JP2020533384A - 治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
CD83結合タンパク質は、CD83への特異的結合能を有するタンパク質である。用語「CD83結合タンパク質」には、CD83への特異的結合能を有する単一のポリペプチド鎖(即ち、ペプチド結合によってつながった一続きの連続アミノ酸)、又は共有結合的若しくは非共有結合的に互いにつながった一続きのポリペプチド鎖(即ち、ポリペプチド複合体又はタンパク質)が含まれる。例えば、一続きのポリペプチド鎖は、好適な化学結合又はジスルフィド結合を用いて共有結合的につながっていてもよい。非共有結合的な結合の例には、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力、及び疎水性相互作用が含まれる。
(i)配列番号10に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列;又は
(ii)配列番号10に示されるアミノ酸配列の3つの相補性決定領域(CDR)
を含む重鎖可変領域(VH)を含む。
(a)重鎖可変領域(VH)であって、
(i)配列番号10に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列;又は
(ii)配列番号10に示されるアミノ酸配列の3つの相補性決定領域(CDR)
を含む重鎖可変領域と;
(b)軽鎖可変領域(VL)であって、
(i)配列番号12、13、11、14、又は15に示されるアミノ酸配列のいずれか1つと少なくとも90%同一の配列;又は
(ii)配列番号12、13、11、14、又は15に示されるアミノ酸配列のいずれか1つの3つの相補性決定領域(CDR);又は
(iii)配列番号40に示されるとおりのコンセンサス配列、又は
(iii)CDR1、CDR2、又はCDR3のアミノ酸配列が、配列番号37、38、又は39に示されるコンセンサス配列である3つのCDR
を含む軽鎖可変領域と
を含む。
(a)重鎖可変領域(VH)であって、
(i)配列番号10に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列;又は
(ii)配列番号10に示されるアミノ酸配列の3つの相補性決定領域(CDR)
を含む重鎖可変領域と;
(b)軽鎖可変領域であって、
(i)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2配列及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3配列
を含む軽鎖可変領域と
を含む抗原結合ドメインを含む。
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2配列及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む重鎖可変領域と;
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR2配列及び配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む軽鎖可変領域と
を含む抗原結合ドメインを含む。
(i)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号12に示されるとおりのVL配列;又は
(ii)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号13に示されるとおりのVL配列;又は
(iii)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号14に示されるとおりのVL配列;又は
(iv)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号15に示されるとおりのVL配列;又は
(v)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号16に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(vi)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号17に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(vi)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号18に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(vii)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号19に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(viii)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号20に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(ix)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号23に示されるとおりのVL配列;又は
