实施方式101或102所述的方法，其中所述合成的生物相容性聚合物是选自由以下项组成的组中的至少一种：聚(甲基)丙烯酸酯、聚烯烃、乙烯基聚合物、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚砜、聚丙烯酸类、聚缩醛、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚氨酯，以及它们的共聚物和化合物。

104.根据实施方式101-103中任一项所述的方法，其中所述生物相容的不可生物降解聚合物选自由以下项组成的组中的至少一种：聚烯烃、聚酮、聚酰胺和聚酯。

105.根据实施方式101-104中任一项所述的方法，其中所述生物相容的不可生物降解聚合物是聚乙烯或聚丙烯，优选地具有高摩尔质量。

106.根据实施方式105所述的方法，其中所述聚合物是聚乙烯，包括均聚物和共聚物。

107.根据实施方式101-106中任一项所述的方法，其中所述纤维制品基本上由高摩尔质量的聚乙烯，优选由UHMWPE组成。

108.根据实施方式101或102所述的方法，其中所述生物相容的不可生物降解聚合物是脂肪族、半芳族或芳族聚酰胺，如聚酰胺6、聚酰胺66以及它们的共聚物，或聚(对亚苯基对苯二甲酰胺)。

109.根据实施方式101或102所述的方法，其中所述生物相容的不可生物降解聚合物是脂肪族、半芳族或芳族聚酯，如聚(L-乳酸)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丙二醇酯(PTT)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚呋喃二甲酸乙二醇酯(PEF)或液晶芳族共聚酯。

110.根据实施方式109所述的方法，其中所述聚酯是聚对苯二甲酸亚烷基酯，优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯，包括均聚物和共聚物。

111.根据实施方式101-110中任一项所述的方法，其中所述纤维制品基本上由聚酯，优选由PET组成。

112.根据实施方式101-111中任一项所述的方法，其中所述纤维已经使用溶液纺丝、熔体纺丝、凝胶纺丝或电纺丝制成。

113.根据实施方式101-112中任一项所述的方法，其中所述纤维制品的在用于医用植入物中时将与骨接触的部分包含或基本上由纤维组成。

114.根据实施方式101-113中任一项所述的方法，其中所述制品或其至少纤维部分是绞合的、针织的、编织的或织造的纤维构造。

115.根据实施方式114所述的方法，其中所述制品至少包含编织的纤维构造。

116.根据实施方式101-114中任一项所述的方法，其中所述纤维制品是柔性组织锚定器或其套筒部件。

117.根据实施方式101-116中任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：在涂覆步骤之前清洁包含纤维的制品，优选地通过对所述纤维施加至少一个冲洗步骤以去除可能存在的可能负面地影响方法的后续步骤或将与医用植入物的要求不相符的任何化合物。

118.根据实施方式117所述的方法，其中通过用单一溶液或溶剂冲洗来执行清洁。

119.根据实施方式117所述的方法，其中通过在连续步骤中用多种溶剂冲洗来执行清洁，其中每个后续的冲洗步骤均施加与前一步骤的溶剂可混溶的溶剂。

120.根据实施方式119所述的方法，其中以使用乙醇-异丙醇-己烷-异丙醇-乙醇的顺序步骤执行清洁。

121.根据实施方式119-120中任一项所述的方法，其中最后的冲洗步骤用96％的乙醇完成。

122.根据实施方式117-121中任一项所述的方法，其中清洁包括超声处理。

123.根据实施方式101-122中任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：用预润湿液体预处理所述制品，任选地之后从所述制品的表面并且任选地从所述制品的外部区域去除过量的液体。

124.根据实施方式101-123中任一项所述的方法，其中使用涂覆聚合物的分散体进行涂覆，所述涂覆聚合物的分散体包含在涂覆聚合物的非溶剂中的细碎的聚合物颗粒，任选地用生物相容的乳化剂或表面活性剂制备。

125.根据实施方式124所述的方法，其中所述非溶剂是水性混合物或水。

126.根据实施方式101-123中任一项所述的方法，其中所述涂覆是用涂覆聚合物的溶液完成的，所述溶液是用这样的溶剂制备的，在所述溶剂中所述涂覆聚合物可以基本上或优选均匀地溶解。

127.根据实施方式126所述的方法，其中涂覆聚合物的溶剂不是纤维聚合物的良好溶剂，优选地是纤维聚合物的非溶剂。

128.根据实施方式126或127所述的方法，其中涂覆聚合物溶液的浓度为在溶剂中0.1-10质量％的涂覆聚合物，优选地至少0.2质量％、0.5质量％或1质量％并且至多8质量％、6质量％、4质量％、3质量％或2质量％的涂覆聚合物。

129.根据实施方式124-128中任一项所述的方法，其中用涂覆聚合物涂覆纤维的步骤是通过浸涂或喷涂执行的。

130.根据实施方式124-129中任一项所述的方法，其中在施加涂覆聚合物的溶液或分散体之后，任选地在升高的温度下通过蒸发基本上去除(非)溶剂，以在纤维上产生涂覆聚合物层，所述纤维优选地具有不粘表面。

131.根据实施方式124-130中任一项所述的方法，其中涂覆所述纤维导致所述纤维具有厚度为至少0.05μm，优选至少0.01μm、0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.6μm、0.8μm或1μm；以及至多50μm、40μm、40μm、20μm、10μm、5μm或2μm的涂覆聚合物层。

132.根据实施方式124-131中任一项所述的方法，其中在用涂覆聚合物涂覆制品的纤维时的质量增加为至少约0.1质量％，优选地至少0.2质量％、0.3质量％、0.4质量％、或0.5质量％，并且至多3质量％，优选地至多2.5质量％或2质量％。

133.根据实施方式124-132中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是不可生物降解的均聚物、(无规)共聚物或嵌段共聚物。

134.根据实施方式124-133中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是热固性或热塑性的，所述聚合物可以在处理步骤期间在涂覆之后溶胀或软化以导致生物陶瓷颗粒的部分包埋。

135.根据实施方式101-134中任一项所述的方法，其中所述纤维聚合物是UHMWPE并且所述涂覆聚合物是LDPE。

136.根据实施方式101-134中任一项所述的方法，其中所述纤维聚合物是聚酰胺66，并且所述涂覆聚合物是共聚酰胺或聚氨酯。

137.根据实施方式101-134中任一项所述的方法，其中所述纤维聚合物是聚对苯二甲酸亚烷基酯并且所述涂覆聚合物是共聚酯或聚氨酯。

138.根据实施方式137所述的方法，其中所述纤维聚合物是PET并且所述涂覆聚合物是聚氨酯。

139.根据实施方式101-134中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是热塑性嵌段共聚物，优选地包含两种或更多种类型的嵌段。

140.根据实施方式139所述的方法，其中所述嵌段共聚物包含刚性或高模量半结晶或无定形聚合物的硬嵌段，优选地其熔融温度(Tm)或玻璃化转变温度(Tg)高于使用温度，优选地为至少35℃。

