JP2020533400A - 治療用ナノコンジュゲートとその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)ポリカチオン性ペプチド、
(ii)介在ポリペプチド領域、および
(iii)正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、介在ポリペプチド領域は、少なくとも1つの治療薬にコンジュゲートされたものである。
本発明者らは、細胞選択効果を有するポリカチオン性ペプチドおよび固有の生理学的または生物学的活性のないタンパク質を含む融合タンパク質の使用により、ナノ構造タンパク質構築の背後にある原理を試験した。融合タンパク質は、後に治療薬とコンジュゲートされるが、本発明者らは、驚くべきことに、融合タンパク質が治療薬の効果的な標的選択的送達システムとして機能することを見出した。
したがって、第一の側面において、本発明は、下記を含んでなる融合タンパク質に関する。
(i)ポリカチオン性ペプチド、
(ii)介在ポリペプチド領域、および
(iii)正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、介在ポリペプチド領域は、少なくとも1つの治療薬にコンジュゲートされたものである。
本明細書で使用される用語「ポリカチオン性ペプチド」または「第一の正に帯電したアミノ酸に富む領域」は、複数の正荷に帯電したアミノ酸を含むポリペプチド配列に対応する。ポリカチオン性ペプチドは、正に帯電したアミノ酸によってのみ形成されてもよく、またはpH7の領域の全体の正味電荷が正であるという条件で他のアミノ酸を含んでもよい。
(i)アルギニンに富む配列、
(ii)細胞表面上の受容体と特異的に相互作用し、前記細胞上の融合タンパク質の内在化を促進し得る配列、
(iii)GW−H1ペプチド、
(iv)CD44リガンド、
(v)血液脳関門を通過できるペプチド、
(vi)細胞透過性ペプチド、および
(vii)ヌクレオリン結合ペプチド。
前記のように、アルギニンアミノ酸とその残基は、生理的pHで正電荷を示す。「アルギニンに富む配列」は、複数のアルギニン残基を含むポリペプチド配列を表していることが理解されるだろう。したがって、ポリペプチド配列は、アルギニン残基としてのその完全な配列のアミノ酸残基の33%、好ましくは40%、好ましくは45%、好ましくは50%、好ましくは55%、好ましくは60%、好ましくは65%、好ましくは70%、好ましくは75%、好ましくは80%、好ましくは85%、より好ましくは90%、より好ましくは95%、さらにより好ましくは99%、さらにより好ましくは100%を含んでもよい。アルギニンに富む配列の配列がアルギニン残基として配列の100%未満を含んでなるときはいつでも、これらの残基は互いに関してすべて隣接または連続している必要はないことが理解されるだろう。
本明細書で使用する、用語「細胞表面上の受容体と特異的に相互作用し、前記細胞上の融合タンパク質の内在化を促進し得る配列」は、細胞の表面の受容体に結合するいかなるポリペプチド配列も表し、ここで、前記受容体は、前記ポリペプチド配列の結合に応答してエンドサイトーシスを受ける。この結合特異性は、ポリペプチド配列、ならびにそれが一部である融合タンパク質の残りを、前記受容体を発現する細胞、組織または器官に送達することを可能にする。このようにして、前記ポリペプチド配列を含んでなる融合タンパク質は、動物に投与される、または異なるタイプの細胞集団とin vitroで接触される場合、前記細胞に特異的に向けられる。
・配列RRX1CYRKX2PYRX3CR(配列番号9)を有するT140ペプチド(式中、X1はL−3−(2−ナフチル)アラニン、X2はD−Lys、およびX3はL−シトルリンである)、
・配列RRX1CYX2KX3PYRX4CR(配列番号10)を有するTN14003ペプチド(式中、X1がL−3−(2−ナフチル)アラニン、X2がL−シトルリン、X3がdLys、およびX4がL−シトルリンである)、
・配列RRX1CYEKX2PYRX3CR(配列番号11)を有するTC14012ペプチド(式中、X1がL−3−(2−ナフチル)アラニンであり、X2がD−シトルリンであり、およびX3がL−シトルリンである)、
・配列RRX1CYX2KX3PYRX4CR(配列番号12)を有するTE14011ペプチド(式中、X1がL−3−(2−ナフチル)アラニン、X2がL−シトルリン、X3がD−Glu、およびX4がL−シトルリンである)、および
・配列RRX1CYX2KX3PYRX4CR(配列番号13)を有するTZ14011ペプチド(式中、X1がL−3−(2−ナフチル)アラニン、X2がL−シトルリン、X3がD−Lys、およびX4がL−シトルリン、またはその多様体(式中、N末端アルギニン残基はアセチル化されている(Ac−TZ14011として知られる)))。
GW−H1ペプチドは、以前にChenおよび同僚によって開示された[Chen,Y−L.S.et al、2012、Peptides、36:257−265]。GW−H1ペプチドは抗菌ペプチドとして第一に選択されたが、細胞膜に結合し、それ自身細胞質に内在化し、真核細胞の核に移動する能力もまた特徴である。細胞内に入ると、GW−H1はアポトーシスを誘導し得る。GW−H1は両親媒性ヘリックスに折り畳まれることにより、細胞溶解活性を発揮することが提案されている[Chenおよびcolleagues、supra]。したがって、このペプチドは、細胞膜への結合とその後の透過化からなる2つの連続した事象により、その細胞溶解効果を発揮すると考えられている。本発明の好ましい実施態様において、本発明のポリカチオン性ペプチドは、配列番号14を有するGW−H1ペプチドである。
CD44は、細胞間相互作用、細胞マトリックス相互作用、細胞接着および移動に関与する細胞表面膜貫通糖タンパク質である。CD44は、炎症や癌等の疾患に関係している(Bajorath,J.2000.Proteins.39:103−111)。多くのアイソフォームが知られ、それらは細胞特異的な方法で発現され、また特異的にグリコシル化されている。
当該技術では、脳の病理に対する治療アプローチの開発に対する主要な障害の1つが血液脳関門(BBB)であることはよく知られる。脳は、2つのバリアシステム、血液脳関門(BBB)と血液脳脊髄液関門(BCSFB)の存在により、潜在的に有毒な物質から保護されている。BBBは、その表面積がBCSFBの表面積よりも約5000倍大きいため、血清リガンドの主要な摂取経路であると考えられている。BBBを構成する脳内皮は、CNSの多くの障害に対する潜在的な薬物の使用に対する主要な障害を示している。原則として、小さな親油性分子のみがBBBを通過、つまり、循環血液から脳へと通過する。より大きなサイズまたはより高い疎水性を有する多くの薬物は、CNS障害を処置するための動物研究で有望な結果を示している。
用語「細胞透過性ペプチド」(CPP)は、典型的には約5〜60アミノ酸残基長のペプチドを表し、分子積荷(molecular cargo)、特にそれらが一部であるタンパク質の細胞取り込みを促進することができる。タンパク質は1つまたはそれ以上のCPPを提示できる。CPPは、脂質二重層、細胞膜、オルガネラ膜、小胞膜、または細胞壁の1つまたはそれ以上を通過(across)/通過(through)する分子積荷の移動または横断を促進できると特性評価されることもできる。本明細書のCPPはポリカチオン性である。
したがって、「ヌクレオリン結合ペプチド」は、細胞内のヌクレオリンタンパク質、好ましくはヌクレオリンの細胞表面発現画分に結合できるペプチドである。本発明の実施態様において、本発明のポリカチオン性ペプチドは、ヌクレオリン結合ペプチドである。
本明細書で使用される、用語「正に帯電したアミノ酸」または「第二の正に帯電したアミノ酸に富む領域」は、複数の正に帯電するアミノ酸含むことを特徴とするポリカチオン性領域または第一の正に帯電したアミノ酸に富む領域、とは異なるポリペプチド配列を表す。さらに、正に帯電したアミノ酸に富む領域は、正に帯電したアミノ酸のみによって形成されてもよく、pH7の領域の全体の正味電荷が正であれば他のアミノ酸を含有してもよい。したがって、正に帯電したアミノ酸に富む領域配列は、正に帯電したアミノ酸残基としてその完全な配列のアミノ酸残基の、33%、好ましくは40%、好ましくは45%、好ましくは50%、好ましくは55%、好ましくは60%、好ましくは65%、好ましくは70%、好ましくは75%、好ましくは80%、好ましくは85%、より好ましくは90%、より好ましくは95%、さらにより好ましくは99%、さらにより好ましくは100%を含んでもよい。
本発明の融合タンパク質の異なる要素(ポリカチオン性ペプチド、介在ポリペプチド領域、および正に帯電したアミノ酸に富む領域)は、ポリカチオン性ペプチドおよび正に帯電したアミノ酸に富む領域が融合タンパク質のいかなる位置でも機能的であり、介在ポリペプチド領域もまた全体的または部分的に機能的であれば、いかなる相対的な順序で配置されることもできる。
・N―ポリカチオン性ペプチド―介在領域ポリペプチド―正に帯電したアミノ酸に富む領域―C、
・N―正に帯電したアミノ酸に富む領域―介在領域ポリペプチド―ポリカチオン性ペプチド―C、
・N―ポリカチオン性ペプチド―正に帯電したアミノ酸に富む領域―介在領域ポリペプチド―C、
・N―正に帯電したアミノ酸に富む領域―ポリカチオン性ペプチド―介在領域ポリペプチド―C、
・N―介在領域ポリペプチド―ポリカチオン性ペプチド―正に帯電したアミノ酸に富む領域―C、または
・N―介在領域ポリペプチド―正に帯電したアミノ酸に富む領域―ポリカチオン性ペプチド―C。
・ N−(1)−(2)−(3)−C
・ N−(1)−リンカー−(2)−(3)−C
・ N−(1)−(2)−リンカー−(3)−C
