JP2020532518A - ビメンチン由来のペプチドに特異的に結合する物質を含む皮膚疾患の予防及び治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のもう一つの目的は、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用化粧料組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用皮膚外用剤を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、皮膚疾患を予防または治療する医薬を製造するための、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む組成物の用途を提供することにある。
本発明でビメンチンはVIM遺伝子によってコードされるタンパク質であって、細胞内小器官(organelle)を支持し、位置に固定させる機能をするもので、主に細胞の骨格、タンパク質の移動及び細胞シグナル伝達に関与することが知られている。本発明では、このようなビメンチンが正常な細胞では細胞外に発現されないが、具体的な原因が明らかにされていない様々な皮膚疾患の患者の皮膚組織では、細胞外に発現されることを確認し、ビメンチン由来のペプチドに特異的な抗体のようにこれに結合できる物質を処理する場合、様々な皮膚疾患を効果的に治療することができることを確認した。
本発明において、「ビメンチン由来のペプチドに特異的に結合する物質」は、前記ビメンチン由来のペプチドと結合能を有する物質であって、具体的には、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質であってもよい。
本発明の前記ヒト化抗体または前記ペプチドの結合断片は、抗原と直接結合するマウスのモノクローナルまたはモノクローナル抗体の可変領域の相補性決定部位をヒト抗体骨格に移植して、本来のマウス抗体の親和度及び特異性を維持しながら人体内でHAMA(human anti-mouse antibody)反応を抑制する優位性を有している。また、脱免疫化(de-immunization)方法を用いて免疫原性を下げたヒト化抗体であって、人間に投与時の免疫原性を著しく下げて安全な製剤として用いることができる。つまり、これは配列番号1のペプチド部位が外部に露出された細胞に反応して影響を与えながらも、人間の免疫システムとより良好に相互作用して、例えば、補体依存性細胞傷害(complement-dependent cytotoxicity、CDC)または抗体依存性細胞傷害(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ADCC)を起こさないようにして目的の細胞をより効率的に治療することができる。併せて、免疫原性の減少によって人間の免疫システムが前記抗体を外来のものと認識しない利点がある。また、より少ない量、より少ない頻度の薬物を投与したときにも、人間の循環器系内の半減期が天然発生抗体と類似するという利点がある。
前記ヒト化抗体または前記ペプチドの結合断片は、配列番号2に記載された重鎖CDR1;配列番号3または配列番号14(配列番号3の9番目のアミノ酸であるトレオニンがアスパラギン酸に置換)に記載された重鎖CDR2;及び配列番号4または配列番号15(配列番号4の4番目のアミノ酸であるトレオニンがアスパラギンに置換)に記載された重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、及び配列番号5に記載された軽鎖CDR1;配列番号6、配列番号16(配列番号6の3番目のアミノ酸であるトレオニンがアスパラギン酸に置換)、配列番号17(配列番号6の3番目のアミノ酸であるトレオニンがアスパラギン酸に、6番目のアミノ酸であるアラニンがグリシンに置換)、または配列番号18(配列番号6の3番目のアミノ酸であるトレオニンがアスパラギン酸に、5番目のアミノ酸であるロイシンがアルギニンに、6番目のアミノ酸であるアラニンがグリシンに置換)に記載された軽鎖CDR2;及び配列番号7または配列番号19(配列番号7の6番目のアミノ酸であるセリンがトレオニンに置換)に記載された軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域を含む抗体または前記ペプチドの結合断片であってもよい。
本発明において、用語、「薬学的に許容可能な担体」とは、生物体を刺激せずに投与化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない担体または希釈剤をいう。液状溶液に製剤化される組成物において許容される薬学的担体としては、滅菌及び生体に適したものであり、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分のうち1成分以上を混合して用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を付加的に添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化してもよい。