141.根据实施方式139或140所述的方法，其中所述嵌段共聚物包含Tg低于35℃，优选地低于0℃的柔性无定形聚合物的软嵌段，或TPE。

142.根据实施方式101-141中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是热塑性弹性体(TPE)。

143.根据实施方式142所述的方法，其中所述TPE包括硬嵌段和软嵌段，所述硬嵌段包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯和聚烯烃；并且所述软嵌段包含选自由以下项组成的组的聚合物：聚醚、聚酯、聚丙烯酸酯、聚烯烃和聚硅氧烷。

144.根据实施方式142或143所述的方法，其中所述TPE选自由以下项组成的组：共聚酯酯、共聚醚酯、共聚碳酸酯酯、共聚酯酰胺、共聚醚酰胺、乙烯-丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯-丁二烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物(SIBS)，以及聚氨酯，所述聚氨酯包含基于二异氰酸酯和扩链剂的硬嵌段，以及基于聚酯、聚醚或聚硅氧烷的软嵌段。

145.根据实施方式142或143所述的方法，其中所述涂覆聚合物是聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物优选地包含脂肪族聚酯二醇、脂肪族聚醚二醇或聚硅氧烷二醇作为软嵌段。

146.根据实施方式145所述的方法，其中所述硬嵌段的摩尔质量为160Da至10,000Da，优选地为200Da至2,000Da。

147.根据实施方式145或146所述的方法，其中所述软嵌段的摩尔质量为200Da至100,000Da，并且优选地为400Da至9000Da。

148.根据实施方式145-147中任一项所述的方法，其中所述聚氨酯具有如通过肖氏测试测量的至少40ShA，优选至少50ShA或60ShA并且至多80ShD，优选至多75ShD的硬度计硬度。

149.根据实施方式145-148中任一项所述的方法，其中所述聚氨酯的弯曲模量为10MPa至2000MPa。

150.根据实施方式145-149中任一项所述的方法，其中所述聚氨酯包含脂肪族聚醚或脂肪族聚酯作为软嵌段，优选地为脂肪族聚碳酸酯，如聚(碳酸六亚甲基酯)二醇。

151.根据实施方式145-149中任一项所述的方法，其中所述聚氨酯包含基于芳族二异氰酸酯和低摩尔质量脂肪族二醇、优选地基于甲苯二异氰酸酯和1,4-丁二醇的硬嵌段。

152.根据实施方式101-151中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物包含至少一种聚合物和一种或多种常规添加剂，优选地选自抗氧化剂、加工助剂、润滑剂、表面活性剂、抗静电剂、着色剂、x射线造影剂和填充剂的至少一种添加剂。

153.根据实施方式152所述的方法，其中所述至少一种添加剂是基于聚合物的量，以0.01-5质量％，优选地0.01-1质量％的量存在。

154.根据实施方式101-151中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物基本上由至少一种聚合物组成并且基本上不含添加剂。

155.根据实施方式101-154中任一项所述的方法，其中所述生物活性陶瓷颗粒是磷酸钙或生物玻璃颗粒，优选地选自由以下项组成的组的一种或多种类型的颗粒：无水磷酸二钙(CaHPO₄；DCPA)、磷酸二钙二水合物(CaHPO₄.2H₂O；DCPD)、磷酸八钙(Ca₈(HPO₄)₂.5H₂O；OCP)、磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂；TCP)、羟磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂；HA)和生物玻璃，更优选地为HA和生物玻璃颗粒的混合物。

156.根据实施方式155所述的方法，其中所述生物活性陶瓷颗粒包含生物玻璃，所述生物玻璃由45质量％的SiO₂、24.5质量％的CaO、24.5质量％的Na₂O和6.0质量％的P₂O₅组成。

157.根据实施方式101-156中任一项所述的方法，其中所述生物活性陶瓷颗粒的粒径在0.01-10μm的范围内，其中粒径是根据ISO 13320:2009使用光衍射测量作为d50。

158.根据实施方式157所述的方法，其中所述陶瓷颗粒的大小为至少50nm、100nm、200nm、300nm、400nm或500nm，并且至多8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm，或至多1μm。

159.根据实施方式101-158中任一项所述的方法，其中处理溶剂是单一溶剂或溶剂的混合物，包括涂覆聚合物的良好溶剂、所述聚合物的较不良溶剂和所述聚合物的非溶剂。

160.根据实施方式159所述的方法，其中所述处理溶剂基本上或完全由涂覆聚合物的溶剂组成。

161.根据实施方式159所述的方法，其中所述处理溶剂包括涂覆聚合物的溶剂和涂覆聚合物的非溶剂，并且所述溶剂是可混溶的。

162.根据实施方式159或161所述的方法，其中涂覆聚合物的非溶剂的蒸发速率高于涂覆聚合物的溶剂的蒸发速率。

163.根据实施方式159、161和162中任一项所述的方法，其中所述处理溶剂包含基于处理溶剂的总质量，98-2体积％的涂覆聚合物的溶剂，优选地至多90体积％、80体积％、70体积％、70体积％、60体积％、50体积％、40体积％、30体积％、20体积％、10体积％、5体积％或至多2体积％的涂覆聚合物的溶剂。

164.根据实施方式101-163中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是聚氨酯或聚氨酯嵌段共聚物，所述处理溶剂包含四氢呋喃(THF)、甲基-四氢呋喃(m-THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜(DMSO)、二噁烷、二氧戊环或它们的混合物作为涂覆聚合物的溶剂，并且任选的非溶剂包括低级脂肪族醇如乙醇、脂肪族酯类、脂肪族醚类，或低级烷烃、烯烃。

165.根据实施方式101-164中任一项所述的方法，其中在处理溶剂中的颗粒分散体包含至多22质量％，优选至多20质量％、18质量％、16质量％、14质量％、12质量％或10质量％的陶瓷颗粒，以及至少2质量％，优选至少3质量％或5质量％的陶瓷颗粒。

166.根据实施方式101-165中任一项所述的方法，其中使用机械搅拌手段(例如通过施加高速和/或高剪切搅拌以及任选地超声处理)来制备分散体，并且所述分散体基本上不含添加剂，如分散助剂或表面活性剂。

167.根据实施方式101-165中任一项所述的方法，其中所述分散体是通过机械手段制备的，例如通过施加高速和/或高剪切搅拌和任选的超声处理，以及加入有效量的生物相容性添加剂如分散助剂或表面活性剂。

168.根据实施方式101-167中任一项所述的方法，其中通过浸涂或喷涂，优选地使用具有中间干燥的多个涂覆步骤来处理经涂覆的纤维。

169.根据实施方式101-167中任一项所述的方法，其中处理经涂覆的纤维包括至少2个，优选地至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个浸涂步骤，任选地使用中间干燥时段以去除处理溶剂的至少部分。