・ N−(1)−リンカー−(2)−リンカー−(3)−C
・ N−(3)−(2)−(1)−C
・ N−(3)−リンカー−(2)−(1)−C
・ N−(3)−(2)−リンカー−(1)−C
・ N−(3)−リンカー−(2)−リンカー−(3)−C
・ N−(2)−(1)−(3)−C
・ N−(2)−リンカー−(1)−(3)−C
・ N−(2)−(1)−リンカー−(3)−C
・ N−(2)−リンカー−(1)−リンカー−(3)−C
・ N−(2)−(3)−(1)−C
・ N−(2)−リンカー−(3)−(1)−C
・ N−(2)−(3)−リンカー−(1)−C
・ N−(2)−リンカー−(3)−リンカー−(1)−C
・ N−(1)−(3)−(2)−C
・ N−(1)−(3)−リンカー−(2)−C
・ N−(1)−リンカー−(3)−(2)−C
・ N−(1)−リンカー−(3)−リンカー−(2)−C
・ N−(3)−(1)−(2)−C
・ N−(3)−リンカー−(1)−(2)−C
・ N−(3)−(1)−リンカー−(2)−C
・ N−(3)−リンカー−(1)−リンカー−(2)−C
用語「介在ポリペプチド領域」および「介在領域」は、本明細書では同等と考えられる。
・Woodwardら(J.Mol.Biol.(2005)352,1118−1133)およびHoffmanら(Protein Engineering,Design&Selection vol.23 no.5 pp.403−413,2010)にSTM変異体として定義された変異体に対応するG4W、V48D、K71N、S72G、およびL73P。
・前出のHoffmanらにSQM変異体として定義された変異体に対応するG4R、V48L、G50S、K71N、S72G、L73P、L82RおよびT83S。
・前出のHoffmanらにSUN変異体として定義された変異体に対応するG4R。
・前出のHoffmanらにSUM変異体として定義された変異体に対応するV48LおよびG50S。
・前出のHoffmanらにSUC変異体として定義された変異体に対応するK71N、S72G、L73P、L82RおよびT83S。
・前出のHoffmanらにSDM変異体として定義された変異体に対応するV48L、G50S、K71N、S72G、L73P、L82RおよびT83S。
本明細書で使用される、用語「治療薬」は、化学構造の制限なしに、状態、障害または疾患の治療および/または処置に適した任意の化合物を明示する。
(i)化学療法薬、
(ii)細胞傷害性ポリペプチド、
(iii)抗血管新生ポリペプチド、
(iv)腫瘍抑制遺伝子によってコードされるポリペプチド、
(v)プロアポトーシスポリペプチド、
(vi)抗転移活性を有するポリペプチド、
(vii)腫瘍に対する免疫応答を活性化できるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、
(viii)抗血管新生分子、および
(ix)毒素。
用語「化学療法薬」は、抗癌剤を表すことが理解されるだろう。
本明細書で使用される、用語「細胞傷害性ポリペプチド」は、細胞機能を阻害し得る薬剤を表している。薬剤は、増殖を阻害してもよく、または細胞に有毒であってもよい。細胞に内在化されたとき細胞代謝を妨げるまたは有害に変更する、または任意の方法で細胞の成長または増殖を阻害する、いかなるポリペプチドも、この用語の範囲内に含まれ、限定されるわけではないが、細胞に輸送されたときに毒性効果が媒介される薬剤であり、また、細胞表面で毒性効果が媒介される薬剤である。有用な細胞毒性ポリペプチドには、細菌毒素等のタンパク質性毒素が含まれる。
腫瘍細胞の増殖は、癌の進行に伴う広範な腫瘍血管新生に大きく依存している。したがって、抗血管新生剤による新しい血管形成の阻害、および既存の血管の標的破壊は、腫瘍処置への効果的で比較的非毒性のアプローチとして導入されている。
本明細書で使用される「腫瘍抑制因子(tumor suppressor)」は、細胞の無秩序な成長を抑制する通常の生物学的役割を有する遺伝子または遺伝子産物である。腫瘍抑制因子の機能的対応物は、正常な細胞増殖を促進する遺伝子は「原癌遺伝子」として知られていてもよい癌遺伝子である。そのような遺伝子または遺伝子生成物を活性化する突然変異はさらにそれを、細胞増殖活動を、しかし調節不全の方法で継続する「癌遺伝子」に変換する。腫瘍抑制遺伝子および遺伝子生成物の例は文献でよく知られており、PTC、BRCA1、BRCA2、p16、APC、RB、WT1、EXT1、p53、NF1、TSC2、NF2、VHL、ST7、ST14、PTEN、APC、CD95またはSPARCが含まれてもよい。
本明細書で使用される、用語「プロアポトーシスポリペプチド」は、細胞または細胞集団において細胞死を誘導することができるタンパク質を表している。アポトーシスに関与するこれらのタンパク質の過剰発現は、抗アポトーシス因子とプロアポトーシス因子の慎重なバランスを、アポトーシスの結果に向かって、置き換える。適切なプロアポトーシスポリペプチドには、限定されることなく、BAX、BAK、BOK/MTD、BID、BAD、BIK/NBK、BLK、HRK、BIM/BOD、BNIP3、NIX、NOXA、PUMA、BMF、EGL−I、およびウイルスホモログ等のタンパク質のBCL−2ファミリーのプロアポトーシスメンバー、カスパーゼ−8などのカスパーゼ、アデノウイルスE4orf4遺伝子、p53経路遺伝子、TNF、FasL、TRAIL等のプロアポトーシスリガンドおよび/または、TNFR、Fas、TRAIL−R1およびTRAIL−R2等のそれらの受容体が含まれる。
本明細書で使用される、用語「転移抑制因子」は、癌を有する生物の体内に転移(二次腫瘍)が広がるのを遅らせるまたは防ぐように作用するタンパク質を表している。適切な転移抑制因子には、限定されるわけではないが、BRMS1、CRSP3、DRG1、KAI1、KISS−1、NM23、TIMPファミリータンパク質およびウテログロビン等のタンパク質が含まれる。
本明細書で使用される場合、免疫刺激性ポリペプチド剤は、単独でまたは別の薬剤と組み合わせて投与される対象において、免疫応答を活性化または刺激する(既存の免疫応答の増強を含む)ことができるポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドである。免疫刺激ペプチドの適切な非限定的な例には、フラジェリン、ムラミルジペプチド、インターロイキンを含むサイトカイン(例えば、IL−2、IL−7、IL−15(またはこれらのサイトカインのスーパーアゴニスト/変異型)、IL−12、IFN−γ、IFN−α、GM−CSF、FLT3−リガンドなど)、免疫刺激抗体(例えば、抗CTLA−4、抗CD28、抗CD3、またはこれらの分子の単鎖/抗体断片)などが含まれる。
特定の実施態様において、本発明の融合タンパク質の介在領域は、血管新生阻害剤が腫瘍へ標的とされるように作用するタンパク質に対応することもまた企図される。これらの薬剤には、上記の抗血管新生ポリペプチドに加えて、マリマスタット、AG3340、COL−3、BMS−275291、サリドマイド、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、2−メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、ペントサンポリサルフェート、アンジオポエチン2(レジェネロン)、ハービマイシンA、PNU145156E、16Kプロラクチン断片、リノミド、サリドマイド、ペントキシフィリン、ゲニステイン、TNP470、エンドスタチン、パクリタキセル、アクチン、アンジオスタチン、シドフォビル、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM−1470、血小板因子4またはミノサイクリンが含まれる。また、限定されるわけではないが、ベバシズマブ(アバスチン)、ラニビズマブ(ルセンティス)、ペガプタニブ(マクジェン)、ソラフェニブ、スニチニブ(サテン)、バタラニブ、ZD−6474(ザクティマ)、アネコルタブ(レタネ)、乳酸スクアラミン、およびセマホリンを含むVEGF阻害剤も含まれる。
本明細書で使用される、用語「毒素」は、異なる生物から得られる非タンパク質性/非ポリペプチド性細胞毒性化合物、ならびにそれらの同じ化合物の化学修飾誘導体および化学合成により得られる化合物を表している。生物起源のこのカテゴリーの化合物は、微生物(細菌、古細菌、原生動物、単細胞真菌)または多細胞生物(多細胞真菌、植物、または軟体動物等の動物)から入手されてもよい。これらの毒素の化学組成と構造は、それらの非ポリペプチド性を超えるいかなる方法でも制限されず、したがって、それらの基本組成の一部であろうと化学的派生の結果であろうと、構造に関与するすべてのアミノ酸がペプチド結合によってともに結合されていない限り、1つまたはそれ以上のアミノ酸がそれらの構造の一部であってもよいことが意図されている。
本発明の治療薬は、本発明の融合タンパク質にコンジュゲートされている。前記のように、治療薬は、N末端およびC末端に関して介在領域内のコンジュゲーションの位置を制限することなく、融合タンパク質の介在領域にコンジュゲートされることが意図されている。したがって、治療薬は、N末端およびC末端に関して等距離の位置で介在ポリペプチド領域に結合することができ、またはそれらのいずれかのより近くであることができる。したがって、治療薬は、N末端またはC末端から100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、30、25、20、15、20、10、またはそれ以下のアミノ酸残基の距離で、またはN末端またはC末端の同じ残基で、介在ポリペプチド領域にコンジュゲートされることができる。