本発明において、用語、「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵/リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量の水準は個体の種類及び重症度、年齢、性別、疾患の種類、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路、及び排出比率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素及びその他の医学分野でよく知られている要素に応じて決定されうる。本発明の組成物は個別治療剤として投与するか、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤とは順次的または同時に投与してもよい。そして、単一または多重投与されてもよい。前記要素をすべて考慮して副作用のない最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定されうる。前記他の治療剤はインターフェロンであってもよいが、これに制限されない。
より具体的には、本発明は配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用化粧料組成物を提供する。
本発明の具体的な一実施例では、本発明の配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質が、実際的に、乾癬、慢性単純苔癬、貨幣状湿疹、湿疹、アトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎を発症した患者に対しても優れた治療効果を示すことを検証し(図21〜図28)、原因が明らかにされていない様々な皮膚疾患の予防及び改善用化粧料組成物として用いられることを確認した。
本発明の剤形が軟膏、ペースト、クリームまたはゲルである場合には、担体成分として動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛またはこれらの混合物が用いられてもよい。
具体的には、本発明は、配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用医薬部外品組成物を提供する。
本発明の医薬部外品組成物には、前記成分の他に必要に応じて薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含んでもよい。前記薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤は、本発明の効果を害しない限り制限されず、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含んでもよい。
具体的には、本発明は配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用皮膚外用剤を提供する。
本発明の用語、「皮膚外用剤」は、一般的に皮膚外用に使用する物質全般を含む包括的な概念であって、前記薬学組成物を含む剤形の非限定的な例としては、絆創膏(PLASTERS)、ローション剤(LOTIONS)、リニメント剤(LINIMENTS)、液剤(LIQUIDS AND SOLUTIONS)、エアロゾル剤(AEROSOLS)、エキス剤(EXTRACTS)、軟膏剤(OINTMENTS)、流動エキス剤(FLUIDEXTRACTS)、乳剤(EMULSIONS)、懸濁剤(SUSPESIONS)、カプセル剤(CAPSULES)、クリーム剤(CREAMS)、軟質、硬質ゼラチンカプセル、貼付剤、または徐放化製剤がある。
このとき、前記組成物は薬学的に有効な量で、単一または多重投与されてもよい。このとき、組成物は液剤、散剤、エアロゾル、カプセル剤、腸溶性錠剤またはカプセル剤または坐剤の形態で投与してもよい。投与経路は、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下内投与、内皮投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与などを含むが、これに制限されない。しかし、経口投与時、ペプチドは消化されるため、経口用組成物は活性薬剤をコーティングしたり、胃での分解から保護されるように剤形化されるべきである。また、製薬組成物は活性物質が標的細胞に移動することができる任意の装置によって投与されてもよい。
本発明のもう一つの様態は、皮膚疾患を予防または治療する医薬を製造するための、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む組成物の用途を提供する。
実施例1−1:chVSF(キメラVSF)の製造
マウスVSF(mVSF)の主な機能的部分が単細胞群の抗体であることを仮定し、これとヒト免疫グロブリンとを遺伝子操作法で交雑(chimerization)してマウス/ヒト交雑抗体(chAb)を作った。