170.根据实施方式101-169中任一项所述的方法，其中用生物陶瓷颗粒分散体处理是以施加包含不同的生物陶瓷颗粒的不同分散体的多个步骤来进行的。

171.根据实施方式101-170中任一项所述的方法，其中在用生物陶瓷分散体处理时和在去除处理溶剂后，经涂覆的纤维制品的质量增加为至少0.1质量％，优选地至少0.2质量％、0.3质量％、0.4质量％或0.5质量％，并且至多20质量％，优选地至多15质量％、12质量％、10质量％、7质量％、5质量％、4质量％、3质量％、2.5质量％或2质量％。

172.根据实施方式101-171中任一项所述的方法，所述方法还包括基本上去除处理溶剂的步骤。

173.根据实施方式172所述的方法，所述方法包括以下步骤：用作为纤维和涂覆聚合物的非溶剂的冲洗溶剂冲洗经涂覆且经处理的纤维，优选地在顺序步骤中用多种冲洗溶剂进行冲洗，其中所施加的第一冲洗溶剂可与处理溶剂混溶，并且后续的每次冲洗均施加与先前冲洗溶剂可混溶的冲洗溶剂。

174.根据实施方式172或173所述的方法，其中使用不同极性的冲洗溶剂，优选地最终冲洗用96％的乙醇进行。

201.一种生物活性纤维制品，所述生物活性纤维制品用作骨科植入物或其部件，所述生物活性纤维制品可通过根据实施方式101-174中任一项所述的方法获得或是通过其获得的。

202.一种生物活性纤维制品，所述生物活性纤维制品用作骨科植入物或其部件，所述制品包含生物相容的不可生物降解聚合物纤维，所述纤维具有涂层，所述涂层包含涂覆聚合物和粒径为0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒，所述颗粒部分地包埋在涂覆聚合物中，并且所述制品任选地具有如实施方式102-174的任一项中所述的特征。

203.根据实施方式201或202所述的生物活性纤维制品，所述生物活性纤维制品显示出骨传导特性。

204.可通过如在实施方式101-174的任一项中所述的方法获得或通过其获得的生物活性纤维制品作为医用植入物的部件或作为医用植入物的用途。

205.根据实施方式202或203所述的骨传导性纤维制品作为医用植入物的部件或作为医用植入物的用途。

206.一种制备医用植入物的方法，其中根据实施方式201-203中任一项所述的生物活性纤维制品被用作所述医用植入物的部件。

207.一种医疗装置或植入物，所述医疗装置或植入物包含根据实施方式201-203中任一项所述的生物活性纤维制品，优选地作为所述装置或植入物的将与骨交界的部分。

208.根据实施方式207所述的医疗装置或植入物，所述医疗装置或植入物用于修复骨折、撕裂的韧带或肌腱的永久性高强度骨科植入物，优选地选自由以下项组成的组：柔性组织锚定器、皮质固定装置(如ACL环)、高强度骨科缝线、环扎缆索、合成肌腱和韧带移植物、椎间间隔物或椎间盘假体、脊髓融合装置，以及用于修复骨空隙的合成支架。

下面的实验和样品进一步阐明了本发明的实施方式，但不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。

实验

方法

基材制备

在聚酯纱线(PET)的编织构造上执行不同的涂覆实验，但鉴于分析方面，也在平膜PET材料上执行不同的涂覆实验。使用由多长丝PET纱线制成的扁平编织物(构造32*1200dtex)，或者是6.9st/cm的12*200dtex的编织构造作为编织材料，从而模仿

全缝线锚定器的管状锚定主体。该第二种类型的编织物的编织物末端在清洁前要进行熔体融合以防止磨损。

在进一步测试之前，将样品通过浸入己烷(Merck)中并在5分钟期间进行超声处理(Branson 5510超声浴)来进行清洁。然后通过与新鲜己烷一起振荡，之后浸入96％的乙醇(Merck)中并在5分钟内进行超声处理来冲洗该材料。然后将材料用96％的乙醇冲洗，然后在室温下风干至少2h。

在使用前将PET膜条(

Mitsubishi)与编织物类似地清洁。

将1.4mm和2.9mm的

软锚定器(Zimmer Biomet)的样品如所接收的那样使用，所述样品包括基于多长丝PET纱线的编织套筒和缝线构造。

用聚合物溶液和生物陶瓷分散体的涂覆

制备10质量％的

PCU 80A(DSM Biomedical)在THF(不稳定的chromasolve；VWR)中的储备溶液并用THF稀释以制成用于涂覆实验的涂覆溶液，

PCU 80A是包含硬度为83肖氏硬度A的脂肪族聚碳酸酯软嵌段的热塑性聚氨酯。

通过将所需量的生物陶瓷添加到THF或水中来制备羟磷灰石(HA；指示的初级粒径为200nm；Premier Biomaterials)分散体。将分散体在涡旋VV3上混合1分钟，之后在10分钟内进行超声处理。在使用时，将分散体用磁力搅拌器以某一速度搅拌，使得在分散体的表面上形成小涡旋，直到样品被插入。以相同的方式制备羟磷灰石和β-磷酸三钙(bTCP；指示的主要粒径为1μm；Premier Biomaterials)的分散体。

涂覆方法1

通过手动将样品浸入溶液中1-2秒，用聚氨酯涂覆经清洁的PET编织物(长度为约40mm)、软锚定器或扁平PET样品(约50*10mm)。将经浸渍的样品风干30min(除非另有说明)。干燥后，将经涂覆的样品浸渍在HA或HA/bTCP的分散体中1-2秒，并风干2小时。

涂覆方法2

该方法与方法1的不同之处仅在于通过以下方式来预润湿经清洁的PET编织物：将编织物浸入THF中10秒钟，然后在将编织物从溶剂中取出后干燥10s；然后用聚氨酯溶液涂覆并用生物陶瓷颗粒的分散体进行处理。

涂覆方法3

在其他实验中，使用Harland RDX自动浸涂机涂覆样品。将经清洁的PET编织物称重，安装在浸涂机中，然后降低到溶液中以按照实验中指定的将编织物完全浸没1-10s，然后以5cm/s的拉动速率将样品从溶液中提起。将经涂覆的编织物风干并测定质量增加。在干燥后，将经涂覆的编织物称重，安装在浸涂机中，然后降低到生物陶瓷分散体中以按照实验中指定的将编织物完全浸没1-10s，然后将样品从溶液中提起。使用某一搅拌速度在浸涂过程期间搅拌所使用的分散体以防止生物陶瓷沉降，所述搅拌速度使得材料分散在整个介质中并在表面中形成小涡旋。将经涂覆且经处理的编织物风干并测定质量增加。