本発明の別の実施態様において、本発明の融合タンパク質は、レポータータンパク質をさらに含んでなる。
・ N−(1)−(2)−RP−(3)−C
・ N−(1)−リンカー−(2)−RP−(3)−C
・ N−(1)−(2)−リンカー−RP−(3)−C
・ N−(1)−リンカー−(2)−リンカー−RP−(3)−C
・ N−(3)−RP−(2)−(1)−C
・ N−(3)−RP−リンカー−(2)−(1)−C
・ N−(3)−RP−(2)−リンカー−(1)−C
・ N−(3)−RP−リンカー−(2)−リンカー−(3)−C
・ N−(1)−(2)−RP−リンカー−(3)−C
・ N−(1)−リンカー−(2)−RP−リンカー−(3)−C
・ N−(1)−(2)−リンカー−RP−リンカー−(3)−C
・ N−(1)−リンカー−(2)−リンカー−RP−リンカー−(3)−C
・ N−(3)−リンカー−RP−(2)−(1)−C
・ N−(3)−リンカー−RP−リンカー−(2)−(1)−C
・ N−(3)−リンカー−RP−(2)−リンカー−(1)−C
・ N−(3)−リンカー−RP−リンカー−(2)−リンカー−(3)−C
・ N−(2)−(1)−RP−(3)−C
・ N−(2)−リンカー−(1)−RP−(3)−C
・ N−(2)−(1)−リンカー−RP−(3)−C
・ N−(2)−リンカー−(1)−リンカー−RP−(3)−C
・ N−(2)−RP−(3)−(1)−C
・ N−(2)−(3)−RP−(1)−C
・ N−(2)−リンカー−RP−(3)−(1)−C
・ N−(2)−リンカー−(3)−RP−(1)−C
・ N−(2)−RP−(3)−リンカー−(1)−C
・ N−(2)−(3)−RP−リンカー−(1)−C
・ N−(2)−リンカー−RP−(3)−リンカー−(1)−C
・ N−(2)−リンカー−(3)RP−−リンカー−(1)−C
・ N−(1)−RP−(3)−(2)−C
・ N−(1)−(3)−RP−(2)−C
・ N−(1)−RP−(3)−リンカー−(2)−C
・ N−(1)−(3)−RP−リンカー−(2)−C
・ N−(1)−リンカー−RP−(3)−(2)−C
・ N−(1)−リンカー−(3)−RP−(2)−C
・ N−(1)−リンカー−RP−(3)−リンカー−(2)−C
・ N−(1)−リンカー−(3)−RP−リンカー−(2)−C
・ N−RP−(3)−(1)−(2)−C
・ N−(3)−RP−(1)−(2)−C
・ N−RP−(3)−リンカー−(1)−(2)−C
・ N−(3)−RP−リンカー−(1)−(2)−C
・ N−RP−(3)−(1)−リンカー−(2)−C
・ N−(3)−RP−(1)−リンカー−(2)−C
・ N−RP−(3)−リンカー−(1)−リンカー−(2)−C
・ N−(3)−RP−リンカー−(1)−リンカー−(2)−C
好ましい実施態様において、融合タンパク質は、下記を含んでなるT22−GFP−H6−5FdUである。
(i)ポリカチオン性ペプチドとしてのT22ペプチド、
(ii)介在ポリペプチド領域としてのGFP、
(iii)正荷電アミノ酸に富む領域としてのヘキサヒスチジン領域、
(iv)治療薬としてのフロクスウラシルペンタヌクレオチド。
(i)ポリカチオン性ペプチドとしてのT22ペプチド、
(ii)介在ポリペプチド領域として上記で定義したSte2のSTM多変体、
(iii)正に帯電したアミノ酸に富む領域としてのヘキサヒスチジン領域、
(iv)治療薬としてのフロキシラシルペンタヌクレオチド。
本発明の融合タンパク質にコンジュゲートされる治療薬の数は、特に限定的ではないが、治療薬との化学的コンジュゲーションに利用可能な介在ポリペプチドの利用可能な残基の数に依存する。ほとんどのコンジュゲーションは、介在ポリペプチドの一部を形成するアミノ酸の側鎖に存在するアミノ基またはスルフヒドリル基を介して発生するため、融合タンパク質にコンジュゲートされた治療薬の数は、リジンおよびアルギニン残基の数(側鎖のアミノ基を介したコンジュゲーションの場合)、またはシステイン残基の数(側鎖のスルフヒドリル基を介したコンジュゲーションの場合)、またはコンジュゲーション反応の収率に依存する。したがって、本発明の特定の実施態様において、本発明の融合タンパク質は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、25、30種類の治療薬にコンジュゲートされる。
第二の側面において、本発明は、下記の工程を含んでなる本発明の融合タンパク質を調製する方法に関する。
a)下記を含んでなる融合タンパク質の提供。
i.ポリカチオン性ペプチド、
ii.介在ポリペプチド領域および
iii.正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、ポリカチオン性ペプチドおよび正に帯電したアミノ酸に富む領域は、タンパク質の末端に位置されている、および
b)前記融合タンパク質を治療薬の活性化形態またはそのオリゴマー形態と接触させ、ここで、治療剤またはそのオリゴマー形態の前記活性化形態は、融合タンパク質の介在領域内の少なくとも1つの官能基と反応することができる反応性基を含有し、ここで、接触は、治療薬の反応性基および介在ポリペプチド領域の官能基の間の結合の形成に適切な条件下で実施される。
a)下記を含んでなる融合タンパク質の提供
i.ポリカチオン性ペプチド、
ii.介在ポリペプチド領域および
iii.正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、ポリカチオン性ペプチドおよび正に帯電したアミノ酸に富む領域は、タンパク質の末端に位置されている、およびここで、融合タンパク質は、活性化形態で提供され、ここで融合タンパク質の前記活性化形態は、介在領域に反応性基を含有する、および
b)前記融合タンパク質を治療薬またはそのオリゴマー形態と接触させ、ここで、前記治療薬は、融合タンパク質中の反応性基と反応することができる官能基を含有し、ここで、前記接触は、融合タンパク質中の反応性基と治療薬中の官能基との間の結合の形成に適切な条件下で実施される。
第三の側面において、本発明は、前記融合タンパク質の調製物を低塩バッファーに入れることを含んでなる、本発明の第1の側面にしたがった、融合タンパク質の複数のコピーを含んでなるナノ粒子を調製する方法に関する。
(i)166mMのNaHCO3、pH7.4
(ii)20mMのTris、500mMのNaCl、5%デキストロース、pH7.4
(iii)140mMのNaCl、7.5mMのNa2HPO4、2.5mMのNaH2PO4、10%グリセロール、pH7.4
別の側面において、本発明は、医薬に使用するための本発明にしたがった融合タンパク質またはナノ粒子に関する。別の側面において、本発明は、本発明の融合タンパク質の一部を形成する治療薬に応答する疾患に罹患している患者の処置のための、本発明にしたがった融合タンパク質またはナノ粒子の使用に関する。
本発明の別の実施態様は、本発明の融合タンパク質およびナノ粒子、またはそれらの対応する医薬組成物に関し、ここで、ポリカチオン性ペプチドは、細胞への融合タンパク質の内在化を促進することができる細胞表面上の受容体と特異的に相互作用することができる配列であり、ここで、受容体を発現する前記細胞は、癌に存在する腫瘍細胞であり、およびここで、治療薬は、癌の処置に使用するための、下記からなる群から選択される。
(i)化学療法薬、
(ii)細胞傷害性ポリペプチド、
(iii)抗血管新生ポリペプチド、
(iv)腫瘍抑制遺伝子によってコードされるポリペプチド、
(v)プロアポトーシスポリペプチド、
(vi)抗転移活性を有するポリペプチド、
(vii)腫瘍に対する免疫応答を活性化できるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、および
(viii)抗血管新生分子、
(ix)毒素
(i)細胞傷害性ポリペプチド、
(ii)抗血管新生ポリペプチド、
(iii)腫瘍抑制遺伝子によってコードされるポリペプチド、
(iv)プロアポトーシスポリペプチド、
(v)抗転移活性を有するポリペプチド、
(vi)腫瘍に対する免疫応答を活性化できるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、
(vii)化学療法薬、および
(viii)抗血管新生分子
5’−ジメトキシトリチル−5−フルオロ−2’−デオキシウリジンの合成
5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(FdU)(3.2mmol)を乾燥ピリジン中の塩化ジメトキシトリチル(4.4mmol)と反応させた。溶液は一晩撹拌され、溶媒は蒸発された。残留物を、純粋なCH2Cl2からCH2Cl2の10%メタノールまでのグラジュエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のジメトキシトリチル−5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(DMT−FdU)を65%得た。
5’−ジメトキシトリチル−5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(1mmol)を、減圧下で無水アセトニトリルとともに蒸発させることにより乾燥させた。次に、生成物はアルゴン下で無水CH2Cl2(20mL)に溶解され、水分を排除してジイソプロピルエチルアミン(5mmol)が加えられた。溶液は氷浴で冷却され、2−シアノエトキシ−N、N−ジイソプロピルアミノ−クロロホスフィン(2mmol)がシリンジで滴下された。溶液は室温で1時間撹拌され、次に溶液はCH2Cl2で希釈され、飽和NaCl水溶液で洗浄された。有機相を無水Na2SO4で乾燥させた後、溶媒は蒸発され、生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製された。カラムは酢酸エチル/ヘキサン1:1の10%トリエチルアミン溶液を使用してシリカゲルを充填され、化合物は酢酸エチル/ヘキサン1:1から純粋な酢酸エチルのグラジュエントで溶出された。所望のホスホラミダイトが70%の収率で得られた。