1mg/mlのPEI(Polyethyleneimine)を用いて15μgのpCAGGS−GFPをHEK293T細胞にトランスフェクションし、トランスフェクションの程度及び発現レベルを確認した。同様の方法で前記実施例1−1のchVSFをHEK293T細胞にトランスファクションした後、6時間後に培地を2%FBSを含む培地に交替した。3日ごとに細胞培養液を集めて0.45μmのフィルタを利用して不純物を除去した。タンパク質Aセファロースビーズ(nProtein A sepharose bead)を用いてchVSFを精製した。chVSFは0.2Mグリシン/塩酸バッファー(Glycine/HCl)(pH2.5)で溶出し、中和バッファーとしては1MTris−Clバッファー(pH9.0)を用いた。具体的には、1MTris−Clバッファー(pH8.0)をレジンボリュームの10倍を使用してレジンを均質化させた後、VSF培養液をカラムに通過させた。0.1MTris−Clバッファー(pH8.0)をカラムボリュームの5倍以上に流して洗浄した。溶出は0.2Mグリシン/塩酸バッファー(pH2.5)をレジンボリュームの5倍に流して、中和バッファーをあらかじめ入れておいたチューブに精製されたVSFを収得した。この後、精製されたVSFをSDS−PAGEで確認した。
実施例2:scFv(single-chain variable Fragment)の製造
VSFの可変領域を用いてscFvを製造した。scFvは配列番号150のDNA配列を有し、前記DNAをE.coli発現ベクターであるpET−22b(+)にクローニングしてscFvを製造した(図4及び図5)。
前記実施例1に基づいてchVSFを用い、ヒト化抗体であるhzVSF(Humanized VSF)を製造した。
前記実施例3で製造したhzVSFの物性を次のように確認した。
実施例4−1:基本的な分子量のパターン及び純度の確認
還元及び非還元SDS−PAGEを用いて分子量のパターン及び純度を確認した。具体的には、hzVSF_v13をSDS−PAGEで分子量に応じてクマシー染色法(Coomassie Staining)で染色し、hzVSF_v13の分子量及び純度を確認した。
hzVSF_v13の分子量、糖パターン、サイズの変化などを確認するために、液体クロマトグラフィー/質量分析(Liquid Chromtography/Mass Spectrometry)を行った。少量のhzVSF_v13をHPLCに注入して、ピークを観察した。
hzVSF_v13の純度と凝集度を確認するために、SEC−HPLCを用いた。
SEC−HPLCの条件は以下の通りである。
- カラム:TosohTSKgel G3000 SWxl
- 移動相:リン酸バッファー、0.5ml/min
- 注入量:10μl
その結果、典型的なIgG抗体の単量体に該当する位置(渋滞時間約16分)で92.44%の主要ピークが観察され、二量体の位置(渋滞時間約13分)で約6.84%のピークが観察された(図12)。
hzVSF_v13の等電荷点を調べるために、pH3からpH10まで勾配を示すゲルでランニングをした。
実施例5:免疫原性が減少したヒト化抗体であるhzVSFの変異体の製造
実施例5−1:hzVSFオルタナティブ(alternative)の製造
前記実施例3で製造したhzVSFに基づいて、3つのオルタナティブを製造した。各オルタナティブの活性は野生型(wild-type)の活性と同様または減少した(0.5≦1U<1mg/ml)を(表3及び表4)。それぞれのオルタナティブのCDR1〜CDR3のアミノ酸配列を表3に、それぞれの変異体のFR1〜FR4のアミノ酸配列を表4に記載した。
前記実施例3で製造したhzVSFに基づいて、実際に生体内で活用するための免疫原性の減少及び親和性成熟(affinity maturation)を介したhzVSF変異体を製造した。その結果、13個の変異体を製造した(表5及び表6)。それぞれの変異体のCDR1〜CDR3のアミノ酸配列を表5に、それぞれの変異体のFR1〜FR4のアミノ酸配列を表6に記載した。
実施例5−3:hzVSF野生型及びその変異体のエピトープカウント(epitope count)の確認
hzVSF野生型とその免疫原性を減少させた前記変異体のうち、代表的な変異体であるhzVSF_var12及びhzVSF_var13のエピトープカウントと現在抗体医薬品における医薬品市場でのブロックバスター医薬品である4種のエピトープカウントを比較した結果、表7に示すように各HLAclassIIでの相対的な免疫原性の可能性が確認できた。
hzVSF_var12及びhzVSF_var13の免疫原性を評価するために、51人の健康なドナーの血液を用いて、Lonzaのinvitro T細胞分析で本物質がT細胞の増殖に影響を与えるかを確認した。各ドナーの全体末梢血液単核球(Peripheral Blood Mononuclear Cell; PBMC)にhzVSF_var12、hzVSF_var13またはKLH(Keyhole limpet hemocyanin)を処理した後、7日間培養した。KLHは酸素を運搬する機能を担う金属タンパク質(metalloprotein)であって、抗体生産時のキャリアタンパク質として利用され、効果的に免疫反応を起こすため陽性対照群として使用した。この後、CD3+CD4+Edu+で染色されたT細胞の割合(%)を測定した。その結果、KLHは45人の血液ドナーからT細胞の増殖が起こり、88%が反応したが、hzVSF_var12またはhzVSF_var13に反応してT細胞の増殖を誘導した個体はそれぞれ3個体であり、5.8%だけが本物質に反応した(図14)。
実施例6:ヒトの正常組織とVSF間の反応性の調査