(x)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号24に示されるとおりのVL配列;又は
(xi)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号25に示されるとおりのVL配列;
(xii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号26に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号27に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号28に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号29に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号30に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号31に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号32に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号33に示されるとおりのVL配列;又は
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号34に示されるとおりのVL配列;又は
(vix)配列番号35に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号36に示されるとおりの軽鎖配列
を含む抗原結合ドメインを含む。
一実施形態において、CD83結合タンパク質はエフェクター機能を誘導し得る。
一実施形態において、CD83結合タンパク質はイムノコンジュゲートである。本明細書で使用されるとき、イムノコンジュゲートは、治療用部分及び/又は診断用部分などの部分にコンジュゲートした抗体又はその抗原結合断片である。
本CD83結合タンパク質は、リンパ腫の診断又は評価に使用し得る。
−CD83抗体はHLリンパ節生検試料中の腫瘍細胞に結合する;
−HL患者の血清は分泌型CD83(sCD83)を含有する;及び
−患者の血清中sCD83レベルは臨床奏効に対応する。
リンパ腫組織切片及び血漿試料
ヘルシンキ宣言に準拠するシドニー地域保健地区(Sydney Local Health District:SLHD)ヒト研究倫理委員会(Human Research Ethics Committee:HREC)による承認後、35人のHL、20人のDLBCL及び21人のMCL患者から初期診断時に入手したアーカイブパラフィン包埋リンパ節生検を分析した。35人のHL患者が、WHO/REAL分類に基づく結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型古典的、不特定古典的又は結節性リンパ球優位型HLの組織学的診断を有した(Swerdlow et al.Blood 2016;127(20):2375−2390)。6人のHL及び3人のDLBCL患者から診断時及び化学療法中に採取した血漿試料がSLHD HRECによって承認された。HL患者において2〜3サイクルの治療後に陽電子放射断層撮影法(PET)スキャンを実施した。MCL細胞株Mino(ATCC(登録商標)CRL3000(商標))はATCCから購入した。DLBCL株Karpass−1106pはCellbank Australiaから購入した。
SLHD HRECの承認を得て、健常ドナー(HD)から静脈血を採取した。Ficoll−Paque−PLUS(GE Healthcare)上で遠心することによりヒトPBMCを単離した。供給業者の説明に従いEasySepヒトT細胞単離キット(STEMCELL Technologies)を使用してPBMCからT細胞を単離した。本試験に使用した細胞株はHL細胞株KM−H2、L428及びHDLM−2であった(Volker Diehl教授、ケルン大学(University of Cologne)、独国から供与いただいた)。HL−60細胞株はChristchurch Haematology Research Groupから入手した。実験全体を通じて細胞培養には、10%ウシ胎仔血清、2mM glutaMAX(商標)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、10μM β−メルカプトエタノールを含有する完全RPMI培地(Thermo Fisher Scientific)を使用した。
以下の抗体を使用した:CD3−Alexa Fluor(AF)700、CD4−フィコエリトリン(PE)−CF594、CD15−バイオレット(V)450、CD19−V450、CD20−V421、CD30−PE、CD40−PE−Cy7、CD279(PD−1)−ブリリアントバイオレット(BV)786、CD274(PD−L1)−PE−Cy7(全てBD Biosciencesから)、CD25−BV421及びCD107−PE−Cy7(Biolegend)。マウス抗ヒトCD83モノクローナル抗体(mAb)、HB15a−イソチオシアン酸フルオレセイン(FITC)はBeckman and Coulterから入手し、HB15e−FITCはBD Biosciencesから入手した。3C12Cは、ファージディスプレイライブラリから選択された、且つ軽鎖シャッフリングによって親和性が向上するように更に操作されているヒトIgG1抗ヒトCD83 mAbである(国際公開第2014/117220号パンフレットに記載される)。アイソタイプ対照抗体には、マウスIgG1κ−FITC、マウスIgG2b−FITC(BD Biosciences)及びヒトIgG1κ(Sigma Aldrich)が含まれた。データはFortessa X20フローサイトメーター(BD Biosciences)で収集し、FlowJo V9&10ソフトウェア(TreeStar)で分析した。