DMT−FdU誘導体(0.4mmol)は無水アセトニトリルで蒸発させて乾燥され、CH2Cl2(20mL)中の無水コハク酸(0.6mmol)およびN、N−ジメチルアミノピリジン(0.6mmol)と反応された。反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物はCH2Cl230mLで希釈され、溶液を飽和NaCl水溶液、10%クエン酸水溶液で洗浄され、再び飽和NaCl水溶液で洗浄された。有機層は無水Na2SO4で乾燥され、蒸発乾固された。得られたDMT−FdUヘミスクシネートは白色固体として得られ(89%収率)、さらに精製することなく次の工程で使用された。DMT−FdUヘミスクシネート誘導体は、長鎖アルキルアミン制御細孔ガラス支持体(LCAA−CPG)に組み込まれた。アミノ−LCAA−CPG(CPG New Jersey;450mg,70μmolアミノ/g)はポリプロピレンディスクを取り付けたポリプロピレンシリンジに入れられ、メタノール、CH2Cl2およびアセトニトリルで順次洗浄された。次に、アセトニトリル/ CH2Cl2(1:3)の混合物で0.6mLに溶解した2,2´−ジチオビス(5−ニトロピリジン)(0.18mmol)がDMT−FdUヘミスクシネート(0.9mmol)およびNN−ジメチルアミノピリジン(0.18mmol)のアセトニトリル(1.5mL)溶液に加えられた。次に、トリフェニルホスフィン(0.18mmol)が加えられ、混合物を数秒間攪拌され、支持体に加え、1時間反応させた。支持体はメタノール、CH2Cl2およびアセトニトリルで洗浄され、真空下で乾燥させた。樹脂の機能性は、DMT定量(42μmol/g)によって決定された。最後に、未反応のアミノ基をキャップするために、固体支持体が30分間無水酢酸溶液で処理された。
2つのペンタヌクレオチド配列が調整された、1)5’−(FdU)5−3’は対照FdUペンタマー、2)3’−チオール化FdUペンタマー、FdU5−フルオロ−2’−デオキシウリジンおよびヘキサエチレングリコールスペーサーとしてのHEGをあわせた5’−(FdU)5−HEG−プロピル−SH3’。対照の5’−(FdU)5−3’ペンタマーを合成するために、上記のように調製したDMT−FdUで官能化した制御細孔ガラス(CPG)支持体が使用された。次に、対照ペンタマー配列は、DMT保護FdUホスホルアミダイトの連続添加により1μmolの合成サイクルを使用して、DNAシンセサイザー(392 Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)で組み立てられた。配列を組み立てた後、オリゴヌクレオチド支持体はアンモニア水(32%)で室温で2時間処理され、得られた生成物はHPLCで精製された。HPLC条件:カラムX−bridgeTM OST C18(10x50mm、2.5μm)、20分の0%〜40%の線形グラジュエント、流速2mL/分、溶液Aは、0.1Mトリエチル酢酸アンモニウム(TEAA)水溶液中の5%アセトニトリルであり、溶液Bは、0.1MのTEAA水溶液中の70%アセトニトリルであった。ペンタマーは、質量分析(MALDI−TOF)によって特性評価された。
T22−GFP−H6−FdU合成反応後に得られた生成物は、分子量を測定するために質量分析を使用して、特性評価された。ナノ粒子の体積および大きさの分布は、633nmでの動的光散乱によって決定された(Zetasizer Nano ZS,Malvern Instruments Limited,Malvern, Worcestershire,英国)。ナノコンジュゲートの大きさは、精製サンプルを使用して測定され、0.2mg/mLに希釈され、33に開示されているように、Hitachi H−7000透過型電子顕微鏡(TEM)で視覚化される前に、カーボンコーティングされたグリッドで1nm白金層の蒸発により対比された。ナノ粒子に対する薬物の比率は、T22−GFP−H6およびT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートのUVスペクトルを分析、およびT22−GFP−H6ナノ粒子あたりのFdU分子の数の計算により得られた。
T22−GFP−H6−FdUの第二の細胞型に内在化する能力が評価された、つまり、CXCR4+HeLaヒト子宮頸癌細胞株は、1時間、1μMのT22−GFP−H6−FdU濃度で、10%FBSおよび2mMのGlutamax(Gibco)が添加された最小必須培地で培養され、フローサイトメーターFACS−Cantoシステム(Becton Dickinson)で内在化された細胞から放出される緑色蛍光を測定する。CXCR4受容体を介した内在化の特異性を評価するために、CXCR4+HeLa細胞をCXCR4拮抗薬AMD3100(オクタヒドロクロライド水和物、Sigma−Aldrich)とインキュベートする競合研究が、T22−GFP−H6について前に開示したとおり、ナノコンジュゲートに曝露する前に1時間、1:10(タンパク質:拮抗薬)のモル比で実施された。
スイスのヌードマウスのCXCR4+SW1417同所性CCRモデルが、確立された転移の可能な阻害を評価するために使用された。T22−GFP−H6−FdU投与は、腫瘍細胞移植の2ヶ月後に開始された(IVISスペクトルを使用した生物発光画像で測定されたマウスに転移がすでに存在する場合)。この目的のために、32匹のスイスのヌードマウスをランダムに4つの群に分けた(バッファー、T22−GFP−H6−FdU、T22−GFP−H6および遊離FdUペンタマー(n=10/各群)。各化合物の単回静脈内注射用量(T22−GFP−H6−FdU:20ug、T22−GFP−H6:20ug、等分子量の遊離オリゴFdU、またはバッファー)が3日ごとに合計10回投与された。実験は、バッファー処置群の第一の動物が安楽死されたときに終了された。
処置プロトコルで適用されたものと同じ評価が転移予防に適用された。簡潔に、剖検では、すべての臓器の目に見える転移の数と大きさはマウスごとに記録され、Ex vivoで標的臓器に生物発光が放出される転移巣の数は、IVIS(商標)200−Spectrumを使用してカウントされ、転移の位置および数を確認するために組織病理学的および免疫組織化学分析が実施された。
T22−GFP−H6−FdUの取り込みは、骨髄および循環血球細胞における蛍光発光を測定して、T22−GFP−H6−FdUを10〜100μgで投与した5時間後に評価された。剖検時に、骨髄が抽出され、Ex vivoでIVIS(商標)200−Spectrum機器に記録された。マウスの血液は上顎神経叢の穿刺により採取された。赤血球、白血球、血小板は、標準プロトコルを使用したフィコール密度勾配法により単離された。さらに、単離された細胞抽出物を600gで10分間遠心分離してペレットが得られ、次に、IVIS(商標)200−Spectrumを使用して、蛍光を測定するために記録された。
ナノコンジュゲートは、組換えDNA戦略を使用して、細菌で産生されたタンパク質ナノ粒子である標的ベクターT22−GFP−H6、およびフロクスウリジン(5−フルオロ−2’−デオキシウリジン)(Sigma Aldrich Chemie GmbH、Steinheim、ドイツ)のペンタマーオリゴヌクレオチドであるオリゴFdU、両方ともそれらのコンジュゲーション前に官能化されるが、の共有結合により合成された。オリゴFdUは、図1に開示されているようにスルフヒドリルで官能化された。T22−GFP−H6は、Hermansonによって開示されたタンパク質の生体機能化のプロトコルに従って(Hermanson,G.2013.Bioconjugate Techniques,第3版,ISBN9780123822390,Academic Press,London,pp.1200)、リンカーMBHS(4−マレイミドヘキサン酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)(Thermo Fisher)と反応することによって官能化された。このリンカーは、マレイミド基を追加するT22−GFP−H6タンパク質の外部リジンのアミノ基に結合する。最終的なT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートは、マレイミドおよびオリゴFdU−チオールで官能化されたT22−GFP−H6と反応して得られた(マイケル反応)。最終反応生成物を透析により精製した。チオールによるオリゴFdUの官能化と物理化学的特性評価が図1に開示される。T22−GFP−H6−FdU合成の反応生成物の物理化学的および機能的特性評価が図2に開示される。
CXCR4+SW1417−luc CRC細胞が、10%ウシ胎児血清(Gibco)を添加した改良イーグル培地(Gibco、Rockville、MD)で培養され、37℃、5%CO2の加湿雰囲気でインキュベートされた。CXCR4+SW141−luc細胞(ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現)を1mMのT22−GFP−H6−FdU濃度に1時間暴露し、1mg/mLトリプシン(Gibco)で15分間処理し、488nmの励起で15mWの空冷アルゴンイオンレーザーを使用して、フローサイトメーターFACS Cantoシステム(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)で内在化されたナノコンジュゲート粒子の緑色発光蛍光を測定することにより、ナノコンジュゲートの内在化能力を評価した。蛍光発光は、D検出器(530/30nmバンドパスフィルター)で測定された。CXCR4受容体を介した内在化の特異性を評価するため、CRC SW1417細胞とCXCR4拮抗薬AMD3100(Sigma Aldrich)を1:10(タンパク質:拮抗薬)モル比で1時間インキュベートして、追加の1時間、ナノコンジュゲートに1mMで曝露し、競合試験が実施された。