以下では、前記実施例1〜5で製造及び確認したhzVSF(以下、VSF)の皮膚疾患に対する治療効果を多方面で確認した。
前記実施例6では、正常組織(正常細胞)ではVRが発現されていないことを確認したところ、皮膚疾患が発生した皮膚組織ではVRが発現されるかどうかを確認した。
実施例7−1:パラフィン包埋
皮膚疾患者由来組織の皮膚片を10%NBF(Neutral buffered formalin)に48時間固定した。固定された皮膚片から固定液(10%NBF)を除去した後、1×PBSで30分間攪拌機を用いて水洗した。1×PBSを除去した後、70%、90%、100%アルコールに1時間ずつ撹拌機で脱水化過程を行った。キシレン(Xylene):100%アルコール(1:1)の溶液で1時間透明化過程の前処理を行った。その後、キシレンを1時間ずつ3回の透明化過程を進行し、60℃で溶かしたパラフィンを用いて1時間に2回の浸透過程を行った。その後、60℃のオーブンに溶かしたパラフィンを12時間皮膚片に処理して浸透過程を行った。パラフィン切片の製造機械を利用して、60℃で溶かしたパラフィンをモールドに50%のみ満たし、皮膚片を入れた後、溶かしたパラフィンを50%追加した。その後、コールドパッドの上で1時間、実験テーブルの上で6時間パラフィンモールドを乾燥した。
キシレンに皮膚片のスライドを10分間静置した。新しいキシレンを満たし、スライドを10分間静置した後、キシレン:100%アルコール(1:1)に3分間静置した。次に、100%、95%、90%、70%、50%のアルコールにそれぞれ3分間静置して脱パラフィン過程を行った。これを流れる水道水に10分間水和させた後、ハリスヘマトキシリン(Harris Hematoxylin)を3分間静置して、まず核を染色した。その後、流れる水道水で5分間水和過程を行った。
キシレンに皮膚片のスライドを10分間静置した。新しいキシレンを満たし、スライドを10分間静置した後、キシレン:100%アルコール(1:1)に3分間静置した。次に、100%、95%、90%、70%、50%のアルコールにそれぞれ3分間静置して脱パラフィン過程を行った。これを流れる水道水に10分間水和させた後、3%過酸化水素に5分間静置してPBSで3分間2回水洗した。Retrieval bufferにスライドを入れた後、電子レンジ(95℃)で10分間沸し(組織が乾かないようにバッファーが沸騰したら、不足したバッファーを満たした)、室温で30分間バッファーを冷やした。これをPBSで3分間2回水洗した。1%BSA(Bovine Serum Albumin)を1×TBST(50mMTris、150mMNaCl、0.1%Tween 20)を用いて作成した後、室温で1時間静置した。mVSF(1:50)と一緒に4℃の恒湿チャンバーで一晩培養した。1×TBSTで10分ずつ3回水洗した。HRP(horseradish peroxidase)が結合された抗マウスIgG抗体(1:2000)と一緒に30分間常温で培養した。1×TBSTで10分ずつ3回水洗した。その後、DAB(Diaminobenzidine):過酸化水素(1:20)溶液に5分間静置して色原体(chromogen)を検出し、ハリスヘマトキシリン(Harris Hematoxylin)を30秒間静置して核を染色し、流れる水道水で水和過程を行った。最後に、水溶性封入剤を用いて封入した。
前記のような方法で、さまざまな皮膚疾患者の皮膚組織でVSFの受容体でありながら、皮膚疾患が発生した皮膚細胞でのみ発現されるバイオマーカーであるVRの発現を免疫組織化学染色を介して確認した。
実施例8:皮膚疾患の患者でVSFの治療効能の評価
実際の皮膚疾患の患者を対象にVSFの治療効果を確認した。
hzVSFの効能評価は、1回塗布時のPBSに溶解した5mg/mlのhzVSFを50μlずつ使用し、皮膚科専門医が肉眼で治療効果を評価した。
対象になる1番乾癬患者は右足に乾癬があり、初診(2016年8月17日)で膝側の病変部位にhzVSFを塗布し、2016年8月29日、2016年9月7日にさらに塗布した。
一方、2番の乾癬患者は背に乾癬があり、初診(2016年8月19日)時に生検をしてhzVSFの受容体であるVRの発現を組織免疫染色で確認してVR発現程度を確認し、初診時に背の病変部位にhzVSFを塗布して5日後の8月24日観察した時に角質生成程度と発赤の程度が50%以上減少した(図22)。したがって、2番の患者の場合でも、優れた治療効果を確認した。
1番の慢性単純苔癬患者は右足に病変部位があり、初診(2016年8月7日)時にすね側の病変部位にhzVSFを塗布し、5日ごとに1回塗布して3回塗布後の2016年8月22日に観察した結果、角質生成程度及び発赤の程度が70%以上抑制されることを確認した(図23)。
貨幣状湿疹患者は、右ふくらはぎに病変部位があり、初診(2018年2月9日)時からhzVSFを病変部位に毎日2回塗布し、2018年2月23日、2018年3月26日に観察した結果、肉眼的に病変部位が改善されたことを確認できた。また、湿疹の疾患程度を紅斑、浮腫/結節/丘疹、擦傷及び苔癬化を点数化したEASIscoreが初診に比べて3次訪問時(45日後)のEASIscoreが11から4に改善されたことを確認し、かゆみ感の改善度も3次の訪問時に10から5に改善されて治療効果を確認した(図26)。