リジンコート顕微鏡スライド上のKM−H2、L428又はHDLM−2細胞(105細胞)をサイトスピンした。細胞をアセトンによって−20℃で一晩、固定及び透過処理した。この後、PBS/1%BSAで再水和し、10%ヤギ血清(Sigma Aldrich)でブロックした。細胞を一次抗体:HB15a(Beckman and Coulter)、HB15e(STEMCELL Technologies)又は3C12C抗CD83抗体で染色し、続いてヤギ抗マウスIgG−AF647(HB15a、HB15eについて)又はヤギ抗ヒトIgG−AF488(3C12Cについて)(Thermo Fisher Scientific)で染色した。核を4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール二塩酸塩(DAPI、Thermo Fisher Scientific)で染色した。レーザー走査共焦点顕微鏡(Leica SP8)を使用して細胞を視覚化し、Image J(国立衛生研究所(National Institutes of Health))を用いて合成画像を生成した。
非ヒト霊長類又はHL、MCL若しくはBLBCL患者からのヒトリンパ節のホルマリン固定パラフィン包埋生検組織の3μm切片に対して免疫組織化学二重染色を実施した。使用した一次抗体は、マウス抗ヒトCD20(Dako)、CD83 mAb(F5、Santa Cruz Biotechnology)、CD30(Dako)であり、染色はLeica Bond III自動染色装置(Leica Biosystems)で3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)による視覚化のためBondポリマー精製検出(Bond Polymer Refine Detection)キットを使用して実施した。Olympus PP71カメラを備えたOlympus BX51顕微鏡でOlympus labSensソフトウェア(Olympus)を使用して画像を撮影した。
KM−H2細胞をヒトPBMCからの精製CD3+T細胞と共に1:5の比で4時間培養した。T細胞上のCD83発現をフローサイトメトリーによってHB15a mAbを使用して分析した。蛍光イメージングのため、KM−H2細胞をCellVue Claret Far Red蛍光細胞リンカーキット(Sigma−Aldrich)で標識し、CD3+T細胞と5:1の比で4時間共培養した。次に細胞をビオチン化マウス抗ヒトCD3 mAb(BD Bioscience)及びストレプトアビジン(Strepdavidin)−AF488(Thermo Fisher Scientific)で染色した。一部の実験では、0.4μmトランズウェルインサート(Corning)を使用して培養中にT細胞をKM−H2細胞と分離した。4時間培養した後、T細胞上のCD83発現をフローサイトメトリーによって分析した。
ヒトPBMCから単離したT細胞を5nMカルボキシフルオレセインN−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(CFSE;Sigma−Aldrich)で標識し、KM−H2細胞からの上清の存在下に抗CD2/CD3/CD28 T細胞活性化/拡大キット(Miltenyi Biotec)で5日間刺激した。細胞をFortessa(BD Bioscience)でフローサイトメトリーによって分析した。増殖指数(PI)及び分裂指数(DI)をFlowJo V9(TreeStar)で分析した。
KM−H2、L428の培養上清又はHL患者の血清中のヒトsCD83を製造者の指示に従いELISA(3.9pg/mlの検出限界を有する)によって分析した(Sino Biological Inc)。簡潔に言えば、供給されたCD83捕捉mAbで96ウェルプレートを一晩コーティングした。培養上清、患者血漿又は組換えCD83−Fc標準(sCD83 ELISAキットから)を2時間インキュベートし、マウス抗ヒトCD83−HRP及びテトラメチルベンジジン(Sigma−Aldrich)基質溶液を使用して、これをマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で450nMで読み取ってsCD83を検出した。細胞株上清中のIL−10レベルをサイトメトリックビーズアレイ(CBA;BD Bioscience)によって分析した。