茜素染色

使用茜素红的水溶液进行茜素红染色，所述茜素红的水溶液是通过将40mmol茜素红(Sigma Aldrich)添加到400ml双蒸水中制备的。用1.0N氢氧化钠将溶液的pH调节至4.2。加入双蒸水以获得500ml的总体积。在使用前，将溶液滤过0.2μm过滤器。将样品插入溶液中10分钟，用去离子水冲洗并风干1h。通过在具有150mm积分球的Perkin Elmer Lambda1050上进行反射率测量来对染色样品进行颜色测量。将样品放在球的反射端口前面的白板上。使用的设置范围为350-850nm；步长为5nm；缝隙为5nm、积分时间为0.4s，使用经校准的Spectralon标准品进行背景校准。假定10°观测角和D65光源，根据ASTM E308由反射光谱计算颜色参数。将如此获得的a*值用于评估染色后样品上的红色显影。

TOF-SIMS分析

在PHI nanoTOF II设备上执行TOF-SIMS分析，施加以下条件以确定PET膜样品上Ca和Ca-O信号的信号计数：

1.枪设置：直径400μm，高流量，未聚束

2.质量范围：0-1850Da(正和负)

3.图像区域：100×100μm和/或400×400μm

4.图像分辨率：512×512像素

5.帧数：光谱的帧数≥8(取决于测量的计数)。

IR分析

在带有ATR-IR的Perkin-Elmer Spectrum 100FT-IR光谱仪上执行IR分析。

实施例和对比实验

分散溶剂的效应

使用上述方法1，用聚氨酯和生物陶瓷分散体浸涂经清洁的PET膜条。在表1中给出了数据。

在图1中，显示了样品Ex 1和CE 2上的两个图片，它们都显示为红色；指示存在HA。如果使用HA在水中的分散体，则与使用THF中的分散体(Ex 1)产生的结果相比，HA在经涂覆的表面上的分布明显较不均匀。仅涂覆有聚氨酯的样品没有显示出这种染色程度。

表面的TOF-SIMS分析显示存在HA，如根据与CE 3和未改性的PET相比，Ex 1和CE 2的Ca信号计数明显较高；以及与关于HA粉末所发现的相似的值所得出结论的。表1包括钙信号计数的结果。

聚合物涂层的效应

通过施加方法1将经清洁的PET编织物用不同浓度的聚氨酯溶液涂覆，之后用HA在THF或水中的分散体进行处理。茜素红染色证实所有制备的样品上均存在HA。然后观察到，在胶带测试(其中将Scotch办公室胶带按压到改性的编织物表面上并通过快速移动去除胶带)之后，对于基于水的分散体来说编织物着色降低并且胶带具有附接至其的红色颗粒；而这对于基于THF的分散体来说没有或几乎没有被观察到。这表明当用由聚氨酯涂层的溶剂制成的分散体处理经涂覆的编织物时，HA颗粒对纤维的附着力更好。用水分散体处理过的样品的确包含颗粒，但是所述颗粒似乎只是被物理地截留在纤维之间，而没有粘附在所述纤维的表面中或表面处；如在SEM显微照片上观察到的。

还通过IR光谱来分析样品。在表1中，给出了代表羟磷灰石(1156-916cm^-1)和PET(1764-1621cm^-1；对于羰基典型的)的信号的积分面积之比；从而确认了HA的存在。用不同量的聚合物制成的经涂覆的样品的信号比是可比的，参见Ex 2、Ex 3和Ex 4。相对少量的聚氨酯或薄涂层显然已经是对表面改性有效的。

基材上的聚合物和HA的量

为了确定沉积在编织物上的聚氨酯和HA的量，将经清洁的编织物的末端的端部熔体融合以避免散开。将八(8)个样品使用2.5质量％的

PCU 80A在THF中的溶液用方法3进行涂覆；然后用9.1质量％的HA在THF中的分散体进行处理。在聚氨酯溶液中的停留时间为10s，拔出速率为1cm/s，涂覆后的干燥时间为30分钟。在HA分散体中的停留时间为2s，拔出速率为1cm/s，之后风干2h。将样品在涂覆步骤之前和之后进行称重。下表2显示了两个步骤的质量％的增加以及经涂覆且经处理的制品的总质量的增加。

在图2中，示出了Ex 5-1样品的经涂覆的纤维的表面的SEM图像，其示出了HA颗粒暴露于表面，同时还部分地位于表面聚合物层中。为了进行此类分析，从经涂覆的PET编织物中切下一小片，并放在双面碳胶带上。将表面用8nm的铱层涂覆，然后将所述表面放入SEM设备中。

表1.

表2.

HA颗粒的附着

将Ex 3中制备的样品置于25ml乙醇中，并在1.5min和10min期间进行超声处理。然后记录IR光谱，并且将代表羟磷灰石(1156-916cm^-1)和PET(1764-1621cm^-1)的区域积分。在表1中列出了Ex 3-2、Ex 3-3和Ex 3-3的相应比率。该比率似乎不受该处理的影响，表明颗粒与经涂覆的编织物的良好粘附。

将实验Ex 4和CE 4的样品提交进行

胶带测试，以评定HA对经涂覆的编织物的粘附性。记录胶带测试之前和之后的IR光谱，并如上所述确定代表羟磷灰石和PET的面积的比率。表3中总结的结果证实了HA颗粒对纤维制品的粘附性。

表3.

如上所述，将经清洁的编织样品使用方法1用

PCU 80A作为涂覆聚合物进行涂覆，并用HA在THF中的分散体进行处理。将样品提交进行胶带测试，并用茜素红染色。执行颜色测量，从而产生指示红色强度的a*值，如表4所示。将空白的PET样品和仅具有涂覆聚合物的样品用作对比。一式两份地制备并测量样品。颜色测量结果证实了HA颗粒与涂层的结合，显示了HA的良好附着(胶带测试的小影响)。

表4.

生物陶瓷分散体的浓度的影响

通过根据方法2，使用2.5质量％的

80A在THF中的溶液和5质量％、10质量％、15质量％和20质量％的HA在THF中的分散体涂覆PET编织物来研究羟磷灰石在THF中的分散体的浓度对沉积在经涂覆的PET编织物上的羟磷灰石的量的影响。较高的羟磷灰石浓度还导致PET编织物上的增加量的HA，所述增加量似乎呈平稳状态地高于15质量％。IR分析证实了羟磷灰石对表面的覆盖增加。表5显示了这一系列实验的结果。

表5

拔出力

将

ASA样品(部件编号912529；Zimmer Biomet)使用2.5质量％的

PCU 80A在THF中的溶液用方法1进行浸涂，并用9.1质量％的HA在THF中的分散体进行处理。按照制造商关于未涂覆的锚定器的说明书中所述，将经涂覆和未涂覆的ASA样品插入泡沫块中。使用双相聚氨酯泡沫块(“骨泡沫”，Sawbones)模拟生理骨(参见例如Brand(DOI：10.1016/j.arthro.2017.01.012)或Barber(DOI：10.1016/j.arthro.2016.09.031))，对4个未改性的(CE11)和4个表面改性的(Ex 8)ASA样品执行拔出测试。泡沫块具有为20pcf的指示的体积密度，以及密度为40pcf的2mm厚的顶层(pcf＝Ibs/cf＝lb/ft³＝16.02kg/m³)。选择这种类型的骨泡沫是为了研究当锚定器拔出是占优势的破坏模式(相对于缝线破裂)时，施加至ASA装置的涂层是否可降低机械拔出强度。