3つの異なるCRCマウスモデルが使用された、1つは、ナノコンジュゲート生体内分布およびCRCアポトーシスの誘導を研究するための皮下CRC細胞移植によって生成され、2つは、転移の予防または確立された転移の退縮の誘導のいずれかのために、ナノコンジュゲート生体内分布および抗転移効果を研究するための同所性細胞移植により生成された。これらのモデルのうち2つを生成するために、5週齢のスイスのヌードマウスを使用され、1つのモデルではNOD−SCIDマウスが用いられた。これらはすべて体重18〜20gの雌マウス(Charles River、L’Arbresle、フランス)で、寝具、水、γ線滅菌された食物を自由に摂取できる無菌環境に収容されていた。実験は、サン・パウ病院のマウス倫理委員会によって承認された。
マウス脇腹の250μlの培地に再懸濁した1x107のCXCR4+ヒトSW1417−luci CRC細胞(腫瘍成長の生物発光追跡を可能にするためにルシフェラーゼを発現)を注入することにより、皮下CRCモデルが作成された。腫瘍が700mm3に達したら、それらは切除され、マウスのコホートにおいてトロッカーシステムによりSC腫瘍アリコート(3x3x3mm)が移植された。SCモデルは、CXCR4拮抗薬AMD3100の同時投与を使用して、腫瘍の取り込みおよびナノコンジュゲートの内在化およびin vivoでの競合研究を評価するために使用された。それはまた、以下に開示されるように、処置後の経時的な、DNA二本鎖切断の誘導、腫瘍細胞アポトーシスの誘導、および腫瘍組織に残存するCXCR4+癌細胞の割合(CXCR4+CCF)を決定するために使用された。次に、これらのデータは、その抗転移効果を決定することを目的とした後続の実験で、ナノコンジュゲート反復投与療法に必要な投与間隔を設計するために、使用された。
スイスのヌードマウスをケタミンとキシラジンで麻酔し、開腹により盲腸を露出させた。2×106のCXCR4+SW1417−luci CRC細胞(治療終了時に影響を受けた臓器の転移巣のEx vivo生物発光同定を可能にするため、ルシフェラーゼを発現)が50mlの改良イーグル培地に懸濁され、滅菌マイクロピペットにロードされた。細胞懸濁液は双眼レンズの下で、約30°の角度で、その先端を盲腸壁に5mm導入して、ゆっくりと注射された。その後、綿棒で注入点からピペット軸の方向に約2mmの位置にわずかな圧力が加えられた。ピペットは引き出され、注射箇所の周囲は3%ヨウ素で洗浄された。注射後、腸は腹腔に戻され、外科用ステープルで閉じられた。このモデルは、確立された転移の退縮を誘導するT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートの能力を評価するために、使用された。
NOD/SCIDマウスの異なるコホートで以前に生成されたSC腫瘍から解離したSW1417−luci CRC細胞の脳内マイクロインジェクション(ORT)を受けた、非常に効率的な転移モデルがNOD/SCIDマウスで生成された。したがって、SC+ORTモデルが作成された。SC腫瘍が700mm3の体積に達すると、頸部脱臼によってマウスが犠牲になり、腫瘍が切除され、壊死領域が破棄された。次に、300mgの生存可能な腫瘍組織を小片に切り分けられ、0.05%トリプシン(Invitrogen)と100mg/ml DNase(Sigma−Aldrich)の混合液で離散された。10mlピペットを使用して、混合物は30回ピペッティングされ、37℃で10分間振とうしながらインキュベートされた。次に、10ml、3ml、および1mlのピペットを使用して30回再ピペッティングされ、振とうしながら37℃で5分間再インキュベートされた。次に、この再ピペッティング工程が繰り返された。得られたSW1417単一細胞懸濁液はセルストレーナーでろ過され、細胞のカウント前に1,000gで10分間遠心分離された。次に、以前に培養で成長させ、50μlの培地に再懸濁した2×106個の細胞は、上記で開示された方法に従って各マウスの盲腸に微量注入された。このモデルは、転移進行を防ぐためのT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートの能力を評価するために使用された。
SC CXCR4+SW1417 CRCモデルが、T22−GFP−H6−FdUを単回静脈ボーラス投与として100mg投与した後、バッファー、T22−GFP−H6(非標的ナノコンジュゲート)およびオリゴFdU(非コンジュゲート遊離薬物)と比較した、CXCR4+腫瘍細胞の細胞質へのT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートの内在化を評価するために使用された。2時間、投与後5時間および24時間だが、IVIS(商標)200−Spectrum(Perkin Elmer、MA、米国)を使用して、腫瘍を切除し、腫瘍組織に生体分布したナノコンジュゲートによって放出された緑色蛍光の強度をEx vivoで記録するためにマウスを安楽死させた。続いて、腫瘍組織サンプルが採取され、処理され、免疫組織化学(IHC)を実施し、抗GFP抗体(1:300、Santa−Cruz Biotechnology、CA、米国)を使用して、腫瘍細胞の細胞質へ移行する、対応するナノコンジュゲートの有無を決定した。二本鎖切断(DSB)形成はまた、抗gH2AX mAb(1:400、Novus Biologicals、Cambridge、英国)を使用してIHCにより測定され、各マウスの異なる腫瘍切片の5つの拡大領域において染色細胞の数がカウントされた。最後に、T22−GFP−H6−FdUのアポトーシス誘導能力が、等分子量のオリゴFdUまたはバッファーの投与の24時間後に比較された。Olympus DP73デジタルカメラおよびCellD Imaging 3.3プログラム(Olympus、東京、日本)を使用して、腫瘍組織切片のヘキスト染色による核凝縮を決定し、腫瘍ごとに異なる切片の5つの高倍率領域の凝縮またはデフラグされた核の数をカウントして、アポトーシスが評価された。
SC SW1417マウスモデルは、CXCR4+はナノコンジュゲートの標的細胞であるため、CXCR4発現腫瘍細胞の割合およびそれらの強度に関し、ナノコンジュゲートが腫瘍組織のDNA損傷およびアポトーシスを誘導する能力、処置後の腫瘍細胞の細胞膜におけるCXCR4発現の動態を決定するために、使用された。その目的のために、100μgのT22−GFP−H6−FdUの単回静脈ボーラス投与の24、48、72時間後、抗CXCR4抗体とIHC(1:300、Abcam、英国)を使用してCXCR4を発現する腫瘍細胞のレベルと割合を決定するために、マウスが安楽死され、腫瘍サンプルが採取され、その後、固定およびパラフィン包埋された。マウスは、T22−GFP−H6、遊離オリゴFdU、またはバッファーの等分子量で処理されており、異なる時点で腫瘍組織におけるCXCR4発現のレベルもまた決定された。抗転移効果を評価するために使用される反復投与スケジュールで最適なT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲート投与間隔を確立するために、腫瘍細胞におけるCXCR4発現の動態の結果が使用された。
スイスのヌードマウスで開発された同所性および転移性CRCモデルは、転移退縮の実験を行うために採用された。40匹のマウスを4つの群にランダム化し、(バッファー、T22−GFP−H6、T22−GFP−H6−FdUおよび遊離オリゴ−FdU(n=10/群))、以下の等分子量の繰り返し静脈ボーラス投与がされた、T22−GFP−H6−FdUの20μg、遊離オリゴ−FdUの2.6 nmols、またはバッファー、3日に1回(q3d)、合計10回の投与。T22−GFP−H6−FdU投与は、腫瘍細胞移植の2か月後に開始され、これは、前の実験で、リンパ節および肺転移が存在すると判断された時間である(図3)。実験は、バッファー処理群の第一の動物を安楽死させる必要があるときに終了された。転移抑制効果を評価するためには、以下の研究されたパラメータを参照されたい。
NOD/SCIDマウスで開発されたSC+ORT転移性CRCモデルが、転移防止のためのナノコンジュゲートの能力を評価するために使用された。34匹のマウスをランダムに3つの群に割り当て(バッファー(n=11)、T22−GFP−H6−FdU(n=12)および遊離オリゴ−FdU(n=11))、以下の等分子量の繰り返し静脈ボーラス投与がされた、T22−GFP−H6−FdUの20ug、遊離オリゴFdUの2.6nmols、またはバッファー、3日に1回(q3d)、合計12回の投与。T22−GFP−H6−FdU投与は、転移播種が生じる前に腫瘍細胞移植の1週間後に開始された(図3)。実験は、バッファー処理群の第一の動物を安楽死させる必要があるときに終了された。