KM−H2、L428又はHDLM−2細胞を標的細胞として使用して、25μMカルセイン−AM(Life Technologies)によって37℃で30分間標識し、ヒトPBMCをエフェクター細胞として使用した。25:1のE:T比のエフェクター細胞及び標的細胞(5×103/ウェル)を様々な濃度の3C12C又は対照抗CD20抗体、リツキシマブ(Roche)と共にトリプリケートで37℃で3時間コインキュベートした。上清を回収し、ELISAリーダー(Perkin Elmer)を使用して遊離カルセインを計測した(励起485nm、発光538nm)。式:特異的溶解パーセンテージ=[E/T(試料)−E/T(自然発生)]/[T(全体)−T(自然発生)]×100[ここで、T(自然発生)=標的のみ、E/T(自然発生)=エフェクター+標的、T(全体)=標的+溶解]を用いて具体的な細胞溶解パーセンテージを計算した。
3C12C−MMAEを作製するため、ブレンツキシマブベドチンと同様の方法を用いて28、部分的に還元された3C12CにコンジュゲートするためのリソソームカテプシンB切断性自己犠牲性(self−emolative)ジペプチド(ValCit)マレイミドリンカーをアウリスタチンEから調製した。様々な濃度のコンジュゲートをCD83+リンパ腫細胞又はCD83−(特異性のため)HL−60細胞株と3日間インキュベートすることにより、HL細胞に対する3C12C−MMAEの細胞傷害活性をインビトロで分析した。7−アミノ−アクチノマイシンD(7AAD、Thermo Fisher Scientific)染色によってフローサイトメトリーを用いて生存能を評価した。
TRIzol(Life Technologies)でRNAを抽出し、SuperScript(登録商標)III第1鎖合成キット及びランダムヘキサマープライマー(Thermo Fisher Scientific)を製造者のプロトコルに従い用いて100ng RNAからcDNAを転写した。指定の免疫集団からのcDNAを、ヒトCD83エクソン2フォワードプライマー5’−AGGTTCCCTACACGGTCTCC−3’及びエクソン5リバースプライマー5’−AAGATACTCTGTAGCCGTGCAAAC−3’を使用してPCR増幅した。GAPDHハウスキーピング遺伝子に対するプライマー5’−ATGGGGAAGGTGAAGGTCGGA−3’(フォワード)及び5’−AGGGGCCATCCACAGTCTTCTG−3’(リバース)を内因性対照として使用した。2%アガロース(Thermo Fisher Scientific)ゲル上で増幅断片を分離した。
SLHD動物研究倫理委員会が5匹の非ヒト霊長類(パピオ・ハマドリアス(Papio Hamadryas)ヒヒ)の試験を承認し、これらの非ヒト霊長類が0、7、14及び21日目に静脈内ヒト−IgG(Intragam、CSL)(10mg/kg)又は3C12C mAb(1、5、10、10mg/kg)の投与を受けた。血球計算は、CELL−DYN Sapphire自動血球計算機(Abbott)を使用して実施した。DC、T及びB細胞を含めた免疫細胞集団に関してFortessa X20フローサイトメーター(BD Biosciences)でPBMCを分析した。56日目までCobas 8000(Roche)を使用して週1回採取した血清試料中のALP、AST及びクレアチニン(Cr)を計測することにより肝腎機能を評価した。28日目、免疫組織染色のため3C12C(10mg/kg)又はヒトIgG(10mg/kg)で治療した動物からリンパ節を採取した。
統計的分析は、Prism 6.0(GraphPad Software)を使用して実施した。特に指定されない限り、平均値の標準誤差を示す。記載されるとおり、マン・ホイットニーt検定又は多重比較のためのリーンハウス・ガイザー補正を伴う一元配置ANOVA検定を使用した。p<0.05の差を有意と見なした。
1.HL細胞株及びHL患者のリンパ節生検におけるHRS上にCD83が発現する
マウス抗ヒト抗体HB15a、HB15e及び潜在的候補である治療用ヒト抗ヒトCD83抗体3C12Cを使用してCD83の発現を分析した。それぞれ、HB15a−FITC、HB15e−FITC又は3C12C−FITC抗CD83 mAbで染色したKM−H2、L428及びHDLM−2リンパ腫細胞株に関してCD83の発現をフローサイトメトリーによって分析した。KM−H2細胞は、全ての抗体で染色される細胞表面CD83を最も多く発現し、一方、L428及びHDLM−2株はCD83をそれほど発現しなかった。3つの株全てがCD30を発現した(図1A)。CD15、CD25、CD40及びCD274(PD−L1)がKM−H2細胞上に発現した(図1B)。このデータは、KM−H2細胞に対する共焦点CD83染色及び3つのHL株におけるRT−PCRによるCD83 mRNA転写物の検出によって確認された(図8)。
本発明者らは以前、CD83がトロゴサイトーシスによってDCの膜からT細胞へと移行可能であることを見出した(Ju X et al.Journal of immunology 2016;197(12):4613−4625)。HL細胞株とT細胞との間にも同様のトロゴサイトーシスが起こることが観察された。これらの2つの細胞型を4時間共培養すると、T細胞上でCD83表面発現が5〜12%に増加し(図3A;p=0.004)、一方、KM−H2細胞が存在しない場合にT細胞上にCD83は検出されなかった。更に、培養中に0.4μmトランズウェルフィルタによってT細胞とKM−H2細胞とを分けると、トロゴサイトーシスが妨げられた(図3B)。トロゴサイトーシスが膜移行に関わったことを確かめるため、KM−H2細胞を蛍光色素(CellVue Claret)で標識し、CD3+T細胞と共培養した。KM−H2細胞からT細胞への細胞膜移行がフローサイトメトリー(図3C)及び共焦点顕微鏡法によって確認された。KMH2細胞とT細胞との4時間以内の共培養中に、CD4+T細胞とCD8+T細胞との比に差は生じなかった。しかしながら、CD83+T細胞は、CD83−T細胞(p=0.048)及びKM−H2なしで培養したT細胞(p=0.005)と比べてPD−1を有意に高度に発現した(図3D)。PD−1の増加は、トロゴサイトーシスを受けていないCD83−T細胞と比べてトロゴサイトーシスを受けたCD83+CD4+T細胞で有意に高かった(p=0.049)。対照的に、CD83+T細胞とCD83−CD8+T細胞との間にPD−1発現の差は認められなかったが(p=0.185)、KM−H2と共培養したCD4+T細胞及びCD8+T細胞は両方ともに、単独で培養したT細胞よりもPD−1発現が高かった(図3E、図3F)。CD83+CD4+T細胞は、トロゴサイトーシスを受けていないCD4+T細胞と同じTreg割合を有した(図9)。