使用ASA制造商的说明书以及制造商的安装套件(Zimmer Biomet-部件号912057)，将样品小心地安装到骨泡沫块(l*w*h＝31*31*42mm)中，每个块一个样品。

使用400mm/min的拉拔速度(无预负载)在配备1kN载荷传感器的通用测试机(Instron 5565A)上执行拔出测试。将嵌入了ASA样品的泡沫块放入安装在测试机的下部柱上的测试夹具支架中，并将高强度缝线夹在安装在测试机的上部柱上的气动喇叭夹中。将张力经由高强度缝线施加到嵌入的ASA装置上直到出现故障为止，定义为>80％的张力下降。记录最大记录力。所有样品均因将PET锚定器从骨泡沫隧道中拉出与高强度缝线的破裂而出现故障。未改性的对照样品与经涂覆的样品之间没有有意义的平均最大拔出力值差异，表明聚氨酯/HA涂层不会不利地影响天然PET纤维锚定器部件的力学(参见表6)。

在另一个系列中，使用泡沫块执行类似的拔出测量，所述泡沫块具有为20pcf的指示体积密度和50pcf的3mm厚的顶层。将锚定器用2.5质量％的

PCU 80A在THF中的溶液进行手动涂覆，并用9.1质量％的HA在THF中的分散体进行处理。锚定器的安装和拔出测量如上所述。测量在缝线断裂时的最大力，而不是在从泡沫块中拔出锚定器时的最大力；参见表7。

表6.

实验	最大拔出力(N)
		CE 11-1	138
CE 11-2	255
		CE 11-3	292
CE 11-4	290
		平均值(标准偏差)	244(72)
Ex 8-1	263
		Ex 8-2	270
Ex 8-3	226
		Ex 8-4	229
平均值(标准偏差)	247(23)

表7.

机械特性

在另一系列实验中，研究了机械特性和涂覆方法的效果，因为TPU/生物陶瓷涂层的存在可影响例如编织物的刚度，这可能会影响锚定器被部署时的初始保持力。

将根据涂覆方法1和2涂覆的编织物，以及它们的刚度与使用两种不同的方法的未涂覆的编织物进行比较。在第一方法中，涂覆约20cm的编制物；并且在涂覆过程和干燥之后，将熔体融合的编织物末端去除。然后对其余部分进行自由弯曲测试，其中将编织物末端中的一个水平地固定，并且针对15cm的编织物长度，测量通过重力相对于另一自由编织物末端的初始水平位置的竖直位移。另外，通过在编织物的纵轴上方手动弯曲、拉伸、压缩和扭曲，向经涂覆的样品中的一些施加机械负载。在表8中总结了来自这些测试的结果。发现所施加的经涂覆的编织物的机械负载不适当地影响所施加的涂层的加强效应；并且经检查未引起质量损失(没有HA被去除的迹象)。

在另一机械测试中，将未涂覆的PET编织物和根据涂覆方法1和根据方法2涂覆的经涂覆的PET编织物提交进行拉伸测试。在Z010 MultiXtens拉伸测试仪上用10kN的气动夹执行该测试。

表8.

使用1N的预负载和10mm/min的测试速度。为了比较，测试，根据涂覆方法1和2，仅涂覆有Bionate 80A的PET编织物。执行拉伸测试至约25％的应变。根据测试结果，模量源自0.3％至0.8％的应变。表9中所示的结果表明在涂覆时刚度增加，这似乎主要是由TPU引起的。与使用方法1时相比，用方法2(包括预润湿步骤)涂覆的PET编织物显示出较低的刚度。编织物内已经存在的溶剂显然会减少或阻止用聚合物进行内部涂覆。

除拉伸测试外，还执行了振荡拉伸测试，其中应变是从0-10％振荡的。根据测试结果，在第一循环、第二循环和第三循环后，使用0.3-1％应变下的应力导出模量。表10中显示的结果清楚地表明，在首次负载后，与未涂覆的PET编织物相比，在10％应变下的应力和模量是相似的。这表明可以将生物陶瓷涂层施加到纤维制品上，而不会不利地影响柔韧性。

表9.

表10

体外研究

方法

用PET纱线(约5mm宽和1mm厚；构造：32*1200dtex)构造扁平的编织物，并用生物陶瓷涂覆。使用两步涂覆方法1将两个生物陶瓷涂层制剂施加到PET编织物：首先将编织物用

PCU 80A在THF中的溶液(2.5质量％)浸涂，干燥，并随后在(1)纯HA颗粒或(2)HA/bTCP颗粒(80/20质量比)的混合物在THF(10质量％)中的分散体中浸涂。干燥后，将样品切成0.8厘米的片并放在48孔板中。类似地处理未涂覆的PET编织物样品并用作对照参考。将烧结的HA盘(3D Biotek)用作骨传导性基材的阳性对照参考。在细胞培养前，将测试材料清洁并在环氧乙烷气体中灭菌。

将正常人骨髓来源的间充质干细胞(hMSC；Lonza，PT2501，22岁男性)解冻并在培养瓶中含有血清的基础细胞培养基(即基础培养基；Lonza，PT-3238)中扩增，其中每2-3天进行一次培养基更新。在4次传代后，将细胞以约80％的融汇度进行胰蛋白酶消化，并用于细胞培养实验。

将材料样品放置在未经处理的48孔培养板中，该未经处理的48孔培养板被设计用于进行悬浮培养以减少细胞对培养板而不是材料样品的附着。在细胞接种之前，将材料样品在300μl基础培养基中孵育过夜。使用细胞冠(Sigma-Aldrich)将材料样品固定在48孔板的底部，以防止漂浮。在孵育后，去除细胞培养基，并通过将20,000个细胞在50μl基础培养基中的悬浮液直接施加到每个样品的表面来接种细胞。细胞也类似地在组织培养塑料上培养，作为正常细胞行为的内部对照。

将经细胞接种的材料样品(即测试样品)在保持在37℃和5体积％的CO₂下的潮湿培养箱中培养。在孵育4小时后，将250μl的成骨培养基(Osteogenic bullet试剂盒，PT-3002，Lonza)加入孔中。将测试样品培养28天，其中每2-3天用300μl的完全培养基进行更新。

通过SEM分析细胞形态。将测试样品从其培养孔中取出，在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中冲洗，然后在分级乙醇系列中脱水，之后在CO₂中进行临界点干燥。在进行SEM分析之前，将样品使用导电银漆安装在导电桩上，然后用纳米铱层进行溅射涂覆。使用FEI Teneo显微镜捕获显微照片。在第28天分析平行测定(n＝2)的测试样品。