転移の退縮および予防の実験の両方の終わりに、T22−GFP−H6−FdU抗転移効果を決定するために同じ方法論が適用された。剖検で、結腸直腸癌(リンパ節、肝臓、肺および腹膜)での播種が予想される臓器において目に見える転移の数および大きさが、すべての比較される群の各マウスについて記録された。また、生物発光(SW1417−luci CRC細胞に由来)を発した転移巣の数が、IVIS(商標)200−Spectrum(Perkin−Elmer)を使用して、転移の標的臓器においてEx vivoでカウントされた。病理組織学的および免疫組織化学的分析のサンプルが収集され、処理された。2人の独立した観察者が、各マウスの各器官の3つの切片(転移防止実験)または6つの切片(転移退縮実験)で観察されたすべての転移巣の数をカウントし、大きさを測定するためにH&E染色サンプルを分析した。画像は撮影され、CellD Olympusソフトウェア(v3.3)を搭載したOlympus顕微鏡で測定は実施された。腫瘍組織におけるCXCR4発現は、転移(腹膜、肝臓、肺およびリンパ節)による影響を受けた異なる臓器の原発腫瘍および転移巣を含む、処置後の腫瘍組織(CXCR4+CCF)に残っているCXCR4+癌細胞の割合を決定するために、上記で開示されるようにIHCと抗CXCR4抗体を使用して決定された。得られた結果は、CXCR4+CCFと異なる部位での抗転移効果との可能な相関関係を研究するために使用された。
T22−GFP−H6−FdUの取り込みは、上記で開示された方法論を使用して、ナノコンジュゲートのGFPドメインにより発せられた緑色蛍光、正常(非腫瘍)組織におけるDNA DSBおよびアポトーシス誘導、を測定することにより評価された。加えて、2人の独立した観察者が、毒性の兆候を探して、H&E染色された非腫瘍組織サンプルで観察される可能な組織病理学的変化を評価した。これらの組織には、骨髄および脾臓等のナノコンジュゲートが蓄積する可能性があるCXCR4発現器官(この受容体を腫瘍組織より顕著に低いレベルで発現するにもかかわらず)が含まれ、非CXCR4発現器官、特に肝臓等の非コンジュゲートオリゴFdUが存在する器官の毒性もまた評価された。
異なる臓器での転移率の影響を受けたマウスの対照群と実験群の違いを分析するために、フィッシャーの正確確率検定が使用された。マン・ホイットニーの検定が、影響を受けた臓器の転移巣の数と大きさを群間で比較するために使用された。すべての定量値は平均±SEとして表され、統計試験はSPSSバージョン11.0((IBM、New York、米国)を使用して実行された。群間の差は、p<0.05で有意とみなされた。
官能化されたペンタマーFdU−HEG−SHを260nmでの吸光度によって定量化され、MWは1976.2であり、予想されるMWは1974.0であり、MALDI質量分析(MALDI−TOF)によって確認された。質量分析法(MALDI−TOF)で特性評価される対照ペンタヌクレオチド(遊離オリゴFdU)のMWは1476.5で、予想されるMWは1478.1である。
コンジュゲーション生成物の分析は、図2に示す分子量のナノ粒子に結合したFdUのペンタオリゴヌクレオチドの1つまたは2つの分子に対応するピークを特定して、MALDI−TOFFスペクトルにより実行された。T22−GFP−H6−FdUの大きさは、動的光散乱によって決定され、14.6+0.14であり、対照T22−GFP−H6ナノ粒子の13.4+0.11と比較して、透過型電子顕微鏡により決定された大きさと一致した。SEC−MALSによって決定されるT22−GFP−H6ナノ粒子の分子量は477kDaである。T22−GFP−H6ポリペプチドの分子量が30,691kDaであることを考慮すると、これは各ナノ粒子が約15個のモノマーを有することを意味する。60の薬物/ナノ粒子比は、T22−GFP−H6およびT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートのUVスペクトルに基づいて、T22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲート合成反応で得られた生成物について得られた。この生成物には、ペンタマーオリゴFdUの平均4分子が組み込まれ、15個の融合タンパク質モノマーを含有するナノ粒子に組み立てられた場合、T22−GFP−H6ナノ粒子あたり合計60個のFdU分子に対応する。
CXCR4過剰発現(CXCR4+)大腸癌(CRC)細胞は転移開始能力(MIC)を有し(Croker、A.K.&Allan、A.L.2008.J Cell Mol Med 12、374−390;Zhang、S.S.et al、2012.BMC Med 10、85(2012))、CXCR4ダウンレギュレーションによるその阻害(Murakami、T.et al、2012.BMC Med 10、85;Wang.et al、2014.Int J Oncol 44、1861−1869)は、これらの細胞を転移性幹細胞(MetSC)として識別することが以前に実証されている。これに基づき、本発明者らは、CXCR4+CRC細胞を選択的に除去することにより抗転移効果を達成できるかどうかを評価するために、CXCR4標的ナノコンジュゲートを生成した。この新しいT22−GFP−H6−FdUナノコンジュゲートの構造と物理化学的特性は、図1、2、4a〜cに開示されている。コンジュゲートには、T22(CXCR4受容体を標的とするリガンド)、緑色蛍光タンパク質(in vivoでのその追跡が可能)、およびCRC31に対して活性な薬物のオリゴヌクレオチドであるオリゴFdUが含有され、それはナノコンジュゲートへの多数の薬物分子のロードを可能にする。T22−GFP−H6−FdUは、オリゴFdUをチオールで官能化することで合成され(図4cおよび図1a)、それは、その後、化学カプラーに結合されるとT22−GFP−H6タンパク質ナノ粒子にコンジュゲートされた(図4c)。本発明者らは、HPLC、UV分光法およびMALDI−TOFによりHS−oligo−FdUの物理化学的特性評価(図1b−e)、MALDI−TOF、動的光散乱(DLS)および電界放出型走査電子顕微鏡(FESEM)により最終T22−GFP−H6−FdU生成物の物理化学的特性評価(図2a−c)を実施した。この生成物は、おおよそ40の薬物/ナノ粒子(DNR)比(図2)で、T22−GFP−H6よりもわずかに大きい大きさ(14.66+0.14nm)を有し、自己集合能力を維持した(図2d)。さらに、その大きさは腎濾過カットオフ(6−7nm)よりも大きく、効果的な標的薬物送達の要件である血液中の高い再循環時間を確保した。
続いて、発明者らは、薬物コンジュゲーションがタンパク質の立体構造と機能を変更できるという条件で、ロードされたオリゴFdUがそのCXCR4標的能力を維持しながらナノ粒子細胞傷害活性を付与するかどうかを評価した。T22−GFP−H6−FdUは、フローサイトメトリーを使用して蛍光発光で測定されたように、ヒトCXCR4+SW1417 CRC細胞に内在化し(図4d)、共焦点顕微鏡で観察されたようにその細胞質基質に蓄積および移動する(図4e)。AMD3100 CXCR4アンタゴニストは膜におけるCXCR4受容体をダウンレギュレートし、ナノコンジュゲートの内在化を完全にブロックすることができたため、ナノコンジュゲートはまた内在化のためのCXCR4への依存性を維持する(図1d)。加えて、T22−GFP−H6−FdUは、細胞生存率(図4f)または位相差顕微鏡(図1g)で測定した同じ細胞で、遊離オリゴFdUよりも有意に高い細胞毒性を誘導した。本発明者らは、ヒトCXCR4+HeLa細胞におけるCXCR4依存性ナノコンジュゲートの内在化および遊離オリゴ−FdUよりも高い細胞毒性を確認した(図5a−d)。
T22−GFP−H6−FdUのin vitroでの活性に対するCXCR4依存性が確立されると、発明者らは、腫瘍組織の取り込み、CXCR4過剰発現MetSC(標的細胞)の内在化、細胞毒性薬FdUの細胞内放出、および選択的CXCR4+MetSC致死に関する、その選択性およびCXCR4依存性を評価することにより、ナノコンジュゲートがその静脈内投与後に標的薬物送達を達成できるかどうかを皮下(SC)CXCR4+SW1417 CRCモデルで調査した(図6a)。T22−GFP−H6−FdUは、T22−GFP−H6で実証されたように、マウスに100mgを注射した5時間後に、蛍光発光で測定されたような選択的な腫瘍の取り込みを示した(図6b)(Cespedes,M.V.et al.2016.Nanomedicine.12,1987−1996.)。さらに、T22−GFP−H6−FdUとT22−GFP−H6の両方は、抗GFP免疫組織化学(IHC)で測定されるように、CXCR4+腫瘍細胞の細胞質基質に内在化され(図6c)、バッファーまたは遊離オリゴFdU陰性対照では検出できないシグナルであった。加えて、ナノコンジュゲートの前にCXCR4拮抗薬AMD3100のマウスへ投与することは、その腫瘍の取り込み(図6d)、CXCR4+癌細胞のその内在化(図6e−f)を完全にブロックした。したがって、ナノコンジュゲートは、選択的な腫瘍の生体内分布だけでなく、CXCR4依存的に標的CXCR4+癌細胞の細胞質基質へのその特異的な内在化も達成する。
次に、ナノコンジュゲートによって達成されたCXCR4+標的癌細胞の細胞質基質への選択的内在化が選択的FdU送達につながるかどうかを評価するために、同じSC CRCモデルが使用された。本発明者らはまた、送達されたFdUがDNA損傷およびアポトーシスを誘発し、CXCR4+腫瘍細胞の特異的排除を引き起こすことができるかどうか、およびこれらの効果が遊離オリゴFdUによって達成される効果と異なるかどうかを評価した。その目的のため、DSBはFdU抗腫瘍活性38を媒介するため、DNA二本鎖切断(DSB)の発生を測定するためにH2AXg IHCが使用された。T22−GFP−H6−FdU処理の5時間後、腫瘍中のDSB病巣(foci)の数(22.8±1.4)は、遊離オリゴFdUの後(13.4±0.7)よりも有意に高かった(p=0.02)が、DSBはT22−GFP−H6またはバッファー処理マウスでは検出できなかった(図7a)。T22−GFP−H6−FdUのDSBの誘導は、標的細胞でFdUを放出して核に到達し、DNAに組み込んでDNA損傷を誘導する能力を示した。さらに、T22−GFP−H6−FdU注射の24時間後のヘキスト核凝縮またはデフラグメンテーションにより測定された腫瘍組織のアポトーシス像の数(13.9±0.5)は、遊離オリゴFdU(7.1±0.6)、T22−GFP−H6(3.0±0.3)またはバッファー(1.9±0.4)処理後よりも有意に高かった(p<0.05)ため(図7a)、増加したDSBはより高い抗腫瘍活性を導いた。