KM−H2(460.6±11.8pg/ml)及びL428(200.8±53.2pg/ml)の上清には高度のsCD83が見られ、これはその高度な表面CD83と一致した(図4A)。HL患者は診断時の血清sCD83(360.5±54.82pg/ml、n=10)が健常ドナー(HD)(52.6±9.5pg/ml.図4A)と比べて有意に高かった。興味深いことに、3つ全てのHL細胞株の上清で、極めて低いIL−10レベルしか存在しなかった(図10)。
本発明者らは、6患者について、逐次化学療法の間のHL患者における循環sCD83の変化をモニタした。全ての患者が3〜6サイクルの化学療法を受け、PETスキャンにより5人は完全奏効(CR)が得られ、1人の患者は部分奏効(PR)が得られた(図5)。患者#1及び2において血清sCD83は低下し、PETスキャンによって実証される化学療法に対するCRを患者が得たときには正常レベルに戻った。患者#3及び6では、PETスキャンがCRを示したときにも血清sCD83レベルはなお高かったが、もう1サイクルの更なる化学療法の後に正常化した。患者#4はPETスキャンによってサイクル5より前にPRを示したが、しかしながらサイクル#5の間は血清sCD83レベルが低下し始めたのみで、サイクル6で正常範囲に達し、同時にCRが得られた。患者#5におけるPETスキャンはサイクル2の後に疾患進行(PD)を示したが、更なる2サイクルの化学療法後に、対応するsCD83が正常値に減少したときPRを示した。
3つのHL株:KM−H2、L428及びHDLM−2に対して抗CD83 mAb、3C12CのADCC活性を試験した。3C12CはKM−H2及びL428を効率的に死滅させたが、HDLM−2はこれに対して比較的抵抗性であった(図6A)。治療上の適用可能性を更に調べるため、本発明者らは3C12C毒素コンジュゲート(3C12C−MMAE)を作成した。インビトロで、3C12C−MMAEはCD83−HL−60細胞と比べてCD83+KM−H2細胞をより効率的に死滅させた(図6B)。
本発明者らは非ヒト霊長類で3C12Cの用量漸増試験を実施した。5匹のヒヒに3C12Cを静脈内注射した(0、7、14、及び21日目に1、5、10mg/kg)。注射後84日間のフォローアップの間に有害臨床事象は記録されなかった。本発明者らは血球数及び生化学を毎週評価し、フローサイトメトリー又は免疫組織学によって種々の免疫細胞集団をモニタした。3C12Cの投与は血球数(WBC、RBC、及び血小板)、肝機能(ALP及びAST)又は腎機能(クレアチニン)に影響を及ぼさなかった(図12)。総T細胞数、CD4+/CD8+T細胞比は全て、84日目まで正常値のままであった(データは示さず)。しかしながら、他のCD83+標的細胞(活性化DC及び活性化B細胞)が減少した点で3C12C有効性のエビデンスがあった。3C12Cをマウスに静脈内投与すると、フローサイトメトリーによって決定したとき、血液及びリンパ節B細胞の減少が生じた(図7A)。加えて、3C12C治療動物(10mg/kg)においては、対照ヒトIgG動物(10mg/kg;図7B)と比較してリンパ節におけるB細胞面積が減少した。
MCLの抗CD83抗体染色は、強い拡散性の膜及び細胞質染色を示す。加えて、まさにDLBCLと同じように、強い点状の染色がある(図13[MCL])。52.2%のMCL生検試料がCD83を高度又は中程度に発現した(n=21)。FLは濾胞の周囲及びその内部に反応性B細胞の抗CD83染色を示す。FLの拡散性の染色はない(図13[FL])。
3C12C−MMAEコンジュゲート(conjufgates)がDLBCL及びMCL細胞株に及ぼす効果を決定するため、DLBCL株KARPASS−1106P又はMCL株Mino細胞を種々の濃度の3C12C−MMAEと72時間インキュベートし、フローサイトメトリーによって生細胞をカウントした。KM−K2細胞を対照として使用した。細胞株Mino、KM−H2及びKarlasssの各々についての漸増抗体(antibodt)コンジュゲート濃度による生細胞数のプロットを半数阻害濃度(IC50)の計算値と共に図14に示す。HL株KM−H2と同様に、72時間の培養後にDLBCL及びMCL株は3C12C−MMAEによって有効に死滅した(図14)。
・HL細胞株並びに一次HL、DLBCL及びMCL組織上でのCD83の高発現は、CD83が良好な治療標的であることを示している。