使用SEM-EDX来分析由在测试材料上培养的细胞产生的细胞外基质的生物矿化作用。使用配备了Everhart Thornley检测器(ETD，地形信息)、同心反向散射检测器(CBS，材料对比信息)和EDAX TEAM元素分析检测器的Versa 3D HR FEG-SEM在5-10kV的加速电压下执行分析。

在培养7、14和28天后测量测试样品的细胞活力和DNA含量。每个测试样品一式两份地执行测定测量，并且在每个时间点测定每个材料组的4个平行测定的测试样品(n＝4)。

使用PrestoBlue测定(Invitrogen)来测量细胞代谢活性，作为给定时间点的活力以及跨多个时间点的细胞和增殖的指标。在每个时间点，将测试样品从其培养板中取出并转移到新鲜的48孔板上，用PBS冲洗以去除未附着的细胞，并根据制造商的使用说明在37℃下与PrestoBlue试剂一起孵育30分钟。将经孵育的试剂(200μl)转移至白色96孔板以使用多模式酶标仪(BMG Labtech Clariostar)进行荧光检测，所述多模式酶标仪分别设置为545nm和590nm激发/发射波长(读出：相对荧光单位，RFU)。

对于DNA测定，如下制备细胞裂解物：将测试样品从培养板中取出，转移到新鲜的多孔板上，在PBS中冲洗以去除未附着的细胞，冻融，并按照制造商的使用说明单独浸入细胞裂解缓冲液(CyQuant细胞裂解缓冲液，部件C7026，Invitrogen)中。然后将细胞裂解液单独取样进行DNA和ALP测定。

根据制造商的使用说明，使用CyQuant测定(Invitrogen)测量测试样品裂解物中的DNA含量。使用测定试剂盒中提供的DNA标准品制备标准曲线，所述DNA标准品为在裂解缓冲液中稀释的0μg/μl至0.35μg/μl范围内的DNA。将细胞裂解液或DNA标准品(100μl)与GR染料溶液(1x，100μl)在白色96孔板中组合，轻轻混合，并在室温下于黑暗中孵育15分钟，然后使用多模酶标仪(BMG Labtech Clariostar)进行荧光测量，所述多模酶标仪被分别设置为480nm和500nm的激发/发射波长(读出：相对荧光单位，RFU)。

结果

人间充质干细胞在涂覆有

PCU 80A和生物陶瓷颗粒—无论是纯的HA或HA和bTCP的混合物—的PET编织物上培养28天。在培养28天后，与未涂覆的PET相比，涂覆有HA和HA/bTCP的PET编织物均显著增强了细胞活力(参见表11)。与未涂覆的PET对照相比，涂覆有HA的PET将平均细胞活力提高了大于200％。而在7天与28天之间，涂覆有HA和HA/bTCP的PET上的平均细胞活力稳定地增加(分别高出约50％和190％)，在该相同的时段期间未涂覆的PET上的细胞活力下降了多于一半。值得注意的是，HA和HA/bTCP涂层与已知的骨传导性基材HA盘相比产生相似的(如果不是更高的话)的活力。

类似地，在培养时段期间，两种生物陶瓷涂层都显著增强了PET编织物上的细胞增殖和细胞数量，如DNA含量所示(参见表12)。到第28天，涂覆有HA和HA/bTCP的PET上的平均DNA含量分别比未涂覆的PET高约85％和180％。在经过介于7天与28天之间的培养后，两个经涂覆的PET样品组上的DNA含量均稳定增加，而在同一时段期间未涂覆的PET上的DNA含量下降了多于一半。重要的是，相对于骨传导性材料的阳性对照HA盘，根据DNA含量，涂覆有HA和HA/bTCP的PET样品促进了相似的(如果不是更高的话)细胞数。

使用SEM目测分析了细胞培养后的细胞形态和细胞外基质(ECM)产量。图3示出了生物矿化作用，如通过涂覆有HA和HA/bTCP的样品和HA盘中的电子致密结节所证实的。在培养28天后，与未涂覆的PET相比，HA和HA/bTCP涂层均明显增强了细胞附着、扩散和ECM产量。细胞分泌的长丝ECM更致密地覆盖经涂覆的PET；负载有生物陶瓷的纤维似乎增强了细胞数和附着力。肌动蛋白表达促进的细胞排列似乎被引导沿着纤维架构，表明地形效应(例如粗糙度)有助于应答。未涂覆的PET仅支持适度的细胞附着；并且仅可看到跨纤维的稀疏细胞。

在图4所示的PET编织物上培养的hMSC的高放大倍率SEM显示，多产细胞和丰富的细胞外基质覆盖了大部分经涂覆的编织物表面。在一些细胞的表面上可见少量类似于生物矿化的电子致密矿物样结节(白色箭头)。在其他位置，直接在经涂覆的表面(白色星号)上明显可见电子致密结节传播形式的生物矿化作用，所述经涂覆的表面支持细胞附着(黑色星号)。

重要的是，在涂覆有HA和HA/bTCP的PET样品上以ECM中电子致密型微结节的形式观察到了生物矿化的形态学证据—骨组织形成的发生。如果未涂覆的PET对照样品上不存在这种结节，则此类结节是稀疏的。EDX证实ECM结节的化学组成主要由钙和磷酸根组成，进一步证实了其经生物矿化的性质。

总而言之，与未涂覆的PET相比，施加到基于PET纤维的编织物构造体上的基于

80A聚氨酯和生物陶瓷颗粒的生物陶瓷涂层显示为增强hMSC活力、增殖、细胞数量和ECM产量。值得注意的是，ECM中的经生物矿化的结节的形成表明，干细胞能够在经生物陶瓷涂覆的PET样品上分化成功能性成骨样细胞，但在未涂覆的PET上则不能。

表11.

表12.

体内生物活性评估

在骨头修复的动物模型中进一步测试了本文所述的基于PU的生物陶瓷涂层的生物活性。设计该可行性研究是为了研究此类生物陶瓷涂层对相关的基于纤维的骨科植入物(例如全缝线锚定器)的骨整合的益处，所述相关的基于纤维的骨科植入物主要由PET和/或UHMWPE纤维组成。据报道，由于在骨植入部位中缺乏基于纤维的锚定器的骨结合，因此这种基于纤维的装置可能随着时间的推移而松弛。为了满足该需求，假设结合了生物活性表面涂层的全缝线锚定器将更好地与骨结合，并增加锚定器在骨中的机械稳定性。选择绵羊作为模型物种是因为它们被普遍接受为人类骨结构和修复的适当类似物。由于全缝线锚定器在临床上最常用于肩部中的肩袖和盂唇修复，因此选择此解剖位置进行植入。