T22−GFP−H6−FdUは、投与後48時間で腫瘍組織のCXCR4+標的細胞の選択的枯渇を達成したが、腫瘍組織における注射後72時間のCXCR4+癌細胞画分がその治療前のレベルと同様になったため、この効果は一過性であることが見出された(図7b)。対照的に、遊離オリゴFdU療法後の腫瘍組織中のCXCR4+CCFは経時的に維持され、処理後24時間、48時間または72時間は治療前と同じままであった(図7b)。したがって、T22−GFP−H6−FdUの効果とは対照的に、遊離オリゴFdUによる癌の致死は、CXCR4+癌細胞に対する選択性を示さなかった。これらの結果に基づいて、およびT22−GFP−H6−FdU抗転移効果を評価するために、発明者らは、反復投与スケジュールでの投与に最適な72時間(3日)の投与間隔として定義した。このスケジュールは、CXCR4+癌細胞がMetSCとして機能するという条件で、転移の播種および/または病巣の成長を効率的にブロックするために、処理期間に沿って原発腫瘍および転移巣に残るCXCR4+がん細胞(CXCR4+CCF)の割合を十分に低く維持することが期待された。T22−GFP−H6−FdUの確立された転移の成長を阻害する能力は、リンパ節(LN)および肺の転移を生成するスイスのヌードマウスで同所性生物発光CXCR4+CRCモデルを使用して、T22−GFP−H6または遊離オリゴFdUの等分子量と比較することにより評価され(図3a)、CRC細胞移植の2ヶ月後、20mg静脈内q3d投与量で治療を開始した(図3b)。遊離オリゴFdUと比較して、転移を防ぐT22−GFP−H6−FdUの能力はまた、LN、肝臓、肺および腹膜での転移効率および播種が改善された同所発光CXCR4+CRC NOD/SCIDモデルを使用して(図3c)、CRC移植後1週間で投与を開始して(図3d)、評価された。
転移の予防の実験の終了時に、および遊離オリゴFdU効果とは対照的に、T22−GFP−H6−FdUは、Ex vivoでの発光で測定されたように、肝臓および肺の転移の発生をブロックした(図8a)。実験の終了時に、組織学的分析はT22−GFP−H6−FdU処理マウスでは、遊離オリゴ−FdUマウスよりも、腹膜での転移の総数が10.3倍減少し(p=0.0001)、および肝臓では3.1−3.7倍減少し(p=0.001)、または肺では(p=0.006)であり、一方、LNでは転移を予防しなかったことを示した(図8b)。両方の群間でマウスあたりの腹膜、肝臓または肺の平均病巣数を比較すると、同様の結果が得られた(表1)。
転移の防止の実験においてT22−GFP−H6−FdUによって達成された明確な部位依存性抗転移能(図8bおよび表1)、細胞内在化のためのCXCR4膜発現へのその依存性(図2e)およびCXCR4+癌細胞を選択的に致死させるその能力(図7a、bおよび図5a)に基づき、発明者らは、治療後に記録されたCXCR4発現が、異なる部位において観察された抗転移効果と相関するか調査した。抗CXCR4 IHCによる検出(基礎レベルと比較して)、およびナノコンジュゲート感受性は、腹膜転移ではより高くなり、肝臓と肺転移では中間になり、および無反応のリンパ節転移では存在せず(図8c〜d)、異なる部位において抗転移効果と相関するが(図8b)、実験終了時の転移巣におけるCXCR4+CCFの部位依存的減少が観察された。T22−GFP−H6−FdUによる転移制御とは対照的に、遊離オリゴFdUはバッファー処理マウスと比較して、CXCR4+CCFを低下させず(図8c)、肝臓および腹膜の処置終了時の転移数を減少させるのではなく増加させるようである(図8bおよび表1)。同様に、転移の退縮の実験において、本発明者らは、実験終了時に肺転移病巣のCXCR4+CCFの減少を観察し(図9c)、この部位においてリンパ節病巣よりも高い抗転移効果を観察し(図9b)、それは、CXCR4+CCFの減少を示さずT22−GFP−H6−FdU療法に対する反応不良を示した(図9および表1)。
T22−GFP−H6−FdU治療濃度域を推定するために、非腫瘍組織におけるその生体内分布およびDNA損傷またはアポトーシスの誘導が分析された。T22−GFP−H6−FdU注射は、蛍光発光で測定したように、高度に選択的な腫瘍組織の蓄積をもたらすが(図6b)、同じ実験で、CXCR4陽性(骨髄、脾臓)またはCXCR4陰性(腎臓、肺、脳、心臓または肝臓)正常組織の取り込みは、肝臓の一時的な蓄積を除いて、検出できなかった(図11a)。さらに、抗gH2AX IHCによって検出されたDSBのレベルは、処置後5時間の正常な骨髄で遊離オリゴFdUによって誘導されたレベルと同様であったが(図11b)、肝臓では検出されなかった。DSB誘導は、投与後24時間でそれらが骨髄または肝臓で検出されなかったため、アポトーシスまたは組織学的変化を引き起こさなかった(図11c)。したがって、正常組織への無視できるナノコンジュゲート分布と一貫して、骨髄または循環血液単球を含むすべての分析された組織における検出可能なアポトーシスまたは組織学的変化の欠如(図12)、および転移の退縮(図11d)または予防(図11e)の実験におけるマウス体重減少の欠如、または臨床毒性の任意の兆候は、強力な抗転移効果を達成する用量でのT22−GFP−H6−FdUの幅広い治療指数を示す。
続いて、発明者らは、薬物コンジュゲーションがタンパク質の立体構造と機能を変更できるという条件で、ロードされたオリゴFdUがそのCXCR4標的能力を維持しながらナノ粒子細胞傷害活性を付与するかどうかを評価した。T22−GFP−H6−FdUは、フローサイトメトリーを使用して蛍光発光で測定されたように、ヒトCXCR4+SW1417 CRC細胞に内在化し、共焦点顕微鏡で観察されたようにその細胞質基質に蓄積および移動する(図4dおよび5a)。AMD3100 CXCR4アンタゴニストは膜におけるCXCR4受容体をダウンレギュレートし、ナノコンジュゲートの内在化を完全にブロックすることができたため、ナノコンジュゲートはまた内在化のためのCXCR4への依存性を維持する(図1d)。加えて、T22−GFP−H6−FdUは、細胞生存率または位相差顕微鏡(図1g)で測定した同じ細胞で、遊離オリゴFdUよりも有意に高い細胞毒性を誘導した。本発明者らは、ヒトCXCR4+HeLa細胞におけるCXCR4依存性ナノコンジュゲートの内在化および遊離オリゴ−FdUよりも高い細胞毒性を確認した(図5a−d)。
Claims (43)
- 下記を含んでなる、融合タンパク質:
(i)ポリカチオン性ペプチド、
(ii)介在ポリペプチド領域、および
(iii)正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、前記介在ポリペプチド領域は、少なくとも1つの治療薬にコンジュゲートされたものである。 - ポリカチオン性ペプチドが下記からなる群から選択される、請求項1に記載の融合タンパク質:
(i)アルギニンに富む配列、
(ii)細胞表面上の受容体と特異的に相互作用し、前記細胞上の融合タンパク質の内在化を促進し得る配列、
(iii)GWH1ペプチド、
(iv)CD44リガンド、
(v)血液脳関門を通過できるペプチド、
(vi)細胞透過性ペプチド、および
(vii)ヌクレオリン結合ペプチド。 - ポリカチオン性ペプチドが、RRRRRRRRR(配列番号1)、RRRGRGRRR(配列番号2)、RARGRGRRR(配列番号3)およびRARGRGGGA(配列番号3)からなる群から選択される配列を含んでなるアルギニンに富む配列である、請求項2に記載の融合タンパク質。
- ポリカチオン性ペプチドが細胞表面上の受容体と特異的に相互作用し、前記細胞上の融合タンパク質の内在化を促進し得る配列を含んでなり、前記配列がCXCR4リガンドである、請求項2に記載の融合タンパク質。
- CXCR4リガンドが、配列RRWCYRKCYKGYCYRKCR(配列番号5)を含んでなるペプチド、V1ペプチド(配列番号6)、CXCL12(配列番号7)ペプチド、vCCL2(配列番号8)、またはその機能的に等価な多様体からなる群から選択される、請求項4に記載の融合タンパク質。
- ポリカチオン性ペプチドが、CD44リガンドA5G27(配列番号15)またはFNI/II/V(配列番号16)である、請求項2に記載の融合タンパク質。
- ポリカチオン性ペプチドが、Seq−1−7(配列番号17)、Seq−1−8(配列番号18)、Angiopep−2−7(配列番号19)からなる群から選択される血液脳関門を通過することができるペプチドである、請求項2に記載の融合タンパク質。
- 正に帯電したアミノ酸に富む領域がポリアルギニン領域である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- ポリヒスチジン領域が2〜10個の連続したヒスチジン残基を含んでなる、請求項4に記載の融合タンパク質。
- 介在ポリペプチドが、蛍光タンパク質、アルブミン(配列番号36)、ニドゲン1(配列番号37)、ニドゲン2(配列番号38)、絨毛性ゴナドトロピン(配列番号39)、およびシスタチンからなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 介在ポリペプチドが、シスタチンA、シスタチンB、シスタチンC、シスタチンDおよびシスタチンMからなる群から選択されるシスタチンである、請求項10に記載の融合タンパク質。