・HL腫瘍細胞はCD83を発現し、一部の周囲T細胞が腫瘍細胞から表面CD83分子を獲得することができる。CD83+T細胞の80%が、共抑制分子、例えばPD−1の高発現を伴うCD4+ T細胞であった。HL患者における浸潤性Tリンパ球は抗原に対して低応答性である。PD−1及びPD−1リガンド相互作用がホジキンリンパ腫の免疫抑制性微小環境に寄与する。インビトロでKM−H2からT細胞に移行したCD83は、特にCD83高発現患者におけるLN生検試料のリンパ球上のCD83発現の知見と一致している。かかるCD83+ T細胞は枯渇性又はアポトーシス性となる可能性があり(PD−1高として)、これはKM−H2細胞がCD83を介して免疫監視から逃れる別の機構であり得る。これは、PD−1阻害薬と併用したCD83標的療法が恐らくは臨床奏効を更に亢進させるであろうことを示している。
・HL細胞の上清(SN)はT細胞増殖を阻害し(KM−H2のSNはTregを誘導しない、データは示さず)、HL細胞はsCD83をSN中に高度に分泌し、sCD83は健常ドナーと比べてHL患者血清中により高度に検出された;3C12Cは、sCD83に結合することによりかかる阻害を部分的に消失させる。SNからのsCD83は、かかる阻害効果において主要な役割を果たすが、IL−10にはそのような役割はない。3C12CはインビトロでTregの阻害機能に何ら効果を及ぼさなかったが、3C12Cは一過性のTregを誘導する可能性があり(NHPトライアルデータによる)、それが非活性化DCからの間接的なTreg誘導効果であってもよく、3C12Cはインビトロ及びインビボで活性化DCを除去する。対照的に、PD−1阻害薬(ニボルマブ)はCD8+T細胞のTreg抑制機能を直接制限し、ニボルマブの投与を受けたマウスではCD8/Treg及びCD4 Teff/Tregの比が増加した。
・SNからの他のサイトカイン又は可溶性因子、例えばsCD30もまた、阻害効果に寄与する可能性がある。85kDa可溶性形態のCD30分子(sCD30)は、インビトロ及びインビボでCD30+細胞によって放出されることが示されている。活性化T細胞、特にCD4+ T細胞もまたsCD30を分泌した。
・HL患者におけるsCD83レベルは疾患状態及び治療奏効と相関した。従って、sCD83レベルは診断用及び予後判定用バイオマーカーとなり得る。
・抗CD83抗体、3C12C(及びCD83mAb薬物複合体)はインビトロでHRS細胞、DLBCL及びMCL細胞を死滅させる。NHPトライアルでは、ヒト抗CD83 mAb 3C12Cは安全で、血球数、肝腎機能に対する副作用はなく、この有効性及び安全性プロファイルにより、CD83抗体はHLに対する有効な治療用抗体の別の候補となる。
Claims (23)
- 対象のリンパ腫の治療方法であって、前記対象に有効量のCD83結合タンパク質を投与することを含む方法。
- 前記リンパ腫がHLである、請求項1に記載の方法。
- 前記リンパ腫がNHLである、請求項1に記載の方法。
- 前記NHLがMCLである、請求項3に記載の方法。
- 前記NHLがDLBCLである、請求項3に記載の方法。
- 前記NHLがFLである、請求項3に記載の方法。
- 前記CD83結合タンパク質が、
(a)重鎖可変領域(VH)であって、
(i)配列番号10に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列;又は
(ii)配列番号10に示されるアミノ酸配列の3つの相補性決定領域(CDR)
を含む重鎖可変領域と;
(b)軽鎖可変領域であって、
(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR2配列及び配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3配列
を含む軽鎖可変領域と
を含む抗原結合ドメインを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD83結合タンパク質が、
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2配列及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む重鎖可変領域と;
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1配列、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR2配列及び配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR3配列を含む軽鎖可変領域と
を含む抗原結合ドメインを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD83結合タンパク質が、配列番号10のアミノ酸配列を含む可変重鎖と、配列番号11のアミノ酸配列を含む可変軽鎖とを含む抗原結合ドメインを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD83結合タンパク質が、
(i)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号12に示されるとおりのVL配列;又は
(ii)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号13に示されるとおりのVL配列;又は
(iii)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号14に示されるとおりのVL配列;又は
(iv)配列番号10に示されるとおりのVH配列及び配列番号15に示されるとおりのVL配列;又は