方法

·样品制备

从全PET缝线锚定器制备样品，所述全PET缝线锚定器来自从供应商处以无菌包装接收的市售1.4mm锚定器(Zimmer Biomet，单负载的

软锚定器，制品编号912030)和2.9mm锚定器(Zimmer Biomet，双负载的

软锚定器，制品编号912029)。将锚定鞘部分滑至距缝线的末端约2cm。在第一涂覆步骤中，通过将约1ml的

溶液(在THF中为2.5质量％)放置在显微镜物镜玻璃板上，并使锚定鞘的两侧与该溶液短时间接触，将锚定鞘用聚氨酯溶液进行侧面涂覆，而不是将完整锚定器(鞘和缝线)浸没。在涂覆后，将锚定器风干30分钟。与涂覆方法1相同地用生物陶瓷执行处理。以这种方式，用HA以及HA和生物玻璃的混合物(80/20，m/m；‘HA/BG’处理)的THF溶液涂覆锚定器。HA/生物玻璃在THF中的分散体是由36g的THF、3.6g的羟磷灰石和0.4g的生物玻璃制备的。生物玻璃是指

45S5粉末，是用批号265-10-1-15289从MO-SCI Health Care获得的，指示的粒径d50为0.4μm。在涂覆和干燥后，将锚定鞘滑回缝线的中间并包装在其原始包装中。将包装密封并用环氧乙烷灭菌。

·XPS测量

已经使用单色ΑΙKα辐射和45°的出射角θ在来自ULVAC-PHI(Q1)的Quantera SXM^TM中对未涂覆和经涂覆的

样品进行了XPS测量。在这些条件下，信息深度仅为约7nm。将在300*300μm的区域上扫描的100μm(25瓦)的光斑大小施加分析。借助于宽扫描测量，已经识别出了表面处存在的元素；已测量了精确的窄扫描来进行量化。使用标准灵敏度因子将峰面积转换为原子浓度。鉴于此，浓度有可能在绝对意义上偏离实际(相对值通常不超过20％)。因此，本文所述的涂覆方法被应用于可商购的基于PET纤维的全缝线锚定器，并证实了涂覆导致生物陶瓷暴露在经涂覆的锚定器植入物的最表面处。表13中收集的结果表明，仅在涂覆有HA和生物玻璃的锚定器的表面处存在Ca和P(给出的值为4次测量的平均值)。

表13.

·植入

从封闭的畜群中随机选择骨骼成熟的雌性绵羊(家绵羊；64-88kg)，并分配用于识别的耳标。术前向动物施用镇痛药(芬太尼和保泰松)以减轻疼痛。还施用抗生素(青霉素)以预防感染。手术前立即将动物在背卧位完全麻醉。将动物的右前肢剪去羊毛，进行无菌准备，并用布帘覆盖进行手术。在肩关节的点上方制备12英寸的切口。小心地切开软组织，从而露出外侧盂盂缘。根据全缝线锚定器装置制造商的使用说明，使用与该装置一起提供的工具，在外侧关节盂缘中产生了单侧圆柱状骨缺损。按照制造商的使用说明，将四只2.9mm的Juggerknot全缝线锚定器—涂覆有HA/BG或未涂覆(对照)—植入每只动物的关节盂缺损中。植入每个锚定器并去除工具后，将手术管的6.5mm区段放置在连接到锚定器的每条高强度缝线上，并将缝线在所述管的正上方打结并切割以确保缝线在外植后可以被收回用于生物力学测试。植入后，使用2-0号可吸收缝线来使切开的结缔组织重新逼近。然后使用不锈钢钉来闭合皮肤切口。

在手术后，监测动物从麻醉中的恢复并允许其恢复全负重活动。对于研究的剩余部分，将动物在室内饲养两周，然后将它们转移到封闭的牧场中。在该时段期间，给动物喂草/苜蓿混合干草，并提供自来水自由采食。

在植入后12周的时间点，静脉注射过量戊巴比妥钠(约88mg/kg)以使动物人道地安乐死。将植入的关节盂骨从关节上手术分离，去除软组织，并包裹在盐水浸泡的纱布中来进行立即的生物力学测试，或者固定在10％中性缓冲甲醛(NBF)中用于组织学处理。

·生物力学测试

将包含植入物的关节盂骨的远端装在PVC套管中，并固定在环氧树脂中。在树脂固化后，将装盆的骨样品使用定制设计的夹具安装在伺服液压测试机(MiniBionix 858，MTSSystems)中。将连接到植入锚定器的高强度缝线固定在上部夹具中，所述上部夹具附接至测试机的致动器，其中夹具与骨表面之间的标距长度为30mm。

生物力学测试包括三个阶段：(i)预张紧；(ii)循环负载，以及(iii)加速至故障。加速至故障是一种破坏性测试，并且是作为评估序列中的最后一个测试执行的。对于预张紧，将10N的拉伸负载施加到样品上，以去除缝线中的任何松弛。在预负载后，以0.5Hz施加在10N与100N之间振荡的循环负载达100个循环，或者直到观察到故障为止。在完成100个循环之后，以12.5mm/s的恒定位移速率施加拉伸负载，以破坏性地加速至故障。所有负载均为准静态地施加，并经由附接至测试系统的执行器的缝线与植入物共线对准。在100Hz下获取了负载(N)和十字头位移(mm)数据。对于循环负载，在循环1、2、10、50和99处计算位移，定义为针对给定周期的最大位移与最小位移之差。计算故障时的极限负载、故障时的位移、刚度和故障模式(M.O.F.)(即，锚定器拔出、孔眼/缝线切开，或缝线断裂)。

·组织学评估

从NBF中取出样品，并修剪以用于随后的组织学处理。在修剪后，将样品通过分级的醇脱水，用二甲苯澄清，进行处理以渗透和聚合甲基丙烯酸甲酯(MMA)。平行于骨的长轴制作每个样品三个切片，以捕获植入的全缝线锚定器和周围骨(即，感兴趣区域，ROI)的横截面，所述横截面在骨中跨越锚定器的最浅层水平至最深处水平。使用研磨和抛光系统(Exakt Technologies)对所得的切片进行研磨和抛光。将切片研磨至约100μm的厚度，并抛光以进行表面染色。然后将切片用苏木精和曙红(H和E)和史蒂文尔蓝(SB)染色。

在委员会认证的兽医病理学家的监督下使用图像-

Plus 7软件对染色的切片执行组织形态学分析。进行分析以测量与植入的锚定器装置接触的骨区段的长度。在数字图像上标记要分析的感兴趣区域(ROI)，并且遮罩ROI以外的区域。经由反向遮罩测量ROI的面积。使用追踪特征，收集与装置接触的骨的测量值。