慢性単純苔癬、貨幣状湿疹、湿疹、アトピー性皮膚炎、及び乾癬が発症した患者では初診時からhzVSFを病変部位に毎日2回塗布し、2次及び3次の訪問時に観察した。慢性単純苔癬の場合、初診時から3次訪問時まで平均40日間進行しており、EASIscoreは平均8.5から4に改善され、かゆみ感も6.5から2.5に改善された。貨幣状湿疹は、初診時から3次訪問時まで平均36日間進行しており、EASIscoreは平均8.3から3に改善され、かゆみ感も8から3に改善された。湿疹は、初診時から3次訪問時まで35日間進行しており、EASIscoreは5から1に改善され、かゆみ感も5から2に改善された。アトピー性皮膚炎は、初診時から3次訪問時まで42日間進行されており、EASIscoreは10から4に改善され、かゆみ感も6から2に改善された。皮膚炎は、初診時から3次訪問時まで35日間進行されており、EASIscoreは6から3に改善され、かゆみ感も5から4に改善された。乾癬は、初診時から3次訪問時まで平均26日間進行されており、PASIscoreは平均8から3.6に改善され、かゆみ感も6.3から2.6に改善された。これらの結果から、肉眼的に病変部位が改善されたことを確認することができ、湿疹の疾患程度を紅斑、浮腫/結節/丘疹、擦傷及び苔癬化を点数化したEASIscore及び乾癬疾患の程度を紅斑、厚さ、鱗屑を点数化したPASIscoreが初診に比べて3次訪問時にすべての皮膚炎の疾患で改善されたことを確認し、かゆみ感の改善度も3次訪問時にすべて改善されて治療効果を確認した(図27及び28)。
Claims (16)
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質が、配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片、化合物、ペプチド、またはアプタマーである、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記抗体が、マウス抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項2に記載の薬学組成物。
- 前記ペプチドの結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、dsFv、ds−scFv、これらの二量体、ミニボディ(minibodies)、ダイアボディ(diabodies)及び多量体(multimer)または二重特異性抗体断片である、請求項2に記載の薬学組成物。
- 前記皮膚疾患が、バラ色粃糠疹(pityriasis rosea)、帯状疱疹、慢性単純苔癬、単純疱疹、貨幣状湿疹、湿疹、水いぼ、乾癬、いぼ、アトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である、請求項1に記載の薬学組成物。
- 前記皮膚疾患が、慢性単純苔癬、乾癬、貨幣状湿疹、湿疹、アトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である、請求項1に記載の薬学組成物。
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用化粧料組成物。
- 前記配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質が、配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片、化合物、ペプチド、またはアプタマーである、請求項7に記載の化粧料組成物。
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用医薬部外品組成物。
- 前記配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質が、配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片、化合物、ペプチド、またはアプタマーである、請求項9に記載の医薬部外品組成物。
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む、皮膚疾患の予防または改善用皮膚外用剤。
- 前記配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質が、配列番号1のペプチドに特異的に結合する抗体または前記ペプチドの結合断片、化合物、ペプチド、またはアプタマーである、請求項11に記載の皮膚外用剤。
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む組成物を個体に投与する段階を含む、皮膚疾患の予防または治療方法。
- 配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む組成物の、皮膚疾患の予防または治療の用途。
- 皮膚疾患を予防または治療する医薬を製造するための、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む組成物の用途。
- 皮膚疾患を改善する化粧料、医薬部外品、または皮膚外用剤を製造するための、配列番号1のペプチドに特異的に結合する物質を有効成分として含む組成物の用途。
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