- 介在ポリペプチドが、配列番号40の配列を有するシスタチンA、または、配列番号40の番号付けに関して、G4W、G4R、V48D、V48L、G50S、K71N、S72G、L73P、L82R、およびT83Sからなる群から選択される1つまたはそれ以上の変異を有するその多様体である、請求項11に記載の融合タンパク質。
- ポリカチオン性ペプチドが融合タンパク質のN末端に位置し、および正に帯電したアミノ酸に富む領域が融合タンパク質のC末端に位置する、または、正に帯電したアミノ酸に富む領域が融合タンパク質のN末端に位置し、およびポリカチオン性ペプチドが融合タンパク質のC末端に位置する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- ポリカチオン性領域が第一のペプチドリンカーを介して介在ポリペプチドと連結され、および/または介在ポリペプチドが第二のペプチドリンカーを介して正に帯電したアミノ酸に富む領域と連結される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 第一のペプチドリンカーがGGSSRSS配列(配列番号33)、またはGGGNS配列(配列番号34)を含んでなる、請求項14に記載の融合タンパク質。
- 治療薬が下記からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の融合タンパク質:
(i)化学療法薬、
(ii)細胞傷害性ポリペプチド、
(iii)抗血管新生ポリペプチド、
(iv)腫瘍抑制遺伝子によってコードされるポリペプチド、
(v)プロアポトーシスポリペプチド、
(vi)抗転移活性を有するポリペプチド、
(vii)腫瘍に対する免疫応答を活性化できるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、および
(viii)抗血管新生分子、
(ix)毒素。 - 介在ポリペプチドが複数の治療薬にコンジュゲートされ、前記複数の治療薬が同じまたは異なる、請求項16に記載の融合タンパク質。
- 治療薬が化学療法薬である、請求項16または17に記載の融合タンパク質。
- 化学療法薬が代謝拮抗薬である、請求項18に記載の融合タンパク質。
- 代謝拮抗薬がピリミジンアナログまたはそのオリゴマー型である、請求項19に記載の融合タンパク質。
- ピリミジンアナログがフロクスウリジンである、請求項20に記載の融合タンパク質。
- レポータータンパク質をさらに含んでなる、請求項1〜21のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 下記から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の融合タンパク質を調整する方法:
(i)下記を含んでなる方法
a)下記を含んでなる融合タンパク質の提供、
i.ポリカチオン性ペプチド、
ii.介在ポリペプチド領域、および
iii.正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、前記ポリカチオン性ペプチドおよび前記正に帯電したアミノ酸に富む領域は、前記タンパク質の末端に位置し、および
b)前記融合タンパク質を治療薬の活性化形態またはそのオリゴマー形態と接触させ、ここで、治療剤またはそのオリゴマー形態の前記活性化形態は、融合タンパク質の介在領域内の少なくとも1つの官能基と反応することができる反応性基を含有し、前記接触は、治療薬の反応性基および介在ポリペプチド領域の官能基の間の結合の形成に適切な条件下で実施され、または、
(ii)下記を含んでなる方法
a)下記を含んでなる融合タンパク質の提供、
i.ポリカチオン性ペプチド、
ii.介在ポリペプチド領域、および
iii.正に帯電したアミノ酸に富む領域、
ここで、ポリカチオン性ペプチドおよび正に帯電したアミノ酸に富む領域は、前記タンパク質の末端に位置し、および、融合タンパク質は、活性化形態で提供され、融合タンパク質の前記活性化形態は、介在領域に反応性基を含有し、および
b)前記融合タンパク質を治療薬またはそのオリゴマー形態と接触させ、ここで、前記治療薬は、融合タンパク質中の反応性基と反応することができる官能基を含有し、前記接触は、融合タンパク質中の反応性基と治療薬中の官能基との間の結合の形成に適切な条件下で実施される。 - 治療薬が化学療法薬であり、ここで、その活性化形態が介在ポリペプチド領域の少なくとも一つの側鎖と反応する官能基を含有する、請求項23に記載の方法。
- 介在ポリペプチド領域の少なくとも一つの側鎖と反応する官能基がチオール基である、請求項24に記載の方法。
- 活性化された化学療法薬がチオール官能化オリゴフロクスウリジンである、請求項25に記載の方法。
- 前記融合タンパク質の調製物を低塩バッファーに入れることを含んでなる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の融合タンパク質の複数のコピーを含んでなるナノ粒子の調製方法。
- 低塩バッファーが、炭酸塩バッファー、トリスバッファーおよびリン酸塩バッファーからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 炭酸塩バッファーが100〜300mMの濃度の重炭酸ナトリウムを含んでなり、トリスバッファーが10〜30mMの濃度のトリスを含んでなり、および/またはリン酸塩バッファーが5〜20mMの総濃度でNa2HPO4およびNaH2PO4を含んでなる、請求項28に記載の方法。
- 低塩バッファーがデキストロースおよび/またはグリセロールをさらに含んでなる、請求項28または29に記載の方法。
- バッファーのpHが6.5〜8.5である、請求項27〜30のいずれか一項に記載の方法。
- バッファーが下記からなる群から選択される、請求項27〜31のいずれか一項に記載の方法:
(i)166mMのNaHCO3、pH7.4、
(ii)20mMのTris、500mM、5%デキストロース、pH7.4、および
(iii)140mMのNaCl、7.5mMのNa2HPO4、2.5mMのNaH2PO4、10%グリセロール、pH7.4。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項27〜32のいずれか一項に記載の方法により得られた融合タンパク質の複数のコピーを含んでなる、ナノ粒子。
- 10〜100nmの直径を有する、請求項33に記載のナノ粒子。
- 医薬に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項35または36に記載のナノ粒子。
- ポリカチオン性ペプチドが細胞表面上の受容体と特異的に相互作用し、前記細胞上の融合タンパク質の内在化を促進し得る配列であり、前記細胞が癌において存在する腫瘍細胞であり、治療薬が、癌の処置に使用するための、下記からなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項33または34に記載のナノ粒子:
(i)化学療法薬、
(ii)細胞傷害性ポリペプチド、
(iii)抗血管新生ポリペプチド、
(iv)腫瘍抑制遺伝子によってコードされるポリペプチド、
(v)プロアポトーシスポリペプチド、
(vi)抗転移活性を有するポリペプチド、
(vii)腫瘍に対する免疫応答を活性化できるポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド、および
(viii)抗血管新生分子、
(ix)毒素。 - 抗腫瘍ペプチドが、BAKのBH3ドメイン(配列番号42)、PUMA(配列番号43)、GWHI(配列番号14)、ジフテリア毒素Iの活性セグメント(配列番号44)、および緑膿菌外毒素(配列番号45)である、請求項36に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
- ポリカチオン性ペプチドがCXCR4リガンドであり、および癌がCXCR4を発現または過剰発現する癌細胞を含んでなることを特徴とする、請求項36〜38のいずれか一項に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
- CXCR4リガンドが、配列RRWCYRKCYKGYCYRKCR(配列番号1)を含んでなるペプチド、V1ペプチド(配列番号2)、CXCL12ペプチド(配列番号3)、vCCL2(配列番号4)、またはその機能的に等価な多様体からなる群から選択される、請求項39に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
- ポリカチオン性ペプチドがCXCR4リガンドであり、および癌がCXCR4を発現または過剰発現する癌細胞を含んでなることを特徴とする、請求項36〜39のいずれか一項に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
- CXCR4を発現または過剰発現する癌細胞が転移性幹細胞である、請求項40に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
- 癌が膵臓癌または大腸癌である、請求項36〜41のいずれか一項に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
- 腫瘍癌が原発腫瘍または転移である、請求項36〜42のいずれか一項に記載の使用のための融合タンパク質またはナノ粒子。
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