根据对每个组织学切片的这些直接测量，计算出以下形态计量学参数：

(i)与植入物表面接触的骨的长度(mm)＝接触长度测量中所有骨的总和；以及

(ii)与骨接触的植入物表面的百分比(％)＝(接触长度中的总骨)/(植入物表面总长度)*100。

还使用半定量方法(例如组织学评分)对组织应答和植入物的生物相容性进行了一般病理评估。

结果

所有动物都是健康的，并且在没有并发症的情况下存活到12周的结束时间点。

生物力学测试表明，在通过99个循环的循环负载下，在PET锚定器上掺入HA和生物玻璃涂层(HA/BG)的全缝线锚定器比没有涂层时平均位移少44％(参见表14，n＝4个独立样本的平均值+/-标准偏差)。这些结果表明，与未涂覆的锚定器相比，经涂覆的锚定器在关节盂骨中更牢固地整合。在100次循环后，加速至故障拉伸负载表明，与未涂覆的锚定器相比，经涂覆的锚定器的平均极限强度高30％。相反地，与未涂覆的锚定器相比，经涂覆的锚定器在故障时的极限位移要低34％。结合起来，经涂覆的锚定器平均比未涂覆的锚定器硬42％(参见表15，n＝4个独立样品的平均值+/-标准偏差)。总之，与未涂覆的锚定器相比，涂覆有生物陶瓷的锚定器在拉伸负载下的拉伸强度和位移要更好，表明该涂层增强了锚定器以功能上有益的方式与骨整合的能力。

与未涂覆的市售对照相比，经涂覆的全缝线锚定器在机械特性上的优势可以被认为是临床相关的结果，特别是在循环负载下的位移。这种差异相当于减少了约4mm的位移，可以想象将在临床应用的工序(例如肩袖或关节盂唇修复)中增强全缝线锚定器的软组织修复，其中缝合的软组织将在身体活动期间向骨中的全缝线锚定器施加拉伸负载。

一般的组织学评估表明，无论是经涂覆的还是未涂覆的两个植入物组在关节盂中均具有良好的耐受性，并且未观察到不良的组织反应。通过组织形态测量进一步分析组织学切片，以评估涂层是否可增加全缝线锚定器装置的骨结合能力。与锚定器接触的骨的长度计算为锚定器周边的百分比，并在每个植入物至少三个组织学切片中取平均值。每组总共分析了4个植入物(经涂覆的或未涂覆的)。仅在经涂覆的全缝线锚定器样品(4个植入物中的2个)中观察到与锚定器直接接触的骨。在其上观察到直接骨接触的经涂覆样品中，与植入物接触的骨的平均长度为植入物周边的约27％(参见表16)。代表性的显微照片如图5所示，描绘了与经涂覆的纤维锚定器直接接触并在一些区域中穿透纤维构造的骨。这些结果证实了涂层增强的骨沉积直接在PET锚定器的表面上。此外，这些发现为生物力学测试中观察到的优势提供了解释—随着更多的植入物表面直接与骨结合，植入物的机械锚定增加。

表14.

表15.

表16.

总之，在绵羊中的简化的、非负载的骨缺损模型中，HA/BG涂层增强了市售全缝线锚定器装置的生物活性和功能。这些研究的上下文中的结果支持以下假说：骨传导性涂层可(1)增强在惰性纤维基材(例如PET)上的直接骨沉积(即粘结)，并且(2)骨整合导致功能优势，例如减少的术后松动和改善的关节稳定性，这是由基于纤维的植入物(如全缝线锚定器)的增加的骨整合引起的。

除非另有说明，质量％的任何表达均基于整个组合物的质量。应当指出的是，重量仍然是本领域中经常使用的，而不是质量；除非上下文明显矛盾，否则质量和重量在本文中可以互换使用。

除非在此另外指明或者明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，不使用数量词以及术语“一”和“一个”和“该”以及类似的指示词的使用应被解释为涵盖单数和复数两者。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意思是“包括但不限于”)。除非本文另有指示，否则本文中对值范围的描述仅旨在用作引用落入该范围的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独引用一样。除非另外说明，否则本文提供的任何和所有示例、或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何不要求保护的要素对于本发明的实践为必不可少的。

本文描述了本发明或其某些方面的多个实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的优选方面和最佳方式。通过阅读前述说明，那些实施方式的变型对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。本发明人希望技术人员适当地采用此类变型，并且本发明人希望以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此，本发明包括适用法律所允许的本文所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。尽管某些任选特征被描述为本发明的实施方式，但是该描述意在包括并具体公开这些实施方式的所有组合，除非另外明确指出或物理上不可能。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种在用于医用植入物的纤维制品上制备生物陶瓷涂层的方法，所述方法包括以下步骤：

·基本上去除所述处理溶剂；

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维制品包括由聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成的纤维。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将涂覆聚合物的溶液用于涂覆所述纤维，优选地所述溶液包含0.1-10质量％的所述涂覆聚合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是生物相容的并且不可生物降解的。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述涂覆聚合物是热塑性嵌段共聚物，优选地热塑性弹性体，更优选地聚氨酯嵌段共聚物。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚氨酯嵌段共聚物包含脂肪族聚醚或脂肪族聚酯作为软嵌段，优选地所述聚氨酯嵌段共聚物包含脂肪族聚碳酸酯作为软嵌段。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒包含磷酸钙和生物玻璃颗粒中的至少一者。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中生物活性陶瓷颗粒包含磷酸钙和生物玻璃颗粒的混合物。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述生物活性陶瓷颗粒的粒径为0.1-6μm。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述分散体基本上不含分散助剂和表面活性剂。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中处理所述经涂覆的纤维包括通过浸涂或喷涂使所述经涂覆的纤维的表面与所述颗粒分散体接触，优选地在至少3个步骤中。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中用所述颗粒分散体处理会导致在去除所述处理溶剂后所述纤维制品的质量增加0.1-15质量％。

13.一种用作骨科植入物或其部件的纤维制品，所述制品包含生物相容的不可生物降解的聚合物纤维，所述纤维具有涂层，所述涂层包含涂覆聚合物和粒径为0.01-10μm的生物活性陶瓷颗粒，所述颗粒部分地包埋在所述涂覆聚合物中。

14.根据权利要求13所述的纤维制品作为医疗装置或医用植入物的部件的用途，优选地作为柔性组织锚定器、皮层固定装置如ACL环、高强度骨科缝合线、骨环扎缆索、合成肌腱或韧带移植物、椎间间隔物或椎间盘假体、脊椎融合装置或用于修复骨空隙的合成支架的部件的用途。

15.一种医疗装置或医用植入物，所述医疗装置或医用植入物包括根据权利要求13所述的纤维制品，特别地作为所述装置或植入物的将与骨交界的部分。

Claims

·基本上去除所述处理溶剂；

14.一种制造医用植入物的方法，其中根据权利要求13的纤维制品被用作医用部件，优选地用作柔性组织锚定器、皮层固定装置如ACL环、高强度骨科缝合线、骨环扎缆索、合成肌腱或韧带移植物、椎间间隔物或椎间盘假体、脊椎融合装置，或用于修复骨空隙的合成支架的部件。

15.一种医疗装置或医用植入物，所述医疗装置或医用植入物包括根据权利要求13所述的纤维制品，特别地作为所述装置或植入物中将与骨交界的部分。