(v)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号16に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(vi)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号17に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(vi)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号18に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(vii)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号19に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(viii)配列番号21に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号20に示されるとおりの軽鎖配列;又は
(ix)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号23に示されるとおりのVL配列;又は
(x)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号24に示されるとおりのVL配列;又は
(xi)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号25に示されるとおりのVL配列;
(xii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号26に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号27に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号28に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号29に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号30に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号31に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号32に示されるとおりのVL配列;
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号33に示されるとおりのVL配列;又は
(viii)配列番号22に示されるとおりのVH配列及び配列番号34に示されるとおりのVL配列;又は
(vix)配列番号35に示されるとおりの重鎖配列及び配列番号36に示されるとおりの軽鎖配列
を含む抗原結合ドメインを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD83結合タンパク質が抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD83結合タンパク質がモノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD83結合タンパク質が、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fab2、及びscFvからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が3C12Cである、請求項12に記載の方法。
- 前記CD83結合タンパク質が部分にコンジュゲートされる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記部分が治療用又は診断用部分である、請求項15に記載の方法。
- リンパ腫の重症度又はステージの診断、又は評価方法であって、リンパ腫に罹患していない、又は既知の重症度のリンパ腫に罹患している対象のsCD83レベルと比べた前記対象の血清中sCD83レベルを比較することを含む方法。
- 対象にリンパ腫治療が奏効するかどうかの決定方法であって、治療前、治療中及び/又は治療後の対象の血清中sCD83レベルを決定すること、及び治療中及び/又は治療後のsCD83レベルを治療前のsCD83レベルと比較することを含み、治療中及び/又は治療後のsCD83レベルが治療前のsCD83レベルと比べて減少すると、前記対象は治療が奏効する、方法。
- 前記リンパ腫がHLである、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記リンパ腫がNHLである、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記NHLがDLBCLである、請求項20に記載の方法。
- 前記NHLがMCLである、請求項20に記載の方法。
- CD83結合タンパク質と、リンパ腫の治療への前記CD83結合タンパク質の使用に関する説明書とを含む、対象のリンパ腫の治療用キット